Análisis de la evolución de las causas de discontinuación del tratamiento antirretroviral en práctica real durante una década

ANÁLISIS DE LA EVOLUCIÓN DE LAS CAUSAS DE DISCONTINUACIÓN DEL TRATAMIENTO ANTIRRETROVIRAL EN PRÁCTICA REAL DURANTE UNA DÉCADA. Ana Villegas Rodríguez. Facultad de Farmacia. Universidad de Sevilla. 1 Universidad de Sevilla. Facultad de Farmacia. Trabajo Fin de Grado. Grado en Farmacia. ANÁLISIS DE LA EVOLUCIÓN DE LAS CAUSAS DE DISCONTINUACIÓN DEL TRATAMIENTO ANTIRRETROVIRAL EN PRÁCTICA REAL DURANTE UNA DÉCADA. Área de Prácticas Tuteladas. Tipología de carácter experimental. Tutor: Alumna: Ramón Alejandro Morillo Verdugo. Ana Villegas Rodríguez. Sevilla, Julio 2019. 2 RESUMEN En la actualidad el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) sigue siendo un problema de salud a nivel mundial. Cuando estamos infectado por el VIH, este se replica en nuestro organismo pudiendo generar la enfermedad, síndrome de la inmunodeficiencia adquirida (sida) que propicia el desarrollo de enfermedades oportunistas que pueden provocar incluso la muerte. Para evitar que se desarrolle la enfermedad, y por lo tanto que el virus siga replicándose de manera incontrolada en el organismo, disponemos de familias de fármacos que actúan inhibiendo la replicación del VIH reduciendo la morbilidad y mortalidad, evitando la transmisión de este, así como el deterioro del sistema inmunológico y las causas que este proceso conlleva. El objetivo principal de nuestro trabajo es conocer cómo la variación de la farmacoterapia del tratamiento antirretroviral (TAR) supone un cambio en las causas de discontinuación del tratamiento durante los últimos diez años, evaluando en el Área de Gestión Sanitaria Sur de Sevilla (AGSSS) a los pacientes que hayan sufrido una discontinuación en su TAR. Toda la información de los pacientes ha sido recopilada a través del registro de dispensación de la unidad de pacientes externos del Servicio de Farmacia Hospitalaria junto con la información de las historias clínicas. A la vista de los resultados obtenidos concluimos que entre las principales causas de discontinuación del tratamiento encontramos la decisión clínica y los efectos adversos provocados por los fármacos antirretrovirales, pudiendo decir que estas han tomado ventaja durante toda la década, destacando que al comienzo de los TAR predominaba la discontinuación del tratamiento a causa de los efectos adversos y en los últimos años ha dominado la decisión del facultativo experto. Los fármacos más implicados en la discontinuación del TAR son aquellos que pertenecen a la familia de los inhibidores de la transcriptasa inversa análogos de nucleósidos (ITIAN). Palabras claves. Virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), síndrome de la inmunodeficiencia adquirida (sida), tratamiento antirretroviral (TAR), discontinuación del tratamiento. 3 ÍNDICE: ABREVIATURAS. ...................................................................................................... 5 1. INTRODUCCIÓN ...................................................................................................... 7 1.1. EPIDEMIOLOGÍA .............................................................................................. 7 1.2. ORIGEN DEL VIH............................................................................................... 8 1.3. ESTRUCTURA GENERAL DEL VIH-1 ................................................................. 10 1.4. CICLO DE VIDA DEL VIH .................................................................................. 11 1.5. DIFERENCIA ENTRE INFECCIÓN POR VIH Y SIDA ............................................ 14 1.6. TAR ................................................................................................................ 14 1.6.1. .................................................................................................... Inhibidores de la transcriptasa inversa análogos de nucleósidos (ITIAN) .............................................................................................. 16 1.6.2. .................................................................................................... Inhibidores de la transcriptasa inversa no análogos de nucleósidos (ITINN) .............................................................................................. 