Estimulação transcraniana por corrente contínua combinada com terapia cognitivo comportamental no tratamento da depressão major

Universidade do Minho Escola de Psicologia Afonso Jorge Vaz da Silva Estimulação transcraniana por corrente contínua combinada com terapia cognitivo comportamental no tratamento da depressão major setembro de 2020 Estimulação transcraniana por corrente contínua combinada com terapia cognitivo comportamental no tratamento da depressão major Afonso Jorge Vaz da Silva UMinho |2020 Universidade do Minho Escola de Psicologia Afonso Jorge Vaz da Silva Estimulação transcraniana por corrente contínua combinada com terapia cognitivo comportamental no tratamento da depressão major Dissertação de Mestrado Mestrado Integrado em Psicologia Trabalho efetuado sob a orientação do(a) Professora Doutora Sandra Carvalho Este projeto está financiado pela Fundação para a Ciência e a Tecnologia (FCT) - PTDC/PSI-ESP/29701/2017 setembro de 2020 II Despacho RT - 31 /2019 - Anexo 3 Declaração a incluir na Tese de Doutoramento (ou equivalente) ou no trabalho de Mestrado DIREITOS DE AUTOR E CONDIÇÕES DE UTILIZAÇÃO DO TRABALHO POR TERCEIROS Este é um trabalho académico que pode ser utilizado por terceiros desde que respeitadas as regras e boas práticas internacionalmente aceites, no que concerne aos direitos de autor e direitos conexos. Assim, o presente trabalho pode ser utilizado nos termos previstos na licença abaixo indicada. Caso o utilizador necessite de permissão para poder fazer um uso do trabalho em condições não previstas no licenciamento indicado, deverá contactar o autor, através do RepositóriUM da Universidade do Minho. Atribuição-NãoComercial-SemDerivações CC BY-NC-ND https://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/ Assinatura: _________________________________________________________________ III Agradecimentos À Professora Doutora Sandra Carvalho por me ter apresentado a este mundo das “Neurociências” e por ter acreditado nas minhas capacidades que me levarão a continuar a investir e a melhorar. A atenção e disponibilidade foram essenciais para o meu crescimento enquanto estudante, assim como para a elaboração da Dissertação. À Patrícia Coelho, que foi uma das principais responsáveis por tudo aquilo que aprendi neste último ano. Sem ti, não saberia que os cafés não se vão buscar sozinhos, os elétrodos são para se lavar em 10 minutos e não em meia hora e que as baterias de avaliação são pesadas, mas que alguém tem de andar com elas de um lado para o outro. Mas acima de tudo, nunca me vou esquecer de que foste tu que me integraste no laboratório, ajudaste-me a preparar as apresentações, tiveste tempo para ouvir todas as minhas dúvidas ridículas e que te voluntariaste para me auxiliar na dissertação quando mais precisei. Foste a melhor chefe, psicóloga, ‘coorientadora’ e, claro, amiga que um estagiário pode ter. Tenho a certeza de que um dia vou conseguir retribuir tudo aquilo que fizeste por mim. À minha mãe por me aturar e ouvir todos os meus desabafos, assim como pela preocupação e carinho. Ao meu pai, não só pelo seu apoio financeiro nestes últimos anos, mas principalmente pela confiança depositada em mim e por ser um exemplo para mim. À minha irmã pelo incentivo que foi fundamental durante os momentos mais difíceis. Ao Jaime Apolinário por ter sido o principal responsável pela minha adaptação a Braga. Não só foste o psicólogo que nunca pedi, como a pessoa que mais vezes me ofereceu jantares. Só falta mesmo combinar aquelas sessões de guitarra de que tanto falas. Ao João Bernardo que, apesar da distância, foi a pessoa que mais me ajudou nos primeiros anos da minha vida académica. A tua sabedoria musical invejável será sempre um ponto de referência para mim. Ao João Pinto e ao Luís Poças por terem tornado a vida monótona de Amarante numa verdadeira aventura. Não tenho espaço (nem palavras) suficientes para descrever o impacto que vocês tiveram e que ainda têm na minha vida ao longo destes largos anos. Tenho a certeza que ainda haverá tempo para um “Salamanca parte 2”. À Eva Soares que sempre teve um lugar especial na minha vida. Apesar de ainda estar à espera da justificação de faltas, a tua amizade significa muito para mim. À Daniela, Rita e Sara pelo companheirismo, apoio e paciência para me aturarem durante esta jornada bracarense. Acredito seriamente que um dia dominarão a arte de falar à “gunão” para conseguirem estabelecer diálogos construtivos e enriquecedores com o Jeremias “o fora da lei”. IV Despacho RT - 31 /2019 - Anexo 4 Declaração a incluir na Tese de Doutoramento (ou equivalente) ou no trabalho de Mestrado DECLARAÇÃO DE INTEGRIDADE Declaro ter atuado com integridade na elaboração do presente trabalho académico e confirmo que não recorri à prática de plágio nem a qualquer forma de utilização indevida ou falsificação de informações ou resultados em nenhuma das etapas conducente à sua elaboração. Mais declaro que conheço e que respeitei o Código de Conduta Ética da Universidade do Minho. Assinatura: __________________________________________________________________ V Estimulação transcraniana por corrente contínua combinada com terapia cognitivo comportamental no tratamento da depressão major Resumo A Perturbação Depressiva Major (PDM) é uma doença mental com grande prevalência a nível mundial. Como tratamento padronizado não-farmacológico, a Terapia Cognitivo Comportamental (TCC) é uma técnica terapêutica com um bom suporte-empírico estabelecido para a depressão. Por sua vez, a Estimulação Transcraniana por Corrente Contínua (ETCC) é uma técnica neuromodulatória segura, nãoinvasiva, económica, fácil de administrar e indolor. Apesar da já evidenciada eficácia, não são claros os efeitos da combinação das duas técnicas na redução dos sintomas da PDM. Neste estudo clínico piloto, controlado e duplo cego, seis sujeitos diagnosticados com PDM foram randomizados para receberem uma de duas condições possíveis. A primeira, TCC combinada com ETCC ativa bilateral sobre o córtex pré-frontal dorsolateral ou a segunda, TCC combinada com ETCC sham , ao longo das seis semanas de intervenção. Os indivíduos foram posteriormente seguidos durante um período de três meses. Ambos os grupos melhoraram significativamente na sintomatologia depressiva após término da intervenção, contudo não se encontraram diferenças estatisticamente significativas entre os grupos. Estes efeitos mantiveram-se ao longo do seguimento. Apesar dos resultados promissores, é fundamental o aumento do tamanho da amostra. Palavras-chave: perturbação depressiva major, estimulação transcraniana por corrente contínua, terapia cognitivo comportamental, estudo randomizado e controlado, córtex pré-frontal dorsolateral VI Transcranial direct current stimulation combined with cognitive-behavioral therapy in the treatment of major depression Abstract Major Depressive Disorder (MDD) is a mental illness with a high worldwide prevalence. As a standardized non-pharmacological treatment, the Cognitive Behavioral Therapy (CBT) is a therapeutic technique well-established, and empirically supported for depression, including for those that have not responded to antidepressants. Transcranial Direct Current Stimulation (tDCS) is a safe, non-invasive, not expensive, easy to administrate, and well tolerated neuromodulatory technique. Despite the already proven effectiveness, it is not yet clear what are the effects of using the combination of these two interventions on MDD symptoms. In this pilot clinical trial, double-blind study, a total of six subjects with MDD were randomized to receive CBT combined with bilateral active tDCS over the DLPFC or CBT combined with sham tDCS, during six weeks of intervention. Subsequently, the participants were followed by three months. The participant’s humor significantly ameliorated in both groups after the treatment, however there was no statistically significant differences between groups. These effects remained during follow up assessments. Future studies should increase the sample size. Keywords: major depressive disorder, transcranial direct current stimulation, cognitive behavioral therapy, randomized controlled study, dorsolateral prefrontal cortex VII Índice Estimulação transcraniana por corrente contínua combinada com terapia cognitivo comportamental no tratamento da depressão major ........................................................................................................ 10 Objetivos e Hipóteses do Estudo ....................................................................................................... 13 Método ............................................................................................................................................. 14 Participantes ................................................................................................................................ 14 Design do Estudo .......................................................................................................................... 15 Estimulação Transcraniana por Corrente Contínua ........................................................................ 16 Terapia Cognitivo Comportamental ............................................................................................... 17 Procedimento ............................................................................................................................... 18 Instrumentos ................................................................................................................................ 18 Elegibilidade para a Participação no Estudo ............................................................................... 18 Instrumento de Avaliação Primária ............................................................................................ 19 Instrumentos de Avaliação Secundária ...................................................................................... 19 Análise Estatística ......................................................................................................................... 