Influencia del VPH en el cáncer oral

UNIVERSIDAD DE SEVILLA FACULTAD DE ODONTOLOGÍA Departamento de Estomatología TRABAJO DE FIN DE GRADO INFLUENCIA DEL VPH EN EL CÁNCER ORAL Autora: Paula de Lluch Carrión Borreguero Tutora: Lizett Castellanos Cosano Sevilla, 2020. DR/DRA. LIZETT CASTELLANOS COSANO PROFESOR/A ASOCIADA ADSCRITA AL DEPARTAMENTO DE ESTOMATOLOGÍA, COMO DIRECTOR/A DEL TRABAJO FIN DE GRADO. CERTIFICA: QUE EL PRESENTE TRABAJO TITULADO “INFLUENCIA DEL VIRUS DEL PAPILOMA HUMANO EN EL CÁNCER ORAL” HA SIDO REALIZADO POR “PAULA DE LLUCH CARRIÓN BORREGUERO” BAJO MI DIRECCIÓN Y CUMPLE A MI JUICIO, TODOS LOS REQUISITOS NECESARIOS PARA SER PRESENTADO Y DEFENDIDO COMO TRABAJO DE FIN DE GRADO. Y PARA QUE ASÍ CONSTE Y A LOS EFECTOS OPORTUNOS, FIRMO EL PRESENTE CERTIFICADO, EN SEVILLA A DÍA 24 DE MAYO DE 2020. D/Dña. Paula de Lluch Carrión Borreguero con DNI 48120651M alumno/a del Grado de Odontología de la Facultad de Odontología (Universidad de Sevilla), autor/a del Trabajo Fin de Grado titulado: “INFLUENCIA DEL VIRUS DEL PAPILOMA HUMANO EN EL CÁNCER ORAL” DECLARO: Que el contenido de mi trabajo, presentado para su evaluación en el Curso 2019- 2020, es original, de elaboración propia, y en su caso, la inclusión de fragmentos de obras ajenas de naturaleza escrita, sonora o audiovisual, así como de carácter plástico o fotográfico figurativo, de obras ya divulgadas, se han realizado a título de cita o para su análisis, comentario o juicio crítico, incorporando e indicando la fuente y el nombre del autor de la obra utilizada (Art. 32 de la Ley 2/2019 por la que se modifica el texto refundido de la Ley de Propiedad Intelectual, BOE núm. 53 de 2 de Marzo de 2019) APERCIBIMIENTO: Quedo advertido/a de que la inexactitud o falsedad de los datos aportados determinará la calificación de NO APTO y que asumo las consecuencias legales que pudieran derivarse de dicha actuación. Sevilla 24 de mayo de 2020 Fdo: Paula de Lluch Carrión Borreguero Agradecimientos: Deseo culminar esta etapa mostrando mi agradecimiento a todas aquellas personas que han formado parte de este gratificante camino, ya sea de forma profesional o personal. A mi familia, principalmente a mi madre, por los innumerables valores y por darme siempre la autonomía para elegir mi camino en la vida. Gracias a su dedicación y apoyo incondicional hoy puedo escribir estas líneas. A mis cordales, por crear los cimientos de una amistad sincera y ser mi refugio durante estos maravillosos años. A mis amigas, especialmente a Bea y Marta, por el apoyo moral brindado durante la realización de este trabajo y prosperar a mi lado en todas las etapas. A mi tutora Lizett, por ser mi guía y darme las herramientas necesarias para completar mi fin académico satisfactoriamente. ÍNDICE RESUMEN .................................................................................................... 1 ABSTRACT .................................................................................................. 2 INTRODUCCIÓN ........................................................................................ 3 CONCEPTO ............................................................................................... 3 EPIDEMIOLOGIA .................................................................................... 4 CARACTERÍSTICAS CLÍNICAS ............................................................ 4 CLASIFICACIÓN TNM ........................................................................... 5 ENFOQUE TERAPÉUTICO Y PRONÓSTICO ...................................... 7 FACTORES DE RIESGO ......................................................................... 8 VPH Y CÁNCER ....................................................................................... 9 OBJETIVOS ................................................................................................ 10 MATERIAL Y MÉTODOS ........................................................................ 11 RESULTADOS ........................................................................................... 