Tratamiento antiagregante en el Síndrome coronario agudo. Seguridad y eficacia del cruce entre antiagregantes

Programa de Doctorado en Biología Molecular, Biomedicina e Investigación Clínica (BMBIC) Línea de Investigación: Investigación Clínica Universidad de Sevilla (España) TRATAMIENTO ANTIAGREGANTE EN EL SÍNDROME CORONARIO AGUDO. SEGURIDAD Y EFICACIA DEL CRUCE ENTRE ANTIAGREGANTES Memoria para optar al grado de Doctora por la Universidad de Sevilla Emilia Blanco Ponce *Sevilla, 2019* 2 AGRADECIMIENTOS Han sido muchas las personas que a lo largo del camino han ofrecido un pedacito de su tiempo para que este proyecto finalmente vea la luz, espero que estas líneas sirvan para agradecer su labor. A mis padres por su apoyo incondicional, es difícil expresar con palabras mi inmensa gratitud por su esfuerzo, por su cariño y su apoyo, con estas páginas hoy finalizo un proyecto académico y de vida. A mis tías, Esperanza y Tenti, por su cariño y hospitalidad, por abrirme de par en par la puerta de su casa en cada escapada a Sevilla. Sin pasar por alto el trabajo de mis directores (Ángel, Manolo y Juan Carlos) que pese a la distancia que nos ha acompañado durante este largo camino, siempre han arrogado su rayo de luz con su apoyo y motivación para continuar trabajado pese a las adversidades de la vida que nos han acompañado. Y como no, agradecer a todos aquellos que conforman y conformaron la que durante muchos años ha sido mi segunda casa, el Servicio de Cardiología del Hospital Universitario Virgen Macarena de Sevilla con Rafael Hidalgo como máximo representante, por permitirme continuar investigando y colaborando en el conocimiento de la cardiopatía isquémica. Tengo que decir que siempre he percibido una gran acogida y afecto por parte de todo el personal del servicio. Una mención especial merecen los residentes de cardiología del Hospital Universitario Virgen Macarena de Sevilla, especialmente a Michel Buitrón, Luis Madrona, Álvaro Izquierdo y María José Cristo que colaboraron aportando su granito de arena en este trabajo. Agradecer al servicio de Cardiología del Hospital Universitari Arnau de Vilanova de Lleida, donde he crecido personal y profesionalmente en los últimos años y a Fernando Worner por su entusiasmo por la investigación como fuente de inspiración. Agradecer a Josep Ramón Marsal su ayuda en la elaboración de la estadística, sin duda mi talón de Aquiles. Y en último lugar y no menos importante, a Iñigo Hernández, compañero de días de encierro y desconsuelo, por su ayuda excepcional, por tu apoyo en los momentos de desesperación, por darme el empujón para que estas hojas cobren un sentido. A todos y muchos más, GRACIAS. 3 ABREVIATURAS AAS: Ácido acetil salicílico o aspirina AclCr: Aclaramiento de creatinina ADP: Adenosin bifosfato AMPc: Adenosín monofosfato cíclico AP: Antecedente personal AVC: Accidente cerebrovascular BARC: Bleeding Academic Research Consortium CPK: Creatina fosfoquinasa DAPT: Doble antiagregación plaquetaria DC: Dosis de carga EAC: Enfermedad arterial coronaria ECG: Electrocardiograma EPOC: Enfermedad pulmonar obstructiva crónica. ESC: European Society of Cardiology FA: Fibrilación auricular FEVI: Fracción de eyección del ventrículo izquierdo FVW: Factor de von Willebrand GP: Glicoproteína GRACE: Global Registry of Acute Coronary Events GUSTO: Global Use of Strategies to Open Occluded Arteries HR: Hazard ratio o razón de riesgos. IAM: Infarto agudo de miocardio 4 IAMEST: Infarto agudo de miocardio con elevación del segmento ST IAMSEST: Infarto agudo de miocardio sin elevación del segmento ST IECA: Inhibidor de la enzima converdora de la angiotensina ICP: Intervencionismo coronario percutáneo IMC: Índice de masa corporal ISTH: International Society on Thrombosis and Haemostasis LSN: Límite superior de la normalidad MACE: Evento cardiovascular mayor NACE: Evento clínico adverso neto ON: Óxido nítrico OR: Odds ratio p: Valor de significación SCA: Síndrome coronario agudo SCACEST: Síndrome coronario agudo con elevación del segmento ST SCASEST: Síndrome coronario agudo sin elevación del segmento ST TCI: Tronco común izquierdo TIMI: Thrombolysis in Myocardial Infarction TXA2: Tromboxano A2 UCC: Unidad de críticos cardiológicos 5 ÍNDICE AGRADECIMIENTOS ............................................................................................................... 2 ABREVIATURAS ..................................................................................................................... 3 ÍNDICE………………………………………..…………………………………………………. ...................................... 5 RESUMEN………………….. ......................................................................................................... 9 ABSTRACT……………………………………….. .................................................................................. 11 I. INTRODUCCIÓN ................................................................................................................ 14 1. Justificación de la antiagregación plaquetaria en el síndrome coronario agudo ......... 14 1.1 Síndrome coronario agudo (SCA): definición, clasificación y fisiopatología. ................. 14 1.2 Fisiología de la agregación plaquetaria en el seno del SCA ........................................... 18 2. La terapia antiagregante: pilar del tratamiento del SCA ............................................ 24 2.1. Fármacos antiagregantes ............................................................................................... 24 2.2. Inhibidores del receptor del ADP P2Y12 ......................................................................... 26 2.3. Posicionamiento actual de las guías de práctica clínica sobre la terapia antiagregante en el SCA……………. ................................................................................................................................... 31 2.4. Nuevas estrategias en la antiagregación plaquetaria en el SCA: Cruce o ¨Switching¨ entre antiagregantes ............................................................................................................................... 32 3. El sangrado como factor pronóstico........................................................................... 49 3.1. Incidencia y repercusión clínica de la hemorragia en el SCA ......................................... 49 3.2. Implicaciones pronósticas de los sangrados .................................................................. 50 3.3. Clasificaciones de los sangrados en el SCA .................................................................... 52 3.4. Estratificación del riesgo de sangrado ........................................................................... 54 II. PLANTEAMIENTO DEL PROBLEMA DE INVESTIGACIÓN ...................................................... 58 6 III. HIPÓTESIS DE TRABAJO ................................................................................................... 61 IV. OBJETIVOS ..................................................................................................................... 63 V. MATERIAL Y MÉTODO...................................................................................................... 65 1. Tipo de estudio .............................................................................................................. 65 2. Ámbito del estudio ......................................................................................................... 65 3. Periodo de estudio ......................................................................................................... 65 4. Población y muestra ...................................................................................................... 65 5. Intervención: algoritmo local de tratamiento antitrombótico en el SCA. ..................... 67 6. Fuentes de información ................................................................................................. 71 7. Aspectos éticos .............................................................................................................. 71 8. Definición de variables ................................................................................................... 73 9. Análisis estadístico ......................................................................................................... 92 VI. RESULTADOS .................................................................................................................. 95 1.) Análisis descriptivo de la muestra ............................................................................ 95 1.1. Características basales de la población a estudio. ......................................................... 95 1.2. Forma de presentación del SCA y evolución clínica ....................................................... 97 1.3. Eventos adversos en el seguimiento ............................................................................ 104 2.) Descripción del tratamiento antitrombótico ........................................................... 107 3.) Descripción del cruce entre antiagregantes ............................................................ 108 4.) Análisis del cruce entre antiagregantes .................................................................. 112 4.1. Análisis por grupos de tratamiento (No cruce vs Cruce) ............................................. 