La inteligencia artificial en síntesis orgánica

TRABAJO DE FIN DE GRADO LA INTELIGENCIA ARTIFICIAL EN SÍNTESIS ORGÁNICA Nombre de la alumna: Ángela Romero Caballero Nombre del tutor: José Ignacio Candela Lena Departamento: Química orgánica y farmacéutica Grado en Farmacia: Facultad de Farmacia. Universidad de Sevilla Curso: 2022/2023 LA INTELIGENCIA ARTIFICIAL EN SÍNTESIS ORGÁNICA Trabajo de fin de grado de carácter bibliográfico Realizado por Ángela Romero Caballero. Grado en Farmacia. Tutor: José Ignacio Candela Lena Departamento de química orgánica Facultad de Farmacia. Universidad de Sevilla. Sevilla, junio de 2023. ¿Por qué esta magnífica tecnología científica, que ahorra trabajo y nos hace la vida más fácil, nos aporta tan poca felicidad? La repuesta es esta, simplemente: porque aún no hemos aprendido a usarla con acierto. (Albert Einstein) 1 Resumen Cada vez es mayor el desafío al que se enfrentan los investigadores, ya que cada vez son mayores los requerimientos exigidos por el ámbito de la salud: Nuevas enfermedades, resistencia a fármacos, enfermedades conocidas, pero sin tratamiento o con un tratamiento ineficaz, exigencia de nuevas técnicas de diagnóstico y exploración… El descubrimiento y desarrollo de fármacos es un proceso costoso, complejo y prolongado en el tiempo. Cada fármaco debe ser sometido a diferentes pruebas que pongan de manifiesto su seguridad y eficacia, así como los requerimientos fisicoquímicos y bioquímicos que deben superar. La inteligencia artificial (IA) ha supuesto un gran avance dentro de este ámbito, ya que, gracias a los sistemas de redes neuronales, diseñados por los investigadores y los algoritmos de alta complejidad que integra esta tecnología, se han obtenido datos claros y fiables acerca de nuevas moléculas, con un menor costo de producción y en un menor tiempo. Asimismo, la IA ha permitido la optimización de todos los procesos necesarios en la síntesis orgánica, lo que conlleva a obtener un rendimiento mucho más elevado en comparación con los procesos que hasta ahora se realizaban de forma manual. El diseño de nuevas moléculas utilizando el conocimiento, además de la metodología que nos ofrece esta disciplina, ha supuesto un gran avance para la ciencia. Los avances en la IA, un sistema capaz de “suplantar” la inteligencia humana, nos brindan una excelente oportunidad para el desarrollo de la química orgánica, lo que conllevará a un gran avance de múltiples disciplinas. En la actualidad, este campo está en dinámica evolución. El diseño de un sistema basado en la inteligencia humana, infalible y aplicable a múltiples situaciones, sin importar la complejidad, es un enorme esfuerzo que conlleva una gran inversión tanto en tiempo como en capital, sin embargo, la transformación que ha sufrido a lo largo del tiempo es colosal. Palabras clave: Inteligencia artificial, química orgánica, molécula, síntesis, evolución 2 Glosario de siglas y abreviaturas -AAE: Adversarial autoencoders -ADME: Administración, distribución, metabolismo y transporte -AE: Atom environments -ANN: Artificial neural networks -CNN: Convolutional neural networks -ConvGNN: Convolutional graph neural network -DL: Deep learning -GAAN: Gated adversarial attention networks -GAE: Graph auto-encoders -GAN: Generative adversarial networks -GAT: Generative adversarial networks -GCN: Graph convolutional network -GGN: Graph generative networks -GNN: Graph neural network -IA: Inteligencia artificial -LSTM: Long short-term memory -ML: Machine learning -PE: Process element -QSAR: Relaciones cuantitativas estructura-actividad -RecGNN: Recurrent graph neural networks -RNN: Recurrent neural networks -SMILES: Simplified molecular input line entry system -STGCN: Spatial–temporal graph convolutional networks -VAE: Variational autoencoder 3 ÍNDICE 1. Introducción ....................................................................................................................... 4 1.1 Inteligencia artificial .................................................................................................. 4 • Bases de la Inteligencia Artificial ...................................................................... 5 1.2 Aplicaciones de la IA en química ............................................................................... 