Controversias en el tratamiento a largo plazo en pacientes con enfermedad tromboembólica venosa no provocada y en la trombosis asociada a cáncer.

UNIVERSIDAD DE SEVILLA FACULTAD DE MEDICINA Programa de Doctorado en Biología Molecular, Biomedicina e Investigación Clínica Controversias en el tratamiento a largo plazo en pacientes con Enfermedad Tromboembólica Venosa no provocada y en la Trombosis Asociada a Cáncer. TESIS DOCTORAL Autor: Samira Marín Romero Dirección: Dr. Luis Jara Palomares Tutoría: Dra. Remedios Otero Candelera Sevilla, 2020 2 3 AGRADECIMIENTOS Quiero expresar mi más sincero agradecimiento al Dr. Luis Jara Palomares, por su apoyo y confianza no solo durante la elaboración de esta tesis sino en toda mi trayectoria profesional, por ser el motor impulsor y motivador de nuestros proyectos y ser guía de ello. Gracias Luis por tus enseñanzas tanto a nivel laboral como personal. Equipo. A la Dra. Remedios Otero Candelera por brindarme su apoyo y cariño estando siempre ahí, por su disponibilidad y generosidad para compartir sus conocimientos; y por escucharme y darme los mejores consejos. Eres un referente profesional, pero sobre todo, personal. A mi Familia de la Séptima, como yo la llamo. Jamás imaginé que iba a tener la suerte de rodearme del maravilloso esquipo que forma Neumología del Virgen del Rocío, gracias por acompañarme en esta aventura, al final uno se convierte en lo que es por quien se rodea. Mención especial quiero hacer a mis compañeros residentes, por saber estar siempre en los mejores y los peores momentos de la mano, habéis sido alegría, consuelo y felicidad. A las Dras. Esther Quintana y Emilia Barrot, por su calidad humana, por todo el ánimo y la paciencia en esta andadura; habéis sido alivio, gracias por orientarme desde el más sincero cariño. Y en especial quería agradecer a mi Madre y Abuelos todo el esfuerzo realizado para conseguir que hoy sea como soy; por estar siempre ahí, enseñarme a ser paciente y recordarme que todo es posible con templanza, humildad y sacrificio. Sois el mejor ejemplo de dedicación y honestidad que pueda tener. A mi hermana Naiara, porque nunca he recibido tanta bondad, cariño y admiración de un ser tan pequeño; que tu inocencia siga tiñendo nuestras vidas siempre. Por último, a Eloy, por su escucha diaria, el cariño brindado y por ser el infalible acompañante del camino; gracias por tener siempre palabras de amor, aliento y motivación. Sin vosotros, nada de esto hubiera sido posible. 4 ÍNDICE ABREVIATURAS……………………………………....…………………………. 3 1. INTRODUCCIÓN……………………………………………………………… 4 1.1 Generalidades…………………………………………………………….. 4 1.2 Fisiopatología y Factores de Riesgo. Trombosis asociada a cáncer.. 8 1.3 Dimensión del problema sociosanitario………………………………. 15 1.3.1 Epidemiología……………………………………………………. 15 1.3.2 Costes sanitarios………………………………………………… 17 1.4 Diagnóstico……………………………………………………………… 18 1.5 Tratamiento……………………………………………………………... 29 2. OBJETIVOS…………………………………………………………………. 36 2.1 Objetivo principal………………………………………………………. 36 2.2 Objetivos Secundarios………………………………………………… 38 3. RESUMEN GLOBAL DE RESULTADOS……………………………….. 39 4. DISCUSIÓN…………………………………………………………………. 59 4.1 El dilema de la suspensión o mantenimiento de la anticoagulación en pacientes con ETV no provocada……………………………………... 59 4.2 Trombosis y cáncer: controversias en el tratamiento y en la búsqueda de una neoplasia oculta………………………………………... 61 5. CONCLUSIONES…………………………………………………………... 67 6. BIBLIOGRAFÍA…………………………………………………………….. 68 5 ABREVIATURAS ETV: Enfermedad Tromboembólica Venosa TVP: Trombosis Venosa Profunda TEP: Tromboembolismo Pulmonar MMII: Miembros Inferiores HBPM: Heparina de Bajo Peso Molecular HNF: Heparina No fracciona HTEC: Hipertensión Tromboembólica Crónica SPT: Síndrome Postrombótico ACCP: American College of Chest Physicians DD: Dímero D TC: Tomografía Computarizada RM: Resonancia Magnética RX: Radiografía ECG: Electrocardiograma HTP: Hipertensión Pulmonar VD: Ventrículo derecho Angio-TC: Angiografía pulmonar por Tomografía Computarizada ACOD: Anticoagulantes Orales de acción Directa RIETE: Registro Informatizado de Pacientes con Enfermedad TromboEmbólica 6 1. INTRODUCCIÓN 1.1. Generalidades La enfermedad tromboembólica venosa (ETV) constituye un concepto clínico que incluye dos entidades patológicas bien definidas: la trombosis venosa profunda (TVP) y el Tromboembolismo Pulmonar (TEP), teniendo ambas como nexo común la ocupación de la luz vascular por un coágulo sanguíneo o trombo; además de compartir factores de riesgo, mecanismos etiopatogénicos y tratamiento. La trombosis venosa profunda (TVP), entendida como la ocupación de la luz de un vaso del sistema venoso profundo, puede acontecer a cualquier nivel del mismo. Si bien se conoce que hasta en un 90-95% de los casos suelen presentarse en el sistema venoso profundo de miembros inferiores, siendo menos frecuente su localización en miembros superiores, representando esta ubicación entre el 1 y el 4% del total de casos. Otras localizaciones inusuales lo constituyen las venas hepáticas, renales, mesentéricas o cavidades cardiacas derechas, las cuales representan el porcentaje de casos restantes¹. El tromboembolismo pulmonar (TEP) constituye la complicación más grave y frecuente de la ETV, ocasionado por la migración del trombo desde los miembros inferiores, generalmente, hacia la circulación pulmonar, condicionando la oclusión parcial o total de arterias pulmonares, con el consiguiente cese de perfusión hacia el parénquima pulmonar distal al área afecta. En 1999, Girard P et al. demostraron que hasta en un 82% de pacientes diagnosticados de TEP sintomático existía TVP concomitante². De igual forma, Monreal et al. detectaron en 2001 que hasta un 50% de los pacientes con TVP sintomática, presentaban TEP asociado, la mayoría de ellos silente³. La ETV tiene una incidencia de 1 por 1000 personas/año y es la tercera enfermedad cardiovascular más frecuente, tras el síndrome coronario agudo y el ictus⁴. 7 Existen factores de riesgo y factores predisponentes que favorecen la aparición de ETV. Cuando estos factores son conocidos se habla de ETV provocada. Si bien en aproximadamente el 50% de los casos se desconoce el factor desencadenante o favorecedor del evento trombótico, en cuyo caso se denomina ETV idiopática o no provocada⁵-⁷. Los síntomas locales de ambas entidades vienen dados por la obstrucción del flujo sanguíneo provocado por la formación del coágulo y la intensidad depende predominantemente de la extensión del trombo. A nivel de miembros inferiores, lo síntomas más frecuentes son el dolor, rubor, edema, aumento de perímetro de la extremidad e impotencia funcional. En el caso del TEP, el cese de perfusión sanguínea puede provocar diferentes síntomas, entre los que se encuentra, la disnea (de forma más o menos súbita), dolor torácico atípico, palpitaciones, síncope secundario a hipotensión e incluso puede ser mortal en los casos de mayor gravedad. El tratamiento de la ETV es la anticoagulación. Dentro del arsenal terapéutico disponemos de la heparina de bajo peso molecular (HBPM), heparina no fraccionada (HNF), fondaparinux los antagonistas de la vitamina K (acenocumarol y warfarina) y los anticoagulantes orales de acción directa (edoxabán, rivaroxabán, apixabán o dabigatrán). La fibrinólisis sistémica es el tratamiento de elección en los casos de shock cardiogénico o inestabilidad hemodinámica, que constituye la forma de debut clínico en el 5% de los casos de ETV⁸. Sin embargo, en la actualidad existen controversias acerca de la duración de la anticoagulación tanto en ETV no provocada como en la trombosis asociada a cáncer, que suponen un dilema en la práctica clínica habitual. Por otra parte, se conoce que existe una relación bidireccional entre la ETV y el cáncer, de forma tal que en ocasiones la ETV es la primera manifestación de un proceso neoplásico subyacente no diagnosticado⁹-¹¹. Según estudios previos, hasta un 10% de pacientes con ETV no provocada desarrolló cáncer durante el primer año de seguimiento¹². Hoy día se desconoce cuáles son los factores de riesgo exactos implicados en esta bidireccionalidad, pero parece lógico pensar que un cribado de neoplasia oculta en pacientes con ETV no provocada y alto 8 riesgo de desarrollar cáncer permitiría un diagnóstico precoz del cáncer en estadios más iniciales y un tratamiento menos agresivo. 