Galantamina y enfermedad del Alzheimer

UNIVERSIDAD DE SEVILLA FACULTAD DE FARMACIA GALANTAMINA Y ENFERMEDAD DEL ALZHEIMER Ángela Vergara Serrano UNIVERSIDAD DE SEVILLA Facultad de Farmacia Trabajo Fin de Grado Grado en Farmacia Título del trabajo: Galantamina y enfermedad del Alzheimer Nombre del estudiante: Ángela Vergara Serrano Lugar y fecha de presentación: Facultad de Farmacia, 6 de Julio de 2017 Realizado en: Departamento de Farmacología Tutor/a: Mª Dolores García Giménez Tipología del trabajo: Revisión bibliográfica RESUMEN Las enfermedades neurodegenerativas son una de las principales causas de muerte en España, siendo el principal factor de riesgo la edad. Las que tienen mayor importancia por la mayor prevalencia e impacto son la enfermedad de Parkinson, la enfermedad de Huntington, la Esclerosis Lateral Amiotrófica y la enfermedad de Alzheimer. Todas ellas se caracterizan por una alteración en los niveles de neurotransmisores que llevan a la neurodegeneración. En concreto, en la enfermedad de Alzheimer se produce una pérdida de poblaciones neuronales por la disminución de la neurotransmisión de Acetilcolina (ACh) entre otros factores. Ésta se caracteriza además por la formación de ovillos neurofibrilares y placas del péptido β-amiloide, empleándose ambos para su diagnóstico. En la actualidad no existe un tratamiento totalmente eficaz que cure esta enfermedad, sino que se emplean terapias tanto farmacológicas como no farmacológicas que consiguen mejorar la sintomatología y enlentecer el proceso de neurodegeneración. Los únicos grupos farmacológicos aprobados por la FDA para esta enfermedad son los inhibidores de la Acetil colinesterasa (donepezilo, rivastigmina y galantamina) y los antagonistas del receptor NMDA (memantina). La única molécula de origen natural es la galantamina, siendo por ello una de las principales objeto de estudio. Se trata de un alcaloide isoquinoleínico que se encuentra en diferentes especies de plantas de la familia Amaryllidaceae, obteniéndose a día de hoy a partir de Leucojum aestivum o mediante síntesis química, lo cual es más rentable. Gracias a su doble acción como inhibidor de la Acetil colinesterasa y aumento de la afinidad de los receptores hacia la ACh, puede presentar ventajas frente al resto de los fármacos de su grupo, lo cual ha sido demostrado mediante diferentes estudios. En el presente se siguen investigando otras estrategias basándose en la etiología multifactorial de la enfermedad para conseguir tratamientos de mayor eficacia. Palabras clave: enfermedades neurodegenerativas, enfermedad de Alzheimer, tratamiento Alzheimer, galantamina, avance Alzheimer. 1 ÍNDICE I. INTRODUCCIÓN ................................................................................................... 2 I.1. Enfermedades neurodegenerativas ..................................................................... 2 I.2. Neurotransmisores implicados ............................................................................ 3 I.2.1. Acetilcolina (ACh) ....................................................................................................... 3 I.2.2. Dopamina ..................................................................................................................... 4 I.2.3. Glutamato .................................................................................................................... 4 I.3. Principales tipos de enfermedades neurodegenerativas ................................... 5 I.3.1. Enfermedad de Parkinson ............................................................................................ 6 I.3.2. Enfermedad de Huntington .......................................................................................... 7 I.3.3. Esclerosis lateral amiotrófica (ELA) ........................................................................... 8 I.4. Enfermedad de Alzheimer (EA) .......................................................................... 8 I.4.1. Etiopatogenia ............................................................................................................. 10 I.4.2. Epidemiología ............................................................................................................ 12 I.4.3. Diagnóstico ................................................................................................................ 13 I.4.4. Tratamiento actual ..................................................................................................... 14 II. JUSTIFICACIÓN Y OBJETIVOS ..................................................................... 18 III. METODOLOGÍA ................................................................................................. 18 IV. RESULTADOS ...................................................................................................... 20 VI.1. Galantamina ..................................................................................................... 20 VI.1.1. Historia .................................................................................................................... 20 VI.1.2. Mecanismo de acción .............................................................................................. 21 VI.1.3. Indicaciones terapéuticas ........................................................................................ 22 VI.1.4. Dosificación ............................................................................................................. 23 VI.1.5. Contraindicaciones .................................................................................................. 23 VI.1.6. Interacciones ........................................................................................................... 