Nuevas aproximaciones modulares para la síntesis estereoselectiva de ligandos quirales bidentados y compuestos de interés farmacológico, a partir de n-terc-butilsulfiniliminas.

Departamento de Química Orgánica y Farmacéutica Facultad De Farmacia-Universidad de Sevilla Instituto de Investigaciones Químicas Consejo Superior de Investigaciones Científicas NUEVAS APROXIMACIONES MODULARES PARA LA SÍNTESIS ESTEREOSELECTIVA DE LIGANDOS QUIRALES BIDENTADOS Y COMPUESTOS DE INTERÉS FARMACOLÓGICO, A PARTIR DE N-TERC-BUTILSULFINILIMINAS. Memoria presentada por el Licenciado Lorenzo Gabriel Borrego Sánchez de la Cuesta para optar al grado de Doctor en Farmacia. Sevilla, 2017 Departamento de Química Orgánica y Farmacéutica Facultad De Farmacia-Universidad de Sevilla Instituto de Investigaciones Químicas Consejo Superior de Investigaciones Científicas NUEVAS APROXIMACIONES MODULARES PARA LA SÍNTESIS ESTEREOSELECTIVA DE LIGANDOS QUIRALES BIDENTADOS Y COMPUESTOS DE INTERÉS FARMACOLÓGICO, A PARTIR DE N-TERC-BUTILSULFINILIMINAS VºBº La Directora de la Tesis VºBº El Director de la Tesis Prof. Inmaculada Fernández Fernández Catedrática de la Universidad de Sevilla Dpto. Química Orgánica y Farmacéutica Facultad de Farmacia Dr. Noureddine Khiar El Wahabi Investigador Científico del C.S.I.C. Instituto de Investigaciones Químicas VºBº La Directora de la Tesis Dra. Rocío Recio Jiménez Dpto. Química Orgánica y Farmacéutica Facultad de Farmacia La presente tesis Doctoral no habría sido posible sin el apoyo prestado, de una u otra forma, por las siguientes personas e instituciones a las que quiero expresar mi gratitud. A los Dres. Inmaculada Fernández, Rocío Recio y Noureddine Khiar, directores de esta Tesis Doctoral, por permitirme realizarla y por las continuas enseñanzas y valiosos consejos. A los miembros de docencia e investigación del Departamento de Química Orgánica y Farmacéutica, por su colaboración y ayuda. Tampoco quería olvidarme de Sole, Juan, Mariló, Isaac y Miguel Ángel, por su cariño y ánimos. Al Prof. Dorta de la Universidad de Erlangen-Nürnberg por acogerme y permitir hacer una estancia en su Grupo de Investigación. A la Universidad de Sevilla y a la Junta de Andalucía por la beca concedida durante el tiempo de realización de este trabajo. Al CITIUS por la ayuda prestada en los servicios de RMN y Espectrometría de Masas. Al Dr. Eleuterio Álvarez, jefe de Servicio de Rayos X en el Instituto de Investigaciones Químicas del Cic-Cartuja de Sevilla y al Prof. Anthony Linden de la Universidad de Zurich por la resolución de las estructuras de Rayos X. Muy especialmente a mis “colegas de laboratorio”: Lucía, Pablo, Salvatore, Sarah, Isabella, María, Esther, Nazaret, Viky, Manuel, Carlos y a la recién llegada Patricia, por su amistad, por los buenos ratos pasados dentro y fuera del laboratorio, por su paciencia y apoyo. A mis mejores amigos: Mende, Estefanía, Rosa, Trini, Laura, Nuria, por los buenos y malos momentos, por las risas y el apoyo recibido. A mi madre, a mis hermanas y a Inés, por TODO. Abreviaturas y acrónimos. [20D: poder rotatorio ADN: ácido desoxirribonucleico ARN: ácido ribonucleico BOC: terc-butoxicarbonilo c: concentración c: cuartete CAGR: compound anual growth rate C.C.: cromatografía en columna cuant.: cuantitativo d: doblete DAG: diacetón-D-glucosa dd: doble doblete DIPEA: N,N-diisopropiletilamina dm: decímetro DMAP: dimetilaminopiridina dmphen: neocuproína dt: doble triplete ed: exceso diasteromérico ee: exceso enantiomérico EM: espectros de masas EMAR: espectroscopía de masas de alta resolución FAB: fast atom bombardment g: gramos Capítulo I. Introducción y objetivos 2 No debemos olvidar que el ser humano es intrínsecamente quiral. Con el corazón a la izquierda y el hígado a la derecha, el cuerpo humano tiene quiralidad anatómica, llamada situs, de tal forma que cuando una persona usa más una de sus manos, se puede decir que estaría presentando quiralidad funcional. Caracoles, estrellas de mar, flores, los electrones, aceites esenciales como el limoneno o la carvona… son sólo algunos ejemplos de sistemas quirales, y aunque podamos caer en la tentación de considerar la simetría como un elemento de belleza, está claro que vivimos en un mundo fundamentalmente asimétrico. Durante el camino recorrido desde que Louis Pasteur en 1848, en su laboratorio de Estrasburgo, descubriera las dos formas especulares en el ácido tartárico, hasta que en el pasado 2016 se notificara el descubrimiento de la primera molécula quiral en el espacio (óxido de propileno), en la nebulosa Sagittarius B2 North situada a 28.000 millones de años luz de nuestro planeta, han sido muchos y muy significativos los avances llevados a cabo en el campo de la estereoquímica. Uno de los hitos acontecido en este campo, es la toma de conciencia, tarde por desgracia, de la importancia de la quiralidad en la salud humana. Sin embargo, hoy en día como componentes esenciales en bioquímica, se sabe que las moléculas quirales representan las llaves para abrir cerraduras moleculares y son por lo tanto de vital importancia en el descubrimiento y desarrollo de nuevos medicamentos. A la importancia en medicina hay añadir una demanda creciente de tecnologías quirales en la agroquímica donde la investigación actual se centra en el desarrollo de pesticidas con actividad insecticida altamente enantioselectiva. Es por ello que el mercado quiral, liderado por Europa, hoy en día global y en continuo crecimiento, se espera que alcance un volumen de venta de 7,6 billones de dólares en 2022, con un CAGR (compound anual growth rate) del 7,1%. Capítulo I. Introducción y objetivos 3 De las diferentes aproximaciones capaces de generar compuestos quirales: (i) resolución quiral de un racemato (ii) síntesis asimétrica, ya sea química o enzimática (iii) a través de manipulación de materiales de partida quirales (chiral-pool), la catálisis asimétrica es la más adecuada. En este sentido la catálisis asimétrica mediada por metales de transición es limpia, simple, económica, capaz de conducir una reacción en una escala de miligramo a kilogramo con una concentración de sustrato muy alta (hasta el 50%) en disolventes orgánicos. La importancia de la catálisis asimétrica mediada por metales de transición queda patente en la concesión del premio Nobel de química en el año 2001 a los investigadores Knowles, Noyori y Sharpless por sus trabajos sobre la hidrogenación y oxidación asimétrica de olefinas. Sin embargo, la síntesis asimétrica de moléculas de interés sigue representando actualmente un reto en ocasiones difícil de superar. Siendo conscientes de esta limitación, en esta Tesis doctoral se pretende facilitar el proceso de desarrollo estereoselectivo de moléculas de interés farmacéutico, industrial, cosmético o agroalimentario, que contienen centros estereogénicos en su estructura. Para ello, a lo largo de estos capítulos, se describe el uso de diferentes N-terc-butilsulfiniliminas como precursores quirales en la síntesis estereoselectiva de ligandos bidentados y su aplicación en catálisis organometálica, además de una nueva metodología sintética de 4-aminodihidrocumarinas quirales de interés farmacológico. Capítulo I. Introducción y objetivos 4 I.2. El grupo sulfinilo en catálisis asimétrica organometálica. El diseño de ligandos quirales ha desempeñado un papel crucial en el campo de la catálisis asimétrica y más en concreto, en los procesos catalizados por un complejo organometálico. 1 La catálisis asimétrica moderna requiere de ligandos que no sólo sean altamente enantioselectivos, sino también estructuralmente simples, químicamente estables y que ambos enantiómeros sean fácilmente accesibles mediante aproximaciones sintéticas sencillas, rentables y respetuosa con el medioambiente. Si analizamos los datos existentes en la literatura, encontramos que la mayoría de los ligandos desarrollados hasta la fecha, y que están basados en el uso de fósforo, nitrógeno y en menor medida, oxígeno, como átomos de coordinación con el metal, carecen de estas cualidades. En este sentido, resulta sorprendente el hecho de que aunque los sulfinilderivados quirales han sido ampliamente utilizados en síntesis asimétrica como auxiliares quirales privilegiados, son muy pocas sus aplicaciones en catálisis enantioselectiva, a pesar de que presentan claras ventajas para su aplicación en catálisis asimétrica organometálica. 2 De hecho los ligandos sulfinílicos presentan una elevada estabilidad en presencia de oxígeno, aire y humedad, y actualmente existen varias aproximaciones sintéticas muy eficientes y modulares que 1 (a) Nelson, J. H. En Chiral Auxiliaries and Ligands in Asymmetric Synthesis; Seyden-Penne, J., Ed.; Wiley- Interscience: Nueva York, 1995; (b) Evans, D. A.; Johnson, J. S. En Comprehensive Asymmetric Catalysis, Vol. I-III,; Jacobsen, E. N.; Pfaltz, A.; Yamamoto, H., Eds.; Springer: Berlín, 1999; (c) Kramer, C. S.; Bräse, S. En Comprehensive Enantioselective Organocatalysis: Catalysts, Reactions, and Applications; Dalko, P., Ed.; Wiley-VCH: Weinheim, 2013; (d) Zhang, W.; Shi, Y.; Zhang, X. Acc. Chem. Res. 2007, 40, 1278-1290; (e) Pfaltz, A.; Drury, W. J. PNAS, 2004, 101, 5723-5726. 2 (a) Fernández, I.; Khiar, N. En Organosulfur Chemistry in Asymmetric Synthesis; Toru, T.; Bolm, C., Eds.; Wiley-VCH- Verlag: Weinheim, 2008; Cap.8; pp. 265-290. (b) Sipos, G.; Drinkel, E. M. Dorta, R. Chem. Soc. Rev. 2015, 44, 3834- 3860. Capítulo I. Introducción y objetivos 5 permiten la preparación rápida y eficaz de ambos enantiómeros de estos ligandos con alta diversidad estructural. 3 Por otra parte, al igual que las fosfinas P-quirales, cuya síntesis supone un verdadero desafío, los sulfinilderivados son ideales para la construcción de complejos metálicos con un entorno quiral bien definido, debido a la proximidad del átomo de azufre quiral con la esfera de coordinación del metal. 4 ,2a, 3d Otra de las singularidades del grupo sulfinilo como ligando es su carácter ambidentado capaz de coordinarse a un metal de transición tanto a través del átomo de azufre como del átomo de oxígeno. Los estudios llevados a cabo en este campo, indican que en general los metales duros formarán complejos mediante coordinación con el oxígeno del grupo sulfinilo, mientras que los metales blandos lo harán a través del azufre 5 (figura 1) Sin embargo existen excepciones a esta regla, y en ocasiones, un mismo metal puede coordinarse con el sulfóxido a través de ambos átomos, dependiendo del estado de oxidación de éste Figura 1. Modos de coordinación de los sulfóxidos con metales. 3 (a) Wojaczynska, E.; Wojaczynkski, J. Chem. Rev. 2010, 110, 4303-4356; (b) Carreño, M. C.; Hernández-Torres, G.; Ribagorda, M.; Urbano, A. Chem. Commun. 2009, 6129-6144; (c) Senanayake, C. H.; Krishnamurthy, D.; Lu, Z.-H.; Han, Z.; Gallou, I. Aldrichchim. Acta, 2005, 38, 93-104; (d) Fernández, I.; Khiar, N. Chem. Rev. 2003, 103, 3651-3705. 4 Delouvrié, B.; Fensterbank, L.; Nájera, F.; Malacria, M. Eur. J. Org. Chem. 2002, 21, 3507-3525. 5 Calligaris, M.; Coordination Chemistry Reviews, 2004, 248, 351-375. Capítulo I. Introducción y objetivos 6 Aunque los primeros trabajos sobre la aplicación de sulfóxidos en catálisis asimétrica se remontan a mediados de los años 70 del siglo pasado, no ha sido hasta la última década cuando se ha sido descrito su uso en aplicaciones prácticas. En 1976, James y colaboradores describieron el primer uso de sulfóxidos quirales como ligandos en catálisis organometálica. 6 Estos ligandos consistían en sulfóxidos monodentados con el átomo de azufre como único centro estereogénico de la molécula, cuyos complejos de rutenio fueron utilizados, aunque sin éxito alguno, en la reacción de hidrogenación catalítica enantioselectiva. Posteriormente, la inclusión de un estereocentro adicional en la molécula dio lugar al primer sulfóxido quiral con cierta actividad catalítica, aunque fue utilizado como una mezcla diastereomérica de ambos epímeros en el azufre (esquema 1) Esquema 1 Un año más tarde, inspirados en los trabajo de Kagan sobre la simetría C2, James y McMillan sintetizaron nuevos complejos de Ru utilizando bis-sulfóxidos derivados del tartrato (esquema 2) 7 También en esta ocasión, estos complejos fueron sintetizados como mezcla de epímeros en el azufre, aunque dieron mejores resultados en lo que a enantioselectividad se refiere en la hidrogenación de sustratos con dos grupos carboxilato. 6 James, B. R.; McMillan, R. S.; Reimer, K. J. J. Mol. Catal. A: Chemical, 1976, 1, 439-441. 7 James, B. R.; McMillan, R. S. Can. J. Chem. 1977, 55, 3927-3932. Capítulo I. Introducción y objetivos 7 Esquema 2 Esta observación dio lugar en 1986 a una tercera generación de ligandos derivados de la N- acetilmetionina (esquema 3) 8 Este nuevo ligando, con un grupo carboxilato directamente anclado a su estructura, se utilizó como mezcla de ambos epímeros en el azufre como precursor de catalizador de rodio en la reacción de reducción de alquil aril cetonas, llegando a alcanzar hasta un 75% de exceso enantiomérico (ee) (esquema 3) 8 Kvintovics, P.; James, B. R.; Heil, B. J. Chem. Soc., Chem. Commun. 1986, 24, 1810-1811. Capítulo I. Introducción y objetivos 8 Esquema 3 No fue hasta 1993 cuando se sintetizó el primer sulfóxido que se utilizó como ligando quiral diastereoméricamente puro. De este modo, Carreño y colaboradores utilizaron un - hidroxisulfóxido en la adición asimétrica de dietilzinc a benzandehído (esquema 4) 9 Si bien, la configuración absoluta del alcohol quiral obtenido en esta reacción venía determinada por la configuración del carbinol del ligando y, al contrario de lo que ocurría en el caso de los complejos de Rh y Ru de James, el ligando se une al átomo metálico a través del oxígeno sulfinílico. Esquema 4 También en 1993, el Grupo de Investigación donde se ha desarrollado esta Tesis Doctoral, describió, por primera vez, el uso de un ligando de tipo sulfóxido con el átomo de Capítulo I. Introducción y objetivos 9 azufre como único centro quiral. 10 De este modo, la utilización de bis-sulfóxidos con simetría C2 en la reacción de Diels-Alder catalizada por Fe entre una acrilamida y el ciclopentadieno, supondría uno de los mayores avances en la aplicación de sulfóxidos quirales en catálisis organometálica. El nuevo sistema catalítico bidentado descrito por Fernández y Khiar permitió la obtención del correspondiente biciclo con casi total diastereoselectividad (esquema 5, izquierda), lo que despertó un gran interés, debido en parte también a la simplicidad de su síntesis a partir de materias prima de bajo coste y a la disponibilidad en sus dos formas enantioméricas. Esquema 5 Como sucedía en el caso del complejo de Carreño, se proponía que el ligando forma el complejo metálico con el átomo de Fe a través de los oxígenos de los dos grupos sulfóxido, para formar un complejo bicíclico de 6 miembros (esquema 5, derecha) 9 Carreño, M. C.; Garcia-Ruano, J. L.; Maestro, M. C.; Martin-Cabrejas, L. M. Tetrahedron: Asymmetry, 1993, 4, 727- 734. 10 Khiar, N.; Fernández, I. Alcudia, F. Tetrahedron Lett. 1993, 34, 123-126. Capítulo I. Introducción y objetivos 10 A partir de entonces, el uso de sulfóxidos quirales como ligandos en catálisis asimétrica organometálica ha experimentado un importante crecimiento, prueba de ello es la publicación reciente sobre este tema de un capítulo de libro por parte de Fernández y Khiar2a y de dos reviews, uno por parte Reto Dorta2b y el otro por Barry Trost. 11 Aunque, las reacciones estudiadas son hoy en día limitadas, consiguiéndose los mayores logros en la reacción de alquilación alílica asimétrica catalizada por Pd y las adiciones conjugadas de ácidos arilborónicos a enonas cíclicas catalizada por Rh, por lo que aún son considerados por muchos autores como un “prototipo de ligandos”, nadie duda del gran potencial de los ligandos sulfinílicos. Las recientes aplicaciones por Itami 12 y White 13 de ligandos oxazolidinasulfóxidos en activaciones CH enantioselectivas, unas de las tranformaciones más importantes y difíciles en el panorama de la catálisis asimétrica actual son pruebas sólidas en este sentido. Consiente de este potencial, nuestro Grupo de Investigación, pionero en este campo, ha realizado varias aportaciones en las últimas dos décadas, algunas de las más significativas se pueden ver reflejadas en la figura 2. 11 Trost, B.; Rao, M. Angew. Chem. Int. Ed. 2015, 54, 5026-5043. 12 Yamaguchi, K.; Kondo, H.; Yamaguchi, J.; Itami, K. Chem. Sci. 2013, 4, 3753-3757. 13 Ammann, S. E.; Liu, W.; White, M.C. Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 2016, 55, 9571-9575. Capítulo I. Introducción y objetivos 11 Figura 2. Ligandos quirales más significativos del Grupo de Estereoquímica y Síntesis Asimétrica en catálisis asimétrica organometálica. Capítulo I. Introducción y objetivos 18 Figura 4. Conformaciones de sulfiniliminas. Por otra parte, los cálculos teóricos en sulfiniliminas de tipo II indican una mayor estabilidad del isómero E frente al Z (19,47 KJ mol-1), atribuible a la interacción desestabilizante Me/O=S, presente en este último (figura 5). La elevada barrera de energía (100,75 KJ mol-1) entre ambos isómeros, confiere una importante rigidez configuracional a estos sustratos, (figura 5) Figura 5. Inversión de sulfiniliminas. Por último, los cálculos de distribución de carga atómica muestran una alta polarización del enlace S-N, que se atribuye al fuerte efecto inductivo que ejerce el grupo sulfinilo, lo que justifica el elevado carácter electrófilo del carbono imínico. Todas estas características estructurales unidas a la estabilidad, la inalterabilidad de la quiralidad en el azufre y la capacidad de coordinación con metales a través de los átomos de S, 30 Bharatam, P. V.; Uppal, P.; Amita.; Kaur, D. J. Chem. Soc.; Perkin Trans. 2, 2000, 43-50. Capítulo I. Introducción y objetivos 19 N y O de las N-terc-butilsulfiniliminas, ha permitido que estos sustratos hayan sido utilizados como ligandos en catálisis asimétrica organometálica. Entre ellos, podemos destacar las tercbutilsulfiniliminas con simetría C2, descritas por Ellman 32 (figura 6) como los primeros ligandos de este tipo usados en catálisis asimétrica organometálica y que, aunque proporcionaron enantioselectividades moderadas, dieron lugar años más tarde a ligandos de tipo bissulfinilimidoamidina (figura 6), también bidentados, y que resultaron ser muy efectivos en la reacción asimétrica de Diels-Alder. 33 Ese mismo año, también en el grupo de Ellman, se desarrollaron ligandos mixtos de tipo P,N- sulfiniliminas para su uso en la alquilación en posición alílica catalizada por Pd y la hidrogenación asimétrica catalizada por Ir, 34 donde la coordinación con el metal tenía lugar a través del N imínico y el átomo de P, dando lugar a elevados rendimientos químicos y enantioselectividades. En 2009, Quin y colaboradores presentaron nuevos ligandos de tipo P,N-sulfiniliminas que fueron utilizados con éxito en la reacción de adición de ácidos arilborónicos a N-bencilisatinas catalizadas por Pd. 35 Mientras que los ligandos explorados hasta entonces solamente presentaban un átomo de azufre quiral como fuente de quiralidad, estas nuevas estructuras incorporaban además una quiralidad axial biarílica en sus esqueletos. 31 Bharatam, P. V.; Amita.; Kaur, D. J. Phys. Org. Chem. 2002, 15, 197-203. 32 Owens, T. D.; Hollander, F. J.; Oliver, A. G.; Ellman, J. A. J. Am. Chem. Soc. 2001, 123, 1539-1540. 33 Owens, T.-D.; Souers, A.-J.; Ellman, J.-A. J. Org. Chem. 2003, 68, 3-10. 34 (a) Schenkel, L. B.; Ellman, J. A. Org. Lett. 2003, 5, 545-548; (b) Schenkel, L. B.; Ellman, J. A. J. Org. Chem. 2004, 69, 1800-1802. Capítulo I. Introducción y objetivos 20 Figura 6. Ligandos de tipo terc-butilsulfinilimina utilizados en catálisis asimétrica organometálica. 35 Lai, H.; Huang, Z.; Wu, Q.; Qin, Y. 2009, 74, 283-284. Capítulo I. Introducción y objetivos 21 Por lo tanto, aprovechando lo inherente a las cualidades químicas de estas N-terc- butilsulfiniliminas, en esta Tesis Doctoral han sido utilizadas como un precursor quiral versátil para la síntesis y modulación estructural de ligandos quirales bidentados y nos ha permitido además, el desarrollo de una nueva metodología sintética enantioselectiva para bissulfinamidas con aplicación en la síntesis de compuestos farmacológicamente relevantes. I. 4. Adición de ácidos arilborónicos catalizada por complejos de Rh. I.4.1. Adiciones 1,4 a compuestos carbonílicos activados. En el proceso de desarrollo de una molécula de interés, farmacéutico, industrial, cosmético o agroalimentario, se plantean, a veces, retos sintéticos difíciles de superar, especialmente cuando se trata de moléculas que contienen centros estereogénicos en su estructura. Por lo tanto, resulta imprescindible, disponer de una metodología de síntesis adecuada que nos permita acceder a estas moléculas de interés de una manera eficiente y en forma estereoselectiva. En este sentido, la formación de enlaces carbono-carbono que implican la generación de un nuevo centro quiral en la molécula y el control de la estereoselectividad del proceso no es, de ninguna manera, tarea trivial en química orgánica. En concreto, la adición conjugada de nucleófilos carbonados a alquenos electrodeficientes, conocida como adición 1,4 en el caso de adiciones a compuestos carbonílicos ,-insaturados, está considerada como una de las reacciones más útiles y eficientes en la creación de este tipo de enlaces C-C. 36 36 (a) Tian, P.; Dong, H. Q,; Lin, G. Q. ACS Cat. 2012, 2(1), 95-119. (b) Edwards, H. J.; Hargrave, J. D.; Penrose, S. D.; Frost, C. G. Chem Soc Rev. 2010, 39(6), 2093-2105. (c) Miyaura, N. En Organoboranes in Synthesis; 94 ed.; American Chemical Society: Washington DC, 2001. (d) Hayashi. T.; Yamasaki, K. Chem Rev. 2003, 103(8), 2829-2844. Capítulo I. Introducción y objetivos 22 Esta reacción de adición conjugada permite la introducción directa de nucleófilos carbonados de forma quimio y regioselectiva (figura 7) sobre dobles enlaces. Como nucleófilos, se utiliza una amplia variedad de reactivos organometálicos (RM, figura 7), siendo los organolíticos, 37 los reactivos de Grignard,35, 38 y en especial los organocupratos, 39 los reactivos que han sido utilizados con mayor frecuencia. Esto implica que, en general, estas reacciones deben llevarse a cabo en condiciones anhidras, bajo atmósfera inerte, y en la mayor parte de los casos, a baja temperatura. Por otro lado, los sustratos utilizados con mayor frecuencia como alquenos electrodeficientes en este tipo de reacción han sido cetonas20, aldehídos, 40 ésteres, 41 amidas, 42 sulfóxidos o nitrocompuestos α,β-insaturados. 