112 4.2. Eventos intrahospitalarios según grupo de tratamiento ............................................. 119 4.3. Eventos al mes de seguimiento según grupo de tratamiento ..................................... 120 4.4. Eventos al año de seguimiento según grupo de tratamiento ...................................... 121 7 4.5. Incidencia acumulada ajustada de eventos adversos en el tiempo de seguimiento anual……………………. ............................................................................................................................... 122 5.) Predictores de cruce entre antiagregantes ............................................................. 129 5.1. Identificación de los hipotéticos predictores de tiempo hasta el cruce entre antiagregantes en cualquier instante del seguimiento. ........................................................................ 129 5.2. Modelo final de los predictores de tiempo hasta que se produce el cruce entre antiagregantes en cualquier instante del seguimiento. ........................................................................ 135 6.) Descripción de los sangrados .................................................................................. 136 6.1. Descriptivo de los sangrados totales (anual) ............................................................... 136 6.2. Sangrados Intrahospitalarios ....................................................................................... 136 6.3. Sangrados ambulatorios .............................................................................................. 137 7.) Predictores de sangrado mayor .............................................................................. 137 7.1. Análisis de los hipotéticos predictores de tiempo hasta que se produce sangrado mayor en cualquier instante del seguimiento....................................................................................... 137 7.2. Modelo final de predictores de tiempo hasta que se produce un sangrado mayor en cualquier instante del seguimiento. ...................................................................................................... 144 VI. DISCUSIÓN ................................................................................................................... 147 1.) Limitaciones y fortalezas ........................................................................................ 147 2.) Principales hallazgos .............................................................................................. 152 2.1. Tratamiento antitrombótico durante el evento inicial ................................................ 152 2.2. Evaluación del Cruce entre antiagregantes ................................................................. 152 2.3. Sangrados ..................................................................................................................... 155 2.4. Características de la población estudiada.................................................................... 156 3.) Comparación con la literatura ................................................................................ 158 3.1. Tratamiento antitrombótico en el SCA ........................................................................ 158 8 3.2. Cruce entre antiagregantes: Descripción y predictores .............................................. 160 3.3. Eventos hemorrágicos en el SCA .................................................................................. 166 3.4. Predictores de sangrado en el SCA .............................................................................. 168 3.5. Características de la cohorte estudiada ....................................................................... 174 4.) Aplicabilidad .......................................................................................................... 177 VIII. CONCLUSIONES .......................................................................................................... 180 VIII. BIBLIOGRAFÍA............................................................................................................. 182 IX. ANEXOS. ....................................................................................................................... 205 Anexo 1. Resolución del comité ético ........................................................................... 205 Anexo 2. Formulario de consentimiento ...................................................................... 211 15 SCA con elevación del segmento ST (SCACEST) y sin elevación del segmento ST (SCASEST). El SCA con elevación del segmento ST (SCACEST) engloba al conjunto de pacientes con dolor torácico de características isquémicas (o equivalente anginoso) de más de 20 minutos de duración que presentan en el electrocardiograma (ECG) elevación del segmento ST ≥ 0.1mV en 2 o más derivaciones contiguas durante más de 30 minutos, salvo en V2-V3 en los que se requiere de elevación ST ≥ 0.25 mV en menores de 40 años o ≥ 0.2 mV en varones mayores de 40 años o elevación del ST ≥ 0.15 mV en mujeres o bloqueo de rama izquierda del haz de His de nueva aparición (3). La mayoría los SCACEST se producen como consecuencia de ruptura de una placa aterosclerótica que da lugar a la formación de un trombo oclusivo total de la arteria coronaria epicárdica. La extensión de la necrosis miocárdica dependerá fundamentalmente del tiempo que se mantenga ocluida la arteria coronaria. En consecuencia, la mayoría de los pacientes que se presentan como SCACEST presentarán finalmente un infarto agudo de miocardio (IAM), consistiendo el manejo inicial en la restauración emergente del flujo coronario mediante un procedimiento mecánico (intervencionismo coronario) o farmacológico (fibrinolisis) (4). Sin embargo, el SCA sin elevación del segmento ST (SCASEST) se define como la ausencia de elevación del segmento ST en el ECG, pudiendo presentar otras alteraciones electrocardiográficas del segmento ST o de la onda T, e incluso en ocasiones, un electrocardiograma normal. Las alteraciones electrocardiográficas sugestivas de isquemia miocárdica aguda en el SCASEST se definen como descenso del segmento ST horizontal o descendiente ≥ 0,05mV en dos derivaciones contiguas o inversión de onda T ≥ 0,1 mV en dos derivaciones contiguas con una onda R prominente o cociente R/S > 1 de nueva aparición (3). El SCASEST se debe en su mayoría a una oclusión parcial de la arteria coronaria epicárdica, donde el dolor torácico anginoso se produce como consecuencia de la disminución del flujo coronario al miocardio dependiente. Según la existencia de elevación de biomarcadores de daño miocárdico como las troponinas o la creatina fosfoquinasa (CPK) se diferenciarán dos escenarios clínicos dentro del SCASEST, el infarto agudo de miocardio (elevación de 16 biomarcadores) y la angina inestable (sin elevación de biomarcadores). El manejo inicial en el SCASEST consiste en la terapia antiisquémica realizándose posteriormente o no revascularización coronaria (5). El infarto agudo de miocardio se define como la muerte o necrosis de células miocárdicas como consecuencia de la isquemia miocárdica prolongada, confirmada mediante la determinación analítica de concentraciones elevadas de biomarcadores de lesión miocárdica, en concreto de la elevación de troponinas cardiacas en sangre (3). Es importante reseñar que la elevación de troponinas no refleja el mecanismo de lesión subyacente de lesión miocárdica (6,7). La Tabla 1 resumen la clasificación de IAM (3). Tabla 1. Clasificación del infarto agudo de miocardio según la cuarta definición universal de infarto (3). IAM tipo 1 o espontáneo Se produce en relación con enfermedad coronaria aterosclerótica como consecuencia de la rotura, erosión, ulceración, fisura de una placa aterosclerótica que tiene como consecuencia a la creación de un trombo intraluminal que disminuye el flujo sanguíneo. IAM tipo 2 o secundario Lesión miocárdica con necrosis producida como consecuencia de un desequilibrio entre el suministro y la demanda de oxígeno del miocardio. Situaciones que conllevan dicho desequilibrio son las taquiarritmias, la anemia, la insuficiencia respiratoria severa, el vasoespasmo coronario o la hipotensión arterial. IAM tipo 3 o con resultado de muerte Pacientes que presentan síntomas sugestivos y alteraciones electrocardiográficas sugestivos de isquemia, que ocurra antes de poderse confirmar mediante la demostración de elevación de las concentraciones plasmásticas de los niveles de biomarcadores de necrosis miocárdica. IAM tipo 4 o relacionado con procedimientos de revascularización percutánea 4a: relacionado con el intervencionismo coronario 4b: trombosis de stent IAM tipo 5 o relacionado con procedimientos de revascularización coronaria quirúrgica 17 1.1.2. Etiopatogenia del SCA: la aterosclerosis coronaria como causa principal del SCA La aterosclerosis coronaria complicada es la causa principal de la mayoría de los SCA (8). La rotura o erosión de la placa de ateroma provoca la exposición de material trombogénico rico en colesterol de la matriz subendotelial y la liberación de mediadores que entran en contacto con proteínas expresadas en la superficie de las plaquetas que provocando la adhesión, activación y agregación plaquetaria y la transformación del fibrinógeno en fibrina dando lugar a la trombosis arterial in situ (9). La trombosis es