12 DISCUSIÓN ................................................................................................ 19 POBLACIÓN AFECTADA .................................................................... 20 METÁSTASIS Y DIFERENCIAS MORFOLÓGICAS ......................... 20 CEPAS ..................................................................................................... 21 SUPERVIVENCIA .................................................................................. 23 CONCLUSIONES ...................................................................................... 24 BIBLIOGRAFÍA ......................................................................................... 25 1 RESUMEN Introducción: El carcinoma de células escamosas de cabeza y cuello (HNSCC) es el sexto cáncer humano más común en los países desarrollados y es una causa importante de morbilidad en el mundo. Aunque este concepto se usa para explicar tumores en diferentes lugares, es preciso centrarnos concretamente en aquellos localizados en la cavidad oral y en la zona orofaríngea. Estos carcinomas presentan una etiología multifactorial, estando fuertemente asociados con el consumo de tabaco y alcohol. Sin embargo, en los últimos años se han relacionado etiológicamente con la infección por el virus del papiloma humano, afectando sobre todo a la población más joven. Objetivo: analizar la influencia de la infección del virus del papiloma humano (VPH) en la carcinogénesis oral y orofaríngea. Material y métodos: Se ha llevado a cabo una revisión bibliográfica con la ayuda de las bases de datos Pubmed y Scopus para lo cual se determinaron criterios de inclusión y exclusión. Resultados: Del total de 3098 artículos inicialmente obtenidos, solo 15 cumplieron los criterios de inclusión y fueron incluidos en la revisión bibliográfica. Conclusiones: Aunque la mayor parte de la evidencia científica obtenida encuentra cierta influencia en el carcinoma de células escamosas de la cavidad oral y orofaríngea, parece jugar un papel mucho más importante en el cáncer orofaríngeo. Los carcinomas de células escamosas de la cavidad oral y orofaríngea asociados al VPH presentan una entidad tumoral distinta, así como diferentes patrones de diseminación y tasas de supervivencia. 2 ABSTRACT Introduction: Head and Neck Squamous Cell Carcinoma (HNSCC) is the sixth most common human cancer in developed countries and is a major cause of morbidity worldwide. Although this concept is used to explain tumors in different locations, we will focus specifically on those located in the oral cavity and oropharyngeal area. These carcinomas present a multifactorial etiology, being strongly associated to tobacco and alcohol consumption. However, in recent years they have been etiologically linked to an infection caused by the Human Papillomavirus, affecting mainly the youngest population. Objective: to analyze the influence of Human Papillomavirus (HPV) infection on oral and oropharyngeal carcinogenesis. Material and methods: a bibliographical review has been carried out with the help of the Pubmed and Scopus databases for which inclusion and exclusion criteria were determined. Results: of the total of 3098 articles initially obtained, only 15 met the inclusion criteria and were included in the bibliographical review. Conclusions: although most of the scientific evidence obtained finds some influence on both, it seems to play a much more important role in oropharyngeal cancer. HPV-associated carcinomas have a distinct tumor entity, as well as different patterns of spread and survival rates. 