24 VI.1.7. Efectos adversos ...................................................................................................... 24 V. DISCUSIÓN DE RESULTADOS ........................................................................ 25 VI. CONCLUSIÓN ...................................................................................................... 28 VII. BIBLIOGRAFÍA ................................................................................................... 29 2 I. INTRODUCCIÓN I.1. Enfermedades neurodegenerativas Las enfermedades neurodegenerativas son, junto con las enfermedades circulatorias y tumores, la causa de muerte más importante en España. En ellas, prevalece una disminución del número de células de diversas poblaciones neuronales, produciendo así disfuncionalidades dando lugar a alteraciones en la memoria y el lenguaje (Enfermedad de Alzheimer), en el control y la coordinación del movimiento (Enfermedad de Parkinson), disminución de las capacidades intelectuales con movimientos irregulares y no voluntarios de extremidades y músculos de la cara (enfermedad de Huntington), y continua paralización de músculos que intervienen en la movilidad, habla, deglución y respiración (Esclerosis Lateral Amiotrófica) (Jordán, 2003). El principal factor de riesgo para desarrollarlas es la edad, sobre todo en la enfermedad de Alzheimer (Gutiérrez, 2016). Existen evidencias de que los humanos envejecemos a velocidades distintas independientemente del estilo de vida de cada uno debido a las modificaciones epigenéticas, por lo que es un rasgo individual (Diéguez, 2016). En general el primer proceso desencadenante de las enfermedades neurodegenerativas es el mal plegamiento y agregación de determinadas proteínas que causan daño en las células llegando a generar la muerte de neuronas. Es por ello que la edad es un factor determinante, ya que con el tiempo estos agregados se van acumulando formando los denominados depósitos amiloides, característicos de estas enfermedades (Tabla1) (Rang et al., 2012). Enfermedad Proteína alterada Anatomía patológica característica Enfermedad de Alzheimer β-amiloide (Aβ) Tau Placas de amiloide Ovillos neurofibrilares Enfermedad de Parkinson α-sinucleína Cuerpos de Lewy Enfermedad de Huntington Huntingtina Ausencia de lesiones macroscópicas Esclerosis Lateral Amiotrófica (ELA) Superóxido dismutasa Pérdida de motoneuronas Tabla 1: Principales enfermedades neurodegenerativas asociadas a un mal plegamiento y agregación de determinadas proteínas (Rang et al.., 2012). 3 El avance en la medicina ha permitido un aumento de la esperanza de vida humana, lo que ha supuesto la manifestación de patologías relacionadas con el envejecimiento que eran desconocidas, promoviendo así la investigación a nivel celular y molecular sobre la alteración de las células humanas con el paso del tiempo (Ramírez, 2016). Este aumento en la esperanza de vida y la diminución de la natalidad, han condicionado en los siglos XX y XI un envejecimiento de la población española, sobre todo a partir de 1970. Todo ello conlleva a un aumento del número de personas con discapacidades físicas o psíquicas debidas a la edad, lo cual requiere una respuesta social adecuada (Arimany-Manso et al., 2012). A día de hoy, las personas ancianas (mayores de 60 años) representan un 10% de la población mundial, es decir, 700 millones de habitantes, pudiendo llegar al 20% en 2050. I.2. Neurotransmisores implicados La neurona es la unidad funcional del sistema nervioso central (SNC) especializada, caracterizada por su excitabilidad, debida a alteraciones en el potencial transmembrana, y conductibilidad, es decir, su capacidad para transmitir esa excitabilidad a otras células. Todo ello es posible por la liberación de compuestos químicos, los neurotransmisores. Éstos son liberados en la superficie presináptica y se unen a sus receptores situados en la superficie postsináptica, dando lugar a cambios en el potencial posináptico (Figura 1). Determinadas enfermedades neurodegenerativas, se asocian a alteraciones en los niveles de diferentes neurotransmisores, asociándose así la enfermedad de Alzheimer con una disminución en los niveles de Acetilcolina, la enfermedad de Parkinson con una disminución de la Dopamina y la esclerosis lateral amiotrófica con un aumento en los niveles de Glutamato (Segura et al., 2003). I.2.1. Acetilcolina (ACh) Neurotransmisor que participa en el sistema nervioso central mediante sinapsis neuromusculares, en el sistema nervioso autónomo mediante sinapsis ganglionares y en los Figura 1: Proceso de neurotransimisión entre dos neuronas. 4 órganos diana de la rama parasimpática. También está ampliamente distribuido en el sistema nervioso central. Se encarga de regular los niveles de vigilancia y del funcionamiento de las grandes áreas de asociación, como aprendizaje, memoria y control motor. Su síntesis se produce en el botón terminal liberándose, por exocitosis mediada por la entrada de Ca2+, al espacio sináptico desde las vesículas donde se acumula. En el espacio sináptico es metabolizada por la enzima Acetil colinesterasa (AChE) (Figura 2). La ACh actúa sobre receptores muscarínicos, acoplados a proteínas G, y sobre los nicotínicos. Cuando se alteran los niveles de acetilcolina, se producen disfuncionalidades en la conducta y procesos específicos como pérdida de memoria y atención, confusión en el habla, desorientación y ataxia. Además, descensos en los niveles de Dopamina aumentan su acción. Disminuciones de la neurotransmisión colinérgica en el núcleo de Meynert se relaciona con la enfermedad de Alzheimer, mientras que excesos en el núcleo estriado está relacionado con la enfermedad de Parkinson y Huntington (Rang et al., 2012). I.2.2. Dopamina Es el neurotransmisor catecolaminérgico con mayor importancia al tener unas concentraciones encefálicas mayores que la noradrenalina. Es el mensajero químico que se encarga de transmitir las señales entre la sustancia negra y el cuerpo estriado, produciendo movimientos coordinados y deliberados. Por tanto su función se basa en el control motor, de la conducta y hormona, de forma que interviene en trastornos comunes de la función encefálica, como en la enfermedad de Parkinson, en la que sus niveles disminuyen alterando el movimiento, en la esquizofrenia, en el trastorno de déficit de atención y en la dependencia de drogas. Los receptores a los que se une son de tipo membrana acoplados a proteínas G (Rang et al., 2012). I.2.3. Glutamato Neurotransmisor principal excitatorio del SNC. Se acumula en vesículas en las neuronas y se libera por exocitosis dependiente de Ca2+. Figura 2: Proceso de neurotransmisión de ACh. 5 Tabla 2: Comparación de la prevalencia de las 3 enfermedades neurodegenerativas con mayor impacto a nivel mundial. Modificado de: Garcés, 2016. Es responsable de la activación de diferentes receptores:  Ionotrópicos: se encuentran en la membrana postsináptica formando canales iónicos. Algunos ejemplos son el receptor NMDA (N-metil-D-aspartato) a través del cual fluyen los cationes de Na, K y Ca; el receptor AMPA (alfa-amino-3-hidroxi-5-metil-isoxazol propiónico) y el receptor para kainato, asociado a los cationes Na y K.  Metabotrópicos: se encuentran en la membrana pre- y postsináptica, que median su efecto por activación de proteínas G, y están relacionados con sistemas de segundos mensajeros intracelulares. (Rang et al., 2012). Éste se encarga del 70% de las sinapsis excitatorias, por lo que es muy importante en las funciones fisiológicas del SNC. Por ello, la excesiva estimulación de estos receptores puede generar neurotoxicidad, que se relaciona con procesos neurodegenerativos agudos y crónicos. Por ejemplo, en la isquemia cerebral (neurotoxicidad aguda) se produce una disminución de la recaptación de este neurotransmisor en el espacio sináptico dando lugar a un aumento de sus niveles y de la sensibilidad de las neuronas a éste. Esto conlleva a la lisis de la neurona debida a una entrada elevada de agua por alteraciones de los iones Na y Cl. En los procesos neurodegenerativos crónicos, están implicados mecanismos dependientes de la entrada de Ca, y algunos ejemplos de ello son la Esclerosis Múltiple Amiotrófica (ELA), la demencia asociada al Sida, la enfermedad de Parkinson, de Huntington y de Alzheimer (Segura et al., 2003). I.3. Principales tipos de enfermedades neurodegenerativas Las 3 enfermedades neurodegenerativas que presentan mayor impacto y prevalencia son la Enfermedad de Parkinson, Alzheimer y ELA, siendo las dos primeras las que presentan mayor relación con la edad (Garcés, 2016) (Tabla2). Enfermedad Casos por 100000 hab. Prevalencia Población afectada a nivel mundial Alzheimer 400 0,5% 35.600.000 Parkinson 315 0,34% 23.800.000 ELA 30 0,03% 2.280.000 6 I.3.1. Enfermedad de Parkinson Después del Alzheimer, es la segunda enfermedad neurodegenerativa más prevalente en nuestro país, suponiendo un gran impacto en la calidad de vida de los pacientes (García-Ramos et al., 2016), siendo la edad el principal factor de riesgo. Se caracteriza por diversas alteraciones motoras como la hipocinesia o bradicinesia (lentitud de los movimientos), temblor en reposo, problemas de equilibrio y coordinación y rigidez muscular (Flores, 2015). Estos síntomas comienzan en un principio lentamente, afectando, en general, a una parte del cuerpo, hasta afectar a ambos lados. Con forme la enfermedad avanza, los pacientes tienen complicaciones a la hora de caminar o realizar movimientos simples y cotidianos, lo que puede conducir también a otros problemas como depresión, alteraciones del sueño o problemas para masticar, tragar o hablar (Medline plus, 2017). Se debe principalmente a una disminución en los niveles de Dopamina (Figura 3) en el cuerpo estriado con una degeneración del sistema nigrostriado por la pérdida de neuronas. Su etiología es sobre todo idiopática (desconocida) (95% de los casos) ya que en un pequeño porcentaje se debe a causas genéticas que son conocidas (5% de los casos), y solamente pudiéndose asegurar su diagnóstico mediante un estudio neuropatológico post mortem (Flores, 2015). Existen estudios que demuestran que la mayor parte de las personas con Parkinson pierden de un 60% a un 80% de las células que producen Dopamina en la sustancia negra y, además, de aquellas que producen norepinefrina, la cual controla múltiples funciones automáticas del cuerpo y cuya disminución en sus niveles puede dar lugar a los síntomas no motrices de esta enfermedad, como fatiga y alteraciones en la regulación de la presión arterial. Las células cerebrales que están afectadas por la enfermedad, tienen cuerpos de Lewy, depósitos de proteínas α-sinucleína, cuya formación aun es desconocida al igual que su intervención en la enfermedad (NIH, 2016). Figura 3: Representación de los niveles de Dopamina en una neurona normal (A) y en una neurona de un enfermo con Parkinson (B) con disminución de los niveles de ésta y aumento respectivo de los niveles de Acetilcolina. 