el mecanismo principal de la transformación de la aterosclerosis crónica silente o estable en un evento coronario agudo (10). La importancia de los fenómenos trombóticos dentro de la fisiopatología del SCA justifica el uso de agentes antitrombóticos (antiagregantes plaquetarios, los anticoagulantes y en ocasiones los fibrinolíticos) para tratamiento y prevención de nuevos eventos trombóticos en los pacientes que sufren un SCA. Las causas no ateroscleróticas del SCA son menos frecuentes y engloban aquellas situaciones que condicionan una disminución del flujo coronario (la disección coronaria espontánea y el vasoespasmo coronario) o un aumento de la demanda de oxígeno del miocardio (taquicardia, anemia, fiebre, hipotensión, etc.) (11). En segundo lugar, la actividad plaquetaria post-intervencionismo es un factor de riesgo de complicaciones trombóticas consecuencia de la realización de procedimientos invasivos cardiovasculares (12,13). Tras el implante de dispositivos intravasculares no endotelizados (stents coronarios) se produce la activación y adhesión plaquetaria como respuesta a la pérdida del endotelio vascular (la barrera natural protectora) (14). En la actualidad, el intervencionismo coronario percutáneo constituye eje principal del manejo de la cardiopatía isquémica aguda. El uso de la antiagregación plaquetaria se establece como indispensable para la prevención de fenómenos trombóticos asociados al stent coronario (trombosis de stent) así como para para el control de los fenómenos protrombóticos asociados a la placa de ateroma (15,16). 18 1.2 FISIOLOGÍA DE LA AGREGACIÓN PLAQUETARIA EN EL SENO DEL SCA Las plaquetas son células anucleadas metabólicamente activas originadas de la fragmentación de los megacariocitos en la médula ósea. La vida media de las plaquetas circulantes oscila entre 7 a 10 días. Las plaquetas circulan por el torrente sanguíneo en estado inactivo o de reposo. Sin embargo, las plaquetas se activan rápidamente en respuesta ante una lesión en la pared del vascular, alteraciones en el flujo sanguíneo, estrés de cizallamiento sobre la pared vascular y/o estímulos bioquímicos. La activación y reclutamiento plaquetario conlleva la formación de tapones hemostáticos que se adhieren a la pared del vaso y la secreción de mediadores que provocan el reclutamiento y la activación de plaquetas adicionales. Mediante estas acciones, las plaquetas desarrollan un rol fundamental dentro de la patobiología vascular manteniendo la integridad vascular y constituyendo una pieza clave dentro de la hemostasia (2). Sin embargo, las plaquetas realizan otras funciones menos conocidas como es su participación como agente de la inmunidad innata. La activación plaquetaria estimula la producción de prostaglandinas proagregatorias y de varios productos de lipoxigenasa que modularán la respuesta inmunitaria (17). 1.2.1. Plaquetas y hemostasia Las plaquetas constituyen el primer eslabón de la hemostasia primaria. La principal función de las plaquetas es la prevención y control de la hemorragia tras un daño vascular secundario a un trauma tisular. Las plaquetas mediante la formación del trombo tienen como objetivo sellar el origen de la hemorragia y evitar la pérdida hemática. Además del cierre temporal de la herida, las plaquetas median en la formación de un trombo estable y contribuyen a la cicatrización y regeneración del tejido dañado (18). El endotelio vascular es la barrera hemostática que separa la sangre de los componentes protombótico de la pared vascular. La lesión de la capa íntima vascular provoca exposición de sustancias protrombogénicas, que podrán en marcha los mecanismos de activación de la hemostasia primaria mediante la activación de las plaquetas circulantes en reposo. La activación de las plaquetas fomenta la síntesis y 19 activación de la trombina; y posterior formación de fibrina, componente fundamental del trombo hemostático (19). La adhesión de las plaquetas a la matriz extracelular constituye la primera fase activación y agregación plaquetaria. La activación plaquetaria en los puntos de daño vascular está mediada principalmente por la interacción del colágeno con el dominio A3 del Factor de von Willebrand (FVW) y de éste con el receptor de la glicoproteína (GP) Ibα (principal región de unión del complejo plaquetario GPIb/IX/V) a través del dominio A1. Sin embargo, la activación GPIbα-FVW no conlleva una adhesión plaquetaria irreversible, pero mantiene a las plaquetas en estrecho contacto con el endotelio (20). La activación de plaquetas provoca la expresión de varias proteínas receptoras transmembrana que refuerzan las interacciones de las plaquetas con la matriz endotelial y con las plaquetas vecinas. Los receptores plaquetario GPIa/IIa (integrina α2β1) y GPVI promueven la adhesión firme al colágeno de la matriz endotelial de las plaquetas e inducen la activación/agregación de más plaquetas. Adicionalmente otras moléculas como la fibronectina, la laminina, la vitronectina y la trombospondina también contribuyen a la adhesión plaquetaria (21). Independientemente del desencadenante, la agregación plaquetaria se regula en la parte final mediante la activación del receptor plaquetario GPIIb/IIIa (αIIbβ3), la proteína más abundante en la superficie de las plaquetas. El fibrinógeno (de origen plasmático o plaquetario) es el ligando principal para el receptor GPIIb/IIIa. La estructura dimérica del fibrinógeno permite su interacción con dos plaquetas al mismo tiempo, lo que favorece la agregación plaquetaria. Por lo tanto, el trombo crece a medida que el GPIIb/IIIa activado captura nuevas plaquetas por medio de fibrinógeno. Otros ligandos para GPIIb/IIIa que participan en la agregación plaquetaria, aunque en menor medida, son FVW, fibronectina y vitronectina (22,23). Además de la agregación plaquetaria, el reclutamiento adicional de otras células sanguíneas circulantes (glóbulos rojos y leucocitos) contribuye a la expansión y crecimiento del trombo al quedar atrapadas en el mismo. La adhesión y la activación de las plaquetas, en concurrencia con la lisis de glóbulos rojos, conducen a la liberación local de agonistas plaquetarios, adenosín 20 difosfato (ADP) y tromboxano A2 (TXA2). La liberación local de ADP y TXA2 en combinación con trombina generada dan lugar al reclutamiento adicional de más plaquetas circulantes. El ADP, TXA2 y trombina, los tres principales agonistas plaquetarios, activan la vía final común de acción a través de los receptores acoplados a proteína G, que conducen un cambio conformacional de la plaqueta y la liberación del contenido de gránulos plaquetarios, que unido a la exposición de una superficie procoagulante, amplifican y perpetúan el proceso protrombótico. El cambio de forma de plaquetas es un requisito previo para la secreción óptima de gránulos y para las interacciones plaquetas-matriz, plaquetas-plaquetas y el anclaje. La secreción de gránulos conduce a la liberación local de ADP/ATP, serotonina, proteínas de adhesión dependientes de calcio (por ejemplo, fibrinógeno, fibronectina, FVW, trombospondina, vitronectina, selectina P, integrina αIIbβ3) y factores de coagulación (factor V, factor XI, inhibidor del activador de plasminógeno tipo 1, plasminógeno, proteína S), los cuales contribuirán a amplificar la respuesta trombótica (18,24). En concreto, los gránulos α contienen fibronectina, trombospondina, FVW, plasminógeno y selectina P, que, una vez liberados, mejoran los procesos de adhesión, a la vez que promueven las interacciones célula-célula. Los gránulos densos contienen altas concentraciones de serotonina y adenosin-5-difosfato (ADP), que promueven el reclutamiento adicional de plaquetas al tapón plaquetario a través de interacciones ligando-receptor en la superficie plaquetaria específica de estos agonistas (25). La unión de ADP a los receptores purinérgicos de la superficie de las plaquetas conduce a una mayor formación de TXA2, fosforilación de proteínas, un aumento del calcio citosólico y un cambio en la forma de las plaquetas. Hasta la fecha, existen al menos dos receptores del ADP acoplados a proteína G conocidos, P2Y1 y P2Y12, localizados en la superficie de las plaquetas. La activación de ambos receptores (P2Y1 y P2Y12) es necesaria para una activación plaquetaria óptima (25). Por otro lado, las plaquetas activadas exteriorizan la fosfatidilserina, convirtiéndose en un sustrato para los complejos cofactor/enzima de coagulación VIIa/IXa y Va/Xa, teniendo así una importancia crítica para conducir las reacciones procoagulantes mediante la activación de la vía de la coagulación intrínseca (26). 21 Además de la activación de la vía intrínseca de la coagulación mediada por la activación, adhesión y agregación plaquetaria, la adhesión de las plaquetas a la matriz extracelular vascular dañada pone en marcha la activación de la vía extrínseca de la cascada de la coagulación. La activación de la vía extrínseca de la coagulación se produce tras la liberación del factor tisular por el endotelio dañado y la activación factores de coagulación VII/VIIa que dan lugar que da lugar a la conversión de protombina en trombina (vía final común de la cascada de la coagulación) y fibrinógeno en fibrina (27). Tras la adhesión estable al endotelio dañado y la activación plaquetaria, la liberación de mediadores plaquetarios estimula la cicatrización y la reparación de tejidos mediante el reclutamiento de fibroblastos y células inmunes (18,23). 