1.2 Fisiopatología y factores de riesgo La ETV está producida por un desequilibrio entre los mecanismos antitrombóticos y protrombóticos fisiológicos, a favor de estos últimos. En 1856 el patólogo alemán, Rudolf Virchow, describió las tres entidades patológicas implicadas en la génesis de la trombosis venosa: estasis sanguínea, hipercoagulabilidad y daño endotelial. Estos tres factores constituyen la triada que lleva su nombre y sigue vigente en la actualidad, de forma tal que la presencia de alguna de ellas favorece la trombosis venosa. Hoy se conoce que también está implicada en la formación de trombo a nivel arterial. Si bien el primer caso de TVP en miembros inferiores registrado en la literatura médica data del siglo VI a.C. (tratado hindú Sushruta Samhita)¹³, en el cual se describe “una pierna dolorosa y difícil de tratar”, no es hasta después de la Edad Media en que se describe la TVP. En 1271, Guillaume de Saint Path describió el caso de un varón de 20 años que presentó dolor e inflamación en la pantorrilla derecha¹⁴. Sin embargo, el mecanismo no era conocido, siendo el británico Richard Wiseman el primero en sugerir en 1676 que la trombosis era debida a una alteración sanguínea. Este describió el caso de una mujer que, tras un parto dificultoso, presentó edema y dolor a nivel de pierna derecha que fue progresando hasta la cadera¹⁵. Este suceso mostraba dos nociones relevantes de la fisiopatología de la ETV de miembros inferiores: en primer lugar, el concepto de extensión proximal y en segundo lugar la formación del trombo como consecuencia de una alteración sistémica sanguínea. No sería hasta mediados del siglo XIX cuando se produjeron los avances más relevantes en el conocimiento de la ETV con las aportaciones de Rudolf Virchow. El flujo sanguíneo de los sistemas venosos de los miembros inferiores (superficial y profundo) se orienta desde distal hacia proximal, de forma que la sangre circula desde los miembros inferiores a las cavidades cardiacas derechas. Dicha circulación anti-gravitatoria se mantiene gracias a un sistema 9 valvular unidireccional presente en las venas y a la contracción muscular de las pantorrillas, que favorece el flujo de sangre hacia proximal. Las situaciones de inmovilización provocan estasis sanguínea, favoreciendo el estancamiento de la sangre por pérdida de la velocidad, favorece el contacto de las plaquetas con el endotelio, la desorganización del flujo laminar y la consiguiente coagulación y formación del trombo. La lesión del endotelio puede devenir por placas ulceradas en arterias, alteraciones inflamatorias vasculares o por traumatismos externos. Esta lesión endotelial da lugar a la activación plaquetaria y la liberación de factor tisular, responsable de activar la cascada de coagulación y, por ende, de la formación de trombo venoso. Por último, el concepto de “estado de hipercoagulabilidad” hace referencia a un conjunto de alteraciones, congénitas o adquiridas, que inducen una mayor activación de la cascada de coagulación y favorecen la aparición de eventos trombóticos, ya sea de forma permanente o transitoria. Factores de riesgo Actualmente los factores de riesgo de ETV se clasifican en adquiridos o hereditarios (entre los que se incluyen las trombofilias). Los factores de riesgo adquiridos pueden dar lugar a episodios de ETV conocidos como provocados, en los que el factor que motiva el evento es conocido; o bien originar eventos tromboembólicos denominados no provocados o idiopáticos en los casos en que se desconoce la causa precipitante de ETV. La importancia de esta clasificación radica en que, en base a ella, se establece una duración de tratamiento anticoagulante u otra; si bien en ocasiones resulta complejo establecer una categorización precisa y, por tanto, una duración terapéutica óptima. Los factores de riesgo hereditarios, entre los que se incluyen los trastornos de hipercoagulabilidad congénitos, también conocidos como trombofilias hereditarias, incrementan el riesgo de ETV. Las mutaciones más frecuentes son el factor V de Leiden, con una prevalencia estimada del 4-5% en pacientes con ETV¹⁶, y la mutación del gen de la protrombina, cuya prevalencia estimada es 16 fértil, en tanto en cuanto el empleo de tratamiento anticonceptivo, el parto y el puerperio constituyen factores de riesgo de ETV. En los últimos años se ha objetivado una incidencia creciente de ETV, lo cual puede estar explicado en parte por el desarrollo tecnológico de los métodos diagnósticos, el empleo más frecuente de los mismos, el aumento de la esperanza de vida, el incremento de la incidencia del cáncer y la supervivencia incrementada en algunos tipos de cáncer. De hecho, Los datos en los períodos 1981-2000 y 2001-2009 muestran un aumento en el último intervalo sobre la ETV de forma global, principalmente debido a incrementos en episodios de EP/TVP⁶⁶. En cuanto a la naturaleza del evento, se conoce que la incidencia de ETV idiopática o no provocada es variable, oscilando según las series entre el 25% y el 40%⁶⁷,⁶⁸. La incidencia de ETV también se incrementa por la recurrencia de eventos, no solo por los casos de debut. Se conoce que hasta el 30% de los pacientes con ETV idiopático o no provocado va a tener un nuevo evento en los 10 primeros años de seguimiento⁶⁹. Este riesgo de recurrencia depende del tiempo transcurrido desde el evento y es mayor en los primeros 6-12 meses tras el primer evento⁷⁰. En España los datos epidemiológicos nacionales disponibles son escasos, y se han tenido que extrapolar de otros estudios externos. En 2005 se publicó un análisis de las altas del Sistema público Andaluz de Salud durante el periodo de 1998 y 2001, que evidenció una incidencia de ETV de 77/100.000 personas. Del total de 8494 diagnosticados como ETV, 3961 (46.6%) presentaron TEP y hubo 4533 (53.4%) casos de TVP⁷¹. Posteriormente se realizó un estudio para analizar la distribución e incidencia de ETV empleando las altas codificadas del sistema sanitario español, en la que la tasa de diagnósticos de ETV estimada en 2005 fue de 03/100.000 habitantes, con una estimación de diagnósticos totales en España (hospitalizados o no) de 154/100.000. La incidencia aumentaba exponencialmente con la edad, el 51% de los casos aconteció en varones, la media fue de 65 años en varones y de 68 en las mujeres. Andalucía, Baleares, Castilla y León, Madrid y Melilla fueron las comunidades autónomas que presentaron tasas por encima de la media⁷². Un estudio español más reciente publicado en 2016, trató de comparar la incidencia de TEP con otras 17 enfermedades trombóticas arteriales como son los accidentes cerebrovasculares o el infarto agudo de miocardio⁷³. Si bien la incidencia de TEP fue de 3 a 4 veces menor a las patologías mencionadas, la mortalidad fue mayor. Sin embargo, tanto la estancia hospitalaria como la mortalidad tenía una tendencia a ir decreciendo⁷⁴. El aumento en la incidencia de TEP que vislumbra este análisis unido a la tendencia a la reducción de la mortalidad refleja la consecución de un mejor diagnóstico y abordaje terapéutico de la ETV en las últimas décadas. En resumen, la ETV constituye un importante problema socio-sanitario que condiciona una gran morbimortalidad en la mayoría de los países. Los datos españoles mencionados y la extrapolación de datos europeos nos permiten estimar una incidencia anual de 500.000 episodios de TVP, de los que 60.000 desarrollarían TEP y generarían unos 50.000 ingresos hospitalarios. De ellos, unos 40 pacientes desarrollarían Hipertensión Pulmonar Tromboembólica Crónica (HPTEC) aproximadamente, y se producirían unas 19.000 muertes anuales⁷⁵. 1.3.2 Costes sanitarios La TVP, el TEP, la recurrencia del evento tromboembólico, las hemorragias secundarias al tratamiento anticoagulante y el síndrome postrombótico (SPT) se asocian a costes sociosanitarios muy elevados⁷⁶-⁷⁷. Según un estudio realizado en 2002 sobre los costes sanitarios de la ETV en España, el coste total anual estimado, incluyendo costes directos e indirectos, es de 75,5 millones de euros, de los que la mayor parte corresponden a la asistencia sanitaria hospitalaria. Este coste, además, se incrementa con un ritmo de entre el 8% y el 9% cada año, en el que el componente más importante de este coste es el TEP, que es el que más crece tanto en número de casos como en costes por caso⁷⁸. Considerando coste sanitario al que se deriva directamente de la asistencia sanitaria, ya sea hospitalaria o en Atención Primaria, el coste directo anual de la ETV, se estima en 66,5 millones de euros. La EP supone el 67,7% del coste (45 18 millones de euros) y la TVP el 33,3% restante (21,4 millones de euros). La gran parte de este coste se deriva de la atención hospitalaria (90% del coste). Otros estudios europeos realizados sobre muestras de países occidentales (EEUU, Francia, Alemania, Italia, España, Reino Unido) y Japón, muestran un gasto para prevenir o tratar la ETV de 1.300 millones de dólares, con 1,2 millones anuales de casos y 52,7 millones los individuos susceptibles de profilaxis⁷⁹. 1.4. Diagnóstico El diagnóstico de la ETV resulta complicado, ya que puede originar síntomas similares a los acontecidos en otras entidades cardiorrespiratorias. Además, en algunos casos podemos encontrar la ETV de forma incidental o asintomática en algunas situaciones concretas. En cuanto al diagnóstico de la TVP, las manifestaciones clínicas de forma aislada no permiten realizar un diagnóstico de certeza. Los síntomas más frecuentes incluyen dolor a nivel de la pantorrilla, estasis venosa con edema del miembro inferior, que inicialmente es blando y deja fóvea y posteriormente se endurece, ocasionando empastamiento del miembro afecto. Igualmente se acompaña de signos locales de inflamación como calor, rubor e impotencia funcional; datos que aparecen en otras entidades que no guardan relación con la patología trombótica venosa como pueden ser la celulitis, rotura de quiste de Baker, insuficiencia venosa crónica, etc. Es por lo inespecífico de estos síntomas y la dificultad para su diagnóstico que se han validado escalas y modelos de predicción clínica para el diagnóstico de TVP, pues la exploración física tiene una sensibilidad que puede variar desde un 60% a un 96% y una especificidad que oscila entre el 20% y el 72%. El diagnóstico de ETV sólo se confirma en el 53% de los casos con alta probabilidad clínica de ETV y en un 5% de los pacientes asintomáticos sin factores desencadenantes⁸⁰. En efecto, de todos los pacientes diagnosticados de TEP 19 agudo sintomático, aproximadamente la mitad presentan TVP concomitante comprobada ecográficamente y, de ellos, la mitad cursa de forma asintomática⁸¹. El primer modelo de predicción clínica fue elaborado por Vine et al⁸² en 1981; en él se describían 9 variables asociados a alto riesgo de presentar TVP y 4 factores de bajo riesgo, si bien su aplicación era laboriosa y costosa debido a la necesidad de tecnología informática