13 Por otra parte, la prevalencia supone un 0,5% de la población a nivel mundial, suponiendo más de 47 millones de personas que padecen algún tipo de demencia. En España, se han realizado diferentes estudios variando por ello las cifras obtenidas; así, los cálculos de un informe publicado por CEAFA (Confederación Española de Asociaciones de Familiares de personas con Alzheimer y otras demencias) indican que existen 1,5 millones de personas afectadas por demencia lo cual supone una prevalencia del 7% en las personas mayores de 65 años llegándose al 50% en los mayores de 80 años (Aulestia, 2013). Por otro lado, los cálculos obtenidos por la Fundación del Cerebro (2016) reflejan una prevalencia del 4,2% de la población que se encuentra entre los 65 y 74 años y del 27,7% en las personas de más de 85 años. I.4.3. Diagnóstico Actualmente, existen métodos de diagnóstico precoz de la enfermedad de Alzheimer que se basan en aspectos clínicos y están validados a nivel internacional, aunque éstos, presentan un bajo nivel de especificidad y sensibilidad, sobre todo en las fases iniciales de la enfermedad. Por ello, se ha llevado a cabo la búsqueda de marcadores de imagen o bioquímicos, los cuales son más ventajosos en este proceso de diagnóstico. Tres de estos biomarcadores son la proteína β-amiloide (Aβ42), la proteína tau total (T-tau) y su forma fosforilada en la posición 181 (P-tau181), llegando a presentar una especificidad ≥85%. Para llevar a cabo el diagnóstico, se miden los niveles de éstos en el líquido cefalorraquídeo (LCR) del paciente, de forma que una disminución en los niveles de Aβ42, un aumento de T-tau y la presencia de P-tau181, son característicos de la enfermedad de Alzheimer (Tabla 4). Sin embargo, estos biomarcadores pueden estar alterados también en otras enfermedades neurodegenerativas, lo cual puede comprometer su especificidad (Gella et al., 2016). Biomarcador Controles (pg/ml) EA (pg/ml) Aβ42 794 ± 20 < 500 T-tau 243 ± 127 (51-70 años) 341 ± 171 (>71 años) > 450 > 600 P-tau181 23 ± 2 > 60 Tabla 4: Comparación de los niveles de biomarcadores en el LCR en pacientes sanos y con EA para el diagnóstico de la misma. Modificado de: Gella et al., 2016. 14 Una de las técnicas de imagen que se utilizan es la tomografía por emisión de positrones (PET), la cual identifica patrones específicos de distribución de metabolismo de la glucosa en el cerebro permitiendo diferenciar los distintos tipos de demencia neurodegenerativa. Existe un radiofármaco, Florbetapir (18F), que se emplea en pacientes con deficiencia cognitiva para obtener imágenes por PET permitiendo conocer la densidad de la placa neurítica de β-amiloide y así determinar si presentan la enfermedad (Del Sole et al., 2016). Esta última prueba presenta una sensibilidad y especificidad elevadas, aportando una gran seguridad en el diagnóstico diferencial, sobre todo porque aunque la presencia de las placas de β-amiloide también puede estar presente en otras formas de neurodegeneración, excluye a aquellas personas que no presentan Alzheimer. Además de estos dos métodos de diagnóstico, también puede emplearse la espectroscopia no invasiva por resonancia magnética nuclear protónica (1H-MRS), la cual permite observar en pacientes que presentan la enfermedad alteraciones en los metabolitos cerebrales en aquellas zonas del cerebro que más se ven afectadas por el deterioro cognitivo. Esta técnica permite identificar los patrones de atrofia característicos de enfermedades neurodegenerativas y diferenciarlos de otras causas de deterioro cognitivo (Del Sole et al., 2016). Existe también el test MMSE (Mini Mental State Examination), el cual se emplea para evaluar los cambios en el avance de la enfermedad en una persona ya diagnosticada de ésta además de ayudar en el diagnóstico de la misma. Se trata de un conjunto de pruebas y preguntas las cuales si son respondidas de forma correcta suman puntos, con un máximo de 30, de modo que una puntuación ≤24 implica deterioro cognitivo. Se valora sobre todo la memoria, la atención y el lenguaje (Alzheimer`s Society, 2014). I.4.4. Tratamiento actual Desafortunadamente, no existe tratamiento alguno para la curación de la enfermedad de Alzheimer, ni existe manera de frenar su progresión. Únicamente se emplean fármacos y distintos métodos no farmacológicos que consiguen retardar su aparición y evolución y paliar algunos de los síntomas, mejorando así el estilo de vida del enfermo. Los tratamientos farmacológicos actuales se centran en normalizar los niveles de los neurotransmisores que se ven afectados en la EA, es decir, el objetivo de éstos es el aumento de los niveles de acetilcolina y la disminución de los de glutamato. La FDA (Food and Drug Administation) se encarga de autorizar para el tratamiento de pacientes con la Enfermedad de Alzheimer aquellos fármacos que presenten como mínimo dos ensayos clínicos que tengan relevancia en los cuales se consideran la función cognitiva y escalas de valoración global, 15 empleándose sobre todo ADAS-Cog (Alzheimer Disease Assesment Scale Cognitive), la cual valora la función cognitiva (a mayor puntuación, mayor disfunción), y CIBIC-Plus (Clinical Interview Base Impression of Charge with Caregiver Input), que se encarga de valorar, según la opinión de los cuidadores, la clínica del paciente. En ambas escalas, cuanto mayor es la puntuación, mayor es el nivel de deterioro cognitivo, empleándose una puntuación negativa en caso de mejoría de éste (López, 2011). Por tanto, según estos criterios, se han descrito diferentes grupos farmacológicos cuyo uso ha sido aprobado por la FDA como terapia en la EA (BrightFocus Foundation, 2016), con la suficiente seguridad y eficacia, entre los que se encuentran: - Inhibidores de la Acetil colinesterasa (IACE): (Figura 8) son fármacos que inhiben la enzima Acetil colinesterasa (AChE) encargada de la degradación de la Acetilcolina (ACh) de manera reversible y duradera, mediante un enlace covalente, aumentando así los niveles de ACh en la hendidura sináptica y mejorando la sinapsis colinérgica. Consiguen en pacientes con EA leve/grave una mejor calidad de vida por mejorar los síntomas cognitivos, su atención y enfoque, la memoria y su capacidad de comunicación. Sin embargo, no pueden detener el avance de la enfermedad, únicamente retrasarlo, teniendo especial acción en aquellos pacientes que se encuentran en las primeras fases de la enfermedad, ya que los efectos influyen más en un periodo de tiempo de 1-3 años (Ferreira-Vieira et al., 2016). Las principales moléculas representativas de este grupo son donepezilo (Aricept®), rivastigmina (Exelon®) y galantamina (Razadyne®) (BrightFocus Foundation, 2016). Figura 8: Estructuras activas de los inhibidores de Acetil colinesterasa aprobados por la FDA para el tratamiento de la Enfermedad de Alzheimer. 