Seguridad cardiovascular en pacientes en tratamiento con febuxostat

SEGURIDAD CARDIOVASCULAR EN PACIENTES EN TRATAMIENTO CON FEBUXOSTAT Natalia Roldán Atienza Facultad de Farmacia Universidad de Sevilla SEGURIDAD CARDIOVASCULAR EN PACIENTES EN TRATAMIENTO CON FEBUXOSTAT TRABAJO FIN DE GRADO REVISIÓN BIBLIOGRÁFICA UNIVERSIDAD DE SEVILLA FACULTAD DE FARMACIA – GRADO EN FARMACIA ÁREA DE PRÁCTICAS TUTELADAS TUTORAS: MARÍA DEL MAR ORTA CUEVAS ESTHER MÁRQUEZ SAAVEDRA Natalia Roldán Atienza Sevilla, Julio de 2020 RESUMEN La gota es una enfermedad crónica curable provocada por el depósito de cristales de urato monosódico (UMS) en articulaciones y otros tejidos, frecuentemente periarticulares. Este depósito es consecuencia directa de la hiperuricemia mantenida, y es reversible. Además, la gota se caracteriza por su asociación con diversas comorbilidades, así como el aumento del riesgo cardiovascular. Es más común en hombres y está fuertemente relacionada con la edad. Su prevalencia ha aumentado en las últimas décadas y el cuadro clínico puede variar en función del paciente, pudiendo ir desde una hiperuricemia asintomática hasta una gota tofácea crónica. Según el cuadro clínico que se presente, el tratamiento se basara en medidas farmacológicas o no farmacológicas. El tratamiento hipouricemiante de elección es el alopurinol. Este fármaco, a pesar de que es seguro y efectivo puede producir reacciones adversas graves, de ello el uso de febuxostat como terapia de segunda línea. En noviembre de 2017 la Food and Drug Administration emitió un aviso sobre seguridad informando del aumento del riesgo de eventos cardiovasculares con febuxostat, en comparación con alopurinol. Posteriormente, en junio de 2019, la Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios publicó una alerta, en la que se desaconseja el uso de febuxostat en pacientes con antecedentes de patología cardiovascular grave (p. ej. infarto de miocardio, ictus o angina de pecho inestable). El objetivo de esta revisión es recopilar y analizar los resultados de diferentes ensayos (APEX, FACT, CONFIRMS, EXCEL, FOCUS, CARES y FAST) para evaluar la seguridad del febuxostat. Estos resultados se han reflejado en la ficha técnica y prospecto del febuxostat. A pesar de ello, hoy en día, aún no hay estudios suficientes y hay que seguir investigando en dicho campo. Palabras claves: hiperuricemia, febuxostat, alopurinol, ácido úrico, riesgo cardiovascular. ABREVIATURAS AINE Antiinflamatorios no esteroideos AEMPS Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios APEX Allopurinol and Placebo-Controlled Efficacy Study of Febuxostat AUs Ácido úrico sérico CARES Cardiovascular Safety of Febuxostat and Allopurinol in Patients with Gout and Cardiovascular Comorbidities CV Cardiovascular EXCEL Febuxostat/Allopurinol Comparative Extension Long-term FACT Febuxostat versus Allopurinol Control Trial FAST Febuxostat versus Allopurinol Streamlined Trial FDA Food and Drug Administration FOCUS Febuxostat Open-label Clinical Trial of Urate-Lowering Efficacy and Safety HGPRT Hipoxantina-guanina-fosfo-ribosiltransferasa HR Hazard ratio IC Intervalo de confianza IL Interleucina mg/día Miligramo/día mg/dL Miligramo/decilitro PRPP amidotransferasa Fosforribosilpirofosfato amidotransferasa PRPP sintetasa Fosforribosilpirofosfato sintetasa UMS Urato monosódico XO Xantina oxidasa ÍNDICE 1. INTRODUCCIÓN ......................................................................................................................... 1 1.1 Definición de gota e hiperuricemia ..................................................................................... 1 1.2 Prevalencia e incidencia ...................................................................................................... 2 1.3 Signos y síntomas ................................................................................................................ 2 1.4 Patogenia ............................................................................................................................. 3 1.5 Factores de riesgo ............................................................................................................... 4 1.6 Tratamiento no farmacológico ............................................................................................ 5 1.7 Tratamiento farmacológico ................................................................................................. 6 1.7.1 Ataques agudos ............................................................................................................ 6 1.7.2 Correctores de hiperuricemia ...................................................................................... 8 1.7.3 Profilaxis ..................................................................................................................... 11 2. OBJETIVOS DE LA REVISIÓN ..................................................................................................... 11 3. METODOLOGÍA ........................................................................................................................ 12 4. RESULTADOS Y DISCUSIÓN ...................................................................................................... 13 4.1 Estudio FACT ...................................................................................................................... 14 4.2 Estudio APEX ..................................................................................................................... 