1.2.2. Plaquetas y aterosclerosis Más allá de las funciones conocidas como promotor de la trombosis y su papel en la hemostasia vascular, las plaquetas también desempeñan un papel importante en el desarrollo de aterosclerosis coronaria, en la fisiopatología del SCA y los eventos cerebrovasculares, contribuyendo a la formación y progresión de las placas ateroscleróticas y formando parte de la respuesta inflamatoria como ¨trigger¨ o potenciador del desarrollo del aterosclerosis (28,29). La aterosclerosis es considerada como una enfermedad inflamatoria crónica, en la cual, la formación de placas ateroscleróticas se desarrolla durante años. En fases tempranas de la enfermedad, las plaquetas actúan como mediadoras necesarias mediante la liberación de factores de crecimiento que dan lugar a hiperplasia intimal vascular favoreciendo junto con la disfunción endotelial el desarrollo y progresión de las lesiones aterotrombóticas. Las plaquetas liberan quimiocinas y precursores que desencadenan el reclutamiento aterogénico de células vasculares. Además, las plaquetas modulan procesos como la angiogénesis, el metabolismo de las lipoproteínas e inducen secreción de quimiocina por células endoteliales y otras células vasculares (30). En fases más tardías de la enfermedad aterosclerótica, las plaquetas actúan facilitando la formación de las placa ateroscleróticas mediante mecanismos 22 dependientes de P-selectina y desencadenando en las complicaciones trombóticas agudas (23). La enfermedad aterosclerótica puede permanecer en fase estable o silente durante años. El evento agudo se produce como consecuencia de la erosión o ruptura de la placa aterosclerótica que dará lugar a la activación y agregación plaquetar y la liberación de mediadores bioquímicos en los puntos de ruptura que desencadenarán la formación de trombos y precipitarán la enfermedad aterotrombótica (31). La ruptura de la placa aterosclerótica vulnerable es responsable de aproximadamente el 75% de los trombos coronarios que dan lugar a un infarto de miocardio o la muerte (32). Por otro lado, la exposición crónica a los factores de riesgo sistémicos como la diabetes mellitus, la dislipemia o la hipertensión arterial, condiciona que, pese a la preservación de la integridad de la barrera endotelial, el endotelio sea disfuncionante alterándose sus propiedades antitrombóticas/trombolíticas (33). El endotelio disfuncionante expresa en la superficie vascular moléculas de adhesión plaquetaria, como la fibronectina , la ICAM-1, la P-selectina, la E-selectina, la integrina αvβ3 y el FVW (24,34). Además, la GPIbα posee sitios de unión para el antígeno de macrófago de integrina leucocitaria (MAC-1) y la P-selectina favoreciendo la activación de más plaquetas y el reclutamiento de leucocitos, perpetuando aún más el proceso aterosclerótico y trombótico (21). 1.2.3. Inhibición de la función plaquetaria por el endotelio En la inhibición de la función plaquetaria están implicadas diferentes vías. Concretamente, el óxido nítrico, los S-nitrosotioles, la adenosina bifosfatasa endotelial (ADPasa), prostaciclinas y la glutatión peroxidasa del plasma (GPx-3) actúan de forma complementaria para inhibir la función plaquetaria (25). No obstante, el endotelio vascular controla la actividad plaquetaria mediante tres vías fundamentalmente, la vía 23 del ácido araquidónico/tromboxano/prostaciclina, la vía del óxido nítrico y la vía de la adenosina bifosfatasa endotelial. - Vía del ácido araquidónico/tromboxano/prostaciclina. Las células endoteliales convierten el ácido araquidónico en prostaciclina. La unión de la prostaciclina al receptor de PGI2 plaquetario (receptor de superficie celular acoplado a proteína G) favorece en mantenimiento de las plaquetas en estado de reposo. La prostaciclina incrementa los niveles intracelulares del AMPc (segundo mensajero) y mediante la activación de canales de potasio dependientes de calcio, regula el tono vascular actuando como un potente vasodilatador e inhibiendo la activación plaquetaria, modulando la interacción plaquetasvascular y limitando la respuesta al tromboxano A2. El aumento de AMPc conduce a la fosforilación de la fosfoproteína estimulada por vasodilatadores (VASP), conlleva la inhibición directa de la movilización de Ca2+ e inhibe la liberación de gránulos previniendo la activación y agregación plaquetaria adicional (35). - Vía del óxido nítrico (ON). El óxido nítrico juega un papel central en la inhibición de la función plaquetaria. El ON es un subproducto de la conversión de L- arginina a L-citrulina por las ON sintetasas. El ON puede ejercer sus efectos sobre la plaqueta por diversas vías, aumentando en la producción de guanosina monofosfato (GMPc), modulando los niveles de Ca2 + intracelular, reduciendo la disponibilidad de receptores de fibrinógeno y disminuyendo la expresión de P-selectina, lo que conduce a una alteración de la respuesta hemostática de las plaquetas. Además, el ON posee la capacidad de difundir a través de la membrana plaquetaria e inhibir a las plaquetas vecinas (36). - Vía de la adenosina bifosfatasa endotelial (Ecto-ADPasa CD39). La ADPasa regula los niveles de ADP y ATP, nucleótidos fundamentales en la fase de adhesión plaquetaria. El ADP actúa como un agonista secundario activando a los receptores dependientes del ADP. La activación de los receptores del ADP conlleva la reducción la actividad de la adenilatociclasa, provocando un 24 aumento del AMPc y del calcio intracelular. La ADPasa es responsable de la inhibición plaquetaria mediada la degradación del ADP. La interacción entre el ADP y el receptor P2 plaquetario, principalmente el receptor P2Y12, es esencial en la activación plaquetaria. La activación del receptor P2Y12 condiciona la principalmente las vías de señalización de amplificación y activación plaquetaria. La actividad hidrolítica de la ADPasa también inhibe indirectamente la vía del TXA2, ya que reduce el grado de inhibición de la síntesis de adenililciclina por parte de la adenilatociclasa sintetasa (37). 2. LA TERAPIA ANTIAGREGANTE: PILAR DEL TRATAMIENTO DEL SCA En base a la fisiopatología del SCA, el uso de fármacos antitrombóticos es esencial para el tratamiento y la prevención de los fenómenos trombóticos, especialmente antiagregantes plaquetarios, justificando que la doble terapia constituya unos de los pilares fundamentales del tratamiento del SCA (38). Dentro de la familia de los fármacos antitrombóticos también se engloban los fármacos anticoagulantes y fibrinolíticos. 2.1. FÁRMACOS ANTIAGREGANTES 2.1.1. Clasificación de los fármacos antiagregantes En base a la fisiología de la adhesión, activación y agregación plaquetaria existen varias dianas de tratamiento antiagregantes para inhibir la activación y agregación plaquetaria. El tromboxano A2 y ADP juegan un rol fundamental en la amplificación de la activación plaquetaria, constituyen dos de las principales dianas terapéuticas fundamentales en las terapias antitrombóticas en el seno del SCA (39). a.) Inhibidores de la ciclooxigenasa (vía del tromboxano): ácido acetilsalicílico (AAS), trifusal. 31 adenosina dependiente como vasodilatación, disminución del daño tisular por isquemia/reperfusión o modulación de la respuesta inflamatoria, que otorgaría a ticagrelor un mejor perfil clínico (cardioprotector) independientemente de su efecto como inhibidor del receptor del ADP P2Y12 actualmente en estudio (60). El estudio PLATO es el estudio pivotal que comparó ticagrelor y clopidogrel en pacientes con SCA con independencia de la estrategia de manejo (médica o invasiva). Se observó una reducción del objetivo principal combinado de muerte de causa cardiovascular, infarto o AVC a los 12 meses (9,8% vs 11,7%; HR: 0,84 [IC 95%: 0,77- 0,92]; p <0,001) y de los objetivos secundarios individuales: infarto agudo de miocardio, muerte de causa vascular, muerte por cualquier causa, con un buen perfil riesgo/beneficio. Ticagrelor redujo la mortalidad total (HR: 0,78; [IC 95%: 0,69-0,89]; p<0,001) y vascular (HR 0,79; [IC 95%: 0,69-0,91]; p=0,001), con una reducción absoluta del 1,4% y relativa 22% de la mortalidad por todas las causas. No hubo diferencias en la incidencia de ictus y sangrados mayores. Sin embargo, ticagrelor se asoció con una mayor incidencia de hemorragias graves no relacionadas con cirugía de revascularización coronaria, incluyendo sangrado fatal intracraneal (61). 2.3. POSICIONAMIENTO ACTUAL DE LAS GUÍAS DE PRÁCTICA CLÍNICA SOBRE LA TERAPIA ANTIAGREGANTE EN EL SCA La doble antiagregación con AAS y un inhibidor del receptor del ADP P2Y12, concretamente clopidogrel, ha constituido durante años la estrategia fundamental en el tratamiento antiagregante del SCA. La llegada de nuevos antiagregantes plaquetarios (prasugrel y ticagrelor) y los que están en desarrollo como cangrelor, ha conllevado toda una revolución en la terapéutica antiagregante en el SCA. En las guías de práctica clínica de manejo del SCASEST de la European Society of Cardiology (ESC) de 2015 se recomienda la administración de doble antiagregación plaquetaria (DAPT) con AAS y un inhibidor del receptor del ADP P2Y12 durante 12 meses (nivel recomendación clase I nivel de evidencia A). La guía recomienda el uso de ticagrelor en pacientes con moderado-alto riesgo de eventos isquémicos, 32 independientemente de la estrategia de tratamiento utilizada (invasiva o conservador), incluidos los pretratados con clopidogrel (I B). El uso de prasugrel quedaría reducido solo a aquellos pacientes con SCASEST durante la realización del intervencionismo coronario percutáneo (ICP), una vez conocida la anatomía coronaria y planificado el ICP (I B). Finalmente, el uso de clopidogrel queda relegado a aquellos pacientes que no puedan recibir ticagrelor/prasugrel o que requieran anticoagulación oral (I B) (5). En las guías de manejo de SCACEST de la ESC 2012 y 2017 también recomiendan preferentemente el uso de antiplaquetarios potentes como ticagrelor o prasugrel, reservando el uso de clopidogrel para cuando no se posible administrarlos o existen contraindicaciones (4,62). 