17 1.6.3. .................................................................................................... Inhibidores de la integrasa (INI) ....................................................... 18 1.6.4. .................................................................................................... Inhibidores de la proteasa potenciados (IP/p) ................................. 19 1.6.5. .................................................................................................... Antagonistas de CCR5 ...................................................................... 20 2. HIPÓTESIS Y OBJETIVOS ........................................................................................ 21 2.1. HIPÓTESIS DE TRABAJO ................................................................................. 21 2.1.1. .................................................................................................... Hipótesis de inclusión ...................................................................... 21 2.1.2. .................................................................................................... Hipótesis nula .................................................................................. 21 2.2. OBJETIVO GENERAL ....................................................................................... 21 4 2.3. OBJETIVOS ESPECIFICOS ................................................................................ 21 3. MATERIAL Y MÉTODO .......................................................................................... 22 3.1. CRITERIOS DE SELECCIÓN............................................................................... 22 3.2. VARIABLES PRINCIPALES DE ESTUDIO ........................................................... 22 3.2.1. .................................................................................................... Variables sociodemográficas ............................................................ 22 3.2.2. .................................................................................................... Variables clínicas .............................................................................. 23 3.2.3. .................................................................................................... Variables farmacoterapéuticas ........................................................ 23 3.3. PROCEDIMIENTO DE REVISIÓN Y EXTRACCIÓN DE DATOS. ........................... 23 3.3.1. .................................................................................................... Tamaño muestral ............................................................................. 23 3.3.2. .................................................................................................... Selección de la muestra ................................................................... 23 3.3.3. .................................................................................................... Recogida de datos ............................................................................ 24 3.4. ANÁLISIS ESTADÍSTICO .................................................................................. 24 3.5. CUESTIONES ÉTICAS. APROBACIÓN DEL COMITÉ ÉTICO DE INVESTIGACIÓN CLÍNICA...………………………………………………………………………………………………………….25 4. RESULTADOS Y DISCUSIÓN ................................................................................... 25 5. CONCLUSIONES..................................................................................................... 30 6. BIBLIOGRAFÍA ....................................................................................................... 31 5 ABREVIATURAS TAR Tratamiento antirretroviral. VIH Virus de la inmunodeficiencia humana. CRFs Formas recombinantes circulantes. Gp Glicoproteinas. Sida Síndrome de la inmunodeficiencia adquirida. ITIAN Inhibidores de la transcriptasa inversa análogos de nucleósidos. ITINN Inhibidores de la transcriptasa inversa no nucleósidos. IP/p Inhibidores de la proteasa potenciados. INI Inhibidores de la integrasa. CVP Carga Viral Plasmática. ZDV Zidovudina. ddL Didanosina. d4T Estavudina. 3TC Lamivudina. FTC Emtricitabina. ABC Abacavir. TAF Tenofovir alafenamida. TDx Tenofovir disoproxil. TDF Tenofovir disoproxil fumarato. NVP Nevirapina. EFV Efavirenz. ETR Etravirina. 