Relación existente entre intensidad de fluorescencia, dolor y respuesta a la terapia fotodinámica de las queratosis actínicas

1 Don JERÓNIMO ESCUDERO ORDÓÑEZ, profesor titular de Dermatología Médico-Quirúrgica y Venereología en la Universidad de Sevilla y jefe del Servicio de la U.G.C. de Dermatología del Hospital Universitario Nuestra Señora de Valme de Sevilla y Doña AMALIA PÉREZ GIL, facultativo especialista de área de la U.G.C. de Dermatología Médico- Quirúrgica y Venereología del Hospital Universitario Nuestra Señora de Valme de Sevilla, como Director y Codirector, respectivamente, del trabajo que se titula “RELACIÓN EXISTENTE ENTRE INTENSIDAD DE FLUORESCENCIA, DOLOR Y RESPUESTA A LA TERAPIA FOTODINÁMICA DE LAS QUERATOSIS ACTÍNICAS” INFORMAN: Que dicho trabajo arriba referenciado, realizado por María Luisa Martínez Barranca, reúne los requisitos necesarios para ser presentado como Tesis Doctoral ante este Tribunal. Y para que conste, firmamos este certificado en Sevilla a …………………… Fdo. Jerónimo Escudero Ordoñez Fdo. Amalia Pérez Gil 2 RELACIÓN EXISTENTE ENTRE INTENSIDAD DE FLUORESCENCIA, DOLOR Y RESPUESTA A LA TERAPIA FOTODINÁMICA DE LAS QUERATOSIS ACTÍNICAS 3 Memoria de Tesis para obtener el grado de Doctor en Medicina y Cirugía Doctorando María Luisa Martínez Barranca Director Jerónimo Escudero Ordóñez Codirector Amalia Pérez Gil Sevilla a ……… 4 A José Enrique y Fernando las razones de mi existencia 5 _________________________________________Agradecimientos Al Profesor D. Francisco Camacho y todos los dermatólogos del Departamento de Dermatología del Hospital Virgen Macarena, quienes me descubrieron la Dermatología y me enseñaron a querer y respetar esta profesión. Al Profesor Jerónimo Escudero, por permitirme seguir trabajando a su lado y darme la oportunidad de desarrollar este proyecto, y por hacer del trabajo diario un motivo más de satisfacción en la vida. A mis compañeros dermatólogos del Hospital de Valme, por su apoyo en la realización del estudio, y su colaboración en la derivación de pacientes para realizarles el tratamiento. Al personal de enfermería de Dermatología de Valme por su inestimable ayuda en la realización del trabajo diario. A Pepa Salguero, quien su ayuda continua en la aplicación del tratamiento y del control del dolor causado ha sido pieza fundamental del estudio. A los pacientes que han participado en el estudio, por su colaboración imprescindible y enormes dosis de paciencia durante los tratamientos y el seguimiento posterior. Gracias a su cooperación es posible la investigación médica. A Irene, mi compañera de residencia y amiga, por su colaboración para realizar este trabajo. A mis padres y hermanos, por su paciencia e insistencia en la realización de nuevos proyectos a lo largo de mi carrera. Y finalmente, a mi marido, José Enrique, por su apoyo y ánimo en la realización de esta Tesis, por su insistencia en continuar en los momentos difíciles y por su colaboración con Fernando para permitir dedicarme al estudio. 6 ____________________________________________Abreviaturas AA: Alopecia areata ALA: Ácido 5-aminolevulínico CBC: Carcinoma basocelular CE: Carcinoma espinocelular CCNM: Cáncer cutáneo no melanoma EB: Enfermedad de Bowen EHH: Enfermedad de Hailey-Hailey FDA: Food and drug administration FS: Fotosensibilizante 5-FU: 5-fluorouracilo HpD: Ésteres de dihematoporfirina IPL: Luz pulsada intensa LEA: Liquen escleroso y atrófico LCCT: Linfoma cutáneo de células T LED: Diodos emisores de luz MAL: Ácido metilaminolevulínico o metil éster del ácido 5- aminolevulínico MPP: Metaloproteinasas PASD: Poroqueratosis actínica superficial diseminada PpIX: Protoporfirina IX QA: Queratosis actínica TFD: Terapia fotodinámica Tto: Tratamiento 7 __________________________________________________Índice 1. INTRODUCCIÓN ………………………………………………..9 • Antecedentes históricos ………………………………..10 • Mecanismo de acción …………………………………..13 Fotosensibilizantes ……………………………….13 Fuentes de luz …………………………………….20 Diagnóstico por fluorescencia …………………..26 Mecanismo de destrucción tisular ……………...30 Seguridad y tolerabilidad ………………………...38 • Indicaciones ……………………………………………..49 Aprobadas …………………………………………49 En desarrollo ………………………………………59 2. JUSTIFICACIÓN, HIPÓTESIS Y OBJETIVOS……………..80 3. MATERIAL Y MÉTODO ………………………………………83 a.- Población de estudio ……………………………………….84 b.- Ámbito de estudio …………………………………………..85 c.- Desarrollo de la técnica: …………………………………..85 Medios técnicos. Valoración pre-tratamiento. Realización del tratamiento. Periodo post-tratamiento. Valoración a los 21 días. Valoración a los 50 días. d.- Aspectos éticos …………………………………………….90 8 e.- Análisis estadístico ……………………………………….90 4. RESULTADOS ………………………………………………..92 - Información demográfica y epidemiológica …………….93 - Respuesta al tratamiento ………………………………...95 - El dolor …………………………………………………….101 - Influencia del fototipo Fitzpatrick ……………………….107 - Relación entre emisión de fluorescencia y grado de afectación posterior .………………………………………108 - Relación entre dolor, emisión de fluorescencia y grado de afectación posterior .……………………………………..111 5. DISCUSIÓN …………………………………………………..112 - Defensa y limitaciones del estudio ……………………..113 - Características de la muestra …………………………..118 - Eficacia y tolerabilidad …………………………………..119 6. CONCLUSIONES …………………………………………...123 7. RESÚMEN …………………………………………………...125 8. BIBLIOGRAFÍA ……………………………………………..128 9 __________________________________________INTRODUCCIÓN 16 - Ser activado por longitudes de onda que penetren en el tejido diana, preferentemente entre 700 y 800nm, que es donde la dispersión de la luz es mínima y la penetración en los tejídos es máxima. - Ser capaz de producir grandes cantidades de producto citotóxico, al poseer alto rendimiento en la producción de singletes de oxígeno o de especies reactivas de oxígeno para destruir células patológicas. Los más utilizados, en Dermatología, en los últimos años son los tópicos, ya que ofrecen la ventaja de disminuir el riesgo de fototoxicidad al minimizar el área expuesta y tienen mayor sencillez de administración, por tanto, los que se utilizan son los derivados de las hematoporfirinas, concretamente el ácido 5-aminolevulinato tópico (ALA) y su derivado el metil-éster del 5- aminolevulinato (MAL). Este último es el comercializado en Europa con el nombre de Metvix ® y posee la ventaja de ser más selectivo y necesitar menor tiempo de absorción que el ALA, tras lo cual, se acumula protoporfirina IX (ppIX) en el interior de las células neoplásicas y preneoplásicas, preferentemente (22). La posterior iluminación con una luz en el espectro de absorción de las porfirinas conduce a la producción de radicales de oxígeno y la destrucción selectiva de estas células (23). Para entender esta transformación de ALA en ppIX hay que seguir la vía de la síntesis del grupo hemo (figura 1). El ALA es el primer compuesto intermedio de la síntesis de las porfirinas, se forma en el interior de la mitocondria a partir de glicina y succinil-CoA mediante la enzima ALA-sintetasa. Esta enzima se sitúa en la membrana mitocondrial interna y es el principal regulador de la vía. Una vez formado el ALA éste difunde de la mitocondria al citoplasma, 17 donde tras varios pasos enzimáticos, se transforma en coproporfirinógeno III, el cual entra de nuevo en la mitocondria. Allí, tras sucesivas reacciones enzimáticas, se transforma en ppIX, que con la incorporación de un ión ferroso por la enzima ferroquelasa, se transforma en el grupo hemo (24). La vía de la síntesis del hemo está regulada por la disponibilidad de sustrato y por un sistema de retroalimentación negativo, que inhibe a la enzima ALA-sintetasa directamente. Si se administra ALA de forma exógena este control es rebasado, y entonces se produce una superproducción de porfirinas, particularmente de ppIX, ya que ninguna de las enzimas de la síntesis del hemo está limitada, salvo la actividad de la ferroquelatasa. De esta forma las células desarrollarán fluorescencia debida al acúmulo de ppIX convirtiéndose en células fotosensibilizadas. El ALA se capta por transporte activo a través de las membranas celulares, sin embargo, al ser una molécula hidrofílica, atraviesa pobremente las membranas celulares. Por lo que, para alcanzar niveles relevantes de ppIX intracelular, se requiere su administración a altas concentraciones (20%) y mantener largo tiempo de aplicación antes de iluminar (de 4 a 8 horas) (25). Estas limitaciones llevaron a desarrollar un derivado del ALA, en concreto un éster metílico, el MAL, mucho más lipofílico y con mayor penetración tisular en menos tiempo (3 horas). Esto permite una localización tumoral más selectiva y un mayor rendimiento fotodinámico. En cuanto a su mecanismo de acción, se sabe que parte del MAL se hidroliza en ALA, pero también el MAL se incorpora directamente a la ruta de las porfirinas. Figura 1. Vía de síntesis del hemo ( E l tipo de lesión a tratar no modifica la vía de formación de la ppIX ya que se ha estudiado en cultivos celulares de piel lesional y perilesional de psoriasis y QA comparándolas c encontrar diferencias ( 2 ALA o MAL sea efectiva que se acumulen en ellas grosor del estrato córneo. El pretratamiento con acetona Vía de síntesis del hemo ( 16). ALA O MAL exógeno l tipo de lesión a tratar no modifica la vía de formación de la ppIX ya que se ha estudiado en cultivos celulares de piel lesional y perilesional de psoriasis y QA comparándolas c on piel sana, sin 2 6). Sí es muy importante p ara que la TFD con ALA o MAL sea efectiva , que penetren dentro de las células diana y en ellas p pIX. La penetración es retardada por el grosor del estrato córneo. El curetaje, los peelings químicos, o el pretratamiento con acetona pueden ayudar a los precursores a 18 l tipo de lesión a tratar no modifica la vía de formación de la ppIX ya que se ha estudiado en cultivos celulares de piel lesional y on piel sana, sin ara que la TFD con penetren dentro de las células diana y pIX. La penetración es retardada por el curetaje, los peelings químicos, o el ayudar a los precursores a 19 alcanzar la profundidad adecuada dentro de la piel, lo que aumenta la efectividad de la TFD. La existencia de un daño actínico extenso, las abrasiones o inflamaciones de la piel, aumentan la absorción percutánea. El tiempo de aplicación varía según los protocolos entre 1 y 14 horas, aunque tiempos tan prolongados no parecen necesarios. Braathen y colaboradores han comparado la aplicación de MAL en QA con dos períodos de incubación diferentes, de 1 y 3 horas, con una tasa de recidiva al año similar, aunque la mejoría clínica si era mayor con el mayor período de incubación (78% frente al 96% de QA superficiales, y 74% frente a 87% de QA hiperqueratósicas, respectivamente) (27). Actualmente el FS se aplica en crema, pero se sigue investigando sobre otras formas de administración y otras concentraciones. Szeimies y cols. han valorado la eficacia de MAL en parches autoadhesivos y han mostrado ser más eficaces que el placebo y la crioterapia para el tratamiento de las QA (28). También se está investigando una nueva formulación de ALA, denominada BF- 200 ALA para QA con muy buenos resultados y una respuesta completa de 64% frente al 11% del placebo (29), y del 78.2% frente al 64.2% del ALA crema y 17.1% del placebo (30). 