43 La reactividad del doble enlace C-C frente a la adición nucleófila aumenta con el carácter atractor de electrones de dichos grupos funcionales, y la presencia simultánea de varios grupos activantes contribuye de manera notable a la activación del sistema. 37 Kozlowsky, J. A. En Comprehensive Organic Synthesis; Trost, B. M.; Fleming, I., Eds.; Pergamon: Oxford, 1991; Vol. 4, Cap. 1,4; pp 169-198. 38 Feringa, B. L. Acc. Chem. Res. 2000, 33(6), 346-353. 39 (a) Alexakis, A. En Transition Metals for Organic Synthesis; Beller, M.; Bolm, C., Eds.;, Wiley-VCH: Weinheim, 1998; Vol. 1, Cap. 3,10; (b) Lipshutz, B. H. En Organometallics in Organic Synthesis; Schlosser, M., Ed.; John Wiley & Sons: Chichester, 2002; p. 283; (c) Krause, N.; Hoffmann-Röder, A. Synthesis, 2001, 2, 171-196; (d) Greene, A. E.; Lansard, J. P.; Luche, J. L.; Petrier, C. J Org Chem. 1984, 49(5), 931-932; (e) Petrier, C.; De Souza-Barbosa, J.; Dupuy, C.; Luche, J. L. J Org Chem. 1985, 50(26), 5761-5765; (f) Soai, K.; Hayasaka, T.; Ugajin, S. J Chem Soc. 1989, 8, 516-517; (g) Cacchi, S.; Misiti, D.; Palmieri, G. Tetrahedron Lett. 1981, 37(16), 2941-2946; (h) Cho, C. S.; Motofusa, S. I.; Ohe, K.; Uemura, S. Bulletin of the Chemical Society of Japan. 1996, 69(8), 2341-2348; (i) Ohe, T.; Wakita, T.; Motofusa, S.-I.; Cho, C. S.; Ohe, K.; Uemura, S. Bulletin of the Chemical Society of Japan. 2000, 73(9), 2149-2155. 40 Duan, H. F. Org Lett. 2006, 8(7), 1479-1481. 41 Wang, H.; Zhu, T. S.; Xu, M. H. Organic & Biomolecular Chemistry, 2012, 10, 9158-9164. 42 Cui, Z.; Yu, H-J.; Yang, R.-F.; Gao, W.-Y.; Feng, C-G; Lin, G.-Q. J. Am. Chem. Soc. 2011, 133(32), 12394-12397. 43 Xue, F.; Wang, D.; Li, X.; Wan, B. J. Org. Chem. 2012, 77(7), 3071-3081. Capítulo I. Introducción y objetivos 23 Figura 7. Reacción de adición conjugada (adición 1,4) de reactivos organometálicos RM. El final de los años 70 fue una fecha clave donde tuvieron lugar dos descubrimientos importantes dentro de la química sintética, que repercutirían posteriormente de forma decisiva en el desarrollo de la reacción de adición 1,4 de ácidos arilborónicos a cetonas α,βinsaturadas catalizada por Rh(I). Éstos fueron, por un lado, la adición diastereoselectiva de alilboronatos a aldehídos 44 y, por otro lado, la reacción de formación de enlace C-C catalizada por metales de transición, conocida posteriormente como acoplamiento de Suzuki-Miyaura. 45 La ventaja de la utilización de los alilboronatos sobre otro tipo de nucleófilos organometálicos como los comentados anteriormente, radica en su estabilidad térmica y en la posibilidad de reaccionar en medio acuoso, lo que los hace compatibles también con un amplio abanico de grupos funcionales. Adicionalmente, la baja toxicidad de los subproductos generados en estas reacciones y su fácil eliminación, permiten que sus reacciones resulten atractivas para el escalado de los procesos desde el punto de vista medioambiental. 46 Como consecuencia, los ácidos organoborónicos han sido empleados en una variada gama de reacciones de formación de enlaces C-C, C-N y C-B a lo largo de las dos últimas décadas. 47 En la actualidad, muchos de estos organoborados se encuentran disponibles comercialmente y, 44 (a) Blais, J.; L'Honore, A.; Soulie, J.; Cadiot, P. J. Organomet. Chem. 1974, 78(3), 323-337; (b) Hoffmann, R. W.; Zeiss, H. J. Angew Chem. 1979, 91(4), 329-330; (c) Hoffmann, R. W. Pure and Applied Chemistry. 1988, 60(1), 123- 130. 45 Miyaura, N.; Yanagi, T.; Suzuki, A. Synth. Commun. 1981, 11(7), 513-519. 46 (a) Hall, D. G. En Boronic Acids: Preparation and Applications in Organic Synthesis and Medicine; Wiley- VCH:Weinheim, 2005; (b) Shintani, R.; Inoue, M.; Hayashi, T. Angew. Chem. Int. Ed. 2006, 45, 3353-3356; (c) Duan, H. F.; Xie, J. H.; Qiao, X. C.; Wang, L. X.; Zhou, Q. L. Angew. Chem. Int. Ed. 2008, 47, 4351-4353. 47 Heravi, M. M.; Dehghani, M.; Zadsirjan, V. Tetrahedron: Assymetry, 2016, 27, 513-588. Capítulo I. Introducción y objetivos 24 además, se han desarrollado un amplio número de métodos de síntesis para dichos compuestos. Sin embargo, uno de los inconvenientes del empleo de ácidos organoborónicos en la formación de enlaces C-C es su relativa baja nucleofilia, que dificulta las reacciones de adición directa a grupos funcionales electrófilos. No obstante, resulta posible transferir su resto carbonado a diferentes metales de transición mediante reacciones de transmetalación en condiciones catalíticas. Las nuevas especies organometálicas generadas en este proceso pueden resultar útiles como nucleófilos en reacciones con distintos tipos de electrófilos y, en particular, en reacciones de adición conjugada (adición 1,4)44a Por otro lado, en muchos casos, la reacción de adición conjugada de organometálicos (RM) presenta como reacción competitiva la adición directa del reactivo al grupo funcional C=Z (adición 1,2) (figura 7).45 La regioselectividad del proceso de adición depende tanto de la estructura del alqueno electrodeficiente como de la naturaleza del nucleófilo. En este sentido, el empleo de complejos de metales de transición en cantidades sub-estequiométricas como catalizadores en la formación del enlace C-C, lo que se conoce como acoplamiento de Suzuki-Miyaura, ha permitido favorecer la adición conjugada frente a la adición 1,2.45 Desde el punto de vista estereoquímico, la adición conjugada de organometálicos RM puede transcurrir de manera diastereoselectiva mediante el empleo de sustratos o nucleófilos portadores de información quiral, o bien de manera enantioselectiva mediante el empleo de ligandos quirales con un catalizador organometálico.37b, 48 48 (a) Urabe, H.; Sato, F. En Handbook of Grignard Reagents; Silverman, G. S.; Rakita, P. E., Eds.; Marcel Dekker: New York, 1996; pp. 23-52; (b) Tomioka, K.; Nagaoka, Y. En Comprenhensive Asymmetric Catalysis; Jacobsen, E. N.; Platz, A.; Yamamoto, H., Eds.; Springer: Berlín, 1999; Vol. 3, Cap. 31; (c) Kanai, M.; Shibasaki, M. En Catalytic Asymmetric Capítulo I. Introducción y objetivos 25 Éste era el “estado del arte” cuando en 1997 Hayashi y Miyaura, 49 observaron por primera vez que los complejos de Rh(I) catalizaban la adición 1,4 de ácidos aril y alquenilborónicos a enonas con elevado rendimiento. Existe una amplia variedad de compuestos de Rh(I) susceptibles de participar como precursores de catalizadores, entre las cuales destacan especies neutras como [Rh(C2H4)2Cl]2, [Rh(cod)Cl]2, [Rh(acac)(C2H4)2], [Rh(OH)(cod)]2, [Rh(acac)(CO)2] o [Rh(nbd)Cl]2 y especies catiónicas como [Rh(cod)2]BF4. El empleo de catalizadores de Rh(I) permite llevar a cabo la adición conjugada de compuestos aril y alquenilmetálicos a alquenos electrodeficientes.34b,34d, 50 Esta alternativa presenta la ventaja de no requerir temperaturas de reacción tan bajas como las empleadas en las reacciones catalizadas por otros metales, ni tampoco el empleo de disolventes anhidros, incluso permitiendo en muchos casos el uso de agua como co-disolvente o disolvente, con las consiguientes ventajas desde el punto de vista medioambiental.45 Por tanto, teniendo en cuenta todo lo mencionado anteriormente, podemos decir que, actualmente, una de las estrategias de síntesis más adecuada para la formación de nuevos enlaces C-C de manera enantioselectiva, es la reacción de adición de ácidos borónicos a cetonas ,-insaturadas utilizando un ligando quiral como precursor de catalizador de Rh(I) (figura 8) Synthesis, 2ªEd. Ojima, I., Ed.; Wiley: New York, 2000; pp 569-592; (d) Sibi, M.-P.; Manyem, S. Tetrahedron, 2000, 56, 8033-8061; (e) Woodward, S. Angew. Chem. Int. Ed. 2005, 44(35), 5560-5562; (f) Lopez, F.; Minnaard, A. J.; Feringa, B. L. Acc. Chem. Res. 2007, 40(3), 179-188. (g) Trauner, D. En Classics in Stereoselective Synthesis; Carreira, E. M.; Kvaerno, L., Eds.; Wiley-VCH: Weinheim, 2009; Cap.12, p. 389. 49 Sakai, M.; Hayashi, H.; Miyaura, N. Organometallics, 1997, 16, 4229-4231. 50 (a) Hayashi, T. Synlett. 2001, SI, 879-887; (b) Fagnou, K.; Lautens, M. Chem Rev. 2003, 103, 169-196; (c) Hayashi, T. Pure and Applied Chemistry. 2004, 76(3), 465-475; (d) Yoshida, K.T.; Hayashi, T.; Evans, P. En Modern Rhodium- Catalyzed Organic Reactions; de Vries, J. G., Ed.; Wiley-VCH: Weinheim, 2005; p. 55. Capítulo I. Introducción y objetivos 26 Figura 8. Reacción general de adición 1,4 enantioselectiva de ácidos arilborónicos a cetonas ,-insaturadas. El ciclo catalítico para la adición de ácidos borónicos a alquenos activados, catalizada por Rh (I), ha sido bien estudiado e implica las siguientes etapas: (i) la transmetalación del complejo HO-[Rh] III con el ácido borónico dando lugar al complejo intermedio Ar-[Rh] IV, (ii) la inserción del alqueno V en el enlace Ar-[Rh] de VI para dar el enolato de Rh VII, y finalmente (iii) la formación del producto de adición VIII y regeneración de III mediante una hidrólisis del enolato de rodio intermedio con agua (figura 9) 51 51 (a) Hayashi, T.; Takahashi, M.; Takaya, Y.; Ogasawara, M. J. Am. Chem. Soc. 2002, 124, 5052-5058. (b) Chelouan, A. Derivados Quirales de Azufre y de Fósforo: Síntesis y Aplicaciones en Catálisis Asimétrica. Tesis Doctoral. Universidad de Sevilla, 2014. Capítulo I. Introducción y objetivos 27 Figura 9. Ciclo catalítico del complejo Rh-L*en la reación de adición conjugada 1,4 Por lo tanto, salvo una excepción, 52 en la mayoría de los sistemas la enantioselectividad y la configuración absoluta del producto final se determina en la etapa de inserción del alqueno III en el intermedio arilrodio-ligando IV. En resumen, podemos decir que, desde su descubrimiento, este método ha cobrado un interés creciente, habiéndose convertido en uno de los más eficientes para la adición conjugada de restos arílicos y alquenílicos a alquenos electrodeficientes. No es por lo tanto de 52 (a) Bürgi, J.-J.; Mariz, R.; Gatti, M.; Drinkel; E.; Luan, X.; Blumentritt, S.; Linden, A.; Dorta, R. Angew. Chem. Int. Ed. 2009, 48, 2768-2771; Angew. Chem. 2009, 121, 2806-2809. (b) Mariz, R.; Poater, A.; Gatti, M.; Drinkel, E.; Bürgi, J.-J.; Luan, X.; Blumentritt, S.; Linden, A.; Cavallo, L.; Dorta, R. Chem. Eur. J. 2010, 16, 14335-14347. (c) Poater, A.; Ragone, F.; Mariz, R.; Dorta, R.; Cavallo, L. Chem. Eur. J. 2010, 16(48), 14348-13453. Capítulo I. Introducción y objetivos 34 Figura 15. (a) Estructura general de las tres familias de ligandos quirales bidentados: SON/SON (tipo I), SON/SO (tipo II) y SON/olefina (tipo III). (b) Adiciones 1,2- y 1,4- de ácidos arilborónicos a cetonas activadas. Para ello, se han definido los siguientes objetivos específicos: I.5.1. Diseño y síntesis de ligandos quirales bidentados SO/SO con simetría C1 y C2. En primer lugar nos hemos propuesto desarrollar una ruta divergente que permita acceder a ligandos quirales bidentados, en los que los azufres sean los elementos de coordinación al metal, tipo SO/SO con simetría C1 o C2. En este diesño consideramos la posibilidad de incluir uno o varios centros estereogénicos adicionales entre ambos átomos de azufre. Capítulo I. Introducción y objetivos 35 I.5.1.1. Ligandos quirales bidentados de tipo bis-sulfinamida. Figura 16. Simetría y elementos de diversidad estructural en los ligandos de tipo bissulfinamidas. Nos hemos propuesto explorar la estereoselectividad del proceso de doble adición de metilcarbaniones de diferente naturaleza sobre N-terc-butilsulfiniliminas, como aproximacion general para la sintesis de 1,3-bis-sulfinamidas. Parra ello debemos estudiar y optimizar la estereoselectividad de cada una de las etapas del proceso de doble adición. Siempre que la estructura de los productos de adición así lo permita, utilizaremos las mono y bis-sulfinamidas obtenidas como precursores de las correspondientes aminas quirales de interés sintético y/o biológico. I.5.1.2. Ligandos quirales bidentados de tipo sulfinamido/sulfóxido. Nos planteamos tambien la síntesis de otra familia de ligandos NSO/SO con simetría C1 mediante adición nucleofílica de diferentes metilsulfinil carbaniones sobre N-terc- butilsulfiniliminas, con el fin de: (i) estudiar la estereoselectividad de la adición; (ii) aplicar los ligandos obtenidos en las adiciones 1,2- y 1,4 de acidos arilborónicos catalizadas por rodio y (iii) estudiar la influencia del sustituyente y la quiralidad del sulfóxido, y la del nuevo carbono estereogénico (figura 17) en el curso estereoselectivo del proceso catlítico. Capítulo I. Introducción y objetivos 36 Figura 17. Simetría y elementos de diversidad estructural de los ligandos de tipo sulfinamido/sulfóxidos. I.5.2. Ligandos quirales bidentados de tipo sulfinamido/sulfóxido. Diseño y síntesis de diferentes ligandos de tipo sulfinamido/olefina y su utilización en las reacciones de adición 1,2 y 1,4 de ácidos arilborónicos a compuestos carbonílicos activados catalizadas por rodio. Tomando como base la estructura del ligando Sulfolefina, desarrollado en nuestro grupo, nos hemos propuesto sintetizar análogos de tipo sulfinamida-olefina incluyendo como elementos de diversidad en su estructura: i) un nuevo centro estereogénico en posición alílica, mediante la introducción de un sustituyente aquilico o arilico, ii) incluir un sustituyente sobre el carbono vinílico no terminal y iii) modificar la naturaleza del anillo aromático olefínico (figura 18). Su aplicación como ligandos en catálisis organometálica nos debe permitir determinar el papel de cada uno de estos elementos sobre el curso estereoquímico de la reacción catalítica. Figura 18. Elementos de diversidad estructural de los análogos de la Sulfolefina. Capítulo II. Bis-sulfinamidas: síntesis y aplicaciones 37 Capítulo II. Bis-sulfinamidas: síntesis y aplicaciones. En lo referente a los ligandos de tipo sulfinamida, la mayoría de los trabajos publicados en la literatura han desarrollado ligandos mixtos con simetría C1 (figura 20) Los primeros trabajos en este campo fueron publicados en el 2007 por el grupo de Jacobsen sobre la alilación de acil hidrazonas catalizada por In(0), 67 y por el grupo de Qin sobre la adición de dietil zinc a aldehído aromáticos (figura 20) 68 Más recientemente el grupo de Zhang ha descrito dos ligandos mixtos S/P (figura 20) que han mostrado excelentes actividades en cicloadiciones catalizadas por oro, 69 y en la reacción de Rauhaut-Courrier cruzada. 70 Es de destacar, que recientemente el grupo de Jacobsen, ha aprovechado la presencia de una función tiourea en su catalizador para desarrollar una de las aproximaciones más eficientes para la síntesis de tetrahidroquinolinas, con hasta tres centros quirales, mediante una reacción de Povarov enantioselectiva (figura 20) 71 Sin embargo, cuando abordamos nuestro estudio no existía en la literatura descrito ningún ligando S/S con estructura de bis-sulfinamida en catálisis organometálica, Tan solo recientemente, julio de 2016, y de manera simultánea a nuestro trabajo, Prasad y colaboradores publicaron por primera vez la utilización de 1,2-, 1,3-, y 1,4-bis-sulfinamidas en la reacción de adición conjugada 1,4- de ácidos arilborónico sobre la ciclohexenona, alcanzando hasta un 98% de ee (figura 20) 72 67 Tan, K. L.; Jacobsen, E. N. Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 2007, 46(8), 1315-1317. 68 Huang, Z.; Lai, H.; Qin, Y. J. Org. Chem. 2007, 7(24), 1373-1378. 69 Zhang, Z.-M.; Chen, P.; Li, W.; Zhao, X.-L.; Zhang, J. Angew. Chem. Int. Ed. 2014, 53, 4350-4354. 70 Xiao, W.; Tao, M.; Zhu, C.; Zhao, Q.; Zhang, J. Angew. Chem. Int. Ed. 2015, 54, 14853-14857. 71 Xu, H.; Zuend, S. J.; Woll, M. G.; Tao, Y.; Jacobsen, E. N. Science, 2010, 327, 986-990. 72 Revu, O.; Uphade, M. B.; Prasad, K. R. Tetrahedron, 2016, 72, 5355-5362. Capítulo II. Bis-sulfinamidas: síntesis y aplicaciones 38 Figura 20. Ligandos de tipo sulfinamida en catálisis organometálica. Teniendo en cuenta lo anteriormente comentado, el desarrollo de apoximaciones sencillas y modulares, para la síntesis de sulfinamidas y bis-sulfinamidas es de interés tanto para la síntesis de ligandos quirales como para la síntesis de derivados quirales con valor añadido. Capítulo II. Bis-sulfinamidas: síntesis y aplicaciones 39 II.1. Síntesis de bis-sulfinamidas. Teniendo en cuenta que: (i) el Ferbisox, un bis-sulfóxido con simetría C2, desarrollado por nuetro grupo de investigación había proporcionado excelentes resultados en las adiciones 1,4 catalizadas por rodio,14 (ii) las sulfinamidas, al igual que los sulfóxidos, tienen la capacidad para coordinarse con los metales en general y con el rodio en particular,21 y (iii) nuestro Grupo había preparado y utilizado con éxito bis-sulfinamidas quirales con simetría C2 como ligandos quirales en organocatálisis, 73 nos hemos planteado como primer objetivo en este capitulo desarrollar una metodología fácil y eficaz para la síntesis de 1,3-bis-sulfinamidas con simetría C2 (figura 21), utilizando igual que haremos en los capítulos posteriores, sulfiniliminas como sustratos quirales de partida. Figura 21. Retrosíntesis de bis-sulfinamidas con simetría C2 a partir de N-terc-butilsulfiniliminas El análisis retrosintético de las 1,3-bis-sulfinamidas muestra que pueden obtenerse mediante dos adiciones sucesivas de un nucleófilo sobre el doble enlace C=N de dos moléculas de sulfinilimina, de forma estereoselectiva (figura 21), que a su vez pueden obtenerse mediante condensación de la (R)-N-terc-butilsulfinamida 1-R, un compuesto quiral comercial y económicamente asequible, con el correspondiente derivado carbonílico aldehído. 73 Fernández, I.; Alcudia, A.; Gori, B.; Valdivia, V.; Recio, R.; García, M.-V.; Khiar, N. Org. Biomol. Chem. 2010, 8, 4388-4393. Capítulo II. Bis-sulfinamidas: síntesis y aplicaciones 40 Para generar el nucleófilo puede utilizarse en general cualquier compuesto CH3-X, donde el grupo X sea capaz de estabilizar el carbanión que se genera por tratamiento con una base, confiriendo carácter ácido a los hidrógenos del grupo metilo en alfa. Por lo tanto, el grupo X puede tener naturaleza muy diversa y podremos utilizar acetatos, metilsulfonas, óxidos de metil fosfina, metilsulfóxidos, nitroderivados, etc. (Figura 21) Para este estudio se prepararon las terc-butilsulfinilaldiminas recogidas en el esquema 6, que presentan sobre el carbono imínico sustituyentes de diferente naturaleza estérica y electrónica, se sintetizaron a partir de la terc-butanosulfinamida 1 y los correspondientes aldehídos comerciales utilizando Ti(OEt)4 como ácido de Lewis. 74 En general la reacción se llevó a cabo en presencia de un ligero exceso de sulfinamida que nos garantizaba la consumición por completo del aldehído de partida, facilitando el proceso de purificación mediante columna cromatográfica, ya que el Rf de los aldehídos y las sulfiniliminas finales son muy similares. Tan sólo se utilizó un exceso de aldehído en el caso del isopropil derivado 19, ya que al ser volátil, se elimina fácilmente del crudo de reacción a presión reducida. Las reacciones transcurren con rendimientos elevados (esquema 6) La reacción rinde exclusivamente las sulfiniliminas de configuración E, como producto de control termodinámico, con menor impedimento estérico, esquema 6. 