para la estimación de la gravedad. En 1990 Landefeld et al⁸³ publicaron el primer modelo clínico que estratificaba la probabilidad de desarrollar TVP de MMII en tres grupos de riesgo: alto, intermedio y bajo. Si bien no sería hasta 1995, con la escala de Wells et al⁸⁴, cuando se generalizó el empleo de esta herramienta para el diagnóstico de TVP, siendo en la actualidad el modelo más usado y ampliamente validado tras incorporar y modificar algunas variables respecto al modelo original (Tabla 1). La estratificación de la sospecha clínica permitiría reducir o evitar el número de pruebas diagnósticas innecesarias para excluir la TVP. Si bien, a pesar de la escala de Wells, en que se estratifica la probabilidad de tener TVP en baja, intermedia o alta (o de probable o improbable en su versión reducida), esta herramienta per se no es suficiente para establecer el diagnóstico definitivo en los casos de “TVP probable”, ya que el diagnóstico de TVP se confirma en el 27.9% (IC95% 23.9%-31.8%) de los casos, ni tampoco permite excluir el diagnóstico en casos de “TVP improbable”, con un 5.5% (IC95% 3.8%-7.6%) de TVP confirmada en este grupo de pacientes⁸⁵, por lo que son necesarias pruebas complementarias para confirmar o descartar dicho diagnóstico. Las últimas guías de práctica clínica del tratamiento antitrombótico y prevención de la trombosis del American College of Chest Physicians (ACCP) recomiendan que la elección de un test diagnóstico ante una sospecha de TVP debe estar guiada por una valoración clínica previa⁸⁶. 20 Tabla 1. Escala de Wells para la predicción clínica de trombosis venosa profunda Variables PUNTOS Edema con fóvea 1 Inflamación desde la raíz del miembro 1 Dolor 1 Inflamación de la pantorrilla > 3 cm que el miembro asintomático 1 Circulación colateral venosa superficial (no varicosa) 1 Inmovilización > 3 días o cirugía en las 12 semanas previas 1 Parálisis, paresias o inmovilización reciente de miembros inferiores 1 Antecedente de trombosis venosa profunda previa 1 Neoplasia (en tratamiento en los últimos 6 meses o en cuidados paliativos) 1 Diagnóstico alternativo más probable que la trombosis venosa profunda –2 Nivel de probabilidad PUNTUACIÓN Baja probabilidad < 1 Moderada probabilidad 1-2 Alta probabilidad > 2 Versión abreviada Improbable < 2 Probable ≥ 2 El dímero D (DD) es un producto de la degradación de fibrina que puede encontrarse elevado en los pacientes con ETV. Su elevación refleja un aumento de la fibrinólisis sobre la fibrina formada y estabilizada. Si bien su especificidad es escasa, ya que puede elevarse en multitud de procesos inflamatorios o situaciones protrombóticas. Por tanto, la utilidad de su determinación viene dada por su alta sensibilidad y su alto valor predictivo negativo, siendo próximo al 98%. Los métodos más empleados para su determinación son la inmunofiltración e inmunoturbidimétricos y los ELISA rápidos cuantitativos. Son diversos los estudios que han validado el empleo del dímero D, en combinación con una probabilidad clínica baja, para descartar la presencia de ETV, constituyendo una estrategia segura, recomendada por todas las guías de práctica clínica y costo-efectiva⁸⁷. Las últimas guías de práctica clínica de la Sociedad Americana de Hematología (ASH) publicadas en 2018 para el diagnóstico de la ETV⁸⁸, recomiendan iniciar la estrategia diagnóstica con la determinación del Dímero D en aquellos individuos en que la probabilidad pre-test sea baja para excluir TVP; seguida de 21 ecografía compresiva de miembros inferiores solo en aquellos sujetos con dímero D positivo. En cuanto a las técnicas ecográficas, existen diversas modalidades para explorar el sistema venoso profundo de los miembros inferiores: en primer lugar la ecografía venosa compresiva, que constituye una técnica asequible, barata y relativamente fácil de realizar, en la que el diagnóstico de TVP viene dado por el déficit de compresibilidad venosa al ejercer presión a través del transductor. Se trata de la técnica de elección para el diagnóstico de TVP⁸⁹. En segundo lugar, la ecografía dúplex, en la que se incorpora el modo B del examen Doppler del flujo venoso, y por último el eco-Doppler color, que incluye la imagen en color según la dirección del flujo de sangre. Si bien no existe evidencia de que las técnicas que incorporan función Doppler o Doppler color sean superiores a la ecografía venosa compresiva. La sensibilidad de la ecografía venosa compresiva de miembros inferiores en las TVP proximales agudas y sintomáticas es de un 96% y la especificidad de un 98%; teniendo un valor predictivo positivo del 92-100% y valor predictivo negativo del 75-100%. En los casos asintomáticos, la sensibilidad de la ecografía compresiva oscila entre el 62-95%, la especificidad es del 97-100% y el valor predictivo positivo del 66-100%, en función de la literatura. En el caso de las venas de las pantorrillas, que son de menor tamaño, tienen menor flujo y en las que son frecuentes las variaciones anatómicas, el examen ecográfico es más complejo. En pacientes sintomáticos con trombosis de la pantorrilla, la sensibilidad es del 73% mediante ecografía compresiva, del 81% para ecografía dúplex y del 87% para la ecografía Doppler color. Si bien recientemente el empleo de ecógrafos de última generación con mayor precisión ha permitido su uso como único test para el diagnóstico de TVP distales con resultados prometedores. Cuando las venas se visualizan correctamente la sensibilidad y especificidad incrementa hasta un rango del 88-100% y del 83- 100%, respectivamente. En pacientes asintomáticos con trombosis aisladas en pantorrilla, la sensibilidad es menor, del 33-58%. 22 En pacientes con sospecha de TVP recurrente, los síntomas pueden ser debidos a un síndrome postrombótico por lo que su diagnóstico es difícil. En estos casos es de gran utilidad la disponibilidad de resultados de ecografías previas para poder comparar ambos resultados. Aunque generalmente resulta complejo diferenciar el trombo agudo del crónico, en el primer caso existe una mayor dilatación de la vena afecta, mientras que en una etapa crónica la vena suele ser más pequeña. En estos casos, la determinación de pruebas complementarias como el Dímero D suele ser de utilidad, con las limitaciones existentes dada su baja especificidad y valor predictivo positivo⁹⁰. En cuanto a las limitaciones de la técnica cabe destacar que su rentabilidad puede verse modificada por factores como la obesidad, dolor a la presión, edema del miembro o la presencia de mecanismos de inmovilización o férulas. Tampoco resulta una técnica rentable para el diagnóstico de trombosis a nivel abdominal (venas ilíacas o cava). Los falsos negativos pueden producirse en casos de trombosis asintomáticas, de venas duplicadas o bien trombosis en venas distales de la pantorrilla, de acceso dificultoso. Los falsos positivos pueden ocasionarse por compresiones extrínsecas de adenopatías inguinales, masas a nivel de la pelvis u otras patologías peri-vasculares. En ocasiones, debido a la presencia de TVP residual, resulta difícil diferenciar entre progresión o recidiva de TVP. Otras técnicas de imagen para el diagnóstico de las trombosis venosas profundas son la flebografía de miembros inferiores, que consiste en la visualización directa del trombo en el sistema venoso mediante la inyección de contraste. Si bien lo invasivo de la técnica, la necesidad de contrastes yodados y el desarrollo de otras técnicas han hecho que su empleo haya quedado relegado en la actualidad. Otras técnicas como la Tomografía computarizada (TC) con contraste o Flebo-TC permiten la visualización de la región poplítea, femoral, pélvica e intrabdominal (vena cava), permitiendo el diagnóstico diferencial con otras patologías como tumores o adenopatías que pudieran ocasionar compresión extrínseca. La Resonancia Magnética (RM) en que no existe radiación, es una alternativa útil para el diagnóstico de trombosis abdominales en gestantes, así como en los casos de alergia a contrastes yodados. 23 Dada la baja especificidad de los síntomas de esta entidad, la ecografía venosa de miembros inferiores de forma sistemática en todos los casos de sospecha de TVP no resulta coste-efectiva. Por ello, se han generado algoritmos diagnósticos que integran todas las herramientas posibles para conseguir una sensibilidad y especificidad óptimas y poder dirigir la toma de decisiones optimizando los recursos con la máxima rentabilidad. El algoritmo se inicia con una valoración clínica del paciente que permite estimar la probabilidad pre-test mediante la aplicación del modelo predictivo de la escala de Wells (Tabla 1). Como se ha demostrado en una revisión sistemática⁹¹, la probabilidad de TVP en pacientes clasificados como de baja probabilidad es del 5% (IC del 95%: 4-8%), del 17% en los que se clasifican de intermedia o moderada probabilidad (IC del 95%: 13-23%) y del 53% en los de alta probabilidad (IC del 95%: 44-61%). Por lo cual, la aplicación de un método diagnóstico de alta sensibilidad y poder predictivo negativo como es la determinación del Dímero D tiene sentido en aquellos pacientes con probabilidad baja o intermedia de TVP. Se conoce que en pacientes con probabilidad baja o intermedia que presentan DD negativo se puede excluir TVP con una rentabilidad media de incidencia en los 3 siguientes meses del 1,6% (IC del 95%: 0,2-5,6). En pacientes con probabilidad clínica alta se recomienda directamente ecografía venosa compresiva, sin la determinación del dímero D⁹⁰. En base a lo comentado previamente el algoritmo diagnóstico de la TVP sería el siguiente: 24 Adaptado de la Guía ASH (American Society of