20 Resultados ....................................................................................................................................... 21 Caracterização da Amostra ........................................................................................................... 21 Sintomatologia Depressiva ............................................................................................................ 22 Sintomatologia Ansiogénica ........................................................................................................... 23 Satisfação com a Vida e Qualidade do Sono .................................................................................. 23 Amostra Completa ........................................................................................................................ 24 Efeitos Secundários da ETCC ........................................................................................................ 24 Variação Percentual da Avaliação Primária (Período de Intervenção) .............................................. 25 Sintomatologia Depressiva ........................................................................................................ 25 Variação Percentual da Avaliação Secundária (Período de Intervenção) .......................................... 26 Sintomatologia Depressiva ........................................................................................................ 26 Sintomatologia Ansiogénica ....................................................................................................... 26 ETCC COM TCC NO TRATAMENTO DA DEPRESSÃO 14 Método Este estudo foi avaliado e aprovado pela Subcomissão de Ética para as Ciências da Vida e da Saúde (SECVS) – SECVS 174/2017 – e encontra-se registado no U.S. National Library of Medicine Clinical Trials Registry : NCT03548545 (ClinicalTrials.gov). Este ensaio clínico é conduzido na Escola de Psicologia da Universidade do Minho (Braga, Portugal) e encontra-se financiado pela Fundação para a Ciência e a Tecnologia (FCT: PTCD/PSI-ESP/29701/2017). Teve início a janeiro de 2019 e está, atualmente, em curso. Participantes Seis participantes foram aleatoriamente atribuídos a uma de duas condições do ensaio clínico, quatro participantes receberam ETCC ativa combinada TCC e os restantes receberam ETCC sham combinada TCC (n = 2). O processo de recrutamento foi realizado através do e-mail institucional da Universidade do Minho (UM) e por panfletos publicados nas redes sociais e distribuídos em diversos pontos da cidade de Braga. Todos os participantes foram avaliados por um psicólogo clínico, que confirmou o diagnóstico de PDM leve ou moderada utilizando as versões portuguesas da Structured Clinical Interview for DSM-5 – Clinical Version (SCID-5-CV) e da MADRS (versão portuguesa de Teresa McIntyre & Scott McIntyre, 1995). Foram ainda administrados cinco instrumentos de avaliação adicionais, nomeadamente, o BDI (versão portuguesa de Campos & Gonçalves, 2011), o Beck Anxiety Inventory (BAI) (versão portuguesa de Quintão e colaboradores, 2013), o State-Trait Anxiety Inventory (STAI Forma Y-1 e Y-2) (versão portuguesa de Silva & Campos, 1998), o Satisfaction with Life Scale (SWLS) (versão portuguesa de Simões, 1992) e o Pittsburg Sleep Quality Index (PSQI) (versão experimental). Posteriormente, a ficha clínica com a avaliação inicial de cada participante foi reavaliada por um psicólogo clínico sénior para determinar o cumprimento de todos os critérios de inclusão e elegibilidade para integrar no estudo. Deste modo, foram incluídos no estudo os participantes que cumprissem os seguintes critérios: (1) idade entre os 18 e os 75 anos; (2) ser capaz de assinar o consentimento informado; (3) baixo risco de cometer suicídio (critério avaliado durante a entrevista clínica); (4) diagnosticado com PDM segundo os critérios presentes no DSM-5 (APA, 2013); (5) obter uma pontuação entre 7 e 34 (leve a moderado) na MADRS. Existiam ainda critérios de exclusão, nomeadamente: (1) qualquer contraindicação ao tratamento com ETCC (e.g., presença de metal na cabeça ou dispositivos médicos implantados na cabeça); (2) historial de abuso de substâncias nos últimos seis meses; (3) outra perturbação psiquiátrica ou neurológica grave ou instável para além da PDM e perturbações de ansiedade; (4) outra perturbação ETCC COM TCC NO TRATAMENTO DA DEPRESSÃO 15 severa ou instável que ponha em risco a vida do participante, assim como alguma condição médica que pudesse piorar o estado funcional do participante (e.g., doença oncológica, doenças coronárias, dos rins ou fígado, diabetes); (5) estar a participar noutro ensaio clínico; (6) estar em fase de ajustamento de medicação para a PDM, nos últimos seis meses. Relativamente aos tratamentos com fármacos, participantes a tomar antipsicóticos e antidepressivos tricíclicos não foram incluídos, porque esses tratamentos podem interferir com outras medidas de avaliação utlizadas no projeto (i.e., EEG, recolha de saliva). Todos os participantes estavam com medicação estável há pelo menos seis meses. Participantes medicados com benzodiazepinas com uma dosagem diária até 20mg puderam participar no estudo, contudo participantes medicados com dosagens superiores foram excluídos, uma vez que estudos têm sugerido que as benzodiazepinas podem interferir nos mecanismos ativados pela ETCC (Brunoni et al ., 2013). Design do Estudo Para cada participante, a intervenção teve uma duração de seis semanas e está organizado em seis fases: (a) avaliação inicial, (b) intervenção intensiva composta por seis sessões de ETCC apenas e quatro sessões de ETCC combinadas com TCC durante duas semanas (perfazendo um total de 10 sessões de ETCC consecutivas, com exceção dos fins de semana), (c) avaliação intermédia, (d) fase de reforço composta por sessões bissemanais de ETCC combinadas com TCC durante quatro semanas (perfazendo um total de 8 sessões), (e) avaliação final (repetindo o protocolo utilizado na sessão intermédia) e por último, (f) sessões de acompanhamento pós-tratamento (15 dias, 1, 2 e 3 meses) (Figura 1). Os participantes podiam faltar a duas sessões não consecutivas durante a fase de intervenção intensiva e essas sessões eram repostas antes da avaliação intermédia. ETCC COM TCC NO TRATAMENTO DA DEPRESSÃO 16 Figura 1. Representação esquemática do design do estudo. Estimulação Transcraniana por Corrente Contínua A ETCC foi administrada através do equipamento Eldith DC Stimulator Plus ( Neuroconn , Alemanha). Os elétrodos foram inseridos dentro de esponjas de 35 cm² (7 x 5 cm) humedecidos em soro fisiológico (NaCI). O ânodo foi colocado sobre o CPFDL esquerdo (F3) e o cátodo sobre o CPFDL direito (F4), de acordo com o sistema internacional de EEG 10 - 20 (Jasper, 1958), com uma distância de seis centímetros entre eles de forma a evitar qualquer risco de ocorrência de shunting effect . A montagem do CPFDL bilateral está descrita em Brunoni e colaboradores (2013), de acordo com a teoria da assimetria pré-frontal (Figura 2). Para a condição ativa, foi aplicada estimulação com intensidade de 2 mA durante 20 minutos, com um ramp-in e ramp-out de 15 segundos cada. Para a condição sham , foi aplicada estimulação com intensidade de 2 mA durante 15 segundos, com um ramp-in e ramp-out de 15 segundos cada (ou seja, um total de 45 segundos de estimulação). ETCC COM TCC NO TRATAMENTO DA DEPRESSÃO 17 (a) (b) Figura 2. (a) Representação esquemática da montagem da ETCC sobre o CPFDL bilateral; (b) Imagem real da montagem utilizada no estudo. Antes e após cada sessão de estimulação, os participantes eram questionados acerca de sintomas físicos através Visual Analogue Scale (VAS, versão experimental) para monitorizar possíveis efeitos adversos da ETCC. A ETCC era aplicada de forma isolada (6 sessões) ou em simultâneo com a TCC (12 sessões). No total, os participantes receberam 18 sessões de ETCC. No final da última sessão do tratamento, os participantes eram questionados sobre o tipo de estimulação que achavam ter recebido, tendo três opções de resposta, ‘ativa’, ‘sham’ ou ‘não sei’. Por se tratar de um estudo duplo cego e randomizado, nenhum dos intervenientes (participante ou terapeuta) tinham conhecimento do tipo de ETCC que o participante estava a receber. A programação do aparelho de estimulação era feita por um investigador fora do campo visual do participante e do terapeuta, de forma a não revelar a condição da estimulação a ser aplicada. Terapia Cognitivo Comportamental As sessões de psicoterapia foram levadas a cabo por uma psicoterapeuta inscrita na Ordem dos Psicólogos Portugueses (OPP) e sob supervisão clínica de uma psicóloga sénior (membro efetivo da OPP). Os participantes receberam um total de 12 sessões de psicoterapia, cada uma com cerca de 60 minutos de duração. As sessões seguiram o modelo preconizado no manual “ Unified Protocol for Transdiagnostic Treatment of Emotional Disorders ” (manual e caderno de atividades) de Barlow e colaboradores (2011, 2017), uma abordagem cognitivo comportamental para o tratamento de perturbações emocionais, sempre adaptadas às características e histórico clínico de cada participante, planeadas de acordo com ETCC COM TCC NO TRATAMENTO DA DEPRESSÃO 18 as características e necessidades de cada caso. Foram seguidas as linhas orientadoras NICE ( National Institute for Health and Care Excellence , 2018) para o tratamento da PDM. Procedimento Antes de serem aceites para participar no estudo, os participantes passavam por uma entrevista inicial subdividida em duas fases. Na primeira, assinavam o consentimento informado e na segunda, passavam por uma entrevista clínica (SCID-5 e MADRS) e preenchiam os seguintes questionários de avaliação: questionário sociodemográfico e clínico, questionário de elegibilidade para a ETCC, questionário de elegibilidade para o estudo e os instrumentos de avaliação secundários (BDI, BAI, STAI (forma Y-1 e Y-2), SWLS e PSQI). Após a entrevista inicial e avaliada a elegibilidade dos participantes para o estudo, todos os participantes passaram pelo mesmo procedimento experimental com o preenchimento do instrumento de avaliação primário (MADRS) e secundários, em cada uma das fases (mencionado e evidenciado na Figura 3). Todas as sessões foram realizadas no serviço de atendimento ao público da Associação de Psicologia (APsi) da UM (Braga, Portugal). Instrumentos Elegibilidade para a Participação no Estudo Questionário sociodemográfico e clínico (versão experimental). Questionário construído para o presente estudo e pretende questionar acerca dos dados sociodemográficos e clínicos. Figura 3. Cronograma do estudo. ETCC COM TCC NO TRATAMENTO DA DEPRESSÃO 19 Structured Clinical Interview for DSM-5 – Clinical Version (SCID-5-CV). Entrevista semiestruturada com a classificação das perturbações e respetivos critérios estabelecidos no DSM-5. Esta entrevista auxilia no diagnóstico clínico e diferencial (First et al., 2016). Questionário de elegibilidade para ETCC. Lista de 15 tópicos que avaliam a possibilidade de o participante poder ou não receber estimulação elétrica. Questionário adaptado para o presente estudo (versão experimental). Questionário de elegibilidade para a participação no estudo (versão experimental). Questionário construído para o presente estudo e é composto por 15 questões que verificam se o sujeito cumpre ou não os critérios de inclusão ou exclusão para a sua participação no estudo. Instrumento de Avaliação Primária Montgomery-Asberg Depression Rating Scale (MADRS) (Montgomery & Asberg, 1979); Versão portuguesa de T. McIntyre & S. McIntyre (1995). Entrevista clínica constituída por 10 questões gerais e detalhadas sobre o humor do entrevistado: tristeza aparente, tristeza reportada, tensão interior, sono reduzido, apetite reduzido, dificuldades de concentração, rapidez em começar uma tarefa, incapacidade de sentir, pensamento pessimista e pensamento suicida. A MADRS avalia o grau de severidade da depressão. Esta escala apresenta uma consistência interna excelente (alfa de Cronbach de .93). Instrumentos de Avaliação Secundária Beck Depression Inventory (BDI) (A. T. Beck et al., 1961); Versão portuguesa de Campos & Gonçalves (2011). Constituído por 21 itens de autorrelato que avalia sintomas depressivos numa escala de Likert com quatro respostas possíveis. Esta escala apresenta uma consistência interna excelente (alfa de Cronbach de .93). Beck Anxiety Inventory (BAI) (A. T. Beck et al., 1988); Versão portuguesa de Quintão e colaboradores (2013). Constituído por 21 itens de autorrelato que avalia sintomas ansiogénicos (ausência, leve, moderado ou severo) através de uma escala de Likert . Esta escala apresenta uma alta consistência interna (alfa de Cronbach de .90). State-Trait Anxiety Inventory (STAI) (Spielberger , 1983); Versão portuguesa de Silva & Campos (1998). Inventário de autorrelato que é constituído por duas escalas com 20 itens cada. A primeira escala (Y-1) avalia a Ansiedade-Estado referente à forma como o participante se sente no momento presente. Por sua vez, a segunda escala (Y-2) avalia o Ansiedade-Traço e remete para a forma como se sente ETCC COM TCC NO TRATAMENTO DA DEPRESSÃO 20 geralmente. O alfa de Cronbach do STAIY1 apresenta uma boa consistência interna (alfa de Cronbach de .91 para o sexo masculino e .93 para o sexo feminino). O STAI-Y2 apresenta uma consistência interna alta (alfa de Cronbach de .89 para ambos os sexos). Satisfation with Life Scale (SWLS) (Diener et al., 1985); Versão portuguesa de Simões (1992). Instrumento de autorrelato constituído por cinco afirmações que quantifica os julgamentos cognitivos globais da satisfação de vida. Esta escala apresenta uma consistência interna alta (alfa de Cronbach de .89). Pittsburgh Sleep Quality Index (PSQI) (Buysse et al., 1989). Instrumento de autorrelato que avalia a qualidade do sono durante o último mês através de 19 questões que estão relacionados com uma variedade de fatores como, qualidade de sono, latência do sono, duração do sono, eficiência habitual do sono, perturbações do sono, uso de medicação para dormir e disfunção durante o dia. Questionário traduzido para o presente estudo (versão experimental). A PSQI apresenta uma boa consistência interna (alfa de Cronbach de .72). Visual Analogue Scale (VAS). Instrumento psicométrico que avalia os potenciais efeitos adversos da ETCC como, ansiedade, tristeza, dor, enxaqueca, agitação, cansaço, formigueiro, sabor metálico na boca, sonolência e comichão no momento presente. Questionário adaptado para o presente estudo (versão experimental). Análise Estatística O método Last Observation Carried Forward (LOCF) permitiu imputar dados omissos em alguns momentos de avaliação de alguns participantes ao longo da análise longitudinal . O valor em falta é obtido através da replicação do resultado observado no último momento de avaliação (Lachin, 2016). A amostra reduzida (N = 6) não permite utilização dos testes paramétricos, tendo sido utilizados testes não-paramétricos para a análise dos dados de cada instrumento. O teste Mann-Whitney U é um teste não-paramétrico alternativo para duas amostras independentes que avalia se as medianas dos testes diferem significativamente entre dois grupos (Nachar, 2008). Neste caso, foi utilizado para avaliar se os resultados dos instrumentos de avaliação obtiveram uma diferença estatisticamente significativa entre o grupo ativo e o grupo sham . O teste Wilcoxon foi utilizado para averiguar se as médias obtidas pela amostra total em um dos instrumentos de avaliação diferem entre o momento de avaliação inicial e a avaliação final. Para comparar a variação clínica para cada grupo foi calculada a variação percentual entre a avaliação inicial e todos os outros momentos de avaliação, descrevendo a mudança, em percentagem, em relação ao valor inicial (Hurst & Bolton, 2004). Todas as análises foram efetuadas com ETCC COM TCC NO TRATAMENTO DA DEPRESSÃO 21 recurso ao Statistical Package for Social Science software (IBM SPSS®) versão 23, com um valor de significância determinado a 5% (valor de p = .05). Resultados Caracterização da Amostra Inicialmente foram avaliados nove sujeitos, no entanto, três foram excluídos. Um dos sujeitos consumia substâncias elícitas diariamente, o segundo foi internado compulsivamente num ala psiquiátrica durante o processo de avaliação inicial e o terceiro tinha diagnóstico de Síndrome de Tourette (Figura 4). Pelo que, a amostra final foi constituída por seis participantes, dos quais quatro eram do sexo feminino. Todos os participantes eram de etnia caucasiana e com idade média de 35.17 anos (Mínimo = 20, Máximo = 50, Desvio Padrão (DP) = 11.44). Dois participantes estavam a frequentar o ensino superior e os restantes tinham o ensino superior completo e estavam a trabalhar. O grupo com ETCC ativa foi composto por quatro participantes com idade média de 36.50 anos (DP = 10.34), sendo que, três eram do sexo feminino. Deste grupo, apenas um participante apresentou comorbilidade, nomeadamente, com fobia social. O grupo com ETCC sham foi composto por dois participantes com uma média de idades de 31.50 anos (DP = 17.68), um do sexo feminino e o outro do sexo masculino. Ambos apresentavam comorbilidade com fobia social. ETCC COM TCC NO TRATAMENTO DA DEPRESSÃO 22 Figura 4. Procedimento de inclusão e exclusão dos participantes. Sintomatologia Depressiva. Não foram encontradas diferenças estatisticamente significativas entre o grupo sham e o grupo ativo, relativamente, às pontuações obtidas na MADRS e no BDI ao longo do estudo (todos os valores de p > .05) (Tabela 1). ETCC COM TCC NO TRATAMENTO DA DEPRESSÃO 23 Tabela 1 Diferenças entre o grupo sham e o grupo ativo na sintomatologia depressiva. MADRS BDI U p U p Avaliação inicial 2.00 .80 2.00 .53 Avaliação intermédia 1.00 .40 1.50 .27 Avaliação final 3.50 .80 1.50 .80 Follow-up 15 dias 3.00 1.00 3.00 .80 Follow-up 1 mês 1.00 .40 3.00 .80 Follow-up 2 meses 2.50 .80 2.00 .53 Follow-up 3 meses 1.50 .40 1.00 .27 Sintomatologia Ansiogénica. Não foram reveladas diferenças estatisticamente significativas na BAI e na STAI (Y1 e Y2), entre o grupo sham e o grupo ativo desde o período inicial até ao follow-up três meses (todos os valores de p > .05) (Tabela 2). Tabela 2 Diferenças entre o grupo sham e o grupo ativo na sintomatologia ansiogénica . BAI STAI (Y1) STAI (Y2) U p U p U p Avaliação inicial 4.00 1.00 3.00 .80 2.00 .53 Avaliação intermédia 3.50 .80 3.00 .80 2.00 .53 Avaliação final 2.00 .53 3.00 .80 4.00 1.00 Follow-up 15 dias 3.50 .80 2.50 .53 3.00 .80 Follow-up 1 mês 3.50 .80 3.00 .80 4.00 1.00 Follow-up 2 meses 4.00 1.00 4.00 1.00 4.00 1.00 Follow-up 3 meses 4.00 1.00 3.00 .80 1.00 .27 Satisfação com a Vida e Qualidade do Sono. Não se verificaram diferenças estatisticamente significativas entre o grupo sham e o grupo ativo no SWLS e no PSQI (todos os valores de p > .05) (Tabela 3). ETCC COM TCC NO TRATAMENTO DA DEPRESSÃO 30 significativamente a sua condição entre o início do tratamento e o término do mesmo (6 semanas de intervenção). No entanto, os resultados que comparam o grupo sham com o grupo ativo sugerem que não se verificaram diferenças estatisticamente significativas entre ambos durante os diversos momentos de avaliação (intervenção e follow-ups ), ou seja, quando comparados entre si, nenhum dos grupos apresentou melhorias estatisticamente significativas no humor, ansiedade, satisfação com a vida e qualidade do sono. Deste modo, não foi possível encontrar um efeito claro dos efeitos da ETCC no grupo de estimulação ativa. No entanto, importa realçar que, para esta falta de significância estatística, pode ter contribuído o tamanho reduzido da amostra. Como técnica terapêutica isolada, os mecanismos de ação da ETCC permitem reproduzir uma melhoria clínica ao fim de um período de três semanas, com o grupo ativo a revelar uma melhoria significativamente superior quando comparado com o grupo sham no resultado da medição primária MADRS (Loo et al ., 2012). Adicionalmente, resultados empíricos sugerem que o impacto da ETCC é dependente da atividade, o que significa que os efeitos antidepressivos da ETCC são potenciados pela ativação externa