74 Robak, M. T.; Herbage, M. A.; Ellman, J. A. Chem. Rev. 2010, 110, 3600-3740. Capítulo II. Bis-sulfinamidas: síntesis y aplicaciones 41 Esquema 6. Una vez que se dispone de esta pequeña quimioteca de N-terc-butilsulfinilaldiminas, la siguiente etapa consiste en seleccionar el carbanión que, como nucleófilo, debe adicionarse al doble enlace C=N de dos moléculas de N-terc-butilsulfinilimina. Ésta puede considerarse la etapa "clave" de nuestra ruta sintética, ya que en ella se generan los nuevos centros quirales presentes en las bis-sulfinamidas finales. Obviamente, la reacción transcurre mediante dos adiciones nucleofílicas sucesivas, generándose en cada adición uno de los dos nuevos centros estereogénicos. En principio, es posible llevar a cabo la reacción en una sola etapa, sin aislar el primer producto de adición que, en presencia de cantidad suficiente de base y de sulfinilimina, vuelve a dar otra adición y rinde la bis-sulfinamida con sustituyentes idénticos en los carbonos 1 y 3 de la cadena carbonada (Método A, esquema 7). La otra opción es llevar a cabo la Capítulo II. Bis-sulfinamidas: síntesis y aplicaciones 42 reacción en dos etapas, aislando el producto de la primera adición. Éste, mediante tratamiento con una base, puede generar de nuevo un carbanión que debe adicionarse sobre otra molécula de sulfinilimina. La estructura de esta segunda sulfinilimina no tiene que ser necesariamente idéntica a la primera, por lo que podemos obtener 1,3-bis-sulfinamidas con sustituyentes de diferente naturaleza en los carbonos 1 y 3 de la cadena carbonada (método B, esquema 7) e incluso diferentes sustituyentes sobre el azufre sulfinílico. Esquema 7 Para la síntesis de bis-sulfinamidas con simetría C2, la primera aproximación en una única etapa parece más adecuada por su simplicidad, siempre y cuando ambas adiciones transcurran de forma estereoselectivas y las configuraciones del centro estereogénico generado en cada adición sean idénticas. Hay que tener en cuenta que en la primera adición el grupo terc-butilsulfinililo es el único centro estereogénico presente en ambos reactivos y por lo tanto el responsable de la quiralidad inducida. Sin embargo, en la segunda adición el propio nucleófilo presenta este nuevo centro estereogénico en el carbono alfa al carbono carbaniónico y hemos de determinar su influencia sobre la estereoselectividad. Por lo tanto, en primer lugar hemos de analizar la estereoselectividad de la primera y segunda adición por separado e intentar optimizar las condiciones para conseguir procesos estereoselectivos. Capítulo II. Bis-sulfinamidas: síntesis y aplicaciones 43 Como ya hemos comentado, es bien conocido que en las adiciones de nucleófilos a las sulfiniliminas tanto el curso estereoquímico, como el grado de estereoselectividad dependen de numerosos factores, siendo decisiva la naturaleza del nucleófilo.72 Para llevar a cabo nuestro estudio nos centramos en dos nucleófilos diferentes, el fenil metilsulfonil carbanión y el enolato del acetato de etilo, ya que es conocido que sus adiciones sobre N-terc- butilsulfiniliminas transcurren a través de cursos estereoquímicos diferentes y, en concreto, decidimos comenzar por la fenil metil sulfona. - Adición de metilsulfonilcarbanión a N-terc-butilsulfinilaldiminas: síntesis de 1,3-bis- sulfinamidas 2-fenilsulfonilsustituidas La primera adición simple de la fenil metil sulfona 19 sobre las diferentes tercbutilsulfiniliminas 11-13,16-18 se llevó a cabo empleando LHMDS (300 mol%.) como base, en THF a -78 °C. La adición se completa en menos de media hora, rindiendo las correspondiente N-terc-butilsulfinamidas 20-25 de forma totalmente estereoselectiva, obteniéndose tan sólo uno de los dos posibles diastereoisómeros con elevados rendimientos químicos (esquema 8) Capítulo II. Bis-sulfinamidas: síntesis y aplicaciones 50 Esquema 11 - Estereoselectividad en las monoadición del enolato: El efecto estereodirector de la Base. El éxito de nuestra aproximación para la síntesis de 1,3-bissulfinamidas radica en la estereoselectividad de las dos etapas de adición de los correspondientes enolatos sobre las sulfiniliminas. Por ello, decidimos estudiar la estereoselectividad del proceso en presencia de una base diferente, LHMDS, y optimizar las condiciones de reacción utilizando el 2- naftilderivado como sustrato modelo. Los resultados obtenidos se incluyen en la tabla 1. Capítulo II. Bis-sulfinamidas: síntesis y aplicaciones 51 Tabla 1. Influencia de la relación LHMDS : acetato de etilo : imina sobre la estereoselectividad en la adición del enolato del acetato de etilo sobre la sulfinilimina 11-R. Entrada Relación molar Sulfinilimina : AcOEt : LHMDS rd (RS,SC) : (RS,RC) ed 1 1 1 1 65 : 35 30 % (RS,SC) 2b 1 1 1 31 : 69 38 % (RS,RC) 3c 1 1 1 31 : 69 38 % (RS,RC) 4 1 1 1,5 45 : 55 10 % (RS,RC) 5 1 1 5 13 : 87 74 % (RS,RC) 6d 1 5 5 55 : 45 10 % (RS,SC) 7 2,2 1 1 80 : 20 60 % (RS,SC) 8 2,2 1 5 25 : 75 50%(RS,RC) a) Las reacciones se llevan a cabo por adición de LHMDS 1M sobre una disolución de la sulfinilimina y el acetato de etilo en THF a -78°C. b) La sulfinilimina se adiciona sobre el enolato preformado. c) el anión preformado se adiciona sobre la sulfinilimina. d) Se obtiene como subproducto (30%) el compuesto dicarbonílico resultado de una doble adición de acetato de etilo. Capítulo II. Bis-sulfinamidas: síntesis y aplicaciones 52 La reacción se llevó a cabo adicionando LHMDS a la disolución de la sulfinilimina 11-R y acetato de etilo en THF a -78°C. Cabe destacar que no resulta necesario formar previamente el enolato del acetato de etilo, sino que éste se genera in situ en presencia de la N-sulfinilimina, simplificando las condiciones experimentales. El sentido y el grado de estereoselectividad están íntimamente determinados por la cantidad de base y de acetato de etilo presentes. Cuando se utilizan cantidades equimoleculares de reactivos y de base, la reacción transcurre con una diastereoselectividad moderada (30% ed, entrada 1, tabla 1) a favor del diastereoisómero RS,SC. Al aumentar la cantidad de LHMDS utilizada a 150 y 500 mol%, se produce un cambio drástico de la relación de diastereoisómeros, aumentando la proporción del diastereoisómero RS,RC, que llega a ser el producto mayoritario (entradas 4 y 5, tabla 1). Es decir, un incremento de la cantidad de base provoca una inversión en el curso estereoquímico de la reacción. Por otra parte, cuando se hace reaccionar el enolato previamente formado, independientemente del orden de adición (entradas 2 y 3, tabla 1), se obtiene mayoritariamente el diastereoisómero RS,RC. Por último, un exceso de sulfinilimina (220 mol%) provoca una ligera disminución del diastereoisómero RS,RC, tanto en presencia de una cantidad equimolecular de base (entrada 7 , tabla 1), como en presencia de un exceso de la misma (entrada 8, tabla 1) (comparar entradas 7 y 8 con entradas 1 y 5, respectivamente, tabla 1). La estereoselectividad observada en la adición del enolato del acetato de etilo en presencia de una cantidad equimolecular de LHMDS puede justificarse admitiendo un modelo coordinado, con un estado de transición de 6 miembros de tipo Zimmerman-Traxler con el nitrógeno y oxígeno sulfinílico coordinados al litio del enolato (modelo A, figura 25) En estas condiciones la adición tiene lugar, de forma preferente aunque no exclusiva, por la cara si de la imina. El Capítulo II. Bis-sulfinamidas: síntesis y aplicaciones 53 grupo terc-butilo de la N-sulfinilimina, al ser muy voluminoso, dificulta el ataque por la cara re donde se encuentra situado. Cuando la reacción tiene lugar en presencia de un exceso de base (500 mol% de LHMDS) la coordinación de los heteroátomos de la N-sulfinilimina (nitrógeno y oxígeno) tiene lugar con el catión litio de las diferentes moléculas de LHMDS que están en exceso y la adición tendrá lugar a través de un estado de transición no coordinado (modelo B, figura 25) En estas condiciones la aproximación del enolato tiene lugar por la cara menos impedida del doble enlace C=N, cara re. La estereoselectividad aumenta como resultado del incremento del impedimento estérico de ambos reactivos coordinados a la LHMDS, que desestabiliza de forma muy importante el ataque por la cara si de la imina. En estas condiciones se aplica por lo tanto un modelo análogo al propuesto anteriormente, en el caso de las adiciones del metilcarbanion de la sulfona (modelo B, figura 25), rindiendo así un resultado estereoquímico similar. Figura 25. Estados de transición, coordinado (modelo A) y no coordinado (modelo B), en la adición del enolato del acetato de etilo sobre la N-terc-butilsulfinilimina empleando LHMDS como base. Con objeto de determinar la generalidad del efecto de la base sobre la estereoselectividad del proceso, se adicionó el acetato de etilo sobre diferentes sulfiniliminas, bajo diferentes condiciones y los resultados se encuentran indicados en la tabla 2. Capítulo II. Bis-sulfinamidas: síntesis y aplicaciones 54 Tabla 2. Estereoselectividad de la adición del enolato del acetato de etilo sobre diferentes N- sulfiniliminas. Entrada R-Sulfinilimina Relación molar AcOEt : LHMDS Producto rd (RS,SC) : (RS,RC) ed 1 1 1 NR - 2 1 2 100:0 100 3 1 6 52:48 4 4 4 4 100:0 100 5 1 1 21:79 58 6 1 5 6:94 88 7 3 3 7:93a 86 8 1 1 23:77 54 82 14 9 1 5 9:91 10 1 1 43:57b 11 1 1 65:35 30 12 5 5 55:45b 10 13 1 5 13:87 74 Capítulo II. Bis-sulfinamidas: síntesis y aplicaciones 55 14 1 1 70:30d 40 15 1 1 50:50 0 16 1 5 0:100 100 17 1 1 65:35 30 18 1 5 56:44 12 19 3 3 47:53 6 (a) Se obtuvo compuesto dicarbonílico como subproducto. (b) 220 mol% de imina Los resultados recogidos en la tabla confirman que en todos los casos el grado de estereoselectividad depende de la cantidad de LHMDS presente en el medio. La estereoselectividad es sólo modesta en el caso de la adición a la alquilsulfinilimina 18 (entrada 17, tabla 2) pero con varios derivados arílicos los procesos transcurren de forma totalmente estereoselectiva (entradas 4 y 16, tabla 2) Cabe destacar el resultado obtenido con la sulfinilimina 14, derivada del salicilaldehido 6. La presencia del grupo hidroxilo impide que la reacción tenga lugar en presencia de 100 mol% de base, sin embargo se obtiene el producto de la adición con total diastereoselectividad al utilizar 200 mol% de LHMDS, aunque con bajos rendimientos químicos (entradas 1 y 2, tabla 2) Al seguir incrementando la cantidad de base se pierde la estereoselectividad (entrada 3, tabla 2) La adición vuelve a ser totalmente estereoselectiva cuando se utilizan excesos de acetato de etilo y base en cantidades equimolares (entrada 4, tabla 1), rindiendo la sulfinamida 37-(RS,SC) como único diastereoisómero y rendimiento cuantitativo. Con este derivado la estereoquímica del nuevo centro estereogénico es opuesta a la obtenida en las adiciones al resto de las sulfiniliminas 11-13,15,18 en idénticas condiciones. Capítulo II. Bis-sulfinamidas: síntesis y aplicaciones 56 Esta diferencia de comportamiento estereoquímico debe ser atribuida a la presencia del OH fenólico en la sulfinilimina 14. Como comentaremos más adelante (apartado II.3), los derivados o-hidroxilados presentan un interés especial desde un punto de vista farmacológico. La elevada diastereoselectividad de este proceso y el sentido de la misma, en contra de los resultados obtenidos anteriormente y los descritos en la literatura, refleja el papel decisivo que juega el OH fenólico en posición orto en el estado de transición. Es de prever que en las condiciones básicas de reacción el anión fenóxido generado se encuentre coordinado con el litio y las adiciones transcurran a través de estados de transición rígidos y bien ordenados, como el representado en la figura 26, donde la transferencia de quiralidad del grupo tercbutilsulfinilo en la adición tiene lugar de forma efectiva. Figura 26. Estado de transición coordinado entre la sulfinilimina 14 y el enolato de Litio. La configuración del nuevo centro estereogénico de las sulfinamidas obtenidas se asignó en base a los espectros de 1H-RMN, tomando como referencia los diastereoisómeros del 2-naftilderivado 36, cuya asignación configuracional se llevo a cabo de forma inequívoca mediante difracción de rayos X. Las señales correspondientes al sistema ABX de los componentes de cada pareja de diastereoisómeros presentan patrones de acoplamientos característicos y bien diferenciados. Los protones metilénicos del sistema ABX en el diastereoisómero RS,SC presenta una "no equivalencia" muy pronunciada (= 110 Hz), mientras que ambos protones metilénos aparecen casi al mismo desplazamiento químico ( = 20 Hz) en su epímero en el carbono RS,RC (figura 27) Capítulo II. Bis-sulfinamidas: síntesis y aplicaciones 57 Figura 27. Fragmento del espectro de RMN 1H (500 MHz, CDCl3) para los compuestos 36-(RS,SC) (arriba) y 36-(RS,RC) (abajo) Este mismo comportamiento espectroscópico se repite en el resto de las sulfinamidas 37-41. A modo de ejemplo se representan los espectros de 1H-RMN del 1-naftilderivado 40 donde puede verse la similitud de los sistemas ABX (figura 28) Capítulo II. Bis-sulfinamidas: síntesis y aplicaciones 58 Figura 28. Fragmento del espectro de RMN 1H (500 MHz, CDCl3) para los compuestos 36-(RS,SC) (arriba) y 36-(RS,RC) (abajo) - Estereoselectividad de la segunda adición del enolato a la sulfinilimina Una vez realizado el estudio de la estereoselectividad de las monoadiciones de acetato de etilo sobre las distintas N-terc-butilsulfinilimnas, procedimos a estudiar la estereoselectividad de la segunda adición para generar las 1,3- bis-sulfinamidas. Al igual que en el caso de las metilsulfonas, nos podemos plantear la síntesis de la bissulfinamida mediante una reacción "one pot" como resultado de dos adiciones sucesivas (método A), o en dos etapas, aislando y adicionando el producto de la monoadición sobre otra molécula de N-terc-butilsulfinilimina (método B). De nuevo seleccionamos el 2-naftilderivado Capítulo II. Bis-sulfinamidas: síntesis y aplicaciones 59 11-R como sustrato modelo para este estudio y los resultados obtenidos se indican en la tabla 3. Tabla 3: Resultados de la adición de los enolatos de las sulfinamidas 36-(RS,SC) y 36-(RS,RC) sobre las sulfiniliminas 11-R y 11-S Entrada Sulfinilimina (configuración) Nucleófilo Método Bis-sulfinamida (configuración) Rto (%) 1 11-R AcOEt (35) A 42-(RS,SC,RC,RS) 79 % 2 11-R 36-(RS,SC) B 42-(RS,SC,RC,RS) 79 % 3 11-S 36-(RS,SC) B 42-(RS,SC,SC,SS) 28 % 21 % 4 42-(RS,SC,RC,SS) 5 11-R 36-(RS,RC) B 42-(RS,RC,RC,RS) 42-(RS,RC,SC,RS) 32 % 19 % 6 7 11-S 36-(RS,RC) B 42-(RS,RC,SC,SS) 17 % Capítulo II. Bis-sulfinamidas: síntesis y aplicaciones 66 disolvente. La diamina precipita en el medio de reacción como la sal en forma de hidrocloruro, que se aisla con un alto grado de pureza por una simple filtración (esquema 13) Esquema 13 De esta forma podemos obtener diaminas con simetría C2 o como un derivado meso (esquema 13), o con simetría C1 si la desulfinilacion se lleva a cabo sobre una bissulfinamida con sustituyentes de diferente naturaleza en posición 1 y 3, que puede obtenerse en dos etapas utilizando en cada etapa sulfiniliminas diferentes. Capítulo II. Bis-sulfinamidas: síntesis y aplicaciones 67 II.3. Síntesis estereoselectiva de 4-aminodihidrocumarinas. En el estudio de la estereoselectividad de las adiciones del enolato del acetato de etilo sobre diversas N-terc-butilsulfiniliminas (tabla 2) se puso de manifiesto que la imina derivada del salicilaldehido presentaba un comportamiento singular, permitiendo obtener de forma totalmente diastereoselectiva el producto de la adición (entrada 4, tabla 2), con la creación de un nuevo estereogénico de configuración opuesta a la obtenida con el resto de sulfiniliminas (esquema 14) La sulfinamida 37-(RS,SC) así obtenida presenta un interés especial, ya que puede considerarse un precursor directo de la (S)-4-amino-3,4-dihidrocumarina 45-S en forma enantiopura. Esquema 14 Las cumarinas en general y sus derivados 3,4-dihidrogenados en particular, se encuentran formando parte de diversos productos tanto de origen natural como sintético con actividad biológica (figura 31). 84 Por ejemplo, se han descrito dihidrocumarinas que pueden ejercer una actividad antimicrobiana, 85 estrogénica, 86 antioxidante, 87 antitumoral,85a 84 Wang, Y.; Pan, J.; Jiang, R.; Wang, Y.; Zhou, Z. Adv. Synth. Catal. 2016, 358, 195-200. 85 (a) Modranka, J.; Albercht, A.; Jakibowski, R.; Krawczyk, H.; Rózalski, M.; Krajewska, U.; Janecka, A.; Wyrebska, A.; Rozalska, B.; Janecki, T. Bioorg. Med. Chem. 2012, 20, 5017-5026; (b) Sun, J.; Ding, W.-X.; Hong, X.-P.; Zhang, K.-Y.; Zou, Y. Chemistry of Natural Compounds, 2012, 48, 16-22. 86 Roelens, F.; Huvaere, K.; Dhooge, W.; Van Cleemput, M.; Comhaire, F.; Keukeleire, D. Eur. J. Med. Chem. 2005, 40, 1042-1051. Capítulo II. Bis-sulfinamidas: síntesis y aplicaciones 68 inmunomoduladora,85b antihipertensiva, antiagregante plaquetario 88 e incluso antiinflamatoria. 89 La naturaleza quiral de muchos de estos derivados ha impulsado el desarrollo de métodos de síntesis estereoselectivos para acceder a ellos en forma enantiopura. En concreto, las 3 y 4-aminocumarinas pueden considerarse como derivados de - o  aminoácidos y, aunque son muchas las metodologías desarrolladas para la síntesis enantioselectiva de aminoácidos, hasta ahora no se ha descrito una aproximación efectiva y general que permita obtener 4-amino-dihidrocumarinas diferentemente sustituidas en forma enantiopura. 87 (a) Zhang, K.; Ding, W.; Sun, J.; Zhang, B.; Lu, F.; Lai, R.; Zou, Y.; Yedid, G. Biochimie, 2014, 107, 203-210; (b) Zhang, X.-F.; Wang, H.-M.; Song, Y.-L.; Nie, L.-N.; Wang, L.-F.; Liu, B.; Shen, P.-P.; Liu, Y. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2006, 16, 949-953. 88 (a) Rico, J. G. Tetrahedron Letters, 1994, 35, 6599-6602; (b) Rico, J. G.; Lindmark, R. J.; Rogers, T. E.; Bovy, P. R. J. Org. Chem. 1993, 58, 7948-7951; (c) Clark, J.-D.; Weisenburger, G.-A.; Anderson, D.-K.; Colson, P.-J.; Edney, A.-D.; Gallagher, D.-J.; Kleine, H.-P.; Knable, C.-M.; Lantz, M.-K.; Moore, C.-M.-V.; Murphy, J.-B.; Rogers, T.-E.; Ruminski, P.- G.; Shah, A.-S.; Storer, N.; Wise, B.-E. Organic Process Research & Development, 2004, 8, 51-61; (d) Clark, J. D.; Collins, J. T.; Kleine, H. P.; Weisenburger, G. A.; Anderson, D. K. Organic Process Research & Development, 2004, 8, 571-575; (e) Clark, J. D.; Anderson, D. K.; Banaszak, D. V.; Brown, D. B.; Czyzewski, A. M.; Edeny, A. D.; Forouz, P.S.; Gallagher, D. J.; Iskos, V. H.; Kleine, H. P.; Knable, C. M.; Lantz, M. K.; Lapack, M. A.; Moore, C. M. V.; Muellner, F. W.; Murphy, J. B.; Orihuela, C. A.; Pietz, M. A.; Rogers, T. E.; Ruminski, P. G.; Santhanam, H. K.; Schilke, T. C.; Shah, A. S.; Sheikh, A. Y.; Weisenburger, G. A.; Wise, B. E. Organic Process Research & Development, 2009, 13, 1008-1013; (f) Roger, B. P.; Masatern, M.; Gerace, R. J.; Edward, R. T.WO Patent. WO931203, 1993. 89 Cordero, M. D.; de Miguel, M.; Carmona-López, I.; Bonal, P.; Campa, F.; Moreno-Fernández, A. M. Neuroendocrinol. Lett. 2010, 31, 169-173. Capítulo II. Bis-sulfinamidas: síntesis y aplicaciones 69 Figura 31. Derivados dihidrocumarínicos con actividad biológica En concreto, nuestro interés se ha centrado en el desarrollo de una aproximación para la síntesis estereoselectiva de derivados quirales de dihidrocumarinas con un grupo amino en posición 4, cuya estructura forma parte de los inhibidores de la agregación plaquetaria representados en la figura anterior. Estos derivados 4-amino dihidrocumarínicos han demostrado ser inhibidores de la integrina V3, una glicoproteína de adhesión transmembrana que está implicada, además de en la coagulación, en otros procesos fisiopatológicos como la inflamación y la angiogénesis. 90 90 (a) Barczyk, M.; Carracedo, S.; Gullberg, D. Cell. Tissue Res. 2010, 339, 269-280; (b) Serini, G.; Valdembri, D.; Bussolino, F. Experimental Cell Research, 2006, 312, 651-658; (c) Hynes, R.-O. J. Cell. Biol. 2012, 196, 671-679; (d) Van der Flier, A.; Sonnenberg, A. Cell Tissue Res, 2001, 305, 285-298. Capítulo II. Bis-sulfinamidas: síntesis y aplicaciones 70 Hasta la fecha, la única aproximación sintética desarrollada para obtener este antiagregante en su forma enantioméricamente pura, transcurre con un proceso de resolución de racematos, de acuerdo con el siguiente esquema retrosintético,86b esquema 15. Esquema 15 En este punto, cabe mencionar que el sintón XVI (esquema 15) se encuentra disponible en una casa comercial. En concreto, son comercialmente asequibles los cinco derivados que se muestran en la siguiente figura, y de éstos, sólo uno en forma enantiopura (figura 31), aunque con un elevado coste económico. Capítulo II. Bis-sulfinamidas: síntesis y aplicaciones 71 Figura 31. Estructura y precio de algunas 4-amino-3,4-dihidrocumarinas disponibles comercialmente. 