3 INTRODUCCIÓN CONCEPTO La OMS define el cáncer como un grupo de enfermedades que pueden afectar a cualquier parte del organismo.1 Es un problema de salud mundial que tiene tasas de incidencia y mortalidad cada vez mayores.2 Las células cancerosas proliferan sin ningún control por medio de mitosis repetidas y atípicas, extendiéndose más allá de los limites normales y llegando incluso a invadir otros órganos del cuerpo. Estas derivan de una única célula que en algún momento anterior ha desarrollado una mutación y ha provocado una reproducción anómala.1 Aunque el termino carcinoma de células escamosas de cabeza y cuello (HNSCC) se usa para explicar tumores en diferentes lugares, es preciso dividir los carcinomas por diferentes subsitios anatómicos y clínicos como carcinoma de células escamosas orofaríngeas (OPSC), OSCC (carcinoma de células escamosas de la cavidad oral), LSCC (carcinoma de células escamosas laríngeas) y carcinoma de células escamosas nasofaríngeas, centrándonos nosotros en OPSCC y OSCC.3 La orofaringe incluye el paladar blando y la región amigdalina, siendo el subsitio más afectado la zona de las amígdalas. La cavidad bucal abarca el labio y los tejidos internos orales como los dos tercios anteriores de la lengua, la mucosa bucal, suelo de la boca, paladar duro, trígono retromolar y encías, siendo las zonas más afectadas la lengua, seguida de la encía y suelo de la boca. 4, 5, 6 Son neoplasias malignas y se clasifican como carcinomas de células escamosas, ya que en el área oral el 90% de los cánceres se originan en dichas células. Tienen diferentes niveles de diferenciación y puede derivar en metástasis a los ganglios linfáticos.7 El tratamiento dependerá de lo avanzada que se encuentre la lesión. La suspensión de hábitos, la influencia de cualquier factor de riesgo, así como el diagnóstico temprano de las lesiones orales precancerosas y cancerosas en estadios iniciales, pueden contribuir en el tratamiento y ayudar a mejorar el pronóstico. 1 4 EPIDEMIOLOGIA El carcinoma de células escamosas de cabeza y cuello (HNSCC) es el sexto cáncer humano más común en los países desarrollados y el 50% de todos los HNSCC ocurren en la cavidad oral. La estimación anual es de 400.000 casos nuevos diagnosticados en todo el mundo. 5 El riesgo de padecerlo es mayor a medida que aumenta la edad, dándose la mayoría de los casos en personas mayores de 40 años, sin embargo, el aumento de la prevalencia de cáncer oral entre los adultos jóvenes en los últimos años supone una causa de especial preocupación.8 En la mayoría de los países, la práctica de hábitos de riesgo por el grupo masculino hace que sea más prevalente en los hombres, no obstante, a lo largo de las décadas la proporción de hombres diagnosticados de cáncer oral ha disminuido respecto a las mujeres.9 CARACTERÍSTICAS CLÍNICAS La mayoría de los canceres orales tempranos suelen ser asintomáticos, por lo que en las primeras etapas suele pasar desapercibido. Algunos surgen en una mucosa clínicamente normal, pero otros están precedidos por lesiones premalignas que se presentan en forma de parche blanco (leucoplasia), parche rojo (eritroplaquia) o una lesión mixta (eritroleucoplaquia). 10, 11 Por lo general, a medida que la lesión se hace mayor puede convertirse en una lesión exofítica, caracterizada por una superficie papilar, o en una lesión endofítica que se presenta ulcerada deprimida con el borde elevado. La presencia de abultamiento, orificio de extracción que no cicatriza o un agrandamiento de los ganglios linfáticos cervicales, son otras consideraciones que hay que tener en cuenta a la hora de reconocer este cáncer, sobre todo si algunas de las características persisten más de 15 días.10, 11 El sitio más común para el carcinoma intraoral es el borde lateral o cara ventral de la lengua, pero además de los carcinomas de la cavidad oral propiamente dicha, a menudo se desarrollan carcinomas de células escamosas en el labio y la orofaringe. 10 11 MATERIAL Y MÉTODOS Este trabajo consiste en una revisión de la influencia del Virus del papiloma humano en el cáncer oral. Las búsquedas bibliográficas necesarias para la presente revisión han sido obtenidas de dos bases de datos electrónicas: PubMed y Scopus. La base de descriptores Decs ha sido muy útil para precisar las palabras claves que han sido añadidas a la estrategia de búsqueda. La estrategia de búsqueda en ambas bases fue la siguiente: • (“Papillomavirus infections” OR HPV OR “human papillomavirus”) AND (“ mouth neoplasms” OR “squamous cell carcinoma of head and neck”) Limitamos las estrategias de búsqueda con el fin