20 Fuentes de luz La fuente de luz ideal para la TFD cutánea debe ser bien absorbida por el FS, dispensar la energía necesaria en el menor tiempo posible con mayor selectividad por el objetivo y mínima lesión del tejido circundante sano, permitiendo una recuperación rápida del daño tisular (15).Por tanto, la fuente de luz que se va a emplear viene determinada por el espectro de excitación del fotosensibilizante, la capacidad de penetración de la luz en los tejidos y la potencia (21). Penetración de la luz en los tejidos: La penetración de la luz a través de los tejidos depende de las características del mismo y de la longitud de onda de la luz utilizada (a mayor longitud de onda, mayor penetración tisular). Esta penetración está influida por: a) la absorción óptica debido a los cromóforos tisulares endógenos, principalmente la hemoglobina; b) la dispersión óptica dentro del tejido, y c) la sustancia fotosensibilizante. Así longitudes de onda inferiores a 600 nm son absorbidas por la hemoglobina y las superiores a 1200 nm por el agua, dejándonos una ventana terapéutica para la TFD en lesiones cutáneas entre 600 y 1200 nm. Además, fotones de longitud de onda por encima de 850 nm escasamente pueden generar estados tripletes del FS que sean lo suficientemente energéticos para producir oxígeno singlete. En general, la penetración de una fuente de luz es de 1-2 mm para 400- 500 nm de longitud de onda y de 5 mm para 630 nm, (tabla 1). Sin embargo, debido a la alta dispersión de la luz en la piel, la penetración de una luz de 630 nm es de 1-3 mm (31). 21 Por este motivo, la mayoría de las investigaciones se han centrado en el rango azul (400 nm) que se sitúa en el pico máximo de absorción de las porfirinas y en la luz roja (630 nm), que aunque tiene un pico menor, es capaz de penetrar más profundamente en los tejidos. Tabla 1. Penetración de la luz en los tejidos. Longitud de onda λ (nm) Penetración (mm) 400-500 1-2 630 5-10 700-850 10-20 Dosimetría de la luz: Asumiendo que existe una adecuada cantidad de oxígeno en los tejidos, la dosis de energía para la TFD sería el producto de la concentración local del FS y la fluencia de la fuente luminosa, es decir, el resultado de multiplicar la potencia de la fuente luminosa por el tiempo (J/cm2). Además hay que considerar que la intensidad de la luz en el tejido disminuye de forma exponencial a la distancia que recorre (21). Fuentes de luz: La fuente de luz ideal para la TFD en Dermatología debería cumplir los siguientes requisitos: - Emitir una luz que sea bien absorbida por el FS. - Capacidad de penetración adecuada en la piel para alcanzar su diana. 22 - Tener una adecuada fluencia y duración para producir la reacción fotodinámica. - Poder administrarse en poco tiempo. - Causar mínimas molestias y eritema, con ausencia de púrpura, costras ni discromías. - Permitir una recuperación rápida del daño tisular causado, sin lesiones residuales. Las fuentes de luz empleadas en Dermatología para la realización de la TFD son fuentes de luz no coherente y fuentes de luz coherente o láser, (tabla 2). Los escasos estudios comparativos entre distintas fuentes de luz, no muestran ventajas claras de la utilización de láseres frente a luces no coherentes (31,32,33). Tabla 2. Ventajas y desventajas de las lámparas de luz no coherentes frente a los láseres en TFD dermatológica. Fuentes de luz Ventajas Desventajas Luz no-coherente -Emiten diversas longitudes de onda pudiendo acomodarse a varios FS -Permiten tratar áreas extensas -Seguras -Fácil manejo -Menor coste -Efecto térmico significativo -Menor intensidad que láser -Más difícil controlar la dosis de luz Láser -Alta intensidad acortando el tiempo de tratamiento -Selección de la longitud de onda exacta que coincida con el pico de absorción del FS -Tratamiento exacto en lesiones pequeñas -Puede acoplarse un cable de fibra óptica para acceder a órganos internos -No permite tratar áreas extensas -Manejo más difícil -Más caras -Requiere instalación específica 23 A) Fuentes de luz no coherentes: Son las primeras fuentes de luz que se comenzaron a usar en la TFD y las que más se usan actualmente (tabla 3). Al emitir un haz muy grande, tienen el inconveniente de no poder enfocar sobre el objetivo cuando éste es muy pequeño, y la ventaja de que al poder iluminar campos amplios, se pueden tratar áreas grandes de forma simultánea, además de ser más baratas. Las longitudes de onda empleadas se basan en el espectro de absorción de las porfirinas. Tabla 3. Fuentes de luz no coherentes (15): Fuentes de luz Descripción Longitud de onda Tipos Lámparas incandescentes Bombillas convencionales. Banda ancha: de 400nm a infrarrojo. -Cuarzo -Halógenas -Tungsteno Arcos de alta presión Lámparas que contienen gas que conducen electricidad a altas temperaturas. Banda ancha. -Arco de xenon (600-660 nm) -Arco de xenon mercurio Arcos de baja presión (material fluorescente) Lámparas que contienen gas que conducen electricidad a altas temperaturas. Banda ancha Vapor de mercurio Diodo emisor de luz (LED) Dispositivo semiconductor (diodo) que emite luz policromática cuando es atravesado por la corriente eléctrica. El color depende del material semiconductor. Banda estrecha de 20-50 nm, sin emisión infrarroja. -Arseniurio fosfuro de galio (630 nm) -Fusfuro de galio -Nitruro de galio -Seleniuro de zinc -Nitruro de galio e indio -Carburo de silicio Ejemplos: Aktilite® y Omnilux PDT® 24 A continuación se describen brevemente las dos más utilizadas (31): a) Luz pulsada intensa (IPL): consiste en una lámpara flash con espejos reflectantes colocada dentro de una cabeza óptica, presenta un filtro interno que elimina las radiaciones de longitud de onda inferiores a 500 nm y el agua evita las superiores a 900 nm. El rango de emisión está entre 515 y 755 nm debido a filtros adecuados, permitiendo variar la longitud de onda emitida para adaptarse mejor a diferentes FS y profundidad de las lesiones. Es, por tanto, muy versátil, lo que le permite usar longitudes de onda que se extienden entre el azul y los infrarrojos, excitando así a la ppIX mediante sus sucesivas bandas de absorbencia. Además al utilizar bajas fluencias y durante poco tiempo (milisegundos), resulta bastante menos doloroso para los pacientes que las lámparas convencionales más usadas como son los LED (34). b) Diodos emisores de luz (LED): son pequeños semiconductores en estado sólido con emisión de una estrecha banda de longitud de onda y sin emisión infrarroja. Se colocan en paneles para iluminar un área amplia. Son sencillos de usar. La luz azul presenta el pico de máxima absorción a 400 nm (banda de Soret). Comenzó a emplearse con más frecuencia a finales de los 90 en el tratamiento de las queratosis actínicas, por tratarse de lesiones superficiales que no requerían gran penetración tisular. En 1997, la FDA aprobó su uso junto al ALA tópico para el tratamiento de las queratosis superficiales. La luz roja proporciona la máxima penetración tisular, aunque el coeficiente de absorción es menor a esta longitud de onda de 650 nm. Permite el tratamiento de cáncer de piel no melanoma hasta una profundidad de 2-3 mm (35). Es la fuente de luz más empleada con el 25 MAL y la que más se usa en nuestro país, concretamente la lámpara Aktilite® con un pico de emisión de 630±5 nm que se corresponde con la última banda Q del espectro de absorción de la ppIX, la dosis efectiva es de 37 J/cm 2 que se logra iluminando 7-9 minutos a una distancia de 5-8 cm de la piel, para la utilización de MAL como FS, porque si se utiliza ALA la dosis de luz debe ser de 75 J/cm 2 . B) Fuentes de luz coherentes o láseres: Son fuentes de luz monocromáticas y unidireccionales que comenzaron a emplearse en los años 90 en la TFD. Pueden emitir luz continua o pulsada, y en este último caso los pulsos pueden ser cortos o largos. Permiten seleccionar con exactitud la longitud de onda correspondiente al espectro de absorción del FS así como la aplicación precisa de la luz en una pequeña área, esto hace que se acorte el tiempo de tratamiento. Uno de los más utilizados es el láser de colorante de argón que emite una luz continua que puede ajustarse a las propiedades de absorción de los distintos FS (350-700 nm). Sin embargo, se ha observado que los láseres pulsados parecen ser más eficaces que los de iluminación continua, siendo el láser de colorante pulsado el que parece ofrecer más ventajas al permitir seleccionar la longitud de pulso, lo cual evita la producción de púrpura y su sistema de enfriamiento dinámico minimiza el dolor durante el disparo (15). No obstante, dos estudios recientes defienden que las fuentes de luz pulsada, aunque inducen reacción fotodinámica evidente, ésta es más débil que la que ocurre con fuentes de onda continua en el rango azul. Defienden que tanto el láser de colorante pulsado como el IPL liberan luz intensa en periodos de menos de 20 msg, lo cual puede suprimir el consumo de oxígeno y piensan que la exposición posterior a la luz ambiental parece tener su contribución en el efecto clínico (36,37). 32 Figura 2. Diagrama de acción de un fotosensibilizante. ESTADO BASAL Fluorescencia roja Desactivación ESTADO 1 SINGLETE ESTADO TRIPLETE LUZ No radiación ESTADO 2 SINGLETE Interacción con moléculas circulantes REACCIÓN DE FOTOSENSIBILIZACIÓN TIPO I: Reacción directa con los tejidos TIPO II: Reacción directa con el oxígeno RADICALES LIBRES OXÍGENO SINGLETE MUERTE CELULAR 33 B) Daño directo de la TFD: Dianas celulares. La diana del daño fotodinámico está en estrecha relación con las propiedades físico-químicas del FS y su localización en el momento de la fotoactivación, y varía, por tanto, con el tipo de FS utilizado y con el tipo de célula (tabla 4). Tabla 4. Características del FS que determinan el daño celular. • Carga eléctrica: En general, las porfirinas con cadenas laterales aniónicas se localizan preferentemente en los lisosomas, mientras que las catiónicas se localizan en las mitocondrias, siendo estas más fototóxicas que las primeras. Cuando administramos ALA o MAL, la producción endógena en exceso de ppIX se concentra en la mitocondria, que es donde produce el daño primario. Así, se ha observado, que este daño inicial ocurre en las mitocondrias de las células tumorales y endoteliales de la microvascularización del tumor (48,49). • Polaridad: Según el FS sea lipo o hidrofílico se producen efectos celulares diferentes. Los FS lipofílicos producen inactivación de enzimas de membrana, aumento de la permeabilidad y disrupción de las membranas, detención de la división celular, interrupción del proceso respiratorio y lisis celular. Mientras que los FS hidrofílicos producen liberación de hidrolasas lisosomales y liberación de los Carga eléctrica Polaridad Tiempo de incubación Localización intracelular Dosis 34 lisosomas del FS al exponerlo a la luz induciendo daño fotoquímico en otras dianas subcelulares. • Tiempo de incubación: En función del tiempo de incubación, el FS se acumula en una parte determinada de la célula que será donde produzca el daño si se irradia la luz, por ejemplo, a mayor tiempo más localización mitocondrial y por tanto, muerte por apoptosis. • Localización intracelular: Si el FS se acumula en la mitocondria producirá apoptosis, y si se localiza en la membrana plasmática producirá necrosis. • Dosis de luz y de FS: A dosis bajas de luz y FS se mantiene la vitalidad celular pero se alteran determinadas funciones como la formación de citoquinas o la expresión de receptores. A altas dosis de ambos, se produce necrosis celular y con dosis intermedias se produce apoptosis. En resumen, en cuanto a la forma de inducción de la muerte celular de los FS que se localizan en las mitocondrias es la apoptosis (50), mientras que los que se localizan en la membrana plasmática causan necrosis con la exposición a la luz. No obstante, también influyen el tipo de célula, su estado de energía y el protocolo de tratamiento (51). Las especies reactivas del oxígeno, resultados del proceso fotodinámico, tienen como dianas la inactivación de las proteínas y la peroxidación lipídica. Cuando el FS se acumula fundamentalmente en las mitocondrias, induce la rotura de la cadena respiratoria celular al inactivar enzimas de la membrana mitocondrial. Además, se produce un aumento de Ca ++ intracelular, una disminución de la concentración de ATP (trifosfato de adenosina) y un aumento de la 35 permeabilidad de la membrana celular. Microscópicamente se ha observado tras la TFD, balonización de la membrana plasmática con detención de la división celular y su muerte. El daño nuclear no parece ser un mecanismo importante de la citotoxicidad de la TFD, ya que los FS no se acumulan de forma significativa en el núcleo celular. De ello, se deduce que la TFD tiene un bajo potencial de inducir mutaciones o carcinogénesis (52). Es más, estudios en animales han