91 Como alternativa, a continuación presentamos una síntesis enantioselectiva que permite obtener de manera eficaz ambos enantiómeros de este antiagregante, a partir de materias primas de bajo coste. El método desarrollado permite modificar a voluntad la naturaleza de los sustituyentes en el anillo aromático (esquema 16), importante si se quiere estudiar su implicación en la selectividad por la integrina V3 y por tanto en su acción terapéutica. Esquema 16 Siguiendo una ruta análoga a la descrita anteriormente, se prepararon en primer lugar una pequeña quimioteca de N-terc-butilsulfiniliminas 6,48-55 derivadas de o-hidroxibenzaldehídos 91 www.chem-space.com Capítulo II. Bis-sulfinamidas: síntesis y aplicaciones 72 que presentan en el anillo aromático uno o más sustituyentes con diferentes características estéricas y electrónica. Para ello se hizo reaccionar la (R)-terc-butilsulfinamida (110 mol%) con el aldehído adecuado (100 mol%) en presencia de Ti(OEt)4 (110 mol%), utilizando THF como disolvente y a temperatura ambiente. Tras agitar durante 24 horas, se obtuvieron las correspondientes iminas con rendimientos químicos que van de buenos a excelentes (esquema 17) Esquema 17 Seguidamente, se estudió la adición del enolato del acetato de etilo sobre el doble enlace C=N que constituye la etapa más importante de esta ruta sintética, pues en ella se genera el centro quiral presente en la dihidrocumarina final. En todos los casos las adiciones transcurrieron de Capítulo II. Bis-sulfinamidas: síntesis y aplicaciones 73 forma totalmente estereoselectiva, al igual que con el derivado del salicilaldehído no sustituido, obteniendo un único diastereoisómero, en menos de una hora y con elevados rendimientos químicos, sin necesidad de generar previamente el enolato (esquema 18). Las condiciones óptimas consisten en adicionar LHMDS (390 mol%) a una disolución de la sulfinilimina (100 mol%) y acetato de etilo (400 mol%) en THF a -78°C. Esquema 18 Capítulo II. Bis-sulfinamidas: síntesis y aplicaciones 74 Tanto los derivados aromáticos ricos en electrones como los electrón-deficientes rindieron los productos de la adición con rendimientos elevados y total diastereoselectividad, aislándose el diastereoisómero (RS,SC) como único producto. Cabe destacar que en el caso del derivado ometilado 58-(RS,SC) se aisló un subproducto que resultó ser la lactona 62-(RS,SC), siendo éste el producto que deseamos obtener en la siguiente etapa. La formación del anillo de croman-2- ona implica una ciclación intramolecular mediante una reacción de transesterificación entre el hidroxilo fenólico y el éster etílico. Desafortunadamente, los intentos de ciclación utilizando condiciones básicas no fueron satisfactorios ya que se obtienen siempre cantidades considerables del producto de eliminación 63, esquema 19. Esquema 19 Se añade terc-butóxido de potasio 60 mol% a 0 °C y dejamos subir la temperatura hasta temperatura ambiente para que tenga lugar la reacción. A pesar de prolongar el tiempo de reacción, ésta no progresa, obteniéndose una pequeña cantidad del producto ciclado, y recuperandose la mayor parte del producto de partida. Al añadir una cantidad de base por encima de los 0,6 equivalentes, se obtuvo mayoritariamente el producto resultante de la eliminación 63. Para evitar la formación del producto de eliminación, se intentó llevar a cabo la ciclación en condiciones ácidas. El tratamiento de las N-terc-butilsulfinamidas con ácido trifluoroacético o con una disolución de ácido clorhídrico en dioxano, rinde los correspondientes productos de Capítulo II. Bis-sulfinamidas: síntesis y aplicaciones 75 desulfinilación, y no se produce la ciclación. El tratamiento con 150 mol% de una disolución de HCl en dioxano 4N, y usando AcOEt como disolvente, rinde la correspondiente sal de amonio que precipita en el medio. El sólido se filtra, obteniendo con alto gran grado de pureza el correspondiente -aminoéster 71-S (esquema 20) En realidad, estos -aminoésteres constituyen en sí mismos unos precursores directos de análogos del antiagregante plaquetario 46 como profármacos de cadena abierta, ya que una simple hidrólisis del éster etílico conduce a los correspondientes -aminoácidos que son los productos activos.86a,86b Esquema 20 Al modificar la naturaleza del catalizador ácido se comprueba que la ciclación tiene lugar en presencia de trifluoruro de boro eterato como ácido de Lewis, obteniéndose los derivados de 4-aminocroman-2-ona deseados, con rendimientos elevados que en muchos casos llegan a ser cuantitativos, esquema 21. Capítulo II. Bis-sulfinamidas: síntesis y aplicaciones 82 Esquema 25 Los ensayos de ciclación de 74-(RS,SC,RP) y 74-(RS,SC,SP), en medio básico fueron infructuosos, ya que conducen al producto de eliminación 76, esquema 26. Esquema 26 Al aplicar unas condiciones idénticas a las que nos han permitido obtener los derivados de croman-2-onas, utilizando trifluoruro de boro eterato (16000 mol%) como ácido de Lewis, a una disolución de los fosfinatos de metilo 74-(RS,SC,RP) y 74-(RS,SC,SP), en diclorometano a 0°C y dejando posteriormente que se alcance la temperatura ambiente, tan sólo se obtuvo el producto de degradación. Afortunadamente, al modificar el ácido de Lewis, utilizando 100 mol% de trimetil aluminio (AlMe3) en CH2Cl2, adicionando a 0°C y dejando subir la temperatura hasta temperatura ambiente, se obtuvieron los productos de la ciclación, aunque no llega a consumirse el producto de partida, ni con tiempos de reacción prolongados (hasta tres días). La adición de una mayor cantidad de AlMe3 degrada el producto. Tampoco Capítulo II. Bis-sulfinamidas: síntesis y aplicaciones 83 en este caso fue posible llevar a cabo la purificación por columna cromatográfica, aislándose tan solo una pequeña cantidad de la mezcla de los dos diastereoisómeros, (11%), aunque el espectro de RMN de protón mostraba una conversión del 69% (esquema 27) Esquema 27 Con objeto de simplificar la síntesis de análogos fosforados, decidimos utilizar metilfosfonato de dimetilo como nucleófilo, evitando así la presencia de los dos epímeros en el fósforo en el producto de adición. (esquema 28) Esquema 28 Desafortunadamente, la adición de este nucleófilo sobre la sulfinilimina, independientemente de la cantidad de base (LHMDS) adicionada, transcurre de forma no estereoselectiva. Este hecho resulta sorprendente, ya que la adición sobre sulfiniliminas no hidroxiladas en el anillo aromático transcurre de forma totalmente estereoselectiva.49b Sin embargo en nuestro caso se obtienen dos diastereoisómeros, que son epímeros en el carbono. La asignación configuracional de ambos diastereoisómero se hizo en base a las características Capítulo II. Bis-sulfinamidas: síntesis y aplicaciones 84 espectroscópicas por comparación con los datos de un análogo previamente descrito por nuestro grupo (figura 35)49b Figura 35. Estructura del análogo 2-naftilo del producto de adición del metil fosfonato de metilo a la sulfinilimina o-hidroxilada. Teniendo en cuenta que el fósforo en el fosfonato es proquiral, al ciclar se generará un centro estereogénico, por lo que podríamos llegar a obtener 4 diastereoisómeros diferentes. Al tratar la mezcla de diastereoisómeros (rac-79) con AlMe3 en CH2Cl2 a 0°C, tiene lugar la ciclación, obteniendose una mezcla compleja de diastereoisómeros y quedando parte de producto de partida sin reaccionar (esquema 29). Esquema 29 Cuando la reacción se llevó a cabo con cada diastereoisómero, 79-(RS,SC) y 79-(RS,RC), previamente separados por cromatografía en columna, con cada uno de ellos se obtuvo la mezcla de los dos posibles diastreoisómeros epímeros en el fósforo (esquema 30). Capítulo II. Bis-sulfinamidas: síntesis y aplicaciones 85 Esquema 30 Por último, la desulfinilación con HCl en AcOEt de cada uno de los dos fosfonatos no ciclados diastereoisómeros, 79-(RS,SC) y 79-(RS,RC), rindió el correspondiente éster metílico del ácido - aminofosfónico en forma de clorhidrato, con características espectroscópicas idénticas por ser enantiómeros, esquema 31. Esquema 31 Capítulo II. Bis-sulfinamidas: síntesis y aplicaciones 86 II.4. Conclusiones. Se ha desarrollado y optimizado un procedimiento general para la síntesis de una nueva familia de 1,3-bis-sulfinilpropilderivados, con diferentes sustituyentes y quiralidad sobre la cadena carbonada, mediante un proceso de doble adición de nucleófilos carbonados sobre N-terc-butilsulfiniliminas. Como nucleófilos se han utilizado los aniones generados a partir de metil fenil sulfona y de acetato de etilo en presencia de LHMDS. En las adiciones del enolato del acetato de etilo como nucleófilo, el estudio de la estereoselectividad de los procesos de monoadición nucleófilica ha permitido determinar el efecto estereodirector de la cantidad de LHMDS, empleada como base, sobre el curso estereoquímico de la adición. Se trata de un proceso estereodivergente y en las condiciones optimas, la reaccion transcurre de forma totalmente estereoselectiva. La adición sobre sulfinilialdiminas derivadas de salicilaldehidos diferentemente sustituidos ha permitido desarrollar una metodologia facil, economica y general para la síntesis de 4-aminocumarinas enantioputras de interés farmacológico. De forma análoga se han preparado sus isosteros fosforados. Las desulfinilacion de 1,3-bis-sulfinamidas, en condiciones ácidas, ha permitido preparar los correspondientes 1,3-diaminoderivados enantiopuros, con rendimientos cuanitativos. Hasta ahora, como precursores de complejos metales de rodio, estas bis-sulfinamidas no han proporcionado una actividad catalítica apreciable en las adiciones de ácidos arilborónicos sobre cetonas insaturadas y sobre trifluorometil aril cetonas catalizadas por rodio. Tan sólo catalizaron las adiciones 1,4 con un muy bajo rendimiento químico, obteniendo siempre productos racémicos. Actualmente, y como objetivo a corto plazo Capítulo II. Bis-sulfinamidas: síntesis y aplicaciones 87 planeamos realizar el estudio de este tipo de ligandos en otras transformaciones catalíticas promovidas por otros metales de transición, y como bases de Lewis en organocatálisis. II.5. Parte experimental. II.5.1. Métodos generales. Todas las reacciónes se han efectuado bajo atmósfera de inerte, usando material de vidrio previamente secado en estufa y disolventes recientemente destilados y secos. El seguimiento de las reacciónes se ha efectuado por cromatografía en capa fina empleando cromatofolios de gel de sílice tipo 60F25H de un espesor de capa de 0,2 mm (Merck). El análisis de las placas se ha llevado a cabo en una lámpara de UV de 254/365 nm y mediante revelado con ácido fosfomolíbdico, ninhidrina, ácido sulfúrico o vainillina. La purificación y separación de los productos de las reacciónes se ha realizado, en su mayor parte, mediante cromatografía en columna bajo presión (cromatografía flash), utilizando como fase estacionaria gel de sílice de tipo 60, con un tamaño de partícula de 35-70 μm. En cada caso se indica el eluyente empleado, así como las proporciones de los disolventes en volumenvolumen. En aquellos casos en los que el aislamiento y purificación del producto de reacción se realiza mediante cristalización, se indica el disolvente empleado. Los puntos de fusión se han determinado en un aparato Gallemkamp en tubos capilares abiertos y no están corregidos. Las rotaciones ópticas []20D se han déterminado a 20°C en un polarímetro Perkin-Elmer 341MC, empleando luz amarilla de Na ( = 589 nm) y celdas de 1 dm de longitud. En cada caso se indica el disolvente utilizado así como la concentración (c en g/100 mL). Los espectros de Resonancia Magnética Nuclear (RMN) se han realizado a temperatura ambiente y el disolvente utilizado se encuentra indicado. Los desplazamientos químicos (en Capítulo II. Bis-sulfinamidas: síntesis y aplicaciones 88 ppm) se han referido al disolvente utilizado. Los espectros de 1H RMN y 13C RMN se han registrado en los aparatos Bruker DRX-300, y DRX-500. En cada caso se indican los desplazamientos químicos en la escala  (ppm), el número de protones (calculado por integración) y el valor de las constantes de acoplamiento J (Hz). Los espectros de masas (EM) se han registrado en un espectrómetro Kratos EM-80RFA 241 MC usando técnicas de impacto electrónico o FAB. Los excesos enantioméricos se han determinado en un cromatógrafo Agilent Tecnologie 1200 empleado las columnas quirales Phenomenex Lux 5 µM cellulose-1, Daicel AD, ASH, OD-H y OJ- H, el flujo (mL/min) y el eluyente que se inidca en cada caso. II.5.2. Bis-sulfinamidas. Procedimiento general de síntesis de N-terc-sulfiniliminas. A una disolución de (R)-terc-butanosulfinamida 1-R (100 mol%) y el aldehído correspondiente (110 mol%) en THF, a temperatura ambiente y bajo atmósfera de argón, se adiciona lentamente Ti(OEt)4 (110 mol%) Una vez consumido el producto de partida, la mezcla de reacción se hidroliza con una disolución saturada de NaCl. La suspensión obtenida, se filtra sobre una placa de celita. El filtrado se lava con una disolución saturada de NaCl, se extrae con CH2Cl2 y la fase orgánica se seca sobre Na2SO4 anhidro. Tras evaporar el disolvente a presión reducida, el crudo de la reacción se purifica mediante cromatografía en columna de gel de sílice, obteniéndose la correspondiente N-sulfinilimina en forma enantiopura. (R)-N-[(2-naftil)-metiliden]-2-metil-2-propanosulfinamida, 11-R Se sintetiza siguiendo el procedimiento general a partir de la (R)-terc- butilsulfinamida 1-R (5 g, 41,3 mmol) y el 2-naftalenaldehído 2 (5,86 mL, 37,5 mmol) en THF (20 mL). Tras un tiempo de reacción de 24 Capítulo II. Bis-sulfinamidas: síntesis y aplicaciones 89 horas, el residuo obtenido se purifica mediante cromatografía en columna (AcOEt/hexano 1:10) Se obtiene 11-R (9,18 g, 35,4 mmol) como un sólido blanco. Rto: 95% P.f.: 112-113°C [α]D20: -173,7 (c 1, CHCl3) 1H-RMN: (500 MHz, CDCl3): δ 8,76 (s, 1H), 8,21 (s, 1H), 8,04 (dd, J = 1,5 y 8,6 Hz, 1H), 7,96-7,94 (m, 1H), 7,91-7,87 (m, 2H), 7,61-7,54 (m, 2H), 1,30 (s, 9H) ppm. 13C-RMN: (125 MHz, CDCl3): δ 162,9, 135,6, 133,2, 132,6, 132,0, 129,3, 129,0, 128,4, 128,1, 127,1, 124,0, 58,0, 22,8 ppm. EMAR: calculado para C15H17NOSNa [M+Na]+: 282,0918; encontrado 282,0923 (-1,9435 ppm) (S)-N-[(2-naftil)-metiliden]-2-metil-2-propanosulfinamida, 11-S Se sintetiza siguiendo el procedimiento general a partir de la (S)-terc- butilsulfinamida 1-S (2 g, 16,50 mmol) y el 2-naftalenaldehído 2 (2,34 mL, 16,50 mmol) en THF (20 mL). Tras un tiempo de reacción de 24 horas, el residuo obtenido se purifica mediante cromatografía en columna (AcOEt/hexano 1:10). Se obtiene 11-S (3,69 g, 14,26 mmol) como un sólido blanco. Rto: 95% P.f.: 115°C [α]D20: +178,1 (c 1, CHCl3). 1H-RMN: (500 MHz, CDCl3): δ 8,75 (s, 1H), 8,20 (s, 1H), 8,04 (dd, J = 1,5 y 8,6 Hz, 1H), 7,96-7,94 (m, 1H), 7,94-7,93 (m, 1H), 7,90-7,86 (m, 1H), 7,59-7,53 (m, 2H), 1,30 (s, 9H) ppm. 13C-RMN: (125 MHz, CDCl3): δ 162,9, 135,5, 133,1, 132,5, 131,9, 129,3, 129,0, 128,3, 128,1, 127,0, 124,0, 58,0, 22,8 ppm. EMAR: calculado para C15H17NOSNa [M+Na]+: 282,0913; encontrado 282,0923 (-3,6866 ppm) Capítulo II. Bis-sulfinamidas: síntesis y aplicaciones 90 (R)-N-[(1-naftil)-metiliden]-2-metil-2-propanosulfinamida, 12-R Se sintetiza siguiendo el procedimiento general a partir de la (R)-terc- butilsulfinamida 1-R (1 g, 8,25 mmol) y el 1-naftalenaldehído 3 (1,02 mL, 7,5 mmol) en THF (20 mL). Tras un tiempo de reacción de 24 horas, el residuo obtenido se purifica mediante cromatografía en columna (AcOEt/hexano 1:10). Se obtiene 12-R (1,8 g, 6,95 mmol) como un sólido blanco. Rto: 93% P.f.: 61°C [α]D20: -1,0 (c 1, CHCl3) 1H-RMN (500 MHz, CDCl3): δ 9,17 (s, 1H), 9,03 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 8,05 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 8,02 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,92 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,66-7,63 (m, 1H), 7,59-7,56 (m, 2H), 1,33 (s, 9H) ppm. 13C-RMN (125 MHz, CDCl3): δ 126,7, 134,1, 133,4, 132,1, 131,4, 129,6, 129,0, 128,2, 126,6, 125,4, 124,5, 57,8, 22,8 ppm. EMAR: calculado para C15H17ONNaS [M+Na]+: 282,0918; encontrado 282,0923 (-1,8258 ppm) (R)-N-(4-metoxibenciliden)-2-metil-2-propanosulfinamida, 13-R Se sintetiza siguiendo el procedimiento general a partir de la (R)-terc- butilsulfinamida 1-R (2 g, 16,50 mmol) y el p-metoxifenilaldehído 5 (1,83 mL, 15 mmol) en THF (20 mL). Tras un tiempo de reacción de 24 horas, el residuo obtenido se purifica mediante cromatografía en columna (AcOEt/hexano 1:8). Se obtiene 13-R (2,90 g, 12,12 mmol) como un sólido blanco. Rto: 81% P.f.: 95-97°C [α]D20: -59,8 (c 1, CHCl3) Capítulo II. Bis-sulfinamidas: síntesis y aplicaciones 91 1H-RMN (500 MHz, CDCl3): δ 8,51 (s, 1H), 7,81 (d, J = 11,5 Hz, 2H), 6,97 (d, J = 11,5 Hz, 2H), 3,87 (s, 3H), 1,25 (s, 9H) ppm. 13C-RMN (125 MHz, CDCl3): δ 163,2, 161,9, 131,4, 127,5, 114,5, 57,7, 55,6, 22,7 ppm. EMAR: calculado para C12H17O2NNaS [M+Na]+: 262,0865; encontrado 262,0872 (-2,6765 ppm) (R)-N-(2-hidroxibenciliden)-2-metil-2-propanosulfinamida, 14-R Se sintetiza siguiendo el procedimiento general a partir de la (R)-terc- butilsulfinamida 1-R (2 g, 16,50 mmol) y el salicilaldehído 6 (1,57 mL, 15 mmol) en THF (20 mL). Tras un tiempo de reacción de 24 horas, el residuo obtenido se purifica mediante cromatografía en columna (AcOEt/hexano 1:5). Se obtiene 14-R (3 g, 13,32 mmol) como un sólido blanco. Rto: 89% P.f.: 93-94°C. [α]D20: +61.4 (c 1, CHCl3) 1H-RMN (500 MHz, CDCl3): δ 11,03 (sa, 1H), 8,70 (s, 1H), 7,50-7,42 (m, 2H), 7,04-6,97 (m, 2H), 1,27 (s, 9H) ppm. 13C-RMN (125 MHz, CDCl3): δ 165,8, 160,6, 135,1, 133,7, 120,2, 118,7, 117,7, 58,2, 22,6 ppm. EMAR: calculado para C11H15O2NNaS [M+Na]+: 248,0711; encontrado 248,0716 (-1,9426 ppm) (R)-N-(2-metilbenciliden)-2-metil-2-propanosulfinamida, 15-R Se sintetiza siguiendo el procedimiento general a partir de la (R)-terc- butilsulfinamida 1-R (5 g, 41,3 mmol) y el 2-metilbenzaldehído 7 (4,34 mL, 37,5 mmol) en THF (20 mL). Tras un tiempo de reacción de 20 horas, el residuo obtenido se purifica mediante cromatografía en columna (AcOEt/hexano 1:12). Se obtiene 15-R (7,64 g, 34,2 mmol) como un líquido amarillo. Capítulo II. Bis-sulfinamidas: síntesis y aplicaciones 98 13C-RMN (125 MHz, CDCl3): δ 140,0, 134,0, 129,6, 128,0, 58,5, 57,7, 56,6, 31,7, 22,7, 19,0, 18,2 ppm. EMAR: calculado para C15H25O3NNaS2 [M+Na]+: 354,1168; encontrado 354,1160 (-0,21397 ppm) (RS,SC)-N-3-(terc-Butilsulfinamido)-3-(2-naftil)propanoato de etilo, 36-(RS,SC) Se sintetiza siguiendo el procedimiento general a partir de la (R)-terc- butilsulfinilimina 11-R (100 mg, 0,39 mmol), acetato de etilo 35 (18 L, 0,18 mmol) y LHMDS (0,18 mL, 0,18 mmol). Tras un tiempo de reacción de 24 horas, el residuo obtenido se purifica mediante cromatografía en columna (AcOEt/hexano 1:2) Se obtiene 36-(RS,SC) (45,17 mg, 0,13 mmol) como un líquido amarillo. Rto: 73% [α]D20: -24,6 (c 0,5, CHCl3) 1H-RMN: (500 MHz, CDCl3): δ 7,85-7,81 (m, 4H), 7,51-7,47 (m, 3H), 5,05-5,01 (m, 1H), 4,14-4,04 (m, 2H), 3,98 (d, J= 5,2 Hz, 1H), 3,02 (fragmento AB de un sistema ABX, Δυ= 0,22 JAX= 6,2Hz, JBX= 7,9 Hz, JAB= 15,6 Hz, 2H), 1,21 (s, 9 H), 1,19 (t, J = 7,2 Hz, 3H) ppm. 13C-RMN: (125 MHz, CDCl3): δ 171,0, 138,3, 133,4, 133,3, 128,9, 128,3, 127,8, 126,5, 126,4, 126,3, 125,2, 60,9, 56,4, 56,3, 42,0, 22,7, 14,3 ppm. EMAR: calculado para C19H25O3NNaS [M+Na]+ 370,1430, encontrado: 370,1447 (-4,5546 ppm) Capítulo II. Bis-sulfinamidas: síntesis y aplicaciones 99 (RS,RC)-N-3-(terc-Butilsulfinamido)-3-(2-naftil)propanoato de etilo, 36-(RS,RC) Se sintetiza siguiendo el procedimiento general a partir de la (R)-terc- butilsulfinilimina 11-R (500 mg, 1,93 mmol), acetato de etilo 35 (86 L, 0,88 mmol) y LHMDS (4,38 mL, 4,38 mmol). Tras un tiempo de reacción de 24 horas, el residuo obtenido se purifica mediante cromatografía en columna (AcOEt/hexano 1:2) se obtiene 36-(RS,RC) (178 mg, 0,51 mmol) como un sólido blanco. Rto: 58% P.f.: 138°C [α]D20: -71,2 (c 1, CHCl3) 1H-RMN: (500 MHz, CDCl3): δ 7,84-7,80 (m, 4H), 7,49-7,44 (m, 3H), 4,98 -4,94 (m, 1H), 4,78 (d, J= 3,7 Hz, 1H) 4,13 (cd, J = 1,5 y 7,2 Hz, 2H), 2,94 (fragmento AB de un sistema ABX, Δυ= 0,04 JAX= 5,6 Hz, JBX= 7,6 Hz, JAB= 13,8 Hz, 2H), 1,24 (s, 9 H), 1,22 (t, J = 7,2 Hz, 3H) ppm. 13C-RMN: (125 MHz, CDCl3): δ 138,1, 128,7, 128,2, 127,8, 126,8, 126,5, 126,4, 125,0, 61,2, 55,9, 42,4, 22,8, 14,3 ppm. EMAR: calculado para C19H25O3NNaS [M+Na]+ 370,1432, encontrado: 370,1447 (-4,1670 ppm) (RS,SC)-N-3-(terc-Butilsulfinamido)-3-(2-hidroxifenil)propanoato de etilo, 37-(RS,SC) Se sintetiza siguiendo el procedimiento general a partir de la (R)-terc- butilsulfinilimina 14-R (440 mg, 1,95 mmol) y acetato de etilo 35 (0,77 mL, 7,81 mmol) en THF (25 mL) y LHMDS 1M (7,62 mL, 7,62 mmol). Tras un tiempo de reacción de 3,5 horas, se obtiene 37-(RS,SC) (625,40 mg, 2 mmol) como un sólido amarillo de bajo punto de fusión. Rto: cuant. [α]D20: -53,8 (c 1, CHCl3) Capítulo II. Bis-sulfinamidas: síntesis y aplicaciones 100 1H-RMN (500 MHz, CDCl3): δ 8,63 (sa, 1H), 7,16-7,11 (m, 2H), 6,86-6,80 (m, 2H), 5,29-5,28 (m, 1H), 4,92 (dt, J = 5,2 y 8,9 Hz, 1H), 4,12 (c, J = 7,0 Hz, 2H ), 3,75 (fragmento AB de un sistema ABX, = 1,69 ppm, JAX = 5,2 Hz, JBX = 8,9 Hz, JAB = 16,3 Hz, 2H), 1,24 (s, 9H), 1,20 (t, J = 7,2 Hz, 3H) ppm. 13C-RMN (125 MHz, CDCl3): δ 172,3, 155,5, 129,6, 128,8, 125,5, 120,2, 117,1, 61,3, 56,4, 54,4, 40,6, 22,9, 14,4 ppm. EMAR: calculado para C15H24O4NS [M+H]+: 314,1410; encontrado 314,1421 (-3,3348 ppm) (RS,RC)-N-3-(terc-Butilsulfinamido)-3-(2-metilfenil)propanoato de etilo, 38-(RS,RC) Se sintetiza siguiendo el procedimiento general a partir de la (R)-terc- butilsulfinilimina 15-R (100 mg, 0,43 mmol), acetato de etilo 35 (42 L, 0,43 mmol) y LHMDS (2,15 mL, 2,15 mmol). Tras un tiempo de reacción de 45 minutos, el residuo obtenido se purifica mediante cromatografía en columna (AcOEt/hexano 1:2) Se obtiene 38-(RS,RC) (45,1 mg, 0,15 mmol) como un aceite marrón. Rto: 34 % [α]D20: -280,2 (c 1, CHCl3) 1H-RMN: (500 MHz, CDCl3): δ 7,32-7,31 (m, 1H), 7,20-7,14 (m, 3H), 5,04-5,01 (m, 1H), 4,60 (d, J= 4,0 Hz, 1H), 4,12 (c, J = 7,2 Hz, 2H), 2,81 (fragmento AB de un sistema ABX, Δυ= 0,04, JAX= 5,6 Hz, JBX= 7,9 Hz, JAB= 15,8 Hz, 2H), 2,42 (s, 3H), 1,22-1,98 (m, 12H) ppm. 13C-RMN: (125 MHz, CDCl3): δ 171,5, 138,6, 136,1, 130,8, 127,8, 126,8, 126,4, 61,0, 55,7, 51,4, 41,6, 22,7, 19,5, 14,2 ppm. EMAR: calculado para C16H26O3NS [M+H]+ 312,1628, encontrado: 312,1631 (0,9328 ppm) Capítulo II. Bis-sulfinamidas: síntesis y aplicaciones 101 (RS,SC)-N-3-(terc-Butilsulfinamido)-3-(4-metoxifenil)propanoato de etilo, 39-(RS,SC) Se sintetiza siguiendo el procedimiento general a partir de la (R)-terc- butilsulfinilimina 13-R (100 mg, 0,42 mmol), acetato de etilo 35 (41 L, 0,42 mmol) y LHMDS (2,09 mL, 2,09 mmol). Tras un tiempo de reacción de 1 hora, el residuo obtenido se purifica mediante cromatografía en columna (AcOEt/hexano 1:2) Se obtiene 39-(RS,SC) (102 mg, 0,31 mmol) como un