de obtener el mayor nivel de evidencia existente. Para ello aplicamos los siguientes criterios de inclusión en PubMed: • Tipos de artículos: - Ensayo clínico - Ensayo controlado aleatorizado - Estudio comparativo - Estudio observacional • Fecha de publicación: últimos 5 años • Especies: humanos • Idioma: inglés y español • Disponibilidad del artículo: “free full text” Aplicamos los mismos criterios de inclusión en la base de datos Scopus: • Fecha de publicación: periodo 2015-2020 • Idioma: inglés y español • Disponibilidad del artículo: “Open Acess” Como criterios de exclusión se procede a rechazar todos aquellos estudios que se realicen en animales, que no se encuentren en los idiomas mencionados, los que no están relacionados con nuestro tema, aquellos que se encuentran duplicados y los que no cumplen con los criterios de inclusión. 12 RESULTADOS El total de artículos encontrados en las dos bases de datos ha sido de 3.098. A continuación, se ha procedido a la eliminación de duplicados, la aplicación de los criterios de inclusión y exclusión por resumen y títulos, por lo que el número de artículos válidos se redujo a 33. El proceso completo de la búsqueda quedó reflejado en un diagrama de flujo (Figura 1). Los 33 estudios obtenidos fueron leídos detalladamente siendo incluidos finalmente en el análisis 15 artículos (Tabla 4). Figura 1. Diagrama de la metodología del proceso de selección de estudios. 13 Tabla 4. Resumen de los artículos obtenidos y utilizados en la discusión. Autor et al. Año Referencia Tipo de estudio Tamaño muestral Principales factores analizados Evolución Resultados Sacks et al. 2020 Unique Patterns of Distant Metastases in HPV-Positive Head and Neck Cancer. Oncología. 2020; 98 (3): 179- 185. Estudio comparativo retrospectivo 1494 pacientes Diferencias en la progresión de la enfermedad del carcinoma de células escamosas de cabeza y cuello VPH+ en comparación con VPH- mediante el análisis de la tasa, el patrón y el tiempo hasta la progresión de la metástasis. 18 meses No se observaron diferencias en el tiempo del desarrollo de metástasis entre los grupos VPH-/VPH+ con carcinoma de células escamosas de cabeza y cuello. El grupo VPH+ mostró una tasa más alta de metástasis en el pulmón en comparación con el grupo VPH-. Zammit et al. 2018 Examining the contribution of smoking and HPV towards the etiology of oral cavity squamous cell carcinoma using high-throughput sequencing. PLoS One. 2018 Oct 11;13(10). Estudio observacional prospectivo. 45 pacientes Explorar si el VPH y otros cambios genéticos podrían ser responsables de la carcinogénesis en el cáncer oral. 2 años El carcinoma de células escamosas de la cavidad oral (OCSCC) es una enfermedad que no se debe comúnmente al VPH, con presencia del VPH y cambios inducidos en menos del 5% de las muestras de OCSCC. 14 Han et al. 2018 Correlation of human papiloma virus status with quantitative perfusión/difusión/metabolic imaging parameters in the oral cavity and oropharyngeal squamous cell carcinoma. Clin Radiol. 2018 Aug;73(8):757.e21-757.e27 Estudio comparativo retrospectivo 52 pacientes Diferencias en los parámetros de perfusión/ difusión/ imagen metabólica según el estado del VPH en el cáncer oral y el carcinoma de células escamosas orofaríngeas. 4 años La difusión y los parámetros metabólicos de los ganglios linfáticos metastásicos de carcinoma de células escamosas orofaríngeo (OPSCC) y de la cavidad oral (OCSCC) fueron diferentes según el estado del VPH. Lai et al. 2017 Differences in survival outcome between oropharyngeal and oral cavity squamous cell carcinoma in relation to HPV status. J Oral Pathol Med. 2017 Sep;46(8):574-582. Estudio comparativo retrospectivo 143 muestras de pacientes. Importancia pronostica del VPH en pacientes con carcinoma de células escamosas de la cavidad oral (OCSCC) y orofaríngea (OPSCC). 14 años El VPH es común tanto en el carcinoma de células escamosas de orofaringe (OPSCC) como de la cavidad oral (OCSCC) y se asocia con un mejor resultado de supervivencia en el carcinoma de células escamosas orofaríngeo, pero no en pacientes con carcinoma de células escamosas de la cavidad oral. 15 D’Souza et al. 2016 Effect of HPV on head and neck cancer patient survival, by región and tumor site. Oral Oncol. 