2.4. NUEVAS ESTRATEGIAS EN LA ANTIAGREGACIÓN PLAQUETARIA EN EL SCA: CRUCE O ¨SWITCHING¨ ENTRE ANTIAGREGANTES 2.4.1. Justificación cruce o ¨switching¨ de antiagregantes potentes Aproximadamente el 10% de los pacientes tratados con AAS y clopidogrel sufrirán un evento isquémico recurrente durante el primer año tras un SCA, pese a encontrarse en tratamiento con doble terapia antiagregante (63,64). Según los datos de registro nacional sueco, el riesgo aumenta hasta 20% de presentar un nuevo evento (infarto, AVC o muerte cardiovascular) en los 36 meses posteriores a haber sufrido un infarto de miocardio (65). El riesgo de nuevos eventos isquémico tras un primer evento coronario agudo se denomina riesgo isquémico residual. Los resultados de los estudios son consistentes y muestran un efecto inhibidor plaquetario más potente con prasugrel o ticagrelor frente a clopidogrel, independientemente del tipo de población analizado (voluntarios sanos, enfermedad coronaria crónica estable o SCA) (66). Los dos grandes ensayos aleatorizados de inhibidores del receptor del ADP P2Y12 de nueva generación mostraron una reducción del riesgo relativo de 19 y 16% en eventos cardiovasculares mayores (MACE) con prasugrel y ticagrelor, respectivamente, en comparación con clopidogrel (57,61). 33 Aunque las recomendaciones de las guías de práctica clínica priorizan el uso de antiagregantes potentes (ticagrelor/prasugrel), su uso en la práctica clínica diaria actual es baja, observándose un incremento progresivo en los últimos años (67,68). La existencia de fármacos con un perfil clínico mejor en términos prevención de eventos trombóticos con unas tasas de eventos hemorrágicos asumibles (con las consideraciones descritas) y siguiendo las guías de práctica clínica vigentes, hace que la estrategia de cruce de antiagregantes de clopidogrel a antiagregantes potentes (prasugrel/ticagrelor) se plantee como una estrategia a tener en consideración por sus potenciales beneficios en la práctica clínica habitual. 2.4.2. Modalidades de cruce entre antiagregantes Recientemente se ha publicado un consenso de experto con objeto de intentar uniformizar el cruce entre antiagregantes en base a la evidencia actual. En dicho documento se describen las diversas modalidades de cruce. Los cruces o cambios entre antiagregantes se categorizan según la vía de administración (oral o intravenosa), el momento del cruce y los inhibidores del receptor del ADP P2Y12 utilizados (69). Las modalidades de cruce se definen como escalada (clopidogrel a un fármaco más potente, prasugrel o ticagrelor) y desescalada (inhibidores del receptor del ADP P2Y12 más potentes a clopidogrel). El cruce entre prasugrel y ticagrelor y viceversa se conoce como cambio. Dicha terminología (escalada, desescalada y cambio) debe considerarse solo cuando se refiere a los efectos farmacodinámicos asociados con el cambio y no implican ningún correlato clínico de eficacia o seguridad (69). El cruce también puede clasificarse según la clase de inhibidor del receptor del ADP P2Y12. Existen dos clases diferentes de inhibidores orales del receptor del ADP P2Y12 disponibles para uso clínico: tienopiridina (clopidogrel o prasugrel) y ciclopentiltriazopirimidina (ticagrelor). En algunas circunstancias, el cambio interclase (2 agentes distintos de diferente familia) puede conducir a una interacción farmacológica, que es menos probable que ocurra en un cruce intraclase (2 agentes distintos de la misma familia)(69). Aunque los estudios que comparan los efectos farmacodinámicos de prasugrel versus ticagrelor han arrojado algunos hallazgos inconsistentes, los niveles de 34 inhibición de receptor ADP P2Y12 son similares y no existentes diferencias notables entre ambos fármacos (70). El cruce puede ocurrir en diferentes periodos respecto al evento de índice que condicionó el inicio del tratamiento con un inhibidor del receptor del ADP P2Y12. Una preocupación frecuente cuando tiene lugar el cambio de la terapia oral inhibidora del receptor del ADP P2Y12 es nivel de inhibición plaquetaria, ya que un nivel inadecuado de inhibición plaquetaria puede conllevar la trombosis del stent (71,72). Debido a que el riesgo trombótico es más alto en las primeras semanas después de un SCA o ICP, el momento de cambio respecto al evento índice puede tener implicaciones terapéuticas. Se han incorporado las definiciones temporales establecidas por el Consorcio de Investigación Académica para la trombosis de stent, dadas sus implicaciones terapéuticas para definir los diferentes momentos del cruce. Según el momento de ocurrencia respecto a la ICP, el cruce entre antiagregantes se define el cruce como agudo (<24 horas), precoz (1-30 días), tardío (>30 días-1 año) o muy tardío (>1 año) (69). 2.4.3. Evidencia científica sobre el cruce entre antiagregantes La evidencia científica que abala esta práctica clínica es escasa. Los principales datos disponibles para evaluar la estrategia de cruce de antiagregantes deriva principalmente de registros clínicos observacionales. En una revisión sistemática recientemente publicada, el cruce de clopidogrel a un inhibidor del receptor del ADP P2Y12 potente tuvo lugar en el 19,5%, variando en los diferentes estudios entre el 8,3 al 69% (73). La necesidad de validar esta práctica clínica deriva de la necesidad de conocer su seguridad. Existe un riesgo potencial de interacción farmacológica en el cruce entre los inhibidores del receptor del ADP P2Y12, documentada principalmente ex vitro, cuya repercusión clínica es desconocida. Una interacción farmacológica se define como una modificación del efecto de un fármaco cuando se administra con otro fármaco. En el cruce entre antiagregantes, los efectos de un inhibidor del receptor del ADP P2Y12 pueden reducirse, lo que conduce a 35 una inhibición plaquetaria deficitaria y aumentar el riesgo de complicaciones trombóticas; o puede existir la posibilidad de sobredosis como consecuencia de una superposición de ambas terapias que conducirían a una inhibición plaquetaria excesiva y predisponer a la presentación de complicaciones hemorrágicas. Hasta la fecha ningún estudio ha demostrado un impacto clínico de las interacciones farmacológicas consecuencia del solapamiento durante el cruce entre los distintos inhibidores del receptor del ADP P2Y12; sin embargo, existe evidencia científica que asocia los diferentes niveles de reactividad plaquetaria con resultados clínicos adversos (71,72). Las propiedades farmacológicas de cada fármaco condicionan el riesgo potencial de interacción farmacológica cuando se cambian los inhibidores de receptor del ADP P2Y12. Las propiedades farmacológicas a tener en cuenta incluyen la semivida del fármaco, el lugar y el mecanismo de unión del receptor del ADP P2Y12, la velocidad de inicio y los efectos farmacodinámicos propios (Tabla 2). Tabla 2. Propiedades farmacodinámicas de los inhibidores del receptor del ADP P2Y12 (69). Clopidogrel Prasugrel Ticagrelor Familia Tienopiridina Tienopiridina Ciclopentiltriazolopirimidina Unión al receptor del ADP P2Y12 Irreversible ADP enlace Irreversible ADP enlace Reversible Distinto ADP enlace (alostérica) Profármaco Si Si No Pico de acción 2-6 horas 1 hora 2 horas Metabolismo hepático 2 pasos 1 paso No, acción directa Vida media del metabolito activo 30 minutos 30-60 minutos 8-12 horas Vía de administración Oral Oral Oral Dosificación (carga) 75 mg diario (300-600mg) 10 mg diario (60mg) 90mg cada 12h (180mg) 36 En general, la escalada de la terapia no se ha asociado con una interacción farmacológica, independientemente de la familia. Sin embargo, existe la posibilidad de una interacción farmacológica con la terapia de desescalada, particularmente cuando se cambia de ticagrelor a clopidogrel (66,74). Se ha sugerido una posible interacción farmacológica por un aumento en la reactividad plaquetaria, al cambiar de ticagrelor a prasugrel, pero no de prasugrel a ticagrelor (75,76).  