demostrado que la realización periódica de TFD con ALA o MAL no sólo no induce la formación de tumores sino que previene la aparición de queratosis actínicas (QA), carcinomas espinocelulares (CE) y carcinomas basocelulares (CB) inducidos por la exposición crónica a radiación ultravioleta (48). C) Efectos indirectos. La TFD ejerce también un efecto sobre las estructuras adyacentes a las células o tejidos diana, contribuyendo al efecto final del tratamiento. Estas estructuras son la vascularización, la matriz extracelular y la activación del sistema inmunológico (figura 3) (48). - Regulación de la angiogénesis: La vascularización parece ser la diana más crítica del fotodaño indirecto. Como resultado del daño directo inducido por la TFD al endotelio vascular, se produce interrupción de la función barrera y exposición de la membrana basal vascular. Esto produce la activación de las plaquetas, de polimorfos nucleares neutrófilos y la liberación de agentes proagregantes, dando lugar a la constricción de arteriolas y oclusión trombótica de vénulas con la consiguiente hipoxia de la lesión tratada y deprivación de nutrientes. En el caso de la TFD con ALA, se producen éstasis sanguíneo en el tumor durante e inmediatamente 36 después del tratamiento (53). Tras la sesión de TFD con ecografía doppler se demuestra una crítica disminución del flujo sanguíneo, que persiste hasta 24 horas (54) . - Regulación de la matriz extracelular: Se ha observado que la TFD influye en las proteínas que regulan la matriz extracelular. En concreto aumenta la expresión y activación de metaloproteinasas (MPP) y disminuye la expresión de sus inhibidores, proteínas que regulan el metabolismo de la matriz extracelular. Esto puede contribuir por un lado a frenar la proliferación tumoral y por otro al excelente resultado cosmético de la TFD (55). - Efecto inmunológico: La TFD pone en marcha una serie de mecanismos inmunológicos antitumorales como la activación antitumoral de las células inflamatorias y la reacción inmune específica frente al tumor. Se liberan potentes mediadores de la inflamación, como reactantes de fase aguda, sustancias vasoactivas, componentes del complemento, peroxidasas, proteinasas, factores de crecimiento y otros inmunorreguladores. Así se ha demostrado la producción de interleucinas (IL) 1β, 2, 6, 8 y 10, factor de necrosis tumoral α (TNF-α), interferón ү (IFN ү) y factor estimulante de colonias granulocíticas (G- CSF) con fotosensibilizantes porfirínicos. Estas señales inflamatorias inician un reclutamiento de neutrófilos, los cuales al liberar radicales libres de oxígeno y enzimas lisosomales inducen daño en las células y en los vasos. Posteriormente se produce la llegada de mastocitos, que junto con los neutrófilos forman la respuesta inmune no-específica. Más tarde acuden los macrófagos y los monocítos, que eliminan los remanentes celulares tumorales y procesan los antígenos específicos 37 del tumor, presentándolos en el contexto del complejo mayor de histocompatibilidad de clase II (MHC II). Esto permite el reconocimiento de epítopos específicos tumorales por los linfocitos CD4, lo que genera la producción de linfocitos T citotóxicos específicos frente al tumor (56). Todo esto genera una respuesta inmune específica sistémica frente al tumor, con memoria inmunológica, lo que representa una ventaja frente a otras terapias tumorales como la radioterapia, quimioterapia o cirugía (21). También la TFD puede modificar reacciones inmunológicas y disminuir la intensidad de determinadas enfermedades inmunes a dosis bajas. Esto supondría la base para su utilización en dermatosis inflamatorias, que actualmente se tratan con fototerapia de luz ultravioleta (48). Figura 3. Efectos indirectos de la TFD. EFECTOS INDIRECTOS DE LA TFD ANGIOGÉNESIS MATRIZ EXTRACELULAR INMUNIDAD Necrosis tumoral -Daño fotodinámico en células endoteliales -Formación de trombos -Extravasación ↑ MMP 1 y 3 ↓ Colágeno Actividad antitumoral Inmunidad específica Freno diseminación tumoral Favorece la cicatrización Respuesta inmune inespecífica y específica frente al tumor 38 Seguridad y tolerabilidad: Las contraindicaciones establecidas para la TFD incluyen pacientes con fotosensibilidad, porfirias u otras enfermedades que puedan ser provocadas o agravadas por exposición lumínica, y las alergias a porfirinas, ALA o algún componente de la formulación usada. En contraste con algunas modalidades terapéuticas convencionales dirigidas contra el cáncer, la TFD tiene comparativamente pocos y transitorios efectos adversos, la mayoría locales, siendo los efectos adversos sistémicos prácticamente inexistentes en la TFD dermatológica (tabla 5) (21,57,58). Tabla 5. Efectos adversos locales de la TFD con ALA o MAL. Efecto Adverso Frecuencia Tratamiento Dolor 90% Frío local, interrupción de la luz, analgesia Eritema 90% Frío local Corticoide tópico Edema 20-30% Frío local Corticoide tópico Costras 30% Fomentos y queratolíticos Descamación 70% Hidratantes calmantes Vesículas/Pústulas 2% Fomentos y antibióticos Habón 5% Frío local Corticoide tópico Hipopigmentación Mejora con el tiempo Hiperpigmentación Mejora con el tiempo Hidroquinona 39 Dolor: Un fenómeno común durante la exposición lumínica es el hecho de que los pacientes experimentan dolor quemante y/o escozor, restringido al área iluminada, este es el efecto adverso local más frecuente de la TFD, por tanto, lo valoraremos más a fondo en este estudio. El dolor se puede clasificar según su duración, patogenia, localización, curso, intensidad, factores pronósticos de control del dolor, y finalmente, según la farmacología (59). Según su duración: - Agudo: limitado en el tiempo, con escaso componente psicológico. - Crónico: ilimitado en su duración, se acompaña de componente psicológico. Según su patogenia: - Neuropático: producido por estímulo directo del sistema nervioso central o por lesión de vías nerviosas periféricas. Se describe como punzante, quemante, acompañado de parestesias y disestesias, hiperalgesias e hiperestesias. - Nociceptivo: se divide en somático y visceral. - Psicógeno: interviene el ambiente psicosocial que rodea al individuo, necesita aumento constante de las dosis de analgésicos con escasa eficacia. Según localización: - Somático: por excitación anormal de nocioceptores somáticos superficiales o profundos. Es un dolor localizado, punzante y que se irradia siguiendo trayectos nerviosos. - Visceral: por la excitación anormal de nocioceptores viscerales. Dolor mal localizado, continuo y profundo. 40 Según el curso: - Continuo: persistente a lo largo del día y no desaparece. - Irruptivo: exacerbaciones transitorias del dolor en pacientes con dolor de fondo estable y controlado. Según intensidad: -Leve: puede realizar actividades habituales. -Moderado: interfiere con las actividades habituales. -Severo: interfiere con el descanso. Según factores pronósticos de control del dolor: -Buen pronóstico: dolor visceral, óseo o de partes blandas, dolor no irruptivo, no existencia de distrés emocional, se controla sin incremento rápido en la escala de opioides y no antecedentes de enolismo o adicción a drogas. -Mal pronóstico al no responder a la estrategia analgésica habitual: dolor neuropático, mixto o de causa desconocida, dolor irruptivo, existencia de distrés emocional, necesita un incremento rápido de la dosis de opioides y antecedentes de enolismo o adicción a drogas. Según farmacología: -Responde bien a los opiáceos. -Parcialmente sensibles a los opiáceos. -Escasamente sensible a los opiáceos. El dolor durante la realización de la TFD, comienza a los pocos segundos de iniciar la iluminación y continúa durante algunas horas, con intensidad disminuida. Las molestias alcanzan una meseta a los 6 minutos de irradiación lumínica y decrecen entre un minuto y 24 horas después del final del tratamiento. Esto podría estar relacionado con la disminución progresiva del nivel de FS en la lesión, que es mayor al 41 principio cuando el dolor también lo es, y explicaría, además, la menor intensidad del dolor en sesiones sucesivas cuando la captación del FS es menor al ser menor la masa de células diana que permanecen viables en el tejido (60). La causa del dolor no está del todo aclarada. Estudios sobre monitorización de la temperatura han demostrado que los tumores cutáneos alcanzan temperaturas entre 39,5-42,5 ºC durante la TFD, mientras que en el área irradiada no tratada con ALA, fue de 2-4 ºC más alta (61,62). Sin embargo, el dolor fue asociado sólo al área tumoral lo que sugiere que la quemazón y/o escozor durante la TFD son el resultado del proceso fotoquímico más que de la hipertermia. Además existen evidencias de que la severidad de estos efectos de calor y dolor están relacionados también con la longitud de onda aplicada, de forma que las longitudes más cortas (luz verde en lugar de roja) parecen causar menos dolor. En cualquiera de los casos, se piensa que la causa del dolor es debida a una combinación de la hipertermia alcanzada por el tejido diana durante el proceso, y una intensa estimulación nerviosa por las especies de oxígeno reactivo formadas. Las especies de oxígeno reactivo conducen a una oxidación de los lípidos de membrana, entrecruces de proteínas y daño oxidativo del ADN. La activación de los factores de complemento induce daño de membrana, activación de mastocitos, quimiotaxis de leucocitos polimorfonucleares, vasodilatación y aumento de la permeabilidad vascular. La degranulación de los mastocitos puede ser un factor adicional responsable de la quemazón y hormigueo durante la TFD. La propia inflamación de la lesión libera mediadores del propio tejido dañado, de las células del sistema inmune y de las plaquetas, mediadores como la bradiquinina, factores de coagulación, histamina, serotonina, 48 como la luz sola o la TFD mediante la combinación de ALA y luz azul, eran tratamientos seguros para el humano. No obstante, y en conclusión, los resultados cosméticos de la TFD son excelentes, con frecuencia superiores a los de la crioterapia o cirugía, siendo los efectos secundarios poco importantes y fácilmente manejables, de los cuales, el dolor durante la iluminación es el más relevante (58). Además, los miembros del grupo de consenso sobre TFD, reunidos en el 2006, establecieron que los resultados de la TFD mejoran con la cantidad de eritema y descamación alcanzados después del tratamiento, de forma que la ausencia de enrojecimiento a las 24-48 horas de la sesión, generalmente, indican que la incubación del ALA/MAL no ha sido suficiente para alcanzar un efecto terapéutico, por lo que el tiempo de incubación debería aumentarse en las siguientes sesiones (84). 