Esclerosis múltiple

ESCLEROSIS MÚLTIPLE UNIVERSIDAD DE SEVILLA FACULTAD DE FARMACIA Begoña Montero Salgado Universidad de Sevilla Facultad de Farmacia Grado en Farmacia Trabajo Fin de Grado Esclerosis Múltiple Revisión bibliográfica Autora: Begoña Montero Salgado Tutora: Livia Carrascal Moreno Dpto. Fisiología En Sevilla, Facultad de Farmacia 1-5 julio 2019 RESUMEN La esclerosis múltiple (EM) es una de las enfermedades más comunes a nivel del sistema nervioso central (SNC). Es una enfermedad autoinmune inflamatoria desmielinizante que afecta principalmente a las mujeres en edad fértil. Aunque su etiología es desconocida, hay diversos factores que aumentan la predisposición de adquirirla tales como el humo del tabaco, la susceptibilidad genética y la deficiencia de la vitamina D. Esta patología manifiesta diversos signos y síntomas en función de la zona del SNC que se encuentre afectada destacando trastornos visuales, motores, sensitivos… Se distinguen cuatro modalidades de EM: EM recidivanteremitente (85% de los casos), EM progresiva secundaria, EM progresiva primaria y EM progresivarecidivante (poco común). El diagnóstico de la EM es clínico. No obstante, cada vez tiene más relevancia las pruebas complementarias como el análisis del líquido cefalorraquídeo, las pruebas de imagen y los potenciales evocados. No existe cura, evoluciona de forma crónica, pero ante esto se disponen de diversos tratamientos en función del nivel de discapacidad que presente el paciente con la idea de mejorar la calidad de vida. Para prevenir y reducir el número de brotes en la EM recurrenteremitente son utilizados como fármacos de primera línea: los interferones y el acetato de glatiramer. El embarazo, lejos de estar contraindicado en mujeres con EM parece ser un factor protector, aunque es imprescindible suspender el tratamiento durante la gestación. Debido a la gran discapacidad que produce esta enfermedad entre los adultos jóvenes y a su gran incidencia, es preciso seguir investigando y crear nuevas líneas de investigación para poder encontrar nuevas y mejores terapias que garanticen la calidad de vida de todos estos pacientes. Palabras claves: desmielinización, esclerosis múltiple, tratamiento, patogenia. ABREVIATURAS ACTH Hormona adrenocorticótropa BOC Bandas oligoclonales EM Esclerosis Múltiple EMA Agencia Europea del Medicamento EMCD EM clínicamente definida EMCP EM clínicamente probable EMDAL EM definida con apoyo de laboratorio EMPAD EM probable con apoyo de laboratorio EMPP EM Progresiva primaria EMPR EM Progresiva - recidivante EMRR EM Recidivante - remitente EMPS EM progresiva secundaria Gd Gadolinio IFN Interferón LB Linfocitos B LCR Líquido cefalorraquídeo LT Linfocitos T RM Resonancia magnética SDA Síndrome desmielinizante aislado SNC Sistema Nervioso Central SNP Sistema Nervioso Periférico ÍNDICE 1. INTRODUCCIÓN .................................................................................................................... 1 2. OBJETIVOS ............................................................................................................................. 7 3. MATERIALES Y MÉTODOS ..................................................................................................... 7 4. RESULTADO Y DISCUSIÓN .................................................................................................... 8 4.1. Epidemiología, etiología y patogénesis de la esclerosis múltiple ............................... 8 4.2. Clínica .......................................................................................................................... 13 4.3. Diagnóstico ................................................................................................................. 16 4.4. Tratamiento ................................................................................................................ 19 4.4.1. Tratamiento de las exacerbaciones o brotes ...................................................... 19 4.4.2. Tratamiento sintomático ..................................................................................... 20 4.4.3. Tratamiento modificador de la enfermedad ....................................................... 20 4.4.4. Tratamiento rehabilitador ................................................................................... 23 4.5. Embarazo y EM ........................................................................................................... 