2.4.3..1.Escalada de tratamiento o cruce de clopidogrel a inhibidores del receptor del ADP P2Y12 potentes La escalada de tratamiento de clopidogrel a inhibidores del receptor del ADP P2Y12 potentes ocurre frecuentemente en pacientes que presentan un SCA, sobre todo en aquellos sometidos a ICP, que han sido tratados previamente con clopidogrel. a) Cruce de clopidogrel a prasugrel. Evidencia actual: No existen en el momento actual ningún ensayo clínico que haya evaluado la estrategia de cruce o ¨switching¨ de clopidogrel a prasugrel. En el estudio TRITON TIMI 38 el pretatamiento con clopidogrel fue un criterio de exclusión (57). Por el contrario, el ensayo ACCOAST evaluó en pacientes con IAMSEST con realización de angiografía coronaria los efectos del pretratamiento con 30 mg de prasugrel en el momento del diagnóstico administrando 30 mg adicionales tras la angiografía coronaria versus administrar 60 mg cuando se establece la indicación de ICP en la angiografía (77). Se permitió el reclutamiento de pacientes que recibían una dosis de mantenimiento de 75 mg de clopidogrel en el momento de la aleatorización. El pretratamiento con prasugrel aumentó las complicaciones hemorrágicas mayores sin beneficio en las complicaciones isquémicas; hallazgos consistentes a pesar del pretratamiento con clopidogrel. En base a este estudio en el momento actual, está contraindicado el pretratamiento con prasugrel en el contexto del IAMSEST previo a conocer la anatomía coronaria y establecerse la necesidad de ICP (5). En el estudio TRILOGY-ACS estudió el impacto del uso a largo plazo de prasugrel vs clopidogrel en pacientes con IAMSEST con manejo conservador (no intervencionismo coronario). Los pacientes fueron randomizados a tratamiento de mantenimiento con 37 clopidogrel o prasugrel (sin dosis de carga tras la randomización a las 72 horas del evento). Prasugrel se inició con dosis de mantenimiento, sin dosis de carga, en el aproximadamente el 96% de la población del estudio. Aproximadamente el 70% de paciente del subgrupo prasugrel habían sido pretratados con clopidogrel con dosis de carga. No se objetivaron diferencias en el objetivo primario (sangrado mayor) entre ambos grupos. No obstante, los resultados de este estudio deben interpretarse con cautela, ya que estudio no alcanzó el objetivo principal de eficacia (78). Dados los resultados neutros de este estudio, prasugrel no se considera indicado en este escenario clínico, IAMSEST con manejo conservador (no invasivo) (5). En la actualidad, los datos disponibles sobre la escalada de tratamiento de clopidogrel a prasugrel derivan fundamentalmente de estudios farmacodinámicos. En el estudio SWAP se evaluó el cruce de clopidogrel a prasugrel en pacientes con antecedente de SCA en fase estable, tras un mes de doble antiagregación con clopidogrel. Se definieron tres estrategias de tratamiento; clopidogrel y el cambio de clopidogrel a prasugrel con o sin dosis de carga de 60 mg. Se estudiaron los niveles de agregación plaquetaria a las 2 y 24 horas, 7 y 14 días. Se observaron niveles menores de agregabilidad plaquetaria (mayor efecto antiagregante) en los grupos tratados con prasugrel frente a clopidogrel, alcanzándose una mayor inhibición plaquetaria y más rápida cuando se administró dosis de carga de 60 mg de prasugrel, concretamente a las 2h post-administración, con niveles similares de agregación plaquetaria a la semana del cambio independientemente de la administración o no de dosis de carga de prasugrel (79). El objetivo del estudio ACAPULCO fue evaluar el efecto antiplaquetario de prasugrel 10 mg versus clopidogrel 150 mg en pacientes con SCASEST que habían recibido dosis de carga de clopidogrel (900 mg). Los pacientes se aleatorizaron dentro de las 24 horas posteriores a la administración de la dosis de carga de clopidogrel a recibir un prasugrel 10 mg o clopidogrel 150 mg. A los 14 días de tratamiento, se llevó a cabo un segundo cruce (crossover) al otro grupo de tratamiento. Se comparó la agregación plaquetaria máxima entre las dosis de mantenimiento de prasugrel y 38 clopidogrel para ambos períodos. Se observó un mayor grado de inhibición de la agregación plaquetaria con prasugrel 10 mg vs clopidogrel 150 mg (80). El estudio TRIPLET evaluó la respuesta farmacodinámica de la dosis de carga de prasugrel (60 mg o 30 mg) en las primeras 24 horas tras la dosis de carga de clopidogrel (600 mg) en comparación con la dosis de carga aislada de prasugrel (60 mg) en pacientes con SCA en los cuales se realizó angioplastia coronaria. La reactividad plaquetaria con prasugrel 60 mg agregado a clopidogrel 600 mg no fue significativamente diferente en comparación con prasugrel 60 mg aislada en pacientes con SCA sometidos a ICP. La principal conclusión de este trabajo es que la administración de dosis de dosis de carga de prasugrel (60 o 30 mg) tras la administración de dosis de carga de clopidogrel (600 mg), no aporta efecto farmacodinámico aditivo en términos de inhibición plaquetaria en pacientes pretratados con clopidogrel frente a la administración de carga de prasugrel 60 mg aislada (81). Hallazgos similares se han observado en varios estudios farmacodinámicos como PRINCIPLE TIMI 44, TRIGGER-PCI, RESET GENE, Rollini y et al., Nührenberg et al. y Koul et al. (55,70,82–85). En base a los datos obtenidos de los diferentes estudios farmacodinámicos sabemos que no existe interacción farmacológica entre clopidogrel y prasugrel, ni riesgo de sobredosificación en pacientes expuestos a ambos fármacos. En resumen, el grado máximo de inhibición plaquetaria tras la carga de prasugrel es similar, independientemente de la administración previa de clopidogrel (66,70). b) Cruce de clopidogrel a ticagrelor. Evidencia actual: El cambio de clopidogrel a ticagrelor es el único que se ha evaluado dentro de un ensayo clínico. En el estudio PLATO aproximadamente el 50% de los pacientes randomizados a ticagrelor habían sido pretratados con clopidogrel (300-600 mg), sin que este hecho tuviera efecto sobre la eficacia ni la seguridad del fármaco (61). Varios estudios farmacodinámicos han analizado el cruce de clopidogrel a ticagrelor. El estudio RESPOND estudió el efecto antiagregante del ticagrelor y el clopidogrel en un grupo de 98 pacientes con enfermedad coronaria crónica estable 39 valorando el efecto antiagregante mediante test de inhibición plaquetaria. En un primer paso, los pacientes recibieron aspirina y clopidogrel (dosis de carga 300 mg) identificándose a los pacientes no respondedores al clopidogrel mediante test de inhibición plaquetaria. En un segundo paso, se hizo un diseño cruzado en el que los pacientes recibieron de forma aleatorizada clopidogrel (carga 600 mg seguida de 75 mg/día) o ticagrelor (carga de 180 mg seguido de 90 mg cada 12 horas) durante 14 días. Posteriormente, se cambió el tratamiento a todos los pacientes del grupo de respondedores y a la mitad de los pacientes del grupo de no respondedores al clopidogrel durante un segundo periodo de 14 días. Ticagrelor se asoció con una mayor inhibición plaquetaria en comparación con el tratamiento con clopidogrel, tanto en respondedores como no respondedores a clopidogrel. El efecto antiplaquetario de ticagrelor no se vio influenciado por el estado de respuesta de clopidogrel. Además, durante el cambio de terapias, el ticagrelor produjo una mejora rápida en la inhibición plaquetaria tanto en los respondedores como en los que no respondedores a clopidogrel (86). En el estudio CAPITAL RELOAD se evaluó el grado de inhibición de plaquetaria en pacientes con IAMEST tras la administración de carga de ticagrelor en pacientes naïve vs pretratados con clopidogrel remitido para ICP primaria. Se incluyeron 52 pacientes consecutivos, observándose que en pacientes remitidos a ICP primaria, la carga de ticagrelor en pretratados con clopidogrel produjo una inhibición plaquetaria más rápida e profunda, lo que demuestra una interacción farmacodinámica positiva. No obstante, no se evaluó si este efecto farmacodinámico se traduce en reducción de eventos clínicos (87). En contraposición, en el estudio de SHIFT-OVER realizado por Caiazzo y et al. (88) se evaluó en pacientes con SCA bajo tratamiento crónico que recibían aspirina y clopidogrel, el cambio de tratamiento a ticagrelor con o sin dosis de carga. La agregación de plaquetas se midió justo antes del cambio y a las 2, 6, 24 y 72 horas. No se observó ninguna diferencia relevante en la agregación plaquetaria entre los 2 brazos de tratamiento (con o sin dosis de carga de ticagrelor). La agregación plaquetaria se redujo significativamente en ambos grupos de tratamiento a las 2 horas después de la primera administración de ticagrelor. El cambio de clopidogrel a ticagrelor en el curso del 40 tratamiento del SCA, sin la administración de una dosis de carga de ticagrelor, parece ser seguro y produce un nivel similar de agregación plaquetaria residual en comparación con los pacientes que recibieron una dosis de carga de ticagrelor. El uso de ticagrelor en pacientes con SCA previamente tratados con clopidogrel está reflejado en las guías de práctica clínica de ESC de 2014 de revascularización miocárdica y en las de 2015 para el tratamiento y manejo del SCASEST con un grado de recomendación I nivel de evidencia B, pero no se hace ninguna referencia a cómo debe llevarse a cabo el cambio de terapia (5,89). Es las guías de 2012 y 2017 de manejo y tratamiento del SCACEST no existe ninguna mención a la opción de cambio de terapia antiagregante (4,62). Solo en la guía de práctica DAPT de 2017 se proporcionan algoritmos de cambio (90). c) Conclusiones del perfil hemodinámico de la escalada de tratamiento o cruce de clopidogrel a inhibidores del receptor del ADP P2Y12 potentes Los estudios mostraron sistemáticamente una mayor inhibición de las plaquetas cuando se pasa de clopidogrel a prasugrel o ticagrelor, independientemente del contexto clínico, así como una reducción en las tasas de reactividad plaquetaria, es decir, un mayor efecto antiagregante plaquetario (91). La reactividad plaquetaria es un marcador de riesgo establecido de eventos isquémicas recurrentes en el seguimiento, de ahí radica la importancia una terapia antiagregante potente (71,72). Los estudios farmacodinámicos no sugirieron ningún tipo de interacción farmacológica o riesgo de sobredosificación. Una mayor inhibición plaquetaria más rápidamente se logró después de la administración de una dosis de carga en comparación con la toma de la dosis de manteniendo del inhibidor del receptor ADP P2Y12 potente. En pacientes tratados con clopidogrel, incluso después de la dosis de carga clopidogrel, presentan un número considerable de receptores ADP P2Y12 que permanecen activos, lo que permite un bloqueo adicional receptores mediante la administración de la dosis de carga adicional de prasugrel o ticagrelor. Los receptores del ADP P2Y12 que continúan activos serían inactivados por la dosis de carga de inhibidor 47 Un mayor grado de inhibición plaquetaria con ticagrelor también se ha observado en otro farmacodinámico, el cual, pacientes con SCA con alta reactividad plaquetaria tras 24 horas de tratamiento con clopidogrel post-ICP, el ticagrelor produce una inhibición plaquetaria significativamente mayor en comparación con prasugrel (105). 