6 RPV Rilpivirina. DOR Doravirina. RTV Ritonavir. COBI Cobicistat. ATV Atazanavir. DRV Darunavir. LPV Lopinavir. FPV Fosamprenavir. SQV Saquinavir. TPV Tipranavir. RAL Raltegravir. EVG Elvitegravir. DTG Dolutegravir. BIC Bictegravir. MVC Maraviroc. SNC Sistema Nervioso Central 7 1. INTRODUCCIÓN 1.1. EPIDEMIOLOGÍA El 5 de junio de 1981 comenzó de manera oficial el sida, tras notificarse cinco casos de neumonía en el boletín de los CDC (Centers of Disease Control) provocada por Pneumocystis carinii en California. Montagnier en el año 1983, y en 1984 Robert Gallo aislaron un retrovirus que resultaba ser el causante del sida y se nombró virus de la inmunodeficiencia humana, VIH. En 1986 por la zona de África occidental identificaron otro virus que era similar al anterior pero menos agresivo, esto dio lugar a la aparición de dos tipos de VIH, VIH-1 y VIH-2. Tras los casos de neumonía, se comunicaron casos de sarcoma de Kaposi y lesiones herpéticas en pacientes que padecían el virus de la inmunodeficiencia humana, todos estos casos con un factor común, la homosexualidad, conforme avanzaba el tiempo aparecieron más casos y tendían a relacionarse además de con la homosexualidad con las transfusiones sanguíneas, hemoderivados y con drogadictos por vía parenteral. AÑO CASOS 1981 422 1985 22.996 en EE.UU 1.617 en Europa 1986 Epidemia mundial 1988 96.443 a nivel mundial S.XX Pandemia mundial Figura 1. Casos por años descritos de infección por VIH. 8 Globalizando la situación podemos manifestar que la incidencia de nuevos casos disminuye, aunque la prevalencia permanece igual o incluso aumenta, es decir, el número de personas infectadas. Esto ocurre principalmente por dos razones:  El número de casos por zona permanece igual o bien aumenta.  Gracias al tratamiento antirretroviral que ha conseguido disminuir la mortalidad de los infectados. (1). La expansión del VIH se debe a la caza y al consumo de carne de chimpancé esto era típico en la zona, comenzó en pequeños grupos de población hasta que se diseminó por todo el continente gracias a la transmisión sexual, malas prácticas sanitarias como el uso de material contaminado, alcanzando el mundo desarrollado. (2). 1.2. ORIGEN DEL VIH El VIH pertenece a la familia de los lentivirus, principalmente hay dos tipos: VIH1 y VIH-2, estos son el resultado de los distintos saltos inter-especies de virus. (2). VIH-1 es el causante del sida, y al que nos referimos generalmente como VIH. Un retrovirus citopático no transformante, los retrovirus son virus de ARN que tienen una enzima llamada transcriptasa inversa gracias a la cual son capaces de convertir el ARN en ADN e integrarlo en el genoma de la célula que estén infectando. Dentro de los retrovirus el VIH es un lentivirus, estos son virus que infectan a células mononucleares-macrofágicas produciendo una replicación de bajo nivel y provocando enfermedades degenerativas tumorales o no tumorales de tipo neurológico, reumático y hematológico. 15 como un aumento del riesgo de sufrir efectos adversos, una duración indefinida y la aparición de resistencias, debe ser individual valorando las ventajas e inconvenientes de cada paciente. La guía del Grupo de Estudio del Sida de la Sociedad española de Enfermedades infecciosas y Plan Nacional sobre el Sida, GeSIDA, dan a conocer las consideraciones que se tienen que tener en cuenta antes de iniciar el TAR o qué personas cumplen los requisitos para utilizarlo:  Aquellos pacientes con una sintomatología que se relacione con la infección por el VIH.  Se recomienda iniciar el TAR aunque los pacientes tengan cifras superiores a 500 células CD4+/μL.  Cuando haya riesgo de transmisión: transmisión sexual, mujeres embarazadas.  Pacientes que tengan comorbilidades como cirrosis hepática, hepatitis crónica por VHC, alto riesgo cardiovascular, los tumores y trastornos neurocognitivos. La pauta que se emplea actualmente en el TAR es una triple terapia donde se combinan tres fármacos, aparecen dos inhibidores de la transcriptasa inversa análogos de nucleósidos (ITIAN) junto con un tercer fármaco que puede ser un inhibidor de la transcriptasa inversa no nucleósidos (ITINN), un inhibidor de la integrasa (INI) o un inhibidor de la proteasa potenciado (IP/p). (5). 