Análisis de los diferentes protocolos terapéuticos en la osteonecrosis maxilar inducida por bifosfonatos

ANÁLISIS DE LOS DIFERENTES PROTOCOLOS TERAPÉUTICOS EN LA OSTEONECROSIS MAXILAR INDUCIDA POR BIFOSFONATOS. Elena Beatriz Bermúdez Bejarano Proyecto Fin de Master Oficial de Ciencias Odontológicas Facultad de Odontología Sevilla 2015 Proyecto Fin de Máster Elena Beatriz Bermúdez Bejarano ~ 1 ~ “Possunt quia posse videntur” Virgilio “Gutta cavat lapidem, non vi sed saepe cadendo” Ovidio Proyecto Fin de Máster Elena Beatriz Bermúdez Bejarano ~ 2 ~ AGRADECIMIENTOS Tras haber dado por finalizada esta revisión y análisis exhaustivo del tema a investigar, que se corresponde con mi Proyecto Fin de Máster de Ciencias Odontológicas, he concluido un período de mi vida que no ha sido nada fácil para mí. Puesto que el espíritu de sacrificio y la fuerza de voluntad han sido las verdaderas protagonistas en esta etapa tan ardua, además de ciertas personas que me han ido acompañando en estos momentos. Es por ello, que a través de este apartado, quiero agradecerles su especial consideración hacia mí, ya que sin ellos, no hubiera sido posible concluir este Proyecto Fin de Máster. Al Dr. Daniel Torres Lagares, director de este Proyecto Fin de Master y catedrático de Cirugía Oral de la Universidad de Sevilla, por su dedicación y empeño en lograr mi crecimiento en el plano científico e intelectual así como de creer en la elaboración y desarrollo del objetivo de este trabajo, debido a su complejidad. A mis padres, Juan Antonio y María Elena, por su incansable fuente de amor, confianza y motivación. Dado que, las lecciones que ellos me han impartido, son precisamente las de luchar por conseguir mis metas, de no ponerme límites y dar lo mejor de mí en todo lo que me proponga. A mi hermana Miriam, que aunque las dos hemos elegido carreras de alta exigencia, siempre contamos la una con la otra. Nos aportamos ese toque de magia, que es lo que verdaderamente te impulsa a encontrar la inspiración para superar todos los obstáculos. Proyecto Fin de Máster Elena Beatriz Bermúdez Bejarano ~ 3 ~ ÍNDICE 1. RESUMEN, 4 2. INTRODUCCIÓN, 6 2.1 BIFOSFONATOS, 8 2.2 QUIMIO-OSTEONECROSIS MAXILAR INDUCIDA POR BIFOSFONATOS, 13 3. OBJETIVOS, 40 4. MATERIALES Y MÉTODOS, 42 5. RESULTADOS, 48 6. DISCUSIÓN, 96 7. CONCLUSIONES, 110 8. BIBLIOGRAFÍA, 112 Proyecto Fin de Máster Elena Beatriz Bermúdez Bejarano ~ 4 ~ 1. RESUMEN Proyecto Fin de Máster Elena Beatriz Bermúdez Bejarano ~ 5 ~ 1. RESUMEN Los bifosfonatos son fármacos análogos estables de los pirofosfatos inorgánicos, su mecanismo de acción se centra en crear un desequilibrio en la remodelación ósea normal. Es por ello, que propiciarán efectos secundarios a nivel oral y sistémico; el más importante: la Quimio-Osteonecrosis Maxilar. De forma introductoria y para conocer mejor la Quimio-Osteonecrosis Maxilar (ONM), se expondrá brevemente el fármaco que la produce: los bifosfonatos; y una vez establecida, la semiología para su diagnóstico así como formas de tratamiento de los distintos estadios de ONM. El objetivo primordial de este Proyecto Fin de Máster, es a través del estudio realizado en las diferentes alternativas terapéuticas, establecer si existe algún protocolo eficaz en el manejo de la ONM Para llevarlo a cabo, se ha realizado una revisión bibliográfica en Pubmed, desde el año 2002 al 2015, sobre las distintas opciones terapéuticas, seleccionándose 60 artículos. Tras la revisión realizada, se comparó cada alternativa agrupándose en siete protocolos con los resultados en las lesiones de ONM. De estos siete protocolos, se ha establecido cual es el mejor o peor en base a los resultados obtenidos en las lesiones de ONM. Proyecto Fin de Máster Elena Beatriz Bermúdez Bejarano ~ 6 ~ 2. INTRODUCCIÓN Proyecto Fin de Máster Elena Beatriz Bermúdez Bejarano ~ 7 ~ 2. INTRODUCCIÓN Desde que se tuvo conocimiento de los bifosfonatos como fármaco para las enfermedades metabólicas óseas o hipercalcemias malignas, han sido muchos los estudios para probar su eficacia, pero debido a su mecanismo de acción, en 2003, Marx alerta de una complicación producida por este fármaco: la quimioosteonecrosis maxilar. La quimio-osteonecrosis maxilar, sería per se, una patología desconocida por aquel momento. Tras muchas investigaciones sobre la quimio-osteonecrosis, surgirían nuevos problemas, tales como los distintos estadios que englobaría y el tratamiento de los mismos. Debido a esta nueva enfermedad, cualquier procedimiento odontológico o intervención quirúrgica oral, se había convertido en un reto para el especialista, es por ello que según los estudios realizados se llegaron a redactar unas guías clínicas, que sirvieran al clínico, a tomar la decisión más adecuada en cada momento. Son los documentos de consenso con recomendaciones para los pacientes sometidos a terapia con bifosfonatos. A lo largo del tiempo, los bifosfonatos y la osteonecrosis maxilar, han cogido relevancia en el tiempo, tanto es así, de querer buscar la terapia para favorecer la cicatrización de las heridas por el daño producido por el fármaco y por tanto reducir o eliminar la osteonecrosis maxilar. Estas terapias han englobado muchas investigaciones al respecto y tras los hallazgos realizados, se han dividido: en el tratamiento médico (antibióticos, enjuagues de clorhexidina, antimicóticos,…) tratamiento quirúrgico (mínimo o agresivo) y terapias coadyuvantes (PRP, láser, BMP, PTH, ozonoterapia, oxigenoterapia,…). Dependiendo del estadio y necesidades de cada paciente. Pero sin duda, hasta ahora la mejor arma contra la osteonecrosis maxilar es la prevención. Unido al seguimiento clínico y la información sobre la ONM al paciente, que serán de vital importancia para tratarla en estadios precoces y por consiguiente conseguir un mejor pronóstico en el manejo de la patología. Para entender bien la osteonecrosis maxilar, es necesario realizar una breve monografía sobre el fármaco que produce esta enfermedad: los bifosfonatos. Será de suma importancia proseguir con el desarrollo de las características que comprenden la ONM, sus distintos estadios y tratamientos. Y para finalizar, las formas de combatir la ONM, tan controvertida en la actualidad. Proyecto Fin de Máster Elena Beatriz Bermúdez Bejarano ~ 8 ~ 2.1 BIFOSFONATOS 2.1.1 Definición Los bifosfonatos, son un grupo de fármacos análogos estables de los pirofosfatos inorgánicos, su misión se centra en crear un desequilibrio en la reabsorción ósea provocando la inhibición de la función y actividad osteoblástica y osteoclástica. Además también poseen efecto antiangiogénico, disminución en la respuesta inmune y retraso en la correcta cicatrización de los tejidos. (1,2) 2.1.2 Clasificación La estructura común a todos los bifosfonatos está reflejada en la Figura 1 Figura 1.Congifuración espacial química común a todos los bifosfonatos Los bifosfonatos pueden clasificarse según su estructura química y vía de administración (3,4, 5, 6, 7, 8, 9).  Estructura química Su estructura química tienen un núcleo común P-C-P , por tanto se clasifican en función de la cadena lateral unida al átomo de carbono, una con fijación a la hidroxiapatita y la otra determina la potencia del mineral óseo, es la que dicta la distinta actividad biológica y la mayor o menor potencia antiresortiva. - Bifosfonatos no nitrogenados: Si la cadena lateral no tiene átomo de nitrógeno se llaman bifosfonatos no nitrogenados, inhiben el proceso del ATP, por la acumulación de análogos no hidrolizables de ATP. Actúan sobre la función y diferenciación osteoclástica, reprimiendo su actividad normal. Pueden ser administrados de forma oral o intravenosa. Son menos potentes que los bifosfonatos nitrogenados. - Bifosfonatos nitrogenados o aminobifosfonatos: Si la cadena lateral está unida al átomo de nitrógeno se llaman aminobifosfonatos, inhiben la farnesil-pirofosfato-sintetasa (Vía del Mevalonato). Tienen efecto antitumoral y pueden inducir a la apoptosis osteoclástica, además de inhibir la función y diferenciación osteoclástica. Son los que se relacionan Proyecto Fin de Máster Elena Beatriz Bermúdez Bejarano ~ 15 ~ sanguíneos se llevan a cabo mediante señales moleculares, entre las que destacan: VEGF, FGF2, IGF1, PI-3K/AKT/mTOR, entre otras. Además el VEGF (factor de crecimiento vascular y endotelial) que son como receptores en las células endoteliales, constituyen una de las células más importantes en la angiogénesis. Los bifosfonatos inhiben la función de las células endoteliales y los osteoclastos, estos últimos han sido propuestos como células angiogénicas, con lo que si la actividad de ambas es suprimida, sería lógico pensar que como consecuencia de su inhibición se produce el efecto anti-angiogénico. En la osteonecrosis existe una interrupción en el aporte vascular (necrosis vascular), por lo que no es de extrañar que la inhibición de la angiogénesis sea un factor contribuyente de la ostreonecrosis maxilar. Ya que el no aporte vascular hacia los tejidos provocará una necrosis de la zona implicada, sin sangre, el tejido óseo se quedará sin nutrientes y por tanto se colapsa y se muere. (12, 31, 26, 29) - Efecto modulatorio y disfuncional del sistema inmune: puede ser por tres razones fundamentales  Disfunción en el sistema inmune de forma innata: paciente inmunodeprimido.  Disfunción en el sistema inmune de forma adquirida: paciente en tratamiento con corticoides (inmunosupresores), que constituye un factor de riesgo para el desarrollo de osteonecrosis maxilar.  