17 4.3 Estudio CONFIRMS ............................................................................................................ 19 4.4 Estudio EXCEL .................................................................................................................... 22 4.5 Estudio FOCUS ................................................................................................................... 23 4.6 Estudio CARES ................................................................................................................... 25 4.7 Estudio FAST ...................................................................................................................... 28 5. CONCLUSIONES ....................................................................................................................... 29 6. BIBLIOGRAFÍA .......................................................................................................................... 31 1 1. INTRODUCCIÓN 1.1 Definición de gota e hiperuricemia La gota es la forma más habitual de artritis inflamatoria (Lindsey y Seoyoung, 2015). Es una enfermedad originada por el depósito de cristales de urato monosódico (UMS) en articulaciones y otros tejidos, frecuentemente periarticulares. Este depósito es resultado directo de la hiperuricemia mantenida, y es reversible, puesto que cuando la uricemia se normaliza los cristales lentamente se disuelven y acaban por desaparecer; por ello se ha considerado a la gota como una enfermedad crónica curable (Pascual y Sivera, 2009). La hiperuricemia es el aumento de la concentración de ácido úrico en sangre. La guía de Práctica Clínica para el manejo de la gota de la Sociedad Española de Reumatología define la hiperuricemia como “la presencia de una concentración plasmática de urato superior a 7.0 mg/dL ya que, en condiciones fisiológicas, el umbral de saturación se sitúa en 6.8 mg/dL” (Pérez, 2013). Muchos autores (Zhu et al., 2011) coinciden en establecer diferentes valores en función del sexo y la edad (Tabla 1). Tabla 1. Valores de ácido úrico en sangre según sexo y edad. La hiperuricemia es un requisito previo imprescindible, pero no suficiente para la deposición de cristales de UMS y desarrollar la consiguiente gota, no obstante, sólo un pequeño porcentaje de pacientes con hiperuricemia desarrolla gota (Pascual y Sivera, 2009). Es importante tener en cuenta que no todas las causas de hiperuricemia lo son de gota, ya que algunas no persisten en el tiempo lo suficiente para producir depósito de UMS (Sánchez y Faus, 2004) y que el riesgo de sufrir gota aumenta a medida que lo hace la uricemia (Tabla 2) (Álvarez y Alonso, 2014). Tabla 2. Incidencia de gota por niveles séricos de ácido úrico (Engel et al., 2017). Hombres Mujeres Niños Normal 3.5-7.0 mg/dL 2.6-5.7 mg/dl 3.0-4.0 mg/dL Hiperuricemia >7.0 mg/dL >5.7 mg/dL >4.0 mg/dL Ácido úrico sérico (mg/dL) Incidencia (%/año) <7.0 0.1 7.0 – 8.9 0.5 ≥ 9.0 4.9 8 Indicación terapéutica: Tratamiento sintomático de pacientes adultos con ataques frecuentes de gota artrítica (al menos 3 ataques en los 12 meses previos) en los cuales está contraindicado el tratamiento con AINE y colchicina, no está tolerado, o no responden adecuadamente, y en los cuales no son adecuadas las series repetidas de corticoides (AEMPS, 2020 [4]). 1.7.2 Correctores de hiperuricemia El objetivo de estos fármacos es la normalización de los niveles de uricemia, manteniendo el ácido úrico sérico a valores < 6.0 mg/dL en la mayoría de los casos. Al normalizarse los niveles de uricemia se inhibe la formación de nuevos cristales y se consigue la disolución de los cristales de UMS y por tanto la desaparición de la enfermedad. Una vez disueltos los cristales de UMS, es importante mantener la uricemia en valores normales para evitar la aparición de nuevos cristales por lo que es imprescindible la educación en salud de los pacientes. Al inicio del tratamiento hipouricemiante se pueden desencadenar ataques agudos, por ello no se debe comenzar, suspender o modificar el tratamiento hipouricemiante durante un ataque de gota (Gómez y Macaró, 2003). El tratamiento hipouricemiante no está indicado en personas con hiperuricemia asintomática y con función renal normal. Esta terapia sólo se debe valorar en los siguientes casos (Finch y Kubler, 2016): • Presencia de tofos • Dos o más ataques al año • Urolitiasis • Artropatía • Enfermedad renal crónica (etapa 2, 3 o 4) • Sobreproducción conocida de ácido úrico durante quimioterapia, utilización de citostáticos o discrasias sanguíneas 9 1.7.2.1 Fármacos uricostáticos A. ALOPURINOL Mecanismo de acción: Es un análogo de purinas que inhibe de la XO. Alopurinol y su principal metabolito oxipurinol disminuyen el nivel de ácido úrico en plasma y en orina por inhibición de la XO, enzima que cataliza la oxidación de hipoxantina a xantina y de xantina a ácido úrico reduciendo la cantidad final de ácido úrico (AEMPS, 2020 [5]). Indicación terapéutica: Tratamiento de las principales manifestaciones clínicas de depósito de ácido úrico/uratos. Estas manifestaciones son artritis gotosa, tofos cutáneos, y/o afección renal con depósito de cristales o formación de cálculos (AEMPS, 2020[5]). B. FEBUXOSTAT Mecanismo de acción: Es un inhibidor no purínico potente y selectivo de la XO. Ejerce su efecto terapéutico disminuyendo la concentración de ácido úrico en plasma y en orina mediante la inhibición de las formas oxidada y reducida de la XO, enzima que cataliza la oxidación de hipoxantina a xantina y de xantina a ácido úrico (AEMPS, 2020 [6]). Indicación terapéutica: - Tratamiento de la hiperuricemia crónica en adultos en situaciones en las que ya se ha producido depósito de urato (incluyendo los antecedentes o la presencia de tofos y/o artritis gotosa) (AEMPS, 2020 [6]). - Prevención y el tratamiento de la hiperuricemia en pacientes adultos sometidos a quimioterapia para neoplasias hematológicas malignas con un riesgo de intermedio a alto de Síndrome de Lisis Tumoral (SLT). Dosis recomendada de 120 mg/día (AEMPS, 2020 [6]). 