sólido amarillo. Rto: 74% P.f.: 98-99°C [α]D20: -56,8 (c 1, CHCl3) 1H-RMN: (500 MHz, CDCl3): δ 7,26-7,24 (m, 2H), 6,88-6,86 (m, 2H), 4,76-4,72 (m, 1H), 4,61 (d, J= 3,9 Hz, 1H) 4,13 (dd, J = 1,5 y 7,2 Hz, 2H), 3,80 (s, 3H), 2,83-2,81 (m, 2H), 1,24-1,21 (m, 12H) ppm. 13C-RMN: (125 MHz, CDCl3): δ 171,5, 159,5, 138,8, 128,6, 114,2, 61,1, 55,7, 55,4, 55,1, 42,1, 22,8, 14,3 ppm. EMAR: calculado para C19H25O3NNaS [M+Na]+ 350,1391, encontrado: 350,1397 (-1,6010 ppm) (RS,RC)-N-3-(terc-Butilsulfinamido)-3-(1-naftil)propanoato de etilo, 40-(RS,RC) Se sintetiza siguiendo el procedimiento general a partir de la (R)-terc- butilsulfinilimina 12-R (200 mg, 0,77 mmol), acetato de etilo 35 (34 L, 0,35 mmol) y LHMDS (1,75 mL, 1,75 mmol). Tras un tiempo de reacción de 7 horas, el residuo obtenido se purifica mediante cromatografía en columna (AcOEt/hexano 1:2) Se obtiene 40-(RS,RC) (62 mg, 0,18 mmol) como un aceite amarillo. Capítulo II. Bis-sulfinamidas: síntesis y aplicaciones 102 Rto: 51% [α]D20: -82 (c 1, CHCl3) 1H-RMN: (500 MHz, CDCl3): δ: 8,17 (d, J = 8,5 Hz, 1H) 7,88 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,80 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,58-7,44 (m, 4H), 5,61-5,57 (m, 1H), 4,81-4,80 (d, J = 4,9 Hz, 1H), 4,16-4,10 (m, 2H), 3,07- 3,05 (m, 2H), 1,22 (s, 9H), 1,20 (t, J = 7,2 Hz, 3H) ppm. 13C-RMN: (125 MHz, CDCl3): δ 171,6, 136,3, 134,2, 130,9, 129,2, 128,8, 126,5, 125,9, 125,4, 125,1, 123,3, 61,1, 56,0, 57,7, 41,8, 22,8, 14,2 ppm. EMAR: calculado para C19H25O3NNaS [M+Na]+ 370,1447, encontrado: 370,1437 (-2,8006 ppm) Procedimiento general para la síntesis de 1,3-bisulfinamidas. Método A: Sobre una disolución de la correspondiente (R)-terc-butilsulfinilimina (220 mol%) y el correspondiente nucleófilo (100 mol%) en THF, bajo atmósfera inerte y a -78°C, se añade gota a gota LHMDS 1M (500 mol%) Cuando el nucleófilo es AcOEt, la adición de la base debe hacerse de manera escalonada. Una vez consumido el producto de partida, la mezcla de reacción se hidroliza con una disolución saturada de NH4Cl. La fase acuosa se extrae con AcOEt y las fases orgánicas reunidas se secan sobre Na2SO4 anhidro. Tras evaporar el disolvente a presión reducida, el crudo de la reacción se purifica mediante cromatografía en columna de gel de sílice, obteniéndose el producto correspondiente de forma enantiopura. Método B: Sobre una disolución de la correspondiente sulfinamida (110 mol%) sintetizada previamente y (R)-terc-butilsulfinilimina (100 mol%) en THF, bajo atmósfera inerte y a -78°C, se añade gota a gota LHMDS 1M (300 mol%) Una vez consumido el producto de partida, la mezcla de reacción se hidroliza con una disolución saturada de NH4Cl. La fase acuosa se extrae con AcOEt y las fases orgánicas reunidas se secan sobre Na2SO4 anhidro. Tras evaporar el Capítulo II. Bis-sulfinamidas: síntesis y aplicaciones 103 disolvente a presión reducida, el crudo de la reacción se purifica mediante cromatografía en columna de gel de sílice, obteniéndose el producto correspondiente de forma enantiopura . (RS,SC,SC,RS)-N,N’-bis-(tert-Butilsulfinil)-1,3-di-(2-naftil)-2-(fenilsulfonil)-1,3-diaminopropano, 26-(RS,SC,SC,RS) Se sintetiza siguiendo el método A a partir de la (R)-terc- butilsulfinilimina 11-R (0,67 g, 2,57 mmol), fenilmetilsulfona 19 (182,5 mg, 1,16 mmol) y LHMDS (7 mL, 7 mmol). Tras un tiempo de reacción de 24 horas, el residuo obtenido se purifica mediante cromatografía en columna (AcOEt/hexano 1:4) se obtiene 26- (RS,SC,SC,RS) (0,66 g, 0,98 mmol) como un sólido blanco. Rto: 85% P.f.: 146 °C [α]D20: -74,2 (c 1, CHCl3) 1H-RMN (500 MHz, CDCl3): δ 7,96 (s, 1H), 7,80-7,77 (m, 3H), 7,72 (dd, J = 8,5 y 13,2 Hz, 2H), 7,65 (s, 1H), 7,61 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,51-7,42 (m, 5H), 7,36 (dd, J = 1,6 y 8,5 Hz, 1H), 7,13-7,10 (m, 1H), 6,85-6,81 (m, 4H), 6,31 (d, J = 6,7 Hz, 1H), 6,10 (d, J = 9,8 Hz, 1H), 5,91 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 5,42 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 4,61 (dd, J = 4,9 y 6,7 Hz, 1H), 4,18-4,03 (m, 2H), 3,75 (d, J = 10,3 Hz, 1H), 3,39 (dd, J = 1,8 y 8,6 Hz, 1H), 1,23 (s, 9H), 1,22 (s, 9H) ppm. 13C-RMN (125 MHz, CDCl3) δ: 140,9, 137,9, 135,6, 133,1, 133,0, 132,9, 132,7, 128,6, 128,5, 128,5, 128,5, 128,4, 128,3, 128,0, 127,6, 127,5, 127,1, 126,8, 126,5, 126,3, 125,5, 76,0, 59,4, 58,1, 56,8, 53,5 23,2, 23,1 ppm. EMAR: calculado para C37H42O4N2NaS3 [M+Na]+: 697,2194; encontrado 697,2199 (-0,7347 ppm) Capítulo II. Bis-sulfinamidas: síntesis y aplicaciones 104 (RS,SC,SC,RS)-N,N’-bis-(tert-Butilsulfinil)-1,3-di-(1-naftil)-2-(fenilsulfonil)-1,3-diaminopropano, 27-(RS,SC,SC,RS) Se sintetiza siguiendo el método A a partir de la (R)-terc- butilsulfinilimina 12-R (100 mg, 0,39 mmol), fenilmetilsulfona 19 (28,1 mg, 0,18 mmol) y LHMDS (0,89 mL, 0,89 mmol) Tras un tiempo de reacción de 15 horas, el residuo obtenido se purifica mediante cromatografía en columna (AcOEt/hexano 3:4) Se obtiene 27-(RS,SC,SC,RS) (81,0 mg, 0,12 mmol) como un sólido blanco. Rto: 67% P.f.: 138°C [α]D20: +195,0 (c 1, CHCl3) 1H-RMN (500 MHz, CDCl3): δ 8,55 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 8,07-8,02 (dd, J = 8,1 y 19,8 Hz, 2H), 7,96 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,85 (s, 1H), 7,71 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 7,59-7,46 (m, 4H), 7,42 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,24 (m, 2H), 7,19 (t, J = 7,3 Hz, 1H), 7,14 (d, J = 7,7 Hz, 2H), 7,03-6,95 (m, 4H), 6,84 (d, J = 10,8 Hz, 1H), 6,73 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 6,16 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 5,79 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 5,33 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 4,16 (s, 1H), 1,49 (s, 9H), 1,08 (s, 9H) ppm. 13C-RMN (125 MHz, CDCl3) δ: 141,5, 134,9, 134,5, 134,0, 132,9, 130,6, 129,8, 129,3, 128,7, 128,6 128,0, 127,6, 127,3, 126,2, 126,1, 125,3, 124,4, 121,6, 120,3 67,9, 58,0, 57,3, 56,8, 47,5, 23,5, 23,1 ppm. EMAR: calculado para C37H42O4N2NaS3 [M+Na]+: 697,2184; encontrado 697,2199 (-2,1657 ppm) Capítulo II. Bis-sulfinamidas: síntesis y aplicaciones 105 (RS,SC,SC,RS)-N,N’-bis-(tert-Butilsulfinil)-1,3-di-(4-metoxifenil)-2-(fenilsulfonil)-1,3- diaminopropano, 28-(RS,SC,SC,RS) Se sintetiza siguiendo el método B a partir de la (R)-terc- butilsulfinilimina 13-R (133,1 mg, 0,56 mmol), la (R)-terc- butilsulfinamida 22-(RS,SC) (200 mg, 0,51 mmol) y LHMDS (1,53 mL, 1,53 mmol). Tras un tiempo de reacción de 24 horas, el residuo obtenido se purifica mediante cromatografía en columna (isopropanol/hexano 1:20) Se obtiene 28-(RS,SC,SC,RS) (255,7 mg, 0,4 mmol) como un sólido blanco. Rto: 79% Se sintetiza siguiendo el método A a partir de la (R)-terc-butilsulfinilimina 13-R (500 mg, 2,09 mmol), la fenilmetilsulfona 19 (148,3 mg, 0,95 mmol) y LHMDS (4,75 mL, 4,75 mmol) Tras un tiempo de reacción de 24 horas, el residuo obtenido se purifica mediante cromatografía en columna (AcOEt/hexano 2:3) se obtiene 28-(RS,SC,SC,RS) (475,1 mg, 0,75 mmol) como un sólido blanco. Rto: 79% P.f.: 148-150°C [α]D20: -31,4 (c 1, CHCl3) 1H-RMN (500 MHz, CDCl3): δ 7,41 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 7,31 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,23 (m, 2H), 7,10 (m, 4H), 6,78 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 6,69 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 5,80 (d, J = 9,8 Hz, 1H), 5,69 (d, J = 7,1 Hz, 2H), 5,59 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 5,11 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 4,25 (dd, J = 1,8 y 8,1 Hz, 1H), 3,78 (s, 3H), 3,77 (s, 3H), 1,22 (s, 9H), 1,21 (s, 9H) ppm. 13C-RMN (125 MHz, CDCl3) δ: 159,4, 158,8, 141,2, 133,1, 132,7, 130,5, 129,8, 128,9, 128,9, 127,3, 113,9, 113,7, 76,7, 58,8, 57,8, 56,7, 55,4, 53,5, 23,2, 23,0 ppm. EMAR: calculado para C31H42O6N2NaS3 [M+Na]+: 652,2097; encontrado 652,2097 (-0,4342 ppm) Capítulo II. Bis-sulfinamidas: síntesis y aplicaciones 106 (RS,SC,SC,RS)-N,N’-bis-(tert-Butilsulfinil)-1,3-diciclohexil-2-(fenilsulfonil)-1,3-diaminopropano, 29-(RS,SC,SC,RS) Se sintetiza siguiendo el método A a partir de la (R)-terc- butilsulfinilimina 16-R (1 g, 4,64 mmol), fenilmetilsulfona 19 (362,7 mg, 2,32 mmol) y LHMDS (11,6 mL, 11,6 mmol). Tras un tiempo de reacción de 24 horas, el residuo obtenido se purifica mediante cromatografía en columna (AcOEt/hexano 1:3) Se obtiene 29- (RS,SC,SC,RS) (360 mg, 0,61 mmol) como un sólido blanco. Rto: 26% P.f.: 204-206°C [α]D20: -24,5 (c 1, CHCl3) 1H-RMN (500 MHz, CDCl3): δ 7,85-7,83 (m, 2H), 7,67-7,58 (m, 3H), 4,27 (d, J = 10,1 Hz, 1H), 3,91 (t, J = 9,3 Hz, 1H), 3,74 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 3,63 (td = J = 2,2 y 8,6 Hz, 1H), 3,31 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 2,29 (d, J = 13,4 Hz, 1H), 2,13-2,06 (m, 1H), 1,99-1,97 (m, 1H), 1,88-1,81 (m, 5H), 1,71-1,69 (m, 3H), 1,35 (s, 9H), 1,27 (s, 9H), 1,21-1,01 (m, 5H), 0,99-0,90 (m, 3H), 0,78 (m, 1H), 0,66(ddd, J = 3,4 y 12,2 Hz, 1H), 0,36 (ct, J = 3,4 y 12,9 Hz, 1H) ppm. 13C-RMN (125 MHz, CDCl3): δ 142,8, 129,7, 127,4, 68,7, 61,7, 60,1, 57,9, 57,5, 47,7, 39,2, 32,2, 31,4, 31,1, 26,9, 26,8, 26,5, 26,3, 26,3, 26,0, 25,6, 23,5, 23,2 ppm. EMAR: calculado para C29H51O4N2S3 [M+H]+: 587,3005; encontrado 587,2992 (-2,2145 ppm) Capítulo II. Bis-sulfinamidas: síntesis y aplicaciones 107 (RS,SC,SC,RS)-N,N’-bis-(tert-Butilsulfinil)-1,3-diisopropil-2-(fenilsulfonil)-1,3-diaminopropano, 30-(RS,SC,SC,RS) Se sintetiza siguiendo el método A a partir de la (R)-terc- butilsulfinilimina 18-R (1 g, 5,7 mmol), fenilmetilsulfona 19 (445,6 mg, 2,85 mmol) y LHMDS (14,25 mL, 14,25 mmol). Tras un tiempo de reacción de 24 horas, el residuo obtenido se purifica mediante cromatografía en columna (AcOEt/hexano 1:2) Se obtiene 30- (RS,SC,SC,RS) (88,7 mg, 0,18 mmol) como un sólido blanco. Rto: 6% Se sintetiza siguiendo el método B a partir de la (R)-terc-butilsulfinilimina 18-R (240,4 mg, 1,37 mmol), la (R)-terc-butilsulfinamida 25-(RS,SC) (500 mg, 1,51 mmol) y LHMDS (4,53 mL, 4,53 mmol). Tras un tiempo de reacción de 24 horas, el residuo obtenido se purifica mediante cromatografía en columna (isopropanol/hexano 1:20) se obtiene 30-(RS,SC,SC,RS) (111,68 mg, 0,22 mmol) como un sólido blanco. Rto: 16% P.f.: 78-79°C [α]D20: +3,2 (c 1, CHCl3) 1H-RMN (500 MHz, CDCl3): δ 7,85-7,84 (m, 2H), 7,65-7,62 (m, 1H), 7,59-7,56 (m, 2H), 4,25 (d, J = 10,1 Hz, 1H), 3,86 (t, J = 9,2 Hz, 1H), 3,63-3,57 (m, 2H), 3,27 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 2,52-2,42 (s, 1H), 2,23 (qd, J = 2,6 y 6,8 Hz, 1H), 1,34 (s, 9H), 1,27 (s, 9H), 1,18 (d, J = 4,0 Hz, 3H), 1,10 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 0,97 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 0,22 (d, J = 6,9 Hz, 3H) ppm. 13C-RMN (125 MHz, CDCl3): δ 142,3, 133,7, 129,6, 127,6, 70,2, 62,7, 60,2, 57,8, 57,5, 33,4, 29,1, 23,3, 23,2, 22,2, 21,4, 20,8, 20,8, 15,5 ppm. EMAR: calculado para C23H43O4N2S3 [M+H]+: 507,2379; encontrado 507,2364 (-3,0337 ppm) Capítulo II. Bis-sulfinamidas: síntesis y aplicaciones 114 (RS,RC,SC,RS)-N,N’-bis-(terc-Butilsulfinil)-1,3-di-(2-naftil)-2-(etoxicarbonil)1,3-diaminopropano, 42-(RS,RC,SC,RS) Se sintetiza siguiendo el procedimiento general del método B a partir de la (R)-terc-butilsulfinamida 36-(RS,RC) (50 mg, 0,14 mmol), la (R)-terc-butilsulfinilimina 11-(R) (37,3 mg, 0,14 mmol) y LHMDS (0,86 mL, 0,86 mmol). Tras un tiempo de reacción de 24 horas, el residuo obtenido se purifica mediante cromatografía en columna (AcOEt/hexano 1:3) se obtiene 42-(RS,RC,SC,RS) (16,7 mg, 0,03 mmol) como un aceite gris. Rto: 19% [α]D20: -26,9 (c 1, CHCl3) 1H-RMN (500 MHz, CDCl3): δ 8,04 (s, 1H), 7,91-7,89 (m, 2H), 7,83-7,81 (m, 3H), 7,76-7,74 (m, 1H), 7,58 (s, 1H), 7,53 (dd, J = 1,5 y 8,5 Hz, 1H), 7,50-7,46 (m, 4H), 7,26-7,24 (m, 1H), 5,11 (d, J = 6,1 Hz, 1H), 4,88-4,84 (m, 1H), 4,63 (t, J = 5,7, 1H), 4,21 (d, J = 10,4 Hz, 1H), 4,17-4,01 (m, 2H), 3,44 (dd, J = 5,3 y 8,5 Hz, 1H), 1,20 (s, 9H), 1,17 (s, 9H), 1,07 (t, J = 7,2 Hz, 3H) ppm. 13C-RMN (125 MHz, CDCl3): δ 172,6, 138,0, 137,3, 133,6, 133,4, 133,3, 133,1, 129,2, 128,8, 128,6, 128,0, 127,9, 127,8, 127,4, 126,6, 126,4, 126,4, 124,6, 124,4, 61,5, 60,6, 59,0, 56,7, 56,3, 29,8, 22,8, 22,7 ppm. EMAR: calculado para C34H42O4N2NaS2 [M+Na]+: 629,2478; encontrado 629,2469 (-1,4596 ppm) Capítulo II. Bis-sulfinamidas: síntesis y aplicaciones 115 (RS,RC,SC,SS)-N,N’-bis-(terc-Butilsulfinil)-1,3-di-(2-naftil)-2-(etoxicarbonil)1,3-diaminopropano, 42-(RS,RC,SC,SS) Se sintetiza siguiendo el procedimiento general del método B a partir de la (R)-terc-butilsulfinamida 36-(RS,RC) (50 mg, 0,14 mmol), la (S)-terc-butilsulfinilimina 11-(S) (37,3 mg, 0,14 mmol) y LHMDS (0,86 mL, 0,86 mmol). Tras un tiempo de reacción de 24 horas, el residuo obtenido se purifica mediante cromatografía en columna (AcOEt/hexano 1:1) se obtiene 42-(RS,RC,SC,SS) (14,4 mg, 0,02 mmol) como un aceite amarillo. Rto: 17% [α]D20: 0 (c 1, CHCl3) 1H-RMN (500 MHz, CDCl3): δ 7,84-7,82 (m, 8H), 7,51-7,48 (m, 4H), 7,36 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 4,84 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 4,71 (d, J = 6,3, 2H), 4,20 (c, J = 7,2 Hz, 2H), 3,46 (t, J = 6,8 Hz, 1H), 1,15-1,12 (m, 21 H) ppm. 13C-RMN (125 MHz, CDCl3): δ 172,5, 137,6, 133,4, 133,2, 128,9, 128,4, 127,8, 127,3, 126,5, 126,4, 124,8, 61,9, 59,5, 59,4, 56,3, 29,9, 22,7, 14,2 ppm. EMAR: calculado para C34H42O4N2NaS2 [M+Na]+: 629,2478; encontrado 629,2469 (-1,4417 ppm) II.5.3. 1,3-Diaminas quirales. A una disolución de la correspondiente sulfinamida (100 mol%) en AcOEt, a 0°C y bajo atmósfera inerte, se adiciona gota a gota una disolución de HCl en dioxano 4N (150 mol%) y posteriormente se deja subir la temperatura hasta temperatura ambiente. Una vez que desaparece el producto de partida, se adiciona Et2O, se forma un precipitado que se filtra y se lava con Et2O y hexano, obteniéndose el correspondiente producto desulfinilado con alto grado de pureza. Capítulo II. Bis-sulfinamidas: síntesis y aplicaciones 116 (1S,3S)-cloruro de 1,3-di(2-naftil)-2-(fenilsulfonil)propano-1,3-diamonio, 43-(1S,3S) Se sintetiza siguiendo el procedimiento general a partir de la bissulfinamida 26-(RS,SC,SC,RS) (600 mg, 0,88 mmol) y HCl (0,66 mL, 2,64 mmol). Tras un tiempo de reacción de 24 horas, el residuo obtenido se purifica por filtración y se obtiene 43-(1S,3S) (405,7 mg, 0,75 mmol) como un sólido blanco. Rto: 85% P.f.: 155°C [α]D20: -48,9 (c 1, MeOH) 1H-RMN (500 MHz, MeOD): δ 7,90 (d, J = 7,8 Hz, 2H), 7,84-7,82 (m, 1H), 7,77-7,72 (m, 3H), 7,68 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,63 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 7,57 (dd, J = 1,3 y 8,5 Hz, 1H), 7,54-7,45 (m, 5H), 7,40 (m, 2H), 7,10 (dd, J = 1,6 y 8,6 Hz, 1H), 5,47 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 5,35 (dd, J = 5,0 y 7,1 Hz, 1H), 5,09 (d, J = 4,9 Hz, 1H) ppm. 13C-RMN (125 MHz, MeOD): δ 144,3, 141,2, 140,0, 139,6, 139,3, 139,0, 136,3, 135,9, 135,7, 135,2, 134,5, 134,4, 134,4, 134,1, 133,8, 133,6, 133,6, 133,5, 133,2, 133,1, 130,3, 130,2, 73,8, 60,3, 59,1 ppm. EMAR: calculado para C29H27O2N2S [M+H]+: 467,1788; encontrado a 467,1780 (-1,5799 ppm) (1S,3R)-cloruro de 1,3-di(2-naftil)-2-(etoxicarbonil)propano-1,3-diamonio, 44-(1S,3R) Se sintetiza siguiendo el procedimiento general a partir de la bissulfinamida 42-(RS,SC,RC,RS) (0,22 g, 0,33 mmol) y HCl (0,26 mL, 1 mmol). Tras un tiempo de reacción de 1,5 horas, el residuo obtenido se purifica por filtración y se obtiene 44-(1S,3R) (157 mg, 0,33 mmol) como un sólido blanco. Rto: cuant. Capítulo II. Bis-sulfinamidas: síntesis y aplicaciones 117 P.f: 142°C [α]D20: 0 (c 1, MeOH) 1H-RMN (500 MHz, MeOD): δ 7,88 (s, 2H), 7,85 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,81-7,79 (m, 4H), 7,54-7,50 (m, 4H), 7,39 (dd, J = 1,5 y 8,6 Hz, 2H), 4,46 (c, J = 7,2 Hz, 2H), 3,99 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 1,29 (t, J = 7,2 Hz, 3H) ppm. 13C-RMN (125 MHz, MeOD): δ 176,0, 140,0, 139,4, 137,3, 135,9, 134,2, 133,8, 133,6, 133,3, 129,5, 69,6, 61,0, 59,4, 19,3 ppm. EMAR: calculado para C26H27O2N2 [M+H]+: 399,2067; encontrado a 399,2062 (-1,3777 ppm) II.5.4. 4-aminodihidrocumarinas. Procedimiento general de síntesis de N-terc-sulfiniliminas. A una disolución de (R)-terc-butanosulfinamida 1-R (100 mol%) y el aldehído correspondiente (110 mol%) en THF, a temperatura ambiente y bajo atmósfera de argón, se adiciona lentamente Ti(OEt)4 (110 mol%) Una vez consumido el producto de partida, la mezcla de reacción se hidroliza con una disolución saturada de NaCl. La suspensión obtenida, se filtra sobre una placa de celita. El filtrado se lava con una disolución saturada de NaCl, se extrae con CH2Cl2 y la fase orgánica se seca sobre Na2SO4 anhidro. Tras evaporar el disolvente a presión reducida, el crudo de la reacción se purifica mediante cromatografía en columna de gel de sílice, obteniéndose la correspondiente N-sulfinilimina en forma enantiopura. (R)-N-(5-bromo-2-hidroxi-3-metoxibenciliden)-2-metil-2-propanosulfinamida, 46-R Se sintetiza siguiendo el procedimiento general a partir de de la (R)- terc-butilsulfinamida 1-R (2,36 g, 19,50 mmol) y el 5-bromo-2-hidroxi- 3-metoxibenzaldehído (4,15 g, 18 mmol) en THF (20 mL). Tras un Capítulo II. Bis-sulfinamidas: síntesis y aplicaciones 118 tiempo de reacción de 24 horas, el residuo obtenido se purifica mediante cromatografía en columna (AcOEt/hexano 1:8). Se obtiene 46-R (4.73 g, 14.12 mmol) como un sólido amarillo. Rto: 78% P.f.: 130-133°C [α]D20: +10,5 (c 1, CHCl3) 1H-RMN (500 MHz, CDCl3): δ 11,23 (sa, 1H), 8,63 (s, 1H), 7,24 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,12 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 3,92 (s, 3H), 1,25 (s, 9H) ppm. 13C-RMN (125 MHz, CDCl3): δ 164,4, 149,6, 149,4, 126,3, 119,3, 119,1, 111,1, 58,3, 56,7, 22,4 ppm. EMAR: calculado para C12H18O3NBrNaS [M+Na]+: 355,9927; encontrado 355,9926 (0,0525 ppm) (R)-N-(5-bromo-2-hidroxibenciliden)-2-metil-2-propanosulfinamida, 47-R Se sintetiza siguiendo el procedimiento general a partir de la (R)-terc- butilsulfinamida 1-R (2 g, 16,5 mmol) y el 5-bromosalicilaldehído (3,02 g, 15 mmol) en THF (20 mL). Tras un tiempo de reacción de 5 horas, el residuo obtenido se purifica mediante cromatografía en columna (AcOEt/hexano 1:5). Se obtiene 47-R (3,12 g, 10,26 mmol) como un sólido amarillo. Rto: 69% P.f.: 90-93°C [α]D20: -61,4 (c 1, CHCl3) 1H-RMN (500 MHz, CDCl3): δ 11,04 (s, 1H), 8,63 (s, 1H), 7,59 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 7,51 (dd, J = 2,5 y 8,8 Hz, 1H), 6,93 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 1,26 (s, 9H) ppm. 13C-RMN (125 MHz, CDCl3): δ 164,5, 159,4, 137,4, 135,3, 119,8, 119,5, 111,6, 58,2, 22,4 ppm. EMAR: calculado para C11H14O2NBrNaS [M+Na]+: 325,9815; encontrado 325,9821 (-1,7095 ppm) Capítulo II. Bis-sulfinamidas: síntesis y aplicaciones 119 (R)-N-(2-hidroxi-4-metoxibenciliden)-2-metil-2-propanosulfinamida, 48-R Se sintetiza siguiendo el procedimiento general a partir de la (R)-terc- butilsulfinamida 1-R (2 g, 16,5 mmol) y el 2-hidroxi-4- metoxibenzaldehído (2,28 g, 15 mmol) en THF (20 mL). Tras un tiempo de reacción de 24 horas, el residuo obtenido se purifica mediante cromatografía en columna (AcOEt/hexano 1:10). Se obtiene 48-R (2,42 g, 9,49 mmol) como un sólido blanco. Rto: 63% P.f.: 131-133°C [α]D20: +90,4 (c 1, CHCl3) 1H-RMN (500 MHz, CDCl3): δ 11,32 (s, 1H), 8,60 (s, 1H), 7,36 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 6,54 (dd, J = 2,4 y 8,6 Hz, 1H), 6,50 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 3,85 (s, 3H), 1,25 (s, 9H) ppm. 13C-RMN (125 MHz, CDCl3): δ 165,3, 164,3, 162,7, 134,9, 112,6, 107,9, 101,3, 57,7, 55,7, 22,4 ppm. EMAR: calculado para C12H17O3NNaS [M+Na]+: 278,0815; encontrado 278,0821 (-2,3323 ppm) (R)-N-(2-hidroxi-4-dimetilaminobenciliden)-2-metil-2-propanosulfinamida, 49-R Se sintetiza siguiendo el procedimiento general a partir de de la (R)- terc-butilsulfinamida 1-R (1,38 g, 11,4 mmol) y el 4-(dietilamino)- salicilaldehído (2 g, 10,3 mmol) en THF (20 mL) después de adicionar Ti(OEt)4 (3,27 mL, 15,60 mmol). Tras un tiempo de reacción de 7 días, el residuo obtenido se purifica mediante cromatografía en columna (AcOEt/hexano 1:10). Se obtiene 49-R (1,70 g, 9,49 mmol) como un sólido naranja. Rto: 82% P.f.: 92-95°C [α]D20: +123,3 (c 1, CHCl3) Capítulo II. Bis-sulfinamidas: síntesis y aplicaciones 120 1H-RMN (500 MHz, CDCl3): δ 11,29 (s, 1H), 8,48 (s, 1H), 7,23 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 6,27 (dd, J = 2,5 y 8,8 Hz, 1H), 6,16 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 3,40 (c, J = 7,2 Hz, 4H), 1,22 (s, 9H), 1,21 (t, J = 7,1 Hz, 6H) ppm. 13C-RMN (125 MHz, CDCl3): δ 163,1, 162,7, 152,9, 135,1, 108,5, 104,4, 97,5, 57,4, 44,8, 22,3, 12,8 ppm. EMAR: calculado para C15H25O2N2S [M+H]+: 297,1624; encontrado 297,1631 (-2,3441 ppm) (R)-N-(2-hidroxi-3-metilbenciliden)-2-metil-2-propanosulfinamida, 50-R Se sintetiza siguiendo el procedimiento general a partir de la (R)-terc- butilsulfinamida 1-R (2 g, 16,5 mmol) y el 2-hidroxi-3-metilbenzaldehído (1,82 g, 15 mmol) en THF (20 mL). Tras un tiempo de reacción de 24 horas, el residuo obtenido se purifica mediante cromatografía en columna (AcOEt/hexano 1:10). Se obtiene 50-R (3,39 g, 14,16 mmol) como un sólido amarillo. Rto: 94% P.f.: 51-53°C [α]D20: +100,7 (c 1, CHCl3) 1H-RMN (500 MHz, CDCl3): δ 11,26 (s, 1H), 8,69 (s, 1H), 7,33-7,31 (m, 2H), 6,90 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 2,30 (s, 3H), 1,27 (s, 9H) ppm. 13C-RMN (125 MHz, CDCl3): δ 165,8, 158,7, 135,9, 131,2, 126,6, 119,6, 117,8, 57,9, 22,4, 15,6 ppm. EMAR: calculado para C12H17O2NNaS [M+Na]+: 262,0866; encontrado 262,0872 (-2,4396 ppm) Capítulo II. Bis-sulfinamidas: síntesis y aplicaciones 121 (R)-N-(2-hidroxi-5-metoxibenciliden)-2-metil-2-propanosulfinamida, 51-R Se sintetiza siguiendo el procedimiento general a partir de la (R)-terc- butilsulfinamida 1-R (2 g, 16,5 mmol) y el 2-hidroxi-5-metoxibenzaldehído (1,72 g, 15 mmol) en THF (20 mL). Tras un tiempo de reacción de 24 horas, el residuo obtenido se purifica mediante cromatografía en columna (AcOEt/hexano 1:5). Se obtiene 51-R (3,33 g, 13,04 mmol) como un sólido amarillo. Rto: 87% P.f.: 123-126°C [α]D20: +20,9 (c 1, CHCl3) 1H-RMN (500 MHz, CDCl3): δ 10,62 (s, 1H), 8,65 (s, 1H), 7,06 (dd, J = 3,0 y 9,0 Hz, 1H), 6,96-6,95 (m, 2H), 3,80 (s, 3H), 1,26 (s, 9H) ppm. 13C-RMN (125 MHz, CDCl3): δ 165,3, 154,7, 152,9, 122,6, 118,4, 118,0, 115,8, 58,0, 56,1, 22,4 ppm. EMAR: calculado paraC12H17O3NNaS [M+Na]+: 278,0814; encontrado 278,0821 (-2,4840 ppm) (R)-N-(2-hidroxi-5-nitobenciliden)-2-metil-2-propanosulfinamida, 52-R Se sintetiza siguiendo el procedimiento general a partir de la (R)-terc- butilsulfinamida 1-R (2 g, 16,5 mmol) y el 2-hidroxi-5-nitrobenzaldehído (2,50 g, 15 mmol) en THF (20 mL). Tras un tiempo de reacción de 24 horas, el residuo obtenido se purifica mediante cromatografía en columna (AcOEt/hexano 1:10). Se obtiene 52-R (2,09 g, 7,73 mmol) como un sólido amarillo. Rto: 52% P.f.: 144-147°C [α]D20: -108,6 (c 1, CHCl3) Capítulo II. Bis-sulfinamidas: síntesis y aplicaciones 122 1H-RMN (500 MHz, CDCl3): δ 11,88 (s, 1H), 8,78 (s, 1H), 8,46 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 8,33 (dd, J = 2,8 y 9,2 Hz, 1H), 7,13 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 1,29 (s, 9H) ppm. 13C-RMN (125 MHz, CDCl3): δ 165,1, 164,2, 140,8, 129,5, 129,1, 118,4, 117,5, 58,4, 22,3 ppm. EMAR: calculado paraC11H15O4N2S [M+Na]+: 271,0740; encontrado 271,0747 (-2,7731 ppm) (R)-N-(2-hidroxi-5-metilbenciliden)-2-metil-2-propanosulfinamida, 53-R Se sintetiza siguiendo el procedimiento general a partir de la (R)-terc- butilsulfinamida 1-R (2 g, 16,5 mmol) y el 2-hidroxi-5-metilbenzaldehído (2,04 g, 15 mmol) en THF (20 mL). Tras un tiempo de reacción de 24 horas, el residuo obtenido se purifica mediante cromatografía en columna (AcOEt/hexano 1:10). Se obtiene 53-R (2,98 g, 12,45 mmol) como un sólido amarillo. Rto: 83% P.f.: 127-129°C [α]D20: +21,2 (c 1, CHCl3) 1H-RMN (500 MHz, CDCl3): δ 10,83 (s, 1H), 8,66 (s, 1H), 7,25 (m, 2H), 6,93-6,91 (m, 1H), 2,32 (s, 3H), 1,26 (s, 9H) ppm. 13C-RMN (125 MHz, CDCl3): δ 165,6, 158,3, 135,8, 133,4, 129,2, 118,1, 117,3, 57,9, 22,4, 20,4 ppm. EMAR: calculado paraC12H17O2NNaS [M+Na]+: 262,0865; encontrado 262,0872 (-2,6297 ppm) Procedimiento general de síntesis de (R)-terc-butilsulfinamidas. Sobre una disolución de la correspondiente (R)-terc-butilsulfinilimina (100 mol%) y el correspondiente nucleófilo (110 mol%) en THF, bajo atmósfera inerte y a -78°C, se añade gota a gota LHMDS 1M (300 mol%) Una vez consumido el producto de partida, la mezcla de reacción se hidroliza con una disolución saturada de NH4Cl. La fase acuosa se extrae con AcOEt Capítulo II. Bis-sulfinamidas: síntesis y aplicaciones 123 y las fases orgánicas reunidas se secan sobre Na2SO4 anhidro. Tras evaporar el disolvente a presión reducida, el crudo de la reacción se purifica mediante cromatografía en columna de gel de sílice (AcOEt/Hex 1:3), obteniéndose el producto correspondiente de forma enantiopura. (RS,SC)-N-3-(terc-Butilsulfinamido)-3-(2-hidroxi-5-bromo-3-metoxifenil)propanoato de etilo, 54-(RS,SC) Se sintetiza siguiendo el procedimiento general a partir de la (R)-terc- butilsulfinilimina 46-R (1 g, 3 mmol) y acetato de etilo 35 (1,18 mL, 12 mmol) en THF (25 mL) y LHMDS 1M (11,7 mL, 11,7 mmol). Tras un tiempo de reacción de 2,5 horas, se obtiene 54-(RS,SC) (1,28 g, 3,05 mmol) como un sólido blanco. Rto: cuant. P.f.: 117-119°C [α]D20: -36,0 (c 1, CHCl3) 1H-RMN (500 MHz, CDCl3): δ 7,00 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 6,90 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 5,01-4,97 (m, 1H), 4,85 (d, J = 6,3 Hz, 1H), 4,11 (c, J = 7,1 Hz, 2H), 3,87 (s, 3H), 2,94 (fragmento AB de un sistema ABX, = 0,05 ppm, JAX = 5,7 Hz, JBX = 7,2 Hz, JAB = 15,9 Hz, 2H), 1,23-1,20 (m, 12H) ppm. 13C-RMN (125 MHz, CDCl3): δ 171,4, 147,6, 142,6, 128,1, 123,2, 113,7, 111,6, 61,1, 56,5, 56,1, 52,2, 40,6, 22,8, 14,3 ppm. EMAR: calculado para C16H24O5NBrNaS [M+Na]+: 444,0452; encontrado 444,0451 (0,2058 ppm) Capítulo II. Bis-sulfinamidas: síntesis y aplicaciones 130 Procedimiento general para la síntesis de 4-(N-sulfinamido)-croman-2-ona Sobre una disolución de la correspondiente sulfinamida (100 mol%) en CH2Cl2, bajo atmósfera inerte y a 0°C, se añade BF3·OEt2 (1000 mol%) La reacción se deja en agitación a temperatura ambiente durante 24 h. Una vez consumido el producto de partida, la mezcla de reacción se hidroliza con una disolución saturada de NaHCO3. La fase acuosa se extrae con CH2Cl2 y las fases orgánicas reunidas se lavan con una disolución saturada de NaCl y se secan sobre Na2SO4 anhidro. Tras evaporar el disolvente a presión reducida se obtiene el producto correspondiente de forma enantiopura, con un alto grado de pureza. (RS,SC)-4-(N-terc-Butilsulfinamido)-8-metil-croman-2-ona, 62-(RS,SC) Se sintetiza siguiendo el procedimiento general a partir de 58-(RS,SC) (200 mg, 0,61mmol) y BF3·OEt2 (0,75 mL, 6,11 mmol) en CH2Cl2 (75 mL). Se obtiene 62-(RS,SC) (172,0 mg, 0,61 mmol) como un sólido blanco. Rto: cuant. P.f.: 154-156°C [α]D20: -99,8 (c 1, CHCl3) 1H-RMN (500 MHz, CDCl3): δ 7,27 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,23 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,08 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 4,73 (c, J = 4,7 Hz, 1H), 3,47 (d, J = 4,6 Hz, 1H), 3,00 (fragmento AB de un sistema ABX, = 0,16 ppm, JAX = 5,0 Hz, JBX = 4,2 Hz, JAB = 15,9 Hz, 2H), 2,32 (s, 3H), 1,14 (s, 9H) ppm. 13C-RMN (125 MHz, CDCl3): δ 166,4, 149,7, 132,1, 126,9, 126,5, 1242, 122,1, 56,3, 50,3, 37,8, 22,6, 15,8 ppm. EMAR: calculado para C14H19O3NNaS [M+Na]+: 304,0966; encontrado 304,0978 (-3,8943 ppm) Capítulo II. Bis-sulfinamidas: síntesis y aplicaciones 131 (RS,SC)-4-(N-terc-Butilsulfinamido)-croman-2-ona, 64-(RS,SC) Se sintetiza siguiendo el procedimiento general a partir de 37-(RS,SC) (500 mg, 1,60 mmol) y BF3·OEt2 (2,95 mL, 23,9 mmol) en CH2Cl2 (75 mL). Se obtiene 64-(RS,SC) (364,8 mg, 1,40 mmol) como un sólido verde. Rto: 88% P.f.: 61-63°C [α]D20: -71,1 (c 1, CHCl3) 1H-RMN (500 MHz, CDCl3): δ 7,45-7,47 (m, 1H), 7,40-7,37 (m, 1H), 7,20-7,18 (m, 1H), 7,12-7,10 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 4,76 (c, J = 4,6 Hz, 1H), 3,46 (d, J = 4,5 Hz, 1H), 3,02 (fragmento AB de un sistema ABX, = 0,19 ppm, JAX = 5,0 Hz, JBX = 4,2 Hz, JAB = 15,9 Hz, 2H), 1,15 (s, 9H) ppm. 13C-RMN (125 MHz, CDCl3): δ 166,1, 151,5, 130,6, 129,0, 124,7, 122,3, 117,6, 59,3, 50,1, 37,9, 22,6 ppm. EMAR: calculado para C13H17O3NNaS [M+Na]+: 290,0814; encontrado 290,0821 (-2,6909 ppm) (RS,SC)-6-Bromo-4-(N-terc-butilsulfinamido)-8-metoxi-croman-2-ona, 65-(RS,SC) Se sintetiza siguiendo el procedimiento general a partir de 54-(RS,SC) (200 mg, 0,48 mmol) y BF3·OEt2 (5,90 mL, 47,5 mmol) en CH2Cl2 (75 mL). Tras un tiempo de reacción de 12 días, se obtiene 65-(RS,SC) (175,6 mg, 0,47 mmol) como un sólido marrón. Rto: cuant. P.f.: 79-80°C [α]D20: -70,4 (c 1, CHCl3) 1H-RMN (500 MHz, CDCl3): δ 7,18 (d, J = 2Hz, 1H), 7,09 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 4,70 (c, J = 5 Hz, 1H), 3,89 (s, 3H), 3,47 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 3,00 (fragmento AB de un sistema ABX, = 0,20 ppm, JAX= 5,5 Hz, JBX= 4,3 Hz, JAB= 16,0 Hz, 2H), 1,18 (s, 9H) ppm. Capítulo II. Bis-sulfinamidas: síntesis y aplicaciones 132 13C-RMN (125 MHz, CDCl3): δ 164,8, 148,8, 140,0, 125,1, 122,7, 117,2, 116,7, 56,6, 50,2, 37,6, 29,8, 22,6 ppm. EMAR: calculado para C14H18O4NBrNaS [M+Na]+: 398,0017; encontrado 398,0032 (-3,9196 ppm) (RS,SC)-6-Bromo-4-(N-terc-butilsulfinamido)-croman-2-ona, 66-(RS,SC) Se sintetiza siguiendo el procedimiento general a partir de 55-(RS,SC) (200 mg, 0,51 mmol) y BF3·OEt2 (0,63 mL, 5,1 mmol) en CH2Cl2 (75 mL). Se obtiene 66-(RS,SC) (127,9 mg, 0,37mmol) como un sólido verde. Rto: 80% P.f.: 68-70°C [α]D20: -33.7 (c 1, CHCl3) 1H-RMN (500 MHz, CDCl3): δ 7,58 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,50-7,48 (dd, J = 2,4 y 8,6 Hz, 1H), 6,99 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 4,72 (c, J = 5,0 Hz, 1H), 3,59 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 3,02 (fragmento AB de un sistema ABX, = 0,18 ppm, JAX = 5,6 Hz, JBX = 4,3 Hz, JAB = 16,1 Hz, 2H), 1,17 (s, 9H) ppm. 13C-RMN (125 MHz, CDCl3): δ 165,4, 150,5, 133,5, 131,5, 124,7, 119,3, 117,3, 56,6, 50,0, 37,5, 22,6 ppm. EMAR: calculado para C13H16O3NBrNaS [M+Na]+: 367,9920; encontrado 367,9926 (-1,8197 ppm) (RS,SC)-4-(N-terc-Butilsulfinamido)-7-dietilamino-croman-2-ona, 67-(RS,SC) Se sintetiza siguiendo el procedimiento general a partir de 57-(RS,SC) (200 mg, 0,52 mmol) y BF3·OEt2 (10,24 mL, 83,20 mmol) en CH2Cl2 (75 mL). Tras un tiempo de reacción de 7 días, se obtiene 67-(RS,SC) (131,9 mg, 0,39 mmol) como un sólido verde. Capítulo II. Bis-sulfinamidas: síntesis y aplicaciones 133 Rto: 75% P.f.: 70-72°C [α]D20: -15,5 (c 8,0, CHCl3) 1H-RMN (500 MHz, CDCl3): δ 7,22-7,21 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 6,42 (dd, J = 2,6 y 8,6 Hz, 1H), 6,33 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 4,64 (c, J = 4,3 Hz, 1H), 3,51 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 3,34 (c, J = 7,1 Hz, 4H), 2,95 (fragmento AB de un sistema ABX, = 0,13 ppm, JAX = 4,2 Hz, JBX = 4,2 Hz, JAB = 16,0 Hz, 2H), 1,16 (t, J = 7,1 Hz, 6H), 1,14 (s, 9H) ppm. 13C-RMN (125 MHz, CDCl3): δ 167,1, 152,9, 149,6, 129,9, 107,7, 107,5, 99,7, 56,0, 49,7, 44,6, 38,5, 22,6, 12,6 ppm. EMAR: calculado para C17H26N2 O3S [M+H]+: 339,1728; encontrado 339,1737 (-2,6407 ppm) (RS,SC)-4-(N-terc-Butilsulfinamido)-6-metoxi-croman-2-ona, 68-(RS,SC) Se sintetiza siguiendo el procedimiento general a partir de 59-(RS,SC) (200 mg, 0,58 mmol) y BF3·OEt2 (0,72 mL, 5,82 mmol) en CH2Cl2 (75 mL). Se obtiene 68-(RS,SC) (172,7 mg, 0,58 mmol) como un sólido negro de bajo punto de fusión. Rto: cuant. [α]D20: -27,4 (c 1, CHCl3) 1H-RMN (500 MHz, CDCl3): δ 7,03 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 6,97 (d, J = 3 Hz, 1H), 6,89 (dd, J = 3 y 8,9 Hz, 1H), 4,70 (c, J = 5 Hz, 1H), 3,82 (s, 3H), 3,47 (d, J = 5 Hz, 1H), 2,99 (fragmento AB de un sistema ABX, = 0,20 ppm, JAX= 4,3 Hz, JBX= 5,4 Hz, JAB= 16,1 Hz, 2H), 1,16 (s, 9H) ppm. 13C-RMN (125 MHz, CDCl3): δ 166,4, 156,4, 145,2, 123,4, 118,4, 115,7, 113,7, 56,4, 56,0, 50,4, 37,9, 22,6 ppm. EMAR: calculado para C14H19O4NNaS [M+Na]+: 320,0914; encontrado 320,0927 (-3,9530 ppm) Capítulo II. Bis-sulfinamidas: síntesis y aplicaciones 134 (RS,SC)-4-(N-terc-Butilsulfinamido)-6-nitro-croman-2-ona, 69-(RS,SC) Se sintetiza siguiendo el procedimiento general a partir de 60-(RS,SC) (200 mg, 0,56 mmol) y BF3·OEt2 (11,4 mL, 89,6 mmol) en CH2Cl2 (75 mL). Tras un tiempo de reacción de 7 días, se obtiene 69-(RS,SC) (175,4 mg, 0,56 mmol) como un sólido naranja. Rto: cuant. P.f.: 68-70°C [α]D20: -94,7 (c 0,25, CHCl3) 1H-RMN (500 MHz, CDCl3): δ 8,41 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 8,30 (dd, J = 2,7 y 8,9 Hz, 1H), 7,28 (s, 1H), 4,89 (c, J = 5,5 Hz, 1H), 3,70 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 3,14 (fragmento AB de un sistema ABX, = 0,22 ppm, JAX = 6,3 Hz, JBX = 4,5 Hz, JAB = 16,2 Hz, 2H), 1,22 (s, 9H) ppm. 13C-RMN (125 MHz, CDCl3): δ 164,2, 155,6, 144,5, 126,3, 124,5, 124,2, 118,6, 56,9, 50,1, 37,3, 22,6 ppm. (RS,SC)-4-(N-terc-Butilsulfinamido)-6-metil-croman-2-ona, 70-(RS,SC) Se sintetiza siguiendo el procedimiento general a partir de 61-(RS,SC) (200 mg, 0,61 mmol) y BF3·OEt2 (0,75 mL, 6,11 mmol) en CH2Cl2 (75 mL). Se obtiene 70-(RS,SC) (164,8 mg, 0,59 mmol) como un sólido marrón. Rto: 96 % P.f.: 143-145°C [α]D20: -48,7 (c 1, CHCl3) 1H-RMN (500 MHz, CDCl3): δ 7,24 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,17 (dd, J = 1,7 y 8,3 Hz, 1H), 6,99 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 4,70 (c, J = 4,5 Hz, 1H), 3,46 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 2,98 (fragmento AB de un sistema ABX, = 0,15 ppm, JAX = 4,8 Hz, JBX = 4,2 Hz, JAB = 16,0 Hz, 2H), 2,36 (s, 3H), 1,15 (s, 9H) ppm. Capítulo II. Bis-sulfinamidas: síntesis y aplicaciones 135 13C-RMN (125 MHz, CDCl3): δ 166,4, 149,4, 134,4, 131,1, 129,4, 121,9, 117,3, 56,2, 50,1, 37,9, 22,6, 20,9 ppm. EMAR: calculado para C14H19O3NNaS [M+Na]+: 304,0966; encontrado 304,0978 (- 3,8280 ppm) Procedimiento general para la síntesis de 4-(N-sulfinamido)-2-fosfocroman-2-ona Sobre una disolución de la correspondiente sulfinamida (100 mol%) en CH2Cl2, bajo atmósfera inerte y a 0°C, se añade gota a gota AlMe3 (100 mol%). La reacción se deja en agitación a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se hidroliza con agua destilada y el precipitado que se forma se filtra sobre un lecho de celita. La fase acuosa se extrae con CH2Cl2 y las fases orgánicas reunidas se lavan con una disolución saturada de NaCl y se secan sobre Na2SO4 anhidro. Tras evaporar el disolvente, el crudo de la reacción se purifica mediante cromatografía en columna de gel de sílice (AcOEt). (RS,SC,RP/SP)-4-(N-terc-Butilsulfinamido)-6-metil-2-fosfocroman-2-ona 77-(RS,SC,R/SP) Se sintetiza siguiendo el procedimiento general a partir de 74-(RS,SC) (700 mg, 1,77 mmol) y AlMe3 (0,89 mL, 1,77 mmol) en CH2Cl2 (75 mL). Tras un tiempo de reacción de 72 horas, el crudo de la reacción se purifica mediante cromatografía en columna de gel de sílice (AcOEt), obteniéndose una mezcla de 77- (RS,SC,RP) y 77-(RS,SC,RP) (131,9 mg, 0,39 mmol) como un sirupo marrón. Rto: 11% 1H-RMN (500 MHz, CHCl3): δ 7,84-7,78 (m, 4H), 7,69 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,62-7,55 (m, 3H), 7,51- 7,45 (m, 4H), 7,32-7,29 (m, 2H), 7,16-7,13 (m, 2H), 7,08 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,05 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 5,09-5,02 (m, 1H), 4,93-4,85 (m, 1H), 4,71 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 3,92 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 2,65- 2,57 (m, 2H), 2,53-2,43 (m, 2H), 1,23 (s, 9H), 1,13 (s, 9H) ppm. Capítulo II. Bis-sulfinamidas: síntesis y aplicaciones 136 13C-RMN (125 MHz, CHCl3): δ 150, 4 (d, JC-P = 6,9 Hz), 150,2 (d, JC-P = 7,5 Hz), 133,4 (d, JC-P = 2,7 Hz), 133,3 (d, JC-P = 2,7 Hz), 131,5 (d, JC-P = 11,0 Hz), 131,4 (d, JC-P = 11,0 Hz), 130,4, 130,2, 129,2, 129,0 (d, JC-P = 13,6 Hz), 128,9 (d, JC-P = 13,7 Hz), 126,4 (d, JC-P = 7,2 Hz), 125,8 (d, JC-P = 10,1 Hz), 124,6, 119,8, 119,8, 119,7, 56,7, 56,4, 52,6 (d, JC-P = 6,7 Hz), 51,7 (d, JC-P = 4,4 Hz), 33,5 (d, JC-P = 82,2 Hz), 31,9 (d, JC-P = 87,7 Hz), 22,8, 22,6 ppm. 31P RMN (202 MHz, CHCl3): δ 34,9 y 34,0 ppm. EMAR: calculado para C18H22O3NNaPS [M+Na]+: 386,0950; encontrado 386,0944 (-1,7260 ppm) (RS,R/SC)-4-(N-terc-Butilsulfinamido)-6-metil-2-fosfocroman-2-ona, 80-(RS,R/SC) Se sintetiza siguiendo el procedimiento general a partir de la mezcla de 79-(RS,SC) y 79-(RS,SC) (500 mg, 1,43 mmol) y AlMe3 (0,72 mL, 1,43 mmol) en CH2Cl2 (50 mL). Tras un tiempo de reacción de 10 días, el crudo de la reacción se purifica mediante cromatografía en columna de gel de sílice (AcOEt), obteniéndose una mezcla compleja de distintos diastereoisómeros 80 (83,2 mg, 0,26 mmol) como un sirupo marrón Rto: 18% 1H-RMN (500 MHz, CHCl3): δ 7,59-7,53 (m, 1H), 7,33-7,30 (m, 1H), 7,16 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 7,04 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 4,97-4,84 (m, 1H), 3,88-3,82 (m, 3H), 2,50-2,39 (m, 2H), 1,26-1,23 (m, 9H) ppm. 13C-RMN (125 MHz, CHCl3): δ 150,5 (d, JC-P = 6,5 Hz), 130,6, 130,1, 129,4, 125,0, 124,9, 119,9 (d, JC-P = 7,5 Hz), 119,8 (d, JC-P = 8,1 Hz), 56,7, 56,6, 53,2 (d, JC-P = 5,7 Hz), 53,0 (d, JC-P = 7,4 Hz), 52,8 (d, JC-P = 6,6 Hz), 52,5 (d, JC-P = 6,2 Hz), 29,8, 29,1 (d, JC-P = 126,4 Hz), 28,6 (d, JC-P = 127,0 Hz), 22,8, 22,7 ppm. 31P RMN (202 MHz, CHCl3): δ 22,2 y 21,6 ppm. EMAR: calculado para C13H21O4NPS [M+H]+: 318,0923; encontrado 318,0924 (0,1432 ppm) Capítulo II. Bis-sulfinamidas: síntesis y aplicaciones 137 Procedimiento general para la síntesis de análogos del sintón con actividad antiagregante plaquetaria. A una disolución de la correspondiente sulfinamida (100 mol%) en AcOEt, a 0°C y bajo atmósfera inerte, se adiciona gota a gota una disolución de HCl en dioxano 4N (150 mol%) y posteriormente se deja subir la temperatura hasta temperatura ambiente. Una vez que desaparece el producto de partida, se adiciona Et2O, se forma un precipitado que se filtra y se lava con Et2O y hexano, obteniéndose el correspondiente producto desulfinilado con alto grado de pureza. (S)-Hidrocloruro de (S)-4-amino-croman-2-ona, 74-(S) Se sintetiza siguiendo el procedimiento general a partir de 64-(RS,SC) (200 mg, 0,77 mmol) y HCl en dioxano 4N (0,29 mL, 1,15 mmol). Se obtiene 72-S (144,0 mg, 0,72 mmol) como un sólido blanco. Rto: 94% P.f.: 144°C [α]D20: +12,0 (c 1, MeOH) 1H-RMN (500 MHz, MeOD): δ 7,27-7,24 (m, 2H), 6,92-6,88 (m, 2H), 4,81, (dd, J = 5,9 y 8 Hz, 1H), 3,12 (fragmento AB de un sistema ABX, = 0,14 ppm, JAX = 6,0 Hz, JBX = 8,2 Hz, JAB = 17,0 Hz, 2H) ppm. 13C-RMN (125 MHz, MeOD): δ 172,2, 156,5, 131,8, 129,8, 122,9, 121,1, 116,9, 50,6, 37,6 ppm. EMAR: calculado para C9H7O2 [M+H]+: 147,0441; encontrado 147,0438 (-1,7362 ppm) Capítulo II. Bis-sulfinamidas: síntesis y aplicaciones 138 Hidrocloruro de (S)-3-amino-3-(2-hidroxifenil)propanoato de etilo, 71-(S) Se sintetiza siguiendo el procedimiento general a partir de 37-(RS,SC) (585,4 mg, 1,87 mmol) y HCl en dioxano 4N (0,71 mL, 2,80 mmol). Tras un tiempo de reacción de 4,5 horas, se obtiene 71-S (378,2 mg, 1,80 mmol) como un sólido blanco. Rto: 96% P.f.: 169-170°C [α]D20: -18,4 (c 1, MeOH) 1H-RMN (500 MHz, MeOD): δ 7,26-7,24 (m, 2H), 6,93-6,87 (m, 2H), 4,83-4,80, (m, 1H), 4,18- 4,12 (m, 2H), 3,12 (fragmento AB de un sistema ABX, = 0,13 ppm, JAX = 6,5 Hz, JBX = 7,9 Hz, JAB = 16,8 Hz, 2H), 1,22 (t, J = 7,1 Hz, 3H) ppm. 13C-RMN (125 MHz, MeOD): δ 171,7, 156,5, 131,8, 129,9, 122,8, 121,0, 116,9, 62,3, 50,5, 37,8, 14,4 ppm. EMAR: calculado para C11H16O3N [M+H]+: 210,1118; encontrado 210,1125 (-3,1080 ppm) Hidrocloruro de (S)-2-amino-2-(2-hidroxifenil)etil fenilfosfinato de metilo, 75-(SC,RP)/(SC,SP) Se sintetiza siguiendo el procedimiento general a partir de la mezcla de 74 (RS,SC,RP)/(RS,SC,SP) (90 mg, 0,23 mmol) y HCl en dioxano 4N (86,0 µL, 0,34 mmol). Se obtiene una mezcla de 75 (SC,RP)/(SC,SP) (71,4 mg, 0,22 mmol) como un sólido blanco. Rto: 95% P.f.: 166°C 1H-RMN (500 MHz, MeOD): δ 7,69-6,55 (m, 9H), 4,71-4,62 (m, 1H), 3,57-3,54 (2d, 3H), 3,20- 2,94 (m, 1H), 2,80-2,61 (m, 1H) ppm. Capítulo II. Bis-sulfinamidas: síntesis y aplicaciones 139 13C-RMN (125 MHz, MeOD): δ 156,6, 156,5, 134,4, 134,0, 133,5, 132,7, 132,6, 132,6, 132,6, 132,2, 132,0, 131,0, 130,5, 130,4, 130,2, 129,8, 129,6, 122,6, 121,6, 120,9, 120,8, 116,9, 116,7, 52,3, 52,0, 50,3, 50,2, 33,6, 32,8, 31,9 ppm. EMAR: calculado para C15H19O3NP [M+H]+: 292,1087; encontrado 292,1097 (-3,3059 ppm) Hidrocloruro de (S)-2-amino-2-(2-hidroxifenil)fosfonato de dimetilo, 81-(S) Se sintetiza siguiendo el procedimiento general de desulfinilación a partir de 79-(RS,SC) (74,1 mg, 0,23 mmol) y HCl en dioxano 4N (87,5 L, 0,35 mmol). Se obtiene 81-S (24,0 mg, 0,08 mmol) como un aceite marrón. Rto: 37% [α]D20: -35,3 (c 1, MeOH) 1H-RMN (500 MHz, MeOD): δ 7,30-7,27 (m, 2H), 6,95-6,90 (m, 2H), 4,69 (td, J = 5,6 y 9,2 Hz, 1H), 3,66 (d, J = 11,1 Hz, 3H), 3,53 (d, J = 11,1 Hz, 3H) 2,93-2,84 (m, 1H), 2,60-2,52 (m, 1H) ppm. 13C-RMN (125 MHz, MeOD): δ 157,5, 132,0, 131,5, 123,5 (d, JC-P = 5,5 Hz), 121,9, 117,8, 54,4 (d, JC-P = 6,6 Hz), 54,2 (d, JC-P = 6,5 Hz), 50,9, 29,6 (d, JC-P = 143,3 Hz) ppm. 31P-RMN (202 MHz, MeOD): δ 28,1 ppm. EMAR: calculado para C10H17O4NP [M+H]+: 246,0890; encontrado 246,0891 (0,4338 ppm) Hidrocloruro de (R)-2-amino-2-(2-hidroxifenil)fosfonato de dimetilo, 81-(R) Se sintetiza siguiendo el procedimiento general de desulfinilación a partir de 79-(RS,RC) (75,3 mg, 0,24 mmol) y HCl en dioxano 4N (90 L, 0,36 mmol). Se obtiene 81-R (36,0 mg, 0,13 mmol) como un aceite marrón. Rto: 53% [α]D20: +36,5 (c 1, MeOH) Capítulo III. Ligandos quirales bidentados en catálisis organometálica mediada por Rh 242 (R,R/S,3E)-N-1,3-(Difenil)prop-2-en-1-il terc-butilsulfinamida, 119 Se sintetiza siguiendo el procedimiento general a partir de la sulfinilimina 124-R (1 g, 3,21 mmol) y NaBH4 (242 mg, 6,40 mmol) Se obtiene 119 (679,3 mg, 2,16 mmol) como una mezcla de diastereoisómeros en proporción 75:25, que tras purificación en columna cromatográfica utilizando CH2Cl2/AcOEt como mezcla de eluyentes en proporción 50:1, se obtienen los correspondientes 119-R y 119-S en forma diastereoméricamente pura. Rdto: 68% (R,S,3E)-N-1,3-(Difenil)prop-2-en-1-il terc-butilsulfinamida, 119-S Se obtiene 119-S (67,7 mg, 0,22 mmol, 7%) como un sólido amarillo. P.f.: 82-84°C [α]D20: -51,6 (c 0,5, CHCl3) 1H-RMN (500 MHz, CDCl3): δ 