Propia fisiopatología del fármaco: tal y como se ha nombrado anteriormente, existen estudios in Vitro en animales donde los macrófagos y monocitos pueden ser sensibilizados por los bifosfonatos (12, 13, 14). En la etiopatogenia de la osteonecrosis maxilar, la disfunción del sistema inmune puede ser un factor a tener en cuenta ya que, un sistema inmunodeprimido (ya sea de forma innata o adquirida) o por la propia fisiopatología del fármaco, según estudios en roedores con bifosfonatos y quimioterápicos que se someten a extracciones, pueden tener más probabilidad de mucosa ulcerada, curación diferida, exposición ósea, necrosis histológica e inflamación (4, 29-32). Si el sistema inmune no funciona correctamente, no habrá una defensa bajo condiciones externas adversas. - Toxicidad de los tejidos blandos: aunque el principal objetivo de los bifosfonatos es la reabsorción osteoclástica y la unión a la hidroxiapatita, la toxicidad de los tejidos blandos también ha sido investigada. Además de células osteoclásticas también afecta a células del epitelio oral, células cervicales y de la próstata. Por lo que, también sería posible que hubiera concentraciones de fármaco en las células del epitelio oral y que ésta sea otra desventaja a la hora de realizar determinados procedimientos que requieran manipulación de los tejidos blandos ( por ejemplo, las extracciones que engloban manipulación del tejido óseo y blando y es uno de los procedimientos más relacionados con la osteonecrosis maxilar) (4) Proyecto Fin de Máster Elena Beatriz Bermúdez Bejarano ~ 16 ~ 2.2.4 Factores de riesgo - Bifosfonato: Los bifosfonatos, como factor de riesgo de ONM, se regirán según tipo, duración, potencia y dosificación, en la Tabla 5 se refleja esta relación. (4, 32, 33) Tabla 5. Bifosfonato como Factor de Riesgo de ONM - Factores de Riesgo Locales: Los factores de riesgo locales de desarrollo de ONM se reflejan en la Tabla 6. (4, 32, 33) Tabla 6. Factores de Riesgo Locales de ONM - Factores Demográficos y sistémicos: Los factores demográficos y sistémicos de ONM se enumeran a continuación. (4, 33-44) a. Pacientes con mieloma múltiple y cáncer. b. Terapias coadyuvantes o concomitantes: corticoesteroides, terapia sustitutiva con estrógenos, inmunosupresores y antineoplásicos. c. Edad (en mayores de 65 años el riesgo aumenta un 9%). d. Raza (mayor en caucásicos). e. Género: mayor en mujeres (osteoporosis y cáncer de mama). f. Alcohol y tabaco. g. Alteraciones metabólicas y endocrinas: DM, obesidad… h. Quimioterapia/ Radioterapia. Proyecto Fin de Máster Elena Beatriz Bermúdez Bejarano ~ 17 ~ i. Deficiencia de la vitamina D (34, 35, 36). - Factores genéticos: Los factores genéticos de ONM se enumeran a continuación. a) Polimorfismos nucleótidos (SNPs), localizados en zonas de remodelados óseo, formaciones de colágeno y enfermedades metabólicas óseas. b) Citocromo P450-2c (3,4, 36) 2.2.5 Diagnóstico y pruebas complementarias - Diagnóstico: signos y síntomas. - Pruebas complementarias: radiología, cultivo y antibiograma, biopsia y CTX. 1) Diagnóstico  Signos - Tejido óseo expuesto de más de 8 semanas de evolución asociado a retardo en la cicatrización y no responde a tratamiento. - Otros signos: fístula, supuración, cambios en la salud perioral y pérdida dientes.  Síntomas - Dolor, “sensación de mandíbula pesada” y disestesia. 2) Pruebas complementarias  Radiología - OPG (ortopantomografía) es la más utilizada pero solo podrá aportar información en estadios avanzados de la enfermedad y para ese entonces ya será visible clínicamente. - RMN y TAC: aportan información diagnóstica pero no existe una correlación entre ellas en la extensibilidad de la misma, es por ello que se necesitan más estudios. - El inconveniente que plantea la radiología es que aporta más información cuando la ONM está en estadios avanzados, salvo que exista un hallazgo radiológico inespecífico y se sospeche de ONM.  Cultivo y antibiograma: para establecer el fármaco más adecuado en cada situación clínica, sería lógico, puesto que el paciente va a estar sometido a una antibioterapia prolongada. Proyecto Fin de Máster Elena Beatriz Bermúdez Bejarano ~ 18 ~  Biopsia: se realizará cuando exista sospecha de metástasis.  Estudio del CTx: el CTx es un biomarcador químico del metabolismo óseo, sus siglas en español significan telopéptido carboxi terminal de colágeno tipo I. El telopéptido C que se encuentra en el colágeno tipo I, es liberado durante la actividad osteoclástica, pudiéndose ser detectado en sangre y orina, por donde es excretado. Con lo que esta prueba sérica consistirá en la medición del péptido en sangre, de forma que la cantidad encontrada será directamente proporcional al nivel de remodelación osteoclástica. (45, 46) Aún se desconoce un biomarcador que pueda determinar con exactitud la actividad osteoclástica, el remodelado óseo y por tanto el riesgo de padecer osteonecrosis maxilar. Es por lo que se necesitan más estudios con distintos marcadores, con muestras más amplias y más a largo plazo. - Cronograma del CTx En la Tabla 7 siguiente se observa los estudios más importantes que investigan el CTX y su paso como biomarcador del remodelado óseo y osteonecrosis maxilar. Tabla 7. Cronograma del CTX Proyecto Fin de Máster Elena Beatriz Bermúdez Bejarano ~ 19 ~ 2.2.6 Tratamiento de la Quimio-Osteonecrosis Maxilar Inducida por Bifosfonatos - Objetivos que persigue el tratamiento de la osteonecrosis maxilar - Priorización y apoyo a los pacientes oncológicos, estos pueden beneficiarse de la terapia antiresortiva por controlar los dolores óseos y reducir otras complicaciones óseas. - Preservación de la calidad de vida de los pacientes:  Educación del paciente.  Control del dolor.  Control de la infección.  Prevención de la extensión de la lesión y desarrollo de nuevas áreas de osteonecrosis. (3, 4) - Prevención de la aparición de ONM La prevención es el arma fundamental en esta enfermedad, por tanto para disminuir el riesgo de padecer osteonecrosis maxilar, será de obligado cumplimiento: - Informar al paciente debidamente de las posibilidades que hay de desarrollar la enfermedad, estando más relacionado con la administración de bifosfonatos intravenosos en pacientes con cáncer que bifosfonatos orales. También suele aparecer tras procedimiento quirúrgico (en un 70% de las veces y en relación a bifosfonato intravenoso) o de forma espontánea (en un 25% y en relación a bifosfonato oral). - Examen dental cuidadoso y exhaustivo: será fundamental para valorar el estado oral actual del paciente, puesto que la osteonecrosis puede aparecer bajo ciertos factores locales como infección, enfermedad periodontal, caries… También es necesario para detectar dientes con movilidad, presencia de restos radiculares, patología periapical y/o la inadecuada estabilidad de la prótesis. Si eliminamos los factores asociados a la misma, estamos contribuyendo a la no aparición de la patología. - Exploraciones complementarias tales como radiografías (OPG, RM, TAC,…) estarán indicadas para un correcto reconocimiento dental. - Seguimiento clínico del paciente: la exploración oral debe ser una constante en estos pacientes, para detectar a tiempo las posibles complicaciones futuras. Será de vital importancia el descubrimiento de posibles factores de riesgo que agraven su aparición así como el hallazgo de hueso expuesto necrótico incipiente, para evitar su evolución a estadios mayores. Los estadios menores de la enfermedad suelen tener buen pronóstico si se detectan a tiempo frente a estadios más avanzados que el pronóstico suele ser incierto. Proyecto Fin de Máster Elena Beatriz Bermúdez Bejarano ~ 20 ~ - Motivación en el cuidado y en la higiene oral: la educación en las instrucciones de la higiene oral constituye una parte valiosa en el correcto seguimiento y monitorización del paciente, puesto que así los factores de riesgo los estamos disminuyendo y por consiguiente el desarrollo de la osteonecrosis maxilar. Los enjuagues de clorhexidina y las aplicaciones de flúor en consulta, han demostrado reducir la carga bacteriana, con lo que serán de gran ayuda. (4, 47, 48, 49) La prevención será la clave para la no instauración o permitir la reducción en la progresión de las lesiones de ONM (50) a estadios más iniciales de la enfermedad y por ello que tenga mejor pronóstico en cuanto a la resolución de las lesiones, favorecer la curación y cicatrización de las heridas y aportarle al paciente mejor calidad de vida. -Situaciones clínicas Con respecto al desarrollo o no de osteonecrosis maxilar en pacientes que están recibiendo bifosfonatos, existen dos situaciones clínicas: 1) No instauración de la ONM  Se seguirá la pauta de recomendación propuesta por la AAOMS, donde re regirán por el tipo de bifosfonato administrado. En la Tabla 8 se reseña dicha pauta. Tabla 8. Modificación y ampliación de la pauta propuesta por el consenso de la AAOMS 2009/ AAOMS 2014 2) Instauración de la ONM Se seguirá la pauta de recomendación propuesta para los distintos estadios de ONM, en el consenso de la SECOM 2009, AAOMS 2009 y AAOMS 2014. (3, 4, 8) Proyecto Fin de Máster Elena Beatriz Bermúdez Bejarano ~ 21 ~ ESTADIOS DE ONM Los estadios de ONM son los siguientes (4, 51-54) A) En la categoría del riesgo: No existe hueso necrótico expuesto, en pacientes quienes se encuentran en tratamiento con bifosfonatos intravenosos u orales. Se llaman así por lo tanto, como su nombre indica, que están en riesgo de padecer ONM, ya que se encuentran bajo la terapia farmacológica. B) Estadio 0: No existe hueso necrótico expuesto pero hay hallazgos radiológicos, hallazgos clínicos y síntomas inespecíficos, el tratamiento estará focalizado en eliminar los síntomas con lo que se administrarán analgésicos y antibióticos. Los hallazgos inespecíficos que aparecen en la Tabla 9, pueden también aparecer en Estadios 1,2 y 3. Tabla 9.Hallazgos inespecíficos y Modificaciónampliación del consenso de la AAOMS 2009/ AAOMS 2014 C) Estadio 1: Existe hueso necrótico expuesto, en pacientes con clínica asintomática y sin evidencia de infección. Estos pacientes pueden presentar los mismos hallazgos radiológicos que en Estadio 0, localizados en la región alveolar ósea. D) Estadio 2: Existe hueso expuesto necrótico y/o fístula intraoral, en pacientes con clínica sintomática (dolor) y evidencia de infección. . Estos pacientes pueden presentar los mismos hallazgos radiológicos que en Estadio 0, localizados en la región alveolar ósea. E) Estadio 3: Existe hueso expuesto y necrótico y/o fístula intraoral, con dolor e infección y una o más de las siguientes patologías: - Hueso expuesto necrótico que se extiende a través de la región alveolar, por ejemplo: borde inferior y rama mandibular, seno maxilar y hueso zigomático. - Fracturas patológicas. Proyecto Fin de Máster Elena Beatriz Bermúdez Bejarano ~ 22 ~ - Fístula extra-oral. - Comunicación oro-nasal y oro-antral. - Osteolisis que se extiende hacia el borde inferior de la mandíbula o suelo del seno maxilar. ESTRATEGIAS DE TRATAMIENTO EN LOS DISTINTOS ESTADIOS DE ONM Las estrategias de tratamiento en los distintos estadios de ONM son los siguientes (4, 38-44) En la categoría del riesgo: No requieren tratamiento farmacológico ni quirúrgico. Deberán ser informados del riesgo que tienen de padecer ONM, es por ello que la prevención será la mejor arma del éxito. La labor del clínico será instaurar y educar buenos hábitos en la salud buco-dental del paciente así como la motivación en la higiene oral. Estadio 0: El tratamiento estará focalizado a mitigar y eliminar los síntomas producidos por la enfermedad, por consiguiente se administrarán analgésicos y antibióticos, para el control del dolor crónico y /o infección. Además se realizará un manejo conservador en los factores locales tales como las caries y enfermedad periodontal. La monitorización en este estadio es muy importante, dado a que el estadio 0 puede progresar a niveles más altos de la enfermedad. Estadio 1: El tratamiento irá encaminado a:  Buena historia clínica: anamnesis (enfermedad por la que está en terapia con bifosfonatos) y pruebas radiológicas (OPG).  