Hematology) publicada en 2018 ⁹¹. En cuanto al diagnóstico del TEP, la sospecha viene dada por la clínica. Los síntomas más comunes son disnea de instauración brusca, dolor torácico de características atípicas, hemoptisis, taquicardia o palpitaciones, síncope o shock. Existen pruebas diagnósticas que pueden orientar el diagnóstico sin ser de elección como pueden ser el electrocardiograma (ECG), la radiografía de tórax y la gasometría arterial. La radiografía de tórax suele ser la primera prueba complementaria a realizar ante una clínica de disnea o dolor torácico, ya que permite diagnosticar o descartar otras entidades que cursan de forma similar como la neumonía, neoplasia o el neumotórax. Aunque no existen signos específicos de TEP, en algunos casos puede haber alguna alteración radiológica como pueden ser la consolidación alveolar, pequeño derrame pleural, o atelectasia, si bien no es posible diagnosticar la embolia pulmonar al no permitir la visualización de la vascularización pulmonar. Algunos signos frecuentes son la joroba de Hampton, que es debido a la consolidación de base pleural triangular producida por un 25 infarto pulmonar; el signo de Westermark, que es una hiperlucencia focal debido a la obstrucción de la arteria pulmonar o vasoconstricción distal; y el signo de Fleischner secundario al aumento de tamaño de la arteria pulmonar causada por hipertensión pulmonar⁹². Los hallazgos electrocardiográficos no son sensibles ni específicos de TEP, si bien sirven para descartar otras patologías como el infarto agudo de miocardio. Las alteraciones más frecuentes en caso de TEP son la taquicardia sinusal, alteraciones inespecíficas de la onda T y el segmento ST⁹³. En un 15% a 25% de los casos se detecta el clásico signo de McGinn-White o S1Q3T3, en el que se objetiva una gran onda S en la derivación I y una onda Q prominente y onda T invertida en derivación III e indica presenta de cor pulmonare agudo debido a hipertensión pulmonar aguda y dilatación del ventrículo derecho (VD), todo ello como consecuencia de una elevada carga trombótica. Sin embargo, puede acontecer en otras causas de cor pulmonare agudo. La angiografía pulmonar por tomografía computarizada (angio-TC) es la técnica de elección para el diagnóstico de TEP, ya que permite la visualización de los vasos pulmonares y localización de los émbolos. Según un estudio prospectivo y multicéntrico, PIOPED-II (Prospective Investigation of Embolism Diagnosis-II), que analizó la rentabilidad diagnóstica del TAC de tórax en comparación con angio-TC de tórax, éste último presentó una sensibilidad fue del 83% y especificidad del 96%⁹⁴. En términos generales, la sensibilidad y especificidad de la angio-TC de tórax es del 57-100% y 78-100%, respectivamente; aunque estas cifras son mayores al 95% cuando existe afectación de las arterias principales o lobares. Las desventajas de la angio-TC son la exposición a radiación, la necesidad de contraste intravenoso, las limitaciones para detectar émbolos sub-segmentarios y la dificultad en ocasiones para distinguir trombosis aguda de crónica ⁹⁵. La gammagrafía pulmonar de ventilación-perfusión (V/Q) constituye una prueba diagnóstica alternativa a la angio-TC de tórax en los casos en que existe alergia a contraste yodado, insuficiencia renal grave o para aquellos pacientes que no deseen recibir la dosis de radiación a la que expone la angio-TC. Esta 32 inyección subcutánea diaria; la ausencia de necesidad de hacer controles rutinarios para ajuste de niveles y las escasas interacciones farmacológicas. Actualmente constituyen una alternativa válida y segura para el tratamiento a largo plazo de la ETV y las últimas guías los recomiendan como fármacos de primera línea en el tratamiento de la ETV. Se ha llevado a cabo un meta-análisis que incluía a casi 30.000 pacientes de 6 ensayos clínicos controlados, en los que se comparaban las terapias convencionales como HBPM, NHF y antagonistas de la vitamina K con los ACOD: los estudios EINSTEIN-DVT¹²¹ y EINSTEINPE¹²² con rivaroxabán; los estudios RE-COVER¹²³ y RECOVER II¹²⁴ con dabigatrán; el estudio Hokusai-VTE¹²⁵ con edoxabán y el estudio AMPLIFY¹²⁶ con apixabán. Este meta-análisis ha demostrado que los ACOD son más seguros en términos de sangrado con una disminución de hemorragias mayores del 39% (riesgo relativo [RR] 0,61; IC del 95%: 0,45-0,83) y de sangrado intracraneal del 63% (RR: 0,37; IC del 95%:0,21-0,68); y son igual de eficaces en cuanto a recurrencia y mortalidad que las terapias convencionales (RR 0,90; IC del 95%: 0,77-1,06)¹²⁷. Como inconveniente, los ACOD no se recomiendan en pacientes con coagulopatía, embarazadas, lactantes o pacientes con insuficiencia renal grave con tasa de filtrado glomerular menor a 30ml/min, en cuyos casos se prefiere anticoagulación con HBPM al existir mayor evidencia al respecto. Hasta hace poco, otra de las desventajas de los ACOD era la no disponibilidad de un antídoto que revierta el efecto de forma rápida; aunque hay varios antídotos en desarrollo se dispone en la actualidad del antídoto para dabigatrán, denominado idarucizumab¹²⁸. Igualmente el andenaxet alfa, antídoto para revertir el efecto de inhibidores directos del factor Xa (apixabán o rivaroxabán), fue aprobado para su uso por la Agencia Española del Medicamento en febrero de 2019. Aunque en la actualidad son multitud los estudios en marcha que tratan de analizar la eficacia y seguridad de los ACOD, su uso en pacientes con cáncer activo no se realiza de forma sistemática. Hasta la fecha son pocos los estudios concluyentes que comparen HBPM vs ACOD en este grupo de pacientes: el estudio HOKUSAI VTE-cancer¹²⁹, arrojó resultados prometedores ya que muestra menor tasa de recurrencia de ETV tras 12 meses de seguimiento en el subgrupo tratado con edoxabán en comparación al grupo tratado con dalteparina, aunque a expensas de mayor tasa de hemorragias mayores. 33 Recientemente se ha publicado el ensayo clínico SELECT-D en el que se compara el tratamiento con rivaroxabán vs dalteparina para prevenir recurrencias de ETV en pacientes con cáncer¹³⁰, mostrando el brazo de tratamiento con rivaroxabán una mayor reducción de la tasa de recurrencia de ETV a los 6 meses en comparación con dalteparina, hallazgos que también se han demostrado en un análisis posterior (Marshall, 2020) que trataba de evaluar la eficacia de rivaroxabán en el tratamiento extendido (más allá de los 6 meses) para prevenir recurrencias de ETV asociada a cáncer en comparación con placebo¹³¹. Por último, el Estudio Caravaggio publicado en marzo de 2020, estudio abierto, aleatorizado y multicéntrico, ha demostrado la no inferioridad de apixabán en comparación con dalteparina en la prevención de recurrencias de ETV en pacientes oncológicos en los 6 primeros meses, sin ocasionar incremento de complicaciones hemorrágicas¹³². El estudio ADAM-VTE cuyo objetivo primario fue analizar las hemorragias mayores, no evidenció diferencias estadísticamente significativas (p=0.99) al comparar apixabán (0% de sangrados) vs dalteparina (2.4%)¹³³. Existen en marcha otros estudios como el CASTA-DIVA (NCT02746185), CANVAS (NCT02744092) y PRIORITY (NCT03139487) que tratan de comparar rivaroxabán vs dalteparina y HBPM vs ACOD durante 6 meses, respectivamente, y cuyos resultados aportarán luz a esta controversia. Los resultados publicados hasta la fecha hacen que cada vez se tenga más presente el empleo de ACOD en este grupo de pacientes. En cuanto al tratamiento trombolítico, constituye la terapia de elección en casos de TEP con inestabilidad hemodinámica según las guías de práctica clínica de la ACCP publicadas en 2016¹³⁴ y de la ISTH publicadas en 2018¹³⁵. Su fundamento se basa en la capacidad para lisar el trombo de forma rápida al convertir el plasminógeno unido al trombo en plasmina (tenecteplasa, alteplasa y reteplasa) con el consiguiente restablecimiento del flujo sanguíneo pulmonar. El estudio PEITHO fue un ensayo clínico aleatorizado, multicéntrico, que incluyó a más de 1.000 pacientes con TEP de riesgo intermedio-alto en los que se comparó el uso de tenecteplasa y heparina vs. placeo y heparina. Se objetivó cómo el grupo sometido a fibrinólisis presentó una reducción de la mortalidad 34 (2,6% vs 5,6% en el grupo placebo; p = 0,015; OR: 0,44; IC95%: 0,23-0,88), a expensas de mayor tasa de sangrados mayores (6,3% vs 1,5%; p = 0,001)¹³⁶. Como inconvenientes la trombólisis sistémica se ha asociado con mayor riesgo de hemorragias mayores, siendo más frecuentes en individuos de mayor edad y con comorbilidades¹³⁷. Por todo ello, las guías de práctica clínica recomiendan valorar la fibrinólisis sistémica en casos de TEP de alto riesgo o en casos de TEP de riesgo intermedio en los que se inicia anticoagulación convencional y presentan deterioro posterior¹³⁴. En general, se prefiere la fibrinólisis sistémica (Grado de recomendación 2C) frente a la trombectomía percutánea dirigida con catéter (Grado 2C)¹³⁴. Esta última opción queda reservada para los casos en los que el riesgo hemorrágico sea muy elevado, exista shock cardiogénico que precise tratamiento inmediato o la trombólisis sistémica haya resultado fallida¹³⁴. La trombectomía quirúrgica constituye una opción de tratamiento reservada para casos muy seleccionados de TEP de riesgo alto en los que las intervenciones previas no han resultado exitosas¹³⁴, si bien se han de realizar en centros de referencia expertos dada la alta mortalidad relacionada con la técnica. La duración del tratamiento anticoagulante continúa siendo objeto de debate en algunos casos concretos en los que la evidencia no es concluyente. De forma general, en los casos de ETV provocada y un