49 INDICACIONES Indicaciones aprobadas: La TFD es altamente eficaz en el tratamiento de tumores cutáneos epiteliales con excelentes resultados cosméticos, superiores a la crioterapia y cirugía. Las indicaciones aprobadas en Europa son: queratosis actínicas, carcinomas basocelulares superficiales y nodulares y, más recientemente, la enfermedad de Bowen (85). Y el régimen de tratamiento más utilizado es la aplicación sobre la zona a tratar de MAL en cura oclusiva a una concentración de 160mg/g durante 3 horas, posteriormente se retiran los apósitos oclusivos, se lava la zona con suero salino y se expone a una luz roja de 635 nm situada a unos 5-8 cm de distancia durante 7,5 minutos a 37 J/cm 2 (86,87). El carcinoma basocelular y el carcinoma epidermoide cutáneo son los cánceres humanos más frecuentes, representan aproximadamente el 95% de los cánceres cutáneos no melanoma. El CBC no metastatiza pero sí puede invadir en profundidad, produciendo gran destrucción local y desfiguración del paciente, al igual que el CE, este además tiene capacidad de producir metástasis loco-regionales y muy raramente a distancia. Los tratamientos más habituales para el CBC superficial son la exéresis quirúrgica, la crioterapia con nitrógeno líquido, el curetaje más electrocoagulación o el imiquimod tópico. En el caso del CBC nodular localizado en la cara o si presentan un gran tamaño pueden requerir cirugías más complejas asociadas a mayor morbilidad y desfiguración. El uso de la TFD en el CBC tanto superficial como nodular, puede ser 50 especialmente útil en pacientes donde la cirugía está contraindicada, pacientes con múltiples lesiones, en localizaciones donde sea importante el resultado cosmético o como tratamiento adyuvante para la cirugía convencional o la cirugía de Mohs. En el año 2012, se publicó un estudio con 90 pacientes, en el que se recogió la tasa de recidivas del CBC tratado con TFD, diferenciando entre tumores superficiales y nodulares, como es lógico pensar, se ha encontrado una tasa de recidiva mayor en los CBC nodulares, un 28% de recidivas a los 12 meses frente a un 13% de los CBC superficiales, p= 0,008 (88). Kennedy y Potier fueron unos de los primeros en usar la TFD con ALA al 20% tópico más luz roja en 1990. Obtuvieron un 79% de respuestas en 300 CBC superficiales (9,10). Basset-Seguin y colaboradores, comparan la TFD frente a crioterapia, con porcentajes de curación similares y muy altos (97% versus 95%) (89). Rhodes y colaboradores compararon la eficacia de la TFD con MAL frente a la cirugía en el tratamiento del CBC nodular. Las tasas de respuesta fueron del 98% en los tratados mediante cirugía frente al 91% de los tratados con TFD (90). Se recomienda la realización de dos sesiones de TFD separadas una semana, aunque en ocasiones pueden ser necesarias más sesiones, especialmente en los nodulares, donde la penetración del MAL y de la luz está más limitada por el grosor de la lesión. La TFD con MAL proporciona una media de curación del 80% en los CB superficiales después de dos sesiones con un periodo de seguimiento de 24 a 35 meses (89,90). 51 La enfermedad de Bowen (EB) es un carcinoma epidermoide in situ, intraepidérmico, que afecta a todo el espesor epidérmico. Se manifiesta, generalmente, como una lesión indolente, solitaria, de crecimiento lento y localización preferentemente en áreas fotoexpuestas. En la exploración se presenta como una placa eritematodescamativa de límites netos, poco infiltrada a la palpación y en ocasiones con formación de costras, cuyo diagnóstico diferencial clínico debe realizarse con un CBC superficial, un eccema o una placa de psoriasis. El estudio histológico muestra una acantosis epidérmica con presencia de queratinocitos atípicos, con alteración de la morfología normal, ausencia de maduración y mitosis que afectan a todo el espesor de la epidermis. Las principales opciones de tratamiento de la EB incluyen la crioterapia, el curetaje, la escisión quirúrgica, la radioterapia local, el 5-FU tópico, láseres ablativos y la TFD (tabla 7) (91). La eficacia de la TFD es comparable a cualquiera de las opciones terapéuticas disponibles y supera al 5-fluoruracilo y al láser (91,92), aunque no se recomienda su uso en el área perianal por la falta de estudios en esta localización (93). De forma global se obtienen tasas de curación entre el 90 y el 100% con dos sesiones, con unas tasas de recurrencia a los 12 meses entre el 0 y el 11% (94,95). 52 Tabla 7. Estudios comparativos entre ALA-TFD y otros tratamientos para la Enfermedad de Bowen (91). Autor Localización Dosis Resultado Salim et al. Cara, tronco y extremidades 5-ALA-TFD (20% ALA durante 4 horas + luz roja) vs 5-FU - Respuesta completa en 88% con ALA y en 67% con 5-FU. -Al año: 82% respuesta completa con ALA y 48% con 5-FU. Morton et al. Cara, tronco y extremidades MAL-TFD y Placebo-TFD vs 5-FU vs 1 crioterapia -A los 3 meses: 93% respuesta con MAL-TFD, 83% con 5-FU y 86% con crioterapia. -A los 2 años: 18% MALTFD, 21% 5-FU y 23% crioterapia. Morton et al. Cara, tronco y extremidades 1 ALA-TFD vs 1 crioterapia. Repetir cada 2 meses si fuera necesario. -Respuesta completa tras 1 tto: 50% crioterapia y 75% ALA-TFD. -Tras 2 ttos: 100% con ALA. -Tras 3 ttos: 100% con crioterapia. 53 Las queratosis actínicas son un estadio inicial del CE. Se manifiestan como máculo-pápulas eritematosas con escamas o costras en su superficie, de 1 a 3 mm de diámetro, aunque pueden llegar a 1 ó 2 cm, de textura rugosa, como papel de lija, a veces más palpables que visibles. Su larga evolución, de meses o años y su localización, en zonas fotoexpuestas (dorso de manos, cara, cuero cabelludo alopécico) también orientan al diagnóstico. En el estudio histológico se observan queratinocitos atípicos en las capas basales de la epidermis. Aunque se estima que el 25% de estas lesiones son autorresolutivas, hasta un 8% pueden desarrollar un CE. Son una de las patologías más frecuentes en la práctica clínica del dermatólogo, su incidencia está en continuo aumento y se estima una prevalencia del 10% en la tercera década y hasta del 80% en la séptima década de la vida. El factor de riesgo fundamental para su desarrollo es la fotoexposición crónica e intensa, sobre todo en fototipos claros y en inmunodeprimidos, fundamentalmente en pacientes órganotrasplantados, donde la incidencia de QA es mayor que en la población general, llegando a desarrollarlas un 40% de los trasplantados a los 5 años del trasplante, siendo entre 66-250 veces más frecuente el desarrollo de CE (96). Su diagnóstico en la práctica habitual es clínico y el manejo terapéutico de estas lesiones suele ser conservador, utilizándose agentes farmacológicos tópicos, entre los que se encuentran los retinoides, el 5-fluoracilo, el diclofenaco, el imiquimod, láser y la terapia fotodinámica (TFD) (97). Las principales ventajas de esta última son el excelente resultado cosmético, permite tratar múltiples lesiones a la vez y obtiene tasas de curación similares, sino superiores, a los tratamientos ya establecidos. 54 La razón de tratar las QA es su capacidad de transformarse en carcinomas escamosos, que se estima en torno a un 8% de los casos (98). Debido a la incapacidad de predecir qué lesiones progresaran a invasoras muchos autores consideran que se deben tratar todas las QA. En los pacientes órgano-trasplantados, donde su incidencia es mayor, como he dicho con anterioridad, la TFD ha resultado también eficaz y segura, aunque sí se ha observado que el intervalo libre de enfermedad es menor, necesitando tratamientos precoces y más sesiones (96). Además, actualmente se conoce la existencia de un área de cancerización o campo de cancerización alrededor de las QA y los CE. Este término fue acuñado por Slaughter en 1953 para todas las superficies epiteliales, incluida la piel, refiriéndose a que el cáncer no es un fenómeno celular aislado, sino una tendencia anaplásica adquirida por un grupo de células a la vez (99,100). Esta área delimitaría las zonas con alto riesgo de desarrollar QA o CE. En dichas áreas se han encontrado mutaciones en el gen p53, p16 o en el ras, lo que predispone a desarrollar determinadas neoplasias (101). El área de cancerización aparece en zonas fotoexpuestas de pacientes con fototipos claros y una exposición solar crónica, desarrollando múltiples QA. Estos pacientes suelen ser tratados con crioterapia o curetaje de lesiones puntuales, pero suelen desarrollar periódicamente más lesiones cercanas a las zonas tratadas previamente. Para esta área de cancerización la TFD proporciona la ventaja de permitir tratar grandes extensiones de piel y zonas predispuestas a desarrollar un CE a diferencia de la crioterapia, que es el tratamiento estándar con el que se compara en los estudios publicados (tabla 8) (91,102,103). Se han realizado estudios para intentar demostrar la eficacia de la TFD en la prevención del cáncer 55 cutáneo no melanoma (CCNM), como Apalla y colaboradores (104) en Grecia, donde se trataron pacientes que habían tenido CCNM en cara o cuero cabelludo y presentaban QA en esas regiones, se les aplicó TFD-ALA en una zona y TFD-placebo en la zona contralateral con seguimiento de 12 meses. Se observó un menor número de lesiones donde se había aplicado TFD-ALA demostrando su potencial como tratamiento preventivo en el desarrollo de CCNM en piel fotodañada. Sin embargo, no existen hasta la fecha muchos estudios comparativos con otros tratamientos de campo como el imiquimod, el diclofenaco y el 5-fluorouracilo (5-FU) (97). Guillén y colaboradores (105) han realizado un estudio, muy reciente, de tolerancia y satisfacción del paciente ante la TFD y el imiquimod para tratar QA, con resultados muy similares aunque ligeramente superiores para la TFD. Y la combinación de ambos tratamientos también se ha reseñado como una opción terapéutica interesante. En la (tabla 9) se recopilan todos los estudios realizados hasta la actualidad utilizando la TFD como tratamiento único de las QA o en comparación con otros (97). Siguiendo las nuevas indicaciones sobre el sistema de graduación recomendado basado en la evidencia de la SIGN (Scottish Intercollegiate Guidelines Network) (106), se considera que la TFD para el tto de las QA tiene un nivel de evidencia 2++ y grado de recomendación B, (tabla 10). 56 Tabla 8. Estudios comparativos en el tratamiento de las QA. Autor Localización Dosis Resultados Szeimies RM et al. Cuero cabelludo, cara y extremidades MAL 3 horas +TFD+ luz roja (75J/cm 2 ) vs crioterapia Eficacia MAL 69% y crioterapia 75%. Resultado cosmético MAL 96% y de crioterapia 81%. Lang et al. Lubritz et al. Pariser et al. Cara y cuero cabelludo MAL-TFD vs crioterapia, 2 tratamientos separados por 1 semana MAL 68% un tto y 90% los dos ttos y crioterapia 71%. Hipopigmentación 29% con crioterapia y 6% con TFD. Kasche et al. Cara y cuero cabelludo MAL-TFD con luz roja (100J/cm 2 ) MAL: 19% interrumpieron el tto por dolor. ALA: 54% interrumpieron el tto por dolor. Kurwa et al. Manos 5-ALA-TFD en una sesión vs 5-FU (2 veces al día / 2 semanas) 5-ALA: 73% mejoría 5-FU: 71% mejoría Gold et al. Cara IPL-ALA-TFD vs IPL solo IPL-ALA-TFD: 78% resolución IPL: 54% resolución Freemann et al. Cara MAL-TFD vs crioterapia Respuesta completa: 91% TFD y 68% crioterapia. Morton et al. Cara y cuero cabelludo MAL-TFD vs crioterapia Respuesta completa: 89% TFD y 86% crioterapia. Menos efectos adversos y mejor cosmética para TFD. 57 Tabla 9. Tfd como tratamiento de QA (97). Estudio Pacientes (lesiones) Rev tras TFD Grupos Ttos Eficacia A.P. Datos estadíaticos Jeffes 2001 36 (≥4 QA por zona) Cara, cc. Sem 8 y 16 TFD-ALA vs Vehículo 85% vs 17% RC No NS por muestra insuficiente p<0.001 Szeimies 2002 202 (1-10 QA por zona) Cara,cc, otros 3 m Criot vs MAL-TFD 75% vs 69% RC No NS Pariser 2003 80 (4-10 QA por zona) Cara,cc. 3m 2xMAL-TFD vs Placebo-TFD 570-670 nm 89% vs 38% RC 82% vs 21% RC No p<0.001 Freeman 2003 204 (1-28 QA por zona) Cara,cc. 3m 2x MAL-TFD vs 1xCrioterapia vs Placebo-TFD 570-670 nm 91% vs 69% vs 30% RC No p<0.001 Piacquadio 2004 243 (4-7 QA) Cara y cc. 3m ALA-TFD vs Placebo-TFD 73% vs 8% RC No p<0.001 Tarstedt 2005 211 (≤10 QA) Cara y cc. 3m 1xMAL-TFD vs 2x-MAL-TFD 81% vs. 87% RC No No inferior Morton 2006 119 (3-20 QA) Cara y cc. 24 sem 2xcriot vs MAL-TFD 86.1% vs 89.1% RC No NS Pariser 2008 96 (4-10 QA) Cara y cc. 3m 2xMAL-TFD vs Vehículo-TFD 86.2% vs 52.2%RC 59.2% vs 14.9% No p<0.0001 Kaufmann 2008 121 (≥4 QA) Tronco y Extremid 3m MAL-TFD vs 2x crioterapia 76% vs 88%RC No p<0.002 Wiegell 2009 30 (572 vs 535 QA) 3m 16% vs 8% MALTFD 76.9% vs 79.5% RC No NS Szeimies 2009 131 (4-10 QA) Cara y cc. 3m 2xMAL-TFD vs Placebo-TFD 630 nm 83.3% vs 28.7% RC 68.4% vs 6.9% RC No p<0.001 para ambos Sotiriou 2011 33 (≥4 QA) Cara y cc. 3 y 12 m 2xALA-TFD en 7d vs iluminación fraccionada a las 4 y 6h. 570-670 nm 89.5% vs 96.1% RC en 3m 85.4% vs 93.8% RC en 12m No p<0.05 para ambos Szeimies 2010 4 – 8 QA Cara y cc. 3m ALA-TFD vs Placebo-TFD 64% vs 11% RC Si p<0.0001 Dirschka 2012 4 – 8 QA Cara y cc. Sem 3 y 12 BF-200 ALA-TFD (n = 248) vs crema ALA-TFD (n = 247) Vs Placebo-TFD (n = 76) 78.2% vs 64.2% vs 17.1% RC No BF-200 vs Placebo p<.0001 BF-200 vs MAL p<0.05 RC: respuesta completa, NS: no significancia, cc: cuero cabelludo. 