7,42-7,41 (m, 2H), 7,38-7,36 (m, 4H), 7,32-7,29 (m, 3H), 7,28-7,22 (m, 1H), 6,62 (d, J = 15,8 Hz, 1H), 6,38 (dd, J = 7,6 y 15,8 Hz, 1H), 5,15 (dd, J = 3,2 y 7,5 Hz, 1H), 3,57 (d, J = 3,1 Hz, 1H), 1,24 (s, 9H) ppm. 13C-RMN (125 MHz, CDCl3): δ 140,8, 136,4, 132,2, 130,8, 128,8, 128,7, 128,7, 128,1, 128,0, 128,0, 126,8, 61,5, 56,0, 22,8 ppm. EMAR: calculado para C19H23ONNaS [M+Na]+: 336,1391; encontrado 336,1393 (-0,5849 ppm) (R,R,3E)-N-1,3-(Difenil)prop-2-en-1-il terc-butilsulfinamida, N-R Se obtiene 119-R (330,6 mg, 1,05 mmol, 33%) como un sólido amarillo. P.f.: 118°C [α]D20: -110 (c 1, CHCl3) Capítulo III. Ligandos quirales bidentados en catálisis organometálica mediada por Rh 243 1H-RMN (500 MHz, CDCl3): δ 7,42 (d, J = 7,4 Hz, 2H), 7,37 (t, J = 7,9 Hz, 4H), 7,32-7,28 (m, 3H), 7,25-7,22 (m, 1H), 6,70 (d, J = 15,8 Hz, 1H), 6,24 (dd, J = 8,0 y 15,8 Hz, 1H), 5,15 (dd, J = 2,1 y 8,0 Hz, 1H), 3,56 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 1,27 (s, 9H) ppm. 13C-RMN (125 MHz, CDCl3): δ 141,9, 136,6, 132,7, 129,8, 129,1, 128,7, 128,2, 128,0, 127,3, 126,8, 61,2, 55,8, 22,9 ppm. EMAR: calculado para C19H23ONNaS [M+Na]+: 336,1391; encontrado 336,1393 (-0,4237 ppm) (R,E)-N-3-(2-naftil)-2-propen-1-il terc-butilsulfinamida, 116-R Se obtiene siguiendo el procedimiento general a partir de la sulfinilimina 121-R (704,95 mg, 2,47 mmol) y NaBH4 (59,7 mg, 1,58 mmol) Tras purificación en columna cromatográfica utilizando Hexano/AcOEt como mezcla de eluyentes en proporción 1:1, se obtiene 116-R (412 mg, 1,43 mmol) como un sólido blanco. Rto: 91% Pf: 101˚C [α]D20: -28,7 (c 1,0, CHCl3) 1H-RMN (500 MHz): δ 7,80-7,77 (m, 3H), 7,73 (s, 1H), 7,60-7,58 (m, 1H), 7,48-7,42 (m, 2H), 6,75 (d, J = 12,8 Hz, 1H), 6,39 (dt, J = 6,4 y 15,8 Hz, 1H), 4,05-4,00 (m, 1H), 3,96-3,90 (m, 1H), 3,33 (m, 1H), 1,26 (s, 9H) ppm. 13C-RMN (125 MHz): δ 134,1, 133,7, 133,2, 132,8, 128,4, 128,1, 127,8, 127,1, 126,6 126,5, 126,1, 123,7, 60,0, 48,2, 27,8 ppm. EMAR: calculado para C17H21ONNaS [M+Na]+: 310,1236; encontrado 310,1230 (-1,8432 ppm) Capítulo III. Ligandos quirales bidentados en catálisis organometálica mediada por Rh 244 Formación del complejo de rodio con el ligando 136: A una disolución del precursor de rodio 135 (427,8 mg, 0,6 mmol) en benceno seco (5 mL) se adiciona, gota a gota, una disolución del ligando 117 (300 mg, 1,19 mmol) en benceno seco (5 mL). A las 24 horas, se filtra el sólido generado, se lava con pentano seco y se seca a presión reducida. Se obtiene 136 (412,9 mg, 0,53 mmol) como un sólido amarillo. Rto: 88% P.f: se degrada altas temperaturas. [α]D20: +48,5 (c 0,5, CHCl3) 1H-RMN (500 MHz, CD2Cl2): δ 7,37-7,16 (m, 5H), 4,40 (sa, 2H), 3,60 (sa, 1H), 3,21 (c, J = 6,6 Hz, 1H), 1,90 (d, J = 6,7 Hz, 3H), 1,49 (s, 9H) ppm. 13C-RMN (125 MHz, CD2Cl2): δ 142,1, 129,3, 128,9, 128,2, 127,0, 69,5 (d, J = 16,3 Hz), 66,5 (d, J = 2,4 Hz), 61,1 (d, J = 14,3 Hz), 54,9, 25,5, 24,4 ppm. (R,R,E)-N-4-(Fenil)but-3-en-2-il terc-butilsulfinamida, 118-R Caracterización del ligando 118-R en CD2Cl2 1H-RMN (500 MHz, CD2Cl2): δ 7,41-7,40 (m, 2H), 7,33 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 7,27-7,23 (m, 1H), 6,58 (d, J = 15,9 Hz, 1H), 6,26 (dd, J = 7,0 y 16,0 Hz, 1H), 4,13-4,06 (m, 1H), 3,33 (d, J = 4,2 Hz, 1H), 1,38 (d, J = 6,6 Hz, 3H), 1,21 (s, 9H) ppm. 13C-RMN (125 MHz, CD2Cl2): δ 137,4, 133,3, 130,9, 129,2, 129,0, 128,3, 60,8, 55,8, 22,9, 22,0 ppm. Capítulo III. Ligandos quirales bidentados en catálisis organometálica mediada por Rh 245 Procedimiento general de síntesis de diariliminas. A una disolución 0,3 M de la correspondiente amina en diclorometano seco y tamiz molecular 4 Å (1 g/mmol) se adiciona el correspondiente aldehído (100 mol%) y pirrolidina (10 mol%) La mezcla se agita y se calienta a 60°C. Tras desaparecer el produto de partida se filtra la mezcla sobre un lecho de celita. N-(4-clorobenciliden)-4-metoxianilina, 137 Se sintetiza siguiendo el procedimiento general a partir de la 4- metoxianilina 149 (2 g, 16,2 mmol) y el 4-clorobenzaldehído (2,28 g, 16,2 mmol) en CH2Cl2 (60 mL). Tras un tiempo de reacción de 14 horas, se obtiene 137 (4,04 g, 16,4 mmol) como un sólido blanco. Rto: cuant. 1H-RMN (270 MHz, CDCl3): δ 8,43 (s, 1H), 7,81 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,41 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,22 (d, J = 10,5 Hz, 2H), 6,92 (d, J = 9 Hz, 2H), 3,83 (s, 3H), ppm. N-(2-piridilen)-4-metoxianilina, 138 Se sintetiza siguiendo el procedimiento general a partir de la 4- metoxianilina 149 (2 g, 16,2 mmol) y el 2-piridilcarboxaldehído (1,54 mL, 16,2 mmol) en CH2Cl2 (60 mL). Tras un tiempo de reacción de 20 horas, se obtiene 138 (2,67 g, 12,6 mmol) como un líquido marrón. Rto: 78% 1H-RMN (270 MHz, CDCl3): δ 8,70-8,63 (m, 2H), 8,20-8,16 (m, 1H), 7,82-,7,78 (m, 1H), 7,35-7,33 (m, 2H), 6,96-6,94 (m, 2H), 3,84 (s, 3H) ppm. Capítulo III. Ligandos quirales bidentados en catálisis organometálica mediada por Rh 246 N-(4-metoxibenciliden)-4-metoxianilina, 139 Se sintetiza siguiendo el procedimiento general a partir de la 4- metoxianilina 149 (2 g, 16,2 mmol) y el p-anisaldehído (2,21 g, 16,2 mmol) en CH2Cl2 (60 mL). Tras un tiempo de reacción de 22 horas, se obtiene 139 (3,91 g, 16,2 mmol) como un sólido blanco. Rto: cuant. 1H-RMN (270 MHz, CDCl3): δ 8,39 (s, 1H), 8,12 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,19 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 6,97- 6,94 (m, 4H), 3,88 (s, 3H), 3,87 (s, 3H) ppm. N-(4-fluorobenciliden)-4-metoxianilina, 140 Se sintetiza siguiendo el procedimiento general a partir de la 4- metoxianilina 149 (2 g, 16,2 mmol) y el p-fluorobenzaldehído (1,74 mL, 16,2 mmol) en CH2Cl2 (60 mL). Tras un tiempo de reacción de 24 horas, se obtiene 140 (3,70 g, 16,2 mmol) como un sólido blanco. Rto: cuant. 1H-RMN (270 MHz, CDCl3): δ 8,43 (s, 1H), 7,84-7,82 (m, 2H), 7,23-7,15 (m, 4H), 7,12-7,08 (m, 2H), 3,86 (s, 3H) ppm. N-(4-fluorobenciliden)-4-toluensulfonamida, 141 Se sintetiza siguiendo el procedimiento general a partir de la ptoluensulfonamida 150 (2 g, 11,7 mmol) y el p-fluorobenzaldehído (1,26 mL, 11,7 mmol) en CH2Cl2 (30 mL). Tras un tiempo de reacción de 17 horas, el sólido resultante se lava con pentano, obtieniéndose 141 (2,33 g, 8,4 mmol) como un sólido amarillo. Rto: 72% Capítulo III. Ligandos quirales bidentados en catálisis organometálica mediada por Rh 247 1H-RMN (270 MHz, CDCl3): 9,03 (s, 1H), 7,92-7,84 (m, 4H), 7,34-7,14 (m, 4H), 2,39 (s, 3H) ppm. N-(4-trifluorometilbenciliden)-4-toluensulfonamida, 142 Se sintetiza siguiendo el procedimiento general a partir de la ptoluensulfonamida 150 (2 g, 11,7 mmol) y el p-trifluorometilbenzaldehído (1,6 mL, 11,7 mmol) en CH2Cl2 (30 mL). Tras un tiempo de reacción de 26 horas, mezcla de sólidos se purifica por sublimación, obteniéndose 142 (0,40 g, 1,22 mmol) como un sólido blanco. Rto: 10% 1H-RMN (270 MHz, CDCl3): 9,05 (s, 1H), 8,02 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,88 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,74 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,35 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 2,43 (s, 3H) ppm. N-(4-metoxibenciliden)-4-toluensulfonamida , 143 Se sintetiza siguiendo el procedimiento general a partir de la ptoluensulfonamida 150 (1,06 g, 6,16 mmol) y el p-anisaldehído (0,75 mL, 6,16 mmol) en CH2Cl2 (20 mL). Tras un tiempo de reacción de 24 horas, el sólido resultante se purifica por sublimación, obteniendo 143 (0,40 g, 1,22 mmol) como un sólido amarillo. Rto: 10% 1H-RMN (270 MHz, CDCl3): 8,91 (s, 1H), 7,87-7,83 (m, 4H), 7,31-7,28 (m, 2H), 6,95-6,92 (m, 2H), 3,85 (s, 3H), 2,40 (s, 3H) ppm. Capítulo III. Ligandos quirales bidentados en catálisis organometálica mediada por Rh 248 Procedimiento general para la adición 1,2 de ácido fenilborónico a tosiliminas. Sobre una mezcla del complejo 136 (5 mol%), tosilimina (0,72 mmol) y ácido fenilborónico 89 (1,44 mmol) en tolueno seco, después de 10 minutos de agitación, se adiciona una disolución acuosa de KOH 0,1 M (6 mol%) La mezcla de reacción se deja 5 minutos en agitación y a continuación se adiciona una esponja de protones (0,72 mmol), se calienta a 60°C y se agita durante una noche. Transcurrido ese tiempo, se adiciona una disolución acuosa de HCl 0,1 M (8 mL), la fase acuosa se extrae con AcOEt (2x10 mL), se seca sobre Na2SO4 anhidro y el disolvente se evapora a presión reducida. El residuo obtenido se purifica por cromatografía en columna utilizando como eluyente una mezcla de AcOEt/Hex 1:50, aumentando la polaridad progresivamente hasta 1:10. (R)-N-((4-fluorofenil)(fenil)metil)-4-tolilsulfonamida, 155 Se sintetiza siguiendo el procedimiento general a partir del complejo 136 (28,1 mg, 0,04 mmol), la tosilimina 141 (200 mg, 0,72 mmol), el ácido fenilborónico 89 (175,9 mg, 1,44 mmol), la esponja de protones (154,6 mg, 0,72 mmol) en tolueno (3 mL), obteniendo 155-R (174,3 mg, 0,49 mmol) como un sólido blanco. Rto: 68% ee: 84% 1H-RMN (270 MHz, CDCl3): 7,71 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,19-7,12 (m, 9H), 6,96-6,85 (m, 2H), 5,54- 5,43 (m, 2H), 2,47 (s, 3H) ppm. HPLC: Columna quiral Chiracel OD_H: hexano/isopropanol (70:30), flujo 0,7 mL/min a 23˚C. Tiempo de retención: tR= 8,78 min. (isómero-S), tR= 10,05 min. (isómero-R) Capítulo III. Ligandos quirales bidentados en catálisis organometálica mediada por Rh 249 (R)-N-((4-trifluorometilfenil)(fenil)metil)-4-tolilsulfonamida, 156 Se sintetiza siguiendo el procedimiento general a partir del complejo 136 (23,8 mg, 0,03 mmol), la tosilimina 142 (200 mg, 0,61 mmol), el ácido fenilborónico 89 (149 mg, 1,22 mmol), la esponja de protones (128,9 mg, 0,61 mmol) en tolueno (3 mL), obteniendo 156-R (131,2 mg, 0,32 mmol) como un sólido blanco. Rto: 53% ee: 57% 1H-RMN (270 MHz, CDCl3): 7,55 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,46 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7-28-7.25 (m, 2H), 7,22-7,24 (m, 3H), 7,14 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,05-7,09 (m, 3H), 5,66 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 5,33 (sa, 1H), 2,37 (s, 3H) ppm. HPLC: Columna quiral Chiracel OD_H: hexano/isopropanol (70:30), flujo 0,7 mL/min a 23˚C. Tiempo de retención: tR= 8,23 min. (isómero-S), tR= 11,15 min. (isómero-R) (R)-N-((4-metoxifenil)(fenil)metil)-4-tolilsulfonamida, 157 Se sintetiza siguiendo el procedimiento general a partir del complejo 136 (26,9 mg, 0,03 mmol), la tosilimina 143 (200 mg, 0,69 mmol), el ácido fenilborónico 89 (168,3 mg, 1,38 mmol), la esponja de protones (147,9 mg, 0,69 mmol) en tolueno (3 mL), obteniendo 157-R (94,2 mg, 0,26 mmol) como un sólido blanco. Rto: 37% ee: 82% 1H-RMN (270 MHz, CDCl3): 7,55 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,18-7,22 (m, 3H), 7,10-7,13 (m, 4H), 6,83- 6,84 (m, 2H), 6,71-6,72 (m, 2H), 5.51 (m, 1H), 5,30 (sa, 1H), 3,76 (s, 3H), 2,39 (s, 3H) ppm. Capítulo III. Ligandos quirales bidentados en catálisis organometálica mediada por Rh 250 HPLC: Columna quiral Chiracel OD_H: hexano/isopropanol (70:30), flujo 0,7 mL/min a 23˚C. Tiempo de retención: tR= 10,03 min. (isómero-S), tR= 13,79 min. (isómero-R) Procedimiento general de adición 1,4 de ácidos arilborónicos sobre enonas catalizada por Rh(I). Sobre una disolución del ligando 115-R ó 117-R (10 mol%), el dímero de clorobis(etilen)rodio 91 (4,5 mol%) y el correspondiente ácido arilborónico (200 mol%), en metanol seco y bajo atmósfera inerte, se adiciona la correspondiente cetona α,β-insaturada (100 mol%) y una disolución acuosa de KOH 2,5 M (60 mol%) previamente desoxigenada. La reacción se agita a temperatura ambiente y, tras consumirse el producto de partida, se adiciona agua destilada. La fase acuosa se extrae con AcOEt y los residuos orgánicos se secan sobre Na2SO4 anhidro. El disolvente se evapora a presión reducida y el residuo obtenido se purifica mediante cromatografía en columna, utilizando AcOEt/Hex en proporción 1:50 como mezcla de eluyentes. (S)-3-fenilciclohexan-1-ona, 92-S. Se sintetiza siguiendo el procedimiento general partiendo del ácido fenilborónico (252,4 mg, 2,07 mmol), el ligando 115-R (24,5 mg, 0,1 mmol) o 116-R (29,6 mg, 0,1 mmol), [Rh(C2H4)2Cl]2 91 (17,9 mg, 0,05 mmol) y 2-ciclohexen-1-ona 90 (0,1 mL, 1,03 mmol) Se obtiene el producto 92-S (171,4 mg, 0,99 mmol, 115-R) ó (142,8 mg, 0,82 mmol, 116-R) como un líquido incoloro. Rto: 96% (para 115-R); 80% (para 116-R) ee: 96% (para 115-R); 98% (para 116-R) Los espectros de 1H-RMN, 13C-RMN y EMAR se corresponden con los descritos anterioremente (apartado III.4.1.) para su enantiómero. Capítulo III. Ligandos quirales bidentados en catálisis organometálica mediada por Rh 251 HPLC: Columna Phenomenex Lux 5M cellulose-1, hexano/isopropanol (90:10), flujo 0,5 mL/min., 23 ˚C, tR =16,3 min. (isómero-S), tR = 18,8 min. (isómero-R) Rac-92 92-S (obtenido con 115-R) 92-S (obtenido con 116-R) Capítulo III. Ligandos quirales bidentados en catálisis organometálica mediada por Rh 258 (S)-3-(m-tolil)ciclohexan-1-ona, 104-S. Se sintetiza siguiendo el procedimiento general partiendo del ácido 3- metilfenilborónico 97 (281,44 mg, 2,07 mmol), el ligando 115-R (24,5 mg, 0,1 mmol) ó 116-R (29,6 mg, 0,1 mmol), [Rh(C2H4)2Cl]2 91 (17,9 mg, 0,05 mmol) y 2-ciclohexen-1-ona 90 (0,1 mL, 1,03 mmol) Se obtiene el producto 104-S (162 mg, 0,86 mmol, 115-R) ó (165 mg, 0,88 mmol, 116-R) como un líquido amarillo. Rto: 84% (para 115-R); 85% (para 116-R) ee: 98% (para 115-R); 96% (para 116-R) Los espectros de 1H-RMN, 13C-RMN y EMAR se corresponden con los descritos anterioremente (apartado III.4.1.) para su enantiómero. HPLC: Columna ASH Hexano:Isopropanol (90:10), flujo 0,7 mL/min a 23˚C. Tiempo de retención: tR = 11,9 min (isómero-S), tR = 12,9 min (isómero-R) Rac-104 Capítulo III. Ligandos quirales bidentados en catálisis organometálica mediada por Rh 259 104-S (obtenido con 115-R) 104-S (obtenido con 116-R) (S)-3-(o-tolil)ciclohexan-1-ona, 105-S. Se sintetiza siguiendo el procedimiento general partiendo del ácido otolilborónico (281,4 mg, 2,07 mmol), el ligando 115-R (24,5 mg, 0,1 mmol) ó 116- R (29,6 mg, 0,1 mmol), [Rh(C2H4)2Cl]2 91 (17,9 mg, 0,05 mmol) y 2-ciclohexen-1- ona 90 (0,1 mL, 1,03 mmol) Se obtiene el producto 105-S (165,8 mg, 0,88 mmol, 115-R) ó (145 mg, 0,77 mmol, 116-R) como un líquido amarillo. Rto: 86% (para 115-R); 73% (para 116-R) ee: 96% (para 115-R); 96% (para 116-R) Los espectros de 1H-RMN, 13C-RMN y EMAR se corresponden con los descritos anterioremente (apartado III.4.1.) para su enantiómero. HPLC: Columna ASH Hexano:Isopropanol (90:10), flujo 0,7 mL/min a 23˚C. Tiempo de retención: tR = 11,9 min (isómero-S), tR = 12,9 min (isómero-R) Capítulo III. Ligandos quirales bidentados en catálisis organometálica mediada por Rh 260 Rac-105 105-S (obtenido con 115-R) 105-S (obtenido con 115-R) Capítulo III. Ligandos quirales bidentados en catálisis organometálica mediada por Rh 261 (S)-3-(4-metoxifenil)ciclohexan-1-ona, 106-S. Se sintetiza siguiendo el procedimiento general partiendo del ácido pmetoxiborónico 99 (314,5 mmol, 2,07 mmol, para 115-R) ó (197,5 mg, 1,3 mmol, para 116-R), el ligando 115-R (24,5 mg, 0,1 mmol) ó 115-R (18,6 mg, 0,07 mmol), [Rh(C2H4)2Cl]2 91 (11,4 mg, 0,03 mmol) y 2-ciclohexen-1-ona 90 (1 mmol, 0,1 mL, para 115-R) ó (0,65 mmol, 0,06 mL, para 116-R) Se obtiene el producto 106-S (215,9 mg, 1,03 mmol, 115-R) ó (198,9 mg, 0,97 mmol, 116-R) como un líquido amarillo. Rto: cuant. (para 115-R); 94% (para 116-R) ee: 96% (para 115-R); 94% (para 116-R) Los espectros de 1H-RMN, 13C-RMN y EMAR se corresponden con los descritos anterioremente (apartado III.4.1.) para su enantiómero. HPLC: Columna ASH Hexano:Isopropanol (90:10), flujo 0,7 mL/min a 23 ˚C. Tiempo de retención: tR = 21,4 min (isómero-S), tR = 25,1 min (isómero-R) Rac-106 Capítulo III. Ligandos quirales bidentados en catálisis organometálica mediada por Rh 262 106-S (obtenido con 115-R) 106-S (obtenido con 116-R) (S)-3-(4-fluorofenil)ciclopentan-1-ona, 110-S. Se sintetiza siguiendo el procedimiento general, partiendo del ácido 4- fluorofenilborónico 96 (333,01 mg, 2,38 mmol), el ligando 116-R (34,2 mg, 0,12 mmol), [Rh(C2H4)2Cl]2 91 (21 mg, 0,05 mmol) y ciclopenten-1-ona 107 (1,19 mmol, 0,1 mL)Se obtiene el producto 110-S (162,4 mg, 0,91 mmol) como un líquido incoloro. Rto: 77% ee: 98% Los espectros de 1H-RMN, 13C-RMN y EMAR se corresponden con los descritos anterioremente (apartado III.4.1.) para su enantiómero. HPLC: Columna OB Hexano:Isopropanol (90:10), flujo 0,5 mL/min a 23 ˚C. Tiempo de retención: tR = 24,5 min (isómero-R), tR = 26,2 min (isómero-S) Capítulo III. Ligandos quirales bidentados en catálisis organometálica mediada por Rh 263 Rac-110 110-S (obtenido con 116-R) (S)-3-(4-fluorofenil)cicloheptan-1-ona, 111-S. Se sintetiza siguiendo el procedimiento general, partiendo del ácido 4- fluorofenilborónico 96 (251,86 mg, 1,8 mmol), el ligando 116-R (25,9 mg, 0,09 mmol), [Rh(C2H4)2Cl]2 91 (15,95 mg, 0,04 mmol) y 2-ciclohepten-1-ona 108 (0,90 mmol, 0,1 mL) Se obtiene el producto 111-S (153,2 mg, 0,74 mmol) como un sólido blanco de bajo punto de fusión. Rto: 83% ee: 92% Los espectros de 1H-RMN, 13C-RMN y EMAR se corresponden con los descritos anterioremente (apartado III.4.1.) para su enantiómero. HPLC: Columna ASH Hexano:Isopropanol (90:10), flujo 0,7 mL/min a 23 ˚C. Tiempo de retención: tR = 23 min (isómero-R), tR = 26,1 min (isómero-S) Capítulo III. Ligandos quirales bidentados en catálisis organometálica mediada por Rh 264 Rac-111 111-S (obtenido con 116-R) (S)-4-(4’-fluorofenil)pentan-2-ona, 112-S. Se sintetiza siguiendo el procedimiento general partiendo del ácido 4- fluorofenilborónico 96 (226,9 mg, 2,06 mmol), el ligando 116-R (29,6 mg, 0,1 mmol), [Rh(C2H4)2Cl]2 91 (18,3 mg, 0,05 mmol) y 3-penten-2-ona 109 (1,03 mmol, 0,1 mL) Se obtiene el producto 112-S (155,9 mg, 0,85 mmol) como un líquido amarillo. Rto: 84% ee: 32% Los espectros de 1H-RMN, 13C-RMN y EMAR se corresponden con los descritos anterioremente (apartado III.4.1.) para su enantiómero. HPLC: Columna ASH Hexano:Isopropanol (90:10), flujo 0,7 mL/min a 23 ˚C. Tiempo de retención: tR = 9,8 min (isómero-R), tR = 12,5 min (isómero-S) Capítulo III. Ligandos quirales bidentados en catálisis organometálica mediada por Rh 265 Rac-112 112-S (obtenido con 116-R) Procedimiento general de adición 1,2 de ácidos arilborónicos sobre trifluorometil aril cetonas catalizada por Rh(I). Sobre una mezcla de ácido arilborónico (200 mol%), trifluorometil aril cetona (100 mol%), [Rh(C2H4)2Cl]2 91 (2,5 mol%), el ligando 117-R (5 mol%) y fluoruro de potasio (300 mol%), bajo atmósfera de argón, se adiciona Et2O seco (10 mL) y se calienta a reflujo. Una vez consumido el producto de partida, se evapora el disolvente a presión reducida. El crudo de reacción se purifica mediante cromatografía en columna utilizando como eluyente una mezcla de disolventes Hexano/CH2Cl2 en proporción 4:1. (S)-1-(4-Clorofenil)-2,2,2-trifluoro-1-(2-naftil)etan-1-ol, 163-S Se sintetiza siguiendo el procedimiento general a partir de ácido 2- naftilborónico 95 (230,47 mg, 1,34 mmol), 4-clorofenil trifluorometil cetona 113 (0,1 mL, 0,67 mmol), [Rh(C2H4)2Cl]2 91 (6,51 mg, 0,0017 mmol), el ligando 117-R (8,42 mg, 0,034 mmol) y fluoruro de potasio (116,6 mg, 2,01 mmol) Capítulo III. Ligandos quirales bidentados en catálisis organometálica mediada por Rh 266 Tras purificación en columna cromatográfica se obtiene 163-S (94,7 mg, 0,58 mmol) como un líquido incoloro. Rto: 86% ee: 90% 1H-RMN (500 MHz, CDCl3): δ 8,07 (s, 1H), 7,89-7,87 (m, 1H), 7,85-7,81 (m, 2H), 7,56-7,52 (m, 2H), 7,47 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,43 (dd, J = 1,4 Hz y 8,7 Hz, 1H), 7,34 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 3,06 (sa, 1H) ppm. 13C-RMN (125 MHz, CDCl3): δ 137,9, 136,4, 135,2, 133,4, 132,9, 129,4, 129,0, 128,8, 128,8, 127,9, 127,5, 127.0, 126,8, 125,5 (c, J = 287 Hz) 125,2, 79,7 (c, J = 29 Hz) ppm. EMAR: calculado para C18H12ClF3O [M+]: 336,0522, encontrado 336,0523 (-0,2868 ppm) HPLC: columna quiral Chiracel OD-H: Hexano:Isopropanol (95:5), flujo 0,5 mL/min a 23˚C. Tiempo de retención: tR= 19,3 min. (isómero-S), tR= 24,0 min. (isómero-R) Rac-163 163-S (obtenido con 117-R) Capítulo III. Ligandos quirales bidentados en catálisis organometálica mediada por Rh 267 (R)-1-(4-clorofenil)-2,2,2-trifluoro-1-feniletan-1-ol, 161-R Se sintetiza siguiendo el procedimiento general a partir de ácido fenilborónico 89 (163,4 mg, 1,34 mmol), 4-clorofenil trifluorometil cetona 113 (0,1 mL, 0,67 mmol), [Rh(C2H4)2Cl]2 91 (6,51 mg, 0,0017 mmol), el ligando 117-R (8,42 mg, 0,034 mmol) y fluoruro de potasio (116,6 mg, 2,01 mmol) Tras purificación en columna cromatográfica se obtiene 161-R (180,7 mg, 0,63 mmol) como un líquido incoloro. Rto: 94% Ee: 90% 1H-RMN (500 MHz, CDCl3): δ 7,49-7,47 (m, 2H), 7,43 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,38-7,36 (m, 3H), 7,33 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 2,90 (sa, 1H) ppm. 13C-RMN (125 MHz, CDCl3): δ 139,39, 138,06, 135,16, 129,31 (d, J = 1,3 Hz, 2C), 129,26, 128,78 (d, J = 5,5 Hz, 4C), 127,61, 127,60, 125,45 (c, J = 286,2 Hz, 1C), 79,52 (c, J = 28,7 Hz, 1C) ppm. EMAR: calculado para C14H10OClF3 [M+]: 286,0367; encontrado 286,0366 (-0,1384 ppm) HPLC: columna quiral Chiracel AD: hexano/isopropanol (99:01), flujo 0,8 mL/min a 23 ˚C. Tiempo de retención: tR= 11,9 min. (isómero-R), tR= 17,4 min. (isómero-S) Capítulo III. Ligandos quirales