factor de riesgo transitorio, se recomienda mantener la anticoagulación durante 3 meses. Si bien estas recomendaciones no se extrapolan a los casos de ETV no provocada, en las que el clínico debe valorar la suspensión o mantenimiento de la anticoagulación tras 3 meses de tratamiento, según criterios clínicos no bien establecidos, valorando el riesgo de complicaciones vs. beneficio¹³⁸. Es por esto, que planteamos en esta tesis el empleo de escalas de predicción clínica, una de las cuales hemos validado en nuestra población, para facilitar y garantizar la elección más segura y eficaz en la práctica clínica habitual. En aquellos pacientes con ETV asociada a cáncer la ACCP recomienda anticoagulación indefinida (grado 1B), siendo revisados periódicamente y 35 pudiendo suspender la anticoagulación en casos de curación. Dado que los pacientes con cáncer tienen más riesgo de complicaciones de ETV, pues presentan mayor tendencia a la recurrencia y mayor tasa de hemorragias¹³⁹, consideramos de interés hacer una revisión exhaustiva y actualizada acerca de la evidencia científica disponible hasta el momento en cuanto a la duración de anticoagulación en pacientes oncológicos, ya que aunque son multitud los estudios publicados al respecto no existe consenso sólido en cuanto al manejo. Igual de controvertido que la duración del tratamiento resulta la elección del fármaco anticoagulante en este subgrupo de pacientes que del mismo modo será objeto de análisis. 36 2. OBJETIVOS 1.2 Objetivo global El objetivo de este compendio de publicaciones es dar respuesta a una serie de controversias que surgen en la práctica clínica diaria en relación al tratamiento de la ETV de etiología idiopática o no provocada y asociada a cáncer y a las controversias relacionadas con el diagnóstico y búsqueda activa de neoplasia oculta. Se trata de cuestiones que hasta la fecha no tienen una solución establecida de base científica contundente y deja a elección del criterio médico la decisión última de actuación, con las implicaciones clínicas, sociales y económicas que ello conlleva. Los objetivos principales son distintos en cada publicación contenida en esta tesis doctoral: ❖ En primer lugar, el objetivo del artículo denominado “Riesgo de recurrencia tras retirada de la anticoagulación en pacientes con enfermedad tromboembólica venosa no provocada: validación externa del nomograma de Viena y del modelo predictivo DASH” es realizar una validación externa a 12 meses de las escalas predictivas de riesgo de recurrencia: escala DASH y el nomograma de Viena; ambas ampliamente conocidas, pero nunca validadas en nuestro medio. Hasta la fecha se desconocía cuál era la duración óptima del tratamiento anticoagulante en pacientes con ETV no provocada o idiopática, ya que en aquellos en los que se suspende la anticoagulación, el riesgo acumulado de ETV recurrente a 5 años es del 25-30% 141 - 142 - 143 . Por este motivo, las guías sugieren continuar con tratamiento anticoagulante en caso de que el riesgo de hemorragia no sea elevado¹⁴⁰- 144 . Desde un punto de vista práctico debemos analizar la tasa de letalidad (case fatality rate) de las hemorragias mayores, que es 2-3 veces superior que la tasa de letalidad de la ETV 37 recurrente 145 - 146 , y por este motivo se recomienda suspender el tratamiento anticoagulante extendido cuando el riesgo de recurrencia durante el primer año es inferior al 5-8% 147 - 148 - 149 . Para poder evaluar de forma individualizada el riesgo de ETV recurrente en los pacientes con ETV no provocado en los que suspende el tratamiento anticoagulante se han desarrollado y validado varios modelos de predicción clínica 150 - 151 aunque ninguno de ellos se ha validado en España. ❖ En segundo lugar, el objetivo principal del artículo titulado “Extended treatment of cancer-associated thrombosis” es realizar una revisión sistemática y proporcionar una descripción general de los estudios disponibles que se centran en el tratamiento anticoagulante extendido (es decir, mayor a 6 meses) en la trombosis asociada a cáncer, con el objetivo final de concretar y afianzar la toma de decisiones clínicas en la práctica habitual. Este estudio surge de la necesidad de aportar luz a la gran controversia existente sobre la duración exacta de la anticoagulación en pacientes con ETV y cáncer, recogiendo de forma pormenorizada la evidencia científica publicada al respecto y las recomendaciones actuales de las guías de práctica clínica internacionales. ❖ En tercer y último lugar, el objetivo principal del artículo denominado “Screening for occult cancer: where are we in 2020?” es realizar una revisión narrativa de la situación actual sobre el cribado de neoplasia oculta de forma general, en base al modelo PROSPR que unifica las estrategias de screening en procesos oncológicos. Así como analizar cuáles son los factores de riesgo asociados al desarrollo de neoplasia oculta, ya que consideramos que la identificación de sujetos de alto riesgo, supone el primer paso para orientar las estrategias de screening y dirigir a este subgrupo de pacientes la aplicación de un estudio de cribado extendido, no recomendado hasta la fecha por las guías internacionales en la población con ETV no provocada. 38 1.2 Objetivos secundarios ❖ Los objetivos secundarios del artículo denominado “Riesgo de recurrencia tras retirada de la anticoagulación en pacientes con enfermedad tromboembólica venosa no provocada: validación externa del nomograma de Viena y del modelo predictivo DASH” son: 1) Análisis comparativo de la discriminación de las dos escalas. 2) Validación externa de las dos escalas a largo plazo. ❖ Los objetivos secundarios del artículo titulado “Extended treatment of cancer-associated thrombosis” son: 1) Revisión de ensayos clínicos aleatorizados terminados prematuramente en relación con tratamiento extendido de trombosis asociada a cáncer. 2) Revisión actualizada de ensayos clínicos aleatorios en curso. 3) Descripción y resumen de las interacciones farmacológicas de los ACOD. ❖ Los objetivos secundarios del artículo denominado “Screening for occult cancer: where are we in 2020?” son: 1) Revisión actualizada de ETV no provocada y cáncer oculto. 2) Discusión de estudios actualmente en curso destinados a identificar a la población con mayor riesgo de presentar cáncer durante el seguimiento de ETV. 39 3. RESUMEN GLOBAL DE RESULTADOS En cuanto a los resultados, se podrían dividir en tres subapartados, en base a las tres publicaciones incluidas en la tesis. 3.1 Resultados del artículo “Riesgo de recurrencia tras retirada de la anticoagulación en pacientes con enfermedad tromboembólica venosa no provocada: validación externa del nomograma de Viena y del modelo predictivo DASH”: Para la validación externa a 12 meses de las escalas de predicción de riesgo de recurrencia en pacientes con ETV no provocada, se ha llevado a cabo un estudio retrospectivo de pacientes consecutivos no seleccionados, con ETV no provocada, que han sido valorados en una consulta monográfica del Hospital Universitario Virgen del Rocío durante el periodo comprendido de 2006 a 2014. Igualmente, se han recogido datos clínicos relevantes de los pacientes, incluyendo aquellas variables necesarias para completar los ítems de las escalas pronósticas. Durante el periodo de estudio se valoraron un total de 353 pacientes, de los cuales 195 cumplieron criterios de inclusión. Las características principales de los pacientes incluidos se resumen en la tabla 2. Con la escala DASH se analizaron los 195 pacientes obteniendo un porcentaje de pacientes catalogados como de bajo riesgo del 42%, siendo el porcentaje de pacientes de alto riesgo del 58%, tal y como se muestra en el diagrama de flujo (Figura 6). Para aplicar el nomograma de Viena se analizaron 159 pacientes, ya que se excluyeron los pacientes que realizaban tratamiento hormonal (n=36). El porcentaje de pacientes clasificados de bajo riesgo fue del 30% frente al 70% clasificado como de alto riesgo. La figura 7 muestra la curva ROC que evalúa la probabilidad de predecir ETV recurrente a 12 meses de cada una de las escalas. En la validación de la escala DASH (n=195), hubo 21 recurrencias (10,8%, IC95%: 6,8-16%) durante los 12 primeros meses tras la retirada del tratamiento anticoagulante. En el 95% de los casos (n=20) las recurrencias fueron en forma 40 de TVP. La incidencia acumulada en los pacientes de bajo y alto riesgo fue del 4,9% (IC95%: 1,3-12%) y del 15% (IC95%: 9-23%), respectivamente (p <0,05). En la validación del nomograma de Viena (n=159), hubo 20 recurrencias (12,6%, IC95%: 7,9-18,8%) en los 12 meses tras la retirada del tratamiento anticoagulante. Una vez realizado el nomograma de Viena dividimos la muestra por cuartiles (Q), observando una incidencia acumulada del 4,2% (IC95%: 0,5- 14%) de recurrencias en Q1 vs. 16,2% (IC95%: 9,9-24,4%) en Q2-4 (p < 0,05) (fig. 4). Realizamos la calibración de ambos modelos comparando la incidencia de ETV recurrente observada y la incidencia predicha en las cohortes de validación (tabla 3). Tabla 2. Características clínicas de los pacientes incluidos en el estudio Variables Pacientes (n=195) Edad, media (DE) 53,5 (19,2) Sexo masculino, n (%) 112 (57,4) Antecedentes personales, n (%) 11 (7,0) Antecedentes familiares de ETV, n (%) 14 (7,2) Hipertensión arterial, n (%) 57 (29,2) Diabetes, n (%) 18 (9,2) Dislipemia, n (%) 37 (19,0) Cardiopatía isquémica, n (%) 5 (2,6) Ictus, n (%) 1 (0,5) Insuficiencia cardiaca congestiva, n (%) 3 (1,5) Enfermedad pulmonar crónica, n (%) 14 (7,2) Síndrome de apneas hipopneas durante el sueño 4 (2,1) Enfermedad neurológica degenerativa, n (%) 2 (1) Demencia, n (%) 4 (2,1) Conectivopatías, n (%) 10 (5,1) Enfermedad inflamatoria intestinal 4 (2,1) Hepatopatía, n (%) 3 (1,5) Patología articular, n (%) 31 (15,9) Tratamiento Hormonal, n (%) 36 (18) Síndrome varicoso, n (%) 35 (17,9) Tipo de ETV • TVP, n (%) 147 (75,4) • EP, n (%) 29 (14,9) • TVP y EP, n (%) 19 (9,7) Localización TVP • Proximal, n (%) 135 (91,2) • Distal, n (%) 13 (8,8) Trombofilia conocida • Factor V Leiden, n (%) 17 (8,7) • Gen de protrombina, n (%) 15 (7,7) Trombosis residual, n (%) 46 (23,6) Síndrome postrombótico, n (%) 45 (23,1) Hemorragia durante el tratamiento anticoagulante, n (%) 10 (5,2) Duración del tratamiento anticoagulante (meses), media (DE) 14,1 (11,9) Seguimiento (meses) desde la retirada de la anticoagulación, media (DE) 48,3 (35,4) 41 DE: Desviación estándar; ETV: enfermedad tromboembólica venosa; TVP: trombosis venosa profunda; EP: embolia de pulmón. Tabla 3. Recidiva en pacientes estratificados según Escala DASH y Normograma de Viena 12 meses Recidiva, n (%, IC95%) A largo plazo Recidiva, n (%, IC95%) Escala DASH Bajo Riesgo (n=82) 4 (4.9; 1,3-12) 11 (13,4; 6,9-22,7) Alto Riesgo (n=113) 17 (15; 9-23) 29 (25,7; 17,9-34,7) Normograma de Viena Bajo Riesgo Q1 (n=48) 2 (4.2; 0,5-14,3) 7 (14,6; 6,1-27,8) Alto Riesgo Q2-4 (n=111) 18 (16.2; 9,9-24,4) 32 (28,8; 20,6-38,2) Figura 6. Diagrama de flujo 48 objetivándose una menor tasa de recurrencia más allá de los 6 meses, con una tasa del 4.1% entre los 7 a 12 meses y del 8.6% los 6 primeros meses (reducción del 50% de los 6 a los 12 meses) e, igualmente, menor número de hemorragias mayores entre los 6 y los 12 meses. Estos datos proporcionan evidencia prospectiva sobre la eficacia y seguridad del tratamiento prolongado (es decir, mayor a 6 meses) con dalteparina. El estudio TiCAT 164 realizado por Jara- Palomares et al en 2017, es un estudio prospectivo, multicéntrico, abierto, de un solo brazo, con tinzaparina. El objetivo principal era evaluar la seguridad de este fármaco en términos de sangrado en el tratamiento extendido. No se encontraron diferencias estadísticamente significativas en cuanto a los sangrados clínicamente relevantes al comparar los primeros 6 meses con los meses 6 a 12. Los estudios DALTECAN y TiCAT proporcionaron información clínicamente relevante sobre la seguridad del tratamiento extendido (es decir, mayor a 6 meses) con HBPM en trombosis asociada a cáncer, aunque con la limitación de no tratarse de ensayos clínicos aleatorizados. En base a los recientes estudios y ensayos clínicos publicados que demuestran la no inferioridad de los anticoagulantes orales de acción directa frente a distintas HBPM en el tratamiento de pacientes con cáncer asociado a trombosis (Hokusai- Cancer, SELECT-D, Caravaggio y ADAM-VTE) cabe mencionar las interacciones farmacológicas que presentan los ACOD, ya que constituye un aspecto a tener en consideración a pesar de la comodidad que otorgan en la vía de administración; siendo este objetivo secundario del artículo que conforma esta tesis. Respecto a las interacciones más frecuentes, cabe destacar la que producen estos fármacos con las terapias anticancerígenas debido a la inhibición o estimulación de distintas rutas metabólicas, fundamentalmente del citocromo P450 (CYP3A4). Además, existen interacciones con proteínas transportadoras implicadas en la absorción, distribución, metabolismo y excreción de los ACOD como son la p-glicoproteína o BCRP (proteína de resistencia del cáncer de mama) 165 . Los ACOD constituyen los sustratos de las enzimas CYP3A4 y P- glicoproteína; por tanto, las terapias oncológicas que inducen estas enzimas pueden aumentar notablemente el metabolismo de éstos produciendo concentraciones plasmáticas más bajas; en contraposición, los inhibidores de 49 estas pueden disminuir su metabolismo, lo que conduce a concentraciones plasmáticas más altas, con el consiguiente riesgo de recurrencia o sangrado, respectivamente 166 . En la tabla 5 se recogen las interacciones farmacológicas de los ACOD con terapias anticancerígenas y otros fármacos. En cuanto a la interacción ACOD – CYPA34, es bien conocido que el metabolismo hepático está implicado en la eliminación de todos los ACOD si bien la importancia de este órgano en el metabolismo y eliminación no es igual en todos ellos. En este sentido, dabigatrán presenta una excreción mayoritariamente renal, pues el 80% del fármaco se elimina por esta vía, mientras que el fármaco restante presenta un metabolismo hepático que es independiente del CYP3A4. Edoxabán presenta un 50% de excreción renal y 50% excreción hepática, siendo esta última mínimamente dependiente de CYP3A4. En contraposición, apixabán es el ACOD que presenta mayor excreción hepática siendo esta dependiente de CYP3A4 (75% del fármaco) seguido de rivaroxabán, que presenta un metabolismo hepático dependiente de CYP3A4 y CYP2J2 del 66%¹⁶⁴. En cuanto a la interacción ACOD – Glucoproteína p (gp-P), tanto edoxabán, apixabán y rivaroxabán constituyen sustratos de la misma, cuya función puede verse alterada por algunas terapias oncológicas y repercutir en la eficacia de dichos ACOD. En el caso de dabigatrán, es el profármaco (dabigatrán-etexilato) el que constituye el sustrato de la enzima, por lo que su interacción en este sentido con los agentes quimioterápicos es menor. Los estudios farmacocinéticos en fase I hasta ahora realizados muestran que la administración conjunta de apixabán y rivaroxabán con fármacos inhibidores de gp-P y simultáneamente de CYP3A4, como es el caso de los azoles o algunos fármacos antiretrovirales, producen grandes incrementos en las concentraciones plasmáticas de ACOD clínicamente relevantes, por lo que no se recomienda su administración conjunta. Si bien, no existe contraindicación para el uso de fármacos que inhiben por separado gp-P y CYP3A4 (Bristol-Myers Squibb, Pfizer, 2018; Bayer, 2018). Por otra parte, se conoce que fármacos como la fenitonía, carbamacepina y rifampicina, son inductores de ambas (gp-P y CYP4A3) simultáneamente 167 . 50 Tabla 5. Interacciones farmacológicas más frecuentes de los ACOD con terapias antineoplásicas y otros tratamientos EDOXABAN APIXABAN RIVAROXABAN APIXABAN RIVAROXABAN Terapias oncológicas Glicoproteína-P* Citocromo P450 (CYP 3A4) Corticoides ↑ ↑ ↑ ↓ ↑ Antraciclinas ↑ ↑ ↑ ↓ ↓ Inhibidores tirosin-kinasa ↓¹ ↓¹ ↓¹ ↓² ↓² Inmunomoduladores ↓ ↓ ↓ ↓ ↓ Terapia hormonal ↓ ↓ ↓ ↓³ ↓³ Inhibidores de la topoisomerasa ↑ ↑ ↑ ↓ ↓ Agentes alquilantes ↓ ↓ Agentes antimicóticos ↑ ↑ ↑ ↓⁴ ↓⁴ Otras terapias Antifúngicos azoles ↓ ↓↓ ↓↓ ↓↓ ↓↓ Inhibidores proteasas (VIH) ↓ ↓↓ ↓↓ ↓↓ ↓↓ Eritromicina - - - - ↓** Rifampicina ↑ ↑↑ ↑↑ ↑↑ ↑↑ Carbamazepina ↑ ↑↑ ↑↑ ↑↑ ↑↑ Fenitoína ↑ ↑↑ ↑↑ ↑↑ ↑↑ Atorvastatina 0 ↓↓ ↓↓ ↓↓ 0 Verapamilo ↓ ↓↓ ↓↓ ↓↓ ↓↓↓ Diltiazem - ↓↓ ↓↓ ↓↓ ↓↓↓ Digoxina 0 ↓ ↓ - 0 Amiodarona ↓ ↓ ↓↓↓ - - Adaptado de Riess et al 168 . y Kraaijpoel et al 169 . * Dabigatrán tiene interacciones moderadas con la vía de la glicoproteína P; 0 = sin efecto; ↑ = la terapia oncológica incrementa los niveles del anticoagulante oral y su acción; ↓ = la terapia oncológica disminuye los niveles del anticoagulante oral y su acción; 1 Excepto lenvatinib (↓); 2 Excepto lenvatinib y vemurafenib (↑); 3 Excepto enzalutamida y mitotano (↑); 4 Excepto paclitaxel (↑). ** La eritromicina aumenta los niveles de rivaroxabán en la insuficiencia renal moderada. En resumen y en base a los resultados obtenidos del análisis bibliográfico realizado, que la pregunta sobre si los anticoagulantes deben continuar después de 6 meses de tratamiento permanece sin resolver por falta de evidencia científica. En presencia de una neoplasia maligna activa, los médicos deben sopesar los beneficios y riesgos de la anticoagulación en curso teniendo en cuenta el estado clínico, expectativas del paciente y riesgo de sangrado. Otro punto a considerar cuidadosamente al decidir prolongar o interrumpir el tratamiento anticoagulante es la aparición de interacciones farmacológicas entre anticoagulantes y terapias contra el cáncer u otros fármacos concomitantes. A medida que aumenta el tiempo transcurrido desde el evento índice, la evidencia 51 disponible resulta menos concluyente. Los problemas actuales no resueltos incluyen no solo la decisión de continuar o suspender la anticoagulación, sino también la selección del agente anticoagulante más apropiado (especialmente en pacientes con neoplasias malignas no incluidas comúnmente en ensayos clínicos y registros). Si bien se desconoce el papel de algunos biomarcadores predictores de recurrencias que podrían resultar útiles en este sentido: el estudio HISPALIS fue un estudio prospectivo y multicéntrico publicado en 2018 que se centró en determinar el papel del dímero D y la proteína C reactiva como biomarcadores predictivos del riesgo de recurrencia. En los seis meses posteriores a la interrupción de la anticoagulación, hubo 10 recurrencias de ETV (8,8%; IC del 95% = 4,3–11,5%). Los resultados identificaron una asociación estadísticamente significativa entre el valor de Dímero D y los niveles de proteína C reactiva medidos el día 21 tras el evento y las recurrencias de ETV con una Hazard Ratio de 9.82 (IC 95%: 19-52) y 5.81 (IC 95%: 1.1–31.7) para la proteína C reactiva y el dímero D, respectivamente. Si se validan de forma individual, estos resultados pueden conducir potencialmente a la identificación de un subgrupo específico de pacientes con cáncer asociado a ETV en el que la anticoagulación puede suspenderse de forma segura. Desde un punto de vista práctico, debemos decidir prolongar o suspender el tratamiento anticoagulante más allá de 6 meses teniendo en cuenta las preferencias del paciente, el estadio del