23 4.5.1. Tratamiento de la EM durante el embarazo ....................................................... 25 5. CONCLUSIONES ................................................................................................................... 27 6. BIBLIOGRAFÍA ..................................................................................................................... 28 1 1. INTRODUCCIÓN El sistema nervioso es un entramado de miles de millones o billones de células unidas entre sí de una manera organizada cuyo objetivo principal es la regulación y el control rápido de prácticamente todas los órganos y sistemas del organismo. Desde el punto de vista funcional el sistema nervioso se divide en: i) sistemas sensitivos, que son los que se encargan de adquirir y procesar la información de nuestro entorno, ii) sistemas motores que son los que responden a la información sensitiva generando movimientos y otras conductas y iii) sistema de asociación que son los que se encargan de las funciones encefálicas más complejas. Como se muestra en la figura 1, anatómicamente el sistema nervioso se clasifica en sistema nervioso central (SNC) y sistema nervioso periférico (SNP) (Purves, 2006). Figura 1. Organización del Sistema Nervioso. Imagen ilustrando la división anatómica del sistema nervios en sistema nervioso central (SNC) y sistema nervioso periférico (SNP) (Silverthorn, 2013). 2 El SNC comprende el encéfalo (hemisferios cerebrales, diencéfalo, cerebelo y tronco del encéfalo) y la médula espinal. El SNP está constituido por las neuronas sensitivas aferentes, que conectan los receptores sensitivos que se encuentran situados por todo el cuerpo (externos e internos) con circuitos de procesamiento relevantes que se encuentran en el SNC y las neuronas eferentes que mandan información desde el SNC al resto del organismo (Purves, 2006; Silverthorn, 2013). El tejido nervioso está formado por las neuronas y por la neuroglia o glía. La glía, más abundantes que las neuronas, son células no excitables a las que en un principio solo se les atribuyó función de sostén pero que en la actualidad se sabe que tienen funciones indispensables para el correcto funcionamiento del sistema nervioso. Existen distintos tipos de células gliales tanto en el SNC como en el SNP y que se encuentran resumidas en la figura 2. Figura 2. Células gliales. Imagen mostrando los distintos tipos de células gliales presentes en el SNC y en el SNP y sus principales funciones (Silverthorn, 2013). Las más importantes dentro del SNC son: i) astrocitos que son células que se caracterizan por unas prolongaciones muy elaboradas que le confieren un aspecto estrellado y cuya principal función es mantener un entorno neuroquímico apropiado para la correcta transmisión sináptica, además de proveer de forma optimizada los nutrientes a las neuronas y de mantener el pH extracelular, ii) oligodendrocitos que son los encargados de sintetizar las vainas de mielina que envuelven los axones del SNC acelerando la transmisión del impulso eléctrico y que comentaremos con mayor profundidad más adelante, iii) microglía que se relacionan funcionalmente con los macrófagos de tejido periférico y por tanto tienen principalmente una 9 Los primeros síntomas suelen aparecer entre los 20 y 40 años de edad, pero la enfermedad no es diagnosticada hasta más adelante. La falta de diagnóstico es debido a la ausencia de pruebas diagnósticas específicas y la naturaleza de la propia enfermedad. A nivel mundial, el rango de edad de aparición de los síntomas es de entre 25,3 y 31,8 años con una edad media de inicio de 29,2 años. La edad media de inicio es más baja en el mediterráneo (26,9), seguido de Europa (29,2), África (29,3), América (29,4) y el sudeste de Asia (29,5). Estos últimos tienen una media de inicio similar siendo aún más alta en el Pacífico Occidental (33,3) (Figura 7) (Organization, 2008). Figura 7. Edad media de inicio de EM (en años). Mapa mostrando la edad media del comienzo de los síntomas de la EM en regiones distintas del mundo (Organization, 2008). La etiología es compleja, y a pesar de que no se conoce aún la causa exacta de la EM, los investigadores piensan que la desmielinización es el resultado de una respuesta anormal del sistema inmunológico provocado por un efecto autoinmune del organismo. Aún se desconoce el mecanismo de acción por el cual nuestro sistema inmune