16 Existen dos enzimas que degradan la ACh, una que predomina a nivel del sistema nervioso central, la Acetil colinesterasa, mientras que a nivel periférico predomina la Butil colinesterasa, de manera que la rivastigmina es la única que inhibe ambas, teniendo donepezilo y galantamina poca actividad sobre la Butil colinesterasa, y por tanto a nivel periférico. La molécula donepezilo inhibe de manera reversible y muy selectiva la AChE y ha demostrado durante 12 meses aportar beneficios cognitivos y funcionales en los casos de EA moderada/grave. Por otro lado, ha sido demostrada la eficacia de la galantamina mediante diferentes estudios, en los cuales, en pacientes con EA leve/moderada, se disminuye la mortalidad y la perdida de cognición, mejorando las actividades diarias. Además, una gran ventaja de la rivastigmina (inhibidor AChE irreversible) es que puede emplearse en parches transdérmicos, facilitando su uso (Ferreira-Vieira et al., 2016). - Antagonistas del receptor NMDA: también llamados inhibidores de glutamato, se encargan de regular los niveles de Ácido glutámico, los cuales se encuentran elevados en las células afectadas por la enfermedad. La FDA ha aprobado una única molécula de este grupo, la memantina (Namenda®) (Figura 9) (BrightFocus Foundation, 2016). Ésta, consigue disminuir la excitotoxicidad antagonizando de manera no competitiva y reversible el receptor NMDA manteniendo así la función del mismo (Ferreira-Vieira et al., 2016). Ejerce un efecto neuroprotector mejorando la sintomatología de la EA de moderada a grave (Jordán, 2003). A parte de estos dos grupos, existe un medicamento que es una combinación de los dos y aprobado por la FDA en 2014, Namzaric®, el cual contiene donepezilo y memantina. Éste es eficaz en la fase moderada a grave de la EA, siendo más fácil su dosificación en aquellos pacientes que presenten problemas de deglución, ya que las capsulas pueden abrirse y repartir su contenido en la comida (BrightFocus Foundation, 2016). Además de los grupos anteriormente descritos, también tienen especial importancia los fármacos que se basan en paliar los síntomas psicológicos y que son utilizados en conjunto con los anteriores, siendo los más empleados: Figura 9: Estructura de la molécula Memantina, única aprobada de este grupo. 17 - Antipsicóticos: se emplean para contrarrestar los síntomas neuropsiquiátricos tales como alucinaciones, delirios, agresividad y cambios en la conducta. Se utilizan tanto los típicos (haloperidol, clorpromazina) como los atípicos (risperidona, quetiapina). - Antidepresivos: para paliar los síntomas depresivos los más empleados son los ISRS (Inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina) siendo también útiles la mirtazapina en insomnio y pérdida de apetito, la venlafaxina y la trazodona. - Benzodiacepinas: se utilizan en casos de ansiedad aguda. Únicamente son recomendadas aquellas de semivida corta y sin metabolitos activos. También son empleadas en las alteraciones del sueño. - Antiepilépticos: se recurre a ellos en casos aislados de crisis convulsivas en pacientes con la EA. Existen también terapias no farmacológicas que mejoran la sintomatología de la enfermedad y que ayudan en su prevención o retraso de su aparición. Entre ellas: - Ejercicio físico: teniendo efectos beneficiosos demostrados por diferentes estudios, mejorando así la salud, la función cognitiva y disminuyendo los estados depresivos. Estos efectos se deben a que, por un lado, la actividad física modifica los cambios metabólicos y neuropatológicos que son causa de la enfermedad; por otro lado puede mejorar las alteraciones psicológicas y orgánicas que se dan durante la misma. Además de todo ello, contribuye a un estilo de vida saludable (Nascimento et al., 2016). - Alimentación: es importante que el paciente mantenga una alimentación adecuada que le resulte atractiva y sea fácil de asimilar, llegando a tener que utilizar espesantes para los líquidos que faciliten su deglución, ya que en las etapas avanzadas de la enfermedad aparece disfagia (dificultad para tragar). Los alimentos ricos en ácidos grasos omega-3 son factores protectores de forma que podrían disminuir el riesgo de presentar la enfermedad, debido a su acción antioxidante sobre las membranas celulares neuronales (Sharma et al., 2016). - Productos naturales: Existen estudios que demuestran el efecto beneficioso de la cafeína y los flavonoides sobre la atención de estos pacientes, pudiendo mejorar el curso de las enfermedades neurodegenerativas. Los flavonoides se encuentran en alta concentración en la hoja de Té verde y negro, en el fruto de la uva, el grosello y la manzana y en las semillas de Cacao. En cuanto a la cafeína, está presente en proporción importante en las semillas de Cacao, Cola, Café y Guaraná y en las hojas de Té y Mate. Uno de los flavonoides que ha sido objeto de ensayo es un flavanol, aislado de las semillas de Cacao. 