Clasificación molecular del cáncer de mama y su impacto en el control inducido por el hipofraccionamiento

              !"#  $%&' PROGRAMA DE DOCTORADO Cánce : Biología y Clínica, Bienio (2006-2008)    Clasi icación Molecula del Cánce de Mama y su Impac o en el Con ol Inducido po el Hipo accionamien o Memo ia que pa a op a al g ado de Doc o po la Uni e sidad de Las Palmas de G an Cana ia p esen a la Licenciada Ma ía Auxiliado a Cabezón Pons Di ec o es D . Ped o Ca los La a Jiménez P o eso Ti ula de Oncología Clínica de la ULPGC D . Luis Albe o Hen íquez He nández P o eso Asociado de Toxicología de la ULPGC D a. Ma a Llo e Sáez-B a o P o eso a Asociada de Oncología Clínica de la ULPGC LAS PALMAS DE GRAN CANARIA – MARZO DE 2014 PEDRO CARLOS LARA JIMÉNEZ, PROFESOR TITULAR DE ONCOLOGIA CLINICA DEL DEPARTAMENTO DE CIENCIAS CLÍNICAS, FACULTAD DE MEDICINA DE LA UNIVERSIDAD DE LAS PALMAS DE GRAN CANARIA CERTIFICA: Que el abajo de in es igación i ulado “CLASIFICACIÓN MOLECULAR DEL CÁNCER DE MAMA Y SU IMPACTO EN EL CONTROL INDUCIDO POR EL HIPOFRACCIONAMIENTO”, ha sido ealizado po Dña. MARÍA AUXILIADORA CABEZÓN PONS, en el Depa amen o de Ciencias Clínicas de la Uni e sidad de Las Palmas, bajo su di ección y aseso amien o écnico y cien í ico, y que una ez e isada la p esen e Memo ia, la encuen a ap a pa a su de ensa an e ibunal. Y pa a que así cons e y su a los e ec os opo unos, ex iende el p esen e ce i icado en Las Palmas de G an Cana ia a sie e de ma zo de dos mil ca o ce. Fdo: Ped o Ca los La a Jiménez                        LUIS ALBERTO HENRÍQUEZ HERNÁNDEZ, PROFESOR ASOCIADO DE TOXICOLOGÍA DEL DEPARTAMENTO DE CIENCIAS CLÍNICAS, FACULTAD DE MEDICINA DE LA UNIVERSIDAD DE LAS PALMAS DE GRAN CANARIA CERTIFICA: Que el abajo de in es igación i ulado “CLASIFICACIÓN MOLECULAR DEL CÁNCER DE MAMA Y SU IMPACTO EN EL CONTROL INDUCIDO POR EL HIPOFRACCIONAMIENTO”, ha sido ealizado po Dña. MARÍA AUXILIADORA CABEZÓN PONS, en el Depa amen o de Ciencias Clínicas de la Uni e sidad de Las Palmas, bajo su di ección y aseso amien o écnico y cien í ico, y que una ez e isada la p esen e Memo ia, la encuen a ap a pa a su de ensa an e ibunal. Y pa a que así cons e y su a los e ec os opo unos, ex iende el p esen e ce i icado en Las Palmas de G an Cana ia a sie e de ma zo de dos mil ca o ce. Fdo: Luis Albe o Hen íquez He nández                        MARTA LLORET SÁEZ-BRAVO, PROFESORA ASOCIADA DE ONCOLOGIA CLINICA DEL DEPARTAMENTO DE CIENCIAS CLÍNICAS, FACULTAD DE MEDICINA DE LA UNIVERSIDAD DE LAS PALMAS DE GRAN CANARIA CERTIFICA: Que el abajo de in es igación i ulado “CLASIFICACIÓN MOLECULAR DEL CÁNCER DE MAMA Y SU IMPACTO EN EL CONTROL INDUCIDO POR EL HIPOFRACCIONAMIENTO”, ha sido ealizado po Dña. MARÍA AUXILIADORA CABEZÓN PONS, en el Depa amen o de Ciencias Clínicas de la Uni e sidad de Las Palmas, bajo su di ección y aseso amien o écnico y cien í ico, y que una ez e isada la p esen e Memo ia, la encuen a ap a pa a su de ensa an e ibunal. Y pa a que así cons e y su a los e ec os opo unos, ex iende el p esen e ce i icado en Las Palmas de G an Cana ia a sie e de ma zo de dos mil ca o ce. Fdo: Ma a Llo e Sáez-B a o            ÍNDICE CAPÍTULO I: INTRODUCCIÓN........................................................................................ 3 1. INCIDENCIA Y MORTALIDAD................................................................................... 3 2. PAPEL DE LA RADIOTERAPIA EN EL TRATAMIENTO DEL CÁNCER DE MAMA EN ESTADIOS INICIALES.................................................................................. 5 2.1. ¿Es á jus i icada la adminis ación de adio e apia adyu an e as ci ugía conse ado a en el cánce de mama? ............................................................................... 7 2.2. ¿Exis e algún g upo de pacien es donde el iesgo de ecaída sea an bajo que podamos omi i la RT?................................................................................................... 12 2.3. Es udios andomizados de omisión de adio e apia as ci ugía conse ado a....... 14 3. ESQUEMAS HIPOFRACCIONADOS DE RADIOTERAPIA .................................... 20 3.1. Jus i icación adiobiológica del uso de esquemas de a amien o hipo accionados21 3.2. Compa aciones en e los 5 es udios andomizados................................................. 35 3.3. Conside aciones de los esquemas hipo accionados en cuan o a las ca ac e ís icas de las pacien es incluidas................................................................................................ 42 3.4. I adiación pa cial de la mama ................................................................................ 45 3.5. Riesgos de complicaciones ca dio ascula es de i adas del uso de esquema hipo accionados de adio e apia.................................................................................... 46 4. PAPEL DE LA RADIOTERAPIA Y LA CIRUGÍA CONSERVADORA EN PACIENTES CON CÁNCER DE MAMA LOCALMENTE AVANZADO.................... 50 5. SUBTIPOS MOLECULARES EN EL CÁNCER DE MAMA..................................... 54 5.1. Feno ipos molecula es............................................................................................. 55 5.2. Desc ipcion de los dis in os sub ipos molecula es.................................................. 56 5.3. Nue os sub ipos molecula es .................................................................................. 60 5.4. O as clasi icaciones (con ca ác e supe isado)..................................................... 61 5.5. Feno ipo molecula y ecu encia local................................................................... 65 5.6. Papel de la RT sob e los dis in os eno ipos molecula es ....................................... 69 CAPÍTULO II: OBJETIVOS ............................................................................................. 77 CAPÍTULO III: RADIOTERAPIA HIPOFRACCIONADA ACELERADA EN EL CÁNCER DE MAMA EN ESTADIOS INICIALES ........................................................ 81 1. INTRODUCCIÓN.......................................................................................................... 81 2. MATERIAL Y MÉTODOS ........................................................................................... 83 2.1. Pacien es.................................................................................................................. 83 2.2. T a amien o.............................................................................................................. 86 2.3. Desc ipción ana omopa ológica de los umo es y sub ipo molecula ..................... 91 3. RESULTADOS.............................................................................................................. 95 3.1. Análisis de Supe i encia ....................................................................................... 95 3.2. Toxicidad................................................................................................................. 97 4. DISCUSIÓN................................................................................................................... 98 CAPÍTULO IV: RADIOTERAPIA HIPOFRACCIONADA ACELERADA EN EL CÁNCER DE MAMA LOCO-REGIONALMENTE AVANZADO............................... 111 1. INTRODUCCIÓN........................................................................................................ 111 2. MATERIAL Y MÉTODOS ......................................................................................... 113 2.1. Pacien es................................................................................................................ 113 2.2. T a amien o............................................................................................................ 115 2.3. Desc ipción ana omopa ológica de los umo es y sub ipo molecula ................... 119 3. RESULTADOS............................................................................................................ 122 3.1. Análisis de Supe i encia ..................................................................................... 122 3.1.1. Supe i encia lib e de ecaída local (SLRL) ................................................. 124 3.1.2. Supe i encia lib e de ecaída gangliona (SLRG)........................................ 125 3.1.3. Supe i encia lib e de ecaída loco-gangliona (SLRLG)............................. 126 3.1.4. Supe i encia lib e de me ás asis (SLM) ....................................................... 129 3.1.5. Supe i encia lib e de en e medad (SLE)...................................................... 131 3.1.6. Supe i encia causa-especí ica (SCE)........................................................... 133 3.1.7. Supe i encia absolu a (SA)........................................................................... 135 3.2. Toxicidad............................................................................................................... 136 4. DISCUSIÓN................................................................................................................. 138 CAPÍTULO V: PAPEL DE LOS FACTORES MOLECULARES DE LA ENFERMEDAD SOBRE LA EVOLUCIÓN CLÍNICA................................................. 149 1. INTRODUCCIÓN........................................................................................................ 149 2. MATERIAL Y MÉTODOS ......................................................................................... 151 2.1. Pacien es................................................................................................................ 151 2.2. De e minación de la exp esión de p53 mu ado y Ki67 ......................................... 152 3. RESULTADOS............................................................................................................ 153 3.1. Relación de p53 mu ado y Ki67 con a iables clásicas del umo ........................ 153 3.2. Relación de p53 mu ado y Ki67 con o as a iables molecula es......................... 156 3.3. Relación de p53 mu ado y Ki67 con la espues a al a amien o........................... 157 4. DISCUSIÓN................................................................................................................. 158 CAPITULO VI: RESUMEN Y CONCLUSIONES......................................................... 165 REFERENCIAS ............................................................................................................... 171          3 CAPÍTULO I: INTRODUCCIÓN 1. INCIDENCIA Y MORTALIDAD El cánce de mama es la neoplasia más ecuen e en la muje , ep esen ando el 23% de odos los cánce es (1.38 millones) con una mo alidad del 14% (año 2008) (Jemal e al. 2011). Si conside amos ambos sexos, es el segundo cánce más ecuen e después del cánce de pulmón. Su incidencia aumen a conside ablemen e a pa i de los 50 años, siendo máxima en la década de los 60. Dado que la espe anza de ida es á en cons an e aumen o (de o ma más ma cada en el sexo emenino), la O ganización Mundial de la Salud (OMS) p e ee que el núme o de nue os casos de cánce de mama se duplique y alcance los 20 millones en el año 2020, debido undamen almen e al en ejecimien o de la población (Ea on 2003). Ap oximadamen e la mi ad de los casos de cánce de mama y el 60% de las mue es debido a és e, ocu en en países económicamen e desa ollados. En gene al, las asas de incidencia son más al as en el no e y occiden e de Eu opa, Aus alia, Nue a Zelanda y No eamé ica, in e media en Sudamé ica, Ca ibe y No e de Á ica, siendo bajas en Á ica Subsaha iana y Asia. Pese al aumen o de incidencia, p opiciado po el mayo uso de los p og amas de c ibado con mamog a ía, cambios en los pa ones ep oduc i os, en ejecimien o de la población, inac i idad ísica y obesidad, en e o os, la asa de mo alidad ha disminuido, sob e odo en países desa ollados como Es ados Unidos y Eu opa. Es e descenso se debe ía a un mejo uso de los p og amas de sc eening que pe mi en el diagnós ico de lesiones en es adios iniciales, al meno uso de es ógenos exógenos y, po supues o, a los a ances en los a amien os loco- egionales y sis émicos (Benson e al. 2009). En gene al, el ango de las asas de mo alidad en los países desa ollados es mucho meno (ap oximadamen e de 6-19 casos po cada 100.000 habi an es) que en los países en ías de desa ollo. 4 Figu a 1. Incidencia del cánce de mama ajus ada po edad y a ios de mo alidad en di e en es á eas del mundo (Jemal e al. 2011). En España, se es ima que en el año 2008 se diagnos ica on 22.027 nue os casos de cánce de mama, con 6.008 de unciones debidas a es a neoplasia. La asa de incidencia en España ajus adas po población mundial es de 61.0 po 100.000 muje es, lo que nos si úa en e las mas bajas de Eu opa (77.1 po 100.000 muje es), po de ás de países como Dinama ca, I landa, Países Bajos, Reino Unido o Alemania (Jemal e al. 2011) (Disponible en h p://globocan.ia c. /). Respec o a la Comunidad Au ónoma de Cana ias, los úl imos da os apo ados po el Regis o de Tumo es pe enecen al pe iodo comp endido en e los años 2003 y 2006. En cuan o a la incidencia, el núme o de casos en las dos p o incias ue de 2.799, con un núme o de casos/año de 700, una asa b u a de 85.3/100.000 habi an es, y una asa ajus ada a la población de 59/100.000 habi an es. En cuan o a la mo alidad, el úl imo egis o pa a la p o incia de Las Palmas da a del año 2006, y es de 19.15/100.000 5 habi an es ( asa ajus ada a la población Eu opea). Con es os da os, la p o incia de Las Palmas se si úa en la media nacional, quedando el lími e in e io en 10.44/1000.000 pa a la p o incia de Cuenca y el lími e supe io en 27/1000.000 habi an es pa a la p o incia de Valladolid ( asas ajus adas a la población Eu opea en odos los casos). 2. PAPEL DE LA RADIOTERAPIA EN EL TRATAMIENTO DEL CÁNCER DE MAMA EN ESTADIOS INICIALES Du an e las es úl imas décadas, se ha p oducido un cambio signi ica i o en el cánce de mama (ca mama), especialmen e en lo e e ido a p e alencia y a amien o de los es adios iniciales de la en e medad (T 1-2, N 0-1, M 0 ). La mas ec omía adical in oducida po Hals ed, y pos e io men e la mas ec omía adical modi icada po Pa ey, ue du an e la go iempo el a amien o de elección pese a las secuelas uncionales secunda ias al mismo. Fue a comienzo de los años 80 cuando se empeza on a ealiza los p ime os a amien os conse ado es. Nume osos es udios andomizados y sus me a-análisis con i ma on asas de supe i encia pe ec amen e equipa ables a las ob enidas con mas ec omía, po lo que pasa on a cons i ui el a amien o es ánda a pa i del Consenso de 1990 (1991, NIH). Si bien cuando se ealizó dicho consenso la mayo ía de los es udios incluidos enían un co o seguimien o, en la ac ualidad alguno de ellos cuen a ya con más de 20 años, man eniéndose la igualdad en la supe i encia en e ambas opciones e apéu icas (Tabla 1). Los da os de es os es udios andomizados ue on analizados en e isiones sis emá icas o me a-análisis po el Ea ly B eas Cance T ialis s’ Collabo a i e G oup (EBCTCG) en 1995 (EBCTCG 1995) y 1997 (Mo is e al. 1997), no encon ando di e encia en la supe i encia global a 10 años. Más aún, en el me a-análisis de Mo is se obse ó que en los casos con ganglios posi i os, la ci ugía conse ado a seguida de adio e apia podía consegui una ela i a en aja en la supe i encia si se compa aba con la mas ec omía como a amien o exclusi o. 12 Los au o es de las dis in as e isiones han admi ido po enciales ac o es de con usión, como, po ejemplo, el hecho de que la e apia sis émica se adminis a a en meno po cen aje que en lo ealizado en la p ác ica clínica ac ual. Además, en los es me a-análisis queda o almen e demos ado el e ec o de la RT en la disminución de las ecaídas locales, independien emen e de la edad de la pacien e. Aunque dicho e ec o sea meno en muje es mayo es de 70 años que en aquellas meno es de 50 años (11% s. 22%), es a educción no deja de se signi ica i a. Lo que no es á an cla o es la in luencia sob e la mo alidad, po que si bien la RT disminuye la mo alidad cánce especí ica, se ha obse ado un pequeño inc emen o de mo alidad absolu a a ibuida a en e medad ca diaca y a cánce de pulmón (EBCTCG 2000; Cla ke e al. 2005). Los au o es concluyen que cualquie bene icio en las ecaídas locales y mo alidad cánce especí ica debe ían se sopesados con a los posibles iesgos de la RT, especialmen e pa a aquellos casos de bajo iesgo de ecu encia. 