lleva a cabo este proceso, pero a pesar de esto, los científicos coinciden en que las causas etiológicas de esta enfermedad son debido a varios factores. Entre los factores etiológicos identificados que juegan un papel 10 importante en la EM se encuentran; i) susceptibilidad genética y origen étnico, ii) factores ambientales (tabaco) iii) infección viral; especialmente el virus de Epstein Barr, iv) baja exposición solar (insuficiencia de vitamina D), v) sexo femenino (Martinez-Altarriba et al., 2015a; Dominguez-Moreno et al., 2014; Río and Montalbán, 2014). Es importante destacar que muchos de estos factores de riesgo son modificables, y como tales, merecen una atención adecuada en el proceso de maximizar los resultados favorables de la EM. La participación genética en la etiología de la EM es un factor clave. Existe un riesgo de 15 a 25 veces más de padecer la enfermedad si el paciente tiene familiares de primer grado con EM. El riesgo aumenta un 20% si ambos padres la padecieran. Aproximadamente un 15% de los pacientes con EM tienen al menos un familiar con dicha enfermedad. La asociación genética en la EM viene derivada de las múltiples interacciones entre genes polimórficos siendo el gen HLADRB1 el factor genético más fuerte identificado en la susceptibilidad a la EM (Dominguez- Moreno et al., 2014; Río and Montalbán, 2014). El rol del origen étnico también es importante en el desarrollo de EM. Las personas afroamericanas tienen un riesgo menor del 40% que las personas blancas, además las poblaciones de nativos americanos, mexicanos, puertorriqueños y japoneses también presentan bajo riesgo y en la población china y filipina existe una ausencia total de la enfermedad por lo que seguramente esté genéticamente determinado (Kurtzke et al., 1979). Por otro lado, se han estudiado un gran número de agentes ambientales, pero a pesar de esto nunca han sido confirmadas a excepción del humo del tabaco. Hay estudios que demuestran un incremento en la tasa de incidencia del 50-60% de EM en los fumadores a diferencia de los no fumadores (Río and Montalbán, 2014). Estudios adicionales sugieren que la exposición al humo del tabaco se está convirtiendo en un factor de riesgo ambiental viable para la EM que contribuye tanto al aumento de la susceptibilidad a la enfermedad como a un avance más rápido de la misma (Wingerchuk, 2012). Entre los posibles agentes infecciosos ha sido descrito el virus Epstein- Barr (VEB) por tener una asociación con el desarrollo de la EM. Cerca del 100% de los pacientes adultos con EM son seropositivos para este virus comparado con el 90% de los controles. Varios estudios realizados en niños, también han descrito una asociación con el VEB (Domínguez-Moreno et al., 2014; Río and Montalbán, 2014). Por otro lado, otros estudios han puesto en relieve la relación entre los valores de vitamina D y el riesgo de EM (Figura 8A). La vitamina D es una vitamina liposoluble y se obtienen principalmente de manera indirecta de la luz UV. Cuando la radiación UV incide sobre la piel convierte el 7- dehidrocolesterol en colecalciferol (vitamina D3). Luego es transportada por diversas proteínas y sufre dos hidroxilaciones; la primera en el hígado y la segunda en el riñón hasta obtener el calcitriol, la forma activa de la vitamina D (también conocido como 1,25- dihidroxicolecalciferol) 11 como se muestra en la figura 8B (Zahoor and Haq, 2017). La deficiencia de la vitamina D es una de las causas más estudiadas, ya que la mayoría de los países de alto riesgo se encuentran en áreas de baja exposición solar. Varios estudios recientes confirman que el aumento de la exposición solar y por tanto los altos niveles de vitamina D está asociado a un menor riesgo de EM especialmente si ocurrió durante la infancia y la adolescencia. No obstante, el riesgo de la EM podría estar relacionado directamente con la propia luz solar y no con el déficit de la vitamina D (Alharbi, 2015). A pesar de estas suposiciones se necesitan estudios que evalúen los niveles séricos de vitamina D o la ingesta de la misma para determinar si la deficiencia de la vitamina D es un factor de riesgo para la EM independiente de la exposición solar. Se desglosa que la deficiencia de la vitamina D es un factor de riesgo modificable para la EM (Lucas et al., 2011). Por lo tanto, las personas que están en riesgo, por ejemplo, familiares de primer grado o pacientes con un solo ataque desmielinizante, deben