64 6) Eritroplasia de Queyrat: Es un carcinoma espinocelular intraepidérmico que se localiza en la mucosa genital, habitualmente en glande, clínicamente se presenta como una mancha o placa roja intensa, de bordes netos, superficie lisa y crecimiento excéntrico muy lento. Se ha utilizado la TFD con buenos resultados (108). Dermatosis hereditarias: a) Poroqueratosis actínica superficial diseminada ( PASD): La poroqueratosis es una entidad clínica que se manifiesta por el desarrollo de pápulas o placas hiperqueratósicas en la piel, de aspecto anular con reborde elevado y filiforme, que se expande en sentido centrífugo. El hallazgo histológico característico es la presencia en la epidermis de una columna de células paraqueratósicas denominada laminilla cornoide. Clínicamente se han descrito, al menos, cinco formas clínicas de la enfermedad, posiblemente todas estén relacionadas entre sí, serían la paroqueratosis de Mibelli, la poroqueratosis diseminada superficial y la actínica diseminada superficial, la poroqueratosis palmo-plantar diseminada, la poroqueratosis lineal y la puntiforme. El mecanismo de transmisión descrito en la mayoría de los casos es autosómico dominante, aunque estudios familiares sugieren que pueda tratarse de un mismo trastorno genético con diferente expresividad clínica. La PASD constituye la forma clínica más frecuente, principalmente en mujeres, con distribución de las lesiones en zonas fotoexpuestas. No existe un tratamiento ideal para la PADS, se utilizan queratolíticos, 65 crioterapia, tacalcitol, calcipotriol, imiquimod y retinoides tópicos con resultados variables. Se han publicado varios artículos de pacientes con PASD tratados mediante TFD con resultados diversos, desde no respondedores a respuesta completa (120,121). En mi experiencia personal, solo he tratado con TFD una paciente de PASD que tenía gran afectación de antebrazos y tuvo una respuesta excelente al tto, siendo necesarias unas 4 sesiones por extremidad. b) Pénfigo benigno familiar o enfermedad de Hailey-Hailey ( EHH): La EHH es una rara genodermatosis autosómica dominante de curso crónico causada por una mutación en el cromosoma 3q. Suele debutar en la adolescencia y cursa con la formación de placas eritemato-anaranjadas en los pliegues axilares y en la región genital y perianal. La sospecha clínica se confirma con el estudio histológico en el que se encuentra una acantolísis suprabasal de los queratinocitos. Los tratamientos de la EEH incluyen corticoides tópicos, análogos tópicos de la vitamina D, inmunomoduladores tópicos y retinoides orales. Se han ensayado otros tratamientos como láseres ablativos, láser de colorante pulsado y TFD. Esta última con buenos resultados, pero sólo en casos aislados (122). Patología inflamatoria: i. Psoriasis: La psoriasis es una de las enfermedades inflamatorias más frecuentes de la piel. Es una enfermedad universal y su prevalencia oscila entre el 1 y el 3% de la población, apareciendo 66 fundamentalmente, sobre la segunda década de la vida. La etiopatogenia está relacionada con una predisposición genética poligénica asociada a diversos factores desencadenantes como estrés, traumatismos, infecciones y medicamentos. La forma clínica de presentación más común es la placa eritemato-descamativa, bien delimitada, localizada en codos, rodillas y cuero cabelludo. La evolución de la enfermedad es impredecible y suele cursar en brotes. Hasta el momento no existe ningún tratamiento definitivo de la enfermedad, se utilizan múltiples tratamientos tópicos, entre los que destaca el corticoide, y medicación sistémica como derivados de la vitamina A, fototerapia UVA o UVB, citostáticos y terapias biológicas (123). La TFD puede ser una alternativa segura a estos tratamientos (124). En diversos estudios se ha analizado su mecanismo de acción que es múltiple, produce apoptosis de los linfocitos de la placa y disminución del número de linfocitos CD4 en comparación con las placas no tratadas (125), inhibe la producción de TNF alfa y la producción de IL-1 e IL-6 (126), se aprecia una normalización de la queratinización epidérmica y una disminución del marcador Ki67, que refleja la proliferación de la epidermis, disminuye el infiltrado inflamatorio y aumenta la neovascularización dérmica (127). Además de todo esto, se ha observado que el ALA es captado selectivamente en las placas de psoriasis y transformado en ppIX. Tras la aplicación de la luz, se observa fotoblanqueamiento, aunque curiosamente la fluorescencia dura una semana y no es homogénea debido a los cambios en el grosor del estrato córneo (128). Este grosor es determinante en la respuesta y justificaría la heterogenicidad de los resultados obtenidos con la TFD, puesto que la aplicación tópica del FS tiene una limitada capacidad de penetración, se obtienen mejores 67 respuestas en lesiones menos infiltradas o si se ha aplicado previamente un queratolítico. También se ha observado que responden mejor las lesiones menores de 8 cm y las localizadas en tronco. Respecto al número de tratamientos se ha observado que los regímenes múltiples son más eficaces (108). Sin embargo, hay varios problemas que están limitando su empleo, como son el tratamiento de lesiones diseminadas, alto grado de dolor quemante por el empleo de dosis lumínicas más altas y la provocación del fenómeno de Koebner, por lo que se necesitan más estudios, incluso con nuevos FS y fuentes de luz para que la TFD sea considerada una opción terapéutica en la psoriasis. ii. Liquen escleroso y atrófico (LEA): El LEA es una enfermedad inflamatoria crónica de etiología desconocida, que afecta principalmente a la dermis superficial y conduce a una atrofia blanca de tipo cicatricial. Se localiza sobre todo en el área genital, donde produce sequedad, prurito grave y persistente y con frecuencia evoluciona hacia una atrofia severa e impotencia funcional. La localización extragenital es menos común, ocasionando fundamentalmente picor y lesiones inestéticas. El LEA es comúnmente recalcitrante y en ocasiones resistente a los tratamientos convencionales, que incluyen corticoides tópicos y sistémicos, tacrólimus tópico, testosterona tópica, retinoides orales, antimaláricos, crioterapia y la recientemente descrita TFD. Hay varios estudios que evalúan la TFD en el LEA del área anogenital, (129). Hillemans trata 12 pacientes con LEA de la vulva con ALA al 20% y láser argón de 635 nm (80 J/ cm2). El tratamiento fue bien tolerado. En 10 de las 12 pacientes, mejoraba el prurito y en 2 se apreciaba mejoría clínica de las lesiones (130). 68 iii. Morfea: La morfea, también denominada, esclerodermia localizada o circunscrita, es una enfermedad inflamatoria del tejido conectivo que afecta principalmente a la dermis y grasa subcutánea, dando lugar a una esclerosis de tipo cicatricial. Es algo más frecuente en mujeres (2,6:1). Su etiología no está aclarada, pero se sabe que son tres los factores alterados que dan lugar a la esclerosis de la piel, daño vascular, activación de linfocitos T y producción alterada de tejido conectivo por los fibroblastos. Clínicamente se distinguen 4 formas, la morfea en placas, la más frecuente, la morfea lineal, la morfea generalizada y la asociada a otros procesos inflamatorios que conducen a esclerosis de la piel. Es excepcional que la morfea localizada progrese a sistémica, pero localmente sí puede afectar no sólo a la piel, sino también a músculo, fascia y hueso subyacente. En la exploración, inicialmente, aparecen una o varias placas eritematovioláceas, levemente elevadas y de aspecto edematoso, que experimenta un crecimiento centrífugo, evolucionando, sin que el paciente note nada, hacia una zona central blanquecina que corresponde a tejido esclerótico de tipo cicatricial, con un halo violáceo alrededor que refleja la actividad de la placa. Con el paso del tiempo, le hiperpigmentación postinflamatoria predomina sobre la esclerosis blanca. El curso es variable, generalmente progresa durante 3-5 años y después se detiene. La localización más frecuente es tronco y extremidades. No se dispone de un tratamiento efectivo para la morfea. Se utilizan corticoides tópicos y sistémicos, imiquimod tópico, calcitriol tópico y oral, fototerapia (UVA, PUVA y baño-PUVA), metotrexato a dosis bajas, antipalúdicos, D-penicilamina, salazopirina y ciclosporina (131). 69 La morfea, en sus formas localizadas que no responden a los tratamientos habituales, puede ser tratada con TFD basándose en la acción de ésta sobre la matriz extracelular, la microvascularización y los mediadores de la inflamación. Karrer trata 23 lesiones en 5 pacientes con ALA al 20% y exposición a una fuente de luz no coherente (Waldman® 607-657 nm) con 10 J/cm 2 . Aplica de 25 a 43 sesiones, y todos los pacientes obtienen mejoría que persiste hasta 2 años después (132). iv. Acné: El acné vulgar es otra de las enfermedades cutáneas de interés actual en la investigación de la TFD, dada la destrucción selectiva que induce del Propionibacterium acnes. Aunque aún se desconoce el mecanismo exacto de actuación de la TFD en el acné, se postulan 4 formas: bactericida frente al P. acnes, daño de la glándula sebácea, disminución de la obstrucción folicular al mejorar el recambio de los queratinocitos y respuesta inmunológica (133). Se ha observado que el depósito de 5-ALA no sólo tiene lugar en las células epidérmicas sino también en las unidades pilosebáceas, donde ocurre un acúmulo preferencial, en el P. acnes, de coproporifina III, protoporfirina y uroporfirina (134). Este dato apoya el empleo de la TFD en el tratamiento del acné. No obstante, la selectividad y acumulación en las glándulas dependerá del vehículo y tiempo de aplicación (135). El primer estudio importante sobre el empleo de TFD en acné fue realizado, en el 2000, por Hongcharu y cols. quienes estudiaron el cambio en los porcentajes de secreción de sebo y de autofluorescencia de la bacteria en los folículos, la síntesis de protoporfirina en las unidades pilosebáceas y los cambios histológicos asociados. Uno de los hallazgos característicos observados por 70 Hongcharu y cols. (133) y, que posteriormente, ha sido descrito en otros estudios, es la aparición después de la TFD de una inflamación aguda seguida de necrosis, parcial o completa, de las glándulas sebáceas, dando origen a una erupción acneiforme monomórfica varios días después del inicio del tratamiento. Una erupción similar ocurre cuando se realiza tratamiento con retinoides orales, los cuales inhiben intensamente la actividad de las glándulas sebáceas. Hongcharu y cols. establecieron como hipótesis que esta erupción acneiforme, que ocurría de 3-4 días del inicio de la TFD, podía ser debida a que se producía una disrupción de los sebocitos y de las membranas del P. acnes, lo cual llevaba a la activación del complemento y migración de neutrófilos hacia el área perifolicular. Como resumen de su estudio, Hongcharu defendió que para optimizar el tratamiento del acné mediante la TFD, habría que usar dosis más bajas de luz, sesiones fraccionadas e intentar aumentar la acumulación selectiva del ALA en las glándulas sebáceas frente a la epidermis. Para conseguir este último objetivo se ha observado, posteriormente, que con periodos cortos de incubación (< 2 horas), la mayor parte de la formación de ppIX ocurrirá en el infundíbulo y parte superior de la epidermis, mientras que con periodos más largos se puede conseguir una acumulación preferencial en el folículo sebáceo sin comprometer la epidermis. Algunos investigadores han empleado las pautas tradicionales de la TFD con periodos largos de incubación del ALA y empleo de fuentes de luz con fluencias y penetraciones más profundas (136). Mediante la luz de Wood se observa una fluorescencia rojoanaranjada coral a nivel de los folículos sebáceos que corresponde a la mayor cantidad de porfirinas acumuladas en las glándulas sebáceas. La intensidad de la fluorescencia, principalmente, 71 producida por la coproporfirina III, es proporcional a la cantidad de bacteria. Por lo que ha sido empleada como una técnica simple, no invasiva, para monitorizar la destrucción del P. acnes y la eficacia de los antibióticos sistémicos. Hongcharu y cols. (133) observaron, mediante fotografía con luz ultravioleta, mayor intensidad de la fluorescencia