16 1.6.1. Inhibidores de la transcriptasa inversa análogos de nucleósidos (ITIAN) Figura 5. Componentes de la familia de fármacos ITIAN. Esta familia de fármacos, como bien indica su nombre, actúan bloqueando la transcriptasa inversa, enzima necesaria para la replicación del VIH. (6). Las combinaciones de elección en pautas de inicio son:  FTC/TAF  ABC/3TC, dicha combinación es preferible evitar en pacientes con una carga viral plasmática (CVP) alta > a 100.000 copias/mL, según apreciamos en el ensayo clínico ACTG 5202. Comparando TAF con TDF tras tres años de estudios y en combinación con EVG/c/FTC, podemos decir que TAF ha demostrado una eficacia y una seguridad mayor en cuanto a la nefrotoxicidad y reducción de la densidad ósea frente a TDF, con lo cual TAF es preferible en pacientes que tengan alteraciones renales u óseas o con riesgo de desarrollarlas. Cuando se usan potenciadores como RTV o COBI es preferible el uso de TAF por su menor toxicidad. En cambio TDF se ha relacionado con una disminución del colesterol total y LDL pero sin deferencia entre TAF y TDF cuando miramos el cociente de colesterol total/HDL. 17 TAF se puede emplear con filtrados glomerulares superiores a 30 mL/min y TDF cuando esté por encima de 50 mL/min. ZVD, ddI y d4T se relaciona con una alta toxicidad y no se recomienda el uso en un inicio. (5). 1.6.2. Inhibidores de la transcriptasa inversa no análogos de nucleósidos (ITINN) Figura 6. Componentes de la familia de fármacos ITINN. Esta clase de medicamentos primero se unen y luego inhiben a la transcriptasa inversa. (6). NVP, EFV Y ETR son inductores del citocromo P450, lo que conlleva a que puedan interaccionar con otros fármacos. EFV se relaciona con la aparición de síntomas relacionados con el Sistema Nervioso Central (SNC), este fármaco tiene limitaciones, está contraindicado en pacientes cuyos trabajos requieran gran concentración, tengan horarios de trabajo cambiantes, también tiene asociado riesgo de sufrir exantema. RPV se administra de manera coformulada con FTC/TDF o con FTC/TAF, se debe tomar con alimentos, ingerir unas 390 Kcal. RVP está contraindicado con los inhibidores de la bomba de protones. NVP y ETR no se recomiendan en el inicio de los tratamientos. 18 Estudios que comparan EFV con RVP como son los de ECHO y THRIVE nos indican que no existe una inferioridad de uno con el otro pero sí que RVP se relaciona con una mayor tasa de fracaso virológico en pacientes con una carga viral plasmáctica inicial mayor a 100.000 copias/mL, con lo cual no se recomienda en ellos el uso de RPV/FTC/TDF, sin embargo RVP se tolera mejor ya que no se asocia con efectos adversos relacionados con el SNC. DOR es un ITINN relativamente nuevo que aún no está autorizado en España. Este se ha estudiado frente a DRV/r y EFV en el estudio DRIVE-FORWARD, no siendo inferior a ambos, incluso obtuvo una eficacia mayor que DRV/r y mejor perfil lipídico. (5). 1.6.3. Inhibidores de la integrasa (INI) Figura 7. Componentes de la familia de fármacos INI. Este grupo de fármacos actúa inhibiendo a la integrasa, enzima necesaria para la replicación del virus. (6). EVG necesita potenciación farmacológica con lo cual se administra con COBI coformulado con FTC/TAF o FTC/TDF en un solo comprimido. La combinación EVG/c/FTC/TAF tiene un alto potencial de interacciones pero si se compara con EVG/c/FTC/TDF es preferible ya que tiene mayor eficacia, mejor tolerabilidad y es posible su administración en pacientes que tengan un filtrado glomerular igual o superior a los 30 mL/min, esto se debe a que en esta última combinación aparece el TDF que provocaba toxicidad renal entonces está contraindicado en pacientes con un filtrado glomerular 19 inferior a los 70 mL/min y se debe tener precaución cuando se emplea en paciente con un filtrado entre los 70-90 mL/min. También destacar que cuando se emplea la combinación EVG/c/FTC/TDF hay que tener controlados los marcadores de daño óseo. DTG se ha comparado con RAL en un estudio doble ciego, SPRING-2, donde se confirma que DTG es inferior a RAL y donde se observan mayor número de discontinuidades asociadas al uso de DTG por los efectos adversos neuropsiquiátricos que causa, se asoció con malformaciones en el tubo neural en neonatos ya que las madres al momento de quedarse embarazada tomaban dicho fármaco, con lo cual no se recomienda el uso de DTG en mujeres que estén en edad fértil y no usen ningún método anticonceptivo, así como ni en mujeres embarazadas sobre todo durante el primer trimestre de este. La Organización Mundial de la Salud (OMS) realizó un análisis donde destacaba una mayor eficacia a las 48 semanas de tratamiento de los INI sobre EFV que es considerado el fármaco de referencia para la OMS. Ensayos clínicos GEMINI-1 y GEMINI-2 demuestran que en pacientes con CD4+ superior a 200/ μL y con carga viral plasmática menor a 500.000/mL la biterapia formada por DTG+3TC puede ser una opción adecuada para el TAR de inicio. (5). 