6 • Síntesis de nuevas moléculas prometedoras ................................................... 8 • Selección de candidatos ................................................................................. 10 • Retrosíntesis ................................................................................................... 11 • Verificación de la retrosíntesis ....................................................................... 14 • Optimización de las reacciones químicas ....................................................... 14 2. Objetivos ......................................................................................................................... 15 3. Metodología .................................................................................................................... 15 4. Resultados y discusión .................................................................................................... 16 • Aplicación de las técnicas de IA en la síntesis de nuevas moléculas. ............... 16 • Predicción de las propiedades moleculares mediante IA ................................. 20 • Proceso retrosintético mediante IA .................................................................. 24 • Verificación de la retrosíntesis propuesta ........................................................ 26 • Análisis de las condiciones químicas de las reacciones propuestas ................. 28 • Optimización de las reacciones químicas ......................................................... 30 5. Conclusiones .................................................................................................................... 31 6. Bibliografía ....................................................................................................................... 33 4 1. Introducción 1.1 Inteligencia artificial La IA es una rama de las ciencias de la computación que se basa en una serie de algoritmos lógicos, los cuales actúan simulando a la mente humana en la resolución de decisiones y problemas (Figura 1). La adquisición de datos por parte de una maquina en contraste con la humana, no es progresiva y no depende de la exposición a ciertas experiencias, lo que agiliza muchísimo la adquisición de datos, del mismo modo, la memoria humana tiene una capacidad reducida en comparación a la memoria digital (big data). Asimismo, la toma de decisiones por parte de los humanos conlleva tiempo y posibilidad de fracasar, mientras que estos pensamientos pueden ser transcritos a una serie de algoritmos, que las máquinas son capaces de interpretar y agilizar el proceso. En definitiva, la IA pretende emular la inteligencia humana. Combinando datos con posibles combinaciones, descubriendo así las pautas para la resolución de problemas, que permitan resolver con éxito situaciones complejas (Russell y Norvig, 2004). Dentro de este campo distinguimos dos ramas: el aprendizaje automático (ML) basado en algoritmos de regresión y el aprendizaje profundo (DL) basado en un mecanismo de redes neuronales (Naveja et al., 2022). 5 Figura 1. Definiciones de la Inteligencia artificial organizadas en cuatro secciones (Russell y Norvig, 2004). • Bases de la Inteligencia Artificial La IA se basa en las conexiones neuronales del cerebro humano. La base de nuestra inteligencia reside en el cerebro humano, y este se basa en la información transmitida a través de nuestras neuronas, por lo que la IA parte de este concepto, basando su núcleo en un sistema de redes neuronales artificiales, compuesta por unos elementos que guardan semejanzas con las neuronas biológicas, denominados cada uno de ellos como "elemento procesador" (PE). Estos elementos tienen un funcionamiento que se asimila al de las neuronas, constando así de unos elementos de entrada (dendritas) que recogen los impulsos de entrada, que son integrados en el cuerpo y generan una respuesta. Las salidas de estos elementos (axón) se pueden conectar a las entradas de otros, mediante conexiones con una eficacia similar a la de la sinapsis neuronal (Figura 2). Estos PE están organizados en una serie de niveles denominados capas, y el conjunto de estas recibe el nombre de "redes neuronales artificiales" (ANN). Las ANN constituyen una poderosa herramienta dentro de la IA (Bajorath, 2022). Figura 2. Comparación aclarativa de una neurona biológica y una neurona artificial (García, 2019). 