Terapias emergentes para el tratamiento de las distrofias hereditarias de la retina

UNIVERSIDAD DE SEVILLA FACULTAD DE FARMACIA TERAPIAS EMERGENTES PARA EL TRATAMIENTO DE LAS DISTROFIAS HEREDITARIAS DE LA RETINA GRADO EN ÓPTICA Y OPTOMETRÍA TRABAJO FIN DE GRADO MARINA MORALES SALADO Distrofias hereditarias de la retina Distrofias hereditarias de la retina TERAPIAS EMERGENTES PARA EL TRATAMIENTO DE LAS DISTROFIAS HEREDITARIAS DE LA RETINA UNIVERSIDAD DE SEVILLA FACULTAD DE FARMACIA DEPARTAMENTO / ÁREA: BIOQUÍMICA TIPOLOGÍA DEL PROYECTO: REVISIÓN BIBLIOGRÁFICA LUGAR Y FECHA DE PRESENTACIÓN: SEVILLA, JULIO 2021 TRABAJO FIN DE GRADO GRADO EN ÓPTICA Y OPTOMETRÍA MARINA MORALES SALADO Tutor: ANTONIO JOSÉ HERRERA CARMONA Distrofias hereditarias de la retina 1 RESUMEN Las distrofias hereditarias de la retina (DHR) son un conjunto de enfermedades genéticas que afectan a la visión ya que producen una disfunción de los fotorreceptores y/o el epitelio pigmentario de la retina. Sin embargo, las DHR también pueden llegar a manifestarse de manera extraocular, como ocurre en algunos tipos de síndromes. De esta manera se observa que existe una gran variedad de distrofias hereditarias retinianas, así como diversas formas de clasificarlas atendiendo a distintos aspectos de las mismas. La búsqueda de un tratamiento efectivo conlleva la identificación de los genes afectados en cada distrofia; por ello, recientemente se están desarrollando multitud de estudios, tanto en modelos animales como en seres humanos, que buscan tratar este tipo de patologías mediantes distintas formas de terapias. Estas terapias podrán ser farmacológicas o no farmacológicas. A pesar de que la que la mayoría de estas terapias no han sido completamente aprobadas por administraciones de carácter público o no existe ningún tratamiento que sea plenamente efectivo, el hecho de que las líneas de investigación sean cada vez más específicas y actualizadas, abarcando un mayor número de genes estudiados, ha permitido que los resultados obtenidos sean cada vez más positivos. La finalidad de este Trabajo de Fin de Grado es dar a conocer las terapias actuales y emergentes, tanto existentes como en fase de experimentación, que ayudan a contrarrestar los síntomas de las distrofias hereditarias de la retina, así como conocer su mecanismo de acción, valorar su eficacia y comprender sus perspectivas futuras. Palabras claves: distrofias hereditarias de la retina, mecanismos moleculares, terapia celular, terapia génica, terapias emergentes. Distrofias hereditarias de la retina 2 ABSTRACT Inherited retinal dystrophies (IRD) are a rare group of genetic diseases that affect the vision, especially the photoreceptors and the retinal pigment epithelium. However, IRD can also manifest theirself extraocularly, what happens in some types of syndromes. Because of that, there is a huge amount of different IRD and many ways to sort them out. Searching an effective treatment involves knowing the genes affected in each dystrophy. For this reason, a large number of studies are being developed currently in both animals and humans. These therapies can be pharmacological and nonpharmacological. Despite the fact that the most of this therapies have not been approved by any public administration and there is not any treatment completely effective, the lines of research are becoming more and more specific and updated, covering a greater number of genes studied, which has allowed the results obtained to be more and more positive. The purpose of this Final Degree Project is to present the current and emerging therapies, both existing and experimental, that help to counteract the symptoms of hereditary retinal dystrophies in order to know their mechanism of action and the mistakes made, to evaluate their efficacy and to understand their future perspectives. Distrofias hereditarias de la retina 3 ÍNDICE Resumen ................................................................................................................. 