18 Caben destacar también las especies vegetales de Ginkgo biloba, cuyo extracto se obtiene de las hojas y tiene especial interés por la mejora de la memoria y aprendizaje (Morales et al., 2000), la raíz de Panax ginseng y Rhodiola rosea, y los principios activos Vitamina E, teobromina y tirosina (Sharma et al., 2016) (Castillo y Martínez, 2015). - Terapia no farmacológica estructurada: consiste en intervenciones mediante agentes primarios no químicos que consiguen una mejora de la calidad de vida de los pacientes. Se emplean numerosas técnicas que se basan en transmitir al paciente información actualizada, de su entorno, en la evocación de recuerdos, en estímulos sensoriales dirigidos a alguno de los sentidos, como olores, sonidos y tacto para mejorar la conducta y la afectividad, en la reminiscencia, escribiendo momentos o experiencias del pasado, así como apoyo y psicoterapia necesarios para que los pacientes hagan frente a la realidad de la enfermedad (Muñiz y Olazarán, 2009). II. JUSTIFICACIÓN Y OBJETIVOS Los objetivos de este trabajo de Fin de Grado sobre la enfermedad de Azlheimer y la galantamina han sido los siguientes: - Realizar una revisión bibliográfica de los principales tipos de enfermedades neurodegenerativas que más impacto tienen sobre la sociedad actual tales como la enfermedad de Parkinson, enfermedad de Huntington, Esclerosis Lateral Amiotrofica y enfermedad de Alzheimer, así como de los neurotransmisores implicados en las mismas. - Ampliar los conocimientos sobre todo de la enfermedad de Alzheimer revisando su etiología, epidemiologia y diagnóstico, así como los tratamientos actuales más empleados, tanto farmacológicos como no farmacológicos. - Conocer el uso de la molécula natural galantamina como terapia en la enfermedad de Alzheimer, junto con sus ventajas e inconvenientes respecto al resto de terapias farmacológicas que se emplean actualmente. III. METODOLOGÍA En esta revisión bibliográfica se han empleado diferentes fuentes tanto primarias, secundarias y terciarias así como bases de datos y libros, empleando para ello una serie de palabras clave, tanto en castellano como en inglés, tales como: Treatment Alzheimer´s disease, neurodegenerative diseases, galantamine, enfermedad de Parkinson, Enfermedad de Hungtinton, Esclerosis Lateral Amiotrófica, diagnosis Alzheimer´s disease. 19 Las fuentes de información principales que se han seleccionado y han sido de gran ayuda son: - Pubmed: desarrollado por la National Center for Biotechnology Information (NCBI) ofrecido por la National Library of Medicine (NLM), con acceso a la base de datos Medline. Contiene revisiones, artículos completos de revistas científicas y resúmenes. - Libros:  Jean Bruneton. Farmacognosia. Fitoquímica. Plantas medicinales. 2ª edición: recoge descripciones e información sobre los distintos tipos de compuestos fitoquímicos y las respectivas plantas medicinales en las que se encuentran.  Catálogo de medicamentos 2016: elaborado por el Consejo General de Colegios Oficiales de Farmacéuticos. Contiene información farmacológica de los medicamentos tanto financiados como no financiados comercializados en España.  Rang y Dale. Farmacología. 7ª edición: recoge información sobre los fármacos empleados en terapéutica así como sus acciones y los mecanismos por los que actúan.  Farmacología humana. 6ª edición: describe los aspectos fundamentales sobre la farmacología incluyendo procesos biológicos, enfermedades y los respectivos tratamientos para las mismas. - Fama+: catálogo de la Universidad de Sevilla con artículos, libros, materiales audiovisuales, autores y demás recursos de información. - Dialnet: portal de información multidisciplinar con una gran variedad de revistas científicas españolas e hispanoamericanas permitiendo acceder a títulos, resúmenes o textos completos de publicaciones. - National Institute of Health (NIH): centro de investigación médica que aporta información actualizada sobre los avances en la medicina y diferentes enfermedades. - BrightFocus Foundation: organización que aporta información innovadora sobre la investigación de la Enfermedad de Alzheimer, el glaucoma y la degeneración macular. - ScienseDirect: web que aporta acceso a publicaciones académicas y libros electrónicos, artículos y revistas científicas. - Bot Plus 2.0: base de datos del Consejo General de Colegios Farmacéuticos con información completa sobre los medicamentos comercializados en España, así como productos de Parafarmacia, información sobre enfermedades y revisiones farmacoterapéuticas. 20 Figura 11: Galanthus nivalis L., familia Amaryllidaceae, conocida como narciso de las nieves. - CIMA: Centro de Información online de Medicamentos de la AEMPS (Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios). Herramienta de búsqueda de información actualizada sobre los medicamentos comercializados en España. IV. RESULTADOS VI.1. Galantamina VI.1.1. Historia La molécula de galantamina es un alcaloide isoquinoleínico, una amina terciaria con estructura fenantrénica (Figura 10). Fue descubierta accidentalmente en 1950. Los extractos de las plantas que la contenían, fueron empleados en un principio en el tratamiento del dolor nervioso y la poliomielitis (Marco y Carreiras M, 2006). Más tarde, en 1955, fue descrita por Mashkovskii M.D., investigador ruso, como una molécula que contrarrestaba la parálisis muscular originada por curare, siendo Irwin R.L. y Smtih H.J. los que unos años más adelante descubrieron su acción como inhibidora de la enzima Acetil colinesterasa, perfeccionándose así su síntesis química en 1960. Las propiedades de la misma, fueron descritas en la obra de la Odisea de Homero (López, 2014), relatando que los dioses dan a Ulises una planta llamada “moli” como antídoto, con hojas blancas como la leche y la capacidad de regenerar la memoria perdida, refiriéndose a Galanthus nivalis L. (Figura 11) (gala=leche, anthus=flor) (González, 2004). Inicialmente, se aisló del bulbo de diversos narcisos de las nieves (Galanthus woronowii Losinsk., Galanthus nivalis L.) estando presente en varios géneros de la familia Amaryllidaceae, como Narcissus y Lyrocoris. Figura 10: Estructura de la molécula natural galantamina. 