6 Existen dos métodos que permiten la expansión de información de la máquina: el primero se basa en la participación de un humano, el cual establece las relaciones correctas e incorrectas, y por tanto, etiqueta y categoriza los datos de entrada y establece un algoritmo específico para la toma de decisiones, para así generar diferentes salidas; y el segundo método se basa en dotar a la máquina de experiencias para que así sea capaz, de forma independiente, de ir aprendiendo y tomando decisiones complejas (Avila et al., 2020). Los investigadores siguieron dos líneas de investigación, una de ellas consistía en el estudio en profundidad del cerebro y la segunda de ellas, buscó crear sistemas cuyo comportamiento se llevará a cabo de forma autómata, tal y como lo realizaría una persona (Munera Salazar, 2010). 1.2 Aplicaciones de la IA en química La investigación y desarrollo de fármacos se enfrenta a muchos desafíos, como el alto costo de comercialización, el gran porcentaje de fracasos en los ensayos clínicos y tiempos de ciclos prolongados (Yang et al., 2019). Estos ciclos de investigación pueden ser realizados a baja escala por un profesional, no obstante, cuando se trata de grupos muy grandes, se requiere del uso de algoritmos que realicen el trabajo de forma automática y en un menor tiempo (David et al., 2020). La IA ha permitido digitalizar un enorme volumen de datos complejos y de diferentes campos (Figura 3), englobando así medicina, educación, e incluso política, según últimas fuentes (Morrison, 2023). No obstante, esta novedosa tecnología requiere de la integración y cooperación de diversas ramas de conocimientos, tales como informática, matemática, estadística, química, economía… Esta herramienta tan eficaz ha permitido obtener numerosos avances en las ciencias de la salud y en farmacología. 13 Recientemente se han desarrollado algoritmos de aprendizaje automático de alto rendimiento, para realizar este proceso a través de programas informáticos, entrenados con millones e incluso decenas de millones de reacciones químicas. En estos programas se ingresan las moléculas objetivo y se genera un árbol retrosintético esquematizado (Figura 7), en el que nos muestra los materiales de partida y los intermediarios (https://chemintelligence.com/ai-for-chemistry). Figura 7. Representación del árbol de búsqueda diseñado con IA. Los nodos del árbol representan los intermediarios de síntesis y cada hoja es un material de partida disponible comercialmente (Segler et al., 2018). Estas técnicas de retrosíntesis, basadas en algoritmos de aprendizaje automático, poseen limitaciones: en primer lugar, su eficacia en moléculas complejas es cuestionable, debido a la menor cantidad de moléculas disponibles para entrenar los algoritmos; en segundo lugar, no son capaces de predecir de forma fiable la estereoquímica de los productos de la reacción; y en último lugar, la literatura insertada en estos programas puede contener errores por lo que es necesaria la comprobación de las reacciones propuestas (https://chemintelligence.com/ai-for-chemistry). No obstante, se ha demostrado que el rendimiento en las predicciones de retrosíntesis elaboradas por IA, es equivalente al obtenido por los químicos cuando realizan estos procesos de forma manual (Segler et al., 2018) 14 ➢ Verificación de la retrosíntesis Debido a las limitaciones descritas anteriormente, es necesaria la verificación de las reacciones propuestas por los programas informáticos. Estas comprobaciones pueden ser realizadas por programas de aprendizaje automático, en los cuales se insertan los reactivos y el programa predice el producto principal y los subproductos de la reacción. Ahora bien, esta técnica posee una limitación, no tienen en cuenta las condiciones de la reacción, como la temperatura, disolvente, enzimas… (https://chemintelligence.com/aifor-chemistry). ➢ Optimización de las reacciones químicas Una vez completados los procesos anteriores, es necesario identificar las condiciones a las que se debe ejecutar cada reacción. Este proceso puede basarse en la comparación con reacciones similares y la experiencia previa. Sin embargo, para comprobar dichas condiciones sería necesario hacerlo de forma experimental, lo que supone el control de distintos parámetros complejos y sensibles, y una gran duración. En contraposición a este proceso, se puede hacer uso de redes neuronales de aprendizaje profundo, las cuales poseen una mayor sensibilidad que los algoritmos previos (Figura 8). Gracias a este proceso, se puede simular rapidamente una gran variedad de parámetros para encontrar una solución factible. Figura 8. Mejora de las condiciones de la reacción para obtener un mayor rendimiento (https://chemintelligence.com/ai-for-chemistry). 