en las zonas afectadas por el acné que en los tejidos circundantes. Por tanto, se determina que la intensidad de la fluorescencia roja, se relaciona con la cantidad de porfirinas que, a su vez, se correlaciona con el grado de colonización de los folículos pilosebáceos por el P. acnes. Además, la fluorescencia aparece en las zonas de lesiones inflamatorias con ausencia de la misma en las lesiones no inflamatorias (137). Aunque la mejora del acné se ha observado, principalmente, con tiempos relativamente largos de incubación del ALA (más de 3 horas), el riesgo de edema, costra y alteraciones pigmentarias es más alto. El uso de tiempos de incubación cortos (1 hora) y múltiples sesiones de tratamiento, parecen optimizar la eficacia clínica y la colaboración del paciente y minimizar la aparición de efectos adversos. Se han publicado 3 posibles protocolos de tratamiento (138,139,140): - Incubación de 5-ALA durante una hora seguido de luz azul de 410 nm (5-10 J/cm 2 ), en intervalos semanales. - Incubación de 5-ALA durante una hora y láser de colorante pulsado de 595 nm (spot de 10 mm; 7-7,5 J/cm 2 ) a intervalos mensuales. - Incubación de 5-ALA durante una hora seguido de la aplicación de luz intensa pulsada con filtro de 550 nm (24-32 J/cm 2 ; doble 72 pulso 2,4 msg/4 msg; delay 10-20 msg ) a intervalos de 2-4 semanas. En el 2006, los miembros de la Conferencia de Consenso sobre TFD establecen los siguientes puntos (141): - Los mejores resultados se obtienen cuando la TFD se emplea en los casos de acné inflamatorio y quístico. - Resultados menos prometedores cuando se trata acné comedoniano, si bien, se consiguen mejores resultados en estos casos cuando se emplea láser de colorante pulsado de pulso largo. - Después de algunas sesiones se pueden producir erupciones acneiformes agudas que, posteriormente, desaparecen. Se pueden producir incluso después de una única sesión. - La fuente de luz que parece proporcionar mejores resultados para la TFD del acné es el láser de colorante pulsado. - Se recomiendan, generalmente, entre 1-3 sesiones con intervalos de 2-3 semanas entre ellas. Hay menos estudio realizados con MAL y TFD en el acné, obteniendo resultados prometedores en la disminución de las lesiones, principalmente inflamatorias (142,143). Wiegell y Wulf (137) realizaron además, un estudio comparativo entre el empleo de ALA y MAL. No obtuvieron diferencias significativas en el empleo de ambos FS en la TFD del acné, aunque los efectos adversos fueron más intensos y duraderos con ALA. 73 v. Alopecia areata (AA): La AA es una enfermedad autoinmune, mediada por linfocitos T, que puede afectar al 1,7% de la población y sin diferencias en cuanto al sexo, hasta un 15-20% de los casos tienen antecedentes familiares, con una herencia poligénica, aunque se desconoce la totalidad de los factores genéticos que influyen en su presentación, al igual que también se desconoce el papel de los factores ambientales en el comienzo de la enfermedad o en las recidivas. Hasta ahora se relaciona con el desarrollo de una respuesta inmune inadecuada en el contexto de una susceptibilidad genética individual. Se caracteriza por una pérdida parcheada de pelo, reversible y asintomática, generalmente en cuero cabelludo, con una evolución impredecible. Suele debutar en la segunda década de la vida. La histología muestra un infiltrado inflamatorio de linfocíticos T alrededor del folículo piloso que se acompaña de paso de éste de anagen a catagen. No existe tratamiento curativo o preventivo para la AA. Los tratamientos utilizados van encaminados a detener el proceso inflamatorio, incluyen: corticoides tópicos, sistémicos e intralesionales, minoxidil, agentes irritantes locales (antralina, dibutiléster de ácido escuárico, difenciprona, retinoides tópicos, crioterapia), ciclosporina oral, tacrólimus tópico, PUVA y terapias biológicas como etanercept (144,145). Las evidencias obtenidas en las series publicadas de AA tratadas con TFD son controvertidas. Un estudio con un derivado porfirínico tópico y radiación ultravioleta (4 J/cm2), tres veces a la semana, durante 8-10 semanas, en dos sujetos mostró buenos resultados (146). Bissonette utiliza ALA al 5, 10 y 20% en seis pacientes y una fuente de luz roja (5 y 10 J/cm2). Se realizan hasta 20 80 _______________JUSTIFICACIÓN, HIPÓTESIS Y OBJETIVOS 81 JUSTIFICACIÓN Y ORIGINALIDAD DEL TEMA DE ESTUDIO Debido a la alta exposición solar en nuestro medio, por motivos de trabajo, cultural o modas sociales, las QA son una de las patologías más frecuentes en la consulta del dermatólogo, con una incidencia en continuo aumento a medida que se incrementa la exposición solar y la edad media de supervivencia de la población. Existen múltiples tratamientos como los retinoides, el 5- fluoracilo, el diclofenaco, el imiquimod y la exéresis quirúrgica. Pero no sólo se trata de eliminar las lesiones existentes sino de tratar también la piel perilesional que está igualmente fotoenvejecida y evitar así el desarrollo de recidivas y de nuevas lesiones, y en este sentido la TFD se ha demostrado mucho más eficaz que las otras terapias, incluso con menor coste económico que los tratamientos tópicos referidos anteriormente (165-167). Existen diferencias entre la intensidad de fluorescencia emitida por las lesiones y la intensidad del dolor al realizar la técnica para cada paciente, a pesar de aplicarse el mismo producto durante el mismo tiempo y exponerse a la misma intensidad de luz. Parece que esto tendría una significación a la hora de la respuesta terapéutica, aunque esto no ha sido demostrado aún, sobre todo la relación con el dolor (65). La TFD es una modalidad terapéutica nueva, eficaz, segura, con buena tolerancia para el tratamiento de algunas lesiones oncológicas cutáneas y para otras dermatosis inflamatorias en manos de dermatólogos capacitados. Tiene un futuro prometedor y se requiere de más experiencia clínica para establecer protocolos terapéuticos que permitan aumentar su efectividad y seguridad. 82 HIPÓTESIS En la TFD existe una relación positiva entre la emisión de fluorescencia del tratamiento, la intensidad del dolor y la respuesta terapéutica. A mayor intensidad de fluorescencia, mayor dolor durante la realización de la técnica, y mayor eficacia al final del tratamiento. OBJETIVOS Proponemos los siguientes objetivos: - El objetivo principal es evaluar la relación existente entre la intensidad de la fluorescencia emitida por las queratosis actínicas, el dolor producido por la TFD y la respuesta terapéutica de esta, para un tiempo de aplicación del MAL estándar de 3 horas e iluminación posterior con fuente de luz roja de 635 nm. - Valorar la respuesta terapéutica de las queratosis actínicas a la terapia fotodinámica y la comparación de nuestros resultados con los estudios existentes en otras áreas geográficas. - Relacionar la emisión de fluorescencia y la respuesta terapéutica. - Relacionar la intensidad del dolor y la respuesta terapéutica. 83 ___________________________________MATERIAL Y MÉTODO 84 a.- Población de estudio: Pacientes atendidos en consultas externas de Dermatología del Hospital Universitario Nuestra Señora de Valme de Sevilla, durante los años 2011 a 2013. CRITERIOS DE INCLUSIÓN: -Edad ≥ 18 años. -Pacientes con queratosis actínicas múltiples. -Pacientes con capacidad para el entendimiento de la técnica de estudio y, en base a ello, libre firma del consentimiento informado. -Pacientes colaboradores con capacidad de compromiso en la realización de los esquemas de tratamientos. CRITERIOS DE EXCLUSIÓN: -Edad < 18 años. -Embarazo o lactancia. -Hipersensibilidad al principio activo o algunos de sus componentes. -Historia previa de fotosensibilidad 1ª y/o 2ª a medicamentos. -Pacientes no colaboradores. Los pacientes incluidos en el estudio son libres de poder interrumpir su participación en cualquier momento del mismo, sin que ello suponga ninguna merma en la calidad de su cuidado médico. En la misma línea, el médico podrá interrumpir la colaboración del paciente en el estudio cuando no colabore en el cumplimiento de las instrucciones del mismo o se ponga en peligro la salud del paciente. 85 b.- Ámbito de estudio: Consulta de Dermatología del Hospital Universitario Nuestra Señora de Valme de Sevilla. c.- Desarrollo de la técnica: MEDIOS TÉCNICOS: - Fotosensibilizante: crema de metil-aminolevulinato (Metvix®, Laboratorios Galderma ). - Apósitos oclusivos ( Tegaderm® ) - Apósitos opacos ( aluminio doméstico y Mepore® ). - Suero fisiológico. Gasas. - Fuente de luz: luz roja de 635 nm (Aktilite ® ) - Iconografía: cámara digital Olimpus E500 y Twin flash ClearStone ultravioleta. - Fotoprotector FPS 50+ en crema. VALORACIÓN PRE-TRATAMIENTO: - Consideración de los criterios de inclusión y exclusión. - Información al paciente del procedimiento de estudio y desarrollo de la técnica para la obtención del consentimiento informado. - Informar de los posibles riesgos y de los beneficios del tratamiento. - Realización de historia clínica detallada: antecedentes de interés, toma de medicamentos y tratamientos previos para las queratosis actínicas. 86 - Exploración física: fototipo según escala de Fitzpatrick, identificación del área de tratamiento, recuento y descripción de las lesiones actínicas. Tipo de piel de Fitzpatrick: I-Nunca se broncea y siempre se quema. II-Se broncea poco y siempre se quema. III-Se broncea gradualmente tras quemarse inicialmente. IV-Se broncea bien y se quema poco. V-Se broncea intensamente y raramente se quema. VI-Color negro de piel y nunca se quema. - Localización de lesiones: Cara: (1)Frente (2)Mejilla (3)Nariz Cuero cabelludo: (4)Parietal (5)Temporal (6)Occipital Dorso mano (7) Antebrazo (8) - Grado de afectación del área a tratar: según criterio del observador. Grado 1: < 25% del área tiene queratosis actínicas Grado 2: 25-50% Grado 3: 51-75% Grado 4: 76-100% - Iconografía de las lesiones con luz normal previa a la aplicación del fotosensibilizante. REALIZACIÓN DEL TRATAMIENTO: - Preparación del área de tratamiento: limpieza con suero fisiológico y curetaje de las lesiones que presenten zonas hiperqueratósicas en su superficie, para permitir la absorción de la crema durante el período de incubación de la misma. 87 - Administración de la crema Metvix® en el área de tratamiento: se aplica una capa de 1 mgr de crema alcanzando 1 cm de margen de piel sana. Se aplica un apósito oclusivo (Tegaderm®), que favorece la penetración de la crema, un segundo apósito opaco (aluminio doméstico), que impide el paso de cualquier fuente de luz al área de tratamiento y un último apósito adhesivo (Mepore®) para impedir el desplazamiento de los apósitos previos. La crema con los apósitos oclusivos se mantienen durante un periodo de incubación de 3 horas. - Retirada de los apósitos y limpieza suave de la zona con gasas y suero fisiológico. - Realización de iconografía con captación de fluorescencia: - Grupo 1: < 25% del área emite fluorescencia - Grupo 2: 25-50% - Grupo 3: 51-75% - Grupo 4: 76-100% - Administración de la fuente de luz roja de 635 nm situada a unos 5-8 cm de distancia durante 7,5 minutos a 37 J/cm 2 , previa colocación de gafas de protección ocular. PERIODO POST-TRATAMIENTO: - Realización de iconografía con luz ultravioleta para captar la fluorescencia. - Grupo 1: < 25% del área emite fluorescencia - Grupo 2: 25-50% - Grupo 3: 51-75% - Grupo 4: 76-100% 88 - Protección de luz solar y luces halógenas durante las 30 horas posteriores al tratamiento: aplicación de máscara de fotoprotección FPS 50+. - Evaluación de los efectos adversos derivados de la técnica. - Valoración del nivel subjetivo del dolor por el paciente en una escala del 0 al 10 (escala numérica de EVA). - Test de dolor: VALORACIÓN A LOS 21 DÍAS: Iconografía antes del re-tto. Evaluación de la mejora: - Grado 1: < 25% del área tiene queratosis actínicas - Grado 2: 25-50% - Grado 3: 51-75% - Grado 4: 76-100% Realización del tto siguiendo la misma técnica realizada en la sesión inicial: Preparación del área a tratar Aplicar Metvix® 3 horas. Limpieza de la zona Iconografía