21 Figura 12: Leucojum aestivum L., familia Amaryllidaceae, principal planta de la que se extrae galantamina. Actualmente se extrae del bulbo de Leucojum aestivum L. (Figura 12), común en Europa y América del Norte, pudiéndose obtener hasta un 2% de la molécula de la masa desecada. Por otro lado, también puede obtenerse por síntesis química a partir de éteres bencílicos aun por su estructura química compleja, siendo además más rentable que obtenerla a partir de diferentes especies de Galanthus (Figura 13). Su forma en bromohidrato de galantamina (Reminyl®) ha sido empleado como anestésico en países europeos del este y también puede emplearse en caso de intoxicación con anticolinérgicos centrales. Fue en Austria donde se autorizó por primera vez para el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer en sus formas ligeras y moderadas (Bruneton, 2001). VI.1.2. Mecanismo de acción La galantamina, parasimpaticomimético, actúa como inhibidor reversible, competitivo y selectivo de la enzima Acetil colinesterasa (AChE) produciendo además una modulación alostérica de los receptores nicotínicos, tanto presinápticos como postsinápticos, de Acetil Colina aumentando la afinidad de ésta por los receptores, lo cual ha demostrado que da lugar a una protección de las neuronas frente a la acumulación del péptido β-amiloide y la toxicidad del glutamato, hechos característicos de la enfermedad (Hager et al., 2014). Estos dos efectos, producen un aumento de la neurotransmisión colinérgica en el cerebro. Por ello, ha demostrado Figura 13: síntesis química de Galantamina a partir de diferentes éteres bencílicos. Tomado de: Escolano et al., 2010. 22 ser efectiva en el tratamiento sintomáticos de la enfermedad de Alzheimer, en la demencia vascular, enfermedad de Alzheimer con enfermedad cerebrovascular y en la enfermedad de Parkinson (Caramelli et al., 2004). Ésta, se comercializa como Razadyne®, anteriormente conocido como Reminyl®, en cápsulas duras de liberación prolongada. Con respecto a sus propiedades farmacocinéticas de las formas comercializadas de liberación prolongada, se representan en la Tabla 5, cuyos datos se han obtenido del Centro de Información online de Medicamentos de la AEMPS (CIMA): Biodisponibilidad 88,5 ± 5,4% Volumen medio de distribución 175 L Metabolismo 75% a nivel hepático. Intervienen las isoenzimas del citocromo P450 3A4 y 2D6 Semivida plasmática (en pacientes sanos) 8-10 h Aclaramiento renal 200 ml/min Eliminación 90-97% en orina 2,2-6,3 en heces Tiempo Cmax 4,4 h Unión a proteínas plasmáticas (UPP) 18% El Volumen de distribución aumenta si se incrementa el Índice de Masa Corporal (IMC) y en las mujeres resulta hasta un 20% menor que en los hombres. Además, el aclaramiento plasmático en ancianos es menor, debido al peor funcionamiento del hígado-riñón encargados de ello, lo cual conlleva a un aumento de la semivida plasmática de hasta 11 horas (Carretero, 2003). VI.1.3. Indicaciones terapéuticas La galantamina es empleada en el tratamiento de los síntomas progresivos y más graves de la enfermedad de Alzheimer, mejorando así el nivel de cognición, el rendimiento y las actividades de la vida cotidiana, pero sin detener su progresión (Wattmo et al., 2013). Sus efectos sobre el nivel cognitivo y perfil de seguridad son comparables con el resto de los inhibidores de Acetil colinesterasa actualmente empleados (donepezilo y rivastigmina), al igual Tabla 5: Propiedades farmacocinéticas de galantamina en cápsulas de liberación prolongada. Modificado de: https://www.aemps.gob.es/cima/pdfs/es/ft/77290/77290_ft.pdf 29 VII. BIBLIOGRAFÍA 1. Alzheimer`s Society. The MMSE test: Mini Mental State Examination. [En línea]. [Consultado en Mayo 2017]. Disponible en: https://www.alzheimers.org.uk/info/20071/diagnosis/97/the_mmse_test 2. Arimany-Manso J, Gómez-Durán E, Boada M, Ventura S, Tárraga L, Clos D, et al. La investigación en los procedimientos de incapacidad de las personas con enfermedades neurodegenerativas que cursan con demencia. Rev Esp Med Legal. 2012; 38(3):89-90. 3. Aulestia K. El Alzheimer en España. CEAFA. 2013; 24-29. 4. BrightFocus Foundation. Tratamientos de la enfermedad de Alzheimer. [En línea]. [Consultado en Abril 2017]. Disponible en: http://www.brightfocus.org/espanol/laenfermedad-de-alzheimer-y-la-demencia/tratamientos-de-la-enfermedad-de-alzheimer 5. Bruneton J. Farmacognosia. Fitoquímica. Plantas medicinales. 2ª Ed. Facultad de Farmacia de Madrid: Editorial ACRIBIA, S.A.; 2001. 6. Caramelli P, Chaves M, Engelhardt E, Machado JC, Schultz R, Vale F, Charchat-Fichman H. Effects of galantamine on attention and memory in alzheimer’s disease measured by computerized neuropsychological tests. Arq Neuropsiquiatr. 2004; 62(2-B):379-384. 7. Carmona F, Perteguer I, Alarcón M, García C, Moya M, González F. Atención clínica, toma de decisiones y soporte nutricional en pacientes con esclerosis lateral amiotrófica. Nutr Clín diet hosp. 2016; 36(2): 200-205. 8. Carretero M. Medicamentos de vanguardia. Galantamina. OFFARM. 2003; 22 (8): 140-142. 9. Castillo E, Martínez I. Manual de Fitoterapia. 2ª Ed. Masson; 2015. 10. Consejo General de Colegios Oficiales de Farmacéuticos. Catálogo de Medicamentos. Madrid. 2016. 11. Del Sole A, Malaspina S, Magenta A. Magnetic resonance imaging and positrón emission tomography in the diagnosis of neurodegenerative dementians. Funct Neurolog. 2016; 31(4): 205-215. 