2.2. ¿Exis e algún g upo de pacien es donde el iesgo de ecaída sea an bajo que podamos omi i la RT? En is a de lo an e io men e expues o, pod ía exis i un g upo de pacien es en donde el iesgo de ecu encia local y la expec a i a de ida sean an bajos, que haga cues iona nos la necesidad de RT adyu an e as ci ugía conse ado a. Si bien la p e ención de la ecu encia local puede educi el iesgo de diseminación y mue e cánce especí ica, hab á muje es en edades más a anzadas y con es adios iniciales de cánce de mama con expec a i a de ida meno de 5 años, en las que es p obable que la RT no se aduzca en un bene icio de la supe i encia. Es a es una cues ión aún no esuel a. Se ían necesa ios es udios con ni el de e idencia I, los cuales son di íciles de ealiza po se p ecisamen e es e g upo de muje es mayo es el que se excluye his ó icamen e de los es udios andomizados. Exis en algunos es udios que pueden ayuda nos a un mejo conocimien o sob e las ca ac e ís icas en es e g upo de pacien es y que se comen an a con inuación. 13 Kunkle y col. e isa on la base de da os de Medline y analiza on el núme o de pacien es con cánce de mama mayo es de 60 años a adas con RT, desde 1990 has a mayo del 2008 (Kunkle e al. 2009). La incidencia de pa ologías asociadas al cánce de mama en el momen o del diagnós ico, oscilaba en e el 9% en muje es meno es de 50 años y el 55% en mayo es de 80 años. La supe i encia global a 5 años e a meno en muje es mayo es de 70 años con dos o más como bilidades que en las que no p esen aban ninguna (35% s. 68%). Obse a on además que la adminis ación de RT disminuía signi ica i amen e al aumen a la edad de las pacien es, independien emen e de la pa ología asociada y del es adío de la en e medad. El es udio indicaba que las ca ac e ís icas del ci ujano y de la pacien e y su luga de esidencia in luían en la adminis ación o no de RT. Así, las pacien es que ecibían RT e an mayo i a iamen e de á eas u banas, de aza blanca, casadas y con pocas en e medades asociadas y, que además, habían sido a adas po muje es. No se obse a on di e encias signi ica i as en la oxicidad inducida po RT en elación con la edad de las pacien es. Los au o es concluyen que, aunque la educción absolu a de ecaída local as RT adyu an e a ci ugía conse ado a y a amien o sis émico es modes a en pacien es mayo es, hoy po hoy no se ha encon ado aun ningún subg upo en el cual la RT pueda se azonablemen e omi ida. Aap o y colabo ado es, ealiza on en 2008 una e isión sob e el cuidado de pacien es mayo es con cánce de mama p ecoz o a anzado (Aap o e al. 2009). Es as pacien es se excluían de los ensayos clínicos, sal o que u ie an un excelen e es ado gene al, po lo que las conclusiones ex aídas no pod ían se ex apolables a es e g upo de población. El obje i o e apéu ico en las pacien es mayo es debe se el mismo que pa a las pacien es jó enes, es deci , p olonga la supe i encia global y supe i encia lib e de en e medad. Un p oblema añadido es que suelen p esen a como bilidades que conlle a un es ado gene al de salud más de e io ado, di icul ando la oma de decisiones e apéu icas. Los au o es encon a on que había una g an di e sidad de de iniciones de “pe sona mayo ”, máxime si se iene en cuen a que desde el pun o de is a clínico la edad es un p oceso indi idual. Pa a e alua obje i amen e el impac o de la como bilidades en la espe anza de ida de es as pacien es, la sociedad in e nacional de ge ia ía ha elabo ado una guía 14 mul idisciplina pa a alo a el es ado de salud indi idual (Ex e mann and Hu ia 2007). El es udio de Aap o y col. concluyó que, si bien el bene icio de la RT adyu an e en pacien es mayo es con cánce de mama no es á muy cla o con espec o a la supe i encia global, si queda cla o su papel en cuan o a la disminución de la ecaída local, po lo que no se le debe nega un a amien o e icaz a las pe sona mayo es basándonos únicamen e en su edad c onológica (Aap o e al. 2009). Las guías de alo ación ge iá ica debe ían usa se de o ma u ina ia de ca a a conside a la edad uncional de las en e mas, a pa e de los ac o es p onós icos y p edic i os elacionadas con la en e ma y el umo . 2.3. Es udios andomizados de omisión de adio e apia as ci ugía conse ado a En el es udio de Ve onesi, ya comen ado con an e io idad (Ve onesi e al. 2001), se es udió el papel de la adio e apia en 567 pacien es con umo es meno es de 2.5 cm. Las pacien es ue on alea o izadas a ecibi a amien o qui ú gico (cuad an ec omía) ± RT y aciamien o axila . Se analizó el papel según g upos de edad, amaño umo al (2cm s >2cm), la a ec ación gangliona y el ipo his ológico (ca cinoma duc al y lobulilla in il an e y componen e ex enso in aduc al). En el g upo de muje es mayo es de 65 años la asa de ecaída ue muy baja con ci ugía exclusi a, solo del 4.4%, mien as que en el g upo en e 55 y 65 años ue del 12.1%. Un 40% de las pacien es con ca cinoma in aduc al ex enso ecidi aban as ci ugía sola. Aunque no exis ían di e encias signi ica i as en la supe i encia en los dos g upos analizados (p=0.326), en el subg upo de pacien es con ganglios posi i os a ados con RT se obse ó un aumen o signi ica i o de la misma (p=0.038). Los au o es concluían que la RT e a necesa ia en pacien es meno es de 55 años y/o con p esencia de ca cinoma in aduc al ex enso y/o ganglios posi i os, mien as que pod ía e i a se en mayo es de 65 años y se opcional en e 55 y 65 años (Ve onesi e al. 2001). 15 Po su pa e, Hughes y colabo ado es, en 2004, publica on un es udio que enía como obje i o de e mina si las muje es mayo es de 70 años con umo es de mama T 1 N 0 M 0 , ecep o es posi i os o desconocidos, bo des qui ú gicos lib es y ganglios nega i os, podían se a adas solo con amoxi eno ob iando la RT (Hughes e al. 2004). Las pacien es ue on andomizadas 1:1 a amoxi eno solo en e a RT + amoxi eno. La asa de ecaída local ue del 4% en el g upo de amoxi eno solo en e a 1% en el g upo de amoxi eno + RT, siendo es a di e encia es adís icamen e signi ica i a (p< 0.001). La supe i encia lib e de en e medad loco egional ue del 96% y el 99%, espec i amen e (p<0.001) (Hughes e al. 2004). Sin emba go, los au o es concluían que la RT no aumen aba la supe i encia global (86% s. 87%) ni la supe i encia lib e de en e medad (98% s. 99%), po lo que ambas opciones de a amien o ( amoxi eno solo en e a amoxi eno + RT) pod ían se ap opiadas, siemp e que se alo a a con la pacien e el pequeño iesgo de ecaída local si no se adminis a RT (Hughes e al. 2004). En una ac ualización pos e io con un mayo seguimien o (7.9 años), se obse ó un cla o bene icio en la disminución de la ecu encia local (6.3% s. 1% con RT) con idén ica mue e cánce -especí ica (2%) y mo alidad global (26%). La mayo limi ación de es a se ie ue la al a de con i mación gangliona axila (64% de las pacien es no enían aciamien o axila ). La inclusión de pacien es pN + pod ía habe inc emen ado la asa de ecu encia loco egional (Di bas 2006). En 2004, Fyles y colabo ado es andomiza on a un o al de 769 pacien es mayo es de 50 años con cánce de mama T 1-2 N 0 y bo des qui ú gicos nega i os, a ecibi amoxi eno + RT en e a amoxi eno solo (Fyles e al. 2004). La ecaída local (RL) ue del 0.6% en el g upo amoxi eno + RT en e al 7.7% en el g upo de amoxi eno solo (p<0.001). Aunque la supe i encia lib e de me ás asis ue del 91% s. 84%, espec i amen e (p=0.004), no se obse a on di e encias signi ica i as en la supe i encia global (92.8% s. 93.2%) (Fyles e al. 2004). El análisis uni a ian e pa a la RL y pa a la supe i encia lib e de en e medad (SLE), con una mediana de seguimien o de 5,6 años, mos ó como ac o es p onós icos ad e sos ene un umo mayo de 2 cm., un g ado de di e enciación GIII, ecep o es nega i os y a amien o con amoxi eno exclusi o. La RL en muje es en e 50- 59 años ue del 6%, y del 3.5% pa a las mayo es de 60 años (con una di e encia no 16 signi ica i a). Los au o es concluye on que en las muje es de mayo edad con umo es de pequeño amaño, el a amien o de elección as ci ugía conse ado a debía se la RT + amoxi eno. En muje es mayo es de 60 años con T  1 cm. y ecep o es posi i os o desconocidos, pod ían se subsidia ias de no ecibi RT, aunque ecomiendan más seguimien o an es de adop a es a decisión (Fyles e al. 2004). Hay que des aca el ensayo clínico NSABP B 21, po el ele ado núme o de pacien es y las ca ac e ís icas de los umo es incluídos. Se analiza on 1009 muje es con umo es meno es de 1 cm. y ganglios lin á icos nega i os andomizadas en 3 b azos: amoxi eno solo, RT sola o RT + amoxi eno (Fishe e al. 2002b). Todas las pacien es que se a a on con amoxi eno + RT u ie on un 11% de disminución de las RL, man eniéndose es a di e encia independien emen e de la edad. An e es os esul ados se pod ía conclui que la RT debe ía se usada de o ma u ina ia, incluso en pacien es de bajo iesgo. Además, obse a on que el 38% de RL ocu ie on después de los 5 años, po lo que sugie en que el seguimien o de o os es udios pod ía habe sido demasiado co o como pa a conclui la omisión de la RT. Po su pa e, Holli y colabo ado es andomiza on a 264 pacien es a ec as de cánce de mama in asi o, T  20 mm y biológicamen e poco ag esi os (G I-II, asa de p oli e ación celula baja y ecep o es ho monales posi i os), con má genes qui ú gicos ampliamen e lib es, a ecibi ci ugía conse ado a con o sin RT adyu an e (Holli e al. 2009). No se adminis ó ho mono e apia ni quimio e apia. Con un seguimien o medio de 12.1 años, la asa global de ecaída loco- egional (RLR) ue del 19%, con una di e encia signi ica i a en e ambos b azos de a amien o (11.6% en g upo de RT y 27.2% en g upo de ci ugía exclusi a, p=0.0013). Además, el iempo has a la RL ue signi ica i amen e mayo en el g upo de RT (p=0.00071). La supe i encia lib e de RLR ue del 88% con RT en e al 71% con ci ugía exclusi a. No hubo di e encia signi ica i a en la supe i encia global (SG), SL de me ás asis (SLM) o supe i encia causa- especí ica (SCE). La RT se asoció con mayo supe i encia lib e de RLR an o en pacien es p e como pos menopáusicas (p=0.009 y p=0.012) (Holli e al. 2009). Así, ecomendaban la RT adyu an e en odos los g upos analizados. 17 Todos es os abajos coinciden en que exis e un iesgo ele ado de ecaídas locales, especialmen e en las muje es más jó enes, po lo que la RT no puede omi i se en es e subg upo. Es un hecho que el iesgo de RL disminuye con la edad, plan eándose la duda de dónde es ablece el pun o de co e a pa i del cual la omisión de RT no a ec e a los esul ados inales. Los es udios p e ios han in en ado de ini g upos de bajo iesgo (Tabla 3). de iniendo un g upo de pacien es mayo es de 60 años, T 1 N 0, ecep o es ho monales posi i os y con bo des qui ú gicos lib es as ci ugía local, donde la esección local seguida de amoxi eno consigue asas de ecaídas <5% y en el que, po an o, pod ía omi i se la RT (Ve onesi e al. 2001; Fyles e al. 2004; Hughes e al. 2004). Sin emba go, el seguimien o limi ado de es os es udios nos obliga a se p uden es an es de pode ex ae conclusiones. Tabla 3. Es udios que p oponen la omisión de la RT adyu an e en el a amien o del cánce de mama en es adios iniciales Au o es G upos Bajo Riesgo Signi icación Ve onesi (Ve onesi e al. 2001) Edad >65 a. T< 20 mm 4% RL sin RT 10 años Hughes (Hughes e al. 2004) >70 a., T 1, N 0 , R0, RE+ 4% RL sin RT a 5.6 años 1% RL con RT a 5.6 años Fyles (Fyles e al. 2004) >50 a. T 1- T 2, R0 >50 a. T 1 R0 >50 a. T 1 <1 cm., R0 >60 a. T 1 <1 cm., R0 7.7% RL a 5 años sin RT 5.9% RL a 5 años sin RT 2.6% RL a 5 años sin RT 1.2% RL a 5 años sin RT Po an o, hoy po hoy y en base a los ensayos clínicos, no exis e ningún subg upo de pacien es en las que se pueda omi i de o ma segu a la RT adyu an e. Únicamen e en aquellas pacien es con una expec a i a de ida limi ada po pa ologías asociadas y como bilidades pod ía ob ia se el a amien o adio e ápico es ánda , siendo es e g upo el candida o ideal pa a la adminis ación de adio e apia pa cial acele ada, al y como se explica á más adelan e en la In oducción de es a Tesis Doc o al. 18 2.4. Papel del boos en el a amien o con adio e apia del cánce de mama en es adios iniciales. T as habe se demos ado el papel de la RT adyu an e as ci ugía conse ado a en es adios iniciales de Ca de mama, las in es igaciones de los úl imos años han pues o de mani ies o el bene icio de aumen a la dosis (boos ) sob e el lecho umo al, as la i adiación sob e odo el olumen mama io. Va ios ensayos alea o izados han e aluado el e ec o del boos en la ecaída local y la supe i encia en el cánce de mama in il an e. Es udio de Lyon, donde se alea o izó a 1024 pacien es meno es de 70 años con T<3 cm., a adas con ci ugía conse ado a con má genes lib es supe io es a 1 mm + RT a una dosis o al de 50 Gy en 20 acciones y un boos de 10 Gy (en 4 acciones) en e a no ecibi el boos (Romes aing e al. 1997). T as ajus a el análisis po las p incipales a iables p onós icas (ma gen a ec o, ca cinoma in aduc al ex enso, amaño umo al, g ado de di e enciación y edad), el iesgo ela i o de RL ue signi ica i amen e más bajo pa a el g upo que ecibió el boos (0.3, ango 0.12-0.95). En cuan o a la SG a 5 años, no se ap ecia on di e encias signi ica i as en e ambos g upos (92.9% s. 90.4% p=0.24). En cuan o al esul ado cosmé ico, se obse ó un mayo po cen aje de elangiec asias g ado 1 y 2 en el g upo de boos (12.4% s. 5.9% p=0.003), pe o con igual pun uación an o en la alo ación médica como en la escala de au oe aluación (Romes aing e al. 1997). Los da os a 10 años, p esen ados en o ma de comunicación o al en el cong eso de la ASTRO del año 2001, in o ma on de 26 pacien es con RL en el b azo expe imen al y 36 en el b azo con ol. Sin emba go, es a di e encia no se adujo en una mejo ía de la supe i encia (Romens aing and Lehingue 2001). Ensayo EORTC 22881-10882, que incluyó 5569 pacien es con Ca de mama S I-II, meno es de 70 años, as ci ugía conse ado a ( umo ec omía + aciamien o axila ) y RT adyu an e (50 Gy a 2 Gy po acción du an e 5 semanas) (Ba elink e al. 2001). Las pacien es con esección mic oscópica comple a, se alea o iza on a ecibi un boos de 16 Gy en el lecho umo al en e a no ecibi más RT adicional. Con una mediana de 19 seguimien o de 5.1 años, se obse ó un 7.3% de RL en el g upo con ol en e al 4.3% en el g upo de boos (p<0.001). En el análisis po subg upos, el bene icio del boos e a especialmen e ele an e en pacien es meno es de 50 años. En pacien es meno es de 40 años, las ecaídas locales ue on del 10.2% s. 19.5% (p=0.002) y, en e 41 y 50 años ue del 5.8% s. 9.5% (p=0.02). Sin emba go, en las pacien es en e 51 y 60 años ue del 3.4% s. 4.2% (p=0.07) (Ba elink e al. 2001). En el año 2007 se publicó una ac ualización de dicho es udio as 10 años de seguimien o (Ba elink e al. 2007). Un o al de 443 pacien es p esen a on RL como p ime si io de ecu encia, 10.2% pe enecie on al g upo con ol y 6.2% al g upo del boos . La disminución del iesgo ela i o ue signi ica i o en odos los g upos de edad, sob e odo en las pacien es mas jó enes (<50 años) (Ba elink e al. 2007). No se obje i a on di e encias signi ica i as en el iesgo acumulado de me ás asis ni en la SG pa a ambos b azos. En cuan o a la oxicidad, se obse ó ib osis mode ada-se e a en mayo p opo ción en las pacien es con boos . Polga y colabo ado es ealiza on un ensayo con 207 pacien es con cánce de mama S I-II alea o izadas as ci ugía conse ado a + RT (50 Gy) a ecibi un boos de 16 Gy sob e lecho umo al con elec ones o con b aqui e apia de al a asa (Polga e al. 2002). El con ol local a 5 años ue del 93% en el b azo de boos en e al 85% en g upo con ol (p=0.049). T as los esul ados de los dis in os es udios, podemos conclui que la adminis ación de un boos de 16 Gy al lecho umo al pa ece disminui el iesgo de RL, especialmen e en las pacien es jó enes, aunque sin mejo ía en la SG a los 10 años y con un peo esul ado es é ico. Hay que des aca que mien as en el es udio de Ba elink el ma gen qui ú gico >1mm ue conside ado nega i o, pa a o os au o es es o es conside ado ma gen p óximo y, po an o, indicación de boos . 20 3. ESQUEMAS HIPOFRACCIONADOS DE RADIOTERAPIA Aunque el papel de la RT adyu an e as ci ugía conse ado a en es adios iniciales de cánce de mama es á ampliamen e acep ado, son di e sos los esquemas que se pueden u iliza pa a adminis a la misma. La publicación en los úl imos años de es udios con nue os accionamien os plan ea la cues ión de cuál es el esquema más adecuado. En los es udios alea o izados an e io men e mencionados en los que se compa a la ci ugía conse ado a en e a ci ugía conse ado a + RT, si bien en odos se cons a a el bene icio de la RT, an solo dos de ellos emplean un esquema de RT simila . T adicionalmen e se ha u ilizado de o ma es ánda el esquema p opues o po el Na ional Su gical Adju an B eas and Bowel P ojec (NSABP) y o os g upos coope a i os en sus ensayos, consis iendo en 50 Gy adminis ados en 25 acciones de 2 Gy al día / 5 días po semana du an e 35 días. Sin emba go, ensayos clínicos u ilizando dosis supe io es a 2 Gy po acción han demos ado el mismo g ado de e icacia as ci ugía conse ado a, compa ándose de o ma a o able en cuan o al con ol local, la oxicidad aguda y c ónica. Es os esquemas se denominan hipo accionados, y como ya se ha e e ido, u ilizan mayo dosis po acción que el accionamien o es ánda (>2Gy/ acción), lo que pe mi e aco a el núme o o al de acciones. Si es o además se acompaña de una educción del iempo o al de a amien o, hablamos de hipo accionamien o acele ado. Es impo an e señala que es os esquemas lle an obliga o iamen e asociada una disminución de la dosis o al adminis ada, pa a log a así unos ni eles de oxicidad acep ables. 21 3.1. Jus i icación adiobiológica del uso de esquemas de a amien o hipo accionados Exis en azones adiobiológicas que jus i ican el uso del hipo accionamien o en el cánce de mama. Como ya es bien sabido, el esquema de accionamien o óp imo di ie e pa a cada ipo de umo , algo que iene de e minado po la adiobiología de cada ipo umo al. El  /  del cánce de mama ha sido es imado en 4 Gy, mien as que el  /  de ejido sano es ap oximadamen e de 3.5 Gy (Ya nold e al. 2005). Dado que la sensibilidad del cánce de mama es simila a la de los ejidos sanos de espues a a día, se pod ían adminis a al as dosis po acción que se ían más e icaces en la des ucción umo al, sin un de imen o en la oxicidad a día. No obs an e, con inúa habiendo una p eocupación en cuan o a la oxicidad c ónica a ibuida a es e aumen o de dosis po acción. La dosis biológica e ec i a (DBE) de i a de la ecuación del modelo lineal cuad á ico, y puede se usada pa a p edeci el e ec o biológico de un esquema de accionamien o dado sob e cie os ejidos y pa a cada umo , lo que depende del  /  p opio de cada ipo umo al (Fowle 1989). Así, dosis biológica e ec i a es igual a (nd) x (1+d/  / ), donde n (nº acciones) y d (dosis/ acción). Es e modelo básico no p edice la elación con el iempo. Un es udio pilo o diseñado en 1986 po Ya nold y colabo ado es, enía como obje i o p oba la espues a del ejido de la mama a modes os inc emen os en la dosis po acción y hace una es imación del  /  pa a los e ec os c ónicos en la mama (Ya nold e al. 2005). En es e es udio, 1410 muje es con es adios simila es de cánce de mama ue on andomizadas a 3 esquemas de accionamien o: 50 Gy en 25 acciones (2 Gy/ ), 42.9 Gy en 13 acciones (3.3 Gy/ ) y 39 Gy en 13 acciones (3 Gy/ ). Todos los a amien os u ie on una du ación de 5 semanas. Las pacien es ue on seguidas du an e 8.1 años. Basándose en los cambios de la apa iencia en la piel y la oxicidad a día p oducida po los dis in os esquemas de a amien o, se de e mina on los iesgos del  / . Así, el  /  pa a los cambios de la apa iencia de la piel ue de 3.6 Gy (95% IC, 1.8-5.4 Gy) y el  /  pa a la indu ación ue de 3.1 (95% IC, 1.0-7.8 Gy). Es os da os apoyan el hecho de que el 28 el de 39 Gy el mejo , si bien es e úl imo ambién iene mayo incidencia de ecu encias locales. La SG a 10 años no ue in o mada. Un e ce ensayo, el S anda disa ion o B eas Radio he apy T ial A (START A) compa aba es esquemas de RT pos ope a o ia en pacien es mayo es de 18 años con es adios iniciales de cánce de mama (T 1-3 , N 0-1 ) some idos a ci ugía o mas ec omía (15%), en las que los má genes qui ú gicos e an mayo es a 1 mm (Ben zen e al. 2008a). Se compa a on los siguien es esquemas de accionamien o: 50 Gy en 25 ; 41.6 Gy en 13 y 39 Gy en 13 . Todos los esquemas ue on adminis ados du an e 5 semanas. Un o al de 2236 pacien es ue on incluidas con una mediana de seguimien o de 5 años (máxima 8 años) (Tabla 7). La asa de RL según los esquemas ue 3.2%, 3.2% y 4.6% espec i amen e, no siendo es as di e encias es adís icamen e signi ica i as (p=0.74 cuando se compa a 41.6 Gy s 50 Gy, p=0.40 al compa a 39 Gy s 50 Gy). La p obabilidad de supe i encia lib e de en e medad (SLE) a 5 años en los g upos de 50 Gy, 41.6 y 39 Gy ue de 86%, 88% y 85% espec i amen e, mien as que la supe i encia global ue de 89% pa a odos los g upos. La di e encia absolu a en la asa de RLR en e los g upos de 41.6 Gy y el de 50 Gy ue del 0.2% y en e los g upos de 39 y 50 Gy ue del 0.9%. En cuan o a las ecaídas a dis ancia no se ie on di e encias signi ica i as. Los esul ados cosmé icos se e alua on median e o og a ía y po au oe aluación. Las asas de oxicidad mode ada/se e a ue on simila es en los g upos que ecibie on 50 y 41.6 Gy, siendo signi ica i amen e mejo es as 39 Gy en e a 50 Gy (p=0.004). La incidencia de en e medad ca diaca isquémica, ac u a de cos illa y ib osis pulmona sin omá ica con una mediana de 5 años de seguimien o ue baja y simila po odos los g upos. 29 Tabla 7. Ca ac e ís icas de las pacien es del es udio START A Esquema de accionamien o Ca ac e ís icas 50 Gy N=749 (%) 41.6 Gy N=750 (%) 39 Gy N=737 (%) To al N=2236 (%) Edad (años) 20-29 5 (0.7) 4 (0.5) 3 (0.4) 12 (0.5) 30-39 38 (5.1) 40 (5.3) 38 (5.2) 116 (5.2) 40-49 116 (15.5) 136 (18.1) 129 (17.5) 381 (17.0) 50-59 280 (37.4) 283 (37.7) 286 (38.8) 849 (38.0) 60-69 215 (28.7 192 (25.6) 194 (26.3) 601 (26.9) 70-79 87 (11.6) 85 (11.3) 78 (10.6) 250 (11.2) 80- 8 (1.1) 10 (1.3) 9 (1.2) 27 (1.2) Media (DS) 57.6 (10.5) 57.0 (10.7) 57.1 (10.5) 57.2 (10.6) Tiempo desde la Cx a la andomización Tiempo medio 8.8 (5.3-20.8) 9.4 (5.9-20.2) 9.3 (5.4-21.1) 9.1 (5.4-20.7) Rango 0.4-71.3 1.0-50.3 1.1-53.6 0.4-71.3 Cx p ima ia Ci ugía conse ado a 631 (84.2) 641 (85.5) 628 (85.2) 1900 (85.0) Mas ec omía 118 (15.8) 109 (14.5) 109 (14.8) 336 (15.0) Tipo his ológico Duc al in il ado 581 (77.6) 585 (78.0) 584 (79.2) 1750 (78.3) Lobulilla in il ado 88 (11.7) 95 (12.7) 83 (11.3) 266 (11.9) Mix o (duc al- lobulilla ) 21 (2.8) 17 (2.3) 17 (2.3) 55 (2.5) O os* 57 (7.6) 51 (6.8) 52 (7.1) 160 (7.2) Desconocido 2 (0.3) 2 (0.3) 1 (0.1) 5 (0.2) A ec ación gangliona (pa ología) Posi i a 222 (29.6) 197 (26.3) 224 (30.4) 643 (28.8) Nega i a 514 (68.6) 536 (71.5) 497 (67.4) 1547 (69.2) Desconocido (no en axila) 12 (1.6) 17 (2.3) 15 (2.0) 44 (2.0) Desconocido (da os pe didos) 1 (0.1) 0 (0.0) 1 (0.2) 2 (0.1) 30 Tamaño umo al <1 24 (3.2) 26 (3.5) 24 (3.3) 74 (3.3) 1- 362 (48.3) 347 (46.3) 355 (48.2) 1064 (47.6) 2- 202 (27.02) 203 (27.1) 198 (26.9) 603 (27.0) 3- 156 (20.8) 169 (22.5) 157 (21.3) 482 (21.6) Desconocido 5 (0.7) 5 (0.7) 3 (0.3) 13 (0.6) G ado umo al 1 157 (21.0) 150 (20.0) 149 (20.2) 456 (20.4) 2 369 (493) 379 (50.5) 368 (49.9) 1116 (49.9) 3 212 (28.3) 207 (27.6) 210 (28.5) 628 (28.1) 4 11 (1.5) 10 (1.3) 6 (0.8) 27 (1.2) Desconocido 0 (0.0) 4 (0.6) 4 (0.5) 8 (0.4) T a amien o adyu an e Ninguno 52 (6.9) 53 (7.1) 67 (9.1) 172 (7.7) Tamoxi eno/no quimio e apia 416 (55.5) 418 (55.7) 376 (51.0) 1210 (54.1 Quimio e apia/no amoxi eno 86 (11.5) 77 (10.3) 82 (11.1) 245 (11.0) Tamoxi eno + quimio e apia 173 (23.1) 187 (25.0) 188 (25.5) 548 (24.5) O os a amien os endoc inos# 17 (2.3) 13 (1.7) 17 (2.3) 47 (2.1) Desconocido 5 (0.7) 2 (0.2) 7 (0.9) 14 (0.6) T a amien o lin á ico Ninguna 8 (1.1) 14 (1.9) 13 (1.8) 35 (1.6) Cx/no adio e apia 610 (81.4) 636 (84.8) 620 (84.1) 1866 (83.5) Radio e apia/no Cx 3 (0.4) 4 (0.5) 2 (0.3) 9 (0.4) Cx + adio e apia 119 (15.9) 95 (12.7) 95 (12.9) 309 (13.8) Desconocido 9 (1.2) 1 (0.1) 7 (0.9) 17 (0.8) Boos solo en pacien es con ci ugía conse ado a Núme o n=631 N=641 N=628 N=1,900 Si 381 (60.4) 391 (61.0) 380 (60.5) 1152 (60.6) 31 No 242 (38.3) 249 (38.8) 241 (38.4) 732 (38.5) Desconocido 8 (1.3) 1 (0.2) 7 (1.1) 16 (0.8) A pa i de o og a ías de e e encia Núme o n=413 n=421 n=416 n=1250 Exis e un cua o ensayo andomizado llamado S udio o he UK s anda disa ion o b eas adio he apy (START) ial B (START B) (Ben zen e al. 2008b). En es e es udio, se compa ó el accionamien o es ánda (50 Gy, 2 Gy/ du an e 5 semanas) en e a 40 Gy en 15 du an e 3 semanas. Se incluye on 2215 pacien es mayo es de 18 años con cánce in asi o de mama (T 1-3 , N 0-1 ), a adas con ci ugía conse ado a o mas ec omía, con má genes qui ú gicos nega i os ( 1 mm) (Tabla 8). Tamaño mama Pequeño 43 (10.4) 47 (11.2) 41 (9.9) 131 (10.5) Mediano 294 (71.2) 324 (77.0) 322 (77.4) 940 (75.2) G ande 76 (18.4) 50 (11.9) 53 (12.7) 179 (14.3) De ec o Qx Pequeño 232 (56.2) 235 (55.8) 249 (59.9) 716 (57.3) Mediano 142 (34.4) 146 (34.7) 132 (31.7) 420 (33.6) G ande 39 (9.4) 40 (9.5) 35 (8.4) 114 (9.1) Ab e iaciones: SD=S anda d de ia ion. *Lobula y o os ipos his ológicos #O as e apias endoc inos incluyendo combinación de anoxi eno / anas azol / le ozol / exemes ano / gose elina / mayo i a ia den o de es udios andomizados. 32 Tabla 8. Ca ac e ís icas de las pacien es del es udio START B Esquema de accionamien o Ca ac e ís icas 50 Gy n=1105(%) 40 Gy n=1110(%) To al N=2215(%) Edad (años) 20-29 7 (0.6) 0 (0.0) 7 (0.3) 30-39 62 (5.6) 39 (3.5) 101 (4.6) 40-49 179 (16.2) 170 (15.3) 349 (15.8) 50-59 427 (38.6) 447 (40.3) 874 (39.5) 60-69 304 (27.5) 327 (29.5) 631 (28.5 70-79 117 (10.6) 119 (10.7) 236 (10.7) 80- 9 (0.8) 8 (0.7) 17 (0.8) Media (DS) 57.0 (10.4) 57.8 (9.5 57.4 (10.0) Tiempo desde la Ci ugía a la andomización (semanas) Mediana de iempo 7.3 (4.9-12.3) 7.1 (4.9-11.9) 7.3 (4.9-12.0) Rango 0.9-45.3 0.6-49.3 0.6-49.3 Ci ugía P ima ia Cx conse ada 1020 (92.3) 1018 (91.7) 2038 (92.0) Mas ec omía 85 (7.7) 92 (8.3) 177 (8.0) Tipo his ológico Duc al In il an e 865 (78.3) 843 (75.9) 1708 (77.1) Lobula in il an e 122 (11.0) 132 (11.9) 254 (11.5) Mix o (duc al /lobulilla ) 20 (1.8) 25 (2.3) 45 (2.0) O o 95 (8.6) 103 (9.3 198 (8.9) Desconocido 3 (0.3) 7 (0.6) 10 (0.5) Es udio nodal pa ológico Posi i o 238 (21.5 266 (24.0) 504 (22.8) Nega i o 831 (75.2) 804 (72.4) 1635 (73.8) Desconocido (No Cx axila ) 36 (3.3) 39 (3.5) 75 (3.4) Desconocido (da os pe didos) 0 (0.0) 1 (0.1) 1 (0.04) Tamaño umo al (cm) <1 151 (13.7) 167 (15.0) 318 (14.4) 1- 552 (50.0) 542 (48.8) 1094 (49.4) 2- 287 (26.0) 288 (25.9) 575 (26.0) 3- 113 (10.2) 107 (9.6) 220 (9.9) Desconocido 2 (0.2) 6 (0.5) 8 (0.4) 33 G ado umo al 1 306 (27.7) 311 (28.0) 617 (27.9) 2 518 (46.9) 532 (47.9) 1050 (47.4) 3 261 (23.6) 248 (22.3) 509 (23.0) Desconocido (no aplicable)* 15 (1.4) 15 (1.3) 30 (1.3) Desconocido 5 (0.4) 4 (0.4) 9 (0.4) T a amien o adyu an e Ninguno 37 (3.3) 47 (4.2) 84 (3.8) Tamoxi eno/no quimio e apia 782 (70.8) 810 (73.0) 1592 (71.9) Quimio e apia/no Tamoxi eno 77 (7.0) 78 (7.0) 155 (7.0) Tamoxi eno + quimio e apia 181 (16.4) 155 (14.0) 336 (15.2) O o a amien o endoc ino# 16 (1.4) 11 (1.0) 27 (1.2) Desconocido 12 (1.1) 9 (0.8) 21 (0.9) T a amien o lin á ico Ninguno 32 (2.9) 36 (3.2) 68 (3.1) Ci ugía/no adio e apia 980 (88.7) 984 (88.6) 1964 (88.7) Radio e apia/no ci ugía 5 (0.4) 3 (0.3) 8 (0.4) Ci ugía + adio e apia 74 (6.7) 79 (7.1) 153 (6.9) Desconocido 14 (1.3) 8 (0.7) 22 (1.0) Boos (solo as ci ugía conse ado a) Núme o 1020 1018 2038 Si 422 (41.4) 446 (43.8) 868 (42.6) No 584 (57.3) 565 (55.5) 1149 (56.4) Desconocido 14 (1.4) 7 (0.7) 21 (1.0) A pa i de o og a ías de e e encia Núme o 522 514 1036 Tamaño mama Pequeño 49 (9.4) 42 (8.2) 91 (8.8) Mediano 377 (72.2) 390 (75.9) 767 (74.0) G ande 96 (18.4) 82 (16.0) 178 (17.2) De ec o qui ú gico Pequeño 307 (58.8) 286 (55.6) 593 (57.2) Mediano 164 (31.4) 177 (34.4) 341 (32.9) G ande 51 (9.8) 51 (9.9) 102 (9.8) * A los umo es de ipo lobulilla y o os, según los au o es, no se les de e minó el g ado de di e enciación. # Incluye combinaciones de amoxi eno/anas ozol/le ozol/exemes ano/gose elina. 34 La asa de RL a 5 años ue del 2% en g upo de 40 Gy y del 3.3% en el g upo con ol (p=0.21). La SLE a 5 años ue del 89.4% en el g upo de 40 Gy y del 85.9% en el de 50 Gy; mien as que la SG ue del 92% en 40 Gy y del 89% en el de 50 Gy. Las di e encias no ue on signi ica i as, si bien hubo una endencia posi i a hacia el g upo de hipo accionamien o. En cuan o a la di e encia absolu a de RLR en e el g upo de 40 Gy y el de 50 Gy, és a ue del 0.7%. En la au oe aluación cosmé ica no hubo di e encias signi ica i as, pe o si en la mejo apa iencia de la piel a a o del g upo de 40 Gy (p=0.02). Con un seguimien o de 6 años, la incidencia de en e medad ca diaca isquémica, ac u a de cos illas y ib osis pulmona sin omá ica ue baja y simila en ambos g upos. No se obje i ó ningún caso de plexopa ía b aquial en aquellas pacien es con i adiación sob e osa sup acla icula y/o axila. Es os dos úl imos es udios (START A y B) han sido eanalizados y publicados en o ma de abs ac en el Symposium de Cánce de Mama celeb ado en San An onio en diciemb e 2012 (START_T ialis s 2012). Con una mediana de seguimien o de 9.3 años en START A, las asas de RLR a 10 años ue on de 7.4% pa a el g upo de 50 Gy, 6.3% pa a el g upo que ecibió 41.6 Gy y 8.8% pa a el g upo de 39 Gy. En cuan o a la oxicidad cu ánea mode ada-se e a ue del 43.9% en 39 Gy, 49.5% en 41.6 Gy y 50.4% en 50 Gy. La ecaída a dis ancia, supe i encia cánce -especí ica y la supe i encia global no ue on signi ica i amen e di e en es. La en e medad isquémica ca diaca, ac u a sin omá ica de cos illa y ib osis pulmona , ue on a as, ocu iendo en la misma p opo ción en odos los esquemas (Ha iland e al. 2013). En START B, la asa de ecaída local a 10 años ue del 5.5% pa a 50 Gy y de 4.3% pa a 40 Gy. En cuan o a la oxicidad c ónica, se sigue cons a ando una meno oxicidad en el g upo de 40 Gy (37.9%) en e al de 50 Gy (45.3%). Los au o es concluye on que los esquemas de 41.6 Gy en 13 acciones y 40 Gy en 15 acciones son compa ables al 35 esquema clásico en cuan o a con ol local y oxicidad, animando a con inua con el esquema de 40 Gy en 15 (Ha iland e al. 2013). Po úl imo, exis e o o es udio ase III que, con un seguimien o de 16.9 años, se publicó inicialmen e en o ma de abs ac en en el Symposium de Cánce de Mama celeb ado en San An onio en 2008 y que pos e io men e se publicó en una e is a especializada (Spoone e al. 2012). En es e es udio, 707 pacien es con es adío I-II de cánce de mama se andomiza on a ecibi RT adyu an e as ci ugía conse ado a o mas ec omía en e a di e i la como a amien o de esca e (no RT inmedia a). En e las pacien es que ecibie on RT adyu an e ue on andomizadas a su ez a ecibi 40 Gy en 15 acciones o 50 Gy en 25 acciones. El pe iodo de eclu amien o ocu ió en e 1985 y 1992. Un o al de 271 pacien es u ie on ecaída (110 en el g upo RT y 161 en el g upo no RT). No se obse a on di e encias en las RL en e los dos subg upos que ecibie on RT. La SG no ue signi ica i amen e di e en e en e los dos b azos. Con una mediana de seguimien o de 17 años, los au o es concluye on que el esquema de 40 Gy en 15 acciones es o almen e compa able al accionamien o es ánda d en cuan o a e ec i idad y e iciencia. 3.2. Compa aciones en e los 5 es udios andomizados Los 5 es udios in o man a ce ca de la RL y no hay di e encias es adís icas signi ica i as al compa a los con el esquema de accionamien o es ánda d (Tabla 9). El es udio Canadiense, al hace un análisis po subg upos, no encuen a di e encias sal o pa a umo es de al o g ado. El impac o del esquema de 42.5 Gy sob e la RL ue meno en es e g upo de pacien es. En espues a a es os hallazgos, un me a-análisis ealizado po el UK pilo y START ials, no pudo demos a que el hipo accionamien o apo a a ningún e ec o pe judicial pa a los umo es de al o g ado (Ha iland e al. 2010). En ales ci cuns ancias se pod ía conside a la adminis ación de un boos , al y como se hizo en el es udio START. 36 Tabla 9. Resumen de los esul ados de los cinco ensayos andomizados Es udio B azos de es udios Resul ados Pos ci ugía conse ado a RMH/GOC 39 Gy en 15 acciones du an e 5 semanas 42.9Gy en 13 acciones du an e 5 semanas 50 Gy en 25 acciones du an e 5 semanas* Recu encia local a 5 años 39 Gy s 50 Gy: 9.1% s 7.9%, p=NI (no in o mado) 42.9 Gy s 50 Gy: 7.1% s 7.9%, p=NI 42.9 Gy s 39 Gy: 7.1% s 9.19%, p=NI Recu encia local a 10 años 39 Gy s 50 Gy: 14.8% s 12.1%, p=NS 42.9 Gy s 50 Gy: 9.6% s 12.1%, p=NS 42.9 Gy s 39 Gy: 9.6% s 14.8%, p=0.027 39 Gy: HR 1.33 (95% CI 0.92, 1.92) p=NS 42.9 Gy: HR 0.86 (95% CI 0.57, 1.30), p=NS Canadiense 42.5Gy en 16 acciones du an e 22 días 50 Gy en 25 acciones du an e 35 días* Incidencia acumulada de ecu encias locales a 10 años 42.5 Gy s 50 Gy: 6.2% s 6.7%, p=NS Incidencia acumulada de ecaídas locales in asi a o no in asi as 42.5 Gy s 50 Gy: 7.4s 7.5,p=NS Análisis po subg upos Edad pacien e, amaño umo , es ado ecep o es es ógeno, g ado umo al, e apia sis émica, p=NS Al o g ado s bajo g ado umo al, p=0.01 Cualquie ci ugía Spoone 40 Gy en 15 acciones uno al día 50 Gy en 25 acciones uno al día T a amien o de esca e Recu encia de ecaída a 17 años No di e encia, da os no apo ados START A 39 Gy en 13 acciones du an e 5 semanas 41.6 Gy en 13 acciones du an e 5 Tasa de ecu encia local a 5 años 50 Gy s 41.6 Gy s 39 Gy: 3.2% s 37 semanas 50 Gy en 25 acciones du an e 5 semanas* 3.2% s 4.6% p=NI Recaída local a 5 años 39 Gy: HR 1.25 (95% CI 0.74, 2.12) p=0.40 41.6 Gy: HR 1.09 (95% CI 0.64, 1.88), p=0.74 START B Tasa de ecu encia local a 5 años 50 Gy s 40 Gy: 3.3% s 2.0%, p=NR Recaída local a 5 años 40 Gy: HR 0.72 (95% CI 0.43, 1.21) p=0.21 Ab e ia u as: IC, in e alo de con ianza; HR, haza d a io; NI, no in o mado; NS, no signi ica i a. En cuan o a la RLR y ecaída a dis ancia, son los es udios START A y B los que in o man al espec o, no encon ando di e encias es adís icamen e signi ica i as en cuan o a la RLR (Tabla 10). Pa a el caso de ecaída a dis ancia, el ensayo START B demues ó una meno asa en el esquema de 40 Gy en e al a amien o es ánda d (p=0.01) (Tabla 11). Tabla 10. Resumen de los esul ados en cuan o a la ecu encia loco- egional Es udio B azos de es udio Resul ados Cualquie ci ugía START A 39 Gy en 13 acciones du an e 5 semanas 41.6 Gy en 13 acciones du an e 5 semanas 50 Gy en 25 acciones du an e 5 semanas* Tasa de ecu encia loco- egional a 5 años 50 Gy s 41.6 Gy s 39 Gy: 3.6% s 3.5% s 5.2% p=NR Recaída loco- egional a 5 años 39 Gy: HR 1.26 (95% CI 0.77, 2.08) p=0.35 41.6 Gy: HR 1.05 (95% CI 0.63, 1.75), p=0.86 START B 40 Gy en 15 acciones du an e 3 semanas 50 Gy en 25 acciones du an e 5 semanas* Tasa de ecu encia loco- egional a 5 años 50 Gy s 40 Gy: 3.3% s 2.2%, p=NR Recaída loco- egional a 5 años 40 Gy: HR 0.79 (95% CI 0.48, 1.29) p=0.35 Ab e ia u as: IC, in e alo de con ianza; HR, haza d a io; NI, no in o mado; NS, no signi ica i a. 44 uso de es os esquemas (42.5 Gy en 16 du an e 21 días, 41.6 en 13 du an e 25 días, 40 Gy en 15 du an e 21 días) debido a sus en ajas p ác icas y adiobiológicas. Aco a la du ación del a amien o pe mi e una in e upción más co a de las ac i idades dia ias y pe mi e pasa menos iempo lejos del hoga y de la amilia. A su ez, libe a el iempo de maquina ia en los Se icio de Oncología Radio e ápica, pudiendo educi se con ello las lis as de espe a, consiguiendo con ello una mayo e iciencia de los ecu sos disponibles, lo que a su ez implica un mayo aho o económico. En es e sen ido, los análisis económicos ealizados han con i mado que el hipo accionamien o es uno de los mejo es mé odos cos e/e ec i idad as la ci ugía conse ado a (Suh e al. 2005). Los da os ob enidos de es os es udios apoyan la ac ual c eencia del bajo / pa a el caso pa icula del cánce de mama, que se ía simila al de ejidos no males de espues a a día. Es a in o mación es de g an ascendencia pa a la búsqueda de nue os esquemas de hipo accionamien o que pe mi an inc emen a sus posibles aplicaciones. Lo que aún se desconoce es cómo y dónde es á el lími e de la op imización de la RT adyu an e en es a pa ología. Sin duda alguna, el desa ollo de las nue as écnicas adiológicas puedan inc emen a las po enciales aplicaciones de es os esquemas al e na i os. El es udio FAST andomizó muje es con cánce de mama a una acción semanal de RT du an e 5 semanas pa a ecibi 30 Gy o 28.5 Gy en e al accionamien o es ánda d (B un e al. 2009; Ag awal e al. 2011). Los esul ados p elimina es ob enidos as una mediana de seguimien o de 3 años, in o man que con espec o a los e ec os ad e sos, el esquema de 28.5 Gy es compa able al de 50 Gy y signi ica i amen e más le e que el de 30 Gy. Ac ualmen e es á en pe íodo de eclu amien o un es udio ase III que in en a compa a la e ec i idad y segu idad de dos esquemas basados en 5 acciones du an e una semana en e al esquema de 40.05 Gy en 15 (Es udio FAST-FORWARD, ISRCTN 19906132). El ensayo inclui á pacien es con cánce de mama in il an e en es adíos iniciales (T 1 -T 3 , N 0-1 ) que han sido some idas a ci ugía conse ado a o mas ec omía, con umo p ima io esecado mic oscópicamen e de o ma comple a. Se excluyen pacien es con an eceden es 45 de cánce en cualquie o a localización (sal o Ca basocelula es y CIN de ce ix), pacien es con econs ucción mama ia con implan es, quimio e apia concu en e o si equie en i adiación de cadenas gangliona es. Aquellas pacien es que equie an boos se les adminis a án de o ma secuencial (10-16 Gy a 2 Gy/ ). Los dos esquemas a compa a en e al g upo con ol (40.05 Gy, 15 ) son 27 Gy en 5 de 5.4 Gy / du an e una semana y 26 Gy en 5 de 5.2 Gy / du an e una semana. El p incipal obje i o del es udio es el con ol local umo al y en segundo luga , los e ec os agudos y c ónicos. También se alo a á la p esencia de umo es con ala e ales, el con ol egional, a dis ancia y la supe i encia. Sin duda alguna, los esul ados de es os es udios nos pe mi i án segui conociendo las posibles aplicaciones del hipo accionamien o. 3.4. I adiación pa cial de la mama Se a a de una o ma localizada de adio e apia que puede se adminis ada de di e en es mane as, cons i uyendo en algunos casos la máxima exp esión de acele ación del a amien o en es a pa ología. Den o de es as écnicas se encuen an la b aqui e apia in e s icial, la b aqui e apia endoca i a ia (Mammosi e ®), la RT in aope a o ia con elec ones (IORT) o con o ones de 50 KV (Ta gi ) y la RT ex e na. Des aca la adio e apia in aope a o ia (RIO) po cons i ui la máxima exp esión de la acele ación, ya que adminis a una dosis única de i adiación du an e el ac o qui ú gico de esección del umo . Exis e un es udio ase III de no in e io idad compa ando RIO (Ta gi ) con RT ex e na con encional a oda la mama. Con un seguimien o de 5 años, el iesgo de RL en e los dos g upos andomizados pe manece den o del ma gen de no in e io idad p ees ablecido. El es udio ELIOT, ase III de equi alencia, compa a la RIO con elec ones en e RT ex e na es ánda , obse ando que las asas de RL a 5 años se encuen an den o del ma gen de equi alencia p ees ablecido, si bien las RL en el g upo a es udio ue on signi ica i amen e mayo es. Ac ualmen e la i adiación pa cial de la mama se con empla en o ma de ensayo di igido a un g upo seleccionado de pacien es (no hay que ol ida que la equi alencia de la ci ugía conse ado a en e a la mas ec omía es á basada en la i adiación comple a de la mama). 46 A pesa de ello, cada ez es más ecuen e su uso ue a de los mismos. Así, el núme o de es udios andomizados y de se ies únicas o mul ins i ucionales documen ando la e icacia de a ias modalidades de dicha i adiación pa cial (sob e odo i adiación in e s icial con excelen es esul ados a 10 años), han ido en aumen o en los úl imos años. El panel de expe os de la sociedad ame icana de RT (ASTRO) ha es ablecido es g upos de pacien es de ca a a la adminis ación de es e ipo de a amien o ue a del ámbi o del ensayo (Shah e al. 2013): 1) pacien es en las que se ía ap opiado ealiza la i adiación pa cial ue a de ensayo 2) pacien es en las que se pod ía ealiza con p ecaución 3) pacien es en las que no se ía ap opiado Recomendaciones simila es han sido publicadas po o os g upos como la Sociedad Ame icana de B aqui e apia, la Sociedad Ame icana de Ci ujanos de la Mama y el G upo Eu opeo de B aqui e apia. Con cualquie a de es as écnicas se consiguen las en ajas del hipo accionamien o acele ado, pe o a pesa de ellas hay que espe a a los esul ados de los es udios alea o izados en cu so pa a pode las implan a de o ma segu a. Exis e, po an o, un in e és c ecien e en los esquemas hipo accionados acele ados y, si bien los esul ados obse ados en los g andes es udios ase III son pe ec amen e supe ponibles en cuan o a con ol local y supe i encia al accionamien o es ánda d en es adios iniciales, se sigue obse ando una al a de acep ación mayo i a ia, condicionada sin duda alguna po el miedo a las complicaciones a días, p incipalmen e ca diacas, pulmona es y sob e del plexo b aquial, así como po complicaciones cosmé icas. Si dicha p eocupación ha sido una cons an e con el accionamien o es ánda d, es comp ensible que se ac ecien e con los accionamien os al e na i os. 3.5. Riesgos de complicaciones ca dio ascula es de i adas del uso de esquema hipo accionados de adio e apia 47 Es e ha sido un aspec o ampliamen e es udiado en los úl imos años. Den o de los me a- análisis que es udian dicho aspec o caben des aca el de Cuzick y los del g upo Ea ly B eas Cance T ialis s' Collabo a i e G oup (EBCTCG, 2000-2005). En 1987, Cuzick y colabo ado es publica on un abajo que incluía 10 es udios alea o izados de RT pos mas ec omía en e a ci ugía exclusi a, iniciados odos an es de 1975 (Cuzick e al. 1987). El o al de la se ie e a de más de 100.000 muje es y, concluye on que, as un seguimien o mayo a 10 años, pa ecía exis i un aumen o de la mo alidad en las pacien es que ecibían RT, si bien las di e encias no e an signi ica i as debido p incipalmen e a 4 es udios más ecien es que empleaban écnicas más mode nas y que encon aban un bene icio cla o en la supe i encia a la go plazo en e las pacien es a adas con RT pos mas ec omía. Los me a-análisis del EBCTCG de los años 2000 y 2005, que es udiaban el impac o de la RT en la mo alidad po Ca mama y la mo alidad po o as causas a 10 y 20 años (EBCTCG 2000; Cla ke e al. 2005), ponían de mani ies o que, si bien la RT as ci ugía disminuía la asa de mo alidad cánce especi ica en un 13%, és a enía como e ec o ma ginal el aumen o de la asa de mo alidad anual po o as causas has a un 21%, debiéndose undamen almen e a causas ascula es ( a io 1:3 compa ado con las pacien es que no ecibían RT). Es os esul ados ue on co obo ados pos e io men e con pe iodos de seguimien o más la gos (Cla ke e al. 2005). Es impo an e des aca que la mayo ía de los es udios incluían, además de pa ed o ácica o mama, las á eas gangliona es e incluso la cadena mama ia in e na. Pa alelamen e, en el año 2000, Van de S eene y colabo ado es publica on los esul ados de un análisis ealizado sob e los da os del EBCTCG, iden i icando es ac o es que ca ac e izaban a los es udios que es ablecían un bene icio de la RT pos ci ugía (Van de S eene e al. 2000). Los ac o es e an los siguien es: - el año de inicio del es udio: mejo es esul ados pa a los iniciados después de 1980 48 - núme o de pacien es incluidos en el es udio: núme o mayo de 600 pacien es conlle aba mejo es esul ados - dosis/ acción: los accionamien os conside ados segu os en e 1.8 Gy y 2.5 Gy po día, se asociaban con una mejo a de la supe i encia sin implica un aumen o en la oxicidad. En una e isión sis emá ica de ensayos alea o izados publicados en e 1994 y 2001, Ru quis y colabo ado es analiza on 42 es udios que u ilizaban écnicas más mode nas (Ru q is e al. 2003). Concluye on que la RT adyu an e as mas ec omía o ci ugía conse ado a disminuía la incidencia de RL, aumen aba la SLE y la SCE, pe o sin un e iden e bene icio en la SG debido undamen almen e a la mayo apa ición de enómenos ca dio ascula es. Hay que añadi que 3 de los 4 es udios que inciden conc e amen e en la oxicidad ca dio ascula , no obse aban ninguna di e encia en e las pacien es i adiadas sob e mama de echa o izquie da. En un in en o de alo a la in luencia de la quimio e apia asociada a la RT en el desa ollo de oxicidad ca diaca a la go plazo, Valagussa analizó la oxicidad en 1045 muje es con Ca de mama ST I /II /III p o enien es de es es udios di e en es que u ilizaban ci ugía conse ado a + RT ± QT (incluyendo o no el empleo de an aciclinas) (Valagussa e al. 1994). Se obse ó un aumen o de la oxicidad ca diaca en los esquemas concomi an es con an aciclinas y RT. En la misma línea, Shapi o y col. demos a on que el iesgo de oxicidad ca diaca aumen aba signi ica i amen e en aquellas muje es que ecibie on adio e apia sob e la mama izquie da y/o cadena mama ia in e na, y que asociaban dosis acumuladas de an aciclinas iguales o mayo es a 450 mg/m 2 (Shapi o e al. 1998). En esumen, lo p io i a io es p o ege el co azón al máximo de cualquie dosis de adiación, independien emen e del esquema de adio e apia u ilizado, ya que no pa ece exis i un lími e in e io de segu idad. Pa ece exis i un inc emen o lineal en e la dosis 49 media ecibida y la asa de e en os co ona ios, siendo de un 7.4% po Gy, sin que haya una dosis umb al (Da by e al. 2013). Respec o a la oxicidad pulmona con es os esquemas, es p eciso ma iza que las dosis de RT adminis adas con los campos angenciales exceden los lími es de ole ancia con cualquie esquema de RT que usemos, siendo inusual que los pacien es desa ollen neumoni is clínicas o ib osis pos RT (Ranca i e al. 2007). En elación a la plexopa ía b aquial, as la i adiación de axila y/o osa sup acla icula , no se obje i a dicha complicación en ninguno de los 82 pacien es a ados con el esquema de 40 Gy en 15 acciones (START B) as una mediana de seguimien o de 10 años. El esquema es equi alen e a 47 Gy en 2 si el  /  pa a el plexo b aquial es de 2, o de 49 Gy en 2 si el  /  del ejido es de 1. En gene al, se puede deci que si las écnicas de RT u ilizadas pa a adminis a los accionamien os es ánda d (50 Gy en 25 ) son segu as, no hab ía que espe a un exceso de iesgo después de u iliza 40 Gy en 15 , usando la misma posición, disposición de campos, dosime ía y pun o de e e encia (Ya nold e al. 2011). 50 4. PAPEL DE LA RADIOTERAPIA Y LA CIRUGÍA CONSERVADORA EN PACIENTES CON CÁNCER DE MAMA LOCALMENTE AVANZADO El bene icio de la RT loco- egional adyu an e as ci ugía conse ado a en es adios iniciales del cánce de mama ha quedado ampliamen e demos ado a lo la go de las úl imas décadas. Po su pa e, el papel de la quimio e apia neoadyu an e (QTNA) en el a amien o del cánce de mama localmen e a anzado (CMLA) inope able es á sólidamen e es ablecido. Si la pacien e esponde a la QTNA, se ealiza á una ci ugía conse ado a o adical y a con inuación la RT loco egional. En las dos úl imas décadas hemos is o además como la QTNA se ha ido inco po ando al a amien o de Ca de mama en es adíos más iniciales, con el obje i o de disminui el amaño de umo es g andes o localmen e a anzados esecables, o bien pa a alo a una posible mejo ía en los esul ados ob enidos con la QT adyu an e. Toda la e idencia disponible has a la echa ace ca de la e icacia de la RT en cuan o al con ol local, supe i encia causa especí ica y SG es á basada en ensayos en donde su indicación ue es ablecida a pa i de los ac o es pa ológicos del umo p ima io y de los ganglios egionales, no al e ados po la QTNA. Hoy po hoy, las pacien es a adas con QTNA más ci ugía conse ado a (CC) debe án ecibi siemp e RT adyu an e a la ci ugía, pues o que has a la echa no se conoce ningún ipo de pacien e en la que se pueda p escindi con segu idad del a amien o con RT. Es más, incluso en pacien es con espues a pa ológica comple a as QTNA y mas ec omía, se ha de ec ado un 19% de RL si se ob ia la RT adyu an e (Buchholz e al. 2002). Asimismo, ampoco pa ece con enien e elimina del a amien o local la esección del lecho del umo p ima io después de una espues a clínica comple a a la QTNA, dado que el iesgo de RL pa ece inc emen a se cuando el a amien o es ealizado solo con RT (Xing e al. 2006). Según la expe iencia del MD Ande son Cance Cen e (Hous on, EEUU), las pacien es con más iesgo de RL y egional as QTNA, CC y RT adyu an e, son las que p esen an ganglios posi i os 51 inicialmen e (N 2 -N 3 ) y las que as QTNA p esen an umo es esiduales > 2 cm, mul i ocales o con in asión lin o ascula (Chen e al. 2004). Pa a la u ilización de QTNA en pacien es con Ca mama, es necesa io ealiza ma caje del umo p ima io con clips me álicos pa a guia pos e io men e los a amien os qui ú gicos y la RT, ya que un al o po cen aje de pacien es p esen a án espues a clínica comple a (36% y 63% pa a a amien os con an aciclinas más axanos en los ensayos clínicos NSABP-B18 y B-27, espec i amen e) y debido, además, al he e ogéneo pa ón de espues a a la quimio e apia (Fishe e al. 1997; Ras ogi e al. 2008). En un es udio del MD Ande son Cance Cen e publicado hace unos años, la omisión de clips sob e el umo p ima io p e io a la QTNA conlle ó una disminución del con ol local del 91.7% en e al 98.6% obse ado si el clip no se omi ía (p=0.02) (Oh e al. 2007). Si el ma caje del umo p ima io p e io a la QTNA es esencial, no es menos ascenden e la alo ación p e ia del es ado gangliona . En los úl imos años, se es án gene alizando las écnicas de biopsia selec i a de ganglio cen inela (BSGC) como al e na i a a la lin adenec omía, con el in de disminui los e ec os secunda ios de la misma. Las pacien es a adas con QTNA p esen an una asa de espues a comple a en ganglios p e iamen e a ec os que puede llega al 25% (McC eady e al. 1989). Es a espues a nos puede lle a a una in a alo ación del es ado axila , lle ándonos a cues iona nos la necesidad de i adiación nodal en un pacien e con ganglios inicialmen e a ec os, lo que pod ía condiciona p o undamen e el p onós ico de es e ipo de pacien es. Po ello, a las pacien es con ganglios clínicamen e nega i os, habi ualmen e se les ealiza inicialmen e la BSGC y, si el esul ado es nega i o, no se ealiza á aciamien o axila en el iempo qui ú gico de esección del umo p ima io. Si po el con a io la BSGC esul