Si las condiciones sistémicas lo permiten: Suspender la terapia con bifosfonatos, si fuera posible por parte del clínico que lo prescribió.  Realizar enjuagues con clorhexidina 0,12 % cada 12 horas durante 15 días.  Monitorización del paciente y motivación en la higiene oral.  No se indicará tratamiento quirúrgico. Estadio 2: El tratamiento irá encaminado a:  Buena historia clínica: anamnesis (enfermedad por la que está en terapia con bifosfonatos) y pruebas radiológicas ( OPG, TAC y/o RM ) y complementarias ( cuantificación en milímetros del tamaño de la exposición ósea)  Si las condiciones sistémicas lo permiten: Suspender la terapia con bifosfonatos, si fuera posible por parte del clínico que lo prescribió.  Realizar enjuagues con clorhexidina 0,12 % cada 12 horas durante 15 días.  Monitorización del paciente y motivación en la higiene oral. Proyecto Fin de Máster Elena Beatriz Bermúdez Bejarano ~ 23 ~  Control del dolor e infección: Analgesia y antibioterapia (Amoxicilina/Ac Clavulánico 2000/125 mgr cada 12h/15 días y en alérgicos, Levofloxacino 500 mgr/24 h/15 d) para disminuir los signos, síntomas e infección.  Realizar desbridamiento superficial si existe una irritación evidente de los tejidos blandos en osteonecrosis refractarias, donde lo que se persigue es la reducción del biofilm bacteriano adherido a la superficie necrótica ósea. El desbridamiento sería coadyuvante a la terapia antibiótica. Estadio 3: El tratamiento irá encaminado a:  Buena historia clínica: anamnesis (enfermedad por la que está en terapia con bifosfonatos) y pruebas radiológicas ( OPG, TAC y/o RM ) y complementarias ( cuantificación en milímetros del tamaño de la exposición ósea)  Si las condiciones sistémicas lo permiten: Suspender la terapia con bifosfonatos, si fuera posible por parte del clínico que lo prescribió.  Realizar enjuagues con clorhexidina 0,12 % cada 12 horas durante 15 días.  Monitorización del paciente y motivación en la higiene oral.  Control del dolor e infección: Analgesia y antibioterapia (Amoxicilina/Ac Clavulánico 2000/125 mgr cada 12h/15 días y en alérgicos, Levofloxacino 500 mgr/24 h/15 d) para disminuir los signos, síntomas e infección.  Realizar desbridamiento profundo, eliminar secuestros óseos y dientes implicados y/o la resección maxilar o mandibular, en combinación con terapia antibiótica. La resección requiere una inmediata reconstrucción con placas y/ u obturadores. Se llevará a cabo para facilitar la correcta curación y cicatrización de los tejidos blandos y óseos. A continuación la Tabla 10, resume los distintos estadios y tratamientos de ONM Tabla 10. Estadios y Tratamientos de ONM, Ampliación del esquema del consenso de la AAOMS 2009/ AAOMS 2014 Proyecto Fin de Máster Elena Beatriz Bermúdez Bejarano ~ 24 ~ 2.2.7 ¿COMO MANEJAR LA QUIMIO-OSTEONECROSIS MAXILAR?: DESGLOSE DE DECISIONES TERAPÉUTICAS.  1.Tratamiento Conservador: antisépticos, analgesia, antibioterapia y antifúngicos. - Uso de antisépticos en forma de enjuagues: La justificación de usar antisépticos (enjuagues o colutorios) es por poseer un alto espectro de acción frente a una gran variedad de bacterias, virus y hongos. Además de tener el objetivo de reducir, inhibir o modificar la biocapa supragingival, en conjunción a un vigoroso cepillado dental y profilaxis dental. El agente más utilizado es el gluconato de clorhexidina, del grupo de las biguanidas, con alto espectro antimicrobiano. El gluconato de clorhexidina es el más empelado, por su control químico del biofilm, en primer lugar por su alta sustantividad y en segundo lugar por la actividad antimicrobiana. En el tratamiento conservador de la osteonecrosis maxilar se utiliza el enjuague de clorhexidina al 0,12 % 2 veces al día y la lesión será irrigada por el profesional con el mismo producto una vez cada tres días. (55). Otros especialistas tal y como Bagán et al en 2007 recomienda el uso de irrigadores con clorhexidina al 0,12% cada 72 horas durante 4 semanas es mejor que la clorhexidina sola. (56). Se utilizarán en estadio 0, 1,2 y 3 de ONM. - Uso de analgésicos: para mitigar el dolor crónico y que indicaremos solos o acompañados de los enjuagues en el estadio 1,2 y 3, cuando los signos y síntomas son evidentes (56) e incluso en el estadio 0, cuando existen signos y síntomas inespecíficos. Para paliar el dolor, los AINES, han demostrado ser útiles en el tratamiento del cáncer, además de estimular las terminaciones nerviosas libres de tejidos periósticos (De Conno et al 1993) Con el control del dolor crónico, estaremos favoreciendo la calidad de vida del paciente y por consiguiente estaremos cumpliendo una de las misiones más importantes en el manejo de ONM o que estén en riesgo de padecerla. - Uso de antibióticos: La idea de prescribir un antibiótico es para evitar que se produzca la infección o que ésta progrese en el hueso necrótico expuesto (57), además se ha demostrado que existe un complejo bacteriano agrupado en una comunidad bacteriana o biofilm, existiendo bacterias que se han encontrado en cortes histológicos de la osteonecrosis, entre las que están los Actinomyces, Fusobacterium, Eikenella, Bacillus, Estafilococos, estreptococos y treponemas (58). Dentro del biofilm bacteriano de la ONM, una bacteria destaca: el Actinomyces, ya que presenta similitudes con respecto a la ONM: la mayoría de ONM, se desencadenan por manipulación dental invasiva, igual que la infección por Actnomyces, ambas tienen predilección por células de la cavidad oral y requieren terapia prolongada con betalactámicos, además se han observado en cortes histológicos de ONM, la invasión del Actinomyces (59-63). Sin embargo, el Actnomyces tiene escaso reconocimiento en ONM por su dificultad de aislamiento microbiológico (una vez aislado atribución secundaria en el biofilm) y no se Proyecto Fin de Máster Elena Beatriz Bermúdez Bejarano ~ 31 ~ resultados que podemos obtener con la misma y a la calidad de vida que le damos al paciente, si la cirugía finalmente se llevara a cabo. Sin embargo el estudio de Bedogni et al de 2001, demuestra que una selección razonada del paciente y la intervención pueden permitir buenos resultados y por consiguiente mejorar la calidad de vida del paciente. 4.Medidas coadyuvantes: a. Plasma Rico en Plaquetas (PRP): Corresponde a un gel derivado del centrifugado de la sangre del propio paciente, que al ser activado por cloruro cálcico y trombina, libera alfa granulados, que contienen un cóctel de factores de crecimiento ( PDEGF, PDGF, PDAF, TGF-b 1 Y 2, VEGF, EGF, IGF- 1, PF-4) que favorecen la osteogénesis (99), promueven la regeneración tisular y ósea (100), mejora la angiogénesis (101, 102), actividad antimicrobiana (103), favorece la curación ósea deficiente (104), posee propiedades antiinflamatorias (105) y promueve la integración ósea con injertos, sustitutos óseos o implantes (106). ¿Por qué emplear PRP en pacientes con bifosfonatos a los que se vayan a someter a cirugía oral? La Figura 3 reseña las propiedades de PRP frente al mecanismo de acción de los bifosfonatos. Figura 3. PRP en pacientes con Bifosfonatos - Estudios de PRP y bifosfonatos:  Tras los estudios analizados, el PRP puede ser de gran ayuda a la hora de restituir la homeostasis normal, en un medio oral y sistémico distorsionado por los bifosfonatos. (107)  El PRP puede reducir la aparición de ONM en pacientes o animales que requieran exodoncias y estén bajo el tratamiento con bifosfonatos orales o intravenosos. (108)  Puede promover la angiogénesis y cicatrización de los sitios de hueso expuesto y/ o necróticos. (109) Proyecto Fin de Máster Elena Beatriz Bermúdez Bejarano ~ 32 ~  Contribuir junto a la resección ósea, a la mejora de las ONM refractarias. (110) A continuación la Tabla 11 resume los estudios más actuales de PRP en pacientes con bifosfonatos (89, 111-118) Tabla 11. Estudios con PRP en pacientes con Bifosfonatos * Abreviaturas: BF IV (Bifosfonato Intravenoso), BF O (Bifosfonato Intraoral), TB (Tejidos Blandos), Atb (Antibiótico), Mb (Membrana), MM (Mieloma Múltiple), CHX (Clorhexidina), LPT (Láser) Proyecto Fin de Máster Elena Beatriz Bermúdez Bejarano ~ 33 ~ Tabla 11 (continuación). Estudios en PRP en pacientes con Bifosfonatos * Abreviaturas: BF IV (Bifosfonato Intravenoso), BF O (Bifosfonato Intraoral), Atb (Antibiótico) b.Oxigenoterapia: Modalidad terapéutica que se fundamenta en la obtención de presiones parciales de oxígeno elevadas al respirar oxígeno puro en el interior de una cámara hiperbárica, a una presión superior a la atmosférica. De modo que, se tratan diversas patologías, a altas presiones entre 2 y 3 ATA (Atmósferas Absolutas), dándose en intervalos cortos y utilizando el oxígeno a una dosis farmacológica regulada según el efecto terapéutico, duración de la sesión, frecuencia y número de las exposiciones. Se