bidentados en catálisis organometálica mediada por Rh 274 Rac-166 166-S (obtenido con 117-R) (S)-1-(4-Clorofenil)-2,2,2-trifluoro-1-(m-tolil)etan-1-ol, 165-S Se sintetiza siguiendo el procedimiento general a partir de ácido 3- tolilborónico 97 (182,19 mg, 1,34 mmol), 4’-cloro-2,2,2-trifluoro- acetofenona 113 (0,1 mL, 0,67 mmol), [Rh(C2H4)2Cl]2 91 (6,51 mg, 0,0017 mmol), el ligando 117-R (8,42 mg, 0,034 mmol) y fluoruro de potasio (116,6 mg, 2,01 mmol) Tras purificación en columna cromatográfica se obtiene 165-S (183,5 mg, 0,62 mmol) como un líquido incoloro. Rto: 91% ee: >99% 1H-RMN (500 MHz, CDCl3): δ 7,42 (d, J = 8,5 Hz,2H), 7,32 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,28-7,25 (m, 3H), 7,18-7,17 (m, 1H), 2,88 (sa, 1H), 2,34 (s, 3H) ppm. Capítulo III. Ligandos quirales bidentados en catálisis organometálica mediada por Rh 275 13C-RMN (125 MHz, CDCl3): δ 139,4, 138,6, 138,1, 135,1, 130,0, 129,3, 129,3, 128,7, 128,7, 128,7, 128,2, 125,5 (c, J = 286,1 Hz), 124,6, 79,5 (c, J = 29,1 Hz), 21,9 ppm. EMAR: calculado para C15H12ClF3O [M+]: 300,0525; encontrado 300,0523 (0,6558 ppm) HPLC: columna quiral Chiracel AD: hexano/isopropanol (99:01), flujo 0,8 mL/min a 23˚C. Tiempo de retención: tR = 9,69 min. (isómero-S) Tiempo retención: tR= 9,9 min. (isómero-S), tR= 16,3 min. (isómero-R) Rac-165 165-S (obtenido con 117-R) (S)-1-Fenil-2,2,2-trifluoro-1-(o-tolil)etan-1-ol, 167-S Se sintetiza siguiendo el procedimiento general a partir de ácido 2- tolilborónico 98 (193,6 mg, 1,42 mmol), fenil trifluorometil cetona 158 (0,1 mL, 0,71 mmol), [Rh(C2H4)2Cl]2 91 (6,90 mg, 0,018 mmol), el ligando 117-R (8,92 mg, 0,035 mmol) y fluoruro de potasio (124,1 mg, 2,14 mmol) Tras purificación en columna cromatográfica se obtiene 167-S (177,8 mg, 0,67 mmol) como un líquido incoloro. Capítulo III. Ligandos quirales bidentados en catálisis organometálica mediada por Rh 276 Rto: 94%. ee: 94% 1H-RMN (500 MHz, CDCl3): δ 7,51-7,49 (m, 2H), 7,38-7,35 (m, 3H), 7,32 (s, 1H), 7,29-7,23 (m, 2H), 7,17 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 2,85 (s, 1H), 2,35 (s, 3H) ppm. 13C-RMN (125 MHz, CDCl3): δ 139,7, 139.7, 138,4, 129,8, 128,9, 128,6, 128,5, 128,3, 127,7, 125,7 (c, J=286,3 Hz, 1C), 124,8, 79,8 (c, J=28,6 Hz, 1C) ppm. EMAR: calculado para C15H12F3 [M+]: 249,0886; encontrado 249,0888 (0,7982 ppm) HPLC: columna quiral Chiracel AD: hexano/isopropanol (99:01), flujo 0,8 mL/min a 23 ˚C. Tiempo de retención: tR = 14,1 min. (isómero-S), tR= 16,9 min. (isómero-R) Rac-167 167-S (obtenido con 117-R) Capítulo III. Ligandos quirales bidentados en catálisis organometálica mediada por Rh 277 (S)-2,2,2-Trifluoro-1-(3-fluorofenil)-1-(o-tolil)etan-1-ol, 168-S Se sintetiza siguiendo el procedimiento general a partir de ácido 2- tolilborónico 98 (194,2 mg, 1,42 mmol), 3-fluorofenil trifluorometil cetona 159 (0,1 mL, 0,71 mmol), [Rh(C2H4)2Cl]2 91 (6,90 mg, 0,018 mmol), el ligando 117-R (8,92 mg, 0,034 mmol) y fluoruro de potasio (124,5 mg, 2,14 mmol) Tras purificación en columna cromatográfica se obtiene 168-S (186,2 mg, 0,66 mmol) como un líquido incoloro. Rto: 92% ee: >99% 1H-RMN (500 MHz, CDCl3): δ 7,35-7,25 (m, 6H),7,19 (d, J=6,9 Hz, 1H), 7,05 (t, J= 7,7 Hz, 1H), 2,94 (sa, 1H), 2,36 (s, 3H) ppm. 13C-RMN (125 MHz, CDCl3): δ 162,87 (d, J=246,2 Hz, 1C), 142,00 (d, J=10 Hz, 1C), 139,21,138,63,130,07-130,01 (m, 2C), 128,67, 128,09, 125,45 (c, J=251,7 Hz, 1C), 124,58, 123,49, 115,67 (d, J=21,1 Hz, 1C), 115,23 (d, J=23,8 Hz, 1C), 79,47 (c, J=29,2 Hz, 1C), 21,89 ppm. EMAR: calculado para C15H11F4 [M+]: 267,0791; encontrado 267,0795 (1.4568 ppm) HPLC: columna quiral Chiracel AD: hexano/isopropanol (99:01), flujo 0,8 mL/min a 23 ˚C. Tiempo de retención: tR = 13,65 min. (isómero-S) Tiempo retención: tR= 13,7 min. (isómero-S), tR= 15,0 min. (isómero-R) Capítulo III. Ligandos quirales bidentados en catálisis organometálica mediada por Rh 278 Rac-168 168-S (obtenido con 117-R) Conclusions 279 Conclusions In this thesis we have developed an approach to the design and synthesis of three different families of bidentate chiral ligands, based on the tert-butylsulfinamido group, as precursors of rhodium catalysts and their application in enantioselective 1,2- and 1,4-additions of arylboronic acids to activated ketones (figure 1). For their synthesis, we have used tertbutylsulfinylimines as the starting chiral structure. Specifically, as shown in Figure 1, the designed ligands are bis-sulfinamides (I), sulfinamido / sulfoxides (II) and sulfinamido / olefines (III). Figure 1 Conclusions 280 The main conclusions drawn from this study are as follows: (1) 1,3-Bis-sulfinamides as chiral bidentate (SO / SO) ligands. We have developed a general procedure for the synthesis of a new family of 1,3-bis- sulfinamide derivatives, with various substituents and chirality on the bridge carbon chain. The synthesis proceeds by a double-addition of carbon nucleophiles on N-tert-butylsulfinylimines. As nucleophiles we have used the methyl phenyl sulfone and ethyl acetate anions generated in the presence of LHMDS. The study of the stereochemical course of the nucleophilic monoaddition processes, using ethyl acetate enolate as nucleophile, has allowed to determine a stereodirector effect of the amount of LHMDS used as base. Thus, it is a stereodivergent process and, under optimum conditions, the reaction proceeds in a totally stereoselective manner. The addition of the ethyl acetate enolate to sulfinylaldinimines derived from differently substituted salicylaldehydes has led to the development of an easy, economical and general methodology for the synthesis of enantiopure 4-aminocoumarins of pharmacological interest. Their phosphorus isosters have also been prepared. Desulfinilation of 1,3-bis-sulfinamides under acidic conditions has allowed the preparation of the corresponding enantiopure 1,3-diamino derivatives, in quantitative yields. Heretofore, as precursors of rhodium complexes, these bis-sulfinamides have not provided appreciable catalytic activity in the additions of arylboronic acids to -unsaturated ketones and trifluoromethyl aryl ketones. Only 1,4-additions were catalyzed with very low chemical yield, always obtaining racemic products. Currently, as a short-term objective, we plan to carry Conclusions 281 out the study of this type of ligands in other catalytic transformations promoted by different transition metals, and as Lewis bases in organocatalysis. (2) Sulfinamide / sulfoxides as chiral bidentate chiral (SO / SO) ligands. The addition of methylsulfinyl carbanions to different N-tert-butylsulfinylimines has led to a new family of bidentate ligands having two stereogenic sulfur as coordination elements to the metal, with an additional chiral center in the carbon chain. The nucleophilic addition proceeds in a stereoselective manner with both enantiomeric sulfoxides, with the N-tert-butylsulfinyl group controlling the stereochemical course of the addition. The stereochemistry of the new chiral carbon can be justified on the basis of a noncoordinated transition state. These derivatives have demonstrated good catalytic activity as precursors of rhodium catalysts in the 1,4-addition of arylboronic acids to α,β-unsaturated ketones. On the contrary, they are not effective in the synthesis of trifluoromethyl carbinols by the rhodium catalyzed 1,2-addition of arylboronic acids to trifluromethyl ketones. (RS,SC,RS)-N-(2-phenylsulfinyl-2-isopropyl) ethyl tert-butylsulfinamide has proved to be the best sulfinamide-sulfoxide type ligand for 1,4 additions of arylboronic acids on -unsaturated cyclic ketones, with rings of different size. In general, the addition products are obtained with high chemical yields and enantioselectivities (>99% ee). Conclusions 282 (3) Sulfinamide / olefin as chiral bidentate chiral (SO / Olefin) ligands. A family of derivatives with sulfinamide olefin structure as bidentate chiral ligands has been prepared in only two steps, by reduction of the corresponding -unsaturated N-tert- butylsulfinylimines. The results confirm the great potential of these sulfolefine ligands in asymmetric catalysis, due to its structural simplicity, and chemical and optical stability. Its high modularity has allowed to optimize its structure for the two important enantioselective reactions of C-C bond formation catalyzed by rhodium, very quickly and with low costs. On the one hand, an efficient catalyst for the addition of 1,4-boronic acids to -unsaturated ketones has been developed. These studies have shown that both, the aromatic ring of the olefin and the substituent of the new carbon chiral center in the vicinal position of sulfinamide, play a significant role in improving the already very high enantioselective catalytic activity of these ligands. The inversion in the enantioselectivity of the process observed when incorporating a methyl group in the olefinic carbon in the ligand MetSulfolefina ((R)-(E)-N- (3- Phenyl-2-methyl-2-propenylidene) tert-butylsulfinamide), reveals the operativity of subtle effects in the intermediate transition states, and allows to predict the possibility of developing ligands capable of generating both enantiomers using the same source of chirality. On the other hand, in the 1,2-additions of arylboronic acids to trifluoromethyl ketones, the effect of substitution on the vinyl position of these ligands on their activity becomes clearer. In the case of the MetSulfolefin ligand, the simple incorporation of a methyl group in the nonterminal vinylic position has ostensibly improve the enantiosectivity of the addition reaction of arylboronic acids on trifluoromethyl ketones, to give different chiral trifluoromethyl carbinols with high chemical yields and total enantioselectivities. For all this, this ligand can be considered as one of the best ligands developed for this process until now. Conclusions 283 And for the rest of the sulfolefines, this ligand is stable in the presence of oxygen and moisture and is obtained on a large scale in only two high-throughput stages from commercially available substances, which is important for industrial applications. Summary 290 asymmetric catalysis requires ligands that are not only highly enantioselective but also structurally simple, chemically stable, and that both enantiomers are easily accessible by practical, cost effective synthetic approximations. In this sense, sulfinyl-based ligands present indubitable advantages for their application in asymmetric catalysis. 123 They are air, oxygen, and moisture stable, and currently a number of highly efficient approaches allow the rapid synthesis of both enantiomers of sulfinyl-based ligands and to easily modulate their structure. 124 Moreover, and much like the synthetically challenging P-chiral phosphines, they are ideally suited for the construction of diverse metal-ligand complexes with a well-defined chiral environment due to the close proximity of the chiral sulfur atom to the coordination sphere of the metal. On the other hand, the enantioselective addition of boronic acids to  insaturated substrates and to activated ketones are among the most powerful tools for the construction of C-C bonds in modern asymmetric synthesis. Based on these premises in the present PhD thesis, a number of C1 and C2 symmetric bidentate sulfinyl ligands have been designed and synthesized. The obtained ligands were assayed as catalyst precursors in the Rh(I)-catalyzed 1,4 and 1,2 additions of boronic acids to activated ketones, Scheme 1. (d) W. Zhang, Y. Shi, X. Zhang, Acc. Chem. Res. 2007, 40, 1278-1290; (e) A. Pfaltz, W.J. Drury, PNAS 2004, 101, 5723- 5726. 123 I. Fernández, N. Khiar, In Organosulfur Chemistry in Asymmetric Synthesis; T. Toru, C. Bolm, Eds.; Wiley-VCH- Verlag:Weinheim, 2008, pp. 265; (b) B. M. Trost, M. Rao, Angew. Chem. Int. Ed. 2015, 54, 5026-5043;(c) G. Sipos, E. M. Drinkel, R. Dorta, Chem. Soc. Rev. 2015, 44, 3834-3860. 124 (a) E. Wojaczynska, J. Wojaczynkski, Chem. Rev. 2010, 110, 4303-4356; (b) M. C. Carreño, G. Hernández-Torres, M. Ribagorda, A. Urbano, Chem. Commun. 2009, 6129-6144; (c) C. H. Senanayake, D. Krishnamurthy, Z.-H. Lu, Z. Han, I. Gallou, Aldrich. Chim. Acta 2005, 38, 93-104; (d) I. Fernández, N. Khiar, Chem. Rev. 2003, 103, 3651-3705. Summary 291 Scheme 1 The specific objectives proposed in this PhD Thesis are as follows: 1) 1,3-Bis-sulfinamides as chiral C2-symmetric SO/SO bidentate ligands, and as intermediate in the synthesis of pharmacologically relevant molecules. 2) Sulfinamido-Sulfoxides as chiral C1-symmetric SO/SO ligands: Synthesis and application in Rh(I) catalyzed 1,2 and 1,4-additions of arylboronic acids to activated ketones 3) Sulfinamido-olefins as chiral C1-symmetric SO/olefin ligands: Synthesis and application in Rh(I) catalyzed 1,2 and 1,4-additions of arylboronic acids to activated ketones Summary 292 II. 1,3-Bis-sulfinamides as chiral C2-symmetric SO/SO bidentate ligands, and as intermediate in the synthesis of pharmacologically relevant molecules II.1. Asymmetric synthesis of 1,3-bis-sulfinamides As a first step in this research, a general procedure for the synthesis of a new family of 1,3-bis-sulfinyl-propyl derivatives with different substituents and chirality on the carbon chain has been developed and optimized. The procedure is based on a double-addition process of carbon nucleophiles on N-tert-butylsulfinylimines, either in one pot manner, method A Scheme 2, or in two steps through the isolation of the product derived from the first addition, method B, Scheme 2 . The anions generated from methyl phenyl sulfone and ethyl acetate in the presence of LHMDS have been used as nucleophiles. Scheme 2 In the case of methyl phenyl sulfone anion the stereochemical outcome of the process has been determined by NMR study and confirmed by X-ray analysis. Following either method A or B, a number of optically pure bis-sulfinamides have been obtained in high yields, Figure 1 Summary 293 Figure 1 In the addition of the enolate of ethyl acetate as a nucleophile, the study of the stereoselectivity of the nucleophilic monoaddition processes has allowed to determine an interesting stereodirector effect of the amount of LHMDS, used as base, on the stereochemical course of the addition. This effect has allowed the discovery of a stereodivergent process for the synthesis of the two disatereomeric sulfinamides from a common intermediate, Scheme 3. Scheme 3 Summary 294 II.2. Asymmetric Synthesis of 1,3-diamines Interestingly, the desulfinylation of 1,3-bis-sulfinamides under acidic conditions has allowed the preparation of the corresponding enantiopure 1,3-diaminoderivatives, with quantitative yields, Figure 2. It is worthy to mention that 1,3-Diamines are important structural motifs existing in many natural products, pharmaceuticals, as well as in chiral ligands and auxiliaries used for transition-metal asymmetric catalysis and organocatalysis. 125 Figure 2 II.3. Asymmetric Synthesis of 4-aminocoumarins. Coumarins in general and their 3,4-dihydro derivatives in particular are found in various products of both, natural and synthetic origin, with interesting biological activity. 126 For example, dihydrocoumarins have been described to exert an antimicrobial, estrogenic, antioxidant, antitumor, immunomodulatory, antihypertensive, antiplatelet and even antiinflammatory activity. 125 Ji, X.; Huang, H. Org. Biomol. Chem., 2016, 14, 10557–10566 126 (a) D.P. Kamat, S. G. Tilve, V. P. Kamat, J. K. Kirtany, Org. Prep. Proced .Int. 2015, 47,1; (b) F. Borges, F.Roleira, N. Milhazes, L. Santana, E. Uriarte, Curr. Med. Chem. 2005, 12,887; (c) R. D. H. Murray, Nat. Prod. Rep. 1995 , 12, 477; d) M. Iinuma, T. Tanaka, M. Mizuno, T. Katsuzaki, H. Ogawa, Chem. Pharm. Bull. 1989, 37 ,1813; e) F. L. Hsu, G. Nonak a, I. Nishioka, Chem. Pharm. Bull. 1985, 33,3142. Summary 295 In the course of the synthesis of bis-sulfinamides, it has been observed that the addition of the enolate of ethyl acetate to N-sulfinylaldimines derived from differently substituted salicylaldehydes affords the corresponding adduct as a single diastereoisomer, in high chemical yield. The treatment of the obtained compound with boron trifluoride etherate as Lewis acid affords the cyclic 4-aminocroman-2-one in very high yield, Scheme 4. The easy desulfinylation of the obtained compounds has led to the development of an easy, cost-effective and general methodology for the synthesis of enantioprure 4-aminocoumarins of pharmacological interest. Their phosphorus isosteres have also been prepared in a similar way. Scheme 4 Unfortunately, as precursors of rhodium complexes these bis-sulfinamides have not provided appreciable catalytic activity in the additions of arylboronic acids to activated ketones. Currently, and as a short-term objective, we plan to carry out the study of this type of ligands Summary 296 in other catalytic transformations promoted by other transition metals, and as Lewis bases in organocatalysis. 127 III- Sulfinamido-Sulfoxides as chiral C1-symmetric SO/SO ligands: Synthesis and application in Rh(I) catalyzed 1,2- and 1,4-additions of arylboronic acids to activated ketones. III. 1. Synthesis of the ligands The addition of methylsulfinyl carbanions to different N-tert-butylsulfinylimines has allowed the synthesis of a new family of bidentate ligands having two stereogenic sulfurs as coordination elements to the metal and an additional chiral center in the carbon chain, Scheme 5. 127 a) Comprehensive Organic Chemistry, Vols. 1 y 2, ( Eds.; Trost, B. M.; Fleming, I.), Wiley-VCH, Oxford, 1991; b) Bloch, R, Chem. Rev. 1988, 98, 1407; c) Kobayashi, S.; Ishitani, H.; Chem. Rev. 1999, 99, 1069. Summary 297 Scheme 5 The addition of the anions proceeds with total stereoselectivity and in the same direction with both enantiomeric sulfoxides, indicating that the tert-butylsulfinyl group controls the stereochemical course of the addition. The stereochemistry of the process has been justified on the basis of a non-coordinated transition state. III.2. Application in Rh(I) catalyzed 1,2- and 1,4-additions of arylboronic acids to activated ketones Once obtained, the sulfinamido-sulfoxides ligands were assayed in the rhodium-catalyzed addition of arylboronic acids to activated ketones. Summary 298 Scheme 6 From all the tested ligands, the (RS, SC, RS)-N-(2-phenylsulfinyl-2-isopropyl)ethyl tertbutylsulfinamide has proved to be the optimal ligand. It allows the 1,4-additions of arylboronic acids of different nature, on different -unsaturated cyclic ketones, Scheme 6. In general, the addition products are obtained with high chemical yields and enantioselectivities, up to 99% ee. Summary 299 IV. Sulfinamido-olefins as chiral C1-symmetric SO/olefin ligands. IV. 1. Synthesis of the ligands Within the chiral sulfinyl ligands developed recently, mixed sulfur/olefin ligands have shown excellent behaviour in Rh-catalyzed asymmetric catalysis. 128 In particular, simple tertbutylsulfinamide derivative derived from cinnamylamine which we named Sulfolefin, Figure 3, enclosing a chiral sulfur atom as the sole chiral center, proved to be efficient catalyst precursor for Rh-catalysed addition of arylboronic acids to activated ketones, including trifluoromethyl ketones, albeit with moderate enantioselectivities. 129 Taking into account these results, and in order to enhance the enantioselectivity, so that the process is of synthetic interest, we synthesized differently substituted tert-butylsulfinamide-olefin ligands, Figure 3. The ligands were designed in order to assess the importance of the substituents at both olefinic carbons and at the allylic position. We have also evaluated the influence of the stereochemistry of the chiral allylic carbon of this type of ligands on the stereochemical outcome of the rhodiumcatalyzed reactions. These ligands have been prepared in only two steps, by reduction of the corresponding -unsaturated N-tert-butylsulfinylimines. The results confirm the great potential of these sulfolefin type ligands in asymmetric catalysis, due to its structural simplicity, chemical and optical stabilities. Its high modularity has allowed to optimize its 128 a) R. Mariz, X. J. Luan, M. Gatti, A. Linden, R. Dorta, J. Am. Chem. Soc. 2008, 130, 2172-2173; (b) J. J. Burgi, R. Mariz, M. Gati, E. Drinkel, X. J. Luan, S. Blummenrit, A. Linden, R. Dorta, Angew. Chem. Int. Ed. 2009, 48, 2768-2771; (c) T. Thaler, L.-N. Guo, A. K. Steib, M. Raducan, K. Karaghiosoff, P. Maer, P. Knochel, Org. Lett. 2011, 13, 3182-3185; (d) X. Feng, Y. Wang, B. Wei, J. Yang, H. Du, Org. Lett. 2011, 13, 3300-3303; (e) G. Chen, J. Gui, L. Li, J. Liao, Angew. Chem. Int. Ed. 2011, 50, 7681-7685; (f) X. Feng, B. Wei, J. Yang, H. Du, Org. Biomol. Chem. 2011, 9, 5927-5929; (g) F. Xue, X.-C. Li, B.-S. Wan, J. Org. Chem. 2011, 76, 7256-7262; (h) Y. Wang, X. Feng, H. Du, Org. Lett. 2011, 13, 4954- 4957. 129 a) V. Valdivia, N. Bilbao, J. F. Moya, C. Rosales-Barrios, A. Salvador, R. Recio, I. Fernández, N. Khiar, RSC Adv. 2016, 6, 3041-3047; (b) N. Khiar, A. Salvador, V. Valdivia, A. Chelouan, A. Alcudia, E. Álvarez, I. Fernández, J. Org. Chem. 2013, 78, 6510-6521; (c) N. Khiar, V. Valdivia, A. Salvador, A. Chelouan, A. Alcudia, I. Fernández, Adv. Synth. Catal. 2013, 355, 1303-1307; (d) N. Khiar, A. Salvador, A. Chelouan, A. Alcudia, I. Fernández, Org. Biomol. Chem. 2012, 10, 2366-2368.