de fluorescencia antes de la exposición a la lámpara: Escala numérica (EN) 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 Sin dolor Máximo dolor 89 - Grupo 1: < 25% del área emite fluorescencia - Grupo 2: 25-50% - Grupo 3: 51-75% - Grupo 4: 76-100% Exposición a lámpara de luz roja de 635 nm. Iconografía de fluorescencia después del tto: - Grupo 1: < 25% del área emite fluorescencia - Grupo 2: 25-50% - Grupo 3: 51-75% - Grupo 4: 76-100% Test de dolor. VALORACIÓN A LOS 50 DÍAS: Iconografía final. Evaluación de la mejora: - Grado 0: No lesiones - Grado 1: < 25% del área tiene queratosis actínicas - Grado 2: 25-50% - Grado 3: 51-75% - Grado 4: 76-100% 96 Figura 4. a) QA en hemicara izquierda; b) curación clínica de las QA faciales tras 2 sesiones de TFD. Figura 5. a) Zona frontal antes de los tratamientos; b) fluorescencia tras la incubación; c) aspecto definitivo de la zona frontal. a b c a b 97 Figura 6. Resultados en mejilla izquierda. a) Antes de los tratamientos; b) fluorescencia tras la incubación; c) aspecto definitivo de la zona tras terminar las dos sesiones de TFD. Tabla 13. Grado de afectación en las tres visitas realizadas durante el estudio. Grado de afectación del área a tratar 1ª Visita (%) 2ª Visita (%) 3ª Visita (%) 0% 0,0 0,0 66,0 < 25% 4,0 50,0 32,0 25-50% 20,0 48,0 2,0 51-75% 58,0 2,0 0,0 76-100% 18,0 0,0 0,0 Total 100,0 100,0 100,0 a b c 98 Figura 7. Zona interparietal. a) Lesiones iniciales; b) mejoría clínica con desaparición de las lesiones y aspecto más rejuvenecido de la piel tras terminar los ttos con persistencia de leve eritema asintomático. Se ha realizado en cada sesión de TFD una iconografía para captar la emisión de fluorescencia de las lesiones tras las 3 horas de incubación con el fotosensibilizante y otra iconografía posterior a la exposición con la lámpara de luz roja de 635nm. En todos los casos de la muestra y en ambas sesiones, la emisión de fluorescencia se reduce tras los tratamientos. Esto es debido a la destrucción de las células que emiten la fluorescencia tras su iluminación con la luz roja, produciendo este fotoblanqueamiento y confirmando que la reacción fotodinámica se ha producido. Lo que indicaría la correcta realización de la técnica (figuras 8 y 9) (tablas 14 y 15). a b 99 Figura 8. TFD en zona interparietal. a) Lesiones previas al tratamiento; b) Fluorescencia tras el período de incubación; c) Fluorescencia emitida al terminar la exposición con la luz; d) resultado al final de las dos sesiones. a b c d 100 Figura 9. TFD en sien izquierda. a) Lesiones previas al tratamiento; b) Fluorescencia tras el período de incubación; c) Fluorescencia emitida al terminar la exposición con la luz; d) resultado final. Tabla 14. Iconografía fluorescencia pretto 1ª visita / Iconografía fluorescencia post-tto 1ª visita. Iconografía fluor. post-TFD 1ª Total < 25% 25-50% 76-100% Iconografía fluor. pre-TFD 1ª < 25% Recuento 1 0 0 1 % del total 2,0% 0,0% 0,0% 2,0% 25-50% Recuento 3 0 0 3 % del total 6,0% 0,0% 0,0% 6,0% 51-75% Recuento 17 1 1 19 % del total 34,0% 2,0% 2,0% 38,0% 76-100% Recuento 22 5 0 27 % del total 44,0% 10,0% 0,0% 54,0% Total Recuento 43 6 1 50 % del total 86,0% 12,0% 2,0% 100,0% a b c d 101 Tabla 15. Iconografía fluorescencia pre-tto 2ª visita / Iconografía fluorescencia post-tto 2ª visita. Iconografía fluor.post tto 2ª Total < 25% 25-50% Iconografía fluor. pre tto 2ª < 25% Recuento 5 0 5 % del total 10,0% 0,0% 10,0% 25-50% Recuento 21 0 21 % del total 42,0% 0,0% 42,0% 51-75% Recuento 23 1 24 % del total 46,0% 2,0% 48,0% Total Recuento 49 1 50 % del total 98,0% 2,0% 100,0% EL DOLOR. El nivel subjetivo del dolor durante la exposición a la luz roja de 635nm, fue valorado mediante una escala del 0 al 10 (escala visual analógica (EVA) de intensidad). En la primera sesión la valoración del dolor por los pacientes fue de 7,54 de media ± 1,897, respecto a 5,08 de media ± 1,550 en la segunda sesión, con una mediana de 8 para el primer tratamiento y 5 para el segundo. Esta mayor intensidad del dolor en la primera sesión con respecto a la segunda, obtuvo significación estadística (p<0,0005) con un intervalo para la diferencia de medianas entre 2 y 3. Al analizar la intensidad del dolor en función de la edad de los pacientes, no se observa relación en ninguna de las sesiones. Tampoco se observan cambios en la intensidad del dolor en función de la localización de las lesiones en nuestros pacientes, tanto 102 para el dolor causado en la primera sesión, como en la segunda. Aunque estos datos son valorables fundamentalmente para zona parietal, mejilla y frente, que tienen un mayor número de casos, 25, 10 y 6 pacientes respectivamente (tabla 16). Tabla 16. Intensidad media del dolor en las diferentes localizaciones. Localización lesiones Pacientes (n) Dolor 1ª (7,54 Media) Dolor 2ª (5,08 Media) frente 6 7,50 5,33 mejilla 10 7,90 5,50 nariz 3 7,33 4,00 parietal 25 7,28 4,92 temporal 1 9,00 5,00 occipital 1 9,00 6,00 dorso-mano 1 8,00 5,00 antebrazo 3 7,67 5,33 Como podemos observar en la tabla 17, al comparar la intensidad del dolor con la emisión de fluorescencia previa a los tratamientos, se observa una mayor intensidad del dolor a mayor fluorescencia sin significación estadística, posiblemente por escaso tamaño de muestra. 103 Tabla 17. Intensidad del Dolor 1º / Iconografía fluorescencia pretto 1º. Iconografia fluor. pre tto 1ª N Media Mediana Válido Perdidos dolor 1ª < 25% 1 0 5,00 5,00 25-50% 3 0 7,00 7,00 51-75% 19 0 7,16 7,00 76-100% 27 0 7,96 8,00 También hemos analizado, la relación existente entre la intensidad del dolor y el grado de afectación que tiene la zona a tratar antes de la exposición a la lámpara en nuestros pacientes. Para ello, y con el objetivo de obtener una mayor significación estadística, hemos reagrupado los datos, y aunque el grado de afectación durante el estudio se ha recogido clasificándolo en 4 grupos (<25%; 25-50%; 51- 75% y 76-100%) como podemos observar en la tabla 13, debido al escaso número de pacientes en alguno de ellos, hemos integrado a todos los casos en dos grupos. Para el primer ciclo terapéutico grupo ≤ 50% y grupo >50% que reflejamos en la tabla 18. Mientras que en el segundo ciclo de tratamiento, al tener sólo un paciente con > 50% del área a tratar con queratosis actínicas, posiblemente gracias a la eficacia del primer ciclo, debemos reagrupar de diferente manera, <25% y ≥25-50% (tabla 19). Una vez obtenido estos nuevos grupos valoramos su relación con la intensidad del dolor (tablas 20 y 21). 104 Tabla 18. Grado de afectación del área a tratar antes del primer tratamiento. Frecuencia Porcentaje Porcentaje válido Porcentaje acumulado Válido ≤ 50% 12 24,0 24,0 24,0 > 50% 38 76,0 76,0 100,0 Total 50 100,0 100,0 Tabla 19. Grado de afectación del área a tratar antes del segundo tratamiento. Frecuencia Porcentaje Porcentaje válido Porcentaje acumulado Válido < 25% 25 50,0 51,0 51,0 25-50% 24 48,0 49,0 100,0 Total 49 98,0 100,0 Perdidos 51-75% 1 2,0 Total 50 100,0 Tabla 20. Relación dolor durante 1ª sesión de tratamiento y el grado de afectación previo a esa sesión. ≤50% N Válido 12 Perdidos 0 Media 7,17 Desviación estándar 2,125 > 50% N Válido 38 Perdidos 0 Media 7,66 Desviación estándar 1,835 105 Tabla 21. Relación dolor durante 2ª sesión de tratamiento y el grado de afectación antes de esa sesión. < 25% N Válido 25 Perdidos 0 Media 4,64 Desviación estándar 1,604 25-50% N Válido 24 Perdidos 0 Media 5,58 Desviación estándar 1,381 Como podemos observar en la tabla 20, en la primera sesión terapéutica parece existir un leve aumento de la intensidad del dolor en el grupo con mayor afectación sin significación (p=0,495). Mientras que en el segundo ciclo terapéutico (tabla 21) sí observamos diferencias significativas entre ambos grupos (p=0,043), siendo más doloroso el tratamiento a mayor afectación de los pacientes, con casi un punto más de dolor en la escala de intensidad EVA. Y por último, hemos valorado la posible correlación en nuestra muestra, entre la intensidad del dolor durante la realización de la técnica y el grado de afectación que va a tener el paciente tras el tratamiento, con el fin de confirmar si es cierta nuestra idea previa, basada en la realización de la TFD durante varios años, de “a mayor dolor durante el tratamiento mayor respuesta terapéutica” (tablas 22 y 23). 112 ______________________________________________DISCUSIÓN 113 DEFENSA Y LIMITACIONES DEL ESTUDIO. El carcinoma epidermoide cutáneo junto al carcinoma basocelular, son los cánceres humanos más frecuentes, representando el 95% de los cánceres cutáneos no Melanoma, con una tasa de incidencia que aumenta con la edad y cuyo factor de riesgo fundamental es la exposición solar. El aumento en la edad media de la población, la exposición solar crónica por motivos laborales, fundamentalmente, a la que se añade en la actualidad los motivos de ocio, las lámparas de bronceado, los tratamientos inmunosupresores, entre otros factores, hacen de estas patologías unos de los motivos de consulta más frecuentes para el dermatólogo. Las queratosis actínicas son un estadio inicial del CE. Se manifiestan como máculo-pápulas eritematosas con escamas o costras en su superficie, de 1 a 3 mm de diámetro, aunque pueden llegar a 1 ó 2 cm, de textura rugosa, como papel de lija, a veces más palpables que visibles, en áreas fotoexpuestas. En el estudio histológico se observan queratinocitos atípicos en las capas basales de la epidermis. Su larga evolución, de meses o años y su localización, en zonas fotoexpuestas (dorso de manos, cara, cuero cabelludo alopécico) también orientan al diagnóstico, que generalmente se realiza sin estudio histológico previo por el dermatólogo, ya que debido a su alta frecuencia, es una patología en la que tenemos gran experiencia clínica. Se estima que el 25% de estas lesiones son autorresolutivas, aunque hasta un 8% pueden desarrollar un CE, lo que justifica, entre otros motivos, su tratamiento, siendo, habitualmente, un manejo terapéutico conservador, utilizándose agentes farmacológicos tópicos, entre los que se 114 encuentran los retinoides, el 5-fluoracilo, el diclofenaco, el imiquimod, láser y más recientemente, la terapia fotodinámica. Además, actualmente se conoce la existencia de un área de cancerificación o campo de cancerificación alrededor de las QA y los CE. Este término ya fue acuñado por Slaughter en 1953 (99) para todas las superficies epiteliales, incluida la piel, refiriéndose a que el cáncer no es un fenómeno celular aislado, sino una tendencia anaplásica adquirida por un grupo de células a la vez. En dichas áreas se han encontrado mutaciones en el gen p53, p16 o en el ras, lo que predispone a desarrollar determinadas neoplasias. Por tanto, el campo de cancerificación delimitaría las zonas con alto riesgo de desarrollar QA o CE, aparece en zonas fotoexpuestas de pacientes con fototipos claros y una exposición solar crónica, desarrollando múltiples QA. Esto hace que a pesar de tratar con crioterapia o curetaje de lesiones actínicas puntuales, suelen desarrollar periódicamente más lesiones cercanas a las zonas tratadas previamente. En este sentido, la TFD, además de un excelente resultado cosmético, permite tratar múltiples lesiones a la vez y obtener tasas de curación similares, sino superiores, a los tratamientos ya establecidos, y también, proporciona la ventaja de permitir tratar grandes extensiones de piel y zonas predispuestas a desarrollar un CE. La TFD es una modalidad terapéutica basada en la destrucción selectiva, oxígeno dependiente, de los tejidos expuestos a una fuente de luz, previamente fotosensibilizados. Por tanto, son necesarios 3 elementos para que se produzca la reacción fotodinámica, un fotosensibilizante, una fuente de luz y el oxígeno. Cada factor es por sí mismo inofensivo, pero su combinación da lugar a la producción de agentes citotóxicos capaces de destruir células patológicas. 