1.7.2.2 Fármacos uricosúricos A. BENZBROMARONA Mecanismo de acción: Benzbromarona inhibe de forma potente y selectiva el transportador tubular renal URAT1, inhibiendo por tanto la reabsorción tubular renal de ácido úrico incrementando su aclaramiento renal. También puede aumentar la eliminación intestinal del mismo (AEMPS, 2020 [7]). 10 Indicación terapéutica: Es un medicamento hepatotóxico de uso restringido y por tanto está indicado únicamente en pacientes que no respondan o no toleren el tratamiento con alopurinol en alguna de las siguientes situaciones (AEMPS, 2020 [7]): - Pacientes con gota severa (gota poliarticular o gota tofácea) en los que es imprescindible el control de la hiperuricemia - Hiperuricemia en pacientes con insuficiencia renal con aclaramiento de creatinina superior a 20 ml/min - Hiperuricemia en pacientes con trasplante renal. En pacientes con intolerancia a la benzbromarona podrían ser convenientes otros uricosúricos, como el probenecid y la sulfinpirazona (no comercializados en España, por lo que requieren autorización como medicación extranjera). 1.7.2.3 Fármacos uricolíticos A. RASBURICASA Mecanismo de acción: Cataliza la oxidación enzimática del ácido úrico a alantoína, un producto hidrosoluble, que se excreta fácilmente por vía renal (AEMPS, 2020 [8]). Indicación terapéutica: Tratamiento y profilaxis de la hiperuricemia aguda para prevenir la insuficiencia renal aguda en adultos, niños y adolescentes (de entre 0 y 17 años) con neoplasia hematológica maligna, con elevada carga tumoral y riesgo de lisis o reducción tumoral rápidas al inicio de la quimioterapia (AEMPS, 2020 [8]). B. LESINURAD Mecanismo de acción: Inhibidor selectivo de la reabsorción de ácido úrico que inhibe al transportador de ácido úrico URAT1. Al inhibir el URAT1, aumenta la excreción de ácido úrico y, por lo tanto, disminuye el AUs. Inhibe también al OAT4, un transportador de ácido úrico implicado en la hiperuricemia inducida por los diuréticos (AEMPS, 2020 [9]). Indicación terapéutica: En combinación con un inhibidor de la XO, está indicado en adultos para el tratamiento adyuvante de la hiperuricemia en pacientes con gota (con o sin tofos) que no han alcanzado las concentraciones séricas de ácido úrico deseadas con una dosis adecuada de un inhibidor de la XO en monoterapia (AEMPS, 2020 [9]). 11 1.7.3 Profilaxis El inicio del tratamiento hipouricemiante debe siempre ir precedido de un tratamiento profiláctico durante los 3-6 primeros meses para evitar nuevos ataques agudos (Sánchez y Faus, 2004). Este tratamiento profiláctico consiste en la administración de 0,5 a 1 mg diarios de colchicina (en pacientes que no lo toleran o está contraindicado, otra opción es administrar un AINE). Son muchas las Guías de Práctica Clínica publicadas por diferentes sociedades científicas a nivel mundial, como la British Society for Rheumatology de 2007 (Jordan el at., 2007), la del American College of Rheumatology de 2012 (Khanna et al., 2012), la European League Against Rheumatism (EULAR) (Richette et al., 2017) las que establecen las recomendaciones de tratamiento de la gota. Todas coinciden en recomendar a los inhibidores de la XO como tratamiento de primera línea para tratar la gota crónica con hiperuricemia, siendo el alopurinol y febuxostat los inhibidores de la XO más usados (Zhao et al., 2020). En noviembre de 2017 la FDA emitió una nota de seguridad advirtiendo de la publicación de los resultados preliminares de un ensayo clínico de seguridad en el que se observaba el incremento del riesgo de eventos cardiovasculares mortales en pacientes con gota tratados con febuxostat en comparación con los tratados con alopurinol. Posteriormente, en junio de 2019, la AEMPS publicó una alerta de seguridad en el mismo sentido, desaconsejando el uso de febuxostat en pacientes con gota con antecedentes de patología cardiovascular grave (p. ej. infarto de miocardio, ictus o angina de pecho inestable), a raíz de la publicación de los resultados del ensayo clínico CARES. Por todo ello, consideramos necesario realizar una evaluación rigurosa de la bibliografía sobre los riesgos de la utilización de febuxostat en el tratamiento de gota en este grupo de pacientes. 2. OBJETIVOS DE LA REVISIÓN El objetivo principal de esta revisión fue: - Evaluar el riesgo cardiovascular de febuxostat en pacientes con gota en tratamiento para la reducción de urato en comparación con alopurinol y en concreto revisar los datos publicados sobre el riesgo cardiovascular de febuxostat en pacientes con gota y antecedentes de enfermedad cardiovascular. Para lo que nos planteamos los siguientes objetivos secundarios: 12 - Analizar los estudios de seguridad existentes sobre el uso de febuxostat y alopurinol en la terapia reductora de urato en pacientes con antecedentes de enfermedad cardiovascular. - Revisar la eficacia de febuxostat en comparación con alopurinol en el tratamiento de pacientes con gota. 3. METODOLOGÍA Para realizar este trabajo se ha efectuado una revisión bibliográfica de artículos científicos desde el 1 de marzo al 1 de mayo de 2020 en las bases