cáncer, y otras variables (por ejemplo, carga tumoral). En caso de mantenimiento, primero debería realizarse una evaluación cuidadosa del riesgo de sangrado. En ausencia de riesgo significativo, debe considerarse la ubicación del tumor ya que análisis de subgrupos realizados en el estudio Select-D y Hokusai VTE han demostrado que, los tumores gastrointestinales malignos y el cáncer urotelial se asocia con un alto riesgo de sangrado. Finalmente, deben tenerse en cuenta las interacciones farmacológicas entre los ACOD y otros medicamentos actualmente en uso. Si estos tres puntos son negativos, se pueden considerar los ACOD. Siendo considerada como primera opción la HBPM en los casos restantes. Existen aplicaciones para dispositivos móviles que facilitan la búsqueda de las mencionadas interacciones, un ejemplo de ello es la App recientemente creada ONCO/ACOD, avalada por la Sociedad Española de Hematología y Hemoterapia 52 (SEHH), la cual ofrece información completa sobre las interacciones farmacológicas de los ACOD en el ámbito de la oncología, contando con una base de datos que incluye más de 250 principios activos y moléculas. Otro ejemplo es la App iCLOT de Lifeblood – The Thrombosis Charity, entidad inglesa sin ánimo de lucro que cuyo objetivo es dar a conocer la ETV y captar fondos para su investigación. Es gratuita y está disponible para los dos sistemas de dispositivos móviles. Se resume una propuesta de manejo más allá de 6 meses para pacientes con trombosis asociada a cáncer (Figura 10). Figura 10. Algoritmo de estratificación de riesgo para el tratamiento extendido (es decir,> 6 meses) del tromboembolismo asociado al cáncer. Abreviaturas: TVP: trombosis venosa profunda; PE: embolia pulmonar; GI: gastrointestinal; TFG: tasa de filtración glomerular; ACOD: anticoagulante oral de acción directa; HBPM: heparina de bajo peso molecular; ETV: tromboembolismo venoso (modificado de Carrier et al., REF 37). 53 3.3 Resultados del artículo “Screening for occult cancer: where are we in 2020?”: En la actualidad existe gran debate acerca la búsqueda activa de neoplasia oculta en pacientes con ETV no provocada y hasta la fecha no hay evidencia que sustente la realización de un screening extendido en todos los pacientes. Sin embargo, consideramos que, si pudiéramos identificar a los pacientes con mayor riesgo de desarrollar cáncer durante el seguimiento, estos sí se beneficiarían de una estrategia de búsqueda extendida, permitiendo un diagnóstico precoz del cáncer y una reducción en la morbimortalidad. Se ha realizado un análisis y resumen de la iniciativa PROSPR (Investigación basada en la población optimizando la detección de cáncer a través de regímenes personalizados) que sugiere una estrategia de screening de cáncer trans-órgano unificada. Así como de las recomendaciones actuales de búsqueda de neoplasia oculta por las guías de práctica clínica internacionales. Igualmente, se ha realizado una actualización de los factores de riesgo de neoplasia oculta, ya que su identificación constituye el primer paso en cualquier programa de detección de cáncer. Todo ello para responder a la pregunta de “¿dónde nos encontramos en 2020?”. En cuanto a los factores de riesgo de neoplasia oculta existen varios estudios publicados en los últimos años. En 2016, Ihaddadene et al. realizaron un análisis post-hoc del ensayo SOME (n = 854) 170 para identificar los factores de riesgo asociados con el cáncer oculto. En el seguimiento a 1 año, un 3.9% fue diagnosticado con cáncer. Las variables asociadas con el cáncer oculto fueron edad>60 años, antecedentes de ETV provocada y tabaquismo activo. Otro análisis post-hoc del estudio MVTEP fue publicado en 2017 por Robin et al (n = 392) 171 . Durante el seguimiento, el 6.4% de los pacientes fueron diagnosticados con neoplasia oculta, y las variables asociadas con el cáncer oculto fueron sexo masculino, edad>50 años, leucocitos ≥10×109/L y plaquetas ≥350×109/L. En 2017, los investigadores del grupo RIETE (Registro Informatizado de pacientes con Enfermedad TromboEmbólica) realizaron un estudio de pacientes con ETV no provocada seguidos durante 2 años para diseñar una puntuación de riesgo neoplasia oculta 172 . Analizaron 5.863 pacientes, 444 de los cuales presentaron neoplasia oculta (7,6%; IC95%: 6,8–8,2%). Las variables asociadas con 54 neoplasia oculta incluidas en la escala de puntuación fueron: sexo masculino (+1), edad>70 años (+1), enfermedad pulmonar obstructiva crónica (+1), plaquetas ≥350×109/L (+1), anemia (+2), cirugía previa (–2) y TEV previo (–1). Se consideró que los pacientes tenían un riesgo bajo con una puntuación ≤2 puntos y alto con ≥3 puntos. Posteriormente se han publicado tres validaciones externas de esta escala. En 2018, Jara-Palomares et al. realizaron una validación externa del registro RIETE a los 12 y 24 meses en una cohorte diferente 173 . El estudio incluyó un total de 1.360 pacientes con ETV no provocada, 52 (3,8%) presentaban cáncer a los 12 meses y 58 (4,3%) a los 24 meses. Dos tercios se clasificaron como de bajo riesgo y, de estos, el 2.4% tenía cáncer. Entre los pacientes de alto riesgo, 6.6% fueron diagnosticados de cáncer dentro de los 12 meses de seguimiento. El estudio también validó la escala a los 24 meses con una incidencia de cáncer en los grupos de bajo y alto riesgo de 2.9% y 7%, respectivamente. Por último, en 2018, Kraaijpoel et al. realizaron un análisis post-hoc del ensayo Hokusai-VTE. El objetivo del estudio fue detectar nuevos casos de cáncer entre los 30 días posteriores a la ETV y a los 12 meses de seguimiento. La incidencia de cáncer oculto fue menor que en los estudios publicados anteriormente, con un 2,7% en el grupo de alto riesgo versus 1.8% en el grupo de bajo riesgo. Si bien en la actualidad se desconoce el beneficio neto de estas escalas, siendo necesarios estudios prospectivo que demuestren su eficacia. En cuanto a los estudios en marcha en la actualidad, cabe destacar tres de ellos. El estudio “The Tumor-educated Platelets in Venous Thromboembolism” (NCT02739867), es un estudio prospectivo, internacional, multicéntrico que incluye pacientes consecutivos de 40 o más años con ETV no provocado sintomático (Figura 11). Este estudio plantea la hipótesis de que las plaquetas obtenidas mediante biopsia líquida proporcionan una valiosa información para el diagnóstico de cáncer, el tipo de cáncer y otros trastornos moleculares asociados, que posiblemente permitan avances clínicos en este campo 174 . Se analizó sangre periférica en todos los pacientes para determinar la secuenciación de ARNm de sus plaquetas y se realizó un seguimiento a 12 meses para identificar a los pacientes que presentaron cáncer durante el 55 seguimiento. Los resultados de este estudio se esperan para el último trimestre del 2020. Figura 11. Diseño del estudio “The Tumor-educated Platelets in Venous Thromboembolism” El SOME-RIETE es un ensayo clínico aleatorizado, abierto y controlado (NCT03937583) que utiliza la puntuación RIETE para seleccionar pacientes con ETV no provocada con alto riesgo de cáncer (puntuación> 2) que serán aleatorizados a recibir una estrategia de screening limitado versus extendido incluyendo PET/TC (Figura 12). El estudio comenzó el reclutamiento de pacientes en septiembre de 2019. 56 Figura 12. Diseño del estudio SOME RIETE Por último, el estudio MVTEP2-SOME2 es un ensayo aleatorizado, abierto y controlado que incluye a pacientes mayores de 50 años con un primer episodio de ETV no provocada, que serán aleatorizados en una proporción de 1:1 a recibir un screening limitado solo o en combinación con FDG-PET/TC. Se seguirán todos los hallazgos patológicos en cada estrategia para confirmar o refutar el diagnóstico de sospecha de cáncer (Figura 13). Figura 13. Diseño del estudio MVTEP2-SOME2 57 ¿Qué conocimientos podemos adquirir de otras estrategias de screening para aplicarlos en el ámbito de la ETV no provocada? Se sabe que el cribado en el cáncer de cérvix, de mama o colon reduce la mortalidad específica por cáncer 175 - 176 - 177 - 178 - 179 - 180 , aunque este proceso sigue estando fragmentado, es poco eficiente e incluso erróneo en algunos aspectos¹⁷⁶- 181 - 182 - 183 - 184 - 185 . Aunque se conocen las áreas en las que debe centrarse la atención al paciente como son la seguridad, efectividad, precisión, eficiencia, equidad y calidad de vida¹⁸²- 186 , su aplicación en la detección del cáncer tiene limitaciones. Los principales problemas son el infradiagnóstico, el sobrediagnóstico y la falta de seguimiento en los casos en los que existen pruebas anómalas 187 - 188 - 189 - 190 . En 2011 el Instituto Nacional sobre el Cáncer de los Estados Unidos proporcionó financiación para la iniciativa PROSPR (Investigación basada en la población optimizando la detección de cáncer a través de regímenes personalizados), dirigida a mejorar el proceso de detección del cáncer. En la mayoría de los países, la atención médica está organizada para abordar la detección del cáncer de un órgano específico en lugar de optimizar los recursos para estudiar el efecto en diferentes localizaciones. Se considera es necesario un modelo conceptual que unifique múltiples localizaciones, lo cual facilitarían la creación de indicadores y terminología estándar de gran calidad¹⁸²-¹⁸³. Este modelo conceptual trans-órgano (más allá de la localización específica) permitiría detectar y poner solución a las variaciones existentes entre distintos screening, que podrían mejorar sustancialmente la coordinación y producir beneficios en el cuidado de la salud. El modelo está organizado por objetivos: evaluación de riesgo, detección, diagnóstico y tratamiento. Debido