someterse a pruebas para detectar sus niveles deficientes de vitamina D. Por otro lado, los pacientes con EM tienen una mayor prevalencia de deficiencia de vitamina D debido por ejemplo a la falta de movilidad, a la ausencia de exposición solar, al uso de corticoides… Estos pacientes se caracterizan también porque son susceptibles a padecer osteoporosis. Por lo tanto, los niveles de vitamina D deben determinarse y la deficiencia tratarse (Alharbi, 2015; Castillo-Álvarez et al., 2018; Langer-Gould et al., 2018; Va et al., 2018). Figura 8. Relación entre EM y vitamina D. A: Ilustración gráfica de la asociación entre la exposición al sol, la vitamina D y el riesgo de EM. B: Vía biosintética de la vitamina D en humanos. Se sintetiza a partir de una serie de pasos donde está involucrado la luz UV, hidroxilaciones en el hígado y en el riñón (Zahoor and Haq, 2017). 12 Patogenia. Como bien sabemos, la EM es una enfermedad inflamatoria crónica desmielinizante del SNC caracterizada por la infiltración de linfocitos T (LT), linfocitos B (LB), macrófagos, célula natural killer (NK), desmielinización y daño axonal. Hay pruebas existentes entre la inducción y la permanencia de la enfermedad que apuntan que las células T-CD4+ autorreactivas tienen un papel importante. Estudios en modelos animales con EM han demostrado que el efecto de las subpoblaciones de células T- CD4+, Th1 y Th17 juegan un papel importante en la patogénesis de la enfermedad. Estas subpoblaciones se han encontrado aumentadas en el SNC de los pacientes con EM, principalmente en el LCR y en el espacio perivascular (Dendrou et al., 2015; Teniente- Serra et al., 2017). También se han descrito expansiones oligoclonales de las células T- CD8+ activadas en las lesiones del SNC de la EM lo que indica su participación en la lesión del SNC. La implicación de los LB en la patogénesis de la EM es: producción de anticuerpos; inducción, mantenimiento y reactivación de las células T- CD4+; actuar como células presentadoras de antígenos; y productoras de citoquinas proinflamatorias. A continuación, se muestra una descripción esquemática de las funciones de las células inmunes en la patogénesis de la EM (Figura 9). Figura 9. Patogenia de la EM. Las células T autorreactivas y las células B son activadas en los ganglios linfáticos periféricos donde se diferencian en células efectoras, células T- CD8+ y células T- CD4+ (Th1 y Th17). Las células activadas migran a través de la barrera hematoencefálica donde son activadas por las células presentadoras de antígenos de esa zona. Este proceso induce la producción de citoquinas y quimiocinas, facilitando la entrada de otros tipos de células de la sangre periférica. En el SNC, los macrófagos y las células T activadas atacan a los componentes de la mielina y liberan citoquinas que activan a las células B para que se conviertan en células plasmáticas y produzcan anticuerpos. Esto aumenta la respuesta inflamatoria y causa desmielinización y daño axonal (Teniente-Serra et al., 2017). 13 4.2. Clínica El curso clínico varía mucho entre pacientes ya que depende de la zona del SNC donde se producen las lesiones desmielinizantes. Las manifestaciones se pueden iniciar de forma brusca e ir progresando gradualmente. A pesar de que la desmielinización puede ocurrir en cualquier localización del SNC, la sintomatología inicial suele ser siempre comparativamente limitada, siendo los más frecuentes la neuritis óptica, mielitis transversa y síndromes del tronco cerebral. En esta patología pueden encontrarse diferentes formas de manifestaciones lo que le permite tener un amplio abanico de signos y síntomas muy a menudo relacionado con la gravedad de la enfermedad (Sasso et al., 2019). Como hemos dicho anteriormente, el trastorno visual más frecuente es la neuritis óptica. Se presenta aproximadamente en el 16% de los pacientes (Toro, 2000). Cursa con dolor ocular, pérdida de la agudeza visual, discromatopsia (dificultad para percibir o distinguir los colores) … Éste fenómeno tiende a empeorar con el ejercicio y el calor (llamado fenómeno de Uthoff). Normalmente este hecho afecta a un sólo ojo y se acompaña de dolor orbitario que se incrementa con los movimientos oculares. Otra afectación ocular frecuente es la oftalmoplejía internuclear. Esta afectación se caracteriza porque al mirar a un lado el ojo que aduce no pasa de la línea media y el ojo que abduce muestra sacudidas nistagmoides (Hassen and Bhardwaj, 2013; Pericot and Montalbán, 2015). Respecto a los síntomas motores, la pérdida de fuerza/ debilidad muscular es uno de los síntomas más frecuentes y puede manifestarse al inicio de forma poco intensa; simplemente con el esfuerzo o con un aumento de la temperatura ambiental. Este síntoma puede afectar a más de un miembro y suele empezar por las extremidades inferiores, aunque también puede darse en forma de debilidad facial. Estos síntomas varían de un paciente a otro y pueden caracterizarse por presentar debilidad motora que puede llegar a ser tan intensa que puede causar la deambulación en el paciente (Martinez-Altarriba et al., 2015a; Pericot and Montalbán, 2015). No sólo hay afectación motora. Estos pacientes también experimentan alteraciones sensitivas (síntomas de inicio muy frecuentes). Se caracterizan por presentar parestesia (sensaciones de hormigueo) o disestesias (distorsión de la sensibilidad, especialmente el tacto) en uno o más miembros o en el tronco. Igualmente, la hipoestesia (disminución de la sensibilidad a los estímulos sensitivos) es frecuente incluso más que la afectación motora, aparece en una extremidad y rápidamente progresa (Martinez-Altarriba et al., 2015b, 2015a; Toro, 2000). 14 En el inicio de la EM, los síntomas y signos cerebelosos no son frecuentes, pero sí aparecen con frecuencia en la enfermedad de larga evolución o en la EM grave. Conduce a ataxia y temblores tanto de la cabeza como el cuerpo, incoordinación motora, inestabilidad de la marcha y habla escandida. Es una de las alteraciones más incapacitantes de la EM. A parte de los síntomas nombrados anteriormente, se pueden añadir algunos más producidos por la disfunción del tronco cerebral tales como disartria, diplopía, disfagia o vértigo que pueden verse frecuentemente en el inicio de la enfermedad (Martinez-Altarriba et al., 2015a). El deterioro cognitivo no suele ser una forma de inicio de la EM, pero sí es un síntoma muy prevalente que afecta en un 40-70% en etapas avanzadas. Se caracteriza por presentar alteraciones en la atención mantenida, fluencia verbal, razonamiento abstracto, resolución de problemas, memoria… no sigue un patrón uniforme. La depresión y la fatiga pueden afectar al rendimiento cognitivo. La fatiga es un síntoma frecuente en estos pacientes muy exacerbada por el calor (Martinez-Altarriba et al., 2015a). En el curso de la patología, el 70% de los pacientes presentan alteraciones vesicales como alteraciones urinarias, vejiga espástica, vejiga flácida… incluso disinergia vesical (alteración más frecuente en EM): hay una falta de coordinación entre la contracción del detrusor de la vejiga y la relajación del esfínter vesical originándose un vaciado incompleto de la vejiga (incontinencia por contracción involuntaria de la vejiga). Aproximadamente el 50% de los pacientes presentan disfunciones sexuales. El sexo masculino tiene generalmente disfunción eréctil con problemas de eyaculación, y las mujeres tienen anorgasmia y problemas en cuanto a la lubricación (Pericot and Montalbán, 2015; Toro, 2000) Dada la amplia variedad de lesiones en el SNC, la lista de síntomas se alarga mucho más. La proporción de pacientes que presentan estos signos son muchos menores que los anteriormente comentados. A continuación, se citan algunos:  Signo de Lheritte: Se presenta en aquellos pacientes con lesiones desmielinizantes en la médula cervical. No es especifico de EM, ya que se puede observar en mielopatías inflamatorias. Es una sensación de calambre eléctrico descendiendo por la espalda a los miembros inferiores al flexionar el cuello. Es de duración breve (segundos) y también se puede difundir a las extremidades o hombros. Se presenta en un 40% de los pacientes en las fases iniciales con predominio inflamatorio (Treviño-Frenk et al., 2015). 15  Neuralgia del trigémino: es un tipo de cefalea o dolor facial que se presenta como dolor paroxístico agudo. Es relativamente frecuente durante el curso de la enfermedad y tiene un impacto negativo sobre la calidad de vida del paciente (Treviño-Frenk et al., 2015).  Fenómeno de Uhthoff: este fenómeno no es exclusivo en EM, también se puede encontrar en enfermedades desmielinizantes como es el caso de la enfermedad de Devic (neuromielitis óptica; caracterizada por ataques de neuritis óptica). Consiste en una disfunción neurológica transitoria, estereotipada, de corta duración y reversible. Dentro de este fenómeno se afectan parámetros neurofisiológicos como la fuerza, la marcha, el sistema visual… siendo la fatiga una manifestación muy común (Treviño-Frenk et al., 2015). En función del perfil temporal de los brotes y la progresión, la EM se puede subdividir en diferentes tipos clínicos como se muestra en la figura 10 (Martinez-Altarriba et al., 2015a; Pericot and Montalbán, 2015; Lo Sasso et al., 2019). Encontramos cuatro subtipos:  EM Recidivanteremitente (EMRR): representa al 85% de los pacientes. Las crisis se alargan varios días incluso semanas (brotes definidos). Se pueden observar periodos estables intercríticos (Figura 10A).  EM progresiva secundaria (EMPS): se produce de forma secundaria a la anterior después de 10 años de enfermedad donde el 50% de los pacientes que presentaban brotes EM recidivanteremitente pasan a tener este tipo de brote. Se caracteriza porque se va instaurando la afectación mielínica de forma permanente con deterioro continuo (Figura 10B).  EM Progresiva primaria (EMPP): la evolución desde el inicio es progresiva, constante con ausencia de decadencia. No aparecen brotes y la incapacidad aparece de forma temprana y se caracteriza por presentarse más en hombres a la edad de los 40 aproximadamente. Representa el 15% de los pacientes con EM (Figura 10C).  EM Progresivarecidivante (EMPR): se manifiesta igual que la progresiva primaria, pero se registran brotes superpuestos al deterioro continuo. Muy infrecuente (Figura 10D). 16 Figura 10. Variantes en la evolución de la EM. A. EM Recidivanteremitente. B. EM Progresiva secundaria. C. EM Progresiva primaria. D. EM Progresivarecidivante (Martinez-Altarriba et al., 2015a). 4.3. Diagnóstico Los criterios diagnósticos han variado desde las primeras descripciones de Schumacher en 1965 (Schumacher et al., 1965), los de Poser en 1983 (Poser et al., 1983) hasta los actuales utilizados desde 2001 que corresponden a los criterios de McDonald. Estos últimos fueron modificados posteriormente en el año 2005 y 2010 (McDonald et al., 2001; Ömerhoca et al., 2018; Lo Sasso et al., 2019). Los criterios clínicos de Schumacher para el diagnóstico de EM asociaban la historia natural de la enfermedad y una serie de hallazgos clínicos (Schumacher et al., 1965). Los seis criterios a través de los que se pretendía identificar a los pacientes para posteriores estudios clínicos eran (Agudelo, 2011; Múnera, 2008):  Anormalidad objetiva en el examen neurológico del SNC.  Evidencia clínica de dos o más lesiones separadas en el SNC.  Compromiso de la sustancia blanca.  Compromiso del neuroeje: a) Dos o más brotes separados, de más de 24h cada uno y separados un mes b) Progresión lenta o escalonada durante al menos 6 meses  Paciente entre 10 y 50 años de edad al inicio de los síntomas.  Síntomas y signos no pueden ser debidos a otra enfermedad. 17 Más tarde en 1983, Poser et al, publicaron en Annals of Neurology cuatro variaciones diagnósticas que están vigentes actualmente y con un lenguaje común para muchas investigaciones a nivel mundial (Tabla 1). Dentro de estos nuevos criterios diagnósticos se incluyó el análisis del LCR, así como el uso de potenciales evocados visuales. Simplificando, tras los nuevos criterios de Poser la esclerosis se dividió en 4 categorías diagnósticas que se muestran en la tabla 1 atendiendo a: i) las evidencias clínicas, ii) las evidencias paraclínicas iii) la presencia de brotes, iv) la presencia de bandas oligoclonales (BOC) o secreción intratecal de IgG en el LCR (Poser et al., 1983). Para que podamos entender mejor estos criterios diagnósticos a continuación se describen los conceptos más importantes. Podemos considerar brote a la aparición de síntomas de disfunción neurológica nuevos o el empeoramiento de algunos previos que aparecen al menos 30 días después del inicio del brote previo y que presentan más de 24h de duración. Cuando hablamos de evidencia clínica de una lesión nos referimos a la presencia de algún signo clínico anormal durante la exploración neurológica. Por otro lado, la evidencia paraclínica no es más que una demostración de una lesión en el SNC, con o en ausencia de signos o síntomas. Tabla 1. Variaciones diagnosticas de Poser. Modificado de Pericot and Montalbán, 2015. El diagnóstico actual de la EM se hace en base a los criterios diagnósticos de McDonald. Hace ya casi una década del uso de estos criterios permitiendo su utilización