2016 Nov; 62:20- 27. Estudio comparativo retrospectivo 1362 pacientes Explorar si los biomarcadores relacionados con el VPH predicen la supervivencia del cáncer de células escamosas cabeza y cuello de manera similar en diferentes regiones globales, y explorar su utilidad pronóstica. 9 años Los carcinomas de células escamosas orofaríngeos relacionados con el VPH tuvieron beneficios de supervivencia similares en estas tres regiones. La utilidad pronóstica del VPH entre los carcinomas de cabeza y cuello no orofaríngeos es limitada, por lo que las pruebas de HPV/ p16 tumoral no deben realizarse de manera rutinaria. Villagómez - Órtiz et al. 2016 Prevalencia de infección por virus del papiloma humano en carcinoma espinocelular de cavidad oral, orofaringe y laringe. Cir Cir. 2016 Sep- Oct;84(5):363-8 Estudio observacional transversal descriptivo 45 pacientes Prevalencia de infección por VPH de alto riesgo en pacientes con diagnóstico de carcinoma de células escamosas de cavidad oral, orofaringe y laringe. 3 años Existe una baja prevalencia del carcinoma de células escamosas en la cavidad oral, orofaringe y laringe asociado al VPH en nuestra población. 16 Goodman et al. 2015 Human papillomavirus genotype and oropharynx cancer survival in the United Status of America. Eur J Cancer. 2015 Dec;51(18):2759-67 Estudio comparativo 557 pacientes Caracterizar la asociación del estado del VPH tumoral con la supervivencia en pacientes con carcinoma de células escamosas orofaríngeo (OPSCC). 11 años Los pacientes con carcinoma orofaríngeo VPH 16+ sobreviven más que los pacientes con carcinoma VPH-. Los regímenes de tratamiento óptimos para carcinoma de células escamosas orofaríngeo podrían adaptarse al estado del VPH de cada paciente y al perfil pronóstico. Seńkowska et al. 2019 Impact of HPV infection on gene expression and methylation in oral cancer patients. J Med Microbiol. 2019 Mar; 68 (3): 440-445. Estudio observacional 47 pacientes Examinar la asociación entre el carcinoma de células escamosas de cabeza y cuello (HNSCC) y la infección con diferentes subtipos del VPH. . Detectamos infección por VPH en el 31, 92% de los casos de cáncer oral. El VPH 16, junto con el VPH 43/44, fueron los subtipos más frecuentes. Ni et al. 2019 Human papillomavirus infection among head and neck squamous cell carcinomas in southern China PLoS One. 23 de septiembre de 2019; 14 (9): e0221045. Estudio comparativo retrospectivo 388 pacientes Estudiar la prevalencia de HPV+ y HPV- en pacientes con carcinoma de células escamosas de cabeza y cuello con especial atención a los de orofaringe. 10 años Los carcinomas de células escamosas de cabeza y cuello relacionados con el VPH representan proporciones significativas del total de HNSCC en el sur de China, por lo que el estado del VPH debe analizarse de manera rutinaria 17 Gomez- Armayones et al. 2019 Human papillomavirus in premalignant oral lesions: No evidence of association in a Spanish cohort PLoS ONE 14(1), e0210070 Estudio comparativo retrospectivo 83 pacientes Evaluar la prevalencia del VPH-ADN y distribución de tipos de VPH en un conjunto de biopsias orales obtenidas de pacientes diagnosticados con Liquen plano oral y displasia, así como el papel del VPH en estas lesiones premalignas. 9 años Encontramos una fracción baja de VPHADN atribuible en las lesiones premalignas de la cavidad oral, lo que sugiere que es poco probable que el VPH juegue un papel significativo en la carcinogénesis oral de nuestro entorno. Sekee et al. 2018 Human papillomavirus in head and neck squamous cell carcinomas in a South African cohort Papillomavirus Res. 2018 Dec; 6:58-62 Ensayo clínico 112 pacientes Genotipar VPH en biopsias de pacientes con carcinoma de células escamosas de cabeza y cuello (HNSCC). 