2.4.4. Aplicación práctica de la evidencia científica sobre el cruce entre inhibidores del receptor del ADP P2Y12 La escasa evidencia científica disponible sobre esta estrategia terapéutica se pone de manifiesto en las guías de práctica clínica. En las guías de SCACEST y SCASEST no existen referencias a dicha estrategia de manejo (4,5). Solo encontramos unas pinceladas sobre el cruce entre antiagregantes en el documento de la ESC de Actualización sobre la doble terapia antiplaquetaria en la enfermedad arterial coronaria publicado en 2017 (en la fase final de la realización de este proyecto), lo que ha justifica que el cruce entre antiagregantes haya sido una práctica clínica predominantemente empírica, basada en estudio farmacodinámicos y en el sentido común clínico, con el objetivo de aproximarse a las recomendaciones de uso de antiagregantes potentes en el SCA (90). Se podría considerar la desescalada guiada por test de reactividad plaquetaria en casos seleccionados (presencia de sangrados, alto riesgo hemorrágico y/o problemas socioeconómicos) en base a las recomendaciones de la guía de revascularización miocárdica de la ESC 2018 (106). El documento de Actualización sobre la doble terapia antiplaquetaria en la enfermedad arterial coronaria de la ESC 2017 se proporcionan algoritmos de cambio de antiagregantes basados principalmente en estudios farmacodinámicos (Ilustración 1) (90). No obstante, mientras vamos teniendo más información sobre las estrategias de cruce, los centros sanitarios han elaborado protocolos locales de uso de los inhibidores del receptor del ADP P2Y12. 48 Ilustración 1. Algoritmo de cruce entre antiagregantes en el SCA (Adaptada de la guía de práctica clínica de la ESC de Actualización sobre la doble terapia antiplaquetaria en la enfermedad arterial coronaria de 2017) (90) El Hospital Universitario Virgen Macarena de Sevilla ha elaborado su propio protocolo intrahospitalario de uso de los fármacos antiagregantes en el síndrome coronario agudo. En dicho protocolo se define en base a la evidencia disponible, como llevar a cabo la estrategia de cruce entre antiagregantes. Según el perfil clínico del paciente y la estrategia terapéutica se establece el fármaco antiagregante, su dosis de carga y mantenimiento, así como la estrategia de cambio de antiagregante, si estuviera indicada. Por ello, nos planteamos la necesidad de este trabajo cuyo objetivo es evaluar la seguridad estrategia de cruce entre inhibidores del receptor del ADP P2Y12 en nuestro medio. 49 3. EL SANGRADO COMO FACTOR PRONÓSTICO 3.1. INCIDENCIA Y REPERCUSIÓN CLÍNICA DE LA HEMORRAGIA EN EL SCA La evolución de la farmacoterapia moderna ha permitido la incorporación de antiagregantes potentes (prasugrel y ticagrelor) en el manejo del SCA. Sin embargo, la mayor capacidad para inhibir la agregación plaquetaria de estos fármacos, lleva consigo una penalización en términos de sangrado (4,5). Se estima un aumento relativo de un 20 a 30% del riesgo de hemorragias con la estrategia antitrombótica potente. El sangrado tras un SCA tiene un impacto negativo en el pronóstico de estos pacientes (107). La hemorragia mayor un factor independiente de mortalidad a corto y largo plazo tras un evento coronario (108–111). Los sangrados graves se asocian con un aumento de la morbilidad, prolongan la estancia hospitalaria y acarrean un aumento del consumo de recursos asistenciales. Los sangrados junto con la mortalidad constituyen los principales objetivos de seguridad al evaluar en cualquier trabajo científico que estudie el tratamiento antitrombótico en el SCA (112). El aumento de sangrados asociado a la terapia antiplaquetaria potente se considera razonable en la práctica clínica si se acompaña de disminución de las tasas de infarto y muerte. En la práctica clínica diaria nos enfrentamos al reto de balancear el riesgo isquémico y hemorrágico, ya que ambos tienen implicaciones pronósticas. Equilibrar el riesgo isquémico y hemorrágico en el SCA no es una tarea sencilla, cuyo el objetivo final es alcanzar el mayor beneficio clínico para los pacientes (57,61,113). Además de las implicaciones pronósticas, la hemorragia tiene un impacto clínicamente significativo en la calidad de vida de los pacientes, comparable al efecto observado por otras enfermedades graves como el cáncer (114). La incidencia de sangrados oscilaba entre 0,2 al 11,5% (115). La incidencia de sangrado mayor durante el ingreso supera el 5%; tasa similar a la tasa de isquemia refractaria, infarto o muerte (111). 50 Sin embargo, la incidencia real puede variar ostensiblemente según la definición o clasificación utilizada, la población estudiada (SCA global o subtipos), tipo de estudio (ensayo clínico, registros retrospectivos o prospectivos) y la estrategia de manejo en los distintos trabajos (estrategia de revascularización, terapia antitrombótica utilizada, etc.) (115). A pesar del uso de una terapia intervencionista más agresiva y la terapia antitrombótica más potente en los últimos años, recientemente se ha informado de un descenso en la tasa de hemorragia según los datos del registro GRACE (116). Se estima que en la era contemporánea dicha reducción de los sangrados es de aproximadamente el 20% (117). Las causas del descenso de la incidencia de sangrado no están claras, los cambios en la práctica clínica pueden haber influido en esta disminución (116). 3.2. IMPLICACIONES PRONÓSTICAS DE LOS SANGRADOS Clásicamente la comunidad sanitaria ha tendido a minimizar el impacto clínico de la hemorragia. La hemorragia mayor se percibe como un evento reversible, que no se asocia con secuelas adversas permanentes y tratable en la mayoría de casos suspendiendo la terapia antitrombótica y transfundiendo glóbulos rojos, plaquetas o agentes hemostáticos según sea necesario (118). Sin embargo, el sangrado mayor es un predictor independiente de mortalidad, aumentado en 5 veces el riesgo de muerte (riesgo similar al reinfarto) (111). Además del riesgo aumentado de mortalidad, los pacientes que presentan un sangrado tienen un riesgo mayor de infarto de miocardio, AVC e incluso de trombosis de stent (24,119). Los mecanismos que relacionan la hemorragia con un aumento de la morbimortalidad a corto y largo plazo en el SCA no están completamente aclarados. Una posible de explicación a la relación de la hemorragia con los resultados adversos en la práctica habitual es que la hemorragia y los eventos isquémicos comparte gran parte de sus predictores en el contexto del SCA. De tal modo que, la hemorragia actúa como un marcador de mayor riesgo de isquemia miocárdica y de mortalidad. Además, la hemorragia tiene consecuencias nocivas propias. Cuando se produce un 51 sangrado se ponen en marcha una serie de cambios adaptativos que, a su vez, pueden conducir a un nuevo evento clínico adverso. Durante el sangrado, la hipotensión arterial y shock da lugar a un aumento de la estimulación adrenérgica y vasoconstricción favoreciendo la isquemia tisular, la reducción del aporte de oxígeno induce isquemia y/o el reinfarto; se produce activación de la respuesta inflamatoria, se potencian los efectos deletéreos propios de la anemia y/o necesidad de transfusión de concentrados de componentes sanguíneos y favoreciendo la disfunción plaquetaria (Ilustraciones 2 y 3) (115). Ilustración 2. Implicaciones clínica del sangrado en el SCA (Modificado de Halvorsen y et al.)(116) La hemorragia conlleva un aumento del estado protrombótico por la activación de los mecanismos hemostáticos (activación plaquetaria y la cascada de la coagulación) y la necesidad de suspensión del tratamiento antitrombótico constituyen el escenario proclive para el desarrollo de nuevos eventos trombóticos (trombosis del stent, reinfarto o ictus). Aproximadamente el 20% de los pacientes que sufren una hemorragia mayor presentan un reinfarto, ictus o fallecen en los primeros 30 días. Uno de cada tres pacientes que fallecieron tras un sangrado mayor sufrieron un infarto de miocardio previo al fallecimiento (111). 