de datos Pubmed, Fisterra, Google Académico, Dialnet y Elsevier. El acceso a estas bases de datos fue mediante el Catálogo de la Biblioteca de la Universidad de Sevilla (Catálogo FAMA: http://fama.us.es/). Las palabras claves utilizadas fueron los siguientes términos: “hyperuricemia”, “gout” y “febuxostat”. Se examinaron todos los títulos y resúmenes de las referencias publicadas de libre acceso en los últimos 15 años y se realizó un cribado manual de toda la literatura identificada. También se consultaron las referencias bibliográficas más relevantes citadas en los artículos seleccionados inicialmente y la Guía de Práctica Clínica para el manejo de la gota de la Sociedad Española de Reumatología. Primero se recopiló la información relevante de la gota (fisiopatología, prevalencia, incidencia, tratamiento, etc) y posteriormente se procedió a la búsqueda específica de los ensayos clínicos llevados a cabo con febuxostat y alopurinol. Los criterios de exclusión han sido idioma diferente al español o inglés y los que en el resumen no tenían información relevante. Los mecanismos de acción e indicaciones terapéuticas de los fármacos de interés para este trabajo, fueron consultados en el Centro de Información online de Medicamentos de la Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios. Una vez buscados todos los recursos se fueron introduciendo en el gestor para referencias bibliográficas “Mendeley” facilitando la gestión de todas las referencias. 13 4. RESULTADOS Y DISCUSIÓN Los inhibidores de la XO son la base del tratamiento reductor de urato y pueden producir riesgo CV (Zhang et al., 2018). Actualmente, alopurinol es el fármaco de primera línea en pacientes con sobreproducción de ácido úrico (Sánchez y Faus, 2004), no obstante, el febuxostat debe valorarse en pacientes con intolerancia al alopurinol, en pacientes que no consigan controlar la enfermedad con otros fármacos hipouricemiantes. Además, el alopurinol es un fármaco que requiere ajuste de dosis en pacientes con insuficiencia renal y, dado que febuxostat no requiere ajustes en casos de insuficiencia leve o moderada, puede valorarse su uso también en este grupo de pacientes (en aquellos con aclaramiento de creatinina creatinina >30 mL/min) y debe utilizarse antes que los medicamentos uricosúricos en pacientes con nefrolitiasis (Gómez-Puerta, 2011). ➢ ALOPURINOL Se recomienda iniciar con una dosis baja (100 mg/día) y aumentarla a intervalos semanales en 100 mg/día, hasta que se consiga un nivel de ácido úrico en suero de 6.0 mg/dL o menor, pero sin exceder la dosis máxima recomendada (800 mg/día) (Peral et al., 2018). En la figura 1 se muestra la estructura química del alopurinol. Figura 1. Estructura molecular de alopurinol (Gómez-Puerta, 2011). A pesar de que es seguro y efectivo puede producir reacciones graves de hipersensibilidad como el síndrome de hipersensibilidad a alopurinol, síndrome de Stevens-Johnson o necrólisis epidérmica tóxica. El tratamiento se debe interrumpir tan rápido como aparezca una erupción cutánea o cualquier evidencia de hipersensibilidad (AEMPS, 2020 [6]). Además, se ha recomendado la disminución de la dosis de alopurinol en pacientes con insuficiencia renal, pero no existen ensayos clínicos que confirmen que la reducción de dosis limite los riesgos de toxicidad, y el ajuste de la dosis a la baja con frecuencia da lugar a que no se alcance la meta de reducción de urato (Becker et al., 2009). 14 ➢ FEBUXOSTAT Las dosis iniciales recomendadas de febuxostat son 80 mg/día, aumentando si es necesario a 120 mg/día después de 2 a 4 semanas hasta conseguir el objetivo terapéutico (AUs < 6.0 mg/dL) (AEMPS, 2020g). En la figura 2 se muestra la estructura química del febuxostat. Figura 2. Estructura molecular de febuxostat (Gómez-Puerta, 2011). Como hemos expuesto anteriormente, la AEMPS no aconseja el tratamiento con febuxostat en pacientes con gota y antecedentes de enfermedad cardiovascular (p. ej. infarto de miocardio, ictus o angina de pecho inestable) porque se ha observado un aumento de eventos cardiovasculares (AEMPS, 2020 [7]). La hiperuricemia y la gota están asociados a un mayor riesgo de enfermedades CV, pero no está claro si este riesgo se debe a la inflamación que se produce en los pacientes con gota o si se debe a la hiperuricemia (Yen et al., 2020). Esto complica la interpretación de los efectos secundarios CV de los fármacos usados para la gota (Zhao et al., 2020). Además, los datos de numerosos ensayos de eficacia y seguridad demuestran un mayor número de eventos cardiovasculares en pacientes tratados con febuxostat en comparación a alopurinol u otros medicamentos (Gómez-Puerta, 2011). A continuación, exponemos los datos obtenidos de diferentes estudios: 4.1 Estudio FACT El ensayo clínico FACT (Febuxostat versus Allopurinol Control Trial) (Becker et al., 2005), es un ensayo de fase III multicéntrico, aleatorizado y doble ciego cuya finalidad es comparar la eficacia y seguridad de febuxostat frente a la de alopurinol en adultos con gota y niveles de ácido úrico superiores a 8.0 mg/dL. Se incluyeron 760 pacientes con gota y concentraciones de urato sérico de al menos 8.0 mg/dL. Los sujetos habían tenido gota durante una media de 12 años. La edad media, proporción de sexos, distribución racial, concentración media de urato sérico e historia o presencia de tofos fueron similar en los tres grupos incluidos. 15 Los pacientes, que ya estaban en terapia para reducir el urato, se sometieron a una etapa de lavado de 2 semanas y se aleatorizaron en dos grupos para recibir febuxostat o alopurinol una vez al día durante 52 semanas. • Grupo 1: 253 pacientes recibieron 300 mg de alopurinol. • Grupo 2: 256 pacientes recibieron 80 mg de febuxostat y 251 recibieron 120mg. Todos los pacientes recibieron profilaxis contra los ataques de gota con naproxeno o colchicina durante el período de lavado y las primeras 8 semanas de tratamiento. Se programaron exámenes a los pacientes a las 2 semanas, 4 semanas y mensualmente. La variable principal fue conseguir una concentración sérica de urato de menos de 6.0 mg/dL en las últimas tres visitas mensuales. Las variables secundarias incluyeron la proporción de sujetos con niveles de urato sérico de menos de 6.0 mg/dL en cada visita y la reducción porcentual desde el inicio en la concentración de urato sérico en cada visita. Otras variables secundarias fueron la reducción porcentual con respecto al valor basal en el área del tofo, la evolución en el número de tofos en cada visita y la cantidad de sujetos que necesitaron tratamiento por brotes agudos de gota de las semanas 9 a 52. Los resultados obtenidos a las 52 semanas de estudio fueron: - La variable principal se consiguió en el 53% de los pacientes que recibieron 80 mg de febuxostat, el 62% de los que recibieron 120 mg de febuxostat y el 21% de los que recibieron 300 mg alopurinol (P <0.001 para cada grupo de febuxostat frente al grupo de alopurinol). - En la semana 2 de estudio el porcentaje de sujetos con concentraciones séricas de urato inferiores a 6.0 mg/dL fue significativamente mayor en los grupos que recibieron febuxostat que en el grupo que recibió alopurinol (P<0,001). Estas diferencias se mantuvieron en todas las visitas hasta la semana 52 (P<0,001). - La disminución porcentual media de la concentración sérica basal de urato en la visita final fue también mayor en ambos grupos de febuxostat que en el grupo de alopurinol (74% de los pacientes que recibieron 80 mg de febuxostat, 80% de los pacientes que recibieron 120 mg de febuxostat y 36% que recibieron 300 mg alopurinol). - Durante el periodo de 8 semanas de profilaxis de tratamiento el porcentaje de pacientes que requirieron tratamiento para brotes de gota fue significativamente mayor en el grupo de febuxostat de 120 mg comparado con los otros dos grupos. 16 - La incidencia de brotes de gota durante las semanas 9 a 52 fue similar en todos los grupos: 64% de los pacientes que recibieron 80 mg de febuxostat, el 70% de los que recibieron 120 mg de febuxostat y el 64% de los recibir alopurinol (P = 0.99 para 80 mg de febuxostat frente a alopurinol; P = 0.23 para 120 mg de febuxostat frente a alopurinol). - La reducción media en el área del tofo fue del 83% en los pacientes que recibieron 80 mg de febuxostat y del 66% en los que recibieron 120 mg de febuxostat, en comparación con el 50% en aquellos que recibieron alopurinol (P = 0.08 para 80 mg de febuxostat vs. alopurinol; P = 0.16 para 120 mg de febuxostat vs. Alopurinol). - La incidencia de reacciones adversas fue similar en los tres grupos de tratamiento. Los eventos adversos incluyeron anomalías en la prueba de la función hepática, diarrea, dolor de cabeza, signos y síntomas relacionados con las articulaciones, musculoesqueléticos y conectividad. - Cuatro de los 507 pacientes en los dos grupos de febuxostat y ninguno de los 253 pacientes en el grupo de alopurinol murieron; todas las muertes fueron por causas que los investigadores consideraron que no tenían relación con los fármacos del estudio (P = 0.31 para la comparación entre los grupos combinados de febuxostat y el grupo de alopurinol). - 88 sujetos en el grupo de febuxostat 80 mg, 98 en el grupo de febuxostat 120 mg y 66 en el grupo alopurinol interrumpieron el estudio. El cumplimiento fue similar en todos los grupos (95% a 95,5%). Las causas más frecuentes de interrupción del tratamiento fueron la pérdida de seguimiento, los acontecimientos adversos y los ataques de gota. El evento adverso más común fueron los resultados anormales de las pruebas de función hepática que condujo a la retirada de 5 pacientes que recibieron 80 mg de febuxostat, 7 que recibieron 120 mg de febuxostat y 1 que recibió alopurinol (P=0.04 para la comparación entre los grupos de 120 mg de febuxostat y alopurinol). 4 sujetos que recibieron 80 mg de febuxostat, 4 que recibieron 120 mg de febuxostat y 1 que recibió alopurinol suspendieron el estudio debido a erupciones cutáneas. - En este ensayo clínico, no se recogieron eventos cardiovasculares entre las reacciones adversas más comunes en ninguno de los grupos. 17 4.2 Estudio APEX El ensayo clínico APEX (Allopurinol and Placebo-Controlled Efficacy Study of Febuxostat) (Schumacher et al., 2008), es un ensayo de fase III multicéntrico, aleatorizado y doble ciego controlado con placebo cuyo propósito es comparar la eficacia y seguridad para reducir el urato de febuxostat, alopurinol y placebo en un grupo grande de sujetos con hiperuricemia y gota, incluyendo personas con insuficiencia renal. Se realizó en 1.072 pacientes de ambos sexos, aunque la mayoría fueron hombres (98%) de entre 45 y 65 años con hiperuricemia (urato sérico > 8.0 mg/dL) y gota, incluidas personas con insuficiencia renal. Posteriormente a una etapa de lavado de 2 semanas para aquellos que recibieron tratamiento previo, los sujetos fueron aleatorizados en una relación 2:2:1:2 a febuxostat una vez al día 80 mg, febuxostat 120 mg, febuxostat 240 mg, alopurinol o placebo durante 28 semanas. La dosis de alopurinol fue dependiente de la función renal (los sujetos con función renal