tanto para el diagnóstico clínico como para la investigación. En este tipo de diagnóstico la diseminación espacial y temporal cobran importancia y las nuevas pruebas diagnósticas con imagen como la resonancia magnética (RM) son fundamentales. La diseminación espacial hace referencia a la afectación de CATEGORIA BROTES EVIDENCIA CLINICA EVIDENCIA PARACLINICA LCR: Ig/BOC Esclerosis múltiple clínicamente definida (EMCD) EMCD 1 EMCD2 2 2 2 1 1 Esclerosis múltiple definida con apoyo de laboratorio (EMDAL) EMDAL 1 EMDAL 2 EMDAL 3 2 1 1 1 ó 2 1 y 1 1 + + + Esclerosis múltiple clínicamente probable (EMCP) EMCP 1 EMCP 2 EMCP 3 2 1 1 1 2 1 y 1 Esclerosis múltiple probable con apoyo de laboratorio (EMPAL) EMPAL 2 + 18 diferentes regiones del SNC y la diseminación temporal a la afectación en diferentes momentos de la evolución de la enfermedad. Por lo tanto, los criterios de McDonald, desarrollados por el Panel Internacional sobre el Diagnóstico de la EM, incluyen criterios: clínicos, de laboratorio y de RM. Estos criterios son sensibles y específicos para el diagnóstico definitivo de EM y el uso de estos criterios ha conducido a un diagnóstico más temprano (Agudelo, 2011). En 2005, se revisaron en Ámsterdam los criterios de McDonald con la idea de clarificar y simplificar las nuevas evidencias respecto a la diseminación temporal, resaltar la importancia de las lesiones espinales, simplificar el diagnóstico de la forma primaria progresiva eliminando el requisito del BOC y ayudar a diagnosticar los síndromes desmielinizantes aislados (SDA) y formas tempranas (Agudelo, 2011; McDonald et al., 2001; Múnera, 2008; Polman et al., 2011). Los criterios diagnósticos de McDonald de la EM más actualizados se encuentran resumidos en la tabla 2: Ataque clínico Número de lesiones con hallazgo clínico objetivo Requisitos para el diagnóstico de la EM >2 >2 Ninguna >2 1 (una lesión de un área diferente del SNC que claramente indica el ataque previo) Ninguna >2 1 Un nuevo ataque que afecte a una región distinta del SNC o diseminación espacial demostrada por RM 1 >2 Diseminación en tiempo demostrado por RM o BOC (+) en LCR 1 1 Diseminación en espacio y tiempo demostrado por nuevos ataques en regiones distintas del SNC o Diseminación en espacio demostrada por RM y un nuevo ataque que afecta a otra área del SNC o Diseminación en tiempo por RM y BOC (+) en LCR Tabla 2. Criterios mcdonal 2017 para el diagnóstico EM. Modificado de Ömerhoca et al., 2018. 25 A los pacientes les inquieta la posibilidad de transmitir la enfermedad a sus hijos, concretamente a las mujeres, y si el tratamiento tuviese algún efecto nocivo sobre el desarrollo de la gestación y la salud del bebé. Sabiendo que los factores predisponentes de la enfermedad son tanto ambientales como genéticos, lo que se transmite al bebé sería una ‘’predisposición’’ y no la enfermedad en sí. Este riesgo se elevaría en un 3% en familiares de primer grado y hasta un 38% en gemelos univitelinos (Dyment et al., 2004). 4.5.1. Tratamiento de la EM durante el embarazo La experiencia de los estudios preclínicos en modelos animales y la recomendación de la OMS, indica que los tratamientos utilizados para modificar la evolución de la enfermedad son clasificados la mayoría dentro del grupo C de la OMS, excepto el Acetato de Glatiramero, que forma parte del grupo B. Los inmunosupresores entran en diferentes categorías. Lo aconsejable sería poner medidas anticonceptivas durante la administración del tratamiento o interrumpir el tratamiento a la hora de planear una concepción. En la mayoría de los casos los embarazos no son programados y existen riesgos aun no notables relacionados con la exposición de la terapia farmacológica (tabla 4). Tabla 4. Tratamiento de EM y reproducción. A. Clasificación por la FDA. B. Riesgo de fármacos utilizados en la EM según FDA. Fármacos utilizados habitualmente en el tratamiento modificador de la evolución y sintomático. Modificado de Midaglia and Muñoz, 2011. 