clasifica según si es monoplaza (llega a los 2 ATA y el método de presurización es el oxígeno) y multiplaza (llega a los 6 ATA y el método de presurización es por aire comprimido). El mecanismo de acción es a través del efecto volumétrico (al aumentar la presión ambiental) y el efecto solumétrico (al aumentar la presión parcial de oxígeno que el paciente respira). - Oxigenoterapia y osteonecrosis maxilar. ¿Por qué emplearla?: La osteonecrosis maxilar está caracterizada por la exposición de hueso expuesto necrótico de más de 6- 8 semanas de evolución, unida a la administración de bifosfonato y sin radioterapia previa. Alrededor de esa exposición ósea, los tejidos blandos estarán irritados con poca predisposición a la curación y cicatrización, además de una reducción en el aporte vascular y una inhibición en el metabolismo óseo normal, provocado por el mecanismo de acción del fármaco. Proyecto Fin de Máster Elena Beatriz Bermúdez Bejarano ~ 34 ~ Debido a las propiedades que tiene la oxigenoterapia, según lo que propugnan algunos autores, ésta puede garantizar la difusión de oxígeno en los tejidos y en la sangre, estimular la proliferación celular y curación de los tejidos blandos, potenciar la cicatrización y favorecer la angiogénesis, por lo que estaríamos frenando de alguna forma la osteonecrosis. (119) La oxigenoterapia es conocida dese hace más de 60 años, pero solo utilizada con propiedad hace 25. Desde sus comienzos, han demostrado que puede estimular la angiogénesis y revertir la fibroplasia en condiciones hipovasculares e hipóxicas de osteoradionecrosis y en la actinomicosis (Hunt et al 1975, Knighton et al 1981, Morrisch et al 1981, Epstein et al 1987, Marx et al 1994, Stoore et al 1999). Además de incrementar el gradiente de oxígeno en los tejidos blandos de la herida, el cual estimula la cicatrización. (Choeu et al 2006). Se utiliza como coadyuvante en la secuestrectomía / terapias quirúrgicas o terapias conservadoras para el manejo de la ONM, en las cuales se han obtenido buenos resultados en muchos estudios realizados, también en conjunción a otras medidas terapéuticas tales como el PRP (169) obteniendo resultados satisfactorios, mostrando curación de las heridas y mejoras en el dolor de larga duración, pero para tratar de forma solitaria el manejo de ONM, esta modalidad terapéutica no está soportada por el momento (3, 4) y crea controversia. Recientes estudios in Vitro, han observado una acción reparativa en ONM, además de estimular la angiogénesis y tener efecto sobre los osteoblastos (120). Además, según la revisión de Fliefel de 2015 sobre diferentes alternativas terapéuticas en la ONM, llega a la conclusión después de estudiar la literatura, que el HBO (oxígeno hiperbárico) incrementa la curación de las heridas, reduce el edema e inflamación, moviliza las células mesenquimales y modera la supresión del remodelado óseo, ya que favorece la angiogénesis y el nivel de concentración de oxígeno. (121) Pese a todos estos estudios, es un tratamiento que ha estado estudiándose y sigue en investigación (3, 4, 5, 38,74, 86, 111,122-126). Es por ello que se necesitarían más estudios multicéntricos con muestras más amplias y de larga duración, que vislumbren y demuestren el verdadero efecto de la misma. - Estudios con oxigenoterapia y osteonecrosis: La Tabla 12 resume algunos de los estudios clínicos más importantes, llevados a cabo en pacientes, a los que se le tratan con oxígeno hiperbárico y con antibiótico, PRP o discontinuación de bifosfonato. Obteniendo buenos resultados. (111, 125-128) c.Bioestimulación por láser y terapia fotodinámica (PTD) Bioestimulación por láser: La luz del láser con longitud de onda infrarroja corresponde con el espectro de absorción de los componentes de la cadena respiratoria, incrementando el metabolismo celular bajo condiciones de estrés, la energía del fotón es convertida en energía química formando ATP, incrementando las células de calcio, estimulando así la duplicación de ADN. El láser desarrolla una vaporización gradual del hueso necrótico óseo de la arcada, provocando curación de los tejidos blandos, regeneración en los tejidos óseos y favorece la futura revascularización (129), aunque el mecanismo de acción aún no está del todo claro (115, 130, 131). Proyecto Fin de Máster Elena Beatriz Bermúdez Bejarano ~ 35 ~ Además tiene propiedades antibacterianas que reducen el componente microbiano, por tanto disminuirán la sintomatología de los pacientes así como favorecer su calidad de vida. Tabla 12. Estudios de HBO en pacientes con Bifosfonatos * Abreviaturas: HBO: oxígeno hiperbárico. PRP: Plasma rico en plaquetas.BF: Bifosfonato.ONM: Osteonecrosis maxilar Según su potencia, el láser puede ser de: Baja potencia (LLLT): con efecto fotoquímico, que conlleva propiedades analgésicas (producción de sustancias algiogénicas), antiinflamatorias (se normaliza la pared vascular al aumentar la actividad fagocitaria y disminuir el edema) y bioestimulante (aumenta ATP, actividad mitótica y estimula la regeneración vasculonerviosa, el tejido de granulación y síntesis de proteínas). Ejemplos: láser de Helio-Neón, Arseniuro de Galio (As-Ga) y As-Ga-Al. Alta potencia: con efecto fototérmico, dependiendo la temperatura que adquiera el tejido diana pudiendo ir de hipertermia transitoria (menos temperatura) a carbonización (máxima temperatura) (115, 132). Ejemplos: láser de Argón, Diodo, láser de YAG-Neodimio (Nd: YAG), láser Erbium-Yag (Er:YAG) y láser de CO2. Debido a todas las propiedades que tienen, el láser representa una buena elección de tratamiento quirúrgico no invasivo en conjunción a otras técnicas tales como la conservadora o tratamiento quirúrgico para combatir eficazmente la ONM. (128). Además en estudios in Vitro, en células afectadas por los bifosfonatos, recientemente están demostrando un efecto positivo del láser de baja intensidad en los queratinocitos orales, fibroblastos orales, células endoteliales y osteoblastos (133, 134), así como mejorar la curación de los tejidos afectados por ONM (135). Proyecto Fin de Máster Elena Beatriz Bermúdez Bejarano ~ 36 ~ A continuación la Tabla 13 resume los estudios encontrados en la literatura de asociación de láser al tratamiento quirúrgico o médico y los resultados que obtienen en el manejo de la osteonecrosis maxilar. (65,89, 119, 129, 136, 137) Tabla 13. Estudios de Láser en pacientes con Bifosfonatos *AbreviaturasTM: Tratamiento Médico TQ: Tratamiento Quirúrgico LLLT: Láser de baja potencia. BF: Bifosfonato. ONM: osteonecrosis maxilar. Terapia Fotodinámica (PTD): se administra un agente fotosensibilizante (azul de metileno, azul de toluidina, oxígeno,…) y se estimula mediante una longitud de onda, esto formará radicales libres que dependiendo de la dosis puede inducir el crecimiento osteoblástico o efecto citiotóxico. Además de tener propiedades Proyecto Fin de Máster Elena Beatriz Bermúdez Bejarano ~ 37 ~ antimicrobianas y promover la curación de las heridas por favorecer la granulación secundaria y formación del recubrimiento de la mucosa (130). - Terapia fotodinámica y osteonecrosis maxilar: Pocos artículos existen que relacionen la terapia fotodinámica y osteonecrosis maxilar, ya que es un tratamiento bastante novedoso en odontología y cirugía. La justificación y objetivo del estudio de Rugani et al en 2013, fue repasar la teoría y estudios que engloban la bioestimulación por láser y realizar un protocolo quirúrgico con terapia fotodinámica sobre 12 pacientes que tienen ONM, ya que sobre ésta técnica poco se había hablado e investigado, además de estudiar su efectividad. Los materiales y métodos fueron: 5 pacientes con estadio 0 y 7 pacientes en estadio 2, la terapia fotodinámica fue aplicada 2 veces en la semana en un intervalo de dos semanas. Después de estas dos semanas, en un 75% de los casos se encuentran reducción de los síntomas. Es por ello que el clínico llega a la conclusión que puede servir para manejar la ONM en estadios iniciales o como terapia coadyuvante, ya que se experimentan buenos resultados. Son necesarios más estudios, con muestras mayores y de larga duración para establecer una unidad de consenso sobre esta nueva terapia tan novedosa. d.Ozonoterapia: el ozono es un gas natural producido por el aire atmosférico, cuya fórmula es O3. Su aspecto físico es de gas azul con olor fuerte, formado a través del oxígeno por una chispa eléctrica. Tiene propiedades antimicrobianas y de curación de las heridas. Se aplica en infiltraciones (intramuscular, intradiscal, subcutánea, paravertebral e intraarticular) en hemotransfusión, con bolsa de plástico o campana de cristal, en cremas, por insuflación rectal, etc… - Estudios con ozonoterapia y ONM: El papel del ozono para tratar la ONM, ha sido evaluado en estudios clínicos y preclínicos porque el ozono puede inducir a la reparación de los tejidos en las lesiones de osteonecrosis, puede permitir a la curación de la mucosa. Este tratamiento no sólo reduce el infiltrado inflamatorio, sino que según algunos autores, obtiene una completa resolución de las manifestaciones destructivas del hueso. El ozono ha demostrado mejoras en el tratamiento médico y quirúrgico cuando ha sido administrado como gas antes y después de procedimientos dentales quirúrgicos en pacientes con mieloma múltiple que estaban en tratamiento con bifosfonatos y habían desarrollado ONM (138-141). También, lo utilizan en lesiones de ONM menor de 2,5 cm refractarias, que no curan tras ciclos de antibióticos, utilizando 10 aplicaciones tópicas de ozono liberados en una suspensión de aceite por 10 minutos, los resultados obtenidos fueron muy prometedores ya Proyecto Fin de Máster Elena Beatriz Bermúdez Bejarano ~ 38 ~ que se observó las completa resolución de los tejidos entre 3-10 aplicaciones y la tolerabilidad de este tratamiento (48). No obstante se necesitan más estudios con más muestras y con mayor duración en el tiempo. e. Proteínas Morfogenéticas (BMP): son una familia de proteínas que son a su vez factores de crecimiento con capacidad de inducir: la proliferación y diferenciación mesenquimal en condroblastos, osteoblastos y osteoclastos, producción y maduración de cartílago y matriz ósea, promover la vascularidad tisular y tener propiedades osteoinductoras. - Estudios con BMP y ONM: Estudios en animales: En el estudio de Gerard et al de 2014 (142), se investigan 9 perros beagles que se dividen en tres grupos (G1: 15 mL de una solución salina intravenosa, G2: 2,5 mg de ácido zolendrónico intravenoso, G3: 5 mg de ácido zolendrónico intravenoso), 45 días después se realizan extracciones en los primeros molares y segundos premolares mandibulares. En el G1 no colocan nada y el G2 y G3 colocan BMPs. Se prescribieron tetraciclinas intravenosas 5 y 12 días después. 