52 3.3. CLASIFICACIONES DE LOS SANGRADOS EN EL SCA La existencia de múltiples clasificaciones ha supuesto un hándicap en el conocimiento y evaluación del sangrado en el SCA, dificultando comparación directa entre estudios e impidiendo establecer los predictores sangrados y mejorar las medidas de prevención (112,120). A continuación, se describen las clasificaciones más utilizadas.  Clasificación Thrombolysis in Myocardial Infarction (TIMI) (1988) clásicos y actualizados. La clasificación TIMI han sido durante años la clasificación más utilizada en la literatura científica. La definición clásica se desarrolló a finales de los 80s, en el contexto del SCACEST en la era de la fibrinolisis. Dicha definición estratifica los sangrados en 4 categorías (mayor, menor, mínimo y ausencia) según fundamentalmente parámetros hematológicos cuantitativos (cifras de hemoglobina y hematocrito) (121). Ilustración 3. Efectos deletéreos de la transfusión de hematíes en el SCA (Modificado de Steg y et al.) (116) 53  Clasificación Global Use of Strategies to Open Occluded Arteries (GUSTO) (1993). Al igual que la clasificación anterior, esta clasificación surge en la era de la fibrinolisis con el objetivo de estratificar los sangrados en los pacientes con SCACEST, usando como determinante principal el impacto clínico del sangrado, sin necesidad de parámetros analíticos como la hemoglobina. Igualmente divide los sangrados en 4 categorías (severa o compromiso vital, moderado, leve y ausencia). Dado que el impacto clínico resulta en ocasiones difícil de cuantificar, está constituye en sí mismo su principal limitación (122).  Clasificación International Society on Thrombosis and Haemostasis (ISHT) (2005). El subcomité de control de la anticoagulación de la Sociedad Internacional de Trombosis y Hemostasia elaboró esta clasificación con el objeto de estandarizar la definición de sangrados y aumentar la comparabilidad de estudios. La ISHT contó con el respaldo de la Agencia Europea del Medicamento (EMA) para establecer una nueva clasificación de sangrado en pacientes en tratamiento con antitrombótico, anticoagulantes, antiagregantes o fibrinolíticos. Dicha clasificación se establece según una combinación de criterios clínicos y parámetros analíticos (cambio de hemoglobina y hematocrito), incluyendo la cuantificación de la pérdida de sangre por un método objetivo (123).  Clasificación Acute Catheterization and Urgent Intervention Triage Strategy (ACUITY) (2006). La clasificación ACUITY se basa en la asociación de parámetros clínicos (localización, dimensiones, necesidad de transfusión) y parámetros analíticos (descenso de hemoglobina) (124).  Clasificaciones propias de los estudios y registros. La ausencia de una clasificación capaz de matizar las características diferenciales a la hora de definir el sangrado en el seno del SCA e ICP ha conducido a que muchos ensayos hayan elaborado sus propias escalas de clasificación de los sangrados. Por ejemplo, en los estudios PLATO, GRACE, CURE, HORIZONS-AMI, CURRENT-OASIS 7, ISAR-REACT 3, REPLACE-2 entre otros, se establecieron sus propias definiciones de sangrado, generalmente en base a una combinación de parámetros analíticos y clínicos (42,45,61,125–128). 54 Aunque las clasificaciones TIMI y GUSTO se desarrollaron en la era de la fibrinolisis, sendas clasificaciones han sido ampliamente utilizadas en el seno de intervencionismo coronario percutáneo. Sin embargo, su utilidad para definir sangrados clínicamente relevantes en relación al acceso vascular es limitada. El amplio abanico de definiciones y las dificultades en la comparativa, hizo necesario el desarrollo de una nueva definición de sangrado. En 2011 se publica la Clasificación de la Bleeding Academic Research Consortium (BARC) cuyo objetivo es estandarizar la definición de sangrados utilizada en el manejo de la enfermedad cardiovascular (119). La clasificación BARC tiene en consideración la etiología, la localización y la severidad del sangrado para poder establecer su valor pronóstico, permitiendo la comparativa entre las diferentes estrategias de manejo del SCA. La clasificación BARC ha sido validada en los distintos supuestos clínico del espectro del SCA, siendo en la actualidad, la clasificación más utilizada en los estudios contemporáneos (129–131). 3.4. ESTRATIFICACIÓN DEL RIESGO DE SANGRADO 3.4.1. Estratificación del riesgo de sangrado al ingreso Para minimizar el componente subjetivo de la evaluación clínica por los profesionales, las guías de práctica clínica actuales recomiendan una estratificación formal del riesgo hemorrágico en todos pacientes que ingresan por SCA, con el objetivo de intentar prevenir la aparición de complicaciones hemorrágicas en vista de sus implicaciones pronósticas y de manejo (4,5). Se han elaborando varias escalas de riesgo que nos permiten identificar los pacientes que presentan un mayor riesgo de sangrado en el seguimiento. Sin embargo, la mayoría de las escalas de riesgo propuestas comparten predictores de riesgo y fueron desarrollados en era previa a la aparición de los antiagregantes más potente, requiriendo de su validación (132). 55 En la actualidad, las principales escalas para la evaluación del riesgo hemorrágico son REPLACE, CRUSADE, ACTION y la establecida por Mehran derivada de los datos de los estudios ACUITY/HORIZONS-AMI (133–136). Existen otros modelos de riesgo como la puntuación de riesgo del estudio GRACE, desarrollada para predecir el riesgo de muerte. Los investigadores del GRACE han desarrollado otras puntuaciones de riesgo para predecir la ausencia de acontecimientos adversos mayores (137). No obstante, en la práctica clínica se prefiere utilizar puntuaciones más específicas para la hemorragia. Todas las escalas de riesgo de sangrado han demostrado una buena capacidad de discriminación y calibración individual. Las 3 principales escalas de riesgo de sangrado (CRUSADE, ACTION y ACUITY/HORIZONS-AMI) han sido comparadas por el grupo de Abu Assi en una cohorte de 4500 pacientes con SCA, incluyendo tanto con IAMSEST como IAMEST. Observaron que la escala CRUSADE presenta una mayor precisión para la evaluación del riesgo de sangrado, incluso en pacientes con IAMEST. En resumen, la escala CRUSADE amplicada a una cohorte española contemporánea de pacientes con IAM mostraba una calibración adecuada y un excelente poder discriminatorio (138,139). En la actualidad, no existen datos suficientes que nos permitan recomendar es uso preferencial de una escala en concreto, puesto que existen algunos escenarios clinicos en los cuales no han sido testadas (necesidad de anticoagulación o sometido a manejo médico). La guía de práctica clínica de la ESC de SCASEST recomienda el uso de la escala CRUSADE para la predicción de riesgo de sangrado en pacientes sometidos a ICP (5). Sin embargo, la guía de manejo del SCAEST no hacen referencia a que escala utilizar para el asesoramiento del riesgo hemorrágico (4). La escala de riesgo de sangrado de CRUSADE parece ser una herramienta útil y fácil de aplicar para predecir el riesgo del paciente, permitiendo una estrategia terapéutica personalizada y adaptada al perfil de riesgo individualizado de cada paciente (139). 56 3.4.2. Estratificación del riesgo de sangrado a largo plazo El riesgo de desarrollar complicaciones hemorrágicas continúa después del alta hospitalaria tras un SCA. Alrededor el 5% de los pacientes con IAM desarrollan complicaciones hemorrágicas durante el primer año tras el alta hospitalaria bajo con doble terapia antiplaquetaria (140). Sin embargo, no existe un modelo de riesgo diseñado para estimar el riesgo de hemorragia tras el alta hospitalaria en pacientes con SCA. La puntuación de riesgo CRUSADE podría usarse para la estratificación del riesgo de hemorragia en el SCA en DAPT después del alta hospitalaria (141). Se han desarrollados escalas de riesgo asociando predictores de riesgo isquémico y hemorrágico encaminados al asesoramiento de la duración de la DAPT para un mayor beneficio clínico en el seguimiento como el DAPT score, PARIS y PRECISE DAPT (142– 144). No obstante, su valor para mejorar los resultados clínico continua sin estar definido y precisan de validación fuera de los ensayos pivotales (90). 63 IV. OBJETIVOS  OBJETIVO GENERAL: Evaluar si la estrategia de cruce entre antiagregantes es un predictor independiente de desarrollo de sangrado mayor en el seguimiento clínico anual de los pacientes que se presentan con un SCA en nuestro medio.  OBJETIVOS ESPECÍFICOS:  Describir y establecer los predictores de cruce entre antiagregantes en los pacientes con SCA en nuestro medio.  Definir los predictores de los sangrados mayores en los pacientes que se presentan con SCA en nuestro medio y la influencia específica del cruce entre antiagregantes.  Establecer el impacto clínico del evento clínico adverso neto (NACE), en términos de eventos hemorrágicos, isquémicos y mortalidad, de la estrategia de cruce entre antiagregantes en comparación con la estrategia de no cruce de antiagregantes en pacientes que se presentan con un SCA en nuestro medio.  Analizar la tasa del evento cardiovascular mayor o MACE (evento clínico compuesto que incluye el combinado de mortalidad, ictus, reinfarto, trombosis de stent, reestenosis de stent y retratamiento de la lesión previamente tratada), tanto en su conjunto, como de cada uno de los eventos individuales, y su relación con la estrategia de cruce entre antiagregantes en comparación con la estrategia de no cruce de antiagregantes. 64 65 V. MATERIAