Cribado de preeclampsia con estudio doppler de las arterias uterinas

CRIBADO DE PREECLAMPSIA CON ESTUDIO DOPPLER DE LAS ARTERIAS UTERINAS TESIS DOCTORAL PRESENTADA POR TATIANA FIGUERAS FALCÓN DIRIGIDA POR EL PROFESOR DON JOSÉÁNGEL GARCÍA HERNÁNDEZ EL DIRECTOR EL DOCTORANDO Las Palmas de Gran Canaria, Octubre 2015 INTRODUCCIÓN! ii INTRODUCCIÓN! iii iii Para mis padres, Cristina y Humberto … porque mi infancia la recuerdo con felicidad, por tantos besos y abrazos, por ser mis ejemplos de bondad y generosidad, de respeto y tolerancia, de trabajo y responsabilidad, por la confianza y el constante apoyo en mi vida personal y profesional, por caminar a mi lado haci é ndome sentir arropada y en libertad. INTRODUCCIÓN! iv INTRODUCCIÓN! v v AGRADECIMIENTOS Al Profesor Don Jos é Á ngel Garc í a Hern á ndez, por transmitirme su pasi ó n por la Obstetricia, por darme la oportunidad de crecer profesionalmente haciendo lo que tanto me gusta y por haberme guiado con sabidur í a y paciencia en este trabajo. A la Dra. Leonor Valle Morales, por contar conmigo para este proyecto desde el inicio y por apoyarme siempre en los buenos momentos y en los dif í ciles tambi é n. Al Dr. Octavio Ram í rez Garc í a, por confiar en m í y valorar mi trabajo d í a a d í a. A Mari á ngeles, Silvia, Carmen Rosa, Raquel y a todos los que hacen que el d í a a d í a sea tan agradable. A Lourdes y a Luisa por facilitarme la labor t é cnica de la tesis. A Ana, Cristina, Vero, Merche, Bea, Luc í a y Laura, mis querid í simas amigas, por tantas risas compartidas, por estar siempre a mi lado y porque hasta en la distancia estamos unidas. A mis abuelos, Pepe, Pino, Luis y Cristina, por ser lo m á s grande de mi familia. A mi t í a Adita, por estar siempre dispuesta, por querernos tanto. A mi hermano Daniel, por eso tan especial que nos une desde siempre. A Alberto, mi compa ñ ero, mi principal apoyo todos los d í as, por haberme dado lo m á s importante de mi vida. A mis ni ñ os, Luis y Daniel, mis dos viditas, por hacerme sonreir cada d í a. INTRODUCCIÓN! vi INTRODUCCIÓN! vi i vii ÍNDICE Página I. INTRODUCCIÓN 1 1.1 Preeclampsia 3 1.1.1 Epidemiología 3 1.1.2 Clasificación de los Estados Hipertensivos del Embarazo 4 1.1.3 Definición de los Estados Hipertensivos del Embarazo 7 1.1.3.1 Hipertensión gestacional 7 1.1.3.2 Preeclampsia 8 1.1.3.3 Hipertensión arterial crónica en la gestación 18 1.1.4 Etiopatogenia de la Preeclampsia 19 1.1.5 Métodos de cribado de Preeclampsia 30 1.1.5.1 Historia clínica 31 1.1.5.2 Marcadores bioquímicos 34 1.2 Cribado de Preeclampsia mediante el estudio Doppler de las Arterias Uterinas 37 1.2.1 Aplicación del Doppler en el estudio del flujo de las Arterias Uterinas 37 1.2.2 Metodología de medición en las Arterias Uterinas 41 1.2.2.1 Vía de abordaje 41 1.2.2.2 Técnica para optimizar el estudio Doppler de las Arterias Uterinas 44 1.2.2.3 Variables medibles (valoración cuantitativa y cualitativa) 46 1.2.3 Situación actual del Cribado de Preeclampsia y el estudio mediante Doppler de las Arterias Uterinas 51 II. OBJETIVOS 59 INTRODUCCIÓN! viii III. MATERIAL Y MÉTODO 63 3.1 Tipo de estudio 65 3.2 Sujetos a estudio 66 3.2.1 Criterios de inclusión 66 3.2.2 Criterios de exclusión 66 3.3 Metodología de trabajo 66 3.3.1 Grupos de estudio 67 3.3.2 Seguimiento de las pacientes 69 3.4 Variables recogidas en el estudio 73 3.5 Descripción de métodos y definiciones 77 3.5.1 Metodología para la medición del Doppler de las arterias uterinas en las semanas 18-22 77 3.5.2 Doppler anormal de las Arterias Uterinas 77 3.5.3 Hipertensión Gestacional 78 3.5.4 Preeclampsia 78 3.5.5 Crecimiento Intrauterino Restringido 78 3.6 Procesamiento de datos 80 IV. RESULTADOS 83 4.1 Tamaño de la muestra 85 4.2 Análisis comparativo entre el grupo no Doppler y el grupo Doppler 86 4.2.1 Variables sociodemográficas y antropométricas 86 4.2.1.1 Edad 86 4.2.1.2 Etnia 86 4.2.1.3 Índice de Masa Corporal 87 4.2.2 Antecedentes personales 87 4.2.2.1 Hábito tabáquico 87 4.2.2.2 Patología crónica 88 4.2.3 Antecedentes obstétricos 89 INTRODUCCIÓN! ix ix 4.2.3.1 Paridad 89 4.2.3.2 Crecimiento Intrauterino Restringidoen gestaciones previas 89 4.2.3.3 Enfermedad Hipertensiva del Embarazo en gestaciones previas 90 4.2.4 Análisis descriptivo de los resultados en la gestación actual 91 4.3 Análisis comparativo entre el grupo Doppler normal y el grupo Doppler patológico 94 4.3.1 Variables sociodemográficas y antropométricas 94 4.3.1.1 Edad 94 4.3.1.2 Etnia 95 4.3.1.3 Índice de Masa Corporal 95 4.3.2 Antecedentes Personales 96 4.3.2.1 Hábito tabáquico 96 4.3.2.2 Patología crónica 97 4.3.3 Antecedentes obstétricos 98 4.3.3.1 Paridad 98 4.3.3.2 Crecimiento Intrauterino Restringidoen gestaciones previas 99 4.3.3.3 Enfermedad Hipertensiva del Embarazo en gestaciones previas 100 4.3.4 Gestación Actual 102 4.3.4.1 Vía del parto 102 4.3.4.2 Preeclampsia en la gestación actual 102 4.3.4.3 Muerte fetal anteparto en la gestación actual 104 4.3.4.4 Desprendimiento Prematuro de Placenta Normoinserta en la gestación actual 106 INTRODUCCIÓN! 3 I. INTRODUCCIÓN 1.1 Preeclampsia 1.1.1 Epidemiología La Preeclampsia (PE) es una de las principales causas de morbilidad y mortalidad materna y fetal. Afecta al 2-8% de los embarazos y se estima que entre 50.000 y 60.000 mujeres mueren cada año en el mundo por causas relacionadas con esta enfermedad1,2, si bien hay que tener en cuenta que estas cifras incluyen a veces otros estados hipertensivos del embarazo (EHE). La Organización Mundial de la Salud (OMS), en 2014 publicó que a nivel mundial, los EHE suponen la segunda causa de muerte materna relacionada con la gestación, estando en primer lugar las hemorragias obstétricas. En este análisis, los EHE constituyen el 14% de las muertes, llegando a alcanzar una cifra máxima de 22,1% en Latinoamérica y Caribe. En países desarrollados, los EHE suponen la tercera causa de muerte materna, estando en primer lugar la hemorragia obstétrica y en segundo lugar el embolismo3. En el Reino Unido, a través del Centre for Maternal and Child Enquiries (CMACE), se realiza una auditoría con carácter trianual sobre las causas de mortalidad materna, en la que la PE también se sitúa como la segunda causa de muerte4. La Figura 1 muestra la distribución de las causas de mortalidad según las regiones establecidas en los Objetivos del Milenio de la OMS publicado en 20143. En España, Cararach, tras el análisis de 70.033 nacimientos en 23 hospitales nacionales, observó una frecuencia global de EHE de 2,23% y específicamente de PE de 1,1%5. En el Complejo Hospitalario Universitario Insular-Materno Infantil (CHUIMI) en Las Palmas de Gran Canaria, en el período comprendido entre 2004 y INTRODUCCIÓN! 4 2005, en el que hubo un total de 7930 partos, se objetivó una incidencia de EHE de 4,85%, siendo la incidencia de PE de 1,5%. Figura 1.Distribución de las causas de mortalidad según las regiones establecidas en los Objetivos del Milenio de la OMS publicado en 20143. 1.1.2 Clasificación de los Estados Hipertensivos del Embarazo De forma general, los EHE se han dividido en cuatro entidades: hipertensión gestacional, preeclampsia, hipertensión arterial (HTA) crónica e HTA crónica con PE sobreañadida; con las particularidades que puedan surgir en cada uno de sus diagnósticos y tratamientos. La Sociedad Internacional para el Estudio de la Hipertensión en el Embarazo (International Society for the Study of Hypertension in Pregnancy) clasifica los EHE como se describe a continuación6: 1. HTA crónica. 2. Hipertensión gestacional. INTRODUCCIÓN! 5 3. Preeclampsia de novo o sobreinsertada a una HTA crónica. 4. Hipertensión crónica 5. Hipertensión de bata blanca. Por otro lado, la Guía de Práctica Clínica Canadiense integra dentro de la clasificación de los EHE, los siguientes aspectos: • Factores asociados de comorbilidad; como podrían ser la patología renal preexistente y la diabetes tipo I y II pregestacional. • Condiciones adversas que pudieran aumentar el riesgo de una complicación severa de la PE; como cefalea, alteraciones visuales, epigastralgia, disnea, crecimiento intrauterino restringido (CIR) y oligoamnios. • Complicaciones severas de la PE que requieren la finalización de la gestación; entre las que se encuentran la eclampsia, la plaquetopenia, el edema agudo de pulmón (EAP), el desprendimiento prematuro de placenta normoinserta (DPPNI) y la muerte fetal intrauterina. Este nuevo concepto de clasificación hace que para llegar al diagnóstico de los distintos tipos de EHE, se tengan en cuenta factores pronósticos de resultados adversos, tanto maternos como fetales. Con ello, y de acuerdo a la existencia o no, de HTA previa a la gestación, los EHE se clasificarían como se describe a continuación. • HTA de novo en la gestación. o HTA gestacional. o Preeclampsia.  Sin criterios de gravedad.  Con criterios de gravedad. • HTA crónica. o No asociada a factores de comorbilidad. o Asociada a factores de comorbilidad. o Con PE sobreañadida. INTRODUCCIÓN! 6 • HTA no clasificable / Otros estados hipertensivos. HTA crónica o previa a la gestación. Con comorbilidad asociada. Con Preeclampsia asociada. HTA que comienza antes del embarazo o antes de la semana 20 de gestación. Por ejemplo Diabetes tipo I ó II pregestacional, enfermedad renal. Mayor garantía de control estricto pregestacional por riesgo cardiovascular asociado. Preeclampsia sobreinjertada, definida por la aparición de al menos uno de los siguientes: - HTA resistente, o - nueva proteinuria o en aumento, o - 1 ó más condiciones adversas, o - 1 ó más complicaciones severas. Preeclampsia severa: desarrollo de al menos 1 complicación severa. HTA gestacional. Con comorbilidad asociada. Con Preeclampsia asociada. HTA que comienza por 1ª vez después de la semana 20 de gestación. Por ejemplo Diabetes tipo I ó II pregestacional, enfermedad renal. Mayor garantía de control estricto pregestacional por riesgo cardiovascular asociado. Preeclampsia que puede aparecer semanas después del diagnóstico de la HTA gestacional. Definida por la aparición de HTA gestacional y al menos uno de los siguientes: - nueva proteinuria o en aumento, o - 1 ó más condiciones adversas, o - 1 ó más complicaciones severas. Preeclampsia severa: desarrollo de al menos 1 complicación severa. Preeclampsia. Preeclampsia que aparece de novo, definida por la aparición de HTA gestacional y al menos uno de los siguientes: - nueva proteinuria, o - 1 ó más condiciones adversas, o - 1 ó más complicaciones severas. Preeclampsia severa: desarrollo de al menos 1 complicación severa. Otros EHE. HTA transitoria. HTA “de bata blanca”. HTA enmascarada. Provocada por algún estímulo (por ejemplo el dolor del trabajo de parto). TA elevada sólo en la consulta, normal en domicilio de forma reiterada. TA normal en la consulta, HTA constatada en domicilio. Tabla 1. Clasificación de los Estados Hipertensivos del Embarazo, adaptado de la Guía de Práctica Clínica del Colegio Canadiense de Obstetricia y Ginecología7 (HTA: hipertensión arterial; EHE: enfermedad hipertensiva del embarazo; TA: tensión arterial). INTRODUCCIÓN! 7 1.1.3 Definición de los Estados Hipertensivos del Embarazo. Se considera HTA en la gestación, la existencia de tensión arterial sistólica (TAS) mayor ó igual a 140 mm Hg o la existencia de tensión arterial diastólica (TAD) mayor ó igual a 90 mm Hg, en varias tomas separadas, al menos dos de ellas, por cuatro horas. Las tomas de tensión arterial (TA) deben haber sido realizadas en un centro sanitario7. Aquellos casos en los que se constate una toma de HTA de forma aislada, se clasificarían como otros estados hipertensivos, entre los que se encuentran la HTA transitoria como respuesta a un estímulo estresante (p.e. el dolor de las contracciones uterinas) y la HTA de bata blanca que cursa con elevación de la TA únicamente en la consulta y TA dentro de la normalidad de forma rutinaria en el control domiciliario7. 1.1.3.1 Hipertensión gestacional. La hipertensión gestacional es la causa más frecuente de elevación tensional en la embarazada. Su incidencia se sitúa entre el 6 y el 17% en nulíparas, siendo esta menor en multíparas (2-4%). Su diagnóstico requiere la elevación de la TA por primera vez por encima de la semana 20 de gestación o en el puerperio precoz, en ausencia de proteinuria o de signos y síntomas asociados a la preeclampsia (maternos y fetales) y con desaparición de la misma antes de las seis semanas postparto8. El diagnóstico de hipertensión gestacional se considera temporal, en función de que no se desarrolle una PE y de que se confirme la normalización de la TA una vez finalizado el puerperio, quedando así descartada una HTA crónica. La mayor INTRODUCCIÓN! 8 parte de las gestantes quedan normotensas en la primera semana postparto. La incidencia de mujeres en las que la TA persiste patológica más allá del puerperio es del 15%, diagnosticándose en estos casos una HTA crónica. Semanas después del diagnóstico, la HTA gestacional podría derivar en una PE, con la aparición de proteinuria o de signos y síntomas englobados dentro de los factores adversos o de las complicaciones severas de la PE7. A corto plazo, no se asocia con patología grave materna. Sin embargo, a largo plazo, la mujer que ha padecido una hipertensión gestacional, asocia mayor riesgo de padecer patología hipertensiva, cardiovascular, hiperlipidemia, enfermedad crónica renal y diabetes Mellitus; relacionadas con mucha frecuencia a un índice de masa corporal elevado9,10. Con respecto a los resultados perinatales, éstos son normalmente favorables, similares a los de la población general. En la clasificación del Colegio Americano de Obstetras y Ginecólogos (ACOG) se tiene en cuenta la existencia de factores de comorbilidad asociados, como la Diabetes Mellitus pregestacional, que sí se podrían asociar a resultados maternos y perinatales adversos (tanto a corto como a largo plazo). Así mismo, la hipertensión gestacional severa, definida como aquella en la que la cifra de TAS es igual o superior a 160 mm Hg y/o la TAD es igual o superior a 110 mm Hg, en dos tomas separadas al menos por 4 horas, presenta peores resultados maternos y fetales, similares a los de las pacientes que presentan una PE severa e incluso peores que los asociados a una PE leve o no complicada11,12. 1.1.3.2 Preeclampsia. La PE es un síndrome con afectación multisistémica que tiene lugar en la mujer embarazada. Cursa con elevación de la TA por encima de la semana 20 de INTRODUCCIÓN! 9 gestación o en el puerperio, asociada a proteinuria y/o a complicaciones analíticas y clínicas provocadas por una lesión endotelial en diversos órganos diana. Clásicamente, para llegar al diagnóstico de PE se requería únicamente la aparición de novo de HTA igual o superior a 140/90 y proteinuria mayor de 0.3 gramos en orina de 24 horas, por encima de la semana 20 de gestación. Aunque cada vez más en desuso, esta definición sigue siendo la aceptada por sociedades nacionales e internacionales como la Sociedad Española de Ginecología y Obstetricia (SEGO)13 y la OMS14. En la actualidad, varias guías clínicas, entre las que se encuentran la del ACOG y la de la Sociedad de Ginecólogos y Obstetras de Canadá (SGOC), han eliminado la proteinuria como criterio obligatorio para el diagnóstico de la PE7,8,15. Este cambio surge a raíz del convencimiento de que la Preeclampsia no se trata de una enfermedad, sino de un s í ndrome en el que existe una disfunci ó n endotelial multisist é mica. La proteinuria, al igual que la elevación de la TA, no es la causa, sino una de sus consecuencias. Estos parámetros clínicos, por sí solos, actúan como débiles predictores de los resultados adversos maternos y fetales16; por ello, esperar a la aparición de la proteinuria para diagnosticar la PE, podría retrasar el diagnóstico y las medidas terapéuticas adecuadas8. En la Tabla 2 se muestran los criterios diagnósticos para la Preeclampsia propuestos por el ACOG en 20148. INTRODUCCIÓN! 10 Tensión Arterial - TAS ≥ 140 mmHg ó TAD ≥ 90 mmHg, en dos ocasiones con al menos 4 horas de diferencia, tras la semana 20 de gestación, en una mujer con TA previa normal. - TAS ≥ 160 mmHg ó TAD ≥ 110 mmHg, a comprobar en unos minutos para facilitar en el tiempo la terapia antihipertensiva. y Proteinuria - ≥ 300 mg en orina recogida en 24 horas ó - Ratio proteínas/creatinina ≥ 0.3 mg/dL ó - Tira reactiva 1+ (sólo si no disponibilidad de métodos cuantitativos). o en ausencia de proteinuria, HTA de novo además de la aparición de cualquiera de los siguientes: Trombocitopenia Recuento de plaquetas < 100.000 / mL. Insuficiencia Renal Concentración de creatinina sérica > 1.1mg/dL ó la duplicación de la creatinina sérica en ausencia de otra patología renal. Función hepática alterada Concentración de enzimas hepáticas duplicadas con respecto a los valores normales. Edema pulmonar Sintomatología Cerebral o Visual Tabla 2. Criterios diagnósticos para la Preeclampsia, adaptado de Hypertension in Pregnancy del Colegio Americano de Obstetricia y Ginecología8 (TAS: tensión arterial sistólica; TAD: tensión arterial diastólica; HTA: hipertensión arterial). Así, para diagnosticar una PE se requiere la elevaci ó n de la TA de novo a partir de la semana 20 de gestaci ó n, adem á s de al menos una de las siguientes condiciones: - proteinuria de nueva aparici ó n, y/o - una o m á s condiciones adversas, y/o - una o m á s complicaciones severas. En la Tabla 3 se muestran las condiciones adversas y las complicaciones severas de la Preeclampsia, tanto maternas como fetales, según la Guía de Práctica Clínica del 2014 de la SGOC7. INTRODUCCIÓN! 11 Órgano o Sistema afectado. Condiciones adversas (aumentan el riesgo de complicaciones severas). Complicaciones severas (indican la necesidad de finalizar la gestación). Sistema Nervioso Central Cefalea. Síntomas visuales. Eclampsia. Síndrome de leucoencefalopatía reversible posterior. Desprendimiento de retina o ceguera cortical. Puntuación Escala Glasgow < 13. Infarto cerebral, Accidente cerebral isquémico transitorio o déficit neurológico isquémico reversible (<48 horas). Cardiorespiratorio Dolor torácico. Disnea. HTA severa no controlada (>12 horas a pesar del uso de tres antihipertensivos). Saturación de oxígeno en sangre <90%. Necesidad de >50% oxígeno durante >1 hora. Intubación (no por cesárea). Edema pulmonar. Soporte inotrópico positivo. Infarto/isquemia del miocardio. Hematológico Recuento células blancas elevado. INR o aPTT elevado. Recuento de plaquetas disminuido. Recuento de plaquetas <50x109/L. Transfusión de cualquier derivado sanguíneo. Renal Creatinina sérica elevada. Ácido úrico en suero elevado. Daño renal agudo. Nueva indicación de diálisis. Hepático Náuseas o vómitos. Reflujo gastroesofágico o dolor epigástrico. Enzimas hepáticas (AST, ALT), LDH o bilirrubina elevada en suero. Albúmina plasmática disminuida. Disfunción hepática (INR >2 en ausencia de coagulación intravascular diseminada o warfarina. Rotura o hematoma hepático. Feto-placentario Frecuencia cardíaca fetal alterada. Crecimiento intrauterino restringido. Oligoamnios. Flujo telediastólico ausente o reverso en el estudio Doppler de Arteria Umbilical. Desprendimiento prematuro de placenta con evidencia de compromiso materno o fetal. Flujo reverso en la onda A en el estudio Doppler del ductus venoso. Muerte fetal intrauterina. Tabla 3. Condiciones adversas y complicaciones severas de la Preeclampsia. Adaptado de la Guía de Práctica Clínica del 2014 de la SGOC7 (HTA: hipertensión arterial; INR: international normalized ratio; aPTT: tiempo parcial de la tromboplastina activado; AST: aspartato aminotransferasa; ALT: alanino aminotransferasa; LDH: lactato deshidrogenasa). INTRODUCCIÓN! 18 1.1.3.3 HTA crónica en la gestación Se considera una HTA preexistente o cr ó nica cuando la paciente presenta una TAS mayor o igual a 140 mmHg o TAD mayor o igual a 90 mmHg existente previa a la gestación, así como la que aparece antes de las 20 semanas de embarazo o persiste tras las 12 semanas postparto29. La tasa de HTA crónica en la población gestante se sitúa en torno al 5%, cifra que varía según la población y los criterios diagnósticos empleados29. La mayor parte padece una hipertensión primaria, siendo alrededor del 10% la que asocia patología renal o endocrina (hipertensión secundaria). HTA cr ó nica con preeclampsia sobrea ñ adida. Se define como tal al desarrollo de una PE en una gestante con hipertensión previa a la gestación. En estas pacientes, se llega al diagnóstico tras la aparición de novo de proteinuria o ante el desarrollo de condiciones adversas o complicaciones severas de la PE tras la semana 20 de gestación7. En aquellos casos en los que previamente existiese una proteinuria, se diagnostica de PE sobrea ñ adida cuando se objetiva un empeoramiento de la TA o cuando esta es refractaria al tratamiento, así como tras el desarrollo de complicaciones analíticas y clínicas propias de la PE severa, por encima de la semana 20 de embarazo. La HTA crónica aumenta el riesgo de desarrollar una PE. La tasa de mujeres con HTA crónica que desarrolla una PE sobreañadida es del 13-40%, muy superior a INTRODUCCIÓN! 19 la de la población general. Esta varía en función de la etiología, la comorbilidad asociada, el tiempo de evolución y la severidad de la misma30. La HTA crónica se asocia con una mayor morbimortalidad materna y perinatal, aún sin la coexistencia de una PE. No obstante, la PE sobreañadida implica peores resultados8. Así, el riesgo relativo (RR) de muerte perinatal es de 2,3 para las gestantes con HTA crónica, incrementándose este hasta 3,6 cuando se asocia una PE sobreañadida30,31. La morbilidad materna está en gran parte condicionada por la severidad de la HTA crónica preexistente, los factores de comorbilidad asociados (nefropatía, diabetes mellitus, obesidad), así como por el desarrollo de una PE sobreañadida. 1.1.4 Etiopatogenia de la Preeclampsia A pesar de los avances en el conocimiento de la etiopatiogenia de la PE, son muchos los aspectos que continúan siendo desconocidos. El embarazo, o más bien, la placenta, es un requisito fundamental para que se establezca esta patología, siendo el órgano central de su patogénesis; así, la finalización de la gestación con el alumbramiento, es necesario para que la PE desaparezca. La existencia del feto no es indispensable para el desarrollo de esta patología. La mujer gestante reconoce a la placenta como un tejido extra ñ o, y como tal, origina una respuesta inmunológica e inflamatoria a nivel sistémico. Habitualmente, esta reacción es de baja intensidad y al inicio del embarazo se produce una tolerancia inmunológica a la placenta y al feto alogénico por parte de la madre. Si INTRODUCCIÓN! 20 esto no tiene lugar, se origina una respuesta inmunológica e inflamatoria exagerada, con lo que el binomio placenta-madre se ve descompensado. El aumento del riesgo de padecer una PE va ligada a los siguientes aspectos: - Exposición a las vellosidades coriales por primera vez (primigestas). - Exposición a vellosidades coriales en exceso (gestación múltiple, gestación molar). - Existencia de factores de riesgo que promueven la activación endotelial o inflamatoria (diabetes, enfermedad renal, patología cardiovascular). - Predisposición genética para desarrollar un estado hipertensivo durante la gestación. Son varias las teorías existentes que pretenden resolver el paradigma de la etiología de la PE, entre las que cabe destacar32: 1. Defecto en la implantación de la placenta con una invasión anómala de las arterias espirales por parte del trofoblasto. 2. Intolerancia inmunitaria entre los tejidos maternos, paternos (placenta) y fetales. 3. Deficiente adaptación materna a los cambios cardiovasculares e inflamatorios propios de un embarazo normal. 4. Factores epigenéticos. Además, existe la teoría de que la PE, o al menos la presentación temprana o precoz de la misma, se desarrolla en dos etapas. La primera etapa tendría lugar hasta alrededor de la semana 20 de gestación, y hace referencia al defecto en la placentación. La segunda se relacionaría con las consecuencias del déficit placentario. Por un lado, aparece la afectación fetal debido a la hipoperfusión y a la subsiguiente hipoxia (CIR). Por otro lado, se desencadenaría una respuesta materna endotelial sistémica, íntimamente ligada al desequilibrio entre los factores proangiogénicos y antiangiogénicos, al estrés oxidativo y a la disfunción endotelial e inmunológica8,33. Esto podría estar sujeto a variaciones en función de la existencia INTRODUCCIÓN! 21 de factores maternos predisponentes como podrían ser la diabetes, la obesidad, la patología renal y cardiovascular, alteraciones inmunológicas y factores genéticos. En la actualidad son muchos los grupos de investigación que estipulan que el desequilibrio en los factores reguladores de la angiogénesis juega un papel fundamental en la patogenia de la preeclampsia32,34. Así mismo, cuando se realiza un análisis anatomopatológico de la placenta de pacientes con PE severa, se objetivan importantes anomalías como infartos, aterosis, trombosis e inflamación crónica. Algunas de estas alteraciones pueden ser consecuencias de la enfermedad hipertensiva sobre la placenta; sin embargo, otras preceden a la clínica materna34. Mecanismo normal de placentaci ó n. La placentación tiene lugar durante la primera mitad del embarazo. La perfusión materna de la placenta se efectúa a través de las arterias espirales. Durante la placentación, éstas son invadidas por células trofoblásticas extravellosas intersticiales y endovasculares en dos oleadas. La invasión de la porción decidual de las arterias espirales (“primera oleada”), se completa hacia las semanas 12-14 de gestación. La invasión de la porción del tercio interno miometrial (“segunda oleada”) tiene lugar alrededor de las 20-22 semanas. Las arterias espirales de la decidua basal son las que van a sufrir este remodelado, que hace que los segmentos invadidos pierdan su músculo liso y las terminaciones adrenérgicas. Pasan de ser vasos de alta resistencia con un estrecho calibre, a ser vasos de baja resistencia y elevada capacitancia. Con ello, se dilatan generosamente, produciéndose una disminución de la resistencia vascular y un aumento del flujo placentario; fenómeno fundamental para el abastecimiento nutricional fetal34,35. INTRODUCCIÓN! 22 En la Figura 2 se observa el proceso de invasión de las asterias espirales por las células trofoblásticas endoteliales e intersticiales35. Al inicio del embarazo, existe en la decidua un número elevado de linfocitos granulares llamados natural killer (NK). Las NK de la decidua (dNK) juegan un papel fundamental en la invasión trofoblástica y en la angiogénesis. A través de la producción de factores proangiogénicos como el factor de crecimiento vascular endotelial (vascular endothelial growth factor, VEGF) y el factor de crecimiento placentario (placental growth factor, PlGF), median la angiogénesis; y a través de la producción de interleuquinas (como la interleuquina 8, IL-8) y mediadores de necrosis tumoral (como el interferon inducible protein-10, IP-10), promueven la atracción química del trofoblasto hacia las arterias espirales. Se postula que los macrófagos de la decidua también tienen un papel importante en este proceso, inhibiendo la acción citotóxica de las dNK durante el embarazo. Figura 2. Invasión de las asterias espirales por las células trofoblásticas endoteliales e intersticiales. Adaptado de Williams, 24th Ed, 201435. INTRODUCCIÓN! 23 Mecanismos de placentaci ó n an ó mala. Existen factores genéticos, ambientales e inmunológicos que podrían predisponer a que tenga lugar el defecto en los mecanismos de implantación de la placenta, con la consecuente disfunción de la misma16. En la PE, el remodelado realizado por el trofoblasto endovascular e intersticial se produce de forma incompleta, quedando restringida a los segmentos deciduales periféricos, de manera que las arterias espirales continúan conservando su músculo liso y su lámina elástica, haciendo que persista su forma tortuosa, con paredes musculares gruesas y de estrecho calibre. El músculo liso persistente continúa siendo vasoactivo y provoca una hipoperfusión intermitente de la placenta, lo cual origina un estrés oxidativo que provoca la liberación de factores antiangiogénicos (entre los que caben destacar el soluble fms-like tyrosine kinase 1, sFlt-1 y la soluble endoglin, sEng) a la circulación materna. A su vez, se produce una disminución de factores proangiogénicos (PlGF, VEGF)34. El desequilibio angiogénico aumenta la inflamación vascular materna y desencadena una disfunción endotelial generalizada o multisistémica que podemos observar en los órganos diana afectados por la PE (cerebro, hígado, riñón), ocasionando la aparición de los signos típicos como son la hipertensión y la proteinuria. Diversos estudios epidemiológicos han observado niveles incrementados de factores antiangiogénicos (sFlt-1 y sEng) en sangre materna antes y durante el desarrollo de la clínica de la PE34. Así mismo, la activación de las células endoteliales, los leucocitos inflamatorios y las plaquetas, inducen cambios en las proteínas de la coagulación, el complemento y las citoquinas proinflamatorias. INTRODUCCIÓN! 24 En la Figura 3 se pueden observar las diferencias estructurales entre la transformación de las arterias espirales en el embarazo normal y el embarazo con desarrollo de Preeclampsia35. La hipoxia placentaria es un requisito necesario para que aparezca la PE, aunque no siempre suficiente. Se ha observado que no todas las placentas de mujeres con PE presentan las alteraciones asociadas a la defectuosa transformación de las paredes de las arterias espirales. Existen al menos otros dos fenómenos que pueden comprometer la perfusión placentaria, estos son la aterosis aguda y la trombosis. La instauración en la placenta de una aterosis aguda o de una trombosis, podría desarrollarse en una madre que previamente ya estuviese predispuesta a ello por su morbilidad asociada (HTA, diabetes Mellitus, síndrome antifosfolipídico). En la PE, la inflamación vascular sistémica y el perfil lipídico proaterogénico típico en la gestación, se acentúa de forma exagerada. Así, en el subendotelio de las arterias espirales se depositan células espumosas llenas de lípidos y de macrófagos y en los extremos distales, se forma una necrosis fibrinoide e infiltración linfocitaria perivascular. La aterosis aguda favorece tanto los fenómenos de trombosis como la disminución del flujo en el espacio intervelloso, con su consecuente hipoperfusión e hipoxia; actuando como otra fuente de estrés oxidativo. INTRODUCCIÓN! 25 Figura 3. Diferencias estructurales entre la transformación de las arterias espirales en el embarazo normal y el embarazo con desarrollo de Preeclampsia. Adaptado de Williams Obstetrics, 24th Edition, 201435. Patogenia de la Preeclampsia. La PE es muy heterogénea en cuanto a su forma de presentación. Las distintas variedades de esta patología van a distinguirse por su origen, por su prevalencia, por el momento de su presentación, por la severidad de la misma y por los daños colaterales que pueden desarrollarse, tanto en los órganos diana maternos, como en el feto36. De forma muy simplista, podrían diferenciarse dos grupos, en función del origen de la PE. En el primero, se postula que la PE se puede generar como consecuencia de una alteración en la placentación en una madre con vasos arteriales originariamente normales, a la que haríamos referencia como una preeclampsia de origen placentario. Esta es menos frecuente, se inicia precozmente, suele asociarse a mayor severidad de la PE, así como a alteración INTRODUCCIÓN! 26 fetal grave. Por el contrario, en el segundo grupo, la PE puede desarrollarse como consecuencia de una madre con un árbol vascular comprometido previamente, sin que exista un defecto en la placentación, por lo que se podría denominar a la misma como preeclampsia de origen materno. Tal es el caso de las gestantes con patología hipertensiva crónica, diabetes y vasculopatía presente en diversas enfermedades crónicas (anticuerpo antifosfolipídico). La PE de origen materno es más prevalente, suele desarrollarse de forma más tardía y no compromete tanto el bienestar fetal. Sin embargo, probablemente lo más frecuente sería encontrar una preeclampsia de origen mixto, en la que coexiste una placentación más o menos comprometida, con alteraciones vasculares maternas en grado variable. Quizá, esta forma de presentación sea la que se asocie a mayor severidad de la PE. En estos casos, la propia disfunción endotelial crónica puede ser el origen de una mala placentación36,37. Atendiendo al momento de su presentación a lo largo del embarazo, también se hace referencia a la PE como precoz y tardía36. La preeclampsia de inicio precoz suele asociarse a la de origen fetal, aunque su patogenia y la evolución de la enfermedad, guardaría más similitud con la PE de origen mixto. Así, cuanto mayor sea la alteración placentaria y la predisposición materna al daño endotelial, más severa y precoz será la PE. La fisiopatología de la preeclampsia tard í a no está tan clara. Probablemente, el componente placentario tenga un papel más débil y los factores maternos de comorbilidad vascular sean los que predisponen a su aparición. Sin embargo, el riesgo cardiovascular aumentado a largo plazo en las pacientes con PE, es mayor en las que desarrollan la PE precozmente. Por ello, la distinción entre PE precoz y tardía en cuanto a etiopatogenia se refiere, ha sido cuestionada recientemente por INTRODUCCIÓN! 27 distintos autores16, quienes insisten en la escasa evidencia que respalda esta hipótesis. En la Tabla 5 se presentan las diferencias entre la preeclampsia temprana y la preeclampsia tardía36. A favor de la teoría de la dicotomización entre enfermedad temprana y tardía, una madre previamente sana podría tolerar un insulto tóxico placentario moderado sin llegar a desarrollar una PE o haciéndolo de forma tardía y leve. En estos casos, el feto que en un inicio no se ve afectado, crece sin incidencias hasta que llega el final de la gestación, momento en el cual demanda más a su placenta. Esta resulta insuficiente, provocando la aparición de la PE. Esto podría justificar que en las PE tardías exista mayor proporción de fetos grandes38. El hecho de que se relacione con menor o ningún compromiso fetal, no quiere decir que este grupo quede exento de complicaciones. Así, el 20% de los síndromes de HELLP y el 55% de las eclampsias tienen lugar en gestaciones a término39. La Preeclampsia y el Crecimiento Intrauterino Restringido son dos alteraciones que pueden desarrollarse en la gestación y que tienen en común un defecto en la placentación. Sin embargo, la PE lleva a la aparición de manifestaciones maternas que no se van a desarrollar en el caso del CIR aislado (sin PE coexistente)40. Ambas entidades pueden desarrollarse de forma independiente, aunque también podrían coincidir en una misma gestación. Recientemente se ha publicado que las pacientes que desarrollan únicamente un CIR, van a tener un riesgo incrementado de patología cardiovascular en un futuro, independientemente de haber padecido una PE, aunque en menor grado. Así mismo, las pacientes con CIR aislado, también tienen mayor predisposición a tener una enfermedad hipertensiva antes y después de la gestación. Con ello, se ha propuesto que el riesgo de padecer PE y/o CIR está íntimamente ligado a la INTRODUCCIÓN! 34 1.1.5.2 Marcadores bioquímicos El reciente descubrimiento de la importancia del equilibrio angiogénico para el desarrollo de esta patología apoya la teoría de las dos etapas de la PE. Existen factores epigenéticos e inmunológicos que podrían predisponer a la lesión inicial que se produce en la PE con el fallo en la implantación placentaria y su subsiguiente disfunción51,52. Con ello, se produce una alteración en la expresión placentaria de factores angiogénicos y antiangiogénicos. Los factores angiogénicos como el PlGF se ven disminuidos y los factores antiangiogénicos como la sFlt-1, se ven aumentados. El desequilibrio entre ambos puede afectar a las células endoteliales y desembocar en la lesión de diferentes órganos diana16. Esto se relaciona sobretodo con la PE de inicio precoz, ya que se cree que el componente placentario de la patogénesis de la PE de inicio tardío, tiene un papel menos predominante53. En el estudio de la placenta afecta, se objetivan niveles anormales de PlGF y sFlt-1, con las resultantes alteraciones en sus concentraciones circulantes en suero materno, habiéndose desarrollado test de alta sensibilidad para su detección. El empleo de dichos marcadores ayudaría en la predicción y el diagnóstico de la PE, siendo especialmente útil cuando se calcula su relación en forma de cociente (sFlt1/PlGF). Con éstos, se ha publicado una sensibilidad del 89% y una especificidad del 97% para la detección de la PE temprana54,55. Así mismo, se ha observado cómo el ratio entre factores antiangiogénicos y angiogénicos es capaz de predecir con gran exactitud, resultados adversos relacionados con la PE56. Esta aportación es de elevado interés, ya que la alteración de parámetros clínicos clásicos como la HTA y la proteinuria, no son adecuados predictores de resultados adversos. INTRODUCCIÓN! 35 El desequilibrio de estos marcadores bioquímicos no sólo se emplea como predictor de PE y de la severidad de la misma. El objetivo de la predicción y del diagnóstico precoz es conseguir modificar la evolución de esta patología para mejorar los resultados materno-fetales. En base a esto, se está aplicando de forma experimental un tratamiento que consiste en la eliminación parcial de sFlt-1 de la sangre materna, para así mejorar los parámetros clínicos de la enfermedad y conseguir prolongar la gestación57. El PlGF se encuentra disminuido no sólo en la fase clínica de la enfermedad; también semanas antes de que se desarrolle la misma, por lo que se ha empleado en el cribado de PE en el primer trimestre. Se ha observado que el nivel de PlGF está inversamente relacionado con la EG en el parto; por lo tanto, a mayor precocidad y severidad de la PE que implica finalizar antes la gestación, menor cantidad de este factor angiogénico en sangre materna58. La PAPP-A (proteína plasmática A asociada al embarazo), metaloproteinasa derivada del sincitiotrofoblasto que estimula la función de mitogénesis de los factores de crecimiento similares a la insulina implicados en el desarrollo placentario, también ha sido ampliamente relacionado con la PE, sobretodo su bajo nivel en el primer trimestre de gestación; de tal forma que su valor forma parte de programas de cribados combinados al inicio de la gestación59. Al igual que con el PlGF, el nivel de PAPP-A está inversamente relacionado con la EG en el parto58. Existen más marcadores bioquímicos como el sEng y el VEGF. Su valoración se podría emplear como predictivo de PE, sin embargo con bajo poder de predicción y con estudios de baja calidad metodológica que, por el momento, desaconsejan el empleo en la práctica clínica. En una revisión sistemática se analizaron 22 estudios de caso-control y 12 de cohortes en los que se evaluaron PlGF, VEGF, sFLT-1 y INTRODUCCIÓN! 36 sENG en suero materno. Su capacidad de detección de PE fue menor en el primer trimestre, con respecto a la segunda mitad de la gestación. Las concentraciones de PlGF y VEGF fueron menores en las que desarrollaron una PE y las de sFLT-1 y sENG fueron mayores. Para la PlGF se obtuvo un OR de 9 (95% Intervalo de Confianza, IC 5,6-14,5) con una sensibilidad del 32%; para la sFLT-1 el OR fue del 6,6 (95% IC 3,1-13,7) y una sensibilidad del 26%; para la sENG se obtuvo un OR de 4,2 (95% IC 2,4-7,2), con una sensibilidad del 18%59. El uso del cribado mediante marcadores bioquímicos no se ha añadido a la práctica diaria en las guías clínicas. Recientemente se ha publicado un documento en el que se induce a los obstetras a introducirlo en la práctica diaria, argumentando que el ratio sFlt-1/PlGF podría ayudar a optimizar el manejo de la paciente con PE. Así mismo, se hace referencia al hecho de que aún quedaría por demostrar si la detección seriada de este ratio a lo largo de la gestación podría mejorar la tasa de predicción de esta patología60. Por otro lado, hasta la fecha son varias las guías que refieren que la optimización de la actitud médica ante el diagnóstico de la PE resulta ser hasta el momento el único factor pronóstico modificable de la PE, y basándose en las guías de actuación (que no incluyen el empleo de biomarcadores) se disminuyen sustancialmente las complicaciones maternas respecto a un manejo no estandarizado (de un 5,1% a un 0,7%, p<0,001; OR 0,14, IC 95% 0,04-0,49)61. En la actualidad, son muy pocas las guías clínicas que incluyen los biomarcadores como predictores y diagnósticos de PE; si bien las líneas de investigación vigentes y previstas para el futuro, se centran en ellos, tanto por sí solos como en combinación con otros marcadores como son las características demográficas maternas y el estudio mediante Doppler de las arterias uterinas. INTRODUCCIÓN! 37 1.2 Cribado de Preeclampsia mediante estudio Doppler de las Arterias Uterinas 1.2.1 Aplicación del Doppler en el estudio del flujo de las Arterias Uterinas Las arterias uterinas (AUt) se originan en la arteria ilíaca interna. Alcanzan el cuello uterino a nivel del orificio cervical interno, donde describen un cayado ascendente (Figura 4). Justo antes de alcanzar el cérvix, se desprenden las ramas vésico-vaginales y la arteria cérvico-vaginal que va a irrigar la porción inferior del cuello y la pared anterolateral de la vagina. Tras describir el cayado, ascienden por el borde lateral del útero, a lo largo del cual se originan las arterias arcuatas, la rama que irriga el ligamento redondo y la rama que se dirige al fondo uterino donde se anastomosa con la contralateral. Las arterias arcuatas se dividen en dos ramas, una para la cara anterior y otra para la cara posterior del útero, produciéndose anastomosis con las ramas contralaterales, con lo que se forma un anillo vascular. Este anillo transcurre a nivel de la unión de los dos tercios internos con el tercio externo del miometrio. Desde este anillo vascular se desprenden pequeñas ramas, unas centrífugas que se dirigen hacia la serosa uterina y las arterias radiales que avanzan hacia el endometrio. En el endometrio, se originan las arterias basales y las espirales. INTRODUCCIÓN! 38 Figura 4. Ramificación de la arteria uterina desde su origen en la arteria ilíaca interna. En Obstetricia, la ecografía Doppler es una exploración extremadamente útil, siempre y cuando se aplique de forma orientada, teniendo en cuenta el contexto clínico en el que se emplee. A nivel fetal, consigue identificar el movimiento de la sangre dentro de un vaso y evaluar su dirección, velocidad y cantidad. Esto nos permite entender de manera más precisa los cambios hemodinámicos fetales, optimizando el control fetal y reduciendo la morbimortalidad perinatal en las gestaciones de alto riesgo. A nivel materno, el análisis mediante Doppler de las Arterias Uterinas (DAUt), es una técnica no invasiva que permite el estudio indirecto del proceso de placentaci ó n (la invasión trofoblástica de las arterias espirales); siendo su defecto, la base de la etiopatogenia de la PE y de algunas de las complicaciones asociadas. Así, el fallo en el establecimiento de una circulación uteroplacentaria de baja resistencia es el hecho fisiopatológico sobre el que se basa el cribado de la PE mediante el estudio DAUt. INTRODUCCIÓN! 39 En el estudio de los vasos arteriales, el Doppler se traduce en una onda de flujo en la que destacan un pico sistólico máximo y un pico diastólico (Figura 5). Por el contrario, el flujo de un vaso venoso se vería representado por una onda continua, sin distinguir entre sístole y diástole. Figura 5. Onda de flujo arterial (a) y venoso (v). (S: frecuencia sistólica máxima; D: frecuencia telediastólica). En la gestación normal, la forma de la onda va a ir cambiando progresivamente, a medida que se producen las modificaciones en el territorio vascular uteroplacentario (Figura 6). Las arterias espirales sufren cambios anatómicos para transformarse en arterias uteroplacentarias. Al inicio del embarazo (durante las primeras 10-12 semanas), las arterias se comportan como vasos de alta resistencia, con una elevada pulsatilidad, presentando un pico sistólico con gran aceleración, y una muesca protodiastólica a v S D INTRODUCCIÓN! 40 (notch protodiast ó lico) que representa el rebote elástico de la pared muscular después de la sístole. Así, se define el notch protodiast ó lico como el flujo disminuido o ausente al inicio de la diástole, justificado por la dureza de la pared del vaso. Como la diástole es un fenómeno pasivo, las velocidades son bajas, y la onda tiene una pendiente descendente. Existe escaso flujo telediastólico, representando al flujo del espacio intervellositario. Aproximadamente a partir de las 12 semanas de gestación, las arterias espirales pierden su capa muscular, consiguiendo un incremento del flujo en el espacio intervelloso. Esto se traduce en la pérdida de la escotadura protodiastólica, en la aparición progresiva de un mayor flujo diastólico en las AUt con un incremento en las velocidades sistólicas y diastólicas, reflejando un lecho vascular de baja resistencia. El volumen placentario se incrementa y disminuye la pulsatilidad de las AUt. De forma progresiva, entre las semanas 12 y 24 de embarazo: - Desaparece el notch protodiastólico. - Disminuyen las resistencias vasculares en el lecho uteroplacentario. - Aumentan las velocidades (sistólicas y sobre todo diastólicas). Sin embargo, cuando la placentación es anómala y las arterias espirales no pierden la capa muscular, persiste un árbol vascular uterino de alta resistencia, lo que se traduce en unas arterias uterinas con una alta resistencia al flujo sanguíneo. Esto a su vez se reflejará en el DAUt con una onda en la que persiste la escotadura protodiastólica, las bajas velocidades sistólicas y diastólicas y los consecuentes elevados índices de resistencia y pulsatilidad de las AUt. Este estado de alta resistencia en el lecho uteroplacentario, se relaciona con la PE, el CIR, el DPPNI y la muerte perinatal. En la actualidad, la realización del DAUt se realiza para el cribado de la PE en el primer y segundo trimestre; así como INTRODUCCIÓN! 41 herramienta para la clasificación pronóstica del CIR, ayudando a identificar casos que se podrían beneficiar de un manejo obstétrico más activo. Figura 6. Evolución en la onda de velocidad de flujo de la Arteria Uterina a lo largo de la gestación (a: primer trimestre de gestación; b: segundo trimestre de gestación; c: tercer trimestre de gestación). a c b INTRODUCCIÓN! 42 1.2.2 Metodología de medición en las Arterias Uterinas Es importante adaptar los parámetros técnicos de la adquisición del Doppler, a las características de flujo de cada vaso para así poder obtener una señal que sea adecuada e interpretable en la clínica. 1.2.2.1 Vía de abordaje V í a transvaginal. Se suele emplear cuando el estudio se realiza en el primer trimestre, o en pacientes obesas en el segundo y tercer trimestre. Se introduce la sonda en la vagina, paramedial al cérvix. La arteria uterina se localiza a la altura del orificio cervical interno. Por debajo de la AUt, se encuentran las arterias cervicales; por encima, las arterias arcuatas. La arteria uterina tiene una velocidad alta (más de 60 cm/segundo, generalmente más de 100 cm/segundo). El volumen de muestra (gate) debe colocarse en el centro del vaso y con una apertura de 2-3 mm. Se debe elegir el tramo más vertical de la arteria. V í a transabdominal. Suele emplearse en el segundo y tercer trimestre de embarazo. El flujo sanguíneo se mide a nivel del cruce de la AUt con la arteria ilíaca, antes de ramificarse (1-2 cm distal al cruce) (Figura 7). INTRODUCCIÓN! 43 Figura 7. Visualización de la Arteria Uterina mediante ultrasonidos Doppler color. INTRODUCCIÓN! 50 protodiast ó lico, reflejo de la disminución del flujo sanguíneo al inicio de la diástole. Su identificación más allá de la semana 24 de embarazo, se considera anormal. Puede ser unilateral (sólo se aprecia en una de las arterias uterinas) o bilateral (Figura 14). Cuando únicamente se visualiza al analizar una de las arterias, no se considera un predictor de mal resultado perinatal puesto que se relaciona con la lateralización de la placenta. Por el contrario, si aparece en ambas arterias uterinas en el tercer trimestre, se asocia a mayor resistencia al paso del flujo sanguíneo por estos vasos, pudiendo ser reflejo de una mala placentación. La presencia del notch protodiastólico se asocia a altos índices de resistencia y pulsatilidad63. Se relaciona con mayor probabilidad de desarrollar hipertensión gestacional, PE y CIR64. Figura 14. Doppler de Arteria Uterina. Se observa un notch protodiastólico en la onda de velocidad de flujo. INTRODUCCIÓN! 51 1.2.3 Situación actual del cribado de Preeclampsia y el estudio mediante Doppler de las arterias uterinas En la actualidad las medidas profilácticas para la prevención de la PE están en estudio, por lo que la actuación debe centrarse en la identificación de las gestantes de riesgo para realizar un diagnóstico temprano y un adecuado control gestacional. Con ello, se describen dos tipos de prevención: - Prevenci ó n secundaria: identificación de gestantes de riesgo para un adecuado control prenatal. - Prevenci ó n terciaria: identificación de casos de PE y CIR para dirigir un adecuado control gestacional y finalización de la gestación. El desconocimiento que existe de la evolución natural de la enfermedad y la ausencia de tratamiento etiológico para la misma hace que en la mayor parte del los hospitales, la PE no se contemple dentro de un programa de cribado poblacional. El estudio mediante ecografía DAUt mediante el cálculo de los índices de resistencia y mediante la identificación del notch protodiastólico, en el primer y en el segundo trimestre, puede ayudar a identificar a las mujeres con riesgo aumentado de desarrollar una PE, con el objetivo de reducir la morbimortalidad materna y fetal65. La sensibilidad y la tasa de detección informadas del DAUt en el segundo trimestre para predecir la PE en una población no seleccionada (con y sin factores de riesgo para desarrollar patología hipertensiva), varía entre el 50 y el 60%. Esto significa que sólo la mitad de las mujeres que posteriormente presentan la enfermedad, se consigue identificar correctamente por el Doppler alterado de la AUt. Por otro lado, la especificidad está alrededor del 95%, lo que significa que la mayoría de las mujeres con el DAUt normal, no presentará una PE66-68. INTRODUCCIÓN! 52 Cuando dividimos la PE en precoz (o severa) y tardía (o leve), según se haya finalizado la gestación por motivo de la misma antes o después de la semana 34 de embarazo, el rendimiento de esta prueba como técnica de detección es mayor. En la PE precoz, la sensibilidad de la prueba aumenta al 80-85%68,66; más aún, si la PE obliga a finalizar la gestación antes de la semana 32, aumentando la sensibilidad al 90%68. En un metanálisis, se incluyeron estudios en los que se realizó el DAUt en el segundo trimestre en una muestra de la población específica sin factores de riesgo para trastornos hipertensivos, la prueba no logró mejorar los resultados maternos ni perinatales69. En un análisis posterior, también se objetivó que en una población bien seleccionada sin factores de riesgo para estados hipertensivos, el DAUt tiene escasa sensibilidad en la predicción de la PE70. En una revisión sistemática y meta-análisis se concluyó que el DAUt proporcionó un test de predicción de PE más eficaz cuando se realizaba en el segundo trimestre que en el primer trimestre, objetivándose un VPP para PE en la población general de 7,5 y de 21,0 para la población de alto riesgo71. Clásicamente, el DAUt se ha añadido al estudio ecográfico para el cribado de malformaciones congénitas que se realiza a toda la población en la semana 20 de gestación. Dado que la placentación finaliza alrededor de la semana 24, diversos estudios concluyen que la valoración del DAUt no debe realizarse hasta entonces, disminuyendo así la tasa de falsos positivos y aumentando la sensibilidad de la prueba. Esto se puede llevar a cabo en uno ó en dos pasos. El estudio en dos pasos se basa en realizar el DAUt a toda la población en la semana 20 (sin generar visitas extras) y si éste sale alterado, se recitaría únicamente a estas pacientes en la semana 24 para una re-evaluación del DAUt. Por otro lado, para el estudio en un INTRODUCCIÓN! 53 paso se requiere citar a todas las pacientes en la semana 24, para la realización del DAUt, obviando realizar el mismo en la semana 20. Cuando se limita el análisis del DAUt a una población con factores de riesgo para desarrollar una PE, con el método en un paso (alrededor de la semana 24), para una prevalencia de la enfermedad entre 18 y 37%, se obtiene una sensibilidad del 44 al 64%, una especificidad del 73 al 94%, un VPP entre el 33 y el 70% y un VPN entre el 80 y el 89%72,73,74. En población no seleccionada, con el estudio DAUt en un paso en semana 23-24, en un estudio en el que se incluyeron 1757 gestantes, se analizaron los resultados en base al IPm alterado y a la presencia de un notch bilateral en el estudio de las arterias uterinas. Se obtuvo un DAUt anormal en el 5,1%, el notch bilateral se objetivó en el 4,4% y ambos hallazgos se objetivaron en el 2,2% de la población estudiada. En cuanto a la PE, con el análisis del IP, la sensibilidad de la prueba fue del 35,3% y del 80% en los casos en los que se tuvo que finalizar la gestación antes de las 34 semanas. En cuanto al CIR, con el análisis del IP, se obtuvo una sensibilidad del 21%, aumentando la misma hasta un 70% cuando hubo que finalizar la gestación antes de la semana 34. Con el estudio del notch bilateral, los resultados fueron similares. Los autores concluyen que realizando el DAUt en la semana 23-24, se consigue disminuir la tasa de falsos positivos75. La prueba en dos pasos (primera valoración en semana 20 y en los casos patológicos, repetirla en la semana 24) se ha analizado en diversos estudios con un amplio número de gestantes en poblaciones no seleccionadas. Así, tras estudiar a 2437 embarazadas se objetivó que el DAUt era patológico en la semana 20 en el 16%, persistiendo alterado en la semana 24 en el 5,6% de las mismas. Con una prevalencia de PE del 1,8% en las gestantes en las que persistió alterado, se obtuvo una sensibilidad del 78%, una especificidad del 95%, un VPP del 22% y un VPN del 99%76. En otra serie se objetivó que el 8,6% del DAUt patológico en la semana 20, permanecía alterado en la semana 24; además, concluyen que la prevalencia de los resultados adversos no fue distinta entre las gestaciones con DAUt patológico en la INTRODUCCIÓN! 54 semana 20 con posterior normalización y aquellas en las que fue normal en la semana 2077. Más recientemente surge el interés en adelantar este cribado de PE mediante DAUt, al primer trimestre, bajo la premisa de que la identificación de una población con riesgo aumentado para desarrollar esta patología, podría recibir tratamiento profiláctico con dosis bajas de aspirina diariamente48. Así, interviniendo antes de la finalización del proceso de placentación, se intenta evitar el defecto de la misma y con ello, la PE. En un meta-análisis publicado en 2014 se incluyeron diversos estudios con un total de 55.974 pacientes, en los que se analizaba la precisión del DAUt en el primer trimestre para predecir resultados adversos en la gestación, entre los que se incluía la PE. La sensibilidad y la especificidad para predecir una PE precoz fue del 47,8% (95% IC: 39,0-56,8) y 92,1% (95% IC: 88,6-94,6), respectivamente. La sensibilidad para predecir la PE en general, sin tener en cuenta si ésta fue precoz o tardía, fue del 26,4% (95% IC: 22,5-30,8) y la especificidad fue de 93,4% (95% IC: 90,4-95,5). Así mismo, también se evaluó el tratamiento profiláctico con bajas dosis de aspirina en gestantes con bajo riesgo pero con DAUt alterado en el primer trimestre, y basándose en el número necesario a tratar (NNT), se concluyó que existe evidencia suficiente que justifica la administración de este tratamiento78. Se ha objetivado que el DAUt en el primer trimestre es menos predictivo comparado con el examen en el segundo trimestre. La tasa de detección informada para el DAUt varió entre el 40 y el 67% para la PE precoz y del 15 al 20% para la tardía79,80. Así mismo, en distintas revisiones se concluye que con frecuencia, se objetivan deficiencias metodológicas en los estudios que evalúan modelos predictivos para PE en el primer trimestre81. Para lograr un mejor rendimiento de la prueba se han desarrollado diversos cribados combinados. INTRODUCCIÓN! 55 Cribado combinado de Preeclampsia Sabiendo que existen características maternas que clásicamente se han relacionado con los EHE, se han realizado distintos estudios que demuestran que, asociando la HC materna a otros marcadores de PE, se consigue un mejor método de cribado para la misma, de forma que se estima un riesgo individual para cada paciente49. Estos incluyen la combinación de características demográficas maternas (riesgo a priori) con la TA media basal y el estudio Doppler de las arterias uterinas (ambos marcadores biof í sicos) y con la medición en suero materno de la proteína plasmática A asociada al embarazo (PAPP-A) y el PlGF58,59 (marcadores bioqu í micos). En 2013 se publica un meta-análisis en el que se incluyeron 6.708 mujeres nulíparas con DAUt realizado en el segundo trimestre. De estas, 4,5% desarrollaron una PE. Se objetivó que añadiendo el estudio DAUt (con medición del IPm, IR medio y la presencia de notch bilateral), a la TA basal y al IMC de las pacientes, se mejoró significativamente la capacidad de predicción de la PE en nulíparas82. El cribado combinado de PE en el primer trimestre (HC materna, marcadores biofísicos y marcadores bioquímicos) consigue tasas de detección de la enfermedad que varían en función de la severidad de la PE; a mayor severidad, mayor tasa de detección. Así, para una PE que requiere la finalización de la gestación antes de la semana 34 (PE precoz), se consigue una tasa de detección de hasta el 93% con una tasa de falsos positivos del 5%49,59 (Tabla 8). INTRODUCCIÓN! 56 Test de cribado TFP (%) PE < 34 sem PE < 37 sem PE < 42 sem Punto de corte Detección (%) Punto de corte Detección (%) Punto de corte Detección (%) Características maternas 5 10 1:93 1:143 35,5 50,5 1:35 1:51 32,7 43,3 1:9 1:12 29,4 40,3 IP arterias uterinas 5 10 1:88 1:164 59,3 75,2 1:31 1:52 40,0 55,1 1:9 1:12 31,2 42,2 PAM 5 10 1:88 1:159 58,4 72,9 1:31 1:52 44,0 59,3 1:8 1:12 37,3 53,5 PAPP-A 5 10 1:88 1:151 43,6 54,7 1:33 1:52 37,3 48,2 1:9 1:12 31,5 42,1 PlGF 5 10 1:95 1:170 59,3 72,4 1:33 1:55 40,8 54,4 1:9 1:12 29,1 40,1 IP arterias uterinas y PAM 5 10 1:96 1:197 79,9 89,7 1:31 1:57 54,6 71,5 1:7 1:12 34,9 56,6 PAPP-A y PlGF 5 10 1:101 1:181 60,3 74,3 1:34 1:56 42,8 55,8 1:9 1:12 30,4 40,8 IP arterias uterinas, PAM y PAPP-A. 5 10 1:105 1:216 81,8 92,5 1:26 1:65 52,5 74,6 1:7 1:12 36,0 59,9 IP arterias uterinas, PAM, PlGF 5 10 1:126 1:261 87,4 95,8 1:36 1:67 60,6 77,3 1:8 1:12 37,6 52,9 IP arterias uterinas, PAM, PAPP-A y PlGF 5 10 1:128 1:269 93,4 96,3 1:36 1:67 61,1 76,6 1:8 1:12 37,8 53,6 Tabla 8. Tasas de detección de preeclampsia que requiere finalizar la gestación antes de la semana 34, 37 y 42, para una tasa de falsos positivos del 5 y del 10%, haciendo referencia a los puntos de corte que deben emplearse para obtener los resultados descritos. Adaptado de Actualizaci ó n en predicci ó n y diagn ó stico de la Preeclampsia49 (TFP: tasa de falsos positivos; PE: preeclampsia; sem: semanas de embarazo; IP: índice de pulsatilidad; PAM: tensión arterial media, PAPP-A: proteína plasmática A asociada al embarazo; PlGF: factor de crecimiento placentario). El DAUt en el primer y segundo trimestre, en combinación con las características maternas, los antecedentes y los marcadores bioquímicos, se ha probado ampliamente como una prueba predictiva para la PE y para el CIR, con resultados alentadores83,84,85. En una población seleccionada de gestantes con factores de riesgos a priori para PE, la combinación de marcadores bioquímicos y el DAUt en el primer trimestre presentó una sensibilidad y especificidad del 90% para desarrollar una PE severa86. Sin embargo, no existen en la actualidad estudios aleatorizados en este campo69. INTRODUCCIÓN! 57 El valor predictivo positivo del estudio DAUt en el segundo trimestre es bajo, mientras que su valor predictivo negativo es alto. La adición de los factores angiogénicos y antiangiogénicos al estudio Doppler, puede mejorar el valor predictivo positivo de la prueba diagnóstica, y de este modo hacer una selección más precisa de las mujeres de riesgo87,88,89. Además, el cociente sFlt-1/PlGF, puede ayudar a descartar la preeclampsia en mujeres con riesgo elevado de desarrollarla objetivado mediante el DAUt en el segundo trimestre, aumentando el valor predictivo negativo90,91. Las últimas revisiones publicadas en el campo del cribado de la PE, señalan que en la actualidad no se dispone de pruebas en la clínica que distingan adecuadamente a las pacientes con mayor riesgo de padecer esta patología8,90,91. Se necesitan ensayos controlados aleatorizados del DAUt en el primer y segundo trimestre, combinados con la HC y marcadores bioquímicos para evaluar el beneficio de los modelos combinados, en población de alto y bajo riesgo para estados hipertensivos69. Así mismo, más que predecir el riesgo de desarrollar una PE, idealmente el cribado debería distinguir entre la PE severa y la leve, o entre la precoz y la tardía. MATERIAL2Y2MÉTODO! 58 59 OBJETIVOS MATERIAL2Y2MÉTODO! 66 2.2 Sujetos a estudio 3.2.1 Criterios de inclusión - Todas las embarazadas que acudieron a la realización de la ecografía de cribado morfológico que se realiza entre las semanas 18 y 22 de gestación, en la Unidad de Diagnóstico Prenatal y Terapia Fetal (UDP) del CHUIMI. - Tras haber sido informadas verbalmente y por escrito a través de un Consentimiento Informado (CI) (Anexo IV), aceptando participar en el estudio firmando el mismo. - Las pacientes no debían cumplir ninguno de los criterios de exclusión. 3.2.2 Criterios de exclusión - Denegación del CI o la no comprensión del mismo. - Interrupción Legal del Embarazo. - Gestaciones Múltiples. 3.3 Metodología de trabajo Todas las gestantes de esta isla son remitidas a la UDP del Servicio de Obstetricia y Ginecología del CHUIMI, desde los Centros de Atención Especializada de Gran Canaria y desde la Consulta de Obstetricia Hospitalaria del CHUIMI, entre la semana 18 y 22 de embarazo. En dicha unidad, de forma rutinaria y universal, se realiza el estudio ecográfico para el cribado de malformaciones congénitas del segundo trimestre. MATERIAL2Y2MÉTODO! 67 En caso de cumplir los criterios de inclusión, antes de realizar la ecografía, se informó a la paciente de la posibilidad de participar en el estudio, explicando y entregando el CI, el cual tenían que comprender y firmar. Las pacientes que aceptaron participar, fueron asignadas de forma consecutiva, mediante aleatorización simple, a uno de los grupos (Tabla 9). El investigador que las distribuyó desconocía la opción de la aleatorización hasta el momento de la inclusión en el estudio. El estudio DAUt fue realizado por médicos especializados en Obstetricia y Ginecología, miembros de la UDP, con amplia experiencia en ecografía. Las exploraciones ecográficas fueron realizadas con un ecógrafo de alto nivel tipo Voluson Expert® de GE Healthcare. 3.3.1 Grupos de estudio Las pacientes fueron aleatorizadas a dos grupos, que se definen a continuación (Tabla 9). 1. Grupo no Doppler: A las pacientes de este grupo no se les realiz ó el Doppler de las Arterias Uterinas. 2. Grupo Doppler: A las pacientes de este grupo s í se les realiz ó el Doppler de las Arterias Uterinas. Según el resultado de dicha prueba, fueron divididas en dos subgrupos: a. Grupo Doppler normal: Pacientes a las que se les realiz ó el Doppler de las Arterias Uterinas, siendo normal. b. Grupo Doppler patol ó gico: Pacientes a las que se les realiz ó el Doppler de las Arterias Uterinas, siendo patol ó gico. MATERIAL2Y2MÉTODO! 68 Grupos de estudio Grupo No Doppler No se realiza DAUt. Grupo Doppler Doppler normal Sí se realiza DAUt, siendo normal. Doppler patológico Sí se realiza DAUt, siendo patológico. Tabla 9. Grupos de estudio (DAUt: Doppler de Arterias Uterinas). Durante el período de estudio acudieron un total de 10.056 gestantes a la UDP para la realización de la ecografía morfológica del segundo trimestre. De estas, 353 no aceptaron participar en el estudio. De las pacientes que cumplían inicialmente los criterios de inclusión, se excluyeron aquellas de las que se desconocía la evolución de la gestación y/o que finalizaron la gestación en otro centro, por lo que al final la muestra estaba formada por 8146 mujeres. De estas, 3987 pertenecieron al grupo al que no se le realizó el DAUt (grupo no Doppler) y 4159 pertenecieron al grupo al que sí se le realizó el DAUt (grupo Doppler) (Figura 15). Figura 15. Distribución de la muestra en los diferentes grupos de estudio. Excluidas (n=1910) Grupo no Doppler (n=3987) Grupo Doppler (n=4159) N=8146 Ecografía semana 20 (n=10.056) MATERIAL2Y2MÉTODO! 69 3.3.2 Seguimiento de las pacientes 1. Grupo no Doppler: Continuaron con el control habitual del embarazo en las distintas áreas de salud (Tablas 10). 2. Grupo Doppler: a. Grupo Doppler normal: Continuaron con el control habitual del embarazo en las distintas áreas de salud (Tabla10). b. Grupo Doppler patol ó gico: Además del control habitual del embarazo por parte del obstetra de la paciente (Tabla 10), se llevó a cabo el siguiente seguimiento (Tabla 11): • Las pacientes a las que se les realizó el DAUt con resultado patológico, fueron remitidas en la semana 24 a una consulta específica establecida para llevar a cabo este estudio, ubicada en la misma Unidad de Diagnóstico Prenatal y Terapia Fetal. • Visitas a la consulta específica del estudio: o 1ª visita en la semana 24 de embarazo: se informó a la paciente del plan de seguimiento que se llevaría a cabo en esta consulta. En esta visita se realizó la siguiente asistencia:  Historia clínica dirigida para recoger las variables a analizar (Tabla 12).  Estudio ecográfico para valorar: biometría fetal, cantidad del líquido amniótico, estudio hemodinámico fetal con Doppler de la arteria umbilical, arteria cerebral media y el ductus venoso.  Se indicó la toma de TA ambulatoria dos veces a la semana hasta finalizar la gestación, debiendo aportar la misma en cada visita. MATERIAL2Y2MÉTODO! 70 o Entre la semana 24 y la semana 36 de gestación, se citó a la paciente con carácter mensual (en las semanas 28, 32 y 36). A partir de la semana 37, la paciente acudió a esta consulta todas las semanas hasta finalizar la gestación. En cada una de estas visitas se realizó lo siguiente:  Valoración del control de TA aportado por la paciente.  Estudio ecográfico para valorar: biometría fetal, cantidad de líquido amniótico, estudio hemodinámico fetal con Doppler de arteria umbilical, arteria cerebral media y ductus venoso. MATERIAL2Y2MÉTODO! 71 Control habitual del embarazo Nivel de asistencia EG Control / Pruebas Matrona 6 - 10 - HC, peso, talla, TA. Obstetra 11 - 14 - HC, EF, peso, TA. - Valoración de analítica del primer trimestre. - Ecografía primer trimestre y cribado riesgo aneuploidías del primer trimestre. Matrona 16 - HC, peso, TA. - AU, FCF. UDP 18-22 - Cribado morfológico del segundo trimestre. Matrona 24 - HC, peso, TA. - AU, FCF. Obstetra 28 - HC, EF, peso, TA. - AU, FC. - Valoración de analítica del segundo trimestre. - Estudio ecográfico para biometría fetal y valoración de líquido amniótico. Matrona 32 - HC, EF, peso, TA. - AU, FCF. Obstetra 36-37 - HC, EF, peso, TA. - AU, FCF. - Valoración de analítica del tercer trimestre. - Estudio ecográfico para valoración de presentación fetal, biometría fetal y líquido amniótico. Matrona 39 - HC, EF, peso, TA. - AU, FCF. Obstetra 41 - HC, EF, peso, TA. - FCF. - Estudio ecográfico para valoración de líquido amniótico. Tabla 10. Control habitual del embarazo (EG: edad gestacional; HC: historia clínica; TA: tensión arterial; EF: exploración física; AU: altura uterina; FCF: frecuencia cardíaca fetal; UDP: Unidad de Diagnóstico Prenatal y Terapia Fetal del Servicio de Obstetricia y Ginecología del Complejo Hospitalario Universitario Insular-Materno Infantil de Canarias). MATERIAL2Y2MÉTODO! 72 Control realizado al grupo Doppler patológico en la consulta específica EG Control realizado 24 HC Biometría, ILA Doppler Fetal 28 Control de TA Biometría, ILA Doppler Fetal 32 36 37 38 39 40 41 Tabla 11. Control realizado al grupo Doppler patológico en la consulta específica del estudio(EG: edad gestacional; HC: historia clínica; ILA: índice de líquido amniótico; DAUt: Doppler de arterias uterinas; TA: tensión arterial). En la consulta específica elaborada para el estudio, todas las ecografías fueron realizadas por dos facultativos entrenados para ello. En caso de diagnosticar algún caso de EHE, PE y CIR con/sin alteración del Doppler fetal, se llevaron a cabo las pautas indicadas en los distintos protocolos médicos de actuación vigentes en el Servicio de Obstetricia y Ginecología del CHUIMI en el período del estudio. Estos eran los mismos que empleaban los obstetras en las distintas áreas de salud en caso de diagnosticar cualquiera de estas patologías. Los resultados de la gestación y del parto de todas las pacientes incluidas en el estudio fueron recogidos de forma prospectiva, a través de la base de datos informatizada del Servicio de Obstetricia y Ginecología del CHUIMI. MATERIAL2Y2MÉTODO! 73 3.4 Variables recogidas en el estudio Las variables que fueron recogidas en el estudio se enumeran a continuación (Tabla 12). Tabla 12. Variables recogidas en el estudio (EHE: enfermedad hipertensiva del embarazo; CIR: crecimiento intrauterino restringido; PE: preeclampsia; EG: edad gestacional; IPm AUt: índice de pulsatilidad medio de las arterias uterinas; DPPNI: desprendimiento prematuro de placenta normoinserta; EAP: edema agudo de pulmón; TEP: tromboembolismo pulmonar; RN: recién nacido). Variables recogidas en el estudio Datos de filiación Nombre y apellidos. Número de historia clínica. Variables sociodemográficas Edad. Etnia. Variables antropométricas Peso. Talla. Índice de Masa Corporal. Antecedentes personales Fumadora. Patología crónica. Antecedentes obstétricos Paridad. EHE previa. CIR previo. PE previa. Gestación actual EG en ecografía semana 20. IPm AUt ecografía semana 20. Patología gestacional (PE, CIR, DPPNI, muerte fetal anteparto, eclampsia, hemorragia intracraneal, EAP, TEP, muerte materna). Parto EG al parto. Tipo de parto. Recién nacido Peso al nacimiento. Percentil del peso al nacimiento según la edad gestacional. Apgar al minuto y a los cinco minutos. pH arterial de cordón umbilical. Mortalidad neonatal. Lugar de traslado del RN. MATERIAL2Y2MÉTODO! 74 1. Datos de filiación - Nombre y apellidos. - Número de historia clínica. 2. Variables sociodemográficas - Edad de la paciente. - Etnia de la paciente. 3. Variables antropométricas - Peso, Talla e Índice de Masa Corporal de la paciente. 4. Antecedentes personales - Fumadora. Se consideró fumadora a la paciente que refería consumir cinco o más cigarros de tabaco al día. - Patología crónica de la paciente. Se recogió la patología crónica de la paciente especificada como Hipertensión arterial crónica, Diabetes Mellitus, enfermedades autoinmunes, historia de esterilidad y otras (englobando al resto de las patologías referidas por la gestante). 5. Antecedentes obstétricos - Paridad. Número de gestaciones, partos y abortos previos de las pacientes. - Antecedente de CIR en gestaciones previas. - Antecedente de EHE (incluyendo la preeclampsia) en gestaciones previas. - Antecedente de Preeclampsia en gestaciones previas. 6. Gestación actual - Edad gestacional (EG) en la ecografía morfológica del segundo trimestre. La EG de la paciente en el momento en el que se le realiza la ecografía morfológica del segundo trimestre, coincide con la EG en el momento del inicio de la MATERIAL2Y2MÉTODO! 75 participación en el estudio. Como está establecido que esta se realice entre la semana 18 y la 22, se hará referencia a la misma como “ecografía de la semana 20”. La EG queda especificada en semanas cumplidas más días completos. - Índice de pulsatilidad medio de las Arterias Uterinas en la ecografía de la semana 20. En el caso en el que procediese realizar el estudio Doppler de las Arterias Uterinas en la ecografía morfológica del segundo trimestre. - Patología gestacional. Se recogieron aquellos casos en los que se diagnosticó en el trascurso de la gestación la siguiente patología: preeclampsia en general, preeclampsia precoz, CIR, DPPNI y muerte fetal anteparto. También quedaron registrados los siguientes eventos adversos maternos: eclampsia, hemorragia intracraneal, EAP, tromboembolismo pulmonar y muerte materna. 7. Parto - Edad gestacional en el parto. Se registró la EG en el momento del parto, especificada en semanas cumplidas más días completos. - Tipo de parto. Se hizo referencia al tipo de parto (eutócico, instrumentado mediante fórceps o cesárea). 8. Recién nacido - Peso del recién nacido al nacimiento. - Percentil del peso al nacimiento según la edad gestacional al parto. - Puntuación en el Test de Apgar al minuto y a los cinco minutos de vida92,93 (Tabla 13). Este test es llevado a cabo por la matrona, el enfermero o el neonatólogo que atiende al recién nacido. Mediante el mismo se evalúa el estado clínico de todos los niños al minuto y a los cinco minutos de vida. Además se emplea para valorar la eficacia de las maniobras de resucitación en caso de que fuesen necesarias, pudiendo en estos casos volver a realizarse cada 5 minutos. Se evalúan cinco parámetros (tono muscular, frecuencia cardíaca, respiración, respuesta a estímulos y coloración), dándole a cada uno de ellos una puntuación (de 0 a 2 puntos)para posteriormente obtener la suma de todos (de 0 a 10 puntos). MATERIAL2Y2MÉTODO! 82 83 RESULTADOS RESULTADOS! 84 RESULTADOS! 85 IV. RESULTADOS 4.1 Tamaño de la muestra Para el análisis de los resultados se incluyeron 8.146 mujeres. De estas, 3.987 pertenecieron al grupo al que no se le realizó el DAUt (grupo no Doppler), lo que supone un 48,9% y 4.154 pertenecieron al grupo al que sí se le realizó el DAUt (grupo Doppler), suponiendo el 51,1% de la muestra. De las pacientes del grupo Doppler, 3.722 obtuvieron un DAUt normal y 437 un DAUt patológico (Figura 16). Figura 16. Distribución de la muestra de estudio. Teniendo en cuenta la población a la que se le realizó el DAUt, la prevalencia de DAUt patológico en la semana 20 de gestación fue del 10,5% (IC 95%, 9,6-11,5). Grupo Doppler Normal (n=3,721) Grupo Doppler Patológico (n=433) Eco semana 20 (n=10,056) Grupo no Doppler (n=3,987) Grupo Doppler (n=4,159) N=8,146 Excluidas (n=1,910) Excluidas (n=5) RESULTADOS! 86 4.2 Análisis comparativo entre el grupo Doppler y el grupo no Doppler Lo primero que se analizaron fueron las características basales de las pacientes incluidas en el estudio, englobadas bajo las variables sociodemográficas y antropométricas, los antecedentes personales y los antecedentes obstétricos. Posteriormente se realizó un análisis descriptivo de los resultados en la gestación actual en ambos grupos. 4.2.1 Variables sociodemográficas y antropométricas 4.2.1.1 Edad La edad media de la muestra fue de 30 años, con una edad mínima de 13,3 y una edad máxima de 49,9 (IC 95%, 29,9-30,2). La edad media del grupo no Doppler fue de 29,8 años y la del grupo Doppler fue de 30,3 años, objetivándose una diferencia estadísticamente significativa (Tabla 15). Media +/- desviación estándar p valor No Doppler 29,8 +/- 5,9 0,001 Doppler 30,3 +/- 5,9 Tabla 15. Edad media de las gestantes en los grupos de estudio. 4.2.1.2 Etnia La etnia más frecuentemente encontrada en ambos grupos fue la caucásica, suponiendo el 94,1% de la muestra, seguida de la etnia sudamericana con el 2,6% (Tabla 16). En el grupo Doppler hay un 4,7% de etnias diferentes a la caucásica, RESULTADOS! 87 mientras que en el grupo no Doppler hay un 7,1%, siendo esta diferencia estadísticamente significativa. Prevalencia (%) Total (%) p valor Caucásica Negra Sudamericana Asiática Otras No Doppler 3702 62 113 41 69 3987 0,001 (92,9) (1,6) (2,8) (1,0) (1,7) (100,0) Doppler 3965 32 101 20 41 4159 (95,3) (0,8) (2,4) (0,5) (1,0) (100,0) Total 7667 94 214 61 110 8146 (94,1) (1,2) (2,6) (0,7) (1,4) (100,0) Tabla 16. Diferencia en las etnias de las gestantes en los grupos de estudio. 4.2.1.3 Índice de Masa Corporal El IMC medio del total de la muestra fue de 25,3 (IC 95%, 25,2-25,5). No se objetivaron diferencias estadísticamente significativas entre ambos grupos. 4.2.2 Antecedentes personales 4.2.2.1 Hábito tabáquico La prevalencia de fumadoras en la población fue el 14,3%. No se hallaron diferencias estadísticamente significativas entre los dos grupos. RESULTADOS! 88 4.2.2.2 Patología crónica El 90,5% del total de la población no tenía antecedentes personales de interés (HTA crónica, Diabetes Mellitus, historia de esterilidad y enfermedades autoinmunes) (Tabla 17). Prevalencia de AP (%) Total (%) No AP HTA crónica DM Autoinmune Esterilidad Otras No Doppler 3656 61 15 38 53 164 3987 (91,7) (1,5) (0,4) (1,0) (1,3) (4,1) (100,0) Doppler 3720 101 42 32 67 197 4159 (89,4) (2,4) (1,0) (0,8) (1,6) (4,7) (100,0) Total 7376 162 57 70 120 361 146 (90,5) (2,0) (0,75) (0,9) (1,5) (4,4) (100,0) Tabla 17. Antecedentes personales en los distintos grupos (AP: antecedentes personales; HTA: Hipertensión Arterial; DM: Diabetes Mellitus). En la Tabla 18 se observa cómo en el grupo Doppler se objetivó mayor proporción de mujeres con antecedentes personales (10,6%), respecto al grupo no Doppler (8,3%); siendo esta diferencia estadísticamente significativa. Prevalencia (%) Total (%) p valor No AP Sí AP No Doppler 3656 331 3987 0,001 (91,7) (8,3) (100,0) Doppler 3720 439 4159 (89,4) (10,6) (100,0) Total 7376 770 8146 (90,5) (9,5) (100,0) Tabla 18. Antecedentes personales en los grupos de estudio (AP: antecedentes personales). RESULTADOS! 89 4.2.3 Antecedentes obstétricos 4.2.3.1 Paridad La media de embarazos de las pacientes en el grupo no Doppler fue de 1,99 y la del grupo Doppler fue de 1,97. Aproximadamente la mitad de las gestantes en ambos grupos eran nulíparas. No hubo diferencias significativas en el número medio de gestaciones, partos ni abortos entre los dos grupos. 4.2.3.2 Crecimiento Intrauterino Restringido en gestaciones previas El 1,3% del total de la población tenía el antecedente de haber tenido un feto con CIR previo. En la Tabla 19 se muestra que el grupo Doppler tuvo una tasa de CIR previo del 1,6%, frente a un 1,0% en el grupo no Doppler, siendo esta diferencia estadísticamente significativa. Prevalencia CIR previo (%) Total (%) p valor No Sí No Doppler 3948 39 3987 <0,05 (99,0) (1,0) (100,0) Doppler 4093 66 4159 (98,4) (1,6) (100,0) Total 8041 105 8146 (98,7) (1,3) (100,0) Tabla 19. Crecimiento Intrauterino Restringido (CIR) en gestaciones previas en los distintos grupos. RESULTADOS! 90 4.2.3.3 Enfermedad Hipertensiva del Embarazo en gestaciones previas En el total de la población, la tasa de pacientes con EHE en gestaciones previas fue del 2,7% (Tablas 20). Se hallaron diferencias estadísticamente significativas entre el grupo no Doppler (2,3%) y el grupo Doppler (3,1%). Prevalencia EHE previa (%) Total (%) p valor No Sí No Doppler 3894 93 3987 <0,05 (97,7) (2,3) (100,0) Doppler 4031 128 4159 (96,9) (3,1) (100,0) Total 7925 221 8146 (97,3) (2,7) (100,0) Tabla 20. Enfermedad Hipertensiva del embarazo en gestaciones previas en los distintos grupos de estudio (EHE: Enfermedad Hipertensiva en el embarazo). En la Tabla 21 se puede objetivar que existen diferencias estadísticamente significativas en relación al antecedente de PE previa, con una mayor prevalencia en las gestantes del grupo Doppler (0,5%) que en el grupo no Doppler (0,2%). Prevalencia PE previa (%) Total (%) p valor No Sí No Doppler 3981 6 3987 <0,05 (99,8) (0,2) (100,0) Doppler 4140 19 4159 (99,5) (0,5) (100,0) Total 8121 25 8146 (99,7) (0,3) (100,0) Tabla 21. Preeclampsia en gestaciones previas en los dos grupos de estudio (PE: Preeclampsia). RESULTADOS! 91 4.2.4 Análisis descriptivo de los resultados en la gestación actual La tasa de PE en el total de la población fue de 2,7%. En el grupo Doppler esta fue del 2,9% y en el grupo no Doppler de 2,6%. La prevalencia de PE precoz en el grupo Doppler fue de 0,4% y en el grupo no Doppler fue de 0,3%. En relación al CIR, en el total de la población hubo una prevalencia de 12,4%. Tanto en el grupo Doppler como en el no Doppler, la tasa de CIR fue del 12,4%. La prevalencia de muerte fetal anteparto en la gestación actual en toda la población fue del 0,4%. En el grupo Doppler se halló una tasa del 0,5% y en el no Doppler del 0,4%. En cuanto al diagnóstico de DPPNI en la gestación actual, hubo una prevalencia de 0,2% en toda la muestra. En las gestantes del grupo Doppler fue de 0,3% y en las del grupo no Doppler la tasa de DPPNI fue de 0,1%. Con respecto a otros acontecimientos adversos maternos en la actual gestación, entre las mujeres del grupo Doppler no se objetivó ningún caso de eclampsia, hemorragia intracraneal, EAP, tromboembolismo pulmonar ni muerte materna. En el grupo mujeres a las que no se les realizó la prueba (grupo no Doppler), se registraron tres casos de EAP y uno de hemorragia intracraneal, todos ellos dentro del contexto de una preeclampsia severa. Una de las mujeres que cursó con EAP, fue una muerte materna. A continuación se describen estos cuatro casos: - PE severa, EAP y muerte materna. Mujer de 42 años, caucásica, con un IMC de 43, no fumadora, hipertensión arterial crónica de ocho años de evolución en tratamiento con enalapril y asmática sin tratamiento en la actualidad aunque con varios ingresos hospitalarios por crisis asmáticas y neumonía. Tercigesta con un RESULTADOS! 98 Prevalencia Antecedentes personales (%) Total (%) No AP HTA crónica DM Esterilidad Enfermedad Autoinmune Otras Doppler normal 3372 (90,6) 73 (2,0) 38 (1,0) 55 (1,5) 25 (0,7) 158 (4,2) 3721 (100,0) Doppler patológico 344 (79,4) 28 (6,5) 4 (0,9) 12 (2,8) 7 (1,6) 39 (8,8) 433 (100,0) Total 3716 (89,5) 101 (2,4) 42 (1,0) 67 (1,6) 32 (0,8) 196 (4,7) 4154 (100,0) Tabla 28. Antecedentes personales en los distintos grupos de estudio. 4.3.3 Antecedentes obstétricos 4.3.3.1 Paridad No se objetivaron diferencias estadísticamente significativas en cuanto al número de gestaciones entre las pacientes que tuvieron el DAUt patológico y las que lo tuvieron dentro de la normalidad (Tabla 29). En relación al número de partos previos, se observó que había más nulíparas en la población con DAUt alterado que en la de DAUt normal, siendo esto estadísticamente significativo (Tabla 30). No hubo diferencias en cuanto al número de abortos previos entre los dos grupos (Tabla 31). Prevalencia gestaciones (%) Total p valor Primigesta 2-3 gestaciones Más de 3 gestaciones Doppler normal 1550 (41,7) 1824 (49,0) 347 (9,3) 3721 (100,0) 0,12 Doppler patológico 202 (46,7) 191 (44,1) 40 (9,2) 433 (100,0) Total 1752 (42,2) 2015 (48,5) 387 (9,3) 4154 (100,0) Tabla 29. Prevalencia según el número de gestaciones de las pacientesen los dos grupos de estudio. RESULTADOS! 99 Prevalencia partos previos (%) Total p valor Nulíparas 1-2 partos Más de 2partos Doppler normal 2113 (56,8) 1518 (40,8) 90 (2,4) 3721 (100,0) <0,05 Doppler patológico 268 (61,9) 151 (34,9) 14 (3,2) 433 (100,0) Total 2381 (57,3) 1669 (40,2) 104 (2,5) 4154 (100,0) Tabla 30. Distribución de los grupos según el número de partos previos de las pacientes. Prevalencia abortos previos (%) Total p valor No abortos 1-2 abortos Más de 2abortos Doppler normal 2773 (74,5) 879 (23,6) 69 (1,9) 3721 (100,0) 0,31 Doppler patológico 334 (77,1) 89 (20,6) 10 (2,3) 433 (100,0) Total 3107 (74,8) 968 (23,3) 79 (1,9) 4154 (100,0) Tabla 31. Distribución de los grupos atendiendo al número de abortos previos. 4.3.3.2 Crecimiento Intrauterino Restringido en gestaciones previas Las pacientes con Doppler patológico tuvieron mayor prevalencia de antecedente de CIR en gestaciones previas (5,1%) que las pacientes con Doppler normal (1,2%), siendo esta diferencia estadísticamente significativa (Tabla 32). RESULTADOS! 100 Prevalencia CIR previo (%) Total (%) p valor No Sí Doppler normal 3677 (98,8) 44 (1,2) 3721 (100,0) 0,001 Doppler patológico 411 (94,9) 22 (5,1) 433 (100,0) Tabla 32. Antecedente de crecimiento intrauterino restringido (CIR) en gestaciones previas en los distintos grupos del estudio. 4.3.3.3 Enfermedades Hipertensivas del Embarazo en gestaciones previas En la Tabla 33 se objetiva cómo, con respecto al antecedente de Enfermedad Hipertensiva del Embarazo, el grupo Doppler patológico tuvo mayor frecuencia respecto al grupo Doppler normal (p<0,001). Prevalencia EHE previa (%) Total (%) p valor No Sí Doppler normal 3627 (97,5) 94 (2,5) 3721 (100,0) 0,001 Doppler patológico 399 (92,1) 34 (7,9) 433 (100,0) Tabla 33. Antecedente de Enfermedad Hipertensiva del Embarazo (EHE) en gestaciones previa, en los distintos grupos del estudio. Así mismo, el grupo de Doppler patológico presentó mayor frecuencia de preeclampsia en gestaciones previas, respecto al grupo Doppler normal (p<0,001) (Tabla 34). RESULTADOS! 101 Prevalencia PE previa (%) Total (%) p valor No Sí Doppler normal 3717 (99,9) 4 (0,1) 3721 (100,0) 0,001 Doppler patológico 418 (96,5) 15 (3,5) 433 (100,0) Tabla 34. Antecedente de preeclampsia (PE) en gestaciones previas según los grupos de estudio. En la Gráfica 1 se muestran las tasas de EHE, PE y CIR en gestaciones previas en las mujeres con DAUt normal y en las que lo tuvieron alterado. Gráfica 1. Enfermedad Hipertensiva del Embarazo (EHE), preeclampsia (PE) y Crecimiento Intrauterino Restringido (CIR) en gestaciones previas en los dos grupos. RESULTADOS! 102 4.3.4 Gestación actual 4.3.4.1 Vía del parto Del total de la población a la que se le realizó el DAUt, el 86,8% finalizó la gestación mediante parto vaginal y el 13,2% mediante cesárea. En la Tabla 35 se muestra cómo al analizar la vía del parto en función del resultado del DAUt, se objetivó que la tasa de cesáreas aumentaba de forma significativa en el grupo en el que el Doppler fue patológico (18,7%), con respecto al grupo en el que fue normal (12,5%). Por otro lado, se observó que la prevalencia de fórceps era la misma en ambos grupos (10,4%). Prevalencia vía del parto (%) Total p valor Vaginal Eutócico Vaginal Fórceps Cesárea Doppler normal 2868 (77,1) 387 (10,4) 466 (12,5) 3721 (100,0) 0,001 Doppler patológico 307 (70,9) 45 (10,4) 81 (18,7) 433 (100,0) Total 3175 (76,4) 432 (10,4) 547 (13,2) 4154 (100,0) Tabla 35. Vía del parto en las mujeres en los dos grupos de estudio. 4.3.4.2 Preeclampsia en la gestación actual La prevalencia de PE en la población a la que se le realizó el DAUt fue del 2,9%. En el grupo de Doppler normal la prevalencia de PE fue del 2,1% y en el grupo Doppler patológico fue del 9,2% (Tabla 36). Las mujeres con Doppler patológico presentaron mayor frecuencia de preeclampsia en el presente embarazo, siendo esta diferencia estadísticamente significativa (p<0,001). RESULTADOS! 103 Prevalencia PE gestación actual (%) Total (%) p valor No Sí Doppler normal 3642 (97,9) 79 (2,1) 3721 (100,0) 0,001 Doppler patológico 393 (90,8) 40 (9,2) 433 (100,0) Tabla 36. Preeclampsia en la actual gestación en los distintos grupos de estudio (PE: preeclampsia). 4.3.4.3 Crecimiento Intrauterino Restringido en la gestación actual El peso medio del total de la muestra fue de 3.247,25 gramos. Se objetivaron diferencias significativas en cuanto al peso del recién nacido. En la Tabla 37 se muestra que las mujeres con Doppler patológico tuvieron recién nacidos con menor peso, más de 300 gramos de diferencia con respecto al grupo Doppler normal (p<0,001). Media +/- desviación estándar p valor Doppler normal 3286,32 +/- 529,062 0.001 Doppler patológico 2911,50 +/- 661,481 Tabla 37. Distribución del peso medio en gramos, en los dos grupos de estudio. La prevalencia de CIR (peso al nacimiento inferior al percentil 10) en el total de la población a la que se le realizó el DAUt fue de 12,4%. Atendiendo a la distribución de CIR entre los grupos, se halló una prevalencia significativamente mayor en el grupo Doppler patológico (25,4%) que en el grupo Doppler normal (10,9%). RESULTADOS! 104 Prevalencia CIR gestación actual (%) Total (%) p valor No Sí Doppler normal 3317 (89,1) 404 (10,9) 3721 (100,0) 0,001 Doppler patológico 323 (74,6) 110 (25,4) 433 (100,0) Tabla 38. Crecimiento Intrauterino Restringido (CIR) en la actual gestación en los grupos de estudio. 4.3.4.4 Muerte fetal anteparto en la gestación actual La prevalencia de muerte fetal anteparto en el total de la población fue del 0,5%. Se objetivó mayor prevalencia en el grupo Doppler patológico (0,9%) que en el grupo Doppler normal (0,4%); no siendo esta diferencia estadísticamente significativa (Tabla 39). Prevalencia MFA gestación actual (%) Total (%) p valor No Sí Doppler normal 3707 (99,6) 14 (0,4) 3721 (100,0) 0,13 Doppler patológico 429 (99,1) 4 (0,9) 433 (100,0) Tabla 39. Distribución de los casos de muerte fetal anteparto en la gestación actual en los grupos de estudio (MFA: muerte fetal anteparto). 4.3.4.5 Desprendimiento Prematuro de Placenta Normoinserta en la gestación actual La prevalencia de DPPNI en la población fue del 0,3%. La Tabla 40 muestra cómo en las gestantes con Doppler patológico, la prevalencia fue del 2,1%, significativamente mayor a la del grupo Doppler normal (0,1%). RESULTADOS! 105 Prevalencia DPPNI gestación actual (%) Total (%) p valor No Sí Doppler normal 3716 (99,9) 5 (0,1) 3721 (100,0) 0,001 Doppler patológico 424 (97,9) 9 (2,1) 433 (100,0) Tabla 40. Desprendimiento Prematuro de Placenta Normoinserta (DPPNI) en la gestación actual en los grupos de estudio. En la Gráfica 2 se observa la distribución de PE, CIR, DPPNI y muerte fetal anteparto en las mujeres a las que se les realizó el DAUt, en función del resultado de la prueba. Gráfica 2. Preeclampsia (PE), Crecimiento Intrauterinio Restringido (CIR), Desprendimiento Prematuro de Placenta Normoinserta (DPPNI) y Muerte Fetal Anteparto (MFA) en la gestación actual atendiendo al resultado del Doppler de las arterias uterinas. RESULTADOS! 106 4.3.4.6 Otros eventos adversos maternos en la gestación actual No hubo ningún caso de eclampsia, hemorragia intracraneal, EAP, tromboembolismo pulmonar ni muerte materna en el grupo de pacientes al que se le realizó el DAUt. 4.3.4.7 Edad gestacional en el momento del parto La edad gestacional media a la que se finalizó la gestación en el total de la población fue de 39,56 semanas. Se definieron tres rangos de edad gestacional en el momento del parto: inferior a 32 semanas, entre las 33 y las 37 semanas e igual o superior a 38 semanas de gestación. El 87,4% de la muestra finalizó el embarazo por encima de la semana 38. Atendiendo a la edad gestacional en función del resultado de la prueba, se objetivó que hubo una mayor prevalencia de partos por debajo de la semana 32, así como entre la semana 33 y 37, en el grupo Doppler patológico que en el grupo Doppler normal, siendo esta diferencia estadísticamente significativa (p<0,001) (Tabla 41). Prevalencia EG en el parto (%) Total p valor ≤ 32 sem 33-37 sem ≥ 38 sem Doppler normal 37 (1,0) 381 (10,2) 3303 (88,8) 3721 (100,0) 0,001 Doppler patológico 16 (3,7) 90 (20,8) 327 (75,5) 433 (100,0) Total 53 (1,3) 471 (11,3) 3630 (87,4) 4154 (100,0) Tabla 41. Distribución de la muestra en función de la edad gestacional (EG) en el momento del parto (sem: semanas). RESULTADOS! 107 4.3.4.8 Test de Apgar El test de Apgar se realizó al 100% de los recién nacidos. Se analizó su resultado al minuto y a los 5 minutos de vida, dividiendo la puntuación final en tres rangos. Se estableció como “muy deprimidos” cuando el test de Apgar era inferior o igual a 3, “moderadamente deprimidos” cuando el resultado estuvo entre 4 y 6, “normal” si se obtuvo una puntuación igual o superior a 7 (Tabla 42). En relación al Test de Apgar al minuto de vida, se objetivó una menor puntuación en el grupo Doppler patológico frente al grupo Doppler normal, siendo esta diferencia estadísticamente significativa. En la Tabla 43 se objetiva que no se halló una diferencia significativa en la puntuación del Test de Apgar a los cinco minutos de vida entre las pacientes que tuvieron el DAUt normal y las que lo tuvieron alterado. Prevalencia Test Apgar al minuto de vida (%) Total p valor ≤ 2 3-6 ≥ 7 Doppler normal 30 (0,8) 192 (5,2) 3485 (94,0) 3721 (100,0) 0,03 Doppler patológico 8 (1,9) 30 (6,9) 394 (91,2) 433 (100,0) Total 38 (0,9) 222 (5,4) 3879 (93,7) 4154 (100,0) Tabla 42. Distribución de la puntuación en el Test de Apgar al minuto de vida en los dos grupos de estudio. RESULTADOS! 114 4.4.3 Antecedentes obstétricos 4.4.3.1 Paridad La prevalencia de primigestas en la población de PE en general fue del 56,3% y la de mujeres que no habían tenido ningún parto previo fue de 76,5%. No se objetivaron diferencias estadísticamente significativas en cuanto a la paridad entre las mujeres que cursaron con PE precoz y las que cursaron con PE tardía (Tablas 51 y 52). Tampoco se hallaron diferencias en cuanto al número de abortos previos entre ambos grupos (Tabla 53). Prevalencia gestaciones (%) Total (%) p valor Primigesta 2-3 gestaciones Más de 3 gestaciones PE tardía 57 (56,4) 37 (36,6) 7 (6,9) 101 (100,0) 0,82 PE precoz 10 (55,6) 6 (33,3) 2 (11,1) 18 (100,0) PE total 67 (56,3) 43 (36,1) 9 (7,6) 119 (100,0) Tabla 51. Número de gestaciones en las pacientes que cursaron con preeclampsia (PE) en ambos grupos. Prevalencia partos previas (%) Total (%) p valor 0 1-2 > 2 PE tardía 76 (75,2) 23 (22,8) 2 (2,0) 101 (100,0) 0,69 PE precoz 15 (83,3) 3 (16,7) 0 (0,0) 18 (100,0) PE total 91 (76,5) 26 (21,8) 2 (1,7) 119 (100,0) Tabla 52. Número de partos previos en gestantes que cursaron con preeclampsia (PE) en los dos grupos de estudio. RESULTADOS! 115 Prevalencia abortos previos (%) Total (%) p valor 0 1-2 > 2 PE tardía 77 (76,2) 22 (21,8) 2 (2,0) 101 (100,0) 0,14 PE precoz 12 (66,7) 4 (22,2) 2 (11,1) 18 (100,0) PE total 89 (74,8) 26 (21,8) 4 (3,4) 119 (100,0) Tabla 53. Número de abortos previos en gestantes que cursaron con preeclampsia (PE) en ambos grupos. 4.4.3.2 Crecimiento Intrauterino Restringido en gestaciones previas En el grupo de embarazadas que cursó con PE, la tasa de CIR en gestaciones previas fue de 3,4% (4). La prevalencia de CIR previo en mujeres con PE precoz fue del 11,1% (2) y la de PE tardía fue de un 2,0% (2), no siendo esta diferencia significativa (Tabla 54). Prevalencia CIR previo (%) Total (%) p valor No Sí PE tardía 99 (98,0) 2 (2,0) 101 (100,0) 0,11 PE precoz 16 (88,9) 2 (11,1) 18 (100,0) PE total 115 (96,6) 4 (3,4) 119 (100,0) Tabla 54. Prevalencia de crecimiento intrauterino restringido (CIR) previo en las mujeres con preeclampsia (PE) tardía y precoz. RESULTADOS! 116 4.4.3.3 Enfermedad Hipertensiva del Embarazo en gestaciones previas De la población de mujeres que cursó con PE, un 12,6% había cursado con alguna EHE en gestaciones previas. En la Tabla 55 se objetiva que no se halló diferencia significativa en la tasa de EHE previa entre el grupo PE precoz y PE tardía, con prevalencias de 16,7% y 11,9%, respectivamente. Prevalencia EHE previa (%) Total (%) p valor No Sí PE tardía 89 (88,1) 12 (11,9) 101 (100,0) 0,70 PE precoz 15 (83,3) 3 (16,7) 18 (100,0) PE total 104 (87,4) 15 (12,6) 119 (100,0) Tabla 55. Prevalencia de Enfermedad Hipertensiva del Embarazo (EHE) en pacientes con preeclampsia (PE) precoz y tardía. En relación al antecedente de haber cursado con una PE en alguna de las gestaciones previas de las pacientes, tampoco se hallaron diferencias. La tasa de PE previa en las que desarrollaron una PE precoz fue de 16,7% (3) y la de las que desarrollaron una PE tardía fue de 4,0% (4). Sin embargo, en la Tabla 56 se muestra que esta diferencia no fue estadísticamente significativa. Prevalencia PE previa (%) Total (%) p valor No Sí PE tardía 97 (96,0) 4 (4,0) 101 (100,0) 0,07 PE precoz 15 (83,3) 3 (16,7) 18 (100,0) PE total 112 (94,1) 7 (5,9) 119 (100,0) Tabla 56. Distribución del antecedente de preeclampsia (PE) en gestaciones previas en las gestantes que cursaron con PE precoz y tardía. RESULTADOS! 117 4.4.4 Gestación actual 4.4.4.1 Doppler de las arterias uterinas La prevalencia de DAUt alterado en la población de pacientes que desarrolló una PE fue del 33,6%. Cuando analizamos a estas pacientes en función de la severidad de la enfermedad, se objetivó que el porcentaje de DAUt patológico en el grupo que cursó con PE precoz fue de 72,2%, frente a un 26,7% en el grupo de PE tardía; siendo esta diferencia estadísticamente significativa (Tabla 57). Prevalencia DAUt patológico (%) Total (%) p valor DAUt normal DAUt patológico PE tardía 74 (73,3) 27 (26,7) 101 (100,0) 0,001 PE precoz 5 (27,8) 13 (72,2) 18 (100,0) PE total 79 (66,4) 40 (33,6) 119 (100,0) Tabla 57. Resultado del Doppler de las arterias uterinas (DAUt) en las pacientes con preeclampsia (PE) precoz y tardía. 4.4.4.2 Vía del parto Del total de mujeres que cursaron con PE, la gestación finalizó mediante parto vaginal en el 63,8%, lo que supone una tasa de cesáreas del 36,1%. Casi la totalidad de las pacientes que desarrollaron una PE precoz finalizó la gestación mediante una cesárea, con una tasa del 88,9% (16), frente al 26,7% en las que cursaron con PE tardía, siendo esto estadísticamente significativo (Tabla 58). RESULTADOS! 118 Prevalencia vía del parto (%) Total p valor Vaginal Eutócico Vaginal Fórceps Cesárea PE tardía 62 (61,4) 12 (11,9) 27 (26,7) 101 (100,0) 0,001 PE precoz 1 (5,6) 1 (5,6) 16 (88,9) 18 (100,0) PE total 63 (52,9) 13 (10,9) 43 (36,1) 119 (100,0) Tabla 58. Vía del parto en las mujeres que cursaron con preeclampsia (PE) en ambos grupos. 4.4.4.3 Crecimiento Intrauterino Restringido en la gestación actual Entre las pacientes que cursaron con PE, se halló una prevalencia de CIR en la gestación actual de 21,8%. En la Tabla 59 se muestra cómo al valorar este resultado en función de la severidad de la PE se objetivó que la prevalencia ascendía a un 61,1% en las mujeres que habían cursado con PE precoz, frente al 14,9% del grupo con PE tardía; siendo esta diferencia estadísticamente significativa. Prevalencia CIR (%) Total (%) p valor No Sí PE tardía 86 (85,1) 15 (14,9) 101 (100,0) 0,001 PE precoz 7 (38,9) 11 (61,1) 18 (100,0) PE total 93 (78,2) 26 (21,8) 119 (100,0) Tabla 59. Prevalencia de crecimiento intrauterino restringido (CIR) en las mujeres que cursaron con preeclampsia (PE) en ambos grupos. RESULTADOS! 119 4.4.4.4 Muerte fetal anteparto en la gestacíon actual No hubo ningún caso de muerte fetal anteparto en la población de gestantes que cursó con PE. 4.4.4.5 Desprendimiento Prematuro de Placenta Normoinserta en la gestación actual Se diagnosticaron tres casos de DPPNI entre las gestantes que desarrollaron una PE, perteneciendo los tres al grupo de PE precoz, siendo esta diferencia significativa (p=0,003). 4.4.4.6 Edad gestacional en el momento del parto Todas las pacientes con PE precoz, por definición, finalizaron la gestación antes de la semana 34. Entre las pacientes con PE tardía, el 62,4% tuvo su parto por encima de las 38 semanas de gestación. La tasa de parto pretérmino (entre la semana 34 y la 37) en el grupo con PE tardía fue del 37,6%. 4.4.4.7 Test de Apgar El Test de Apgar se realizó a todos los recién nacidos, al minuto y a los cinco minutos de vida. En relación al Test de Apgar al minuto de vida, en la población que desarrolló una PE, la prevalencia de niños que nacieron muy deprimidos (puntuación inferior a 3) fue del 1,7% y en el 89,1% fue normal (mayor a 7). La tasa de recién nacidos con un Apgar inferior a 3 e inferior a 7 fue significativamente mayor entre las RESULTADOS! 120 gestantes que desarrollaron una PE precoz comparado con el grupo de PE tardía (Tabla 60). Prevalencia Test de Apgar al minuto (%) Total (%) p valor ≤ 2 3-6 ≥ 7 PE tardía 1 (1,0) 4 (4,0) 96 (95,0) 101 (100,0) 0,001 PE precoz 1 (5,6) 7 (38,9) 10 (55,6) 18 (100,0) PE total 2 (1,7) 11 (9,2) 106 (89,1) 119 (100,0) Tabla 60. Distribución del resultado del Test de Apgar al minuto de vida en el grupo de preeclampsia (PE) precoz y tardía. En relación al Test de Apgar a los cinco minutos de vida, no hubo ningún caso de recién nacido muy deprimido (puntuación inferior a 3). No se halló una diferencia significativa en el resultado del mismo entre el grupo con PE precoz y el grupo con PE tardía (Tabla 61). Prevalencia Test de Apgar a los 5 minutos (%) Total (%) p valor 3-6 ≥ 7 PE tardía 1 (1,0) 100 (99,0) 101 (100,0) 1,000 PE precoz 0 (0,0) 18 (100,0) 18 (100,0) PE total 1 (0,8) 118 (99,2) 119 (100,0) Tabla 61. Test de Apgar a los cinco minutos de vida en el grupo de preeclampsia (PE) precoz y tardía. 4.4.4.8 pH arterial del cordón umbilical La prevalencia de pH arterial de cordón inferior a 7 en los recién nacidos de las gestantes que cursaron con PE en general, fue de 1,7%. Sólo dos recién nacidos tuvieron un pH arterial de cordón patológico (inferior a 7,0), perteneciendo uno al RESULTADOS! 121 grupo de PE tardía y otro al grupo de PE precoz, con lo cual no hubo diferencias entre ambos grupos. 4.4.4.9 Traslado del recién nacido En relación al destino del recién nacido tras el nacimiento, en las mujeres que desarrollaron una PE, se objetivó una tasa de ingreso en UCIN del 8,4% y una tasa de ingreso en hospitalización de Neonatología del 24,4%. Cuando analizamos el traslado en función del tipo de PE, se halló una prevalencia de ingreso en hospitalización y en la UCIN estadísticamente superior en el grupo de PE precoz (Tabla 62). Todos los recién nacidos de madres con PE precoz requirieron ser ingresados dada su edad gestacional inferior a 34, el 55,6% en hospitalización y el 44,4% en la UCIN. De los recién nacidos de madres con PE tardía, el 79,2% permaneció con su madre. Prevalencia Traslado del recién nacido (%) Total (%) p valor No ingreso Ingreso hospitalización Ingreso UCIN PE tardía 80 (79,2) 19 (18,8) 2 (2,0) 101 (100,0) 0,001 PE precoz 0 (0) 10 (55,6) 8 (44,4) 18 (100,0) PE total 80 (67,2) 29 (24,4) 10 (8,4) 119 (100,0) Tabla 62. Destino de los recién nacidos al nacimiento en las mujeres que cursaron con preeclampsia (PE) precoz y tardía. 4.4.4.10 Mortalidad neonatal En el grupo de mujeres que desarrollaron una PE no se registró ningún caso de muerte neonatal. RESULTADOS! 122 4.5 Índice de Pulsatilidad de las Arterias Uterinas en la semana 20 de gestación En la semana 20 se obtuvo el IPm de las Arterias Uterinas de 4.157 pacientes. Los valores de IPm para los distintos percentiles se muestran en la Tabla 63. La media del IPm de DAUt en la semana 20 se estableció en 1,01 con una desviación típica de 0,35 (Gráfica 7). Percentiles 5 0,60 90 1,42 95 1,65 Tabla 63. Valores del Índice de Pulsatilidad medio de las Arterias Uterinas en la semana 20 para los percentiles 5, 90 y 95. Indice pulsatilidad ARTERIA UTERINA 3,38 2,88 2,38 1,88 1,38 ,88 ,38 1000 800 600 400 200 0 Desv. típ. = ,35 Media = 1,01 N = 4157,00 Gráfica 7. Índice de Pulsatilidad medio de las Arterias Uterinas en la semana 20 de gestación. RESULTADOS! 123 Los rangos del IPm de las arterias uterinas en la semana 20 de gestación, varían en función del desarrollo de PE y CIR. El IPm de las arterias uterinas es significativamente mayor en las pacientes que cursaron con PE y CIR con respecto al resto, tal y como se muestra en la gráfica 8. 26934883550N = Preeclampsia y/o CIR Si preec si cir Si preec no cir No preec si cir No preec ni CIR Indice pulsatilidad ARTERIA UTERINA semana 20 4 3 2 1 0 Gráfica 8. Índice de Pulsatilidad medio de las arterias uterinas (IPmAUt) en la semana 20 y su relación con la presencia de Preeclampsia (PE) y de Crecimiento Intrauterino Restringido (CIR). En la Tabla 64 se especifican los IPm de las arterias uterinas en la semana 20 en función de la presencia de PE y CIR. no PE no PE sí PE sí PE no CIR sí CIR no CIR sí CIR IPm AUt RESULTADOS! 130 RESULTADOS! 131 DISCUSIÓN RESULTADOS! 132 DISCUSIÓN! 133 V. DISCUSIÓN En 1983, Campbell99 estableció la aplicabilidad clínica del estudio mediante Doppler de las arterias uterinas. Relacionó la persistencia de una circulación uteroplacentaria de alta resistencia con una mayor prevalencia de resultados adversos en la gestación. El cribado de PE mediante DAUt se basa en este hecho fisiopatológico, permitiendo valorar de forma indirecta el proceso de placentación y con ello, identificar a pacientes con mayor riesgo de desarrollar alguna de las entidades asociadas al defecto de la misma. Se trata de una prueba sencilla, rápida e inocua y al haberse realizado en la semana 20, no generó ninguna visita extra por parte de la embarazada al obstetra, ya que se aprovechó la ecografía para descartar malformaciones congénitas que ya se realizaba de forma universal a nuestra población. En el momento en el que se realizó este estudio, el uso del ácido acetilsalicílico como tratamiento profiláctico de PE a todas las pacientes con alto riesgo para desarrollar la misma, aún quedaba sin resolver. Así mismo, el acceso a la valoración de los marcadores angiogénicos tampoco era factible. Hoy día, el DAUt sigue realizándose en casi todos los centros de forma universal entre las semanas 18 y 22, añadido al cribado morfológico del segundo trimestre; bajo la premisa de que aún faltan datos para instaurar el estudio mediante DAUt en el primer trimestre a toda la población. Mediante el DAUt, se pretende identificar a la población de riesgo para realizar un adecuado control antenatal (prevención secundaria); pero también, identificar de forma precoz los casos de PE y/o CIR que tengan mayor probabilidad de evolucionar hacia un mal resultado materno y perinatal, valorando cuándo sería el momento óptimo para finalizar la gestación (prevención terciaria) ya que hasta el momento, este es el único tratamiento efectivo. DISCUSIÓN! 134 En el presente estudio se analizaron los datos de 8.146 mujeres, realizándose el DAUt al 51,1% (4.159) de las mismas. Se llevó a cabo una valoración cuantitativa de la onda de velocidad de flujo; así, el DAUt se consideró patológico cuando la media de los IP de ambas arterias uterinas superaba el percentil 90 (1,40)94. La prevalencia de DAUt patológico en la semana 20 fue de un 10,5% (IC 95%, 9,611,5). Hay que tener en cuenta que se analizó el IPm de las arterias uterinas, sin considerar la presencia de notch protodiastólico. Al comparar nuestra prevalencia de DAUt alterado en la semana 20 con lo publicado en la literatura, hay que valorar qué criterios fueron empleados en cada uno de los estudios. Es importante valorar en qué semana del embarazo se ha realizado el cribado con DAUt ya que a mayor EG, habra menor porcentaje de mujeres con elevación del IP, ante el hecho de que fisiológicamente este va disminuyendo a lo largo de la gestación62,94. Lees100,en su revisión de la literatura sobre la metodología más idónea para realizar el DAUt, refiere que el análisis cualitativo de la onda de velocidad de flujo de las arterias uterinas mediante la identificación del notch protodiastólico, aún teniendo buena correlación con los índices de impedancia, no mejora los resultados obtenidos con estos101,102. La valoración cuantitativa de la onda de velocidad de flujo consigue mayor efectividad de la prueba. Se considera que el IP es el índice de impedancia más reproducible, objetivo y efectivo para realizar el cribado de PE. Además, es el que mejor se ha relacionado con la severidad de las complicaciones asociadas al defecto de la placentación. La valoración del notch unilateral debe abandonarse como factor predictor de PE ya que lo único que nos aporta es la existencia de la lateralización de la placenta. Añadir la valoración del notch bilateral al estudio del IP, consigue un discreto aumento de la sensibilidad a expensas de un aumento en la tasa de falsos positivos. DISCUSIÓN! 135 Conde-Agudelo103 encontró un mayor poder predictivo del DAUt cuando se analizaban los índices de impedancia que con la valoración de la presencia o ausencia del notch, si bien cuando se objetivaba la presencia del notch de forma bilateral, los RR para desarrollar una PE fueron muy similares. Así, en su revisión sistemática, halló un RR para desarrollar una PE cuando el IP superaba el percentil 90-95, de 31,2 (IC 95%, 28,8-34,3). Cuando existía notch diastólico en una de las arterias, el RR fue de 28,8 (IC 95%, 24,2-34,3) y si era bilateral, este fue de 32,0 (IC 95%, 21,2-44,7). Albaiges77 realizó una única determinación del DAUt en la semana 23. Obtuvo los mismos resultados cuando la población de riesgo para PE quedó definida tanto por el incremento del IP como por la presencia de notch bilateral. Becker104 analizó los resultados perinatales en función del IPm de las arterias uterinas además de la presencia del notch protodiastólico. Cuando durante la ecografía no se identificaba el notch, consideraba patológico un IPm mayor al percentil 95. Cuando sólo se objetivaba un notch unilateral, consideraba el DAUt patológico si superaba el percentil 90. Si se identificaba el notch en ambas arterias uterinas, para que fuese patológico, el IPm tenía que superar el percentil 50. Bajo estos criterios, obtuvo que de 7.508 embarazadas, el DAUt en la semana 20 se consideró patológico en el 8,3% de la población, cifra algo inferior a la de este estudio (10,5%). 5.1 Características basales de las embarazadas En un inicio, en el presente estudio se compararon las características basales de los dos grandes grupos, el grupo de pacientes al que no se le realizó el DAUt versus el grupo al que sí se le realizó el DAUt. DISCUSIÓN! 136 La asignación de una mujer para hacerle el DAUt (grupo Doppler) o no hacérselo (grupo no Doppler) fue aleatoria. Por ello, era de esperar que la distribución de las características “basales” de la paciente en estos dos grupos fuesen homogéneas. Se consideraron como características “basales” las englobadas bajo las variables sociodemográficas y antropométricas (edad, etnia, IMC y edad gestacional en el momento de la prueba), así como los antecedentes personales (hábito tabáquico, patología crónica) y obstétricos de la paciente (paridad, EHE y CIR en gestaciones previas). Se objetivaron diferencias significativas entre las mujeres a las que se asignó aleatoriamente al grupo Doppler o al grupo no Doppler en muchas de las variables analizadas de las características basales. Estas diferencias pueden haber sido causadas por el azar a pesar de la aleatorización ya que el gran tamaño muestral hace que cualquier mínima diferencia sea significativa, pero también puede haberse debido a un sesgo en la aleatorización. Las mujeres a las que se les realizó el DAUt tienen una edad mayor que las que no se les realizó el estudio, pero esta diferencia es inferior a un año. La edad media de las pacientes del grupo no Doppler fue de 29,8 y la del grupo Doppler fue de 30,3. Clínicamente este hallazgo no es relevante. Así mismo, se encontraron diferencias en la distribución de las etnias. En el grupo Doppler había menos mujeres de etnias distintas a la caucásica (7,1%), con respecto al grupo no Doppler (4,7%), siendo esto estadísticamente significativo. Es posible que las mujeres de otras etnias fueran excluidas del grupo al que se le iba a hacer el DAUt por motivos de idioma, y que se pasasen al grupo no Doppler, creando así un sesgo en la aleatorizacón; aunque también pudo haber sido fruto del azar. En cualquier caso, cabe esperar que si el idioma hubiese sido la limitación, quizá simplemente no hubieran querido participar en el estudio, con lo que ni siquiera DISCUSIÓN! 137 hubiesen sido aleatorizadas puesto que la aceptación del CI era uno de los requisitos para ello. En el total de la población, la etnia más frecuentemente encontrada fue la caucásica, seguida en orden descendente por la sudamericana, aquellas catalogadas como “otras”, la raza negra y en último lugar por la asiática. Siendo la sudamericana la segunda en frecuencia en todos los grupos, hay que destacar que el idioma en ellas no supuso una barrera y además no se objetivó apenas diferencia en la prevalencia entre el grupo no Doppler y el grupo Doppler. La prevalencia de raza negra en el grupo no Doppler fue de 1,6% (62) frente al 0,8% (32) del grupo Doppler. No se hallaron diferencias en cuanto al IMC entre el grupo no Doppler y el grupo Doppler. En relación a la paridad, no se objetivaron diferencias entre las mujeres a las que se les realizó la prueba y las mujeres a las que no se les realizó. En la literatura ha quedado recogido que la nuliparidad se asocia a mayor riesgo de padecer una PE, habiendo estudios que se han limitado a comparar los resultados maternos y perinatales en función del DAUt en una población únicamente de nulíparas105,76. En nuestro estudio los grupos en este sentido sí eran comparables. Al valorar los antecedentes personales, observamos que entre las mujeres del grupo Doppler existía mayor proporción de mujeres con patología de base (10,6%) respecto al grupo no Doppler (8,3%), siendo esta diferencia estadísticamente significativa. Esto hecho sería relevante si quisiésemos comparar los resultados maternos y perinatales entre hacer o no hacer el DAUt, ya que los antecedentes personales recogidos, como padecer una HTA crónica o una diabetes Mellitus, se han relacionado ampliamente en la literatura al mayor riesgo de desarrollar una PE106,67. De hecho, existen estudios en los que se incluyen únicamente pacientes sin patología de base, considerada de bajo riesgo, para evaluar la eficacia del DAUt en la predicción de la PE69. DISCUSIÓN! 138 No hubo diferencias significativas en relación a la prevalencia de fumadoras entre el grupo no Doppler y el grupo Doppler, lo cual informa de la homogenización de la muestra. Se hallaron diferencias con respecto a los antecedentes obstétricos. En el grupo Doppler hubo más pacientes con antecedentes de EHE en gestaciones previas. Dentro de los EHE, también se objetivó una prevalencia significativamente mayor de PE previas en el grupo Doppler que en el no Doppler. Así mismo, la prevalencia de CIR en gestaciones previas también fue significativamente superior en el grupo Doppler que en el grupo no Doppler. Esto de nuevo, podría influir a la hora de comparar resultados, como queda reflejado en la literatura. Así, varios autores recogen el aumento en el riesgo de recurrencia de una PE en sucesivas gestaciones107. Con respecto al antecedente obstétrico de CIR y su asociación con una probable alteración en el DAUt, el hecho de haber obtenido una mayor tasa en el grupo Doppler, hace que se pueda relacionar con peores resultados con respecto al grupo no Doppler, con lo que los grupos no serían comparables. En resumen, en relación a las características basales, se hallaron más pacientes con factores de riesgo para desarrollar una PE en el grupo Doppler que en el grupo no Doppler. Esto sería una limitación del estudio. Al realizarse en un contexto clínico real en el que el especialista puede conocer la historia clínica de la paciente quizá, conscientemente el médico haya decidido realizar el DAUt a una paciente que a su parecer tenía más factores de riesgo para desarrollar la enfermedad, tras haber sido en un inicio aleatorizada al grupo no Doppler. Esto podría ocurrir si el profesional detectara que la paciente es “de alto riesgo” y que se podría beneficiar de la prueba, pudiendo explicar por qué hay más pacientes con antecedentes obstétricos y personales en el grupo al que se le realizó el Doppler. DISCUSIÓN! 139 Ante la posibilidad de que esto pudiese dificultar las comparaciones posteriores y la extrapolación de los resultados, se decidió no comparar entre las pacientes a las que se les había realizado el DAUt y aquellas a las que no, ya que ambas poblaciones no eran homogéneas. Por tanto, el análisis de las variables recogidas se limitó al grupo de pacientes al que se realizó la prueba. Así, se estudiaron las características basales y los resultados maternos y perinatales en función del resultado del DAUt (grupo Doppler normal versus grupo Doppler patológico). Con ello se comparaban los resultados entre el grupo al que se le realizó un control habitual de la gestación porque el DAUt había sido normal (grupo Doppler normal) y el grupo de mujeres que habían requerido un control exhaustivo del embarazo al haber tenido un DAUt alterado (grupo Doppler patológico). El desarrollo de la PE y el CIR no va a depender del tipo de control que se le realice a una gestante. Sin embargo, lo que se pretende al instaurar este programa de cribado es identificar a las pacientes de alto riesgo para así diagnosticar estas entidades lo más precozmente posible con la intención de mejorar los resultados maternos y perinatales. El hecho de identificar a estas pacientes conlleva realizar un control más exhaustivo. Pero, realmente ¿conocer que una paciente tiene el DAUt alterado y realizarle un control exhaustivo de la gestación, repercute en una disminución de los resultados adversos maternos y perinatales, con respecto a no conocer el DAUt y seguir con un control habitual? Con el fin de averiguar si realizar un control exhaustivo del embarazo mejora los resultados con respecto a realizar un control habitual del mismo, se decidió comparar estos dos grupos.