15 días después de la extracción se sacrificaron. Los resultados obtenidos fueron: que el ácido zolendrónico inhibe la curación y remodelación en las extracciones y que la combinación de BMP y esponja de colágeno reabsorbible parece tener efecto de anulación en la inhibición de la remodelación ósea que contrarresta el ácido zolendrónico y rellena el hueso después de las extracciones. Se necesitan más estudios. Estudios en humanos: En el estudio de Cicciu en 2012 (143), incluyen 20 pacientes con lesiones de ONM. Todos los pacientes son tratados con terapia antibiótica, enjuagues de clorhexidina 0,12% previo a la cirugía, remoción del hueso necrótico, colocación de BMPs en dosis de 1,5 mg/mL (total 6 mg) en una membrana de colágeno reabsorbible y suturado con Vicryl. Los resultados fueron que todos los pacientes exhiben curación de las lesiones y formación ósea radiográfica a los 3-4 meses. Por tanto, las BMPs constituyen una elección idónea como terapia adyuvante en el manejo de ONM. No obstante, son necesarios más estudios y con muestra mayor de pacientes, para corroborar estos resultados. f. Teriparatida: hormona proteíca secretada por la glándula paratiroides que actúa en el metabolismo cálcico y del fósforo. Tiene la propiedad de promover la aposición de colágeno en los tejidos blandos, suprimir la reabsorción por promover la aposición ósea y favorecer la curación de las heridas (144) Por mejorar la conectividad trabecular e incrementar el espesor cortical, corrigiendo los defectos microarquitecturales, se ha comparado con los bifosfonatos para el tratamiento de la osteoporosis, pero tienen alto coste y supone una inyección diaria para el paciente, que muchas veces no es bien aceptada. La teriparatida ha sido propuesta en el manejo de ONM por favorecer la curación (53, 144, 145) pero se ha observado que es un Proyecto Fin de Máster Elena Beatriz Bermúdez Bejarano ~ 39 ~ tratamiento limitado a dos años porque en estudios preliminares en humanos muestran el riesgo de osteosarcoma por larga exposición a la teriparatida, por esta razón no será recomendada en pacientes con metástasis (146-148). Para el tratamiento de las osteoporosis, la paratohormona se clasifica en: - Fracción activa, que tiene un fragmento N-terminal recombinante humano de la hormona paratiroidea, es un agente anabólico óseo que incrementa la masa ósea al estimular la remodelación ósea, se prescribe para disminuir la incidencia de las fracturas vertebrales y no vertebrales en mujeres post-menopáusicas con osteoporosis. - La molécula intacta: PTH, parecida a la hormona completa natural. (117) - Estudios de teriparatida y ONM: Harper et al 2007: El empleo de PTH tópico a baja dosis ha demostrado resolver la ONM que habían fracasado con otros tratamientos en tres casos aislados. Cheung et al 2010: un caso de una mujer de 88 años con bifosfonatos orales y ONM que no responde a tratamiento, después de iniciar el tratamiento con teriparatida 20 μg/ día, después de 6 semanas de tratamiento se observó una resolución de la clínica. Kwon et al 2012: 6 pacientes con bifosfonatos orales y ONM que fueron tratados con teriparatida y mostraron recubrimiento espontáneo de uno de los pacientes después de tres meses de tratamiento, los otros cinco obtuvieron los mismos resultados cuando la terapia fue combinada con tratamiento médico y quirúrgico. (149) Pelaz et al 2014: compara PRP con teriparatida (20 μg/ día con inyección subcutánea) para el tratamiento de la ONM, obteniendo mejores resultados con PRP. (117) Existen muy pocos estudios en la literatura y la mayoría con buenos resultados, que avalen los efectos que puede tener la teriparatida para el manejo de ONM. La mayoría de estudios son de bifosfonatos orales (alendronato). Dado a que la teriparatida no se puede indicar en pacientes oncológicos por estimular a las metástasis o peligro de osteosarcoma en terapias prolongadas, son preferibles otras medidas coadyuvantes. Por tanto en las terapias coadyuvantes: Se necesitan más estudios con más pacientes y de mayor tiempo de seguimiento para llegar a resultados consistentes y considerar estas terapias como una alternativa más en el tratamiento de ONM. Hasta ahora la mayoría de estudios han obtenido prometedores resultados que potencian el uso de las mismas. Proyecto Fin de Máster Elena Beatriz Bermúdez Bejarano ~ 40 ~ 3. OBJETIVOS Proyecto Fin de Máster Elena Beatriz Bermúdez Bejarano ~ 47 ~ Protocolo 7: Tratamiento conservador, seguimiento clínico y radiológico y medidas coadyuvantes. Con respecto al tipo de lesión de ONM, se encontró diversos sinónimos en los artículos seleccionados, es por ello que para simplificar las lesiones encontradas, se les ha proporcionado un nombre global a las mismas, elaborando así la Tabla 14 con lo sinónimos hallados en los artículos incluidos, con la misión de que sea más fácil establecer cuál es el mejor o peor protocolo de los siete propuestos, en base a los resultados obtenidos con las lesiones de ONM.A continuación la tabla de las lesiones de ONM. RESULTADOS EN EL TRATAMIENTO DE LAS LESIONES DE ONM SINÓNIMOS Curación Completa Curación Completa Curación Parcial Lesión con Remisión Lesión Estable Curación Parcial Lesión con Mejoras Lesión no Recurrente/Lesión sin Recurrencia Lesión con Moderada Mejoría Lesiones que Empeoran Lesiones Recurrentes Lesiones No Controladas Lesión que Empeora Lesión Progresiva Lesión sin Éxito Lesión que No Curan/No modifican Tabla 14. Resultados en el tratamiento de las lesiones de ONM En los protocolos se establecerá el enfoque clínico, el resultado de las lesiones de ONM y los estadios de ONM en los que se puede utilizar dicho protocolo. Proyecto Fin de Máster Elena Beatriz Bermúdez Bejarano ~ 48 ~ 5. RESULTADOS Proyecto Fin de Máster Elena Beatriz Bermúdez Bejarano ~ 49 ~ 5. RESULTADOS 5.1 Selección de estudios Los resultados de la literatura están presentes, acorde con la guía de declaración PRISMA del año 2010. La búsqueda inicial en Pubmed devolvió 410 resultados y 181 en la verificación manual de las citas bibliográficas recogidas de los artículos seleccionados. Se realizó un diagrama de flujo (Figura 4), para mostrar los resultados obtenidos en cuanto al tratamiento de osteonecrosis maxilar, siguiendo los criterios de inclusión y exclusión mencionados, además de excluir artículos que: se trate de revisiones bibliográficas, casos clínicos que no tengan un mínimo de cinco pacientes, sean estudios en laboratorio o en animales y que no responda al objetivo que se pretende investigar. DIAGRAMA DE FLUJO Figura 4. Diagrama de flujo Archivos identificados a través de Pubmed. n= 410 Archivos identificados a través de verificación manual. n= 181 Archivos excluidos por estar duplicados. n= 171 Archivos excluidos por estar duplicados de Pubmed. n= 29 Archivos excluidos por: No tener abstract o sus autores sean anónimos. No poder conseguir el artículo completo. No relacionado con el tema a investigar. Ser revisiones bibliográficas, cartas al editor, tesis doctorales o casos clínicos de menos de cinco pacientes. Ser estudios en animales o en laboratorio. n= 174 Archivos excluidos por: No tener abstract o sus autores sean anónimos. No poder conseguir el artículo completo. No relacionado con el tema a investigar. Ser revisiones bibliográficas, cartas al editor, tesis doctorales o casos clínicos de menos de cinco pacientes. Ser estudios en animales o en laboratorio. n= 143 Archivos excluidos por estar en otro idioma que no sea el inglés. n= 16 Archivos excluidos por estar en otro idioma que no sea el inglés. n= 0 T otal: 50 artículos T otal: 9 artículos Total: 59 artículos incluidos. Proyecto Fin de Máster Elena Beatriz Bermúdez Bejarano ~ 50 ~ 5.2 Evaluación del sesgo Se muestra la evaluación del sesgo de la bibliografía seleccionada en la Tabla 15 A(0-2) B(0-2) C(0-2) D(0-2) E(0-2) F(0-2) G(0-2) Estimación del Riesgo Longobardi 2007 91 1 0 1 1 1 0 0 Bajo Van De Wyngeart 2008 77 1 0 1 1 1 0 2 Bajo Stanton 2009 85 1 0 1 1 1 0 0 Bajo Junquera 2009 152 1 0 0 1 1 0 1 Bajo Alons 2009150 1 0 1 1 1 0 0 Bajo Saussez 2009 93 1 0 0 1 1 0 2 Bajo Epstein 2010 153 1 0 0 1 1 0 0 Medio Stockman 2010 154 1 0 1 1 1 0 1 Bajo Williamson 2010 57 1 0 0 1 1 0 0 Medio Hoefert 2011 155 2 0 0 1 2 0 1 Bajo Mücke 2011156 1 0 1 1 1 0 2 Bajo Jabbour 2012 157 1 0 1 1 1 0 1 Bajo Wutzl 2012 151 1 0 1 1 1 0 2 Bajo Thumbigere- Math 2012 158 1 0 1 1 1 0 2 Bajo Lerman 2013 159 1 0 1 1 1 0 0 Bajo Beninati 2013 50 1 0 1 1 1 0 0 Bajo Holzinger 2013 160 1 0 1 1 1 0 2 Bajo Anavi-Lev 2013 62 1 0 0 1 1 0 2 Bajo Kos 2010 161 2 0 0 1 2 0 2 Bajo Proyecto Fin de Máster Elena Beatriz Bermúdez Bejarano ~ 51 ~ Vescovi 2011 49 2 0 1 1 2 0 2 Bajo Ferlito 2011 162 1 0 1 1 1 0 1 Bajo Ferlito 2012 163 1 0 1 1 1 0 2 Bajo Schubert 2012 164 2 0 1 1 2 0 0 Bajo Melea 2014 131 2 0 1 1 2 0 2 Bajo Rugani 2014 165 2 0 1 1 2 0 0 Bajo Badros 2006 96 1 0 0 1 1 0 2 Bajo Nocini 2009 166 1 0 0 1 1 0 0 Medio Markose 2009 81 1 0 1 1 1 0 0 Bajo Seth 2010 79 1 0 0 1 1 0 0 Medio Bedogni 2011 54 1 0 1 1 1 0 2 Bajo Hanasono 2013 167 2 0 0 1 1 0 0 Medio Blus 201366 1 0 1 1 1 0 0 Bajo Kwon 2012 149 1 0 0 1 1 0 2 Bajo Schafer 2012 148 1 1 1 1 1 0 2 Bajo Kim 2014 168 1 0 1 1 2 0 2 Bajo Pelaz 2014 117 2 0 1 1 2 0 0 Bajo Cicciu 2012 143 1 0 0 1 1 0 0 Bajo Freiberger 2007 126 1 0 0 1 1 0 2 Bajo Vescovi 2014 128 1 0 1 1 1 0 0 Bajo Agrillo 2007 139 1 0 0 1 2 0 0 Medio Ripamonti 2011 48 1 0 1 1 1 0 0 Bajo Agrillo 2012 141 1 0 0 1 1 0 2 Bajo Martins 2011 89 1 0 1 1 2 0 0 Bajo Proyecto Fin de Máster Elena Beatriz Bermúdez Bejarano ~ 52 ~ Mozzatti 2012 109 1 0 1 1 2 0 0 Bajo Bocanegra- Pérez 2012 113 1 0 1 1 2 0 0 Bajo Scoletta 2013 116 1 0 1 1 2 0 2 Bajo Longo 2014 118 1 0 0 1 1 0 2 Bajo Pelaz 2014 117 1 0 1 1 2 0 0 Bajo Vescovi 2007 169 2 0 1 1 2 0 0 Bajo Stübinger 2009 170 1 0 0 1 1 0 0 Medio Angiero 2009 171 2 0 1 1 2 0 0 Bajo Vescovi 2010 136 2 0 1 1 2 0 2 Bajo Atalay 2011 137 2 1 0 1 2 0 2 Bajo Manfredi 2011 172 2 0 1 1 2 0 0 Bajo Vescovi 2012 119 2 0 1 1 2 0 2 Bajo Martins 2012 115 2 0 1 1 2 0 2 Bajo Vescovi 2012 129 2 0 0 1 2 0 2 Bajo Vescovi 2013 132 1 0 0 1 1 0 0 Medio Rugani 2013 130 1 0 0 1 1 0 0 Medio Vescovi 2015 173 2 0 1 1 2 0 0 Bajo Tabla 15. Evaluación del sesgo 5.3 Características de los estudios Finalmente fueron incluidos 59 artículos, de los cuales 21 son serie de casos (Anavi-Lev 2013 62, Junquera 2009 152, Longobardi 2007 91, Jabbour 2012 157, Epstein 2010 153, Ferlito 2012 163, Vescovi 2007 169, Rugani 2013 130, Martins 2011 89, Agrillo 2007 139, Freiberger 2007 126, Kwon 2012 149, Hanasono 2013 167, Nocini 2009 166, Blus 2013 66, Vescovi 2012 129, Vescovi 2013 132, Pelaz 2014 117, Rugani 2014 165, Vescovi 2015 173 y Cicciu 2012 143), 23 son estudios retrospectivos (Thumbigere- Math 2012 158, Saussez 2009 93, Alons 2009 150, Stanton 2009 85, Lerman 2013 159, Hoefert 2011 155, Vescovi 2011 49, Kos 2010 161, Melea 2014 131, Vescovi 2012 119, Ferlito 2011 162, Angiero 2009 171, Vescovi 2014 128, Atalay 2011 137, Vescovi 2010 136, Martins 2012 115, Mozzati 2012 109, Agrillo 2012 141, Kim 2014 168, Seth 2010 79, Badros 2006 96, Manfredi 2011 172 y Longo 2014 118) 11 Proyecto Fin de Máster Elena Beatriz Bermúdez Bejarano ~ 53 ~ son estudios prospectivos (Holzinger 2013 160, Beninati 2013 50, Williamson 2010 57, Wutzl 2012 151, Mücke 2011 156, Stockman 2010 154, Schubert 2012 164, Bocanegra-Pérez 2012 113, Bedogni 2011 54, Scoletta 2013 116, Markose 2009 81), 2 son ensayos clínicos (Ripamonti 2011 48, Schafer 2012 148) y 2 casos clínicos de más de cinco pacientes (Van Den Wyngaert 2009 77, Stübinger 2009 170). Las abreviaturas empleadas en las tablas horizontales que se muestran a continuación son las siguientes: *BF: Bifosfonato, BF IV: Bifosfonato Intravenoso, BF O: Bifosfonato Oral, ONM: Osteonecrosis Maxilar, NR: No Reseñado Ac. Zolend. Ac. Zolendrónico, Pam: Pamidronato, Alen: Alendronato, Rised: Risedronato, Clo: Clodronato, Iban: Ibandronato, Md: Mandíbula, Max: Maxilar, Ca: Cáncer. A continuación, de la Tabla 16 a la 24, se presenta la evidencia ordenada cronológicamente en un análisis inicial de recolección de variables, comentadas en el apartado de la síntesis de los resultados. Estas tablas están agrupadas por alternativas terapéuticas del manejo de la ONM. Las alternativas terapéuticas se asocian por protocolos en la Tabla 25 a la 31. Finalmente se elabora la Tabla 32 y 33, donde aparece el resultado global de las lesiones de ONM por protocolo y de la Tabla 34 a la 37 se muestra el resultado de las lesiones de ONM en base al estadio y protocolo. Proyecto Fin de Máster Elena Beatriz Bermúdez Bejarano ~ 54 ~ Proyecto Fin de Máster Elena Beatriz Bermúdez Bejarano ~ 55 ~ Proyecto Fin de Máster Elena Beatriz Bermúdez Bejarano ~ 56 ~ Proyecto Fin de Máster Elena Beatriz Bermúdez Bejarano ~ 63 ~ Proyecto Fin de Máster Elena Beatriz Bermúdez Bejarano ~ 64 ~ Proyecto Fin de Máster Elena Beatriz Bermúdez Bejarano ~ 65 ~ Proyecto Fin de Máster Elena Beatriz Bermúdez Bejarano ~ 66 ~ Proyecto Fin de Máster Elena Beatriz Bermúdez Bejarano ~ 67 ~ Proyecto Fin de Máster Elena Beatriz Bermúdez Bejarano ~ 68 ~ Proyecto Fin de Máster Elena Beatriz Bermúdez Bejarano ~ 69 ~ Proyecto Fin de Máster Elena Beatriz Bermúdez Bejarano ~ 70 ~ Proyecto Fin de Máster Elena Beatriz Bermúdez Bejarano ~ 71 ~ Proyecto Fin de Máster Elena Beatriz Bermúdez Bejarano ~ 72 ~ Proyecto Fin de Máster Elena Beatriz Bermúdez Bejarano ~ 79 ~ Proyecto Fin de Máster Elena Beatriz Bermúdez Bejarano ~ 80 ~ Proyecto Fin de Máster Elena Beatriz Bermúdez Bejarano ~ 81 ~ Proyecto Fin de Máster Elena Beatriz Bermúdez Bejarano ~ 82 ~ Proyecto Fin de Máster Elena Beatriz Bermúdez Bejarano ~ 83 ~ Proyecto Fin de Máster Elena Beatriz Bermúdez Bejarano ~ 84 ~ Proyecto Fin de Máster Elena Beatriz Bermúdez Bejarano ~ 85 ~ Proyecto Fin de Máster Elena Beatriz Bermúdez Bejarano ~ 86 ~ Proyecto Fin de Máster Elena Beatriz Bermúdez Bejarano ~ 87 ~ Proyecto Fin de Máster Elena Beatriz Bermúdez Bejarano ~ 88 ~ Proyecto Fin de Máster Elena Beatriz Bermúdez Bejarano ~ 95 ~ Tabla 36. Protocolos y resultados de las lesiones de ONM en base al Estadio 2 de ONM PROTOCOLOS TOTAL LESIONES ONM RESULTADOS LESIONES ONM DEL ESTADIO 0 Protocolo 1 30 lesiones ONM 19 lesiones de ONM en el Estadio 2: Curación Completa: 5 Curación Parcial:10 Empeoran: 3 No Reseñados:1 Protocolo 2 37 lesiones ONM 18 lesiones de ONM en el Estadio 2: Curación Parcial: 16 Empeoran: 2 Protocolo 3 75 lesiones ONM 65 lesiones de ONM en el Estadio 2: Curación Completa: 42 Curación Parcial: 18 Empeoran: 4 No Reseñados: 1 Protocolo 4 Lesiones no Reseñadas Lesiones no Reseñadas Protocolo 5 13 lesiones ONM 8 lesiones de ONM en el Estadio 2: Curación Completa: 7 Empeoran:1 Protocolo 6 Lesiones no Reseñadas Lesiones no Reseñadas Protocolo 7 26 lesiones ONM 21 lesiones de ONM en el Estadio 2 Curación Completa: 15 Curación Parcial: 3 Empeoran: 2 No Reseñadas: 1 Tabla 37. Protocolos y resultados de las lesiones de ONM en base al Estadio 3 de ONM PROTOCOLOS TOTAL LESIONES ONM RESULTADOS LESIONES ONM DEL ESTADIO 0 Protocolo 1 30 lesiones ONM 2 lesiones de ONM en el Estadio 3: Curación Completa: 1 Empeoran: 1 Protocolo 2 37 lesiones ONM 5 lesiones de ONM en el Estadio 3: Curación Parcial: 5 Protocolo 3 75 lesiones ONM 6 lesiones de ONM en el Estadio 3: Curación Completa: 4 Curación Parcial: 1 No Reseñados: 1 Protocolo 4 Lesiones no Reseñadas Lesiones no Reseñadas Protocolo 5 13 lesiones ONM 3 lesiones de ONM en el Estadio 3: Curación Completa: 2 Empeoran:1 Protocolo 6 Lesiones no Reseñadas Lesiones no Reseñadas Protocolo 7 26 lesiones ONM 2 lesiones de ONM en el Estadio 3: Curación Completa: 1 Empeoran: 1 Proyecto Fin de Máster Elena Beatriz Bermúdez Bejarano ~ 96 ~ 6. DISCUSIÓN Proyecto Fin de Máster Elena Beatriz Bermúdez Bejarano ~ 97 ~ 6. DISCUSIÓN El objetivo de este Proyecto Fin de Máster es responder a la pregunta, si existe algún protocolo eficaz contra la osteonecrosis maxilar, para ello se ha realizado una búsqueda bibliográfica en Pubmed sobre las distintas alternativas terapéuticas que existen y en base a la bibliografía obtenida, se ha elaborado unos criterios de inclusión y exclusión, para elaborar, estudiar y agrupar las diferentes opciones observadas en los 59 artículos seleccionados. Por lo que tras este trabajo, se pueden resumir en siete protocolos obtenidos. Existiendo mucha heterogeneidad entre las técnicas reseñadas y gran controversia en el protocolo más adecuado, obteniendo resultados dispares en el manejo eficaz de la osteonecrois maxilar. A rasgos generales, según el estadio de osteonecrosis, si es un estadio inicial, hay clínicos que apuestan por un manejo conservador tales como enjuagues de clorhexidina, analgesia, antimicóticos y antibioterapia. Por consiguiente, si encontramos un estadio más avanzado de la enfermedad, hay especialistas que postulan por cirugía mínimamente invasiva (secuestrectomía, curetaje, desbridamiento quirúrgico, alisado de bordes afilados o recontorneado óseo) o cirugía invasiva (resección segmentaria o marginal del hueso necrótico, cierre de los tejidos blandos a través de colgajos libres y/o colocación de placas de titanio con tornillos) dependiendo de la gravedad del caso. Tanto en el tratamiento médico, como en cirugía mínimamente invasiva o cirugía invasiva, se le pueden añadir medidas coadyuvantes tales como PRP (Plasma Rico en Plaquetas), BMP (Proteínas Morfogenéticas), teriparatida, oxigenoterapia, ozonoterapia, láser y terapias fotodinámicas) que favorecen la curación de los tejidos óseos. No solo influye la terapia de la ONM, además también tendremos que tener en cuenta los distintos factores de riesgo que potencian la aparición de ONM o en el caso en el que esté instaurada, ésta se agrave. Estos factores de riesgo, jugarán uno de los papeles fundamentales en la ONM y estos son: según el bifosfonato (duración, dosis, tipo y potencia), factores locales, sistémicos y demográficos. En base a los resultados de las lesiones de osteonecrosis maxilar en los siete protocolos, se puede hacer una estimación de que protocolo obtendrá mejores o peores resultados, por lo que será necesario discutir sobre los mismos y discernir cuáles serán los más eficaces o por el contrario cuáles serán los menos eficaces. A continuación se va a discutir los objetivos de cada protocolo, así como los resultados obtenidos con los mismos y el estadio en el que se indica. PROTOCOLO 1 Objetivos del Protocolo 1 - Control de Signos/Síntomas a través de la vigilancia de la infección y el dolor, si estos aparecen se prescribirán enjuagues y tratamiento farmacológico (analgésico, antibióticos y antifúngicos). Proyecto Fin de Máster Elena Beatriz Bermúdez Bejarano ~ 98 ~ - Seguimiento clínico y radiológico, para que no se agrave la ONM. Resultados obtenidos con el Protocolo 1  De forma global, los resultados obtenidos en el Protocolo 1 son: de 30 lesiones de ONM tratadas con este protocolo, veinte obtienen curación, ya sea parcial o completa, ocho empeoran y 2 no es reseñada su resolución. Por lo que las lesiones de ONM tratadas con el Protocolo 1, se corresponderían con un 66,66 % de curación, un 26,66 % de empeoramiento y un 6,66 % en las que no es reseñada su resolución. El tratamiento farmacológico, suele ser la primera opción terapéutica para combatir la ONM, encontrándose buenos resultados (55, 56, 60, 74) por ello estos datos recogidos, están en consonancia con la literatura, dado que el tratamiento farmacológico como única opción del manejo de ONM, solo es posible en estadios iniciales de ONM (estadio 0 y 1 inicial), por lo que si se realiza en estadios avanzados (estadios 2 y 3) no se obtendrán los resultados esperados. Ya que en estadios avanzados, el tratamiento conservador deberá acompañarse de terapia quirúrgica y el empleo o no de medidas coadyuvantes (4). Entonces este resultado, tiene explicación, dado que existe una mezcla de estadios de ONM. (93, 152, 153) La terapia conservadora, tiene muchos seguidores, debido a que con ella, ayudamos a reducir y controlar signos/ síntomas y disminuir la aparición de complicaciones posteriores (75,150), por lo que estaremos promoviendo y preservando la calidad de vida del paciente, que sin duda alguna es el primer objetivo que persigue el manejo de la ONM (3,4). La ventaja que obtiene esta técnica sobre el resto, es que no se procede a realizar una intervención quirúrgica, por lo que los tejidos no se someterán a ninguna injuria, que dado el mecanismo del fármaco, es de efectividad controvertida y resultados inciertos.  Si relacionamos los resultados de las 30 lesiones de ONM en base su estadio y tratadas con el Protocolo 1, se podría clasificar de la siguiente forma: - En el Estadio 0, no hay lesiones tratadas con el Protocolo 1, por lo que no es valorable. - En el Estadio 1, existen 9 lesiones de ONM de las cuales cuatro curan completamente, cuatro empeoran y una no es reseñada su resolución. Por lo que hay un 44,44 % que curan completamente, un 44, 44 % que empeoran y un 11,11 % que no es reseñada su resolución. - En el Estadio 2, existen 19 lesiones del Estadio 2 de ONM, de las cuales cinco curan completamente, diez curan parcialmente, tres empeoran y una no es reseñada su resolución. Por lo que hay un 26, 31 % que cura completamente, un 52, 63 % que cura parcialmente, 15,78 % que empeora y un 5,26 % que no es reseñada su resolución. - En el Estadio 3, existen 2 lesiones de ONM, de las cuales una cura completamente y una empeora. Por lo que hay un 50 % que cura completamente y un 50 % que empeora. Proyecto Fin de Máster Elena Beatriz Bermúdez Bejarano ~ 99 ~ Según estos resultados las lesiones tratadas con el Protocolo 1, obtendría mayor porcentaje de curación completa en el Estadio 3, que correspondería al 50 %, pero dado que solo son dos lesiones de ONM, no será muy representativo, es por ello que de forma descendente y secuencial, el estadio que le seguiría sería el Estadio 1 con un 44,44 % con 9 lesiones de ONM. Se puede observar que las lesiones tratadas con el Protocolo 1, obtendrían empeoramiento en el Estadio 3, que correspondería al 50 %, pero tal y como he comentado anteriormente, son solo dos lesiones de ONM, no será muy representativo y de formas descendente y secuencial, le seguiría el Estadio 1 con 44,44 % con 9 lesiones de ONM. Por lo que el Protocolo 1, en mayor porcentaje de las lesiones cura completamente las lesiones del Estadio 1 y 3 de ONM y para empeorar las lesiones del Estadio 1 y 3 de ONM. PROTOCOLO 2 Objetivos del Protocolo 2 - Reducir el biofilm bacteriano que existe en el secuestro óseo o hueso necrótico, el cual puede desembocar en una infección secundaria, provocar recurrencias o agravar el proceso de ONM, es por ello que se prescriben enjuagues y terapia farmacológica (analgésicos, antibióticos y antifúngicos). - Eliminar en la medida de lo posible el hueso necrótico, el secuestro producido o aliviar bordes irritantes, mediante redondeado/ recontorneado de bordes, desbridamiento o secuestrectomía con o sin dientes implicados. - Seguimiento clínico y radiológico, para no que no se agrave la ONM. Resultados obtenidos con el Protocolo 2  De forma global, los resultados obtenidos en el Protocolo 2 son: de 37 lesiones de ONM tratadas con este protocolo, veintinueve curan, ya sean parcial o completamente, ocho empeoran y cero no son reseñadas en su resolución. Por lo que las lesiones de ONM tratadas con el Protocolo 2, se corresponderían con un 78,37 % de curación, un 21,62 % de empeoramiento y un 0 % en las que no es reseñada su resolución. Estos hallazgos, constituyen un resultado alentador en el manejo de ONM y de acuerdo con los estudios encontrados en la literatura (152, 154, 155), las técnicas quirúrgicas mínimamente invasivas suelen tener mejor pronóstico que las invasivas y más aún en estadios precoces de la enfermedad. Dentro de las terapias quirúrgicas mínimamente invasivas o conservadoras, se encuentran una amplia gama de posibilidades, las cuales irán ascendiendo en orden de que la lesión de ONM vaya agravándose. Proyecto Fin de Máster Elena Beatriz Bermúdez Bejarano ~ 100 ~ Por tanto, en orden ascendente, de la terapia quirúrgica conservadora menor a la mayor sería: aliviar bordes y recontorneado óseo para evitar úlceras en los tejidos blandos, remoción de secuestros móviles, curetaje y desbridamiento óseo y secuestrectomía con exodoncia de dientes implicados. Todas tendrán que realizarse con el mínimo trauma, ya que aunque sean mínimamente invasivas, el fármaco posee un mecanismo de acción que puede dificultar la correcta curación y cicatrización de las heridas. Las dos técnicas conservadoras que destacan por excelencia en los datos registrados, son el desbridamiento y la secuestrectomía con o sin dientes implicados. Ambas son las que más se emplean en la literatura recopilada y además plantean un problema común y es que si el fármaco tiene efecto a nivel sistémico, que porción puedo curetear o remover para que garantice la re-vascularización del hueso necrótico y obtenga una curación y cicatrización adecuada de los tejidos óseos y blandos, en otras palabras la dificultad para obtener márgenes de seguridad. Es por ello, que el desbridamiento tiene controversia en los estudios realizados, existiendo clínicos a favor (84, 85) y otros en contra (76, 86, 87). En cuanto a la secuestrectomía, si se realiza por consecuencia de un secuestro sintomático y con el mínimo perjuicio a los tejidos, es una técnica muy común para combatir la ONM en estadios 2 y 3 inicial (3, 74, 93).  Si relacionamos los resultados de las 37 lesiones de ONM en base su estadio y tratadas con el Protocolo 2, se podría clasificar de la siguiente forma: - En el Estadio 0, no hay lesiones tratadas con el Protocolo 2, por lo que no es valorable. - En el Estadio 1, existen 14 lesiones del Estadio 1 de ONM, de las cuales ocho curan parcialmente y seis empeoran. Por lo que hay un 57,14 % que curan parcialmente y 42,85 % que empeoran. - En el Estadio 2, existen 18 lesiones del Estadio 2 de ONM, de las cuales dieciséis curan completamente y dos empeoran. Por lo que hay un 88,88 % que cura completamente y 11,11 % que empeora. - En el Estadio 3, existen 5 lesiones de ONM, de las cuales cinco curan completamente. Por lo que hay una curación completa del 100 %. Según estos resultados las lesiones tratadas con el Protocolo 2, obtendría mayor porcentaje de curación completa en el Estadio 3, que correspondería al 100 %, pero dado que solo son cinco lesiones de ONM, no será muy representativo, es por ello que de forma descendente y secuencial, el estadio que le seguiría sería el Estadio 2 con un 88,88 % con 18 lesiones de ONM. Se puede observar que las lesiones tratadas con el Protocolo 2, obtendrían empeoramiento en el Estadio 1, que correspondería al 42,85 %. Por lo que el Protocolo 2, en mayor porcentaje de las lesiones cura completamente en el Estadio 2 y 3 de ONM y para empeorar las lesiones del Estadio 1 de ONM. PROTOCOLO 3 Objetivos del Protocolo 3: Proyecto Fin de Máster Elena Beatriz Bermúdez Bejarano ~ 101 ~ - Reducir el biofilm bacteriano que existe en el secuestro óseo o hueso necrótico, el cual puede desembocar en una infección secundaria, provocar recurrencias o agravar el proceso de ONM, es por ello que se prescriben enjuagues y terapia farmacológica (analgésicos, antibióticos y antifúngicos). - Eliminar en la medida de lo posible el hueso necrótico, el secuestro producido o aliviar bordes irritantes, mediante redondeado/ recontorneado de bordes, desbridamiento o secuestrectomía con o sin dientes implicados. - Promover la curación y cicatrización de los tejidos blandos y óseos, mediante las medidas coadyuvantes. - Seguimiento clínico y radiológico, para no que no se agrave la ONM. Resultados obtenidos con el Protocolo 3:  De forma global, los resultados obtenidos en el Protocolo 3 son: de 75 lesiones de ONM tratadas con este protocolo, sesenta y siete curan, ya sean parcial o completamente, cinco empeoran y tres no son reseñadas en su resolución. Por lo que las lesiones de ONM tratadas con el Protocolo 3, se corresponderían con un 89,33 % de curación, un 6,66 % de empeoramiento y un 4 % en las que no es reseñada su resolución. Estos resultados son muy prometedores (150, 174-176) y si los comparamos con el Protocolo 2, se curan más lesiones de ONM con el Protocolo 3 que con el Protocolo 2. Tanto el Protocolo 2 como el Protocolo 3 tienen en común estas terapias quirúrgicas mínimamente invasivas: secuestrectomía con o sin dientes implicados, desbridamiento y curetaje/alisado de bordes afilados y recontorneado óseo. Por lo que el único punto donde difieren los Protocolos 2 y 3, es el uso de medidas coadyuvantes que pueden facilitar la curación y cicatrización de los tejidos blandos y óseos. En cuanto a las medidas coadyuvantes utilizadas más frecuentemente en este Protocolo son láser Er: YAG y Nd: YAG, PRP y Oxigenoterapia, que son con las que existen más estudios realizados y con óptimos resultados. Dado que, tal y como se ha mencionado anteriormente: - El láser, tiene efecto analgésico, antiinflamatorio y bioestimulante. (129, 132, 173) - El prp, promueve la regeneración ósea, la osteogéneseis y angiogénesis, además de tener propiedades antiinflamatorias.