1.6.4. Inhibidores de la proteasa potenciados (IP/p) Figura 8. Componentes de la familia de fármacos IP/p. 20 Estos fármacos inhiben a la proteasa, otra de las enzimas necesarias para la replicación del VIH. (6). Los IP son inductores o inhibidores del citocromo P450 y pueden provocar interacciones con otros fármacos. Estos solo se emplean en el TAR de inicio si van potenciados farmacológicamente con COBI o RTV y no es preferente, estos lo que hacen es incrementar la eficacia de los fármacos contra el VIH. Cuando haya que considerar los IP como TAR de inicio usaremos DRV/c/FTC/TAF o bien DRV/r +FTC/TAF. COBI normalmente potencia ATV o DRV. RTV potencia LPV, SQV, FPV. Este grupo, los IP, se asocian con una mala adherencia y con un perfil metabólico malo, asociándose con hiperlipidemia. TVP solo está autorizado en pacientes previamente tratado. El estudio ARTEMIS45 nos compraba DRV/r con LPV/r sacando en claro que los pacientes que recibían DRV/r presentaban menor grado de diarreas y menores alteraciones en cuanto al colesterol y los triglicéridos que aquellos que recibían LPV/r. En este estudio también se comparó DRV/r con RAL y ATV/r resultando DRV/r superior a ATV/r e inferior a RAL en cuanto a eficacia y tolerabilidad. (5). 1.6.5. Antagonistas de CCR5 Figura 9. Fármaco antagonista CCR5. 21 MVC, es un antagonista de CCR5, este actúa bloqueando los correceptores de CCR5 en la superficie de las células CD4 y por esta razón no interacciona con ellos y no puede entrar en la célula. MVC es un fármaco que se relaciona con efectos adversos graves entre otros trastornos hepáticos, afecciones del corazón, reacciones alérgicas, cutáneas, esto limita bastante su uso. (6). 2. HIPÓTESIS Y OBJETIVOS 2.1. HIPÓTESIS DE TRABAJO 2.1.1. Hipótesis de inclusión La variación de la farmacoterapia del TAR ha supuesto un cambio en las causas de discontinuación del tratamiento antirretroviral en la última década. 2.1.2. Hipótesis nula Serán excluidos del estudio los pacientes a los cuales les falten datos o bien que no esté clara su historia clínica, también se excluirán aquellos en los que haya una discontinuación del TAR y cuando retomen el tratamiento no haya cambios. 2.2. OBJETIVO GENERAL El objetivo principal de este estudio es conocer las causas de discontinuación en los TAR durante un amplio periodo de tiempo, concretamente, una década. 2.3. OBJETIVOS ESPECIFICOS  Identificar cuáles son las causas de discontinuación y determinar la relevancia que tienen cada una de ellas.  Dar a conocer cómo esas causas de cambio se ven modificadas conforme pasan los años. 22  Identificar cuáles son los fármacos que más propician la discontinuación del tratamiento antirretroviral. 3. MATERIAL Y MÉTODO Estudio de tipología experimental, de carácter unicéntrico y retrospectivo. En él incluimos pacientes que hayan sufrido discontinuación en su tratamiento antirretroviral. 3.1. CRITERIOS DE SELECCIÓN Criterios de inclusión:  Pacientes, todos aquellos con uno o más cambios en el tratamiento antirretroviral.  Pacientes que hayan estado bajo seguimiento en consulta o sigan.  Pacientes cuyos cambios de tratamiento se hayan realizado entre el periodo de 2010 a 2018. Criterios de exclusión:  Pacientes que hayan interrumpido el tratamiento antirretroviral y al retomarlo no hubiera cambio de fármacos.  Pacientes con registro de consultas donde haya escasez de datos o cuyos registros no estén claros.  Pacientes cuyas historias clínicas estén incompletas. 3.2. VARIABLES PRINCIPALES DE ESTUDIO 3.2.1. Variables sociodemográficas  Hospital de procedencia: Hospital Universitario Virgen de Valme.  Edad.  Sexo (Femenino/Masculino).  Estado civil (Soltero/Casado/Divorciado/Viudo).  Situación laboral (Activo/Jubilado/Incapacitado/Desempleado). 23  Lugar de residencia del paciente. 3.2.2. Variables clínicas  Vías de adquisición del VIH.  Genotipo VIH.  Comorbilidades.  Historial de uso de drogas y consumo de alcohol. 3.2.3. Variables farmacoterapéuticas  Tipo de TAR.  Duración del TAR.  TAR previo.  Fármacos activos en el módulo de prescripción.  Fármacos que verdaderamente toma el paciente. 3.3. PROCEDIMIENTO DE REVISIÓN Y EXTRACCIÓN DE DATOS. 3.3.1. Tamaño muestral Considerando los criterios de inclusión y de exclusión se obtuvo una población de 1319 pacientes. 