normal recibieron 300 mg, mientras que los sujetos con insuficiencia renal recibieron 100 mg). Se administró colchicina o naproxeno durante el período de lavado para sujetos que recibieron tratamientos previos para reducir el urato o al azar para sujetos que no recibieron tratamiento previo, y se continuó durante las primeras 8 semanas del estudio como profilaxis. Se programaron visitas cada 4 semanas. La variable principal fue la proporción de sujetos con los últimos 3 niveles séricos de urato < 6.0 mg/dL. Las variables secundarias incluyeron la proporción de sujetos con un nivel sérico de urato < 6.0 mg/dL en cada visita, la reducción porcentual del urato sérico desde el inicio de cada visita, la proporción de sujetos que necesitan tratamiento para un brote de gota auto-notificado entre las semanas 8 y 28, la disminución del número de tofos en cada visita para sujetos con tofos palpable al inicio, y reducción porcentual del tamaño del tofo primario en cada visita en aquellos sujetos con un tofos palpable primario al inicio. Los resultados obtenidos fueron: - Mayor porcentaje (P ≤ 0.05) de sujetos tratados con febuxostat 80 mg (48%), 120 mg (65%) y 240 mg (69%) alcanzaron la variable principal en comparación con alopurinol 300 mg (22%) y placebo (0%). Un porcentaje significativamente más alto (P < 0.05) de pacientes con insuficiencia renal tratados con febuxostat 80 mg (44%), 120 mg (45%) y 24 Estudio de 5 años de duración, cuyos sujetos (116) habían completado un estudio previo de 28 días de fase II. La edad media de los sujetos fue de 53.3 años y la media basal de AUs (determinada en el momento de la incorporación al estudio doble ciego inicial de fase II de 4 semanas) fue de 9.7 mg/dL (el 35% de los sujetos presentaron niveles de ≥ 10 mg/dL y el 76% fueron hiperuricémicos). Cada sujeto recibió inicialmente 80 mg de febuxostat al día durante 4 semanas. En el período comprendido entre las semanas 4 y 24, la dosis de febuxostat podría ajustarse entre 40, 80 o 120 mg al día para mantener la AUs entre 3.0 y < 6.0 mg/dL. Todos los sujetos recibieron profilaxis con colchicina durante las primeras 4 semanas. Se realizaron visitas de seguimiento en las semanas 2 y 4, y luego cada 4 semanas hasta la semana 56. Las visitas durante los años 2 a 5 tuvieron lugar cada 8 semanas, excepto la visita de fin de año, que fue 4 semanas después de la visita anterior. El 50% de los sujetos interrumpieron prematuramente el ensayo. La variable principal de eficacia fue el porcentaje de pacientes que consiguió y mantuvo los niveles AUs < 6.0 mg/dL. La variable secundaria de eficacia fue la reducción porcentual respecto al valor basal AUs. Otras variables de eficacia adicionales incluyeron la proporción de sujetos con AUs < 5.0 y < 4.0 mg/dL, la proporción de sujetos que requieren tratamiento para el brote de gota y la resolución de tofos palpables en aquellos pacientes con enfermedad tofácea. Se obtuvieron los siguientes resultados: - Entre 116 sujetos inicialmente incluidos, se realizaron ajustes de dosis para 44 (38%) sujetos. Como resultado, 8 sujetos recibieron febuxostat 40 mg, 79 recibieron 80 mg y 29 recibieron dosis de mantenimiento diario de 120 mg. - En la Semana 260 (5 años), el 93% de todos los sujetos que permanecieron en el estudio presentaron AUs < 6.0 mg/dL. En general, AUs en la visita final fue < 6.0 mg/dL en el 83% de todos los sujetos. - La proporción de pacientes que alcanzaron concentraciones de AUs < 6.0 mg/ dL fue de 78%, 76%, 84% y 90% durante los 4 años, respectivamente. - Las reducciones porcentuales basales en la visita final desde el inicio fueron del 49,2%, 47,1% y 50,7% para las dosis de febuxostat de 40, 80 y 120 mg, respectivamente. - De 26 sujetos con tofos al inicio, la resolución fue alcanzada en 18 de ellos en la visita final. 25 - El porcentaje de sujetos con función renal normal que alcanzaron AUs < 6.0 mg/dL fue del 72-92% en comparación con el 75-97% en sujetos con insuficiencia renal, por lo que no hubo una diferencia significativa. - Se notificaron efectos adversos graves en el 18% de los sujetos; la mayoría causó la hospitalización del paciente. Cinco sujetos sufrieron fibrilación auricular mientras estaban en tratamiento con febuxostat 80 mg/día; la fibrilación auricular fue la reacción adversa grave notificada con más frecuencia. A pesar de ello, los investigadores no atribuyeron ninguno de los efectos adversos graves al fármaco del estudio. No se produjo ningún infarto de miocardio. - No se notificaron muertes durante el estudio. 4.6 Estudio CARES Durante el desarrollo clínico de febuxostat, se han hecho ensayos clínicos en más de 5.000 pacientes con gota en los que se ha comparado con alopurinol. En dichos estudios, se ha sugerido una tasa moderadamente más elevada de eventos cardiovasculares en los pacientes tratados con febuxostat comparado con alopurinol. A raíz de estos datos, la FDA requirió la realización de un ensayo clínico de diseño adecuado para comprobar si febuxostat era no inferior a alopurinol respecto a la aparición de eventos cardiovasculares importantes en pacientes con gota y enfermedad cardiovascular previa. Así, se puso en marcha el estudio CARES (Cardiovascular Safety of Febuxostat and Allopurinol in Patients with Gout and Cardiovascular Comorbidities), un estudio de fase IV multicéntrico, aleatorizado, doble ciego y de no inferioridad (White et al., 2018). Se incluyeron 6.190 pacientes de entre 58-71 años con diagnóstico de gota (nivel de urato sérico de al menos 7.0 mg/dL, o de al menos 6.0 mg/dL con gota controlada inadecuadamente, tras un periodo de lavado de 1 a 3 semanas de terapias de gota previas) y antecedentes de enfermedad cardiovascular o cerebrovascular (infarto de miocardio, hospitalización por angina de pecho inestable, revascularización cardiaca o cerebrovascular, ictus, hospitalización por accidente isquémico transitorio, patología vascular periférica, diabetes mellitus con evidencia de patología micro/macrovascular asociada). Los pacientes se aleatorizaron en dos grupos para recibir febuxostat o alopurinol una vez al día. La aleatorización se estratificó de acuerdo con el aclaramiento de creatinina estimado al inicio del estudio (≥ 60 ml por minuto vs 30 - 60 ml por minuto). 