(109, 113, 115-117) - La oxigenoterapia, modera la supresión del remodelado óseo provocada por bifosfonatos y favorece la curación de los tejidos. (126,128) Proyecto Fin de Máster Elena Beatriz Bermúdez Bejarano ~ 102 ~  Si relacionamos los resultados de las 75 lesiones de ONM en base su estadio y tratadas con el Protocolo 3, se podría clasificar de la siguiente forma: - En el Estadio 0, no hay lesiones tratadas con el Protocolo 2, por lo que no es valorable. - En el Estadio 1, existen 4 lesiones del Estadio 1 de ONM, de las cuales dos curan completamente, una empeoran y una no es reseñada su resolución. Por lo que hay un 50 % que curan completamente, un 25 % que empeora y un 25 % que no es reseñada su resolución. - En el Estadio 2, existen 65 lesiones del Estadio 2, de las cuales cuarenta y dos curan completamente, dieciocho curan parcialmente, cuatro empeoran y una no es reseñada su resolución. Por lo que hay un 64,61 % que cura completamente, un 27,69 % que cura parcialmente, un 6,15 % que empeora y un 1,53 % que no es reseñada su resolución. - En el Estadio 3, existen 6 lesiones de ONM, de las cuales cuatro curan completamente, una cura parcialmente y una no es reseñada su resolución. Por lo que un 66,66 % cura completamente, un 16,66 % cura parcialmente y un 16,66 % no se reseña su resolución. Según estos resultados las lesiones tratadas con el Protocolo 3, obtendría mayor porcentaje de curación completa en el Estadio 3, que correspondería al 66,66 %, pero dado que solo son seis lesiones de ONM, no será muy representativo, es por ello que de forma descendente y secuencial, el estadio que le seguiría sería el Estadio 2 con un 64,61 % con 65 lesiones de ONM. Se puede observar que las lesiones tratadas con el Protocolo 3, obtendrían empeoramiento en el Estadio 1, que correspondería al 25 %. Por lo que el Protocolo 3, en mayor porcentaje de las lesiones cura completamente en el Estadio 2 y 3 de ONM y para empeorar las lesiones del Estadio 1 de ONM. PROTOCOLO 4 Objetivos del Protocolo 4: - Disminuir el biofilm bacteriano que subyace en el hueso necrótico expuesto que suele corresponderse con un secuestro de mayor tamaño o múltiples secuestros, que den lugar a complicaciones tales como infecciones secundarias, osteolisis, fracturas patológicas, fístulas extraorales, comunicaciones oroantrales, entre otras. También será necesario paliar el dolor y la infección, por lo que se prescriben enjuagues y terapia farmacológica (analgésicos, antibióticos y antifúngicos). - Eliminar el secuestro de mayor tamaño o las múltiples exposiciones óseas necróticas, que se extienden más allá del hueso alveolar. Dependiendo del caso, se optará por resección marginal o segmentaria, con utilización de colgajos y colocación posterior de placa y tornillos. - Seguimiento clínico y radiológico, para que no se agrave la ONM. Resultados obtenidos con el Protocolo 4: Proyecto Fin de Máster Elena Beatriz Bermúdez Bejarano ~ 103 ~  De forma global, los resultados obtenidos en el Protocolo 4 no son valorables, dado que la resolución de las lesiones de ONM no están reflejados en base a los Estadios de ONM propuestos por la AAOMS La cirugía invasiva se corresponde con una terapia controvertida, de ahí a que los resultados obtenidos con este protocolo sean muy distintos entre sí, es por ello que hay autores que defienden esta técnica y han obtenido buenos resultados con ella (81, 156) y otros defienden técnicas quirúrgicas menos invasivas (96). La terapia quirúrgica invasiva se realizará en estadio 3 de ONM y cuando las demás técnicas hayan fracasado (20). Dentro de la cirugía invasiva, se encuentran la resección marginal y la resección segmentaria, éstas dos se corresponden con las opciones terapéuticas encontradas en los resultados y en la literatura, una más agresiva que la otra. Ya que, tal y como mencionamos anteriormente, la resección marginal no pierde la continuidad de la mandíbula y la segmentaria si pierde la continuidad, traduciéndose en maxilectomía o mandibulectomía. El problema que plantea este protocolo es que cantidad de segmento óseo eliminar (176, 177) y la reconstrucción del defecto, dado que los bifosfonatos tienen un mecanismo de acción a nivel sistémico, podría plantearse el fracaso en la técnica y de la reconstrucción de los tejidos perdidos (4). Para valorar la eficacia de la cirugía invasiva, habrá que tener en cuenta las indicaciones médicas de la terapia quirúrgica, la posibilidad de infección secundaria y el contenido de los tejidos óseos y blandos perdidos (83)  Si relacionamos los resultados de las lesiones de ONM en base su estadio y tratadas con el Protocolo 4, no se podrán clasificar, por lo que no es valorable, tal y como hemos comentado anteriormente los artículos no han reseñado la resolución de las lesiones de ONM y no están en base a los Estadios propuestos por la AAOMS. Será de suma importancia en el éxito de este protocolo, tener en cuenta los factores de riesgo, elegir bien el caso clínico y sospesar riesgos y beneficios del tratamiento. Dado que este tipo de técnicas serán utilizadas en estadios avanzados de la enfermedad, ONM recurrentes y como última opción de tratamiento. PROTOCOLO 5 Objetivos del Protocolo 5: - Reducir el biofilm bacteriano que existe en la exposición ósea necrótica de tamaño más amplio o múltiple, el cual puede desembocar en una infección secundaria en estructuras anatómicas subyacentes y provocar el instauramiento de complicaciones ulteriores a consecuencia de la osteonecrosis maxilar (fistulas extraorales, comunicación oroantral o sinusal, fracturas patológicas,…), además de paliar el dolor e infección presente. Es por ello que se prescriben enjuagues y terapia farmacológica (analgésicos, antibióticos y antifúngicos). Proyecto Fin de Máster Elena Beatriz Bermúdez Bejarano ~ 104 ~ - Eliminar la exposición ósea necrótica que se extiende más allá del hueso alveolar así como disminuir las complicaciones ulteriores, por lo que según el caso que se presente se optará por resección marginal o segmentaria, con utilización de colgajos y colocación posterior de placa y tornillos. - Potenciar el correcto cierre de la cirugía invasiva realizada y promover la celeridad en la curación y cicatrización de los tejidos blandos y óseos, mediante las medidas coadyuvantes. - Seguimiento clínico y radiológico, para que no se agrave la ONM. Resultados obtenidos con el Protocolo 5:  De forma global, los resultados obtenidos en el Protocolo 5 son: de 13 lesiones de ONM tratadas con este protocolo, once curan, ya sean parcial o completamente, dos empeoran y 0 no son reseñadas en su resolución. Por lo que las lesiones de ONM tratadas con el Protocolo 5, se corresponderían con un 84,61 % de curación, un 15,38 % de empeoramiento y un 0 % en las que no es reseñada su resolución. Estos resultados, están de acuerdo con la literatura, ya que, la cirugía invasiva constituye una técnica controvertida, dado que su resultado puede ser incierto. Por tanto, debe reservarse a estadios avanzados de la enfermedad y cuando no exista otra posibilidad de tratamiento (20). El protocolo 4 y 5 son similares en cuanto a terapia farmacológica y técnica quirúrgica, pero difieren en las medidas coadyuvantes. Dado que en el protocolo 5 se utilizan medidas coadyuvantes y en el protocolo 4 no. El uso de medidas coadyuvantes propiciará la cascada de eventos hasta favorecer la curación y cicatrización de los tejidos blandos y óseos. Por lo que sería lógico pensar, que el protocolo 5 será más completo que el protocolo 4 y podrá obtener mejores resultados. Según la alternativa elegida para reconstruir los tejidos óseos y blandos, ésta podrá fomentar su correcta curación y cicatrización a través las medidas coadyuvantes empleadas. En este protocolo, según los resultados obtenidos, las medidas coadyuvantes utilizadas son la teriparatida, la oxigenoterapia, la terapia fotodinámica y el láser de diodo. De todas estas técnicas y en orden descendente, en la que existe más estudios realizados es la oxigenoterapia, seguido del láser de diodo, la teriparatida y la terapia fotodinámica. Estas alternativas coadyuvantes potencian la curación a través de los distintos efectos que tienen: - La oxigenoterapia, modera la supresión del remodelado óseo provocada por bifosfonatos y favorece la curación de los tejidos. (54, 166). - El láser de diodo, laser de baja potencia con efecto antiinflamatorio, analgésico y bioestimulante (130). - La teriparatida, promueve la aposición ósea y la aposición de colágeno en los tejidos blandos (149). Proyecto Fin de Máster Elena Beatriz Bermúdez Bejarano ~ 111 ~ 7. CONCLUSIONES 1) Existen diferentes alternativas terapéuticas para el manejo de la osteonecrosis maxilar tales como tratamiento médico, tratamiento quirúrgico mínimamente invasivo, tratamiento quirúrgico y medidas coadyuvantes, las cuales, en este Proyecto Fin de Máster, se han agrupado en siete protocolos. 2) De los siete protocolos presentados, el Protocolo 3 (Tratamiento conservador, seguimiento clínico y radiológico, tratamiento quirúrgico mínimamente invasivo y medidas coadyuvantes.) es el que obtiene mayor porcentaje en la curación de las lesiones de ONM de forma global. 3) En el Estadio 0, el que obtiene mayor porcentaje en la curación de las lesiones de ONM es el Protocolo 5 (Tratamiento conservador, seguimiento clínico y radiológico, tratamiento quirúrgico invasivo y medidas coadyuvantes.). 4) En el Estadio 1, el que obtiene mayor porcentaje en la curación de las lesiones de ONM es el Protocolo 3 (Tratamiento conservador, seguimiento clínico y radiológico, tratamiento quirúrgico mínimamente invasivo y medidas coadyuvantes.) seguido del 2 (Tratamiento conservador, seguimiento clínico y radiológico, tratamiento quirúrgico mínimamente invasivo y sin medidas coadyuvantes.). 5) En el Estadio 2, el que obtiene mayor porcentaje en la curación de las lesiones de ONM es el Protocolo 3 (Tratamiento conservador, seguimiento clínico y radiológico, tratamiento quirúrgico mínimamente invasivo y medidas coadyuvantes.), seguido del protocolo 5 (Tratamiento conservador, seguimiento clínico y radiológico, tratamiento quirúrgico invasivo y medidas coadyuvantes.) y 7 (Tratamiento conservador, seguimiento clínico y radiológico y medidas coadyuvantes). 6) En el Estadio 3, el que obtiene mayor porcentaje en la curación de las lesiones de ONM es el Protocolo 3 (Tratamiento conservador, seguimiento clínico y radiológico, tratamiento quirúrgico mínimamente invasivo y medidas coadyuvantes.), seguido del Protocolo 5 (Tratamiento conservador, seguimiento clínico y radiológico, tratamiento quirúrgico invasivo y medidas coadyuvantes.). 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