a la necesidad de múltiples pasos durante la detección, esta se divide en dos fases: 1) recepción de la prueba de detección inicial (o de rutina); y 2) realización pruebas de seguimiento necesarias tras unos resultados anormales en la prueba inicial (Figura 14). Consideramos que este modelo puede ser útil como herramienta para ayudar a definir y desarrollar medidas de calidad para la detección del cáncer. El modelo PROSPR podría ayudar específicamente a determinar: 1) la proporción de individuos con 64 (Iniciativa de Optimización de la Investigación Basada en la Población a través de Regímenes Personalizados), dirigida a mejorar el proceso de detección del cáncer, cuya aplicabilidad en caso de ETV no provocada no se había contemplado previamente. Igualmente, se realiza una revisión actualizada sobre la búsqueda de neoplasia oculta y su relación con la ETV y, por último, se han detallado los estudios en curso que tratan de buscar pacientes de mayor riesgo de padecer neoplasia oculta, en los que consideramos tendría sentido aplicar un screening extendido. La identificación del cáncer oculto permitiría la detección de este en una etapa curable y la prevención de comorbilidades asociadas al tumor, con el consiguiente incremento en la supervivencia. Sin embargo, han de tenerse en cuenta varios factores a la hora de implementar un screening, como son el costo, la eficiencia, el impacto psicológico sobre la población diana y la calidad de vida en relación con el diagnóstico de cáncer versus el beneficio potencial de la supervivencia ante un diagnóstico temprano. Según la guía de práctica clínica de la Sociedad Internacional de Trombosis y Hemostasia (ISTH), publicada en 2017, y que establece las recomendaciones actuales para el manejo de la búsqueda de neoplasia oculta en pacientes con diferentes escenarios clínicos de TEV, se recomienda un cribado limitado ante el primer episodio de ETV no provocado. Este incluye antecedentes médicos, examen físico y análisis sanguíneo con recuento celular, función renal, hepática y niveles de calcio, así como una radiografía simple de tórax. Además, de acuerdo con las recomendaciones nacionales, se debe realizar una evaluación específica basada en el sexo y la edad (colon, mama, cuello uterino y próstata) 197 . Cabe esperar que la aplicación de un screening extendido, con mayor número de pruebas diagnósticas de imagen o de laboratorio, aumentara la rentabilidad y la tasa de diagnóstico de cáncer. En este sentido, son varios los estudios que han valorado la eficacia de un cribado extendido, no solo en términos de mortalidad sino de coste-efectividad. El estudio SOME, multicéntrico y aleatorizado, que incluyó a 854 pacientes, no detectó diferencias significativas al comparar un cribado limitado vs extendido (mediante TAC) en la detección de cáncer, siendo del 3.2% en el cribado limitado versus 4.5% en el cribado extendido. Tampoco existieron diferencias en la tasa de recurrencias, mortalidad global o mortalidad relacionada 65 con el cáncer 198 . Si bien, una limitación de este estudio es que los pacientes eran más jóvenes en comparación con estudios previos (edad media 54 años). Del mismo modo, sería esperable una mayor detección en caso de empleo de otras pruebas de imagen. En este sentido el estudio MVTEP, controlado y multicéntrico, que comparó la estrategia limitada versus extendida mediante el empleo de PET-TAC con la fluorodesoxiglucosa tampoco encontró diferencias estadísticamente significativas entre ambos grupos, ni en la tasa de diagnósticos de neoplasia ni en términos de mortalidad 199 . Estudios posteriores cuyo objetivo primario era la rentabilidad y eficacia de ambos tipos de screening analizando el costo incremental para evitar un caso de diagnóstico de cáncer tardío y el costo incremental por años ajustados por la calidad de vida, como el publicado por Robin et al, concluyen que los costos fueron mayores en el grupo de cribado extendido durante todo el periodo de seguimiento 200 . Por todo lo expuesto, la evidencia actual no respalda un beneficio clínico neto del screening extendido. En base a estos resultados, planteamos la necesidad y relevancia de identificar al subgrupo de pacientes con ETV no provocada con mayor riesgo de presentar neoplasia oculta. Si pudiéramos identificarlos, encontraríamos el grupo de pacientes que se beneficiarían de una búsqueda activa utilizando estrategias de detección extendidas. Realizamos para ello una revisión de la literatura actual acerca de los factores de riesgo de neoplasia oculta, cuyos resultados han sido comentados en el apartado pertinente, así como de los ensayos clínicos en marcha en este ámbito, que podrán arrojar luz en la identificación de este subgrupo. Por último, consideramos que, si bien existen estrategias de screening para el cáncer de mama, cérvix y colon por ejemplo, éstas continúan estando fragmentadas y resultan poco eficientes en ocasiones¹⁷⁶,¹⁷⁸-¹⁸². El infradiagnóstico y el sobrediagnóstico constituyen un problema común, así como la pérdida de seguimiento¹⁸⁴-¹⁸⁷. En general, la atención médica está organizada para abordar la detección del cáncer de un órgano específico en lugar de optimizar los recursos para estudiar el efecto global en diferentes localizaciones. Un modelo conceptual que unifique múltiples localizaciones facilitaría la creación de indicadores, área que necesita mejoras¹⁸²,¹⁸³. Surge en base a ello la 66 iniciativa PROSPR, modelo multi-órgano destinado a mejorar el proceso de detección del cáncer centrándose en el paciente mediante la identificación en varias fases de: 1) individuos con resultados de detección anómalos; 2) individuos con cribado alterado que se someten a un seguimiento; 3) individuos con cribado alterado y seguimiento que se someten a evaluación diagnóstica; e 4) individuos diagnosticados de cáncer que recibieron tratamiento. Consideramos que este modelo puede emplearse y ampliarse mediante la incorporación a otras situaciones de riesgo como la ETV no provocada. Este estudio tiene varias limitaciones. En primer lugar, se conoce en base a la evidencia previa que la estrategia limitada de detección de cáncer oculto podría ser adecuada para diagnosticar hasta el 90% de los cánceres ocultos en pacientes con ETV 201 , 202 , 203 por lo que una estrategia extendida no tendría cabida en la actualidad. Si bien los estudios realizados al respecto analizan pruebas complementarias heterogéneas, de distinta potencia diagnóstica sobre poblaciones también dispares en cuanto características clínicas. En segundo lugar, puede existir un sesgo de selección de la bibliografía consultada, aunque se han analizado todos los estudios que consideramos de interés en este ámbito y estas limitaciones están presentes en todas las revisiones por las características inherentes de este tipo de estudio. En tercer lugar, el modelo PROSPR no se ha validado ni se conoce en la actualidad su aplicabilidad y eficacia. Resulta complejo unificar la terminología de forma tal que sea aplicable a todos los tipos de cáncer, aunque si se identifican factores de riesgo de neoplasia comunes a todos ellos, podría resultar de gran utilidad. Consideramos que el primer paso para una estrategia de detección precoz es la identificación de factores de riesgo de neoplasia oculta. Son necesarios más estudios, además de los que se encuentran en curso, para ampliar conocimientos, siendo idónea la población con ETV no provocada. 67 5. CONCLUSIONES Nuestro primer estudio valida la escala DASH y el nomograma de Viena en nuestra población. El modelo predictivo DASH sería el más aconsejable tanto por su sencillez como por la capacidad de identificar a más pacientes de bajo riesgo frente al nomograma de Viena (42% vs. 30%). Desde la obtención de estos resultados aplicamos la mencionada escala en la práctica diaria de la consulta monográfica de ETV en el Hospital Universitario Virgen del Rocío de Sevilla, lo cual permite una toma de decisiones fundamentada y segura. Nuestro segundo estudio confirma la existencia de una evidencia científica poco concluyente en relación con la decisión de continuar o suspender la anticoagulación en pacientes con cáncer y trombosis tras 6 meses del evento; así como la escasa evidencia sobre la elección del fármaco idóneo para ello. Se elabora un algoritmo para facilitar dicha decisión clínica que consideramos puede ser de gran utilidad. Si bien son necesarios futuros estudios específicamente realizados en pacientes con diferentes neoplasias, ya que consideramos que la duración y la elección del anticoagulante variará en base a la localización del cáncer. Nuestro tercer estudio reafirma que los pacientes con ETV no provocada presentan un mayor riesgo de cáncer oculto en comparación con la población general y los médicos deben tener presente la sospecha de cáncer en esta población. El cribado extendido no se recomienda actualmente en pacientes con ETV no provocado y, de acuerdo con las pautas internacionales, debemos asegurarnos de que las recomendaciones de detección se apliquen en base a la edad y el sexo de los pacientes. Consideramos que los resultados de los estudios en curso pueden identificar una población con mayor riesgo de presentar cáncer durante el seguimiento, siendo este grupo de pacientes el que podría beneficiarse de la detección extendida. El primer paso en cualquier programa de detección es identificar grupos en alto riesgo. Igualmente, creemos que la aplicación del modelo transórgano PROSPR puede ser de gran utilidad en este campo, al proponer una estrategia unificadora de detección de cáncer. 68 6. 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