26 Debido a la falta de conocimiento de los efectos que tendrían los fármacos modificadores de la enfermedad sobre el feto esta desaconsejado su administración (Cuello et al., 2017). Los brotes durante el embarazo podrían llevar a la utilización de los corticoides, pertenecientes a la categoría B, por lo que habría que estudiar su utilidad o no en función de cómo afectaría a la madre y al feto ya que podrían aparecer nuevos riesgos asociados como diabetes o hipertensión (Saéz and Fuentes, 2010). Los interferones no atraviesan la placenta, pero al tener propiedades abortivas está desaconsejado su uso. Tampoco se sabe aún si se excreta por la leche materna o no por lo que su uso no está recomendado. El acetato de glatiramer no atraviesa la placenta y quizás sea compatible con la lactancia. El natazilumab, anticuerpo monoclonal, atraviesa la placenta en el segundo y tercer trimestre del embarazo por lo que su uso tampoco está aconsejado ni en el proceso de gestación ni en la lactancia. A continuación, se muestra una tabla acerca de las recomendaciones terapéuticas para pacientes con EM (Tabla 5). Planificación del embarazo Suspender el acetato de glatiramer, β- IFN y natalizumab 2 meses antes Suspender fingolimod 3 meses antes Suspender mitoxantrone 6 meses antes Crisis durante el embarazo Metilprednisolona todo el embarazo Post parto Metilprednisolona Lactancia Enfermedad previa poco activa Lactancia estricta y reiniciar terapia a los 3-6 meses Enfermedad previa activa Suspender lactancia y reiniciar terapia Tabla 5. Recomendaciones terapéuticas para pacientes con EM en el embarazo. Modificado de Vergara, 2014. Una vez llevado a cabo el parto, el reinicio del tratamiento se puede llevar a cabo inminentemente tras el parto, sin efectuar la lactancia materna en aquellas pacientes con enfermedad activa previa. Por otro lado, por el aumento de las recaídas después del parto, lo recomendable es la administración de metilprednisolona o Ig y llevar a cabo la lactancia ya que no tiene efecto sobre este hecho (Vergara, 2014). 27 5. CONCLUSIONES  La EM es una enfermedad autoinmune crónica del SNC globalizada, no exclusiva de países desarrollados, y a día de hoy presenta un notable aumento tanto en la incidencia como en la prevalencia.  Las mujeres de raza blanca en edad fértil son las más afectadas, edad en la que empiezan a observarse los primeros síntomas siendo su diagnóstico más posterior.  La etiología es multifactorial y hay muchas incógnitas acerca de ello, no obstante, hay que destacar que el factor genético, el ambiental (el humo del tabaco) y la deficiencia de la vitamina D contribuyen de manera notable en este hecho.  Las subpoblaciones de células T-CD4+ y T-CD8+ juegan un papel primordial en la patogénesis de la esclerosis múltiple.  La clínica varía entre unos pacientes y otros en función de la zona que esté afectada del SNC y se manifestara por tanto con unos síntomas o signos diferentes destacando la neuritis óptica y el síndrome del tronco cerebral.  Los criterios diagnósticos utilizados hoy en día, criterios de McDonald, engloban pruebas clínicas, de laboratorio y técnicas de imagen.  No hay tratamiento curativo para la EM, pero una detección temprana de los síntomas ayuda a mejorar mucho su pronóstico.  Se disponen actualmente de 4 tipos de terapias: tratamiento de brotes (corticoides principalmente); tratamiento sintomático (encontramos una amplia gama de fármacos destinados a mejorar la calidad de vida que acarrean los diferentes síntomas); tratamiento modificador de la enfermedad (los fármacos de primera línea son el IFN-β y el acetato de glatiramer) y, por último, el tratamiento rehabilitador (retrasar la evolución de la enfermedad y mejorar las discapacidades de los pacientes).  El embarazo no está contraindicado en mujeres con EM, e incluso se han encontrado efectos beneficiosos. Aun así, se recomienda suspender el tratamiento hasta después del parto ya que los fármacos inmunomoduladores pueden tener efectos nocivos sobre el feto. 28 6. BIBLIOGRAFÍA  Agudelo LFG. Criterios diagnósticos para esclerosis múltiple. Una revisión desde Charcot hasta los nuevos criterios de McDonald. (Spanish). Diagnostic Criteria Mult Sclerosis, a Rev from Charcot until McDonald Criteria 2011; 30:76.  Alharbi FM. Update in vitamin D and multiple sclerosis. Neurosciences (Riyadh) 2015;20: 329–335.  Alkass K, Brundin L, Yeung MSY, Bergmann O, Zdunek S, Bernard S, et al. Dynamics of Oligodendrocyte Generation and Myelination in the Human Brain. Cell 2014; 159:766– 774.  Almeida RG, Lyons DA. On Myelinated Axon Plasticity and Neuronal Circuit Formation and Function. J Neurosci 2017; 37:10023-10034.  Babaesfahani A, Bajaj T. Glatiramer. StatPearls (Internet) 2019.  Baecher-Allan C, Kaskow BJ, Weiner HL. Multiple Sclerosis: Mechanisms and Immunotherapy. 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