26 • Grupo 1: 3.092 pacientes recibieron alopurinol (la dosis se modificó de acuerdo con la función renal). El 21,8% de los pacientes recibieron 200 mg, el 44,6% recibió 300 mg, 25,2% recibió 400 mg, 4,3% recibió 500 mg, y 4,1% recibió 600mg. • Grupo 2: 3.098 pacientes recibieron febuxostat (la dosis de febuxostat no se modificó según la función renal). El 61,0% de los pacientes recibieron 40 mg y el 39,0% recibió 80 mg. Todos los pacientes recibieron profilaxis durante los primeros 6 meses con colchicina, naproxeno o prednisona. La variable principal del estudio fue una variable compuesta, que incluía la aparición de cualquiera de estos eventos, infarto de miocardio no mortal, ictus no mortal, muerte cardiovascular o angina de pecho inestable que requiera revascularización coronaria urgente. El margen de no inferioridad preespecificado para la razón de riesgo en la variable principal fue de 1.3. Las variables secundarias de seguridad incluyeron una variable compuesta que comprendía infarto de miocardio no mortal, ictus no mortal o muerte cardiovascular, así como cada uno de los componentes individuales de la variable primaria. La mediana de duración de la exposición a febuxostat fue de 728 días, y la de alopurinol fue de 719 días. La mediana de duración del seguimiento fue de 968 días en el grupo de febuxostat y 942 días en el grupo de alopurinol. Los resultados más importantes del estudio fueron: - Un total de 6.190 pacientes fueron aleatorizados y seguidos durante un promedio de 32 meses (máximo, 85 meses). El 45,0% de los sujetos no completó todas las visitas y se interrumpió el tratamiento de forma prematura en el 56,6%. - El tratamiento con febuxostat dio lugar a tasas generales de eventos CV importantes similares a las asociadas con el tratamiento con alopurinol en pacientes con gota que tenían enfermedad CV coexistente. Así, se produjo un acontecimiento terminal primario (compuesto de muerte cardiovascular, infarto de miocardio no mortal, accidente cerebrovascular no mortal, o revascularización urgente debido a angina inestable) en valores similares en ambos grupos; 335 pacientes (10,8%) en el grupo de febuxostat y 321 pacientes (10,4%) en el grupo de alopurinol (HR 1.03; IC 95% 0.87-1.23, P=0.002 para la no inferioridad) (figura 3 A). 27 Figura 3. Curva de Kaplan-Meier para la variable principal (White et al., 2018). Tiempo hasta el primer evento cardiovascular primario - El riesgo de muerte por cualquier causa fue mayor en el grupo de febuxostat (7.8%) que en el alopurinol (6.4%) (HR 1.22; IC 95% 1.01-1.47, P= 0.03) (figura 4 C). Asimismo, el riesgo de muerte por evento cardiovascular también fue mayor en el grupo de febuxostat (4.3%) que en alopurinol (3.2%) (HR 1.34; IC 95% 1.03-1.73, P=0.04) (figura 4 B). En ambos casos, las diferencias fueron estadísticamente significativas. Figura 4. Curva de Kaplan-Meier para las variables muerte por causa cardiovascular (B) y muerte por cualquier causa (C) (White et al., 2018). 28 - Otros acontecimientos secundarios fueron similares en ambos grupos, con los siguientes resultados: infarto de miocardio no mortal 3,6% en el grupo de febuxostat frente a 3,8% en el grupo de alopurinol (HR 0.93 IC 95% 0.72-1.21); ACV no mortal 2,3% frente a 2,3% (HR 1.01 IC 95% 0.73-1.41); y revascularización urgente debida a angina inestable 1,6% frente a 1,8% (HR 0.86 IC 95% 0.59-1.26). - Entre las causas de muerte cardiovascular, la muerte cardíaca súbita fue la más prevalente, apareciendo en 83 pacientes (2,7%) en el grupo de febuxostat y 56 pacientes (1,8%) en el grupo de alopurinol. - Las tasas de hospitalización por eventos CV (insuficiencia cardíaca, ingresos hospitalarios por arritmias no asociadas con isquemia, eventos tromboembólicos venosos y hospitalización por ataques isquémicos transitorios) fueron similares en los dos grupos. Los autores del estudio concluyeron que, en pacientes con gota y enfermedad cardiovascular mayor coexistente, el febuxostat no fue inferior al alopurinol con respecto a las tasas de eventos adversos cardiovasculares, pero la mortalidad por cualquier causa y la mortalidad cardiovascular fueron mayores con febuxostat que con alopurinol. 