3.3.2. Selección de la muestra Los pacientes que participaron en el estudio han sido identificados mediante los registro de dispensación aportados por la unidad de pacientes externos con patologías víricas del Servicio de Farmacia Hospitalaria en el Hospital Universitario Virgen de Valme junto con la información aportada por las historias clínicas incluyendo aquellos pacientes que obligatoriamente hayan presentado, o presenten, una discontinuación en su tratamiento antirretroviral propiciando un cambio en dicho tratamiento. 24 3.3.3. Recogida de datos Los datos obtenidos se han ido registrando desde el año 2010 hasta el año 2018 a través del registro que ha ido realizando el facultativo responsable de la unidad de pacientes externos con patologías víricas del Servicio de Farmacia Hospitalaria en el Hospital Universitario Virgen de Valme además le sumamos la revisión de las historias clínicas de los pacientes, las prescripciones vigentes y la medicación activa actual en el momento de la recogida de datos. El facultativo responsable entregó los datos de manera anónima al alumno para el análisis estadístico. 3.4. ANÁLISIS ESTADÍSTICO Se efectuó una estadística descriptiva, para las variables cuantitativas se usaron medidas de tendencia central, de dispersión y de posición. Por otro lado, para las variables cualitativas se tabularon los datos y se realizaron frecuencias absolutas y relativas. Para tabular los datos se usó el programa Excel 2013®. 31 luego han ido disminuyendo su implicación y la decisión clínica aumentándola hasta llegar al hecho de que en 2018 prevalecía sobre las demás causas.  Hay una gran cantidad de fármacos incluidos en el tratamiento antirretroviral, los más problemáticos en cuanto a discontinuación causada, podríamos resumirlos en la familia de los ITIAN, es decir, los inhibidores de la transcriptasa inversa análogos de nucleósidos junto con los potenciadores farmacocinéticos RTV y COBI. 6. BIBLIOGRAFÍA 1. Facultad de Farmacia. Universidad de Granada. Tema 7. Epidemiología y prevención de la infección por VIH/SIDA. Granada: Máster seguimiento farmacoterapéuico pacientes VIH, Universidad Granada; 2018. 2. Facultad de Farmacia. Universidad de Granada. Tema 8. Epidemiología y prevención de la infección por VIH/SIDA. Granada: Máster seguimiento farmacoterapéuico pacientes VIH, Universidad Granada; 2018. 3. Facultad de Farmacia. Universidad de Granada. Tema 9. Fisiopatología y desarrollo de VIH/SIDA. Granada: Máster seguimiento farmacoterapéuico pacientes VIH, Universidad Granada; 2018. 4. Jassen-Cila S.A. INFOSIDA. 2017 [en línea]. [Consultado en Abril 2019]. Disponible en: https://www.infosida.es/que-es-el-vih 5. GeSIDA. Documento de concenso de GeSIDA/Plan Nacional sobre el Sida respecto al tratamiento antirretroviral en adultos con infección por el virus de la inmunodeficiencia humas. 2019 [en línea]. [Consultado en Mayo 2019] Disponible en: http://gesida-seimc.org/wpcontent/uploads/2019/02/Guia_Tar_Gesida_Ene_2019.pdf 32 6. Departamento de Salud y Servicios Humanos de los Estados Unidos. InfoSIDA. 2019 [en línea]. [Consultado en Mayo 2019]. Disponible en: https://infosida.nih.gov/understanding-hiv-aids/factsheets/19/58/medicamentos-contra-el-vih-autorizados-por-la-fda 7. Agencia Española del Medicamento y Productos Sanitarios. CIMA: Centro de Información Online de Medicamentos de la AEMPS [en línea]. 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Disponible en: https://cima.aemps.es/cima/dochtml/ft/82517/FT_82517.html 33 12. Agencia Española del Medicamento y Productos Sanitarios. CIMA: Centro de Información Online de Medicamentos de la AEMPS [en línea]. [Consultado en Febrero 2019]. Disponible en: https://cima.aemps.es/cima/dochtml/ft/01172006/FT_01172006.html 13. Agencia Española del Medicamento y Productos Sanitarios. CIMA: Centro de Información Online de Medicamentos de la AEMPS [en línea]. [Consultado en Febrero 2019]. Disponible en: https://cima.aemps.es/cima/pdfs/ft/1151025001/FT_1151025001.pdf 14. Agencia Española del Medicamento y Productos Sanitarios. CIMA: Centro de Información Online de Medicamentos de la AEMPS [en línea]. [Consultado en Febrero 2019]. Disponible en: https://cima.aemps.es/cima/dochtml/ft/07418003/FT_07418003.html 15. Agencia Española del Medicamento y Productos Sanitarios. CIMA: Centro de Información Online de Medicamentos de la AEMPS [en línea]. [Consultado en Febrero 2019]. 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