15 2. Objetivos El objetivo de este proyecto es, realizar una revisión bibliográfica sobre la evolución de la IA en el ámbito de la disciplina de química orgánica, en concreto de la síntesis orgánica, así como conocer su metodología, aplicaciones y sus objetivos a largo plazo. En segundo lugar, este trabajo pretende conocer en mayor profundidad en que consiste la aplicación de la IA dentro de la síntesis orgánica, así como los avances que ha supuesto y los hitos que se han conseguido a raíz del descubrimiento de esta metodología. Por último, en esta revisión se pretende aclarar la importancia de continuar con de la investigación dentro de este campo, para así poder seguir evolucionando a lo largo del tiempo, ya que, aunque el desarrollo de esta metodología está muy avanzado, todavía queda mucho por explorar. 3. Metodología Para la realización de esta revisión bibliográfica se ha realizado una búsqueda partiendo de una gran variedad de bases de datos, buscadores y otros recursos electrónicos, abarcando así el empleo de artículos, revistas, libros y tesis. De manera general, se ha ido recopilando toda la información posible, integrando el conocimiento otorgado a través de todos los recursos empleados, para así poder contrastar toda la información, seleccionando la información con más relevancia, con el objetivo de llevar a cabo una categorización esquematizada de todo el material recolectado. De esta forma, se han empleado tanto reviews como artículos de investigación, con el objetivo de generar la información más versátil posible. Los artículos empleados se han obtenido de diferentes bases de datos entre las que podemos destacar: Mendeley, PubMed, Research gate, Scifinder, Medes y Scopus. No obstante, el empleo del motor de búsqueda, Google Scholar, también ha sido una fuente de artículos relevante. 16 El empleo de libros obtenidos a través de Fama, Academia Edu y Google Scholar, así como los datos obtenidos gracias a la red de revistas científicas Redalyc, han sido de vital importancia para la elaboración de múltiples puntos dentro de esta investigación. Para terminar, las tesis que han servido como punto de apoyo para poder concluir toda la información requerida, han sido extraídas del portal de difusión conocido como Dialnet, así como del buscador Google Scholar. Todos estos recursos han jugado un papel crucial en la realización de este trabajo, siendo el anteriormente nombrado, Google Scholar, el motor de búsqueda que ha proporcionado una mayor variedad de información. Como criterios generales de selección de toda la información recolectada, se ha empleado el uso de un repertorio de palabras claves, dentro del cual podemos destacar las siguientes: artificial intelligence, organic synthesis, optimisation, prediction, properties, design, molecular, retrsynthesis, reaction… Así como la preferencia de elección de la bibliografía más reciente (a partir del año 2000), con el fin de generar la información más actualizada posible. 4. Resultados y discusión La aplicación de la IA en síntesis orgánica se puede clasificar en las diversas etapas del proceso sintético. A continuación, se destacarán las tecnologías más avanzadas y eficientes dentro de este ámbito, según su aplicación en química. ➢ Aplicación de las técnicas de IA en la síntesis de nuevas moléculas. El aprendizaje automático, en concreto el aprendizaje profundo, ha sido ampliamente utilizado en la generación de moléculas novedosas. Los enfoques basados en IA han demostrado su capacidad para generar estructuras químicas viables y mejorar la diversidad de los compuestos sintetizados (Gupta et al., 2017). 