1 Abstract ................................................................................................................... 2 1. Introducción ...................................................................................................... 4 1.1. La visión ......................................................................................................... 4 1.1.1 Anatomía del ojo humano ...................................................................... 4 1.1.2 La retina .................................................................................................. 5 1.1.3 Fotorreceptores y fototransducción ....................................................... 7 1.2 Distrofias hereditarias de la retina ................................................................ 9 1.2.1 Etiología ................................................................................................ 10 1.2.2 Sintomatología ...................................................................................... 10 1.2.3 Clasificación .......................................................................................... 10 1.2.3.1 Formas periféricas .............................................................................. 11 1.2.3.2 Formas centrales ................................................................................ 11 1.2.3.3 Formas mixtas .................................................................................... 11 1.2.3.4 Formas sindrómicas ........................................................................... 11 1.2.4 Diagnóstico de las DHR ......................................................................... 12 1.2.5 Tratamiento de las DHR ........................................................................ 12 2. Objetivos de la revisión ................................................................................... 12 3. Metodología .................................................................................................... 13 4. Resultados y discusión ..................................................................................... 13 4.1. Breve descripción de las DHR ...................................................................... 13 4.1.1 Retinosis pigmentaria ........................................................................... 13 4.1.2 Coroideremia ........................................................................................ 15 4.1.3. Distrofia de conos y distrofia de conos y bastones .............................. 15 4.1.4 Enfermedad de Stargardt ..................................................................... 17 4.1.5 Retinoquisis juvenil ligada al cromosoma X ......................................... 18 4.1.6 Amaurosis congénita de Leber ............................................................. 18 4.1.7 Síndrome de Usher ............................................................................... 19 4.1.8 Síndrome de Bardet-Biedl ..................................................................... 20 4.2. Terapias emergentes para el tratamiento de las DHR ............................... 21 4.2.1. Ensayos clínicos y líneas de investigación de las DHR .......................... 21 4.2.2. Terapia farmacológica .......................................................................... 23 4.2.3. Terapias no farmacológicas .................................................................. 24 4.2.3.1 Terapia con células madre.................................................................. 24 4.2.3.2 Terapia génica .................................................................................... 26 4.2.4 Progreso en el tratamiento de las DHR y discusión .............................. 28 5. Conclusiones y perspectivas futuras ........................................................... 29 6. Bibliografía .................................................................................................... 