a a posi i a, se p ocede ía a ealiza QTNA y, en el momen o de la ci ugía del umo p ima io, se ealiza ia aciamien o axila de los ni eles axila es I y II. En el caso de no ealiza se BSGC p e QT, una ez inalizada la QT de inducción, en el momen o de la esección del umo p ima io, se comple a ía el a amien o loco egional median e un aciamien o axila (ni eles I-II) o ealizándose BSGC (pos QT). Se sabe que la posibilidad de nega i ización gangliona en algunos es udios llega al 23% (Kue e e al. 1999), po lo que se ealiza á en 52 es as pacien es un aciamien o axila en el caso de que esul a a posi i o algún ganglio cen inela (Xing e al. 2006). A las pacien es con ganglios clínicamen e posi i os con i mados po ci ología o his ología se les ealiza á su a amien o de inducción con QT y, as el mismo, se les ealiza á un aciamien o axila en el ac o qui ú gico del umo p ima io. La RT egional de las pacien es a adas median e CC se lle a a cabo en unción de la ex ensión inicial de la en e medad y de los hallazgos pa ológicos de la pieza qui ú gica. En cuan o al papel de la QTNA en es adios más iniciales plan eada como posible mejo a en e a los esul ados de la quimio e apia adyu an e, hay que des aca que no ha esul ado mejo en cuan o a la supe i encia ni en la asa de me ás asis a dis ancia según los ensayos ase III publicados (Fishe e al. 1997; Wolma k e al. 2001). Sin emba go, el po cen aje de a amien o conse ado de la mama es mucho mayo en el b azo de QTNA. Den o de los es udios ase III que compa an el papel de la QTNA en e a la QT adyu an e des acan: NSABP B18: incluyó 1.523 pacien es con Ca de mama ope able que ecibie on 4 ciclos de ciclo os amida-doxo ubicina (AC) an es o después del a amien o qui ú gico. En el análisis a 9 años, no se de ec a on di e encias signi ica i as en e las pacien es a adas con QTNA y las a adas con QT adyu an e, ni en la SG (69% en e 70% p=0.8) ni en la SLE (55% en e a 53% p=0.5) (Fishe e al. 1997; Wolma k e al. 2001). Las pacien es a adas con QTNA se bene icia on de un abo daje conse ado con más ecuencia que las pacien es asignadas al b azo de QT adyu an e, g acias a las buenas espues as ob enidas localmen e. En cuan o a las RL, ue on más ecuen es en el g upo de QTNA que en el de QT adyu an e (10.7% en e al 7.6%) aunque sin signi icación es adís ica. EORTC: en es e caso, las pacien es a adas con QTNA p esen a on una supe i encia absolu a del 82% en e al 84% obse ado en e las pacien es a adas con QT adyu an e (p=0.38) ( an de Hage e al. 2001). La supe i encia lib e de p og esión de la en e medad ue del 65% y el 70%, espec i amen e (p= 0.27). El po cen aje de espues a 53 comple a ue del 6.6%, el de espues as pa ciales de 42.3%, un 39.7% pe manecie on es ables y un 1.4% p og esa on en su en e medad. El me a-análisis publicado po Mau i y colabo ado es analizó 9 es udios adomizados con un o al de 3.964 pacien es y concluye on que el a amien o con QTNA e a simila al de QT Adyu an e (QTA) en é minos de supe i encia y p og esión de la en e medad (Mau i e al. 2005). Sin emba go, se de ec a on di e encias signi ica i as en el iesgo de RL en e las pacien es a adas con QTNA en e a las del g upo QTA, si bien es as di e encias despa ecie on cuando se excluye on del análisis a las pacien es a adas solo con RT después de una espues a comple a a la QTNA. En 44 de es as pacien es se de ec a on 20 ecidi as locales, en e a ninguna en las 44 pacien es in e enidas qui ú gicamen e y después i adiadas (Mau iac e al. 1999). Como de ensa a es e abo daje se ha eseñado su u ilidad como ac o p onós ico, y su alo pa a a a in i o la e icacia de esquemas de quimio e apia u ho mono e apia o la ac i idad de nue as d ogas. Sin emba go, su u ilidad como ac o p edic i o de la e icacia e apéu ica pa a adecua los á macos en iempo eal a la espues a umo al ha quedado cues ionado dados los esul ados de dos es udios ase III que demues an que el cambio de ci os á icos, basados en una pob e espues a clínica, no mejo a la asa de ini i a de espues as pa ológicas ( on Minckwi z e al. 2008). 60 5.3. Nue os sub ipos molecula es Pos e io men e a es a clasi icación inicial, se han añadido al menos es sub ipos molecula es adicionales al g upo de umo es con RE nega i os. CLAUDIN LOW: se ca ac e iza po p esen a una baja exp esión de genes elacionados con las uniones es echas en e células (Claudin 3, 4, 7; Cingulina y Ocludina) y la adhesión in e celula (E-cadhe ina). Es e subg upo se si úa jun o al sub ipo Basal Like en la ag upación je á quica, lo que sugie e que ambos compa en algunas ca ac e ís icas en cuan o a exp esión génica, ales como la baja exp esión de He 2 y genes p opios del clus e Luminal. A di e encia del Basal Like, exp esa un g upo de 40 genes elacionados con la espues a del sis ema inmune, lo que indica una al a in il ación de es os umo es po células del sis ema inmunológico (Pa ke e al. 2009b; P a e al. 2010). P esen an mal p onós ico po que, aunque ienen baja exp ession de genes elacionados con la p oli e ación celula (a di e encia de los sub ipos Luminal B, He 2 y Basal Like), se ca ac e izan po sob eexp esa un g upo de genes es echamen e ligados a la di e enciación mesenquimal y la ansición epi elio-mesénquima. Es as ca ac e ís icas es án elacionadas con la adquisición de un eno ipo de célula oncal cance osa. Desde el pun o de is a de la IHQ, se ca ac e izan po se TN, pe o al igual que en los Basal Like, la conco dancia en e la IHQ y los es udios de exp esión génica no es del 100%, y al ededo de un 20% de umo es con bajo ni el de Claudina pueden p esen a posi i idad pa a ecep o es ho monales. Es e eno ipo p esen a un mal p onós ico a la go plazo y una pob e espues a a la QT. APOCRINO: Se asemeja al sub ipo HER 2-, pe o a di e encia de és e, p esen a ac i ación de la señalización de ecep o es and ogénicos (Fa me e al. 2005). INTERFERON: Se ca ac e iza po ene una al a exp esión de genes egulado es del in e e ón, incluyendo STAT 1. Son además HER 2- y ienen un al o índice de p oli e ación celula (Hu e al. 2006). 61 La adición de o os sub ipos a la clasi icación molecula inicial nos hace oma conciencia de que nos encon amos an e un modelo de clasi icación en desa ollo que se encuen a lejos de su in. Po ello, no es de ex aña e más de una lis a de sub ipos in ínsecos en los dis in os abajos publicados. 5.4. O as clasi icaciones (con ca ác e supe isado) Es impo an e des aca que, a pa e de la clasi icación an e io men e e e ida (Pe ou e al. 2000), se han desa ollado o as basadas igualmen e en el análisis de exp esión génica, pe o con ca ác e supe isado, es deci , se han diseñado pa iendo de casos con p onós ico conocido, con la idea de c ea un lis ado de genes cuya exp esión pe mi a di e encia cualquie umo en unción de su p onós ico y, a su ez, pe mi a o ien a de o ma especí ica las indicaciones del a amien o sis émico. Den o de es os análisis supe isados caben des aca po su uso clínico el Onco ype DX (Paik e al. 2004) y el Mammap in ( an de Vij e e al. 2002). O as i mas publicadas, aunque menos conocidas, son: wound- esponse model o modelo de cica ización (Chang e al. 2005), el modelo de azón de dos genes (HOXB13:IL17R) (Ma e al. 2004) y la i ma de los 76 genes de Ró e dam (Foekens e al. 2006). ONCOTYPE DX: alo a la ecu encia en unción de la exp esión de 21 genes. Fue desa ollada a a és de la selección p ospec i a de genes asociados a la apa ición de me ás asis a dis ancia en pacien es con ganglios nega i os y RE posi i o. Los p ime os esul ados in o ma on sob e el alo p onós ico signi ica i o pa a la ecu encia a dis ancia y la SG independien emen e de la edad de las pacien es y del amaño umo al. Es más, en es udios de alidación ealizados con pacien es con RE + y a ec ación gangliona de 0 a 3 ganglios, ambién se mos ó como p edic o de me ás asis a dis ancia incluso en mayo medida que los clásicos ac o es de iesgo clínico clínico-pa ológicos usados en el nomog ama A e adju an (Golds ein e al. 2008). Aunque es e es génico ue diseñado como una he amien a p onós ica pa a cuan i ica el iesgo de ecu encia a dis ancia en 62 pacien es N0 y RE+, un es udio más ecien e e eló que ambién p edice el bene icio de quimio e apia adyu an e (Paik e al. 2006), exis iendo una in e acción signi ica i a en e la pun uación de la ecu encia y la quimio e apia adyu an e. De es a mane a, las pacien es con un al o iesgo de ecu encia u ie on un mayo bene icio en cuan o a la disminución de ecu encia a dis ancia, mien as que las pacien es con bajo iesgo de ecu encia u ie on un mínimo bene icio con la quimio e apia. La aplicación de es e es en pacien es con ganglios posi i os ambién ha sido alo ada po el SWOG-8814, en pacien es pos menopáusicas con ecep o es es ogénicos posi i os. En es e g upo de pacien es, la adición de quimio e apia (CAF) al amoxi eno, pa ecía bene icia a las pacien es con un al o iesgo de ecu encia (Albain e al. 2010). Ac ualmen e se es á lle ando a cabo un es udio andomizado mul icén ico (TAILORx), pa a alo a la e icacia de la e apia ho monal única en e a su asociación con quimio e apia en pacien es con un iesgo in e medio de ecu encia (Spa ano and Paik 2008). Con espec o a la asociación en e el pe il de exp esión génica y la ecu encia local as ci ugía conse ado a, es impo an e des aca que un es udio ecien e ha alo ado la elación de es e es con el iesgo de ecu encia loco- egional (Mamounas e al. 2010), concluyendo que de o ma simila a la asociación en e la pun uación de ecu encia (sco e ecu ence) y el iesgo de ecu encia a dis ancia, exis e una asociación signi ica i a en e dicha pun uación y el iesgo de ecu encia loco- egional. Se han lle ado a cabo o os es udios con dis in as i mas génicas, pe o de o ma global, con los da os disponibles en la li e a u a ac ual, solo ONCOTYPE DX pa ece ene un alo adicional independien e a los ya es ablecidos ac o es clínicos de iesgo pa a la ecu encia local. No obs an e, se necesi an es udios p ospec i os de alidación an es de aplica los esul ados de es os es udios a la oma de decisiones ela i as al a amien o local. MAMMAPRINT: alo a la ecu encia en unción de 70 genes supe isados, de ca a a pode p edeci la apa ición de me ás asis a dis ancia e in en a ma ca las di ec ices del 63 a amien o con QT adyu an e en pacien es con es adios iniciales de Ca de mama. Es a écnica se ealiza con mic oa ays de ADN. Si bien en p incipio se diseñó sob e pacien es con ganglios nega i os, es udios pos e io es de alidación incluye on ambién pacien es con ganglios posi i os, obse ándose una haza d a io pa a me ás asis a dis ancia de 5.9 en el g upo con la i ma de peo p onós ico. Es a haza d a io con inuó siendo signi ica i a as el análisis ealizado en base al es ado gangliona ( an de Vij e e al. 2002). En un es udio lle ado a cabo po cinco cen os eu opeos se cons a ó que es e es ( ealizado sob e pacien es con ganglios nega i os) supe ó a los ac o es clínico- pa ológicos de iesgo es imados po el Adju an so wa e en cuan o a la p edicción, an o de la SA como de la SLM (Buyse e al. 2006). Además, ecien emen e se ha is o que sigue siendo aplicable a la p edicción de me ás asis a dis ancia y supe i encia causa- especí ica (Mook e al. 2009). Ac ualmen e se es á lle ando a cabo un ensayo clínico andomizado mul icén ico, denominado MINDACT (Mic oa ay in Node Nega i e Disease may A oid Chemo he apy), conducido po el TRANSBIG, pa a alida de o ma p ospec i a el pode de p edicción del Mammap in en cuan o al bene icio de la quimio e apia adyu an e (Ca doso e al. 2008). Las pacien es con disco dancias en e el iesgo e e ido po el Adju an so wa e y Mammap in son andomizadas a ecibi quimio e apia en base a las ecomendaciones según su iesgo clínico o genómico. An e la g an di e sidad de pla a o mas basadas en el pe il de exp esión génica, con apenas conco dancia en e los dis in os genes elegidos, se lle ó a cabo un es udio compa a i o en e 5 de las pla a o mas u ilizadas en la ac ualidad (Onco ype DX, Mammap in , Wound Response Model, Modelo de Razón de 2 genes y el de Sub ipos In ínsecos), sob e un o al de 295 pacien es a ec as de cánce de mama. El es udio e eló que odos los modelos es udiados, a excepción del de Razón de 2 Genes, p edecían la SLM y la SG en cada uno de los cua o modelos, los g upos de peo p onós ico ue on los 64 espe ados: en el de Sub ipos In ínsecos, los Basal-Like, He 2 y Luminal B; los de un pe il de peo p onós ico en la i ma de 70 genes; los que p esen aban una espues a de cica ización ac i ada; y los de una al a pun uación de ecu encia en el Onco ype Dx. En el análisis mu i a ian e se io además que los pe iles de exp esión génica añadían más in o mación p onós ica a los ya conocidos ac o es p onós ico clásicos, demos ando po an o una co elación en e los dis in os modelos de clasi icación génica con espec o a la clasi icación po iesgo (Fan e al. 2006). Los p incipales ac o es limi an es del uso de es os modelos son, sin duda, el ele ado cos e económico y su di icul ad écnica, ya que la mayo ía p ecisan de mues as en esco o congeladas. De aquí, el mayo uso del Onco ype DX, que u iliza ARN ex aído del ejido pa a inado, si bien es e modelo iene en su con a que clasi ica a un po cen aje de umo es den o de un subg upo de iesgo in e medio, con la consiguien e duda pa a el oncólogo espec o al a amien o óp imo. El es udio TAILORx pod á acla a algo a es e espec o (Spa ano and Paik 2008). MAMAPRINT, ac ualmen e, dispone ambién de la posibilidad de u iliza mues as pa a inadas (Symphony). Finalizando con es os sis emas de clasi icación basados en el pe il génico, p ecisa que la clasi icación po sub ipos in ínsecos es la que más in o mación apo a en cuan o a la biología molecula del cánce de mama. Como ya hemos e e ido, ag upa a los umo es en cinco sub ipos co elacionándose con su p onós ico. Además, es impo an e des aca las implicaciones de i adas de es a clasi icación en cuan o al abo daje e apéu ico, que han sido p og esi amen e acep adas po algunos g upos in e nacionales. En conc e o, en el Cong eso In e nacional de Expe os de ST Gallen (2011) se econoció su u ilidad en la oma de decisiones e apéu icas. El g upo de expe os acep ó que los dis in os sub ipos de cánce de mama pueden se designados, no solo con es genómicos con mic oa ays sino ambién, po ap oximación a dicha clasi icación u ilizando écnicas IHQ. De es a mane a, se es ablecie on 5 de iniciones clínico-pa ológicas: - Luminal A: RE+ y/o RP+, He 2-, Ki67 <14% - Luminal B He 2 -: RE+ y/o RP+, He 2-, Ki67≥14% - Luminal B He 2+: RE+ y/o RP+, He 2+, Ki67≥14% 65 - He 2 sob eexp esado (no luminal): RE y RP-, He 2+ - TN: RE, RP y He 2 – El panel ecomendó es a egias e apéu icas pa a cada uno de los 5 sub ipos clinico- pa ológicos. En esumen, se acep ó que el sub ipo Luminal A, po su excelen e espues a gene almen e solo eque ía ho mono e apia, así como algunos sub ipos B. A un subg upo de luminales B, así como pa a los He 2 y TN se ecomienda la QT con adición de T as uzumab en el caso de He 2+. No obs an e, no odas las guías clínicas ienen inco po adas es as ecomendaciones como al. Así po ejemplo, aunque la Na ional Comp ehensi e Cance Ne wo k (NCCN) ealiza ecomendaciones pa a es adios iniciales y a anzados basados en la exp esión de los RE, RP y He 2, no lo hace po el econocimien o in ínseco del sub ipo molecula en si (NCCN, 2013). 5.5. Feno ipo molecula y ecu encia local El signi icado p onós ico de los eno ipos molecula es con espec o a las ecu encias a dis ancia y SG es á bien es ablecido en la li e a u a y han sido ápidamen e inco po ados en la oma de decisiones en el ámbi o del a amien o sis émico. Sin emba go, pese al cúmulo de da os sugi iendo simila signi icado p onós ico pa a las RL, la in eg ación del eno ipo molecula den o de la oma de decisiones del a amien o local no es á an in eg ado en la p ác ica clínica dia ia. Es o puede se e lejo de cie as ince idumb es obse adas en los dis in os abajos con espec o a la co elación en e el iesgo de RL y el eno ipo molecula , así como a los esul ados de cie os es udios iniciales que no mos a on di e encias en e las ecaidas locales y el eno ipo molecula . Den o de los abajos ealizados en donde no se encuen a co elación en e ecaida local y eno ipo molecula hay que des aca los siguien es: Ha y (2006): ue el p ime o y analizó de o ma es ospec i a 482 muje es a adas con ci ugía conse ado a en e 1980 y 2003 con RE, RP y He 2 disponibles (Ha y e al. 2006). Con un seguimien o medio de 7.9 años, las asas de RL en los sub ipos TN ue la 66 misma que en los g upos no TN (17%). Sin emba go, si in o ma on de di e encias en cuan o a la SL de ecaida egional, siendo del 94% en los umo es TN y del 99% en los no TN (p=0.05) (Ha y e al. 2006). Los au o es in o ma on de una ela i a al a asa de RL que pudie a se e lejo de la u ilización de a amien os sis émicos menos ag esi os ealizados en los pacien es de la p ime a pa e del pe iodo del es udio. Incluso ambién pudie a se e lejo de la mayo ecuencia de la medida de ma cado es inmunohis oquímicos ealizada en las pacien es de al o iesgo ambién en el p ime pe iodo del es udio. Es o explica a su ez la ela i a al a p opo ción de umo es TN en el es udio (25% de la coho e). O a limi ación del es udio es que la de e minción del He 2 po IHQ no ue con i mada con hib idación in si u de luo escencia (FISH), lo cual puede con ibui a una pé dida de in o mación aliosa y a clasi ica umo es e óneamen e. Cuando los umo es TN ue on compa ados con cada sub ipo molecula independien emen e, se obje i ó una ele ada asa de RL en el g upo no TN cons i uido po He 2 sob eexp esado, que como ya sabemos mos aba una al a asa de RL an es de que es u ie a disponible el T as uzumab como a amien o pa a es e ipo de umo es (Nguyen e al. 2008; Milla e al. 2009; Voduc e al. 2010). Den (2007): e isa on una base de da os de 1.601 pacien es con cánce in asi o de mama con RE, RP y He 2 conocidos, a adas en e 1987 y 1997. La mayo ía de los umo es e an palpables y ap oximadamen e la mi ad e an N+. Se incluye on, además, pacien es a adas con CC y mas ec omía. Con una mediana de seguimien o de 8.1 años no se encon a on di e encias signi ica i as en la asa de RL en e los umo es TN y el es o (13% s. 12% p=0.77) (Den e al. 2007). No obs an e, si obse a on un meno iempo pa a la RL en los umo es TN (2.8 s. 4.2 años, p=0.02). En es e es udio ampoco se dispuso de la écnica FISH pa a con i ma la ampli icación del He 2, e igualmen e ob u ie on una ela i a al a asa global de RL, e lejo de la mayo inclusión de es adíos a anzados en el p ime pe ido del es udio. El g upo de umo es TN p esen aba umo es más g ande, mayo asa de a ec ación gangliona y además de es o, ue on po encialmen e a ados con mas ec omía y QT, lo cual puede se mo i o de con usión a la ho a de compa a las RL. 67 F eedman (2009): se a a de o a e isión es ospec i a de una base de da os de 753 pacien es con cánce de mama T1-2, a ados con CC, donde con un seguimien o medio de 5 años, no se encon ó di e encia en la asa de RL aislada en unción sub ipo molecula (F eedman e al. 2009). El o al de RL egionales (incluyendo me ás asis a dis ancia sinc ónicas) ue mayo en el g upo de TN (5.3%) compa ada con el g upo de umo es con ecep o es ho monales posi i os (2.6%). Es o pone de mani ies o que las me ás asis a dis ancia ienen un mayo iesgo pa a los TN y pueden disminui de o ma e ónea la asa de RL en es udios donde de o ma u ina ia solo in o man a ce ca de la p ime a ecu encia. Al igual que Den y col., se encon ó un meno iempo lib e de ecaida en el g upo de los TN. Po o o lado, exis e una amplia e idencia a a o de la co elación en e eno ipos molecula es y iesgo de RL. En es e sen ido des acan los siguien es abajos: Nguyen (2008): ealiza on una e isión e ospec i a de 793 pacien es con cánce in il an e de mama, a adas con ci ugía conse ado a en e 1998 y 2001 (Nguyen e al. 2008). Con un seguimien o medio de 70 meses, los au o es comunica on una asa de RL a 5 años del 0.8% pa a el sub ipo luminal A, del 1.5% pa a el Luminal B, del 8.4% pa a el He 2 sob eexp esado y del 7.1% pa a el TN. El análisis mul i a ian e un aumen o signi ica i o de RL pa a los g upos TN y He 2 sob eexp esado (Nguyen e al. 2008). Milla (2009): co obo a on los esul ados del es udio an e io con una e isión p ospec i a de 498 muje es a adas con ci ugía conse ado a. Con 84 meses de seguimien o, in o ma on de una asa de RLR del 0.5% pa a el sub ipo Luminal A, del 8.7% pa a el Luminal B, del 17.3% pa a el subg upo basal, del 15.4% pa a el He 2 sob eexp esado y del 12.5% pa a umo es inclasi icables (Milla e al. 2009). Sin emba go, las asas de ecu encia umo al ipsila e al no ue on es adís icamen e di e en es po sub ipos. La impo ancia de es e es udio ue única po que, además de los RE, RP y He 2, u iliza on ambién EGFR y CK/6 en un in en o de ap oxima se más al sub ipo Basal Like. Es a di e enciación sepa ó el sub ipo TN del Basal (EGFR+ y/o CK5/6+) y de los no clasi icables (EGFR- y CK5/6-) (Milla e al. 2009). 68 Voduc (2010): usa on el mismo g upo de bioma cado es que en el es udio an e io con la adición de Ki67 y ob u iendo simila es esul ados (Voduc e al. 2010). Analiza on 2.985 pacien es a adas en e 1986 y 1992. Con una mediana de seguimien o de 12 años, mos a on las mayo es di e encias en elación con el sub ipo molecula y la RL (8% pa a el sub ipo Luminal A, 21% pa a el He 2 sob eexp esado, 14% pa a el Basal Like) y en elación con la ecu encia loco- egional (3% pa a el Luminal A, 16% pa a el He 2 sob eexp esado y 14% pa a el Basal Like). Es os pa ones se man u ie on en e las pacien es a adas con mas ec omía (Voduc e al. 2010). Las pacien es con má genes qui ú gicos posi i os ue on excluidas, lo que p obablemen e implique una disminución global de las asas de ecaidas LR en compa ación a o os es udios. Un hallazgo impo an e de es e es udio ue que las RLR del subg upo TN no clasi icable ue simila a la del sub ipo Luminal, po lo que el EGFR y CK5/6 pa ecían con ibui a la iden i icación de aquellos umo es TN con un mayo iesgo de RLR. Los TN con Ki67 ele ado ambién p esen a on mayo asa de RLR (Voduc e al. 2010). Billa (2010): ealiza on una e isión es ospec i a de 1.061 pacien es a adas en e 2000 y 2008. Con an solo una mediana de seguimien o de 31 meses, mos a on una di e encia en e RLR y sub ipo molecula de 1% pa a luminal A, 2.9% pa a He 2+ (Luminal B y He 2 sob eexp esado) y 5.7% pa a TN (p=0.001) (Billa e al. 2010). Las di e encias en e la RL y los dis in os sub ipos molecula es se hicie on ex ensibles ambién a los g upos a ados con mas ec omía ± RT adyu an e. En es a linea, Kindi y col., en un eanálisis del g upo danés del cánce de mama usando RT pos mas ec omía (DBCG82b y DBCG82c), al clasi ica a los umo es según su eno ipo molecula , mos ó un inc emen o de ecu encias loco- egionales en e los sub ipos He 2 sob eexp esado y iple nega i o (Kyndi e al. 2008). Una de las c í icas a es e es udio es que, debido a su diseño e ospec i o, ac o es de con usión ales como el a amien o sis émico, no ue on conside ados, y supues amen e, los sub ipos con ecep o es ho monales nega i os se ían más p ocli es a ecibi quimio e apia (Nguyen e al. 2008). 69 Albe (2010): en un in en o de abo da el p oblema an e io men e e e ido, Albe y colabo ado es se limi a on a es udia umo es T<1cm, con meno p obabilidad de que ecibie an QT (solo el 8% de la coho e o al). Incluye on un o al de 911 pacien es a adas en e 1997 y 2002 (Albe e al. 2010). Con una mediana de seguimien o de 6 años, mos a on una di e encia es adís icamen e signi ica i a en cuan o a la RLR en unción de es a us de los ecep o es ho monales: RE-, 10.6% s. RE+, 4.2% (p=0.016) RE-, 2.9% s. RP+, 4.2% (p=0.009) He 2+, 17.5% s. He 2-,3.9% (p=0.009) También analiza on la asa de RLR combinada con RH y He 2, siendo a 8 años del 3.5% pa a RH+, He 2- (Luminal A), 5.8% pa a RH-, He 2- (TN), 13.4% pa a RH+, He 2+ (Luminal B) y del 29.2% pa a RH-, He 2 + (He 2 sob eexp esado). En un análisis mul i a ian e, RE/RP- y He 2+ ue on ac o es p edic i os independien es de RLR. En o o análisis mul i a ian e ealizado as exclui 61 pacien es que ecibie on QT y e an RE/RP-, aún seguín man eniendo una co elación signi ica i a con la RLR (p=0.005). 5.6. Papel de la RT sob e los dis in os eno ipos molecula es Pese a la al a de unanimidad de c i e ios en cuan o al eno ipo molecula y iesgo de ecaída loco egional, pa ece obse a se cla amen e, según la li e a u a exis en e al espec o, un meno iesgo pa a los eno ipos luminales en con aposición a los subg upos iple nega i os y He 2 sob eexp esados, as habe sido a ados con ci ugía conse ado a /mas ec omía seguido de RT adyu an e. Con el obje i o de minimiza es as ecaídas, se han lle ado a cabo di e en es es a egias di igidas de o ma especí ica a cada g upo, como el uso del T as uzumab en los umo es que sob eexp esan He 2, llegando a educi la asa de RLR ap oximadamen e a un 50%, como se ha is o en algunos es udios andomizados (Picca -Gebha e al. 2005; Romond 77 CAPÍTULO II: OBJETIVOS 1. Valo a en un g upo de pacien es con cánce de mama en es adios iniciales si los esquemas de hipo accionamien o empleados en el p esen e es udio son equipa ables en cuan o e ec i idad y segu idad al a amien o es ánda con encional. 2. Valo a en un g upo de pacien es con cánce de mama a adas inicialmen e con quimio e apia, la e icacia y la oxicidad del empleo de esquemas de hipo accionamien o. 3. Es udia el papel de p53 al e ado y de Ki67 en es os umo es, explo ando la elación que pudie a exis i con o os pa áme os clínico-pa ológicos y sub ipos molecula es, asi como su elación con el con ol loco egional.       ! !"!##! $$!$ 81 CAPÍTULO III: RADIOTERAPIA HIPOFRACCIONADA ACELERADA EN EL CÁNCER DE MAMA EN ESTADIOS INICIALES 1. INTRODUCCIÓN Pese a que la adio e apia adyu an e as ci ugía conse ado a cons i uye hoy en día el a amien o es ánda del cánce de mama en es adios iniciales, consiguiendo asas de espues as locales y supe i encia global cla amen e equipa ables a la mas ec omía (EBCTCG 1995; EBCTCG 2005), no disponemos en la ac ualidad de un acue do uni o me ace ca del esquema de a amien o óp imo a u iliza . Clásicamen e, el esquema conside ado es ánda , consis e en la adminis ación de 50-60 Gy sob e odo el olumen mama io, a 2 Gy po acción (25-30 acciones) du an e un pe iodo de 5-6 semanas. El uso de 2 Gy po acción se sus en a en el hecho de que mayo dosis po acción o igina un aumen o más p onunciado en las asas de e ec os ad e sos c ónicos que en la asa de con ol umo al, con el ine i able comp omiso del índice e apéu ico. No obs an e hoy en día exis en azones adiobiológicas que jus i ican el uso de mayo dosis po acción en el cánce de mama, al habe se es imado un / de 4 pa a dicho umo y de 3.5 pa a el ejido sano de espues a a día (Ya nold e al. 2005). Pa iendo de es e p incipio, dado que la sensibilidad del umo es simila a la del ejido sano de espues a a día, adminis a al as dosis po acción con una disminución de la dosis o al (hipo accionamien o) pod ía conlle a un aumen o del con ol local con asas de oxicidad simila es. En base a es e p incipio, du an e la úl ima década y a ni el mundial, se ha p oducido un conside able in e és en la u ilización de esquemas hipo accionados, con una impo an e di e sidad en e los mismos, no habiendo has a hace ela i amen e poco iempo es udios sólidos ase III demos ando esul ados equi alen es a los accionamien os clásicos (Tabla 1). 82 Hoy en día se dispone de cua o g andes es udios ase III que incluyen un o al de 7000 pacien es y un seguimien o mínimo de 9.5 años, compa ando dis in os esquemas de hipo accionamien o en e al accionamien o clásico. Es os es udios no han mos ado di e encias en cuan o a la e icacia del a amien o y oxicidad c ónica. No obs an e, hay que esal a que las pacien es incluidas en los mismos son al amen e seleccionadas, sob e odo pa a el caso del es udio canadiense. El es o de los es udios incluyen pacien es con ca ac e ís icas más des a o ables (T3, N+), si bien es e po cen aje es pequeño, po lo que las conclusiones en es e subg upo necesi a ían comp obación en se ies más amplias. Den o de es os cua o es udios ase III, dos de ellos (canadiense y START-B) aco an además la du ación o al del iempo de a amien o, adminis ándose en un pe iodo de 22 días y 3 semanas espec i amen e, en e a las 5 semanas del a amien o es ánda . El es o de es udios adminis an el a amien o en un pe iodo de 5 semanas. Tabla 1. Es udios Fase III andomizados con a amien os hipo accionados Es udio Año N Es adio Dosis RT (nº ), du ación SLRL* SA* Canadiense 2002/2010 612 622 pT1-2, N0 50 Gy (25 ), 5 semanas 42.5 Gy (16 ), 22 días 93.3% 93.8% 84% 84% RMH/GOC 2006 470 474 466 pT1-3, N0- 1 50 Gy (25 ), 5 semanas 39 Gy (13 ), 5 semanas 41.6 Gy (13 ), 5 semanas 87.9% 85.2% 90.4% ND START-A 2008/2013 749 737 750 pT1-3, N0- 1 50 Gy (25 ), 5 semanas 39.6 Gy (25 ), 5 semanas 41.6 Gy (25 ), 5 semanas 93.3% 91.9% 94.4% 80.2% 79.7% 81.6% START-B 2008/2013 1105 1110 pT1-3, N0- 1 50 Gy (25 ), 5 semanas 40.6 Gy (15 ), 3 semanas 94.8% 96.2% 80.8% 84.1% Ab e ia u as: N, amaño mues al; RT, adio e apia; SLRL, supe i encia lib e de ecaída local; SA, supe i encia absolu a; ND, no disponible; , acción. * Da os mos ados co espondien es a la úl ima ac ualización del seguimien o. Los esul ados de es os es udios han animado a da un paso más allá en la búsqueda del esquema hipo accionado acele ado óp imo, con ando en la ac ualidad con dos es udios 83 ase III que compa an la adio e apia pa cial acele ada de la mama (en pacien es al amen e seleccionadas) en e al a amien o es ánda (Tabla 2), obje i ándose de en ada esul ados p ome edo es en g upos al amen e seleccionados. Tabla 2. Es udios Fase III andomizados con a amien os hipo accionados con adio e apia pa cial acele ada Es udio Año N Es adio Dosis RT (nº ), du ación SLRL* SA* TARGIT- A 2010/2013 1025 996 pT1-2, N0-1 50 Gy (25 ), 5 semanas # 20 Gy (1 ), 1 sesión ^ 98.7% 96.7% 94.7% 96.1% ELIOT 2010/2013 654 651 pT1-2, N0-1 50 Gy (25 ), 5 semanas ~ 21 Gy (1 ), 1 sesión ^^ 95.6% 99.6% 96.9% 96.8% Ab e ia u as: N, amaño mues al; RT, adio e apia; SLRL, supe i encia lib e de ecaída local; SA, supe i encia absolu a; ND, no disponible; , acción. * Da os mos ados co espondien es a la úl ima ac ualización del seguimien o. Es udio TARGIT-A: es un ase III de no in e io idad. # Algunas pacien es ecibie on boos de 10 Gy. ^ Ene gía u ilizada: o ones 50 KV Rx. Es udio ELIOT: es un ase III de equi alencia. ~ Todas las pacien es ecibie on boos secuencial de 10 Gy. ^^ Ene gía u ilizada: elec ones 6-9 MeV. El obje i o de nues o es udio es alo a si el diseño de nues os esquemas de a amien o u ilizando hipo accionamien o con un modes o inc emen o de la dosis po acción, acompañado a su ez de un modes o descenso de la dosis así como de la du ación o al del a amien o, es equipa able a la e ec i idad y segu idad conseguida con el a amien o es ánda con encional, omando como e e encia los esul ados de los b azos con oles de los es udios ase III hipo accionados acele ados. 2. MATERIAL Y MÉTODOS 2.1. Pacien es La se ie es aba compues a po un o al de 301 pacien es a ec as de ca cinoma in il an e de mama a adas odas ellas con ci ugía conse ado a como p ime a amien o, y que ue on 84 emi idas a nues o Se icio, p oceden es de cinco cen os hospi ala ios di e en es en e julio de 2007 y julio de 2012, pa a ecibi a amien o adio e ápico adyu an e. La mayo ía de las pacien es p esen aban al diagnós ico una edad supe io a los 60 años (n = 127 (42.2%), Tabla 3), ep esen ando solo el 6.3% (n = 19) las pacien es con menos de 40 años. De acue do con es o, dos e cios de las pacien es e an menopáusicas al diagnós ico (Tabla 3). Tabla 3. Desc ipción de a iables demog á icas Va iable n % Edad (años) <30 1 0.3 30-39 18 6.0 40-49 62 20.6 50-59 93 30.9 60 127 42.2 Menopausia Sí 299 66.1 No 102 33.9 En cuan o a la localización de los umo es, la mayo ía de ellos se localizaban en la mama izquie da (n = 175, 58.1%), siendo su ubicación más ecuen e el cuad an e supe io ex e no (38.9%), seguido del cuad an e supe io in e no y la unión de cuad an es supe io es, al y como se de alla en la Tabla 4. Se a a de pacien es diagnos icadas p ecozmen e, siendo la mayo ía ca alogadas como cT1 (n = 235, 84.1%), cN0 (n = 272, 90.4%) (AJCC 7ª edición). En nues a se ie, no se excluyó a ninguna pacien e po ningún c i e io especí ico, de al mane a que se incluye on pacien es de cualquie edad, cualquie amaño de mama, s a us gangliona , ipo de a amien o sis émico, es ado de los má genes qui ú gicos y exp esión de ecep o es ho monales. 85 Tabla 4. Desc ipción de a iables clínicas elacionadas con el umo Va iable n % Mama a ec ada De echa 126 41.9 Izquie da 175 58.1 Localización umo al CSE 117 38.9 CSI 34 11.3 CIE 19 6.3 CII 22 7.3 UCSS 31 10.3 UCEE 27 9.0 UCIIn 15 5.0 UCII 15 5.0 Re oa eola 15 5.0 Mul i ocal 6 2.0 Tamaño (cT) in si u 2 0.7 cT1 253 84.1 cT2 46 15.2 A ec ación gangliona (cN) cN0 272 90.4 cN1 28 9.3 cN2 1 0.3 Es adio clínico In si u 2 0.7 I 233 77.4 IIA 57 18.9 IIB 8 2.7 IIIA 1 0.3 Ab e ia u as: CSE, cuad an e supe io ex e no; CSI, cuad an e supe io in e no; CIE, cuad an e in e io ex e no; CII, cuad an e in e io in e no; UCSS, unión de cuad an es supe io es; UCEE, unión de cuad an es ex e nos; UCIIn , unión de cuad an es in e nos; UCII, unión de cuad an es in e nos. 92 - Sub ipo iple nega i o: umo es con exp esión nega i a del RE, el RP y HER2. Figu a 1. Diag ama que ep esen a los dis in os ipos molecula es según la exp esión umo al del ecep o de es ógenos (RE), ecep o de p oges e ona (RP), HER2 y p oli e ación umo al en é minos de exp esión de la p o eína Ki67. Según es a clasi icación, la mayo ía de los umo es de la p esen e se ie ue on clasi icados como luminales (n = 259, 86.0%), siendo mino i a ia la p esencia de umo es iple nega i os y de ipo He 2/neu (Tabla 8). 