12. Diéguez A. la lucha contra el envejecimiento: un problema científico y filosófico. Encen la biolog. 2016; 9(160): 160. 13. Escolano C, Vázquez S, Camps P. Química farmacéutica I. Tomo 1. 1ª Ed. Universidad de Barcelona. 2010. 14. Ferreira-Vieira T, Guimaraes I, Silva F, Ribeiro F. Alzheimer's Disease: Targeting the cholinergic System. Curr Neuropharmacol. 2016; 14(1): 101-115. 15. Flores AM. Cambios neuroanatómicos en el sistema límbico en la enfermedad de Parkinson. Tesis doctoral, Universidad de Castilla-La Mancha; 2015. 30 16. Garcés M. Estudio sobre las enfermedades neurodegenerativas en España y su impacto económico y social. Neuroalianza: alianza Española de Enfermedades Neurodegenerativas. Universidad complutense de Madrid; 2016. 17. García-Ramos R, López E, Ballesteros L, Silvia J, Mir P. Informe de la Fundación del Cerebro sobre el impacto social de la enfermedad de Parkinson en España. Neurol. 2016; 31(6): 401-413. 18. Gella A, Lladó A, Molinuevo JL. Estandarización de aspectos preanalíticos para el estudio de biomarcadores de la enfermedad de Alzheimer en el líquido cefalorraquídeo. Rev Lab Clin. 2016; 9(4): 184-188. 19. González R. Tratamientos heteróxodos en la enfermedad de Parkinson. Medicina alternativa en parkinsonianos. 1ª Ed. Granada: Grupo Editorial Universitario; 2004. 20. Gutiérrez A. envejecimiento cerebral: ¿un proceso irreversible? Enc en la biolog. 2016; 9(160): 165. 21. Guzior N, Wie A, Panek D, Malawska B. Recent Development of Multifunctional Agents as Potential Drug Candidates for the Treatment of Alzheimer's Disease. Curr Med Chem. 2015; 22 (3): 373-404. 22. Hager K, Baseman A, Nye J, Brashear H, Han J, Sano M, Davis B, Richards H. Effects of galantamine in a 2-year, randomized, placebo-controlled study in Alzheimer’s disease. Neuropsychiatr Dis Treat. 2014; 10: 391-401. 23. Hwang TY, Ahm IS, Kim S, Kwan D. Efficacy of Galantamine on Cognition in Mild-to- Moderate Alzheimer's Dementia after Failure to Respond to Donepezil. Psychiatry Investig. 2016; 13(3): 341-348. 24. Jiang D, Yang X, Li M, Wang Y, Wang Y. Efficacy and safety of galantamine treatment for patients with Alzheimer’s disease: a meta-analysis of randomized controlled trials. J Neural Transm. 2015; 122(8): 1157-66. 25. Jordán J, Abizanda P, Galindo M, Flórez J. Farmacología de las demencias y las conductas anormales. En: Flórez J, director. Farmacología Humana. 6ª Ed. Barcelona: Elservier Masson; 2014. p.691-706. 26. Jordán J. Avances en el tratamiento de las enfermedades neurodegenerativas. OFFARM. 2003; 22(3): 102. 27. López JM. De una planta nivosa del Cáucaso a un medicamento contra la enfermedad de alzhéimer. 2014. [En línea]. [Consultado en Abril 2017]. Disponible en: http://www.infofarmacia.com/medico-farmaceuticos/informes-tecnicos/de-una-planta-nivosa-del-caucaso-a- un-medicamento-contra-la-enfermedad-de-alzheimer#_ftn6 28. López JM. Enfermedad de Alzheimer: fisiopatología y tratamiento. 2011. [En línea]. [Consultado en Mayo 2017]. Disponible en: http://www.info-farmacia.com/medico- 31 farmaceuticos/revisiones-farmaceuticas/enfermedad-de-alzheimer-fisiopatologia-y- tratamiento 29. Loy C, Scheneider L. Galantamina para la enfermedad de Alzheimer y el deterioro cognitivo leve. Biblioteca Crochane Plus, Oxford. 2009. 30. Marco L, Carreiras M. Galanthamine, a natural product for the treatment of Alzheimer's disease. Recent Pat CNS Grug Discov. 2006; 1(1): 105-11. 31. Medline Plus. Enfermedad de Parkinson. Revisado Septiembre, 2016. [En línea]. [Consultado en Abril 2017]. Disponible en: https://medlineplus.gov/spanish/parkinsonsdisease.html 32. Montagut N, Gazulla D, berreiro S, Muñoz E. La disfagia en la enfermedad de Huntington: propuesta de intervención logopédica. Rev de Logop, Foniat y Audiol. 2014; 34: 81-84. 33. Morales MA, Bustamante S, Gallardo R. aplicaciones clínicas del extracto de la hoja de Ginkgo biloba. Rev Fitoter. 2000; 1 (2): 95-105. 34. Muñiz J, Olazarán R. Mapa De Terapias No Farmacológicas para Demencias Tipo Alzheimer. Fundación María Wolff. 2009. 35. Nascimento C, Valera S, Ayan C, Cancela JM. Efectos del ejercicio físico y pautas básicas para su prescripción en la enfermedad de Alzheimer. Rev Andal Med Deporte. 2016; 9(1): 32-40. 36. National Institute of Health (NIH). Enfermedad de Huntington: esperanza en la investigación. Revisado Diciembre, 2016. [En línea]. [Consultado en Febrero 2017]. Disponible en: https://www.espanol.ninds.nih.gov/trastornos/Enfermedad_de_Huntington.htm 37. National Institute of Health (NIH). Enfermedad de Parkinson: esperanza en la investigación. Revisado Diciembre, 2016. [En línea]. [Consultado en Febrero 2017]. Disponible en: https://espanol.ninds.nih.gov/trastornos/parkinson_disease_spanish.htm 38. Ramírez I. ¿Es posible el rejuvenecimiento celular? Enc en la biolog. 2016; 9(160): 175. 39. Rang H, Dale M, Ritter J, Flower R, Henderson G. Rang y Dale. Farmacología. 7ª Ed. Barcelona. Elsevier; 2012. 40. Segura T, Galindo M, Rallo-Gutiérrez B, Ceña V, Jordán J. Dianas farmacológicas en las enfermedades neurodegeneratiavas. Rev Neurol. 2003; 36(11): 1047-1057. 41. Serrano T, Blanco L, García R, Alberti E, Díaz I, Pavón N et al. Enfermedad de Huntington: modelos experimentales y perspectivas terapéuticas. Acta biol Colomb. 2011; 16(1): 21-42. 42. Sharma K, Davis T, Coulthard E. Enhancing attention in neurodegenerative diseases: current therapies and future directions. Transl Neurosci. 2016; 7(1): 98-109. 43. Wattmo C, Jedenius E, Blennow K, Wallin A. Dose and plasma concentration of galantamine in Alzheimer's disease - clinical application. Alzheimers Res Ther. 2013; 5(1): 2. 32 44. Zapata-Zapata C, Franco-Dáger E, Solano-Atehortúa J, Ahunca-Velásquez L. Esclerosis lateral amiotrófica: actualización. Iatreia. 2016; 29(2): 194-205.