17 En un artículo de investigación (Gómez et al., 2018), se reporta un método reciente basado en redes neuronales profundas, este modelo permite la generación de nuevas moléculas. Estas redes neuronales, están entrenadas con un autocodificador para convertir moléculas representadas como cadenas SMILES. El autocodificador se compone de dos redes profundas: una red codificadora para convertir cada cadena en un vector, y una red decodificadora para convertir vectores de nuevo en cadenas, tal y como se esquematiza a continuación (Figura 9). Figura 9. Modelo del autocodificador utilizado para el diseño molecular (Gómez et al., 2018). Para poner a prueba este método se realizó un ensayo a partir del ibuprofeno, para sintetizar moléculas con propiedades similares (Figura 10). Estas estructuras se vuelven menos similares al aumentar la distancia del espacio latente. Para garantizar que los puntos en esta zona correspondan a moléculas válidas, se eligió un VAE. 18 Figura 10. Moléculas sintetizadas a partir del ibuprofeno. Los valores que se muestran en la parte inferior de las moléculas corresponden a la distancia en el espacio latente entre la molécula decodificada y la molécula inicial. Cuanto menor sea este valor, mayor será la similitud entre ambas estructuras (Gómez et al., 2018). No obstante, el espacio químico es demasiado extenso para poder ser analizado en su totalidad con el objetivo de generar nuevas moléculas. De esta forma, un nuevo método propone el análisis de un grupo de medicamentos con actividades conocidas contra objetivos particulares, para la generación de nuevas moléculas. Este nuevo enfoque emplearía la metodología de aprendizaje profundo RNN basado en células LSTM (memoria larga a corto plazo). La aplicación de este tipo de células permite recordar los estados previos y decidir los siguientes, resolviendo el problema de la pérdida de datos que experimentan los RNN. A partir de este modelo, se realizó un estudio, estructurado en dos partes. La primera parte de este estudio se llevó a cabo en dos fases. La primera fase, consistía en el entrenamiento de esta tecnología para generar bibliotecas de cadenas SMILES precisas y válidas. En segundo lugar, se hizo uso del aprendizaje de transferencia para afinar este modelo, generando así moléculas estructuralmente similares a fármacos comercializados. Se demostró, por tanto, que este modelo es capaz de generar moléculas en situaciones en las que se disponen de pocos datos. 19 En la segunda parte de este análisis, haciendo uso del modelo generativo, se generó una biblioteca de compuestos mediante el crecimiento de fragmentos (Figura 11). Figura 11. Generación de moléculas a partir de un fragmento principal (Gupta et al.,2017) Además, este modelo también nos proporciona la opción de realizar el proceso de optimización hit-to-lead, permitiendo así la generación de estructuras químicamente válidas. De esta forma, este modelo de aprendizaje profundo permite la generación de bibliotecas de compuestos con cantidades bajas y altas de entrenamiento, el descubrimiento de fármacos basado en fragmentos y la optimización hit-to-lead (Gupta et al., 2017). Existen múltiples estudios sobre el uso de redes generativas en la síntesis de nuevas moléculas, hasta ahora este tipo de modelos se han elaborado como enfoques quimiocéntricos, sin tener en cuenta la biología resultante de la interacción entre el ligando y la diana objetivo. Otro ejemplo dentro de este tipo de IA sugiere la combinación de los modelos generativos con la biología de sistemas y el diseño molecular. Utilizando este sistema, podemos diseñar automáticamente moléculas que tengan una alta probabilidad de producir un perfil transcriptómico deseado. Este método, se basa en la síntesis de moléculas desde cero utilizando la información de la expresión génica para guiar el proceso de síntesis de nuevas moléculas. Dentro de este estudio, se realizaron diversos experimentos para validar la actividad biológica de las moléculas generadas, demostrando así como la combinación de la IA 20 con las firmas de expresión génica pueden conducir con éxito a la síntesis de nuevas moléculas prometedoras (Figura 12). Figura 12. Ejemplos de moléculas generadas a partir de su compuesto de referencia (Méndez et al., 2020). ➢ Predicción de las propiedades moleculares mediante IA En la industria farmacéutica, la comercialización de nuevos fármacos está sujeta a su eficacia clínica y su seguridad en humanos. Estos requisitos están determinados por las propiedades moleculares de cada