115 El agente FS estimula la síntesis del grupo hemo dentro de las células con acúmulo de porfirinas endógenas, fundamentalmente ppIX. Al aplicar la luz con longitud de onda y densidad de energía adecuadas, en el momento en que la concentración de ppIX sea máxima en las células tumorales y mínima en las sanas, se consigue, además del efecto antitumoral, una mayor selectividad en la destrucción tumoral. Otra ventaja importante de la TFD es la realización del diagnóstico por fluorescencia (diagnóstico de fluorescencia o diagnóstico fotodinámico). Se sabe que tras la aplicación del FS, las células cargadas de ppIX que se acumulan en la piel, emiten una fluorescencia roja, cuya intensidad y extensión pueden utilizarse para detectar tumores en la superficie cutánea, monitorizar la respuesta al tratamiento o permitir la demarcación del tejido neoplásico o inflamatorio del tejido sano circundante. Su extensión delimitaría el tamaño de la lesión. Y su “fotoblanqueamiento”, es decir, la disminución de la intensidad y extensión de la fluorescencia tras la exposición a la luz, indicaría el consumo de la ppIX y, por tanto, la producción de un daño tisular (39,40). Esta fluorescencia se puede detectar mediante una luz de Wood (luz de 370-400 nm) o mediante un sistema de cámara digital acoplada a un flash ultravioleta, como el que hemos utilizado para el estudio (cámara Olimpus E500 acoplada a un flash ultravioleta Dual ClearStone UV-DA®), permitiendo la realización de fotos digitales para una mejor valoración. Esta detección por fluorescencia equivaldría a un procedimiento diagnóstico y de seguimiento del tratamiento macroscópico del área a tratar que no permiten otras técnicas terapéuticas (41). 116 Otro factor a favor de su utilización es el perfil de seguridad que presenta. Las contraindicaciones establecidas para la TFD incluyen pacientes con fotosensibilidad, porfirias u otras enfermedades que puedan ser provocadas o agravadas por exposición lumínica, y las alergias a porfirinas, ALA o algún componente de la formulación usada. Pero en contraste con algunas modalidades terapéuticas convencionales dirigidas contra el cáncer, la TFD tiene comparativamente pocos y transitorios efectos adversos, la mayoría locales, siendo los efectos adversos sistémicos prácticamente inexistentes en la TFD dermatológica. El dolor, el eritema y la descamación son los efectos secundarios más frecuentes, con fácil manejo y corta duración (58). Tras varias décadas de estudio, en Estados Unidos, la FDA (Food and Drug Administration) aprobó en 1999 el producto ALA 20% para las queratosis actínicas (QA) no hiperqueratósicas y para el tratamiento de las lesiones precancerígenas y cáncer cutáneo. Actualmente en Europa la TFD está aprobada para el tratamiento de las QA, carcinoma basocelular superficial y nodular y la enfermedad de Bowen. La fuente de luz más utilizada en España es la que hemos utilizado en nuestro estudio, una lámpara con emisión de luz roja de 635 nm (Aktilite ® ), así como el único FS comercializado durante el tiempo que duró el estudio, la crema Metvix® (metil-éster del 5- aminolevulinato (MAL)). Recientemente, se ha comercializado en España, otro FS formulado con BF-200 ALA (Ameluz®) del que todavía no se tiene tanta experiencia (168). 117 Una limitación importante para la realización del estudio ha sido cómo valorar la eficacia del tratamiento, ya que no existe un método estandarizado que nos permitiera unificar y valorar los resultados. Hay autores que valoran la respuesta contando el número de lesiones antes y después de las sesiones de TFD. Nosotros hemos preferido valorar la eficacia del tratamiento en función del porcentaje de área tratada afecta, tanto visualmente como a la palpación, clasificando los resultados en varias categorías según este porcentaje, de forma similar a otras dermatosis evaluadas en la práctica habitual. En nuestro estudio, para evaluar la eficacia del tratamiento, comparamos el grado de afectación del área tratada con TFD al comienzo de cada sesión, realizándose dos sesiones separadas por tres semanas y un seguimiento posterior de un mes. Así se clasificaron en cuatro grados, grado 1 con afectación < 25% del área a tratar con queratosis actínicas; grado 2, 25-50% del área a tratar con queratosis actínicas; grado 3, 51-75% del área a tratar y grado 4, 76-100% del área a tratar con queratosis actínicas. Sólo se detectaron casos sin lesiones (curación) tras las dos sesiones de tratamiento, por lo que en la visita de seguimiento al mes, el grado 1 se subdivide en dos, el grado 1 con lesiones en <25% del área tratada y el grado 0, con 0% de área tratada afecta por QA. Durante la realización de ambas sesiones de TFD, también se valoró la emisión de fluorescencia previa a la exposición a la luz (luz roja de 635 nm (Aktilite ® )) y la emisión posterior a esa exposición, mediante la realización de una fotografía de fluorescencia con una cámara Olimpus E500 acoplada a un flash ultravioleta de 400nm (Dual ClearStone UV-DA®), clasificando los resultados en porcentajes, de la misma manera que el grado de afectación. 118 Otro dato recogido en la muestra ha sido el dolor al realizar la técnica, puesto que no hay una manera estandarizada de evaluar la tolerancia al tratamiento, se decidió la utilización de una escala visual analógica (EVA) de intensidad, que consiste en un línea recta horizontal, de 10cm de longitud, donde los extremos marcan la severidad del dolor. En el extremo izquierdo aparece la ausencia de dolor y en el derecho se refleja el mayor dolor imaginable. Esto permite medir la intensidad del dolor que describe el paciente con la máxima reproductibilidad entre los observadores y de fácil comprensión y rápida realización por los pacientes. Sin embargo, no es una forma de medida objetiva lo que limita la capacidad de extraer conclusiones firmes, aunque esta es una limitación presente siempre a la hora de evaluar la tolerancia de los tratamientos por el propio sujeto. CARACTERÍSTICAS DE LA MUESTRA. Las QA son más frecuentes en pacientes de edad avanzada y en el sexo masculino, reflejándose estos datos en las muestras con las que se realizan los estudios, como ocurre en el nuestro. Aunque no parece que la variable sexo influya en los resultados, ya que se han realizado estudios con un número similar de hombres y mujeres y no se encuentran diferencias estadísticamente significativas entre ambos grupos a la hora de la respuesta terapéutica de las QA. Los fototipos Fitzpatrick predominantes son en III y el IV, como corresponde a la población del área Hospitalaria de Valme y a la población andaluza en general. Sin embargo, esto no parece influir en los resultados, no se ha objetivado relación, estadísticamente 119 significativa, entre el fototipo y la localización de las lesiones, el grado de afectación, la intensidad del dolor, la intensidad de la fluorescencia emitida, ni con el resultado final de la técnica. El 86% de los pacientes del estudio, habían sufrido una exposición solar crónica a lo largo de su vida, fundamentalmente asociada a la actividad laboral, con el consiguiente desarrollo de las QA. Esta ha sido tradicionalmente la forma de exposición solar más frecuente en los pacientes de edad avanzada andaluces, con una actividad laboral desarrollada al aire libre en sectores como el agrícola, ganadero o pesquero. La fotoexposición crónica laboral en pacientes hombres, en su mayoría, con un alto índice de alopecia androgenética, creemos que ha podido ser una causa fundamental para una mayor localización de las lesiones en la zona interparietal en los pacientes de nuestro estudio (50% de casos). EFICACIA Y TOLERABILIDAD. Para valorar su eficacia y compararla con otras terapias, hay que recordar que la muestra tiene un grado de afectación inicial elevado, esto es posiblemente debido a los criterios de derivación que utilizamos para la realización de esta técnica. Las derivaciones de los pacientes para el estudio la han realizado todos los dermatólogos de la Unidad de Gestión Clínica de Dermatología del Hospital de Valme, generalmente si los pacientes presentan pocas lesiones se realizan tratamientos como crioterapia, imiquimod o diclofenaco tópicos, mientras que si el área afecta es mayor, con múltiples lesiones o 120 varias recidivas a terapéuticas previas, es cuando se indica la realización de la TFD. Por tanto, el grado de afectación de los pacientes de la muestra al inicio del estudio es elevado, el 76% de ellos presentan más del 50% de la zona a tratar afectada por QA. Como es lógico pensar, debido a la efectividad de la técnica, esta afectación fue disminuyendo a medida que se realizaban los tratamientos, llegando a un 94,1 % de pacientes con un porcentaje de afectación menor al 25% del área a tratar, esto corresponde a 49 de los 50 pacientes del estudio, sólo hubo un paciente con afectación algo mayor (25-50%) que había comenzado el estudio con el grado de afectación máximo (76-100% área afecta). Además, de esos 49 pacientes, 33 (66% del total) presentaban remisión completa de las lesiones al finalizar el estudio. Por tanto, la respuesta a las dos sesiones de TFD fue de 66% (33 pacientes) de curación o remisión completa, 32% (16 pacientes) de respuesta parcial con mínima afectación (menos del 25% del área tratada afecta) y 2% (1 paciente) de respuesta parcial con moderada afectación (25-50% del área tratada). Este porcentaje de respuesta del 100% con un índice de curación de 66% es similar a lo publicado con anterioridad, con porcentajes de curación variables entre un 65% y un 100% (tablas 8 y 9) (94,95). Si analizamos los resultados de ambas sesiones por separado, en el primer tratamiento, 29 pacientes de los 50 (58% del total) tenían una afectación previa del área a tratar del 51-75%, mientras que al finalizar el tratamiento, 13 tenían una afectación menor del 25% y 16 la tenían del 25-50%, por tanto en todos los casos se redujo el grado de afectación del área tras aplicarse una sola sesión de TFD. Esta disminución del área de afectación se produjo en todos los pacientes y en ambas sesiones de tratamiento, pero no se obtuvo ningún caso de 121 curación tras la primera sesión, por lo que recomendamos la realización de dos sesiones como régimen terapéutico mínimo habitual para las QA, al igual que lo recomendado en estudios anteriores (169). La reducción en la emisión de fluorescencia tras los tratamientos es lo esperado si la técnica se realiza correctamente, debido a la destrucción tisular producida al exponer ese tejido, con altos niveles de ppIX intracelular, a la luz roja. Es el denominado “fotoblanqueamiento”, y nos indica una disminución de la intensidad y extensión de la fluorescencia tras la exposición a la fuente de luz, que reflejaría la destrucción de esos tejidos emisores de fluorescencia y por tanto, la eficacia del tratamiento frente a las lesiones. En el estudio, se llegó al 98% de pacientes con una emisión de fluorescencia menor al 25% tras finalizar los dos tratamientos. Según los datos de nuestro estudio, parece haber una ligera tendencia a la persistencia de más lesiones en los pacientes con mayor fluorescencia previa, aunque sin significación estadística. Por lo que necesitaríamos un grupo mayor de pacientes para desarrollar esta idea, no pudiendo confirmar nuestra impresión de a mayor fluorescencia previa, mayor afectación tendrá el paciente al final del tratamiento estándar (dos sesiones) o mayor número de sesiones necesitaremos para obtener resultados óptimos. La tolerancia a la TFD fue buena, sólo 3 de los 50 pacientes no repetirían el tratamiento. La intensidad del dolor, recogida mediante la escala EVA, fue mayor en el primer ciclo (7,54 de media ± 1,897) que en el segundo (5,08 de media ± 1,550), e incluso parece existir relación positiva entre la intensidad del dolor y el grado de afectación antes de los tratamientos en nuestros pacientes, con significación estadística en el segundo ciclo terapéutico (p=0,043). 128 ___________________________________________BIBLIOGRAFÍA 129 1.- Wilson BT, Mang T. Photodynamic therapy of cutaneous malignancies. Clin Dermatol. 1995; 13: 91-96. 2.- Goldman M.P. Terapia fotodinámica. 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