93 Tabla 7. Desc ipción de a iables pa ológicas elacionadas con el umo Va iable n % Tipo his ológico Ca cinoma duc al in il an e 264 87.7 Ca cinoma lobulilla in il an e 22 7.3 O os 15 5.0 Tamaño (pT) pT1 238 79.1 pT2 60 19.9 pT3 3 1.0 A ec ación gangliona (pN) pN0 173 57.4 pN1 105 34.9 pN2 18 6.0 pN3 3 1.0 pNx 2 0.7 Es adio I 165 54.8 II 111 36.9 III 25 8.3 G ado de di e enciación 1 87 28.9 2 117 38.9 3 93 30.9 No disponible 4 1.3 In asión ascula Sí 56 18.6 No 180 59.8 No disponible 65 21.6 In asión pe ineu al Sí 22 7.3 No 214 71.1 No disponible 65 21.6 94 Tabla 8. Desc ipción de a iables molecula es Va iable n % Recep o de es ógenos Nega i o 42 14.0 Posi i o 259 86.0 Recep o de p oges e ona Nega i o 64 21.3 Posi i o 237 78.7 He cep es Nega i o 251 83.4 Posi i o 47 15.6 No disponible 3 1.0 Tipo molecula T iple nega i o 30 10.0 He 2/neu 12 4.0 Luminal A 95 31.6 Luminal B 164 54.4 Es adís ica Todos los análisis es adís icos se analiza on con el p og ama SPSS e sión 19. La dis ibución de ecuencias de las a iables con inuas se hizo en base a la media y su des iación es ánda , la mediana y el ango de dispe sión de da os. La dis ibución de ecuencias de las a iables disc e as se hizo median e po cen ajes. La dis ibución no mal de las a iables con inuas se explo ó median e la p ueba de Kolmogo o -Smi no . Las di e encias en e medias de a iables con inuas de dis ibución no mal se ealiza on median e los es de s uden o ANOVA. Las di e encias en e medias de a iables con inuas de dis ibución no no mal se ealizó median e es no pa amé icos como el de K uskal-Wallis. Las di e encias de dis ibución en e a iables disc e as se ealiza on median e ablas de con ingencia y es de chi-cuad ado. La supe i encia de la se ia se analizó median e cu as de Kaplan-Meie , ealizándose es de log- ank pa a e alua di e encias de supe i encia po di e en es ac o es. Se siguió el mismo sis ema de análisis es adís ico pa a odos los capí ulos de la p esen e Tesis Doc o al. 95 3. RESULTADOS 3.1. Análisis de Supe i encia Tal y como se ha desc i o an e io men e, es a se ie de pacien es ue diagnos icada en e julio de 2007 y julio de 2012, ce ándose el seguimien o de la misma en diciemb e de 2013. La media de seguimien o pa a la supe i encia absolu a ue de 42.6 meses. El con ol local a los 12, 24 y 60 meses ue del 100%, 100% y 98.6% espec i amen e (Tabla 9). Tabla 9. Desc ipción de pa áme os elacionados con la supe i encia Tipo de supe i encia 12 meses 24 meses 60 meses Lib e de ecaída local 100 100 98.6 ± 1.0 Lib e de ecaída gangliona 100 100 100 Lib e de ecaída loco-gangliona 100 100 98.6 ± 1.0 Lib e de me ás asis 100 100 99.1 ± 0.6 Lib e de en e medad 100 100 97.2 ± 1.3 Causa especí ica 100 100 98.5 ± 0.9 Absolu a 100 100 95.4 ± 1.7 Según se de alla en la abla 10, se han egis ado 2 ecaídas locales lo que supone an sólo el 0.7 % de la se ie. Las dos pacien es que ecidi a on localmen e es aban diagnos icadas como pT1N0 no obse ándose ninguna o a a iable común a es as pacien es (edad, es ado de má genes, sub ipo molecula …) que pudie a explica la ecaída local de la en e medad. No se obje i ó ninguna ecaída gangliona en es a se ie. 96 Tabla 10. E en os des a o ables en elación con los di e en es análisis de supe i encia. Seguimien o (media ± DE). Supe i encia n % Seguimien o (meses) SLRL 2 0.7 42.4 ± 15.4 SLRG 0 0 42.5 ± 15.4 SLRLG 2 0.7 42.4 ± 15.4 SLM 3 1.0 42.5 ± 15.4 SLE 5 1.7 42.4 ± 15.4 SCE 3 1.0 42.6 ± 15.3 SA 8 2.7 42.6 ± 15.3 Ab e ia u as: SLRL, supe i encia lib e de ecaída local; SLRG, supe i encia lib e de ecaída gangliona ; SLRLG, supe i encia lib e de ecaída loco-gangliona ; SLM, supe i encia lib e de me ás asis; SCE, supe i encia causa-especí ica; SA, supe i encia absolu a; DE, des iación es ánda . Se obje i a on 3 ecaídas a dis ancia (1.0%). Únicamen e 3 pacien es mu ie on po el umo y se egis ó un o al de 8 allecimien os du an e el seguimien o (2.7%). La ecaída a dis ancia se p odujo después de los 2 años, siendo la supe i encia lib e de me ás asis a los 5 años del 99.1%. La supe i encia causa-especí ica ue del 100% a los 12 y 24 meses, siendo del 98.5% a los 5 años. Ninguna pacien e alleció po cualquie causa an es de los 2 años, egis ándose una supe i encia absolu a a los 5 años del 95.4% (Tabla 10). Se analizó la elación de los pa áme os clinico-pa ológicos es udiados con la supe i encia en es e g upo de pacien es, no obje i ándose ninguna asociación con signi icación es adís ica. 97 Tabla 10. Desc ipción de pa áme os elacionados con la supe i encia Tipo de supe i encia 12 meses 24 meses 60 meses Lib e de ecaída local 100 100 98.6 ± 1.0 Lib e de ecaída gangliona 100 100 100 Lib e de ecaída loco-gangliona 100 100 98.6 ± 1.0 Lib e de me ás asis 100 100 99.1 ± 0.6 Lib e de en e medad 100 100 97.2 ± 1.3 Causa especí ica 100 100 98.5 ± 0.9 Absolu a 100 100 95.4 ± 1.7 3.2. Toxicidad Se lle ó a cabo una e isión de la oxicidad median e la escala CTCAE 4.03. La oxicidad aguda se de ine como aquella que apa ece desde el in del a amien o con adio e apia has a 3 meses después. La oxicidad c ónica es aquella que apa ece a pa i de esa echa. La oxicidad c ónica se egis ó cada 3 meses los dos p ime os años y después cada 6 meses has a los 5 años. Se ano ó el mayo g ado de oxicidad desa ollado como aquel a ene en cuen a en los análisis. Tal y como se obse a en la abla 11, la oxicidad aguda más ecuen emen e desa ollada ue la g ado I (n = 151, 50.2%). Solo 7 pacien es desa olla on oxicidad aguda g ado III. Respec o a la oxicidad c ónica, és a se di idió en oxicidad cu ánea y subcu ánea. Respec o a la p ime a, la g an mayo ía de las pacien es no desa olla on oxicidad a día cu ánea o la u ie on en g ado I. Solo 32 pacien es (10.6%) su ie on hipe pigmen ación cu ánea c ónica g ado II y únicamen e una pacien e (0.3%) egis ó ulce ación cu ánea c ónica g ado III. Lo más des acable de es e ipo de oxicidad es la ausencia de la misma o bien el desa ollo de ella en bajo g ado. Respec o a la oxicidad c ónica subcu ánea se obse a algo simila . La mayo ía de las pacien es no la desa olla on o lo hicie on en 98 g ado I. Solo 21 pacien es (7.0%) desa olla on indu ación subcu ánea a día g ado II. Ninguna pacien e desa olló oxicidad c ónica subcu ánea g ado III. En las 46 pacien es que ecibie on a amien o gangliona con accionamien o al e ado (2.25 Gy/ acción), la oxicidad obse ada en elación al lin edema se adujo en los siguien es da os: el 80.4% no p esen a on lin edema, sólo 11 % p esen ó g ado 1, el 4.3% g ado 2 y dos pacien es no ue on e aluadas. Tabla 11. Desc ipción de la oxicidad aguda y c ónica as la adio e apia G ado de oxicidad Tipo de oxicidad 0 I II III ND Toxicidad Aguda Cu ánea 12 (4.0) 151 (50.2) 131 (43.5) 7 (2.3) 0 Toxicidad C ónica Cu ánea A o ia 271 (90.0) 14 (4.7) 2 (0.7) 0 14 (4.6) Dolo c ónico 273 (90.8) 10 (3.3) 4 (1.3) 0 14 (4.6) Hipe pigmen ación 185 (61.5) 69 (22.9) 32 (10.6) 0 15 (5.0) Hipopigmen ación 268 (89.0) 13 (4.3) 4 (1.3) 0 16 (5.4) Piel seca 270 (89.7) 15 (5.0) 2 (0.7) 0 14 (4.6) Telangiec asia 262 (87.0) 24 (8.1) 1 (0.3) 0 14 (4.6) P u i o 286 (95.0) 0 0 0 15 (5.0) Ulce ación 286 (95.0) 0 0 1 (0.3) 14 (4.6) Toxicidad C ónica Subcu ánea A o ia g asa 271 (90.0) 14 (4.7) 2 (0.7) 0 14 (4.6) Indu ación 172 (57.2) 94 (31.2) 21 (7.0) 0 14 (4.6) Ulce ación 285 (94.7) 0 1 (0.3) 0 15 (5.0) 4. DISCUSIÓN Ac ualmen e, exis e su icien e e idencia cien í ica como pa a ecomenda la adio e apia hipo accionada como a amien o adyu an e as ci ugía conse ado a en es adios iniciales de cánce de mama, en un g upo seleccionado de pacien es, g acias a los 99 esul ados obse ados en los g andes es udios ase III (Whelan e al. 2002; Owen e al. 2006; Ben zen e al. 2008b; Ha iland e al. 2010; Whelan e al. 2010). Es os es udios mues an esul ados cla amen e supe ponibles en cuan o al con ol local, supe i encia y oxicidad a los ob enidos con accionamien o es ánda . Sin emba go, una limi ación de los esul ados ob enidos en es os es udios se ía su aplicabilidad a cualquie ipo de pacien es. Con la publicación de los es udios ase III sob e hipo accionamien o en cánce de mama se decidió en nues o Se icio diseña nues o p opio esquema de a amien o hipo accionado, incluyendo un le e inc emen o de la dosis po acción acompañado a su ez de un modes o descenso de la dosis o al así como de la du ación o al del mismo. De es a mane a se pod ía inclui cualquie ipo de pacien e sin es icción de ipo alguno y alo a si la e icacia y la segu idad seguían siendo compa ables a las ob enidas con accionamien o clásico. Los esquemas de dosis o al sob e la mama se diseña on en unción del es ado de los má genes qui ú gicos al y como se de alla en la Tabla 14. Si bien se obse a on algunas des iaciones del p o ocolo debido a cues iones múl iples: especialis as di e en es, año en el que se a ó a la pacien e, como bilidades, edad de las pacien es… en asgos gene ales se ajus a on los esquemas de a amien o al diseño p ees ablecido. Así, el 89% de pacien es con má genes conside ados a ec os o p óximos ecibió boos en cualquie a de sus modalidad (58.75 o 63.45 Gy) y en el caso de má genes lib es, solo un 13.3% ecibie on boos sin que es ic amen e es u ie a indicado. Tabla 14. Esquemas de dosis adminis ados según el es ado de los bo des Dosis (Gy) Bo des (mm) 47 58.75 63.45 Suma  1 5 30 10 45 1.1-9.9 27 134 5 166  10 78 12 0 90 Suma 110 176 15 301 100 Es in e esan e des aca lo no edoso de nues a se ie en la aplicación del boos concomi an e con hipo accionamien o, ya que en el caso de los es udios ase III cuando se adminis aba e a secuencial y con accionamien o es ánda . Al aumen o de la dosis po acción en la zona de mayo iesgo de ecidi a se suma ía el e ec o que conlle a ía la acele ación del a amien o. Los esul ados ob enidos de nues a se ie (0.7% de ecaídas) hacen pensa que los c i e ios de adminis ación del mismo, p opues os basándose exclusi amen e en el es ado de los má genes qui ú gicos, pa ecen se segu os. En cuan o a las ecaídas egionales, el con ol es excelen e (100% a cinco años), po lo que igualmen e pa ece que el esquema u ilizado es idóneo. Hay que ene en cuen a que el 41.4% de las pacien es que lle a on adio e apia axila lo hicie on a una dosis de 45 Gy a 2.25 Gy/ acción. Aunque la dosis adminis ada con es e accionamien o es lige amen e meno a la es ánda (50 Gy a 2Gy/ acción) ha sido igualmen e e ec i a en el con ol egional, pudiendo comple a de es a o ma el a amien o o al en 4 semanas. Es e bene icio pod ía se explicado (al igual que en el con ol local) po la en aja asociada a la acele ación del a amien o. En elación a los sub ipos molecula es, de las 2 pacien es que su ie on ecaída local, una de ellas enía un umo de ipo luminal B y la o a enía un umo de ipo iple nega i o. El e ec o des a o able del sub ipo molecula en es e g upo de pacien es eó icamen e con buen p onós ico pod ía se compensado con la acele ación del a amien o. E ec i amen e, la al a de elación en e el sub ipo molecula y el con ol local pod ía debe se al bene icio de la disminución del iempo de a amien o conseguida con los esquemas u ilizados. No obs an e, con el bajo núme o de ecaídas de nues a se ie, no es posible saca conclusiones a es e espec o. De los cua o es udios ase III sob e hipo accionamien o solo el canadiense y el START- B ealizan un a amien o acele ado. Dado que nues o p o ocolo implicaba una disc e a acele ación del a amien o cen a emos la discusión en la compa ación con los es udios canadiense y START-B. 101 Si analizamos de enidamen e las ca ac e ís icas de las pacien es incluidas en dichos es udios, podemos obse a que se a a de pacien es con umo es al amen e seleccionados (Tablas 12a,b). En el es udio canadiense (Whelan e al. 2002; Whelan e al. 2010) se incluye on 1234 pacien es alea o izadas a ecibi adio e apia a dosis de 42.5 Gy en 16 acciones (du an e 3 semanas) en e al accionamien o con encional (50 Gy en 25 acciones du an e 35 días). En cuan o a las ca ac e ís icas de las pacien es, el 75% enía una edad al diagnós ico supe io a los 50 años. En elación al amaño umo al, aunque se acep aban umo es has a 5 cen íme os, solo el 20% de las pacien es enía umo es supe io es a 2 cen íme os (51% de pacien es con umo es en e 1 y 2 cen íme os). El 80% de los umo es p esen aban un g ado de di e enciación 1-2, con má genes qui ú gicos nega i os po lo que no se le ealizó boos a ninguna de ellas. No se incluye on pacien es N+. El 71% de los umo es enía exp esión posi i a del ecep o de es ógenos. En cuan o al amaño de la mama, se excluye on pacien es con con o no mama io mayo de 25 cen íme os. En el caso del es udio START-B (Ben zen e al. 2008b), se incluye on 2215 muje es alea o izadas a ecibi 40 Gy en 15 acciones (du an e 3 semanas) en e al a amien o es ánda . Las ca ac e ís icas de las pacien es son menos es ic i as que en el es udio canadiense, pe o sigue habiendo una selección cla a espec o a los pacien es que po sus ca ac e ís icas umo ales ienen mejo p onós ico, cons i uyendo las pacien es de peo p onós ico un po cen aje desp eciable del o al. Así, el 81.2% de las pacien es e an mayo es de 50 años (el 69.8% de ellas es aba en e 50 y 69 años). En cuan o al amaño umo al, se incluye on umo es pT1-pT3a, cons i uyendo el 74.7% umo es en e 1 y 2 cen íme os, y solo el 9.6% p esen aba un amaño de 3 cen íme os. Se incluye on pacien es pN0-pN1, siendo solo el 24% de las pacien es pN+. Solo 22.3% de las pacien es enía umo es g ado 3. Se incluye on pacien es con má genes posi i os ( 1 mm), ealizándose boos (secuencial y a 2 Gy po acción) en un 41.4% de las pacien es. En es a se ie no se alo a on los ecep o es es ogénicos, pe o si que se disponía de in o mación del núme o de pacien es a adas con ho mono e apia ( amoxi eno u o a modalidad), siendo el 88% de pacien es. En el es udio se especi ica que el a amien o ho monal solo se adminis ó a aquellas pacien es con ecep o es es ogénicos posi i os. En                     %    ! !"!##& '!#!%!( 111 CAPÍTULO IV: RADIOTERAPIA HIPOFRACCIONADA ACELERADA EN EL CÁNCER DE MAMA LOCO- REGIONALMENTE AVANZADO 1. INTRODUCCIÓN La quimio e apia neoadyu an e es á conside ada hoy en día el a amien o es ánda del cánce de mama localmen e a anzado, inc emen ándose su uso en los úl imos años en pacien es con es adios iniciales pe o con una elación umo – amaño mama no ap a pa a un a amien o qui ú gico conse ado adecuado. Sin duda alguna, el p incipal bene icio de es e ipo de a amien o es aumen a la p opo ción de pacien es que puedan se a adas con ci ugía conse ado a pese al a anzado es adio clínico. Nume osos es udios p ospec i os ( andomizados o no) han demos ado el bene icio de la quimio e apia neoadyu an e, pe mi iendo ealiza ci ugía conse ado a en pacien es que de en ada hubie a sido impensable dadas las ca ac e ís icas del es adio umo al (Mak is e al. 1998). A pesa de es e econocido papel, son muchas las ince idumb es en elación a ga an iza un co ec o con ol local y egional, encon ándonos algunos abajos que mues an asas de ecu encia inacep ables (B oe e al. 1999; Rouzie e al. 2001). Las indicaciones pa a la ealización de ci ugía conse ado a as quimio e apia neoadyu an e con asas acep ables de con ol loco- egional siguen o iginando impo an es con o e sias. En es e escena io, la adio e apia adyu an e juega sin duda alguna, un impo an e papel. Como ya ha quedado ampliamen e demos ado (ni el de e idencia I), la adio e apia adyu an e as ci ugía conse ado a es hoy po hoy el a amien o es ánda de pacien es con umo es en es adios iniciales, p esen ando el mismo con ol local y supe i encia global que los ob enidos con mas ec omía. En cuan o al esquema óp imo de a amien o, 112 ya hemos is o como la adio e apia hipo accionada pa ece ene al menos la misma e ec i idad y segu idad (si no más en algunos es udios como el START-B) que el esquema es ánda , po lo que dichos esquemas es án cons i uyendo ya el a amien o es ánda en es e ipo de pacien es. Desa o unadamen e no se puede deci lo mismo pa a las pacien es con es adios a anzados a adas inicialmen e con quimio e apia neoadyu an e, ya que no exis e ningún es udio ase III al espec o, a alando su e icacia y segu idad. O os p oblemas con los que nos encon amos son la dosis o al a adminis a , las disc epancias exis en es sob e la indicación del boos , así como la indicación de la i adiación nodal en unción de la espues a al a amien o p ima io. Po odo es o, si bien los c i e ios e e en es a la adminis ación de adio e apia adyu an e as quimio e apia p ima ia y ci ugía conse ado a no es án bien es ablecidos, se asumen de o ma áci a los c i e ios es ablecidos pa a umo es en es adios localizados a ados de o ma inicial con ci ugía conse ado a. No obs an e, la base de la que pa imos es o almen e di e en e, dado que en las pacien es a adas con quimio e apia neoadyu an e el esul ado pa ológico se ha modi icado según la espues a al a amien o. Po ello, es posible que algunas pacien es puedan se in a- a adas o bien sob e- a adas. Dada la impo an e he e ogeneidad exis en e en e los pocos abajos encon ados en la li e a u a u ilizando adio e apia hipo accionada as quimio e apia neoadyu an e ( a amien os sis émicos di e en es, dis in as indicaciones de adio e apia, al a de in o mación ace ca de los ipos molecula es, e c), el obje i o de nues o es udio es alo a el con ol loco- egional, así como la supe i encia global, en es a se ie de pacien es con es adios a anzados y a adas con quimio e apia neoadyu an e, y compa a nos a su ez con nues a p opia se ie de pacien es con es adios iniciales y a adas de o ma inicial con ci ugía, con las en ajas y des en ajas inhe en es a es udios hechos en una única ins i ución . Es deci , po un lado exis e una homogeneidad en los a amien os al se ealizados po el mismo g upo de especialis as u ilizando iguales p o ocolos y con la misma ecnología, pe o po o o lado, el núme o de pacien es es educido así como el pe iodo de seguimien o. 113 2. MATERIAL Y MÉTODOS 2.1. Pacien es La se ie es aba compues a po un o al de 157 pacien es diagnos icadas de ca cinoma in il an e de mama con es adios clínicos a anzados, a adas odas ellas con quimio e apia neoadyu an e y pos e io ci ugía conse ado a. Las pacien es ue on emi idas a nues o Se icio p oceden es de cinco cen os hospi ala ios di e en es en e ma zo de 2007 y agos o de 2012 pa a ecibi a amien o adio e ápico adyu an e. Las ca ac e ís icas de la se ie ienen desc i as en la abla 1. La mayo ía de las pacien es enían una edad al diagnós ico comp endida en e los 40 y los 49 años de edad (n = 62, 39.5%). Vein inue e pacien es (18.4%) ue on diagnos icadas con menos de 40 años. Dado que la edad al diagnós ico es aba mayo i a iamen e localizada po debajo de los 50 años, la mayo ía de ellas no e an menopáusicas en el momen o del diagnós ico. Tabla 1. Desc ipción de a iables demog á icas Va iable n % Edad (años) <30 4 2.5 30-39 25 15.9 40-49 62 39.5 50-59 41 25.1 60 25 15.9 Menopausia Sí 65 41.4 No 92 58.6 114 Tabla 2. Desc ipción de a iables clínicas elacionadas con el umo Va iable n % Mama a ec ada De echa 75 47.8 Izquie da 82 52.2 Localización umo al CSE 62 39.5 CSI 15 9.6 CIE 13 8.3 CII 6 3.8 UCSS 19 12.1 UCEE 17 10.8 UCIIn 2 1.3 UCII 4 2.5 Re oa eola 18 11.5 Mul i ocal 1 0.6 Tamaño (cT) cT1 18 11.5 cT2 102 65.0 cT3 25 15.9 cT4 12 7.6 A ec ación gangliona p eQT N- 71 45.2 N+ 86 54.8 Es adio clínico I 10 6.4 IIA 51 32.5 IIB 62 39.5 IIIA 20 12.7 IIIB 12 7.6 IIIC 2 1.3 Ab e ia u as: CSE, cuad an e supe io ex e no; CSI, cuad an e supe io in e no; CIE, cuad an e in e io ex e no; CII, cuad an e in e io in e no; UCSS, unión de cuad an es supe io es; UCEE, unión de cuad an es ex e nos; UCIIn , unión de cuad an es in e nos; UCII, unión de cuad an es in e nos. 115 En cuan o a la localización de los umo es, se obse ó p edominio de la localización umo al en la mama izquie da, siendo su ubicación más ecuen e en el cuad an e supe o- ex e no (39.5%) seguido de la unión de cuad an es supe io es, al y como se de alla en la Tabla 2. Como ya hemos e e ido, se a a de pacien es con es adíos clínicos a anzados, con un po cen aje supe io al 60% de es adíos IIB-III. Un po cenje impo an e de las pacien es p esen a on umo es cT2 (n = 102, 65.0%), exis iendo 37 pacien es con umo es más a anzados (cT3-cT4, 23.5%). Respec o a la a ec ación gangliona , el 54.8% de las pacien es p esen aban a ec ación gangliona p equimio e apia (N posi i o) No se excluyó a ninguna pacien e po ningún c i e io especí ico, de al mane a que se incluye on pacien es de cualquie edad, cualquie amaño de mama, má genes qui ú gicos posi i os y ecep o es ho monales nega i os. 2.2. T a amien o Todas las pacien es ue on a adas inicialmen e con quimio e apia neoadyu an e. Aunque se u ilizó una amplia a iedad de esquemas (has a ocho ipos di e en es), los más u ilizados ue on Fluo u acilo + Epi ubicina + Ciclo os amida (FEC)-Taxol (adminis ado al 43.9% de la se ie) y FEC-Taxo e e (adminis ado al 31.8% de la se ie). T as dicho a amien o, odas las pacien es ue on some idas a ci ugía conse ado a, ya que ob u ie on espues a clínica pa cial o o al que pe mi ió cumpli con los c i e ios de esecabilidad. En cuan o al abo daje del a amien o axila , es p eciso señala que de las 71 pacien es con axila clínicamen e nega i a al diagnós ico, a 30 se les ealizó biopsia selec i a del ganglio cen inela p e-quimio e apia, con esul ado nega i o en odas ellas. Sin emba go, a 5 de es e subg upo, pese a no ene a ec ación gangliona p e-quimio e apia, ue on some idas a aciamien o axila pos -quimio e apia (du an e la in e ención qui ú gica de la mama), debido a que ue on a adas du an e el pe iodo de alidación de la écnica de biopsia 116 selec i a del ganglio cen inela, o bien a que e an pacien es con células umo ales aisladas. Al es o de pacien es con axila clínicamen e nega i a (n = 41), solo se les ealizó alo ación axila median e ecog a ía (sin biopsia selec i a del ganglio cen inela), po lo que odas p ecisa on aciamien o axila pos -quimio e apia du an e la in e ención de la mama. De las 86 pacien es es adiadas como N+ (p e-quimio e apia), a 17 se les ealizó biopsia selec i a de ganglio cen inela p e-quimio e apia, po que clínica y adiológicamen e e an nega i as, siendo posi i a la biopsia del ganglio cen inela, po lo que ue on conside adas N+. Al es o de pacien es N+ (n = 69), no se les ealizó biopsia selec i a del ganglio cen inela, po se ya posi i as de inicio, bien po la clínica, la imagen o PAAF. A un o al de 80 pacien es se les ealizó aciamien o axila pos -quimio e apia. Un o al de 126 pacien es se les ealizó aciamien o axila . El núme o de pacien es con espues a pa ológica comple a ue de 31, lo que supone el 19.7% de la se ie. Re e en e al es ado de los má genes qui ú gicos, un o al de 27 pacien es (17.2%) p esen aban bo des iguales o in e io es a 1 mm, 56 pacien es (35.7%) en e 1.1 y 9.9 mm , eniendo el 47.1% unos má genes iguales o mayo es a 10 mm (Tabla 3). Todas las pacien es ecibie on adio e apia adyu an e sob e el olumen mama io, incluyendo las á eas gangliona es (ni eles I, II, III y sup acla icula ) en caso de a ec ación gangliona . 117 Tabla 3. Desc ipción de pa áme os elacionados con la ci ugía as el a amien o quimio e ápico neoadyu an e Va iable n % Bo des lib es  1mm 27 17.2 1.1-9.9 mm 56 35.7  10mm 74 47.1 Es ado del ganglio cen inela Nega i o 30 19.2 Posi i o 17 10.8 No ealizado 110 70.0 Vaciamien o axila No 31 19.7 Sí 126 80.3 El esquema de a amien o u ilizado ue adio e apia hipo accionada acele ada. Las pacien es con má genes qui ú gicos lib es (> 1 mm) ue on p og amadas pa a ecibi sob e el lecho umo al un boos concomi an e, con una dosis o al de 58.75 Gy a 2.35 Gy/ acción (5 semanas), mien as en el es o del olumen mama io se adminis a on 50 Gy a accionamien o con encional ( o al 25 acciones du an e 5 semanas). En cua o pacien es no se adminis ó boos ecibiendo odo el olumen mama io una dosis de 47 Gy (2.35 Gy/ acción). Aquellas pacien es con bo des  1 mm (conside ados a ec os en nues a se ie), ue on p og amadas pa a se a adas de la misma o ma alcanzando una dosis o al de 63.45 Gy en el lecho de umo ec omía (27 acciones, 2.35 Gy/ acción). Las pacien es con a ec ación gangliona diagnos icada po ana omía pa ológica ( an o p e como pos -quimio e apia), y odas aquellas que siendo conside adas N nega i a de en ada no habían sido alo adas con biopsia selec i a de ganglio cen inela, ecibie on además a amien o con adio e apia sob e las á eas gangliona es an e io men e e e idas, según 124 Se p ocedió a analiza qué ac o es pod ían es a asociados a la supe i encia en es e g upo de 157 pacien es a adas inicialmen e con quimio e apia neoadyu an e. A di e encia de lo obse ado en el g upo de las pacien es ope adas de inicio, di e sos son los ac o es elacionados con la supe i encia de es as pacien es. Po ello, se p ocede á a desc ibi los esul ados pa a cada ipo de supe i encia. 3.1.1. Supe i encia lib e de ecaída local (SLRL) La SLRL es u o de e minada po dos a iables: la in asión ascula y la exp esión del ecep o de p oges e ona (RP). Así, aquellos pacien es con in asión ascula p esen aban una meno asa de SLRL, al y como se obse a en la Figu a 1 (p = 0.038). Figu a 1. Análisis de Kaplan-Meie pa a la supe i encia lib e de ecaída local. En colo azul, los umo es sin e idencias de in asión ascula ; en colo e de, los umo es con in asión ascula (p = 0.038). Pa a el caso de la exp esión del ecep o de p oges e ona, ningún pacien e ca ego izado como RP+ ecayó du an e el pe iodo de iempo que du ó el seguimien o (Figu a 2, p = 0.015). La exp esión del ecep o de es ógenos (RE) dio una signi icación ma ginal de p = 0.091, no siendo signi ica i o en cualquie caso. 125 Figu a 2. Análisis de Kaplan-Meie pa a la supe i encia lib e de ecaída local. En colo e de, los umo es con exp esión posi i a del ecep o de p oges e ona; en colo azul, los umo es con exp esión nega i a del ecep o de p oges e ona (p = 0.015). Ninguna de las o as a iables analizadas se mos ó signi ica i amen e asociada a la supe i encia lib e de ecaída local en es a se ie de pacien es. 3.1.2. Supe i encia lib e de ecaída gangliona (SLRG) La SLRG es u oo de e minada en es a se ie po la exp esión del ecep o de p oges e ona (RP). Tal y como se obse ó pa a la SLRL, ninguna pacien e con umo es RP+ ecayó a ni el gangliona du an e el pe iodo de iempo que du ó el seguimien o (Figu a 3, p = 0.044). La exp esión del RE no ue signi ica i a (p = 0.405). Ninguna o a a iable se mos ó signi ica i amen e asociada a la supe i encia lib e de ecaída gangliona en es a se ie de pacien es. 126 Figu a 3. Análisis de Kaplan-Meie pa a la supe i encia lib e de ecaída gangliona . En colo e de, los umo es con exp esión posi i a del ecep o de p oges e ona; en colo azul, los umo es con exp esión nega i a del ecep o de p oges e ona (p = 0.044). 3.1.3. Supe i encia lib e de ecaída loco-gangliona (SLRLG) La SLRLG es u o de e minada en es a se ie po di e en es a iables: la in asión ascula , la exp esión del RP, los bo des lib es y el a amien o con ho mono e apia. Aquellos pacien es con in asión ascula p esen aban una meno asa de SLRLG (Figu a 4, p = 0.025). Tal y como se ha desc i o an e io men e, ninguna pacien e con exp esión posi i a del RP ecayó du an e el pe iodo de seguimien o (Figu a 5, p = 0.002). Respec o a los bo des lib es de la pieza umo al as la umo ec omía, al y como se obse a en la Figu a 6, aquellos umo es con bo des lib es in e io es a 1 mm enían una SLRLG in e io , no obse ándose di e encias espec o a bo des lib es en e 1 y 9.99 mm o mayo es a 10 mm (p = 0.028). Po úl imo, aquellas pacien es que ue on a adas con ho mono e apia u ie on una mayo SLRLG (Figu a 7, p = 0.036). Es e esul ado es á asociado di ec amen e al es ado de exp esión de los ecep o es de es ógenos y de p oges e ona. No obs an e, la SLRLG no se asoció al sub ipo molecula (p = 0.208). Ninguna o a a iable se mos ó signi ica i amen e asociada a la supe i encia lib e de ecaída loco-gangliona en es a se ie de pacien es. 127 Figu a 4. Análisis de Kaplan-Meie pa a la supe i encia lib e de ecaída loco-gangliona . En colo azul, los umo es sin e idencias de in asión ascula ; en colo e de, los umo es con in asión ascula (p = 0.025). Figu a 5. Análisis de Kaplan-Meie pa a la supe i encia lib e de ecaída loco-gangliona . En colo e de, los umo es con exp esión posi i a del ecep o de p oges e ona; en colo azul, los umo es con exp esión nega i a del ecep o de p oges e ona (p = 0.002). 128 Figu a 6. Análisis de Kaplan-Meie pa a la supe i encia lib e de ecaída gangliona . En colo azul, los umo es con bo des lib es  1 mm; en colo e de, los umo es con bo des lib es en e 1.1 y 9.99 mm; en colo ama illo, los umo es con bo des lib es  10 mm (p = 0.028). Figu a 7. Análisis de Kaplan-Meie pa a la supe i encia lib e de ecaída loco-gangliona . En colo azul, las pacien es que ecibie on ho mo e apia; en colo e de, las pacien es que no ue on a adas con ho mono e apia (p = 0.036). 129 3.1.4. Supe i encia lib e de me ás asis (SLM) La SLM ino de e minada en nues a se ie po di e en es a iables: la exp esión del RP, el sub ipo molecula y el a amien o con ho mono e apia. El papel del RP se man iene ambién en el con ol a dis ancia de la en e medad, de al mane a que aquellos umo es con exp esión posi i a del RP enían un mayo a io de SLM (Figu a 8, p = 0.027). La exp esión del RE dio una signi icación ma ginal de p = 0.058. Es os esul ados implican el es ado de exp esión de los ecep o es en la SLM, hecho que se aduce la asociación signi ica i a obse ada espec o al sub ipo molecula . Tal y como se obse a en la Figu a 9, aquellas pacien es con umo es iple nega i o enían una supe i encia lib e de me ás asis signi ica i amen e meno (p = 0.036). Figu a 8. Análisis de Kaplan-Meie pa a la supe i encia lib e de me ás asis. En colo e de, los umo es con exp esión posi i a del ecep o de p oges e ona; en colo azul, los umo es con exp esión nega i a del ecep o de p oges e ona (p = 0.027). En conco dancia con es os esul ados, aquellas pacien es que ecibie on ho mono e apia u ie on una mayo SLM (Figu a 10, p = 0.031). Ninguna o a a iable se mos ó signi ica i amen e asociada a la supe i encia lib e de me ás asis en es a se ie de pacien es. 130 Figu a 9. Análisis de Kaplan-Meie pa a la supe i encia lib e de me ás asis. En colo e de, los umo es con sub ipo molecula He 2/neu; en colo ama illo, los umo es con sub ipo molecula luminal A; en colo iole a, los umo es con sub ipo molecula luminal B; en colo azul, los umo es con sub ipo molecula iple nega i o (p = 0.036). Figu a 10. Análisis de Kaplan-Meie pa a la supe i encia lib e de me ás asis. En colo azul, las pacien es que ecibie on ho mono e apia; en colo e de, las pacien es que no ecibie on ho mono e apia (p = 0.031). A la is a de los esul ados expues os, el es ado de exp esión de los ecep o es, a iable que de e mina el sub ipo molecula umo al, pa ece condiciona la ecaída a dis ancia en es a se ie de pacien es. 131 3.1.5. Supe i encia lib e de en e medad (SLE) La supe i encia lib e de en e medad engloba las ecaídas locales, gangliona es y a dis ancia de la en e medad. En nues a se ie ino de e minada po di e en es a iables: la in asión ascula , la exp esión del RP y el es ado de los bo des lib es. Así, aquellos pacien es con umo es que p esen a on in asión ascula enían una meno SLE (Figu a 11, p = 0.048). Tal y como se ha obse ado pa a o o ipo de supe i encias, los umo es con exp esión posi i a del RP mos a on una signi ica i a mayo SLE en compa ación con aquellos umo es RP- (Figu a 12, p = 0.005). Tal y como se obse ó pa a la SLRLG, aquellas pacien es con umo es con bo des lib es in e io es a 1 mm enían una signi ica i a meno SLE (Figu a 13, p = 0.027). Ninguna o a a iable mos ó una elación es adís icamen e signi ica i a con la supe i encia lib e de en e medad. Figu a 11. Análisis de Kaplan-Meie pa a la supe i encia lib e de en e medad. En colo azul, los umo es sin in asión ascula ; en colo e de, los umo es con in asión ascula (p = 0.048). 132 Figu a 12. Análisis de Kaplan-Meie pa a la supe i encia lib e de en e medad. En colo e de, los umo es RP+; en colo azul, los umo es RP- (p = 0.005). Figu a 13. Análisis de Kaplan-Meie pa a la supe i encia lib e de en e medad. En colo azul, los umo es con bo des lib es  1 mm; en colo e de, los umo es con bo des lib es en e 1.1 y 9.99 mm; en colo ama illo, los umo es con bo des lib es  10 mm (p = 0.027). 133 3.1.6. Supe i encia causa-especí ica (SCE) La SCE ino de e minada en es a se ie de pacien es po di e en es a iables: la exp esión del RE y del RP, el ipo molecula y el a amien o con ho mono e apia. La SCE ue signi ica i amen e mayo en e las pacien es con umo es RE+ (Figu a 14, p = 0.002) y umo es RP+ (Figu a 15, p = 0.020). Figu a 14. Análisis de Kaplan-Meie pa a la supe i encia causa-especí ica. En colo e de, los umo es RE+; en colo azul, los umo es RE- (p = 0.002). Figu a 15. Análisis de Kaplan-Meie pa a la supe i encia causa-especí ica. En colo e de, los umo es RP+; en colo azul, los umo es RP- (p = 0.020).