4.7 Estudio FAST Al igual que ocurrió en Estados Unidos, donde la FDA requirió la realización de un estudio de seguridad de febuxostat en pacientes con gota y enfermedad cardiovascular, en Europa, The European Union Risk Management Plan for Febuxostat (V.2.0; 19 February 2008) indicó que, como parte del plan de farmacovigilancia postmarketing de febuxostat, se debía realizar un estudio para evaluar igualmente la seguridad cardiovascular de dicho fármaco. Para cumplir con estos requerimientos se diseñó un amplio estudio de seguridad para comparar el tratamiento de pacientes con hiperuricemia sintomática en tratamiento con febuxostat frente a alopurinol (estudio FAST (Febuxostat versus Allopurinol Streamlined Trial)). Se trata pues de un estudio fase IV prospectivo, aleatorizado, abierto y ciego de evaluación final (PROBE). Este estudio se está realizando actualmente y los resultados se esperan para el segundo trimestre de 2020 (MacDonald et al., 2014). Los pacientes seleccionados son randomizados a febuxostat o alopurinol y serán seguidos durante un mínimo de 3 años. Se incluyen pacientes ≥ de 60 años que estén tomando alopurinol de forma crónica (definido como 60 días o 2 o prescripciones de alopurinol en los últimos 6 meses) y tienen al menos un factor de riesgo cardiovascular adicional. La randomización se 29 estratificó en función de los eventos cardiovasculares previos (infarto agudo de miocardio, ictus o necesidad de hospitalización por insuficiencia cardiaca o enfermedad vascular periférica). Los pacientes se asignaron al azar para continuar con alopurinol o recibir febuxostat: • Grupo 1: pacientes que continúan con alopurinol. La dosis de alopurinol se ha de optimizar en pacientes que no alcanzan los objetivos terapéuticos (si el AUs es superior a 6.0 mg/dL, la dosis diaria de alopurinol se incrementa 100mg). Los niveles de AUs son revisados después de dos semanas con la dosis más alta y este proceso se repite hasta que se logra el propósito o se alcanza la dosis máxima tolerada de alopurinol. Del mismo modo se titula la dosis en pacientes con insuficiencia renal. • Grupo 2: pacientes que reciben febuxostat. Se inicia a dosis de 80 mg diarios con posibilidad de aumentar a 120 mg diarios si el AUs está por encima del objetivo (6.0 mg/dL) en un control de 2 semanas. Todos los pacientes reciben profilaxis con colchicina o alternativas como AINE y serán seguidos durante un promedio de 3 años. La variable principal es el tiempo hasta la primera ocurrencia de cualquiera de los eventos cardiovasculares incluidos en la variable compuesta del Anti-Platelet Trialists Collaboration (APTC): hospitalización por infarto agudo de miocardio no mortal/biomarcadores positivos de síndrome coronario agudo, accidente cerebrovascular no mortal (tanto si requiere hospitalización, no hospitalizado o si sucede durante una hospitalización) o muerte por causa cardiovascular. Algunas de las variables secundarias serán todas causas de mortalidad y hospitalizaciones por insuficiencia cardíaca, angina inestable, nueva o que empeora, revascularización coronaria o cerebral, ataque isquémico transitorio, paro cardíaco no mortal, evento trombótico vascular venoso y periférico y arritmia sin evidencia de isquemia. Los datos de este estudio serán muy importantes cuando se completen y ayudarán a establecer la seguridad CV de febuxostat y alopurinol en una población con alto riesgo CV. 5. CONCLUSIONES En base a los resultados obtenidos en esta revisión bibliográfica, podemos concluir: 1. Diversos estudios han demostrado que la hiperuricemia es un factor de riesgo independiente para el desarrollo de enfermedad cardiovascular (incluyendo el infarto agudo de miocardio y el ictus). 30 2. No se han encontrado diferencias estadísticamente significativas en las tasas generales de eventos adversos entre febuxostat y alopurinol en los ensayos clínicos llevados a cabo en pacientes con gota 3. Los eventos adversos más graves observados en pacientes en tratamiento con febuxostat en los ensayos clínicos han sido los cardiovasculares. En los estudios a corto plazo se registró una mayor tasa de eventos cardiovasculares y muertes con febuxostat que con alopurinol a dosis fijas y, pese a que las diferencias no fueron significativas, la Agencia Europea del Medicamento estableció un plan de riesgos para determinar su perfil definitivo de riesgo cardiovascular. 4. Posteriormente, el único estudio a largo plazo realizado hasta la fecha para valorar la seguridad cardiovascular de febuxostat en relación con alopurinol en sujetos con gota y enfermedad cardiovascular previa, concluye que hay un aumento significativo del riesgo de mortalidad con febuxostat comparado con los pacientes tratados con alopurinol. 5. Por otro lado, a todas las dosis estudiadas, febuxostat demostró ser más eficaz que la dosis máxima de alopurinol (300 mg/día) para reducir el urato sérico. 6. En sujetos con insuficiencia renal leve/moderada, diferentes dosis de febuxostat fueron más eficaces que el alopurinol e igualmente seguras. 7. El alopurinol debe seguir siendo el fármaco de primera línea para tratar a pacientes con gota crónica, pero podría traducirse en un control menos eficaz del ácido úrico. Los profesionales sanitarios deben considerar esta información de seguridad y decidir, ya sea para iniciar o para continuar el tratamiento con febuxostat en pacientes con gota y enfermedad cardiovascular valorando el beneficio-riesgo, con el objetivo de aumentar la seguridad de los pacientes. No obstante, se necesitan más estudios para confirmar las diferencias en términos de tasas de mortalidad entre febuxostat y alopurinol. Actualmente se están desarrollando ensayos de seguridad cardiovascular de febuxostat y cuando sus resultados estén disponibles, arrojarán más luz sobre este campo, además la eficacia del febuxostat en pacientes con insuficiencia renal es prometedora y debe de ser más estudiada. 31 6. BIBLIOGRAFÍA 1. Agencia Española del Medicamento y Productos Sanitarios. CIMA: Centro de Información Online de Medicamentos de la AEMPS [en línea]. [Consultado en marzo 2020]. Disponible en: https://cima.aemps.es/cima/dochtml/ft/78947/FT_78947.html 2. 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