de tarefas como CCT (Segrave et al., 2014). A escolha da MADRS como instrumento de medição principal utilizado neste estudo teve como fundamento a ótima resposta que possui em relação ao efeito dos tratamentos antidepressivos (Wang, 2019). Em termos percentuais, quando comparados os resultados obtidos na avaliação inicial com a avaliação final, verificou-se que a sintomatologia depressiva diminuiu, sendo possível constatar uma melhoria clínica na sintomatologia depressiva avaliada pela MADRS e pelo BDI após a intervenção, comparativamente ao período inicial, em ambos os grupos. Porém, apesar de ambos os grupos terem sofrido um aumento no intervalo de severidade entre o segundo e o terceiro mês de follow-up na taxa de pontuação MADRS, o grupo ativo apresentou uma pontuação média de sete pontos, quando comparado com o grupo sham que apresentou uma pontuação média de 14 pontos. De igual forma na escala BDI, o grupo ativo registou no final do período de acompanhamento uma redução percentual superior em comparação com o grupo sham . Estes resultados vão ao encontro do estudo de caso realizado por D’Urso e colaboradores (2013), onde uma paciente de 52 anos com PDM exibiu uma remissão completa dos sintomas após a fase de intervenção de seis semanas da administração da ETCC combinada com TCC. Outros estudos têm reportado que apesar dos grupos que recebem ETCC sham melhorarem ao longo do tratamento, apenas os grupos que foram estimulados com ETCC ativa sustentam os efeitos do tratamento ao longo do tempo (redução dos sintomas depressivos) (Brunoni et al., 2014; Nejati et al., 2017; Segrave et al ., 2014). Em relação à redução inicial dos sintomas depressivos, é possível observar através de ambos os ETCC COM TCC NO TRATAMENTO DA DEPRESSÃO 31 instrumentos (MADRS e BDI) uma maior redução no final do período de avaliação intermédio no grupo sham em comparação ao grupo ativo. Contudo, para além da manutenção dos ganhos, existe, posteriormente, uma redução superior no grupo ativo em relação ao grupo sham , tanto na escala MADRS como na escala BDI. O grupo ativo apresentou uma maior pontuação em ambos os instrumentos de medição da sintomatologia depressiva, durante o período de inicial e uma pontuação menor no final do período de follow-up aos três meses. Ferrucci e colaboradores (2009), num estudo com aplicação isolada da ETCC, avaliaram a eficácia da ETCC em pacientes com perturbação depressiva severa e pacientes com sintomas depressivos leve a moderado. O primeiro grupo apresentou uma melhoria superior na escala BDI, ao fim de um mês após o início do tratamento. De forma a expandir a análise exploratória, Brunoni e colaboradores (2011) compararam a eficácia da ETCC isolada em dois grupos: o primeiro grupo com pacientes diagnosticados com depressão bipolar e o segundo grupo constituído por sujeitos com depressão unipolar. O grupo que apresentou um maior grau de severidade inicial relatou uma maior redução (e uma menor pontuação) após um mês do início do tratamento. Esta tendência pode ser explicada pelo pressuposto de que tendo o grupo ativo maior pontuação no momento inicial dispõe, consequentemente, de maior margem para melhorar ao longo do tempo. Assim, a severidade da depressão está positivamente correlacionada com a melhoria na escala BDI. Adicionalmente, foi possível verificar uma melhoria clínica na sintomatologia ansiogénica em ambos os grupos. Esta redução pode ter sido impulsionada pela montagem biltareal do CPFDL utilizada no estudo. Como foi verificado em estudos anteriores (Movahed et al., 2018; Shiozawa et al., 2014), esta montagem permite distribuir a corrente elétrica de forma a restabelecer o equilíbrio entre a atividade de ambos os hemisférios, potenciando a redução dos sintomas de ansiedade (Stein et al., 2020). Por outras palavras, a redução da sintomatologia ansiogénica registada no estudo é uma consequência da redução da sintomatologia depressiva. Tanto no STAI-Y1 como no STAI-Y2, houve uma quebra na pontuação que vinha a ser mantida após o fim do período de intervenção. Na ansiedade-estado, ambos os grupos registaram um aumento na pontuação entre o período de follow-up de dois e três meses. Por outro lado, na ansiedade-traço, o grupo ativo registou uma diminuição superior aquela que foi registado no final do primeiro mês de acompanhamento. Esta irregularidade é caracterizada pelo diferente propósito das duas escalas, onde a ansiedade-traço é mais apropriado para a avaliação a longo prazo da ansiedade e a ansiedade-estado é marcado por um humor transitório, que flutua rapidamente (Booth et al., 2016). A ansiedade-traço faz referência ao traço da personalidade que descreve as diferenças individuais relacionadas com a tendência a apresentar ansiedade-estado (Leal et al ., 2017). Sendo o objetivo da escala ansiedade-estado a caracterização da suscetibilidade à ansiedade como um traço longitudinal ou ETCC COM TCC NO TRATAMENTO DA DEPRESSÃO 32 característico, a ansiedade-traço é menos reativo às mudanças, quando comparado com a ansiedadeestado (Julian