30 Distrofias hereditarias de la retina 4 1. INTRODUCCIÓN 1.1. LA VISIÓN La visión es uno de los cinco sentidos clásicos que poseen los seres humanos y multitud de animales, que les permite obtener información del medio que les rodea e interactuar con él (Martín, 2019). El órgano encargado de este sentido es el ojo. Gracias a su estructura compleja permite captar señales lumínicas del exterior que serán transformadas en señales eléctricas que viajarán al cerebro para su interpretación (Bravo, 2016). 1.1.1 Anatomía del ojo humano El ojo es una esfera de unos 25 milímetros de diámetro (Ferruela, 2007). Anatómicamente, se diferencia en tres capas (Figura 1; Mora et al., 2016):  Capa externa o túnica fibrosa: tiene la función principal de sostener y proteger al globo ocular. En su parte posterior se encuentra la esclerótica, una membrana opaca compuesta por fibras de colágeno, en la que se insertan los músculos extrínsecos que permiten los movimientos oculares. En su parte anterior se observa la córnea, que al ser transparente refracta y transmite la luz al fondo del ojo (Martín, 2019).  Túnica media, vascular o úvea: se encarga de la vascularización del ojo. Está formada por tres segmentos: 1) en la parte posterior la coroides, que contiene los vasos sanguíneos que alimentan al ojo y un pigmento que absorbe el exceso de luz; 2) el cuerpo ciliar, que une la coroides con el iris, produce el humor acuoso y es responsable del proceso de acomodación del cristalino; 3) el iris, la parte coloreada del ojo formada por una abertura llamada pupila, que actúa como diafragma, regulando la cantidad de luz que llega al interior del ojo (Mora et al., 2016).  Túnica interna, nerviosa o retina: se trata de una membrana fotosensible que contiene los fotorreceptores, células sensibles a la luz. Transforma la luz en impulsos nerviosos, que son enviados al cerebro a través del nervio óptico para su procesamiento (Bravo, 2016). Distrofias hereditarias de la retina 5 Asimismo, existen dos líquidos de relleno: el humor acuoso, que contribuye a la nutrición y oxigenación de la córnea y el cristalino; y el humor vítreo, que actúa como soporte del globo ocular (Ferruela, 2007). Entre el humor vítreo y el iris se encuentra el cristalino, cuya función es variar la potencia dióptrica del ojo para enfocar objetos situados a diferentes distancias (Moulakaki, 2016). Figura 1: Estructura del ojo humano. En esta representación del ojo humano se observa la disposición de las capas del globo ocular: 1, Córnea. 2, Iris. 3, Cristalino. 4, Cuerpo Ciliar. 5, Esclera. 6, Coroides. 7, Retina. 8, Nervio Óptico. 9, Canal Hialoideo. 10, Humor vítreo. 11, Ora Serrata (Mora et al., 2016). 1.1.2 La retina Es una prolongación del sistema nervioso central, formando la capa más interna del ojo. Es la encargada de transformar la luz que recibe en una señal eléctrica que será enviada, por medio del nervio óptico, hacia el cerebro para su interpretación, dando lugar a las imágenes percibidas (Masland, 2001). En el fondo del ojo se observan varias estructuras macroscópicas (Colin et al., 2010):  Papila óptica o disco óptico: donde se agrupan las prolongaciones de las neuronas que conducen el impulso hacia el cerebro. Al no contener fotorreceptores, también se le conoce como punto ciego.  La arteria y la vena de la retina: con la función de nutrir sus capas más internas. Distrofias hereditarias de la retina 12 o si forma parte de algún trastorno sistémico. Un ejemplo es el síndrome de Bardet- Biedl. 1.2.4 Diagnóstico de la DHR Existen diversas formas de diagnosticar a un paciente con DHR. La más utilizada es la exploración directa del fondo de ojo. En otros casos se necesitarán, además, pruebas complementarias como autofluoresceína, tomografía o pruebas electrofisiológicas. Si fuese preciso, también se pueden realizar pruebas genéticas, para saber cuáles son los genes alterados (Domínguez-Serrano et al., 2019). 1.2.5 Tratamiento de las DHR En la actualidad, no existe ningún tratamiento para las DHR. Los ensayos clínicos que se están llevando a cabo señalan que tanto la terapia génica como la celular podrían marcar un punto de inflexión en el tratamiento de estas patologías. No obstante, cada tipo de DHR necesitará de un tratamiento concreto (Domínguez- Serrano et al., 2019). 2. OBJETIVOS DE LA REVISIÓN El objetivo general de este trabajo de fin de grado consiste en recopilar información sobre las terapias más innovadoras para el tratamiento de las distrofias hereditarias de la retina, para lo cual se han establecido una serie de objetivos específicos: 1. Revisar las distrofias hereditarias de retina más comunes en función del fotorreceptor afectado, los genes implicados y los mecanismos moleculares que se conocen hasta la actualidad. 2. Indagar sobre las terapias emergentes para el tratamiento de las DHR y sobre posibles futuras terapias, comparando los tratamientos emergentes con los anteriores. 3. Informar de los errores cometidos en los tratamientos actuales de las DHR y de las perspectivas futuras de estas terapias. Distrofias hereditarias de la retina 13 3. METODOLOGÍA Se ha realizado una búsqueda bibliográfica para obtener información acerca de los distintos tipos de distrofias hereditarias de la retina y las terapias futuras que permiten su tratamiento. Se ha recurrido a fuentes como Google Académico, Pubmed, Dialnet, además de diferentes entidades oficiales que se dedican al estudio de la visión. En las búsquedas se utilizaron palabras claves como “distrofias de retina”, “DHR”, “tratamiento de DHR”, “tipos DHR”, “mecanismos moleculares DHR” “inherited retinal dystrophies” “molecular mechanisms IRD” o “IRD”. Se han incluido artículos de revisión en castellano e inglés publicados en revistas de prestigio y fuentes fiables de internet que trataran sobre las distrofias hereditarias de retina. En el apartado de resultados relativos a las nuevas terapias se excluyeron los trabajos publicados hace más de 3 años, ya que en este trabajo se revisan las terapias emergentes para las DHR. 4. RESULTADOS Y DISCUSIÓN A continuación, se describen las características principales de las DHR y las terapias emergentes que se están desarrollando para su tratamiento. 4.1. BREVE DESCRIPCIÓN DE LAS DHR En este apartado se exponen las principales características de las DHR más comunes, incluyendo sus síntomas y los genes implicados en su etiología. 4.1.1. Retinosis pigmentaria Se trata de un conjunto de desórdenes genéticos oculares crónicos, que afectan a la capacidad de la retina para responder a estímulos lumínicos. Comienza con una pérdida lenta de la visión que en sus estados más avanzados puede llegar a afectar a los conos (O’Neal, Luther, 2020). Es la más frecuente de las patologías hereditarias de la retina, con una prevalencia de 1 afectado por cada 4.000 personas, lo que se traduce en un total de 2 millones de Distrofias hereditarias de la retina 14 personas afectadas en el mundo. Se estima que en España existen unas 25.000 personas afectadas (Hamel, 2006). La retinosis pigmentaria presenta una gran heterogeneidad génica, de manera que se puede producir debido a distintas mutaciones en multitud de genes (O’Neal, Luther, 2020), siendo un 20% más común en hombres que en mujeres. Se han identificado mutaciones en más de 80 genes en pacientes con retinosis pigmentaria (Gómez, 2020). Los primeros síntomas aparecen en la infancia o la adolescencia y suelen ser bilaterales (afectan a ambos ojos). Entre esos síntomas, los más comunes son la ceguera nocturna y la pérdida del campo visual periférico. En la mayoría de los casos, la visión central se conserva hasta fases muy avanzadas de la enfermedad, cuando aparecerán nuevos síntomas como fotopsias (destellos), dificultad para percibir colores, e, incluso, ceguera. Sin embargo, estas manifestaciones variarán según la progresión de la patología y el tipo de herencia (Boyd, 2020). Se puede presentar con forma atípica, localizada o sindrómica, siendo esta última la más común, entre las cuales destacan el síndrome de Usher y el síndrome de Bardet- Biedl, ambos de herencia autosómica recesiva (Bravo, 2016). Figura 4: Retinosis pigmentaria. Se observa el fondo de ojo de un paciente afectado con retinosis pigmentaria. A groso modo, queda representada la acumulación de pigmento en la retina periférica, vasos sanguíneos oculares atenuados y papila blanquecina (Gómez, 2020). Distrofias hereditarias de la retina 15 4.1.2. Coroideremia También conocida como Distrofia Tapetocoroidal, consiste en una distrofia hereditaria de retina y coroides, que se manifiesta por la pérdida progresiva y bilateral de la visión, que comienza a manifestarse durante las dos primeras décadas de vida (ORPHA: 180). Se encuentra dentro de la categoría de “enfermedades raras”, estimándose que afecta a 1 de cada 50.000 hombres (Orduz, 2019), ya que es de herencia recesiva ligada al cromosoma X (ORPHA: 180). De esta manera, las mujeres solo serán portadoras. El gen responsable de la patología es CHM (Martin, 2019). El primer síntoma que aparece es la ceguera nocturna, que se manifiesta durante la infancia, y, progresa hasta la pérdida del campo visual periférico. En algunos casos, esa pérdida se extiende hacia el campo central, produciendo ceguera total. Sin embargo, la mayoría de los pacientes experimentan la “visión en túnel”, con la dificultad para ver con normalidad la parte periférica del campo visual (Martin, 2019). Figura 5: Coroideremia. Se representa funduscopía y angiografía de un paciente con coroideremia. Ojo derecho (arriba) y ojo izquierdo (abajo). Presenta atrofia coriorretiniana y áreas con pérdidas del epitelio pigmentario de la retina (García et al., 2008). 4.1.3. Distrofia de conos y distrofia de conos y bastones Engloba el conjunto de enfermedades hereditarias poco comunes que provocan una disminución visual progresiva debido a la reducción del número de conos. Distrofias hereditarias de la retina 16 Es considerada una variación de la retinosis pigmentaria, aunque la prevalencia es diez veces menor, concretamente de 1:30.000 a 1:40.000 (Martín, 2019). La distrofia de conos (DC) se puede presentar tanto en la infancia como en la edad adulta temprana, siendo en ésta última en la que los pacientes tienden a desarrollar disfunción de los bastones. La sintomatología incluye fotofobia, pérdida progresiva de agudeza visual, nistagmo, alteración de la visión del color y evidencias psicofísicas y electrofisiológicas de disfunción de los conos (ORPHA: 1871). La distrofia de conos y bastones (DCB) se considera de inicio macular, ya que la afectación se produce principalmente en los conos; además, produce una degeneración secundaria significativa en los bastones. Entre sus síntomas más comunes se encuentran la disminución de agudeza visual, fotofobia, alteración de la visión del color, ceguera nocturna y pérdida del campo visual periférico (ORPHA: 1872). Ambos trastornos evolucionan hasta la ceguera total, siendo más severa la DCB pues la ceguera se diagnostica 10 años antes que en la DC. Tanto la DCB como la DC se pueden transmitir a través de cualquiera de los tres tipos de herencia, aunque la mayoría suele ser del tipo autosómico recesivo. Actualmente, se conocen 35 genes relacionados con este tipo de patologías, principalmente con mutaciones en el gen ABCA4 (Martín, 2019). Figura 6: Distrofia progresiva de conos y bastones. Se representa el fondo de ojo de un paciente con afección de conos y bastones. Tanto la mácula como la periferia aparecen atrofiadas. El nervio óptico se ha vuelto blanquecino (Escoz, 2017). Distrofias hereditarias de la retina 17 4.1.4. Enfermedad de Stargardt Se refiere al trastorno oftálmico juvenil, que se presenta durante las dos primeras décadas de vida, que se manifiesta cuando la visión central comienza a desaparecer debido a un moteado macular y perimacular irregular blanco-amarillento sobre el fondo del ojo (ORPHA: 827). Además, con la funduscopía (exploración del fondo del ojo), se puede observar una lesión macular de tipo “metal o bronce batido”, con cúmulos de lipofuscina, una sustancia fluorescente amarilla; el aumento de lipofuscina produce la muerte del epitelio pigmentario de la retina al ser tóxicas para este, lo que origina una disminución del número de fotorreceptores (Michaelides et al., 2003). Es considerada la maculopatía juvenil más común, ya que presenta una prevalencia de entre 1:8.000 a 1:10.000, con afectación del gen ABCA4 (Hernández et al., 2019). Algunos de los síntomas más característicos son: visión borrosa, pérdida de visión central y del detalle, dificultad para leer y aparición de zonas oscuras o negras en el campo de visión (Hernández et al., 2019). Existe, asimismo, una variante de esta patología que se conoce como Fundus Flavimaculatus (FF), de evolución más lenta, que produce una afectación más severa de la visión periférica (Barbosa, Vaca, 2016). Figura 7: Enfermedad de Stargardt. En la imagen de la izquierda se representa el fondo de ojo de un paciente afectado, en el que se aprecian los cúmulos de lipofuscina, además de atrofia macular. En la imagen de la derecha, se observan esos cúmulos de lipofuscina fluorescentes, sin fluoresceína en la mácula (Hernández et al., 2019). Distrofias hereditarias de la retina 18 4.1.5. Retinoquisis ligada al cromosoma X Hace referencia al trastorno ocular juvenil más frecuente en hombres, que se caracteriza por la disminución de la agudeza visual debido a una degeneración macular. Suele ser bilateral y simétrica, apareciendo durante la primera década de vida (Ramírez et al., 2003). Presenta una prevalencia de 1:5.000 a 1:25.000 en varones en todo el mundo, transmitiéndose mediante herencia ligada al cromosoma X (ORPHA: 792). Está causada por mutaciones en el gen RS1, que codifica para la retinosquisina, una proteína adhesiva que participa en la integridad estructural y funcional de la retina (ORPHA: 792). Algunos de los síntomas que aparecen son la disminución de la visión, dificultad para leer y nistagmo. En las fases más avanzas se puede producir desprendimiento de retina, hemorragia vítrea y glaucoma neovascular, que pueden desembocar en ceguera (Tamayo, Bernal, 1997). Figura 8: Retinoquisis juvenil ligada al cromosoma X. Se representa el fondo de ojo de un paciente diagnosticado con esta enfermedad. Se puede observar un gran espacio quístico central en la fóvea, además de unas manchas intrarretinales (Michelson et al. 2017). 4.1.6. Amaurosis congénita de Leber Describe a la distrofia retiniana caracterizada por la degeneración y pérdida progresiva de ambos fotorreceptores de la retina (Quintino et al., 2014). Distrofias hereditarias de la retina 19 Los pacientes afectados presentan una estimulación electrofisiológica por debajo del umbral, lo que provoca una discapacidad visual significativa durante el primer año de vida (ORPHA: 65). La prevalencia es de 1:35.000 personas, lo que supone entre el 10 y el 18% de todos los casos de ceguera congénita (Orduz, 2019). Los síntomas más frecuentes incluyen disminución de la agudeza visual durante el primer año de vida, estrabismo, nistagmo y fotofobia. En algunos casos se puede asociar con una pérdida de audición, alteraciones neurológicas o retraso psicomotor (Quintino et al., 2014). Figura 9: Amaurosis congénita de Leber. Se representa el fondo de ojo de un paciente de 10 años con LCA, donde se pueden ver los vasos sanguíneos atenuados, punteados amarillentos, pigmentación en espículas y nervio óptico blanquecino (Koenekoop, 2004). 4.1.7. Síndrome de Usher Esta enfermedad hereditaria afecta tanto al sentido de la visión como al de la audición y aparece durante la infancia. Concretamente, se produce hipoacusia neurosensorial asociada a retinosis pigmentaria (NIDCD, 2017). Su prevalencia es de 1:30.000, por lo que es la causa más frecuente de ceguera combinada con sordera (ORPHA: 886). Se conocen 3 formas clínicas (NIDCD, 2017):  Tipo I: constituye, aproximadamente, el 40% de los casos. Los pacientes sufren una pérdida auditiva profunda, no progresiva, acompañada de graves problemas de equilibrio. Distrofias hereditarias de la retina 20  Tipo II: representa casi el 60% de los afectados. La pérdida auditiva se clasifica como moderada o grave, pero el paciente no presentará problemas de equilibrio.  Tipo III: es la menos común ya que solo se presenta en menos del 3% de los afectados. Estos pacientes no mostrarán problemas de audición ni equilibrio al nacer, aunque éstos se podrán desarrollar durante el crecimiento. Conlleva una pérdida auditiva rápidamente progresiva. Tabla 2. Formas clínicas del síndrome de Usher. La tabla muestra las afectaciones tanto a la visión, audición como equilibrio de cada una de los tres subtipos del síndrome de Usher (adaptada de NIDCD, 2017) 4.1.8 Síndrome de Bardet-Biedl Se describe como una enfermedad provocada por la alteración de genes implicados en la formación y la señalización de los cilios, también conocida como ciliopatía (Forsythe, Beales, 2013). Este trastorno puede aparecer combinado con obesidad, retinopatía pigmentaria, riñones poliquísticos y trastornos del aprendizaje, entre otros. Se estima que su prevalencia en Europa es de 1:125.000 a 1:175.000 (ORPHA: 110). Tipo 1 Tipo 2 Tipo 3 Audición Pérdida de audición profunda o sordera al nacer Pérdida de audición moderada o grave al nacer Pérdida de audición progresiva en la niñez o adolescencia temprana Visión Disminución de la visión nocturna a los 10 años que evoluciona a pérdida grave de la visión en la mediana edad Disminución de la visión nocturna en la adolescencia, que evoluciona a pérdida grave de la visión en la mediana edad Disminución de la visión nocturna en la adolescencia, que evoluciona a pérdida grave de la visión en la mediana edad Equilibrio (función vestibular) Problemas desde el nacimiento Normal Normal durante la infancia, pero posibles problemas posteriores Distrofias hereditarias de la retina 21 Tabla 3. Síntomas diagnósticos para el Síndrome Bardet-Biedl y frecuencia de aparición. (adaptado de Martín, 2019. Síntomas primarios Frecuencia en pacientes de SBB Distrofia de conos y bastones 93% Polidactilia postaxial 63 – 81% Obesidad 72 – 92% Anomalías genitales 59 – 98% Defectos renales 53% Síntomas secundarios Frecuencia en pacientes de SBB Retraso del lenguaje 54 - 81% Retraso del desarrollo 50 – 91% Diabetes mellitus 6 – 48% Defectos cardiacos congénitos 7% Braquidactilia / Sindactilia 46 – 100% / 8 – 95% Anomalías dentarias 51% Ataxia / Problemas de coordinación 40 – 86% Anosmia / Hiposmia 60% 4.2. TERAPIAS EMERGENTES PARA EL TRATAMIENTO DE LAS DHR 4.2.1. Ensayos clínicos y líneas de investigación de las DHR A pesar de que las DHR no tienen ningún tratamiento específico hasta la fecha, las líneas de investigación que se están llevando a cabo resultan muy esperanzadoras para los pacientes afectados. Dos de estas investigaciones tienen el objetivo de enlentecer el desarrollo de la distrofia, como las terapias con factores de crecimiento neurotrófico, que protegen de la muerte de los fotorreceptores, y la terapia génica, en la que se inyectan versiones silvestres de los genes que no funcionan adecuadamente. Las otras dos líneas de investigación que buscan devolver la visión a los enfermos son la terapia celular, que sustituye el tejido enfermo por uno sano, y las prótesis o chips de visión artificial, que permiten que las personas con ceguera total detecten movimientos (Coco, 2014). Distrofias hereditarias de la retina 28 Tabla 4. Ensayos seleccionados de terapia génica en investigación. (adaptado de Begisare, 2019) 4.3. PROGRESO EN EL TRATAMIENTO DE LAS DHR El pronóstico de cualquier enfermedad depende de que su diagnóstico sea correcto. Para ello se necesita realizar una anamnesis completa en la que se incluyan los antecedentes familiares del paciente; en el caso de las DHR, al ser de transmisión genética, esta información resulta imprescindible para establecer su valoración. Fabricante / Patrocinador Número ensayo clínico Descripción Estado Sanofi NCT01367444 Evalúa la seguridad y tolerabilidad de dosis ascendentes de SAR422459 en pacientes con enfermedad de Stargardt Fase 1/2 Applied Genetic Technologies Corp NCT02416622 Evalúa la seguridad y eficacia de un vector virus adenoasociado recombinante que expresa retinosquisina en pacientes con Retinoquisis ligada al cromosoma X Fase 1/2 Novartis Pharmaceuticals NCT03374657 Determina la seguridad y eficacia potencial de CPK850 en pacientes con función visual disminuida por retinosis pigmentaria, por mutaciones bialélicas en el gen RLBP1 Fase 1/2 Horama SA NCT03328130 Estudia la seguridad y eficacia en pacientes con retinosis pigmentaria por mutaciones en el gen PDE6B Fase 1/2 Oxford BioMedica NCT01301443 Estudia la seguridad del agente de transferencia génica experimental para el tratamiento de la DMAE Fase 1 GenSight Biologics NCT03496012 Evalúa la seguridad y mejora de los resultados estructurales y funcionales de la retinas, en pacientes con pérdidas de visión Fase 3 Nightsta Rx Ltd NCT03496012 Evalúa la eficacia y seguridad de la inyección subrretiniana de AAV2-REP1 en pacientes con coroideremia Fase 3 MeiraGTx UK II Ltd NCT03758404 Para pacientes con acromatopsia Fase 1/2 Distrofias hereditarias de la retina 29 Además, el tratamiento que los especialistas elegirán dependerá del tipo de distrofia y de su estadio. A lo largo de este trabajo se ha podido observar la importancia del estudio de estas patologías. La búsqueda de un tratamiento eficaz sigue siendo necesaria dada la prevalencia que tienen en general las DHR. Es de gran importancia llevar a cabo un estudio exhaustivo de los genes afectados y su probabilidad de transmisión genética para conocer el pronóstico y orientar los ensayos clínicos al tratamiento más efectivo posible de la enfermedad, ya que solo en el 50-60% de los casos se obtienen resultados satisfactorios en el tratamiento de las DHR. 5. CONCLUSIÓN Y PERSPECTIVAS FUTURAS Las distrofias hereditarias de la retina son enfermedades hereditarias que provocan una pérdida progresiva de la visión. Además, pueden afectar a otros órganos y sentidos, como el auditivo. Hasta la fecha, este tipo de distrofias se considera incurable, existiendo mucha variabilidad en el curso de cada enfermedad y la evolución de cada paciente. Aunque no pueden ser tratadas específicamente, hay varias líneas de investigación abiertas que suponen un futuro esperanzador para el tratamiento de las mismas, como la terapia génica, entre otras. Cada terapia está dirigida a mejorar un aspecto de la distrofia, siendo diferentes entre sí y actuando mediante distintos mecanismos de acción; en este sentido, la edición genética mediante CRISPR permitiría corregir las mutaciones en el genoma responsables de estas enfermedades, lo que beneficiaría no solo al paciente afectado sino a su descendencia cuando además del ojo puedan tratarse las células germinales. La terapia con células madre y con fármacos moduladores del sistema visual hacen que las posibilidades de cura de estos pacientes aumenten. Luxturna® es el único fármaco comercializado hasta la fecha que combate estas patologías. Sin embargo, Stargen y EDIT-101, entre otros, se están abriendo camino de manera muy prometedora; de hecho, según los expertos, serán los próximos fármacos comercializados. Distrofias hereditarias de la retina 30 La comunidad científica y clínica está totalmente involucrada en combatir este tipo de enfermedades genéticas. Actualmente se están realizando numerosos estudios y ensayos dirigidos al desarrollo de nuevas estrategias terapéuticas y a corregir las limitaciones de las terapias existentes, lo que anima a pensar que en el futuro puedan llegar a tener una cura completamente efectiva no solo las enfermedades con mayor prevalencia sino también aquellas consideradas como “raras”. 6. BIBLIOGRAFÍA Agudelo Barbosa, Y., & Vaca Fajardo, E. J. (2016). Enfermedad de Stargardt: una revisión general. Universidad de la Salle. Madrid. Aparicio Hernández, R., García Luque, A., Prats Olivan, P., Sánchez López, P. (2018). Evaluación positiva de medicamentos: septiembre, octubre y noviembre 2018. 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