3 años El VPH se identificó en 7 (6,3%) tumores, mientras que 22 (19,6%) tuvieron tinción inmunohistoquímica p16 positiva. Hubo concordancia entre los resultados obtenidos utilizando los tres ensayos de PCR. Windon et al. 2018 Increasing prevalence of human Papillomaviruspositive Oropharyngeal Cancers among older adults Cancer. 2018 Jul 15;124(14):2993-2999. Estudio comparativo retrospectivo 239 pacientes Explorar si la prevalencia de tumores positivos para VPH está aumentando y si la ventaja pronóstica del VPH se mantiene entre los pacientes mayores. 18 años La mediana de edad en el momento del diagnóstico para carcinoma de células escamosas orofaríngeo relacionado con el VPH está aumentando. La supervivencia favorable conferida por un estado tumoral positivo para VPH persiste en adultos mayores. 18 De abreu et al. 2018 Frequency of HPV in oral cavity squamous cell carcinoma BMC Cancer. 2018 Mar 27;18(1):324 Estudio comparativo 101 pacientes Prevalencia de VPH de alto riesgo en una gran cohorte brasileña de pacientes con carcinoma de células escamosas de la cavidad oral. .3 años La cantidad de factores de riesgo junto con una baja frecuencia de ADN de VPH de alto riesgo, respaldan los hallazgos de que el VPH no está involucrado en la génesis del carcinoma de células escamosas de la cavidad oral en la población brasileña Chen et al. 2016 Absence of high-risk HPV 16 and 18 in Chinese patients with oral squamous cell carcinoma and oral potentially malignant disorders Virol J. 2016 May 20;13:81. Ensayo clínico 99 pacientes Identificar la tasa de detección de los tipos 16 y 18 de VPH de alto riesgo en pacientes chinos con carcinoma de células escamosas orofaríngeo y de la cavidad oral. La ausencia de VPH 16 y VPH 18 detectada en este estudio indica que las infecciones de alto riesgo por VPH 16 y 18 son poco frecuentes en pacientes chinos con carcinoma de células escamosas orofaríngeo y de la cavidad oral. Sing et al. 2015 Do human papilloma viruses play any role in oral squamous cell carcinoma in North Indians? Asian Pacific Journal of Cancer Prevention 16 (16), págs. 7077-7084 Ensayo clínico 250 pacientes. Frecuencia del VPH y sus genotipos principales en pacientes del norte de India y su asociación con las características clinicopatológicas e histopatológicas y el patrón de expresión de p16. 15 meses La frecuencia de VPH en carcinoma de células escamosas de la cavidad oral es baja en el norte de India y la mayoría de los casos están asociados con el hábito del tabaco 19 DISCUSIÓN La proporción de carcinomas de células escamosas de cabeza y cuello asociados al VPH varía en todo el mundo. El porcentaje de carcinomas orofaríngeos positivos al VPH supera el 40% en los países más desarrollados (Europa, América del Norte, Nueva Zelanda, Australia, Japón y República de Corea) pero es mucho más bajo en países subdesarrollados como África y América Latina. Sin embargo, el porcentaje de cáncer oral asociados al VPH es mucho más bajo en todos los países.17 El papel del VPH en la carcinogénesis oral siempre ha mostrado mucha controversia. En un estudio de 2016, se encontró una alta incidencia de factores como alcohol, tabaquismo, enfermedad periodontal, sin embargo, el VPH solo fue aislado en el 4,4% de los pacientes del estudio.5 Esto fue apoyado por un ensayo en el que se encontró una fracción atribuible al VPH muy baja en lesiones premalignas de la cavidad oral, lo que sugiere que es muy poco probable que el VPH tenga un papel importante en la carcinogénesis.18 En un estudio observacional en el que se examinó las posibles etiologías del carcinoma de células escamosas de cabeza y cuello, se demostró que el VPH tiene un papel mínimo en la carcinogénesis del carcinoma de células escamosas de la cavidad oral, con cambios inducidos por VPH en menos del 5% de las muestras del VPH. Este porcentaje es muy diferente en el carcinoma de células escamosas orofaríngeo, en el cual el VPH es de los principales factores etiológicos.19 Esto concuerda con otro estudio que analiza la frecuencia del VPH en la cavidad oral, relacionando en concreto el subtipo 16 con el cáncer de orofaringe y demostrando que existe poca evidencia sobre que el VPH tenga un papel importante en la carcinogénesis oral.20 Otro estudio de 2015 también asocia el subtipo 16 con el carcinoma de orofaringe, añadiendo además que las zonas mas comunes donde se da en las amígdalas y la base de la lengua.21 Se especula que la razón de que el lugar primario del carcinoma orofaríngeo sea la amígdala puede estar relacionado con la presencia única de mucosa de transición, también presente en la mucosa cervical.22 20 POBLACIÓN AFECTADA Según la evidencia científica publicada, la mayoría de la literatura concuerda en que los pacientes con carcinoma de células escamosas de cabeza y cuello (HNSCC) positivos al VPH, suelen ser jóvenes, no fumadores, no consumen alcohol y son pacientes con actividad sexual. 23 Abdul Samad Gichki et al. 2012, informaron de la existencia de una mayor incidencia de carcinomas asociados al VPH entre los 20 y 59 años de edad.21 Sin embargo, en un estudio de la población Brasileña en el que se investigó la frecuencia del VPH en pacientes con carcinoma de células escamosas de la cavidad oral, no se encontró diferencia entre la edad media de los individuos de los grupos VPH positivos y negativos.20 Esto fue apoyado por otro estudio de 2018, en el que además de no encontrar diferencias significativas en la edad, tampoco encontró ninguna asociación entre el género y la positividad del VPH.17 Además, es un estudio reciente de la prevalencia de canceres orofaríngeos asociados al VPH entre adultos mayores, se observa que la edad en el momento del diagnóstico para los pacientes con carcinoma de células escamosas orofaríngeos (OPSCC) ha aumentado en los últimos años, por lo que OPSCC ya no debe considerarse una enfermedad asociada específicamente a pacientes más jóvenes. A diferencia de esto, dicho estudio demuestra que la edad en el momento del diagnostico para aquellos pacientes con carcinoma de células escamosas de la cavidad oral se ha mantenido estable, pudiendo ser atribuible a la población joven.24 METÁSTASIS Y DIFERENCIAS MORFOLÓGICAS En concordancia con estudios anteriores, estudios recientes de 2018 y 2019 no observaron diferencias morfológicas, así como tampoco observaron diferencias entre los subsitios anatómicos, tamaño del tumor, metástasis a ganglios linfáticos y estadios TNM para aquellos positivos y negativos. 20, 25 Difiriendo con lo anterior, en un estudio sobre la infección del VPH en carcinoma de células escamosas de cabeza y cuello en el sur de China, se encuentran diferencias histológicas comparando aquellos carcinomas positivos y negativos.23 27 24. Windon MJ, D’Souza G, Rettig EM, Westra WH, van Zante A, Wang SJ, et al. Increasing prevalence of human papillomavirus–positive oropharyngeal cancers among older adults. Cancer. 2018;124(14):2993–9. 25. Seńkowska AP, Kiczmer P, Strzelczyk JK, Kowalski D, Krakowczyk L, Ostrowska Z. Impact of HPV infection on gene expression and methylation in oral cancer patients. J Med Microbiol. 2019;68(3):440–5. 26. Han M, Lee SJ, Lee D, Kim SY, Choi JW. Correlation of human papilloma virus status with quantitative perfusion/diffusion/metabolic imaging parameters in the oral cavity and oropharyngeal squamous cell carcinoma: comparison of primary tumour sites and metastatic lymph nodes. Clin Radiol. 2018;73(8):757.e21-757.e27. 27. Sacks R, Law JY, Zhu H, Beg MS, Gerber DE, Sumer BD, et al. Unique Patterns of Distant Metastases in HPV-Positive Head and Neck Cancer. Oncol. 2020;98(3):179– 85. 28. Goodman MT, Saraiya M, Thompson TD, Steinau M, Hernandez BY, Lynch CF, et al. Human papillomavirus genotype and oropharynx cancer survival in the United States of America. Eur J Cancer [Internet]. 2015;51(18):2759–67. 29. Chen X-J, Sun K, Jiang W-W. Absence of high-risk HPV 16 and 18 in Chinese patients with oral squamous cell carcinoma and oral potentially malignant disorders. Virol J. 2016;13(1). 30. Souza GD, Anantharaman D, Gheit T, Abedi-ardekani B, Beachler DC, Conway DI, et al. Effect of HPV on head and neck cancer patient survival, by region and tumor site: A comparison of 1362 cases across three continents. Oral Oncol [Internet]. 2016;62:20–7.