et al., 2011). Tendo em conta que a prevalência de coocorrência com outro tipo de Perturbação de Ansiedade de 56.8%, em pacientes com PDM (Kessler et al., 2003), a escala ansiedadetraço apresenta ainda limitações na diferenciação dos estados depressivos dos estados ansiogénicos (Julian et al., 2011). A melhoria sintomatológica da qualidade de sono obtido pelos dois grupos vai ao encontro dos resultados obtidos pelo estudo de Zhou e colaboradores (2020), onde a estimulação de ETCC não só produziu uma melhoria nos sintomas depressivos e ansiogénicos como teve efeito positivo na qualidade de sono. Esta melhoria foi traduzida pela redução verificada na pontuação obtida na escala PSQI utilizada. Adicionalmente, os resultados obtidos na SWLS durante e após a intervenção salientam o aumento de bem-estar dos participantes ao longo do tempo. Desta forma, a melhoria na satisfação com a vida acompanha os resultados obtidos nos outros domínios anteriormente mencionados, o que se pode dever ao facto de que a satisfação com a vida parece ser influenciada diretamente pelo bem-estar emocional (Pavot & Diener, 2009). Foi possível observar um benefício terapêutico proeminente da combinação da ETCC com a TCC em ambos os grupos, no final do tratamento. O período pós-intervenção é caracterizado por uma descida contínua até ao primeiro período de follow-up , com manutenção posterior dos resultados nos seguintes momentos de follow-up . Os resultados obtidos corroboram não só a eficácia do tratamento da TCC em casos de PDM, como também apontam para a hipótese previamente levantada, de que a ETCC poderá potenciar mecanismos para a manutenção dos resultados alcançados na fase de intervenção a longoprazo. Com isto, a combinação de ETCC e TCC sugere uma influência positiva nas funções cognitivas, assim como no aperfeiçoamento de estratégias de regulação emocional (BajBouj et al ., 2018) com a contribuição dos procedimentos inerentes à TCC que afetam os diferentes processamentos de aprendizagem, sendo as diferenças individuais encontradas em cada paciente a explicação do porquê de um determinado paciente responder a uma eventual recaída e outro paciente não (Bruijniks et al., 2019). Os resultados promissores da combinação da TCC - como tratamento com provas dadas na PDM - e ETCC - como técnica terapêutica segura, portátil e económica com aplicação em perturbações de fórum psiquiátrico – obtidos neste estudo, constituem mais uma evidência para a aposta na realização de futuros estudos que invistam numa abordagem multimodal, fazendo uso da interação entre as terapias somáticas que melhoram, orientam e solidificam a neuroplasticidade aprimorada que resulta na diminuição de taxas de recaídas dos sintomas depressivos e consequentemente, na potenciação e ETCC COM TCC NO TRATAMENTO DA DEPRESSÃO 33 manutenção dos efeitos clínicos ao longo do tempo (Reinhart et al., 2017; Wilkinson et al., 2019). Este estudo clínico piloto apresentou algumas limitações, desde logo o tamanho reduzido da amostra, fator que dificulta a replicabilidade dos resultados obtidos e que compromete a representatividade dos mesmos. Destaca-se, também, a falta de um grupo de controlo em que ambas as técnicas, a TCC e a ETCC, fossem administradas como sham , assim como, a ausência de uma avaliação de acompanhamento com um período maior pós-intervenção (e.g., follow-up seis meses ou um ano) para verificar se a melhoria depressiva observada no grupo sham se deveu apenas ao efeito TCC ou se o efeito placebo por parte da ETCC teve um papel importante na redução. Adicionalmente, seria importante que futuros ensaios clínicos ponderassem a inclusão de coletas de neuroimagem. Posto isto, recomenda-se que a realização de investigação futura permita melhorar os conhecimentos acerca dos efeitos da terapia combinada de ETCC com TCC, nomeadamente ao nível neurofuncional, uma área chave no estudo da PDM. Conclusão Neste ensaio randomizado, duplo cego e controlado com sham foi analisado se a ETCC pode potenciar a eficácia da TCC no tratamento de indivíduos com PDM. Os resultados principais deste estudo sugerem uma melhoria clínica ao nível da sintomatologia depressiva obtida através da combinação da ETCC aplicada bilateralmente sobre CPFDL com a TCC. Embora se trate de um ensaio clínico ainda em curso, até ao momento os resultados ainda não traduzem uma tendência clara sobre o efeito combinado das duas técnicas. Assim sendo, novos estudos devem procuram tornar mais claros os mecanismos neurobiológicos associados à PDM assim como, os efeitos da combinação de abordagens terapêuticas para esta perturbação. ETCC COM TCC NO TRATAMENTO DA DEPRESSÃO 34 Referências Al-Kaysi, A. M., Al-Ani, A., Loo, C. K., Powell, T. Y., Martin, D. M., Breakspear, M., & Boonstra, T. W. (2017). Predicting tDCS treatment outcomes of patients with major depressive disorder using automated EEG classification. Journal of affective disorders , 208 , 597-603. https://doi.org/10.1016/j.jad.2016.10.021. Almeida, J. M. C. 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