fármaco, así como su objetivo terapéutico. Sin 21 embargo, la predicción de estas propiedades de forma precisa es un desafío, debido a la complejidad estructural de cada una de las moléculas estudiadas (Goh et al., 2017). El método de aprendizaje profundo descrito en el punto anterior incluye la predicción de las propiedades moleculares. Las estructuras codificadas deben correlacionarse con las propiedades objetivos, por tanto, este modelo incluye un autocodificador que predice las propiedades de la representación del espacio latente. Para ello, se agrega un perceptrón multicapa que predice las propiedades moleculares a partir de la representación generada por el codificador (Gómez et al., 2018). Un perceptrón multicapa es una red neuronal unidireccional, compuesta por tres tipos de capas (Figura 13): -Capa de entrada: recibe la señal de entrada del exterior y la transfiere a las siguientes capas. -Capas ocultas: realizan el procesamiento de los datos a través de la información recibida por las capas anteriores. -Capa de salida: recibe los valores de la última capa oculta y los transforma en valores de salida. Figura 13. Diagrama perceptrón multicapa (Pathak, 2022). Posteriormente, las representaciones latentes pueden decodificarse en cadenas SMILES (Figura 14). 22 Figura 14. Representación de las propiedades basada en gradientes en el espacio latente (Gómez et al., 2018). Otro ejemplo dentro de este ámbito, nos lo proporciona un estudio reciente (Zeng et al., 2022), en el que se describe una nueva metodología para la predicción de las propiedades moleculares. Este modelo está basado en un sistema de aprendizaje profundo de preentenamiento no supervisado, llamado ImageMol, preentrenado con 10 millones de moléculas bioactivas, similares a fármacos, el cual permite predecir de forma precisa las propiedades moleculares (Figura 15). Esta metodología, con conciencia química, emplea imágenes moleculares para representar estructuras moleculares, en lugar de las representaciones moleculares tradicionales. ImageMol combina un marco de procesamiento de imágenes con un amplio conocimiento en química para obtener así características moleculares de una forma de computación visual. 29 Figura 18. Predicciones de las condiciones de cada reacción llevadas a cabo con el modelo estudiado (El texto negro representa las condiciones registradas y el texto azul representa las condiciones predichas). a) Epoxidación nucleofílica, b) Reacción de desprotección de Fmoc, c) Reducción de Luche, d) Aminación de arilo de Buchwald- Hartwig, e) Reacción de acoplamiento Suzuki-Miyaura y f) Metátesis de Grubbs (Gao et al., 2018). Analizando los resultados obtenidos en cada reacción (Figura 18) podemos comprobar que: el modelo predice correctamente las condiciones para la reacción a); en la reacción b) el reactivo propuesto (piperidina), es muy similar estructural y funcionalmente al reactivo registrado (morfolina), lo que demuestra la capacidad de este modelo para reconocer la similitud química (Gao et al., 2018); en la reacción c) el modelo reconoce el tipo de reacción y por tanto, la necesidad de un catalizador ácido para reducir 30 selectivamente sólo el grupo carbonilo, sugiriendo cerio (III) (Wang y Yu, 2015); los ligandos, átomos metálicos, base y disolventes de la reacción d) son correctamente propuestas; y por último, las condiciones de las últimas tres reacciones son correctas. Además de las reacciones analizadas en este proyecto, se estudiaron un volumen de reacciones variado y abundante, en las cuales el modelo propuso con éxito las condiciones de reaccióm, salvo algunas excepciones sobre las cuales se realizó un análisis de errores. Tras este análisis se llegó a la conclusión de que los errores cometidos no eran irracionales y se debían a problemas de calidad en los datos de entrenamiento. Por lo que el modelo descrito puede predecir condiciones exactas, o bien, predecir condiciones semejantes con la misma funcionalidad, otorgando un método más rápido, eficiente y rentable. No obstante, es necesario el perfeccionamiento de esta metodología aumentando la calidad de los datos insertados, para poder así minimizar los errores cometidos (Gao et al., 2018). ➢ Optimización de las reacciones químicas Una vez que los programas informáticos nos dan la información acerca de las reacciones químicas idóneas para sintetizar las moléculas buscadas, tenemos la misión de averiguar las condiciones idóneas de cada reacción y a su vez, optimizar este proceso para obtener el máximo rendimiento. Estos procesos son muy importantes, debido a que las reacciones químicas no optimizadas conllevan grandes costes de producción y una pérdida de tiempo. Para ello, el aprendizaje profundo nos servirá como una potente herramienta en este ámbito. Este modelo registra los resultados de las reacciones químicas y elige nuevas condiciones experimentales, como la temperatura, la presión y el tiempo de reacción para así mejorar los resultados de las reacciones elegidas. Haciendo uso de este tipo de aprendizaje se desarrolló un modelo denominado Deep Reaction Optimizer (DRO). Este programa informático permite evaluar el rendimiento de cada reacción química, teniendo en cuenta diferentes condiciones experimentales. 31 Además, este modelo permite también la optimización de diversas funciones como la selectividad, la pureza o el costo (Zhou et al., 2017). Haciendo uso de esta metodología se estudiaron las condiciones óptimas a las que debían someterse cuatro reacciones químicas, obteniéndose los resultados buscados en 30 minutos (Yan et al., 2016). Para poner a prueba esta metodología se realizó un análisis comparativo entre estos métodos y varios algoritmos de optimización tradicionales. Como resultado de este análisis se concluyó que este método producía una mayor optimización de las reacciones químicas, reduciendo los pasos necesarios en un 71%. Además, esta metodología demostró que el entrenamiento de las reacciones de este programa mejoraba el rendimiento obtenido, demostrando de esta forma, su capacidad de aprendizaje (Zhou et al., 2017). 5. Conclusiones La aplicación de la IA dentro de la síntesis orgánica ha mostrado ser una herramienta muy eficaz en cada una de las fases del proceso de descubrimiento de nuevos fármacos. Esta tecnología emergente nos permite sintetizar una gran variedad de moléculas químicas, a partir de un conjunto de moléculas ya descubiertas y conocidas. Este proceso brindará la oportunidad de superar el potencial de las moléculas ya descubiertas, obteniendo unos mejores resultados en su acción farmacológica. A partir de aquí, proporciona un gran avance ya que, no sólo permite la generación de nuevas moléculas, sino que solventará muchos de los problemas a los que se enfrenta la industria farmacéutica. Entre ellos, la producción de estas moléculas de forma eficiente, debido a que, una vez que seleccionamos nuestra molécula objetivo, debemos de realizar una serie de procesos para averiguar el conjunto de reacciones y reactivos necesarios para producir estas moléculas. Gracias a todas estas técnicas anteriormente descritas, este sistema permitirá no solo las mejoras anteriores, sino también la optimización de todas las reacciones y todas las condiciones necesarias para que se lleven a cabo estas reacciones. 32 La optimización de todas estas fases empleando las metodologías mencionadas supone, no sólo un enorme avance para la ciencia, sino también la prueba de que la investigación está generando cada vez programas informáticos más avanzados y precisos, con unos mejores resultados, poniendo de manifiesto la necesidad de continuar con la investigación dentro de este ámbito. No podemos conformarnos con los avances que ya tenemos, ya que el éxito es fruto de la persistencia, y hoy en día hemos logrado esta evolución gracias a la constancia de los investigadores y su creencia de que siempre hay algo mejor, algo nuevo que permitirá mejorar la calidad de vida de las personas, en definitiva, una razón por la que seguir investigando. 33 6. Bibliografía • Avila-Tomás J.F, Mayer-Pujadas M.A, Quesada-Varela V.J. La inteligencia artificial y sus aplicaciones en medicina I: introducción antecedentes a la IA y robótica. Atención primaria. 2020; 52(10): 778-784. • Bajorath J. Deep machine learning for computer-aided drug design. Frontiers in drug discovery. 2022; 2. • Butler K.T, Davies D.W, Cartwright H, Isayev O, Walsh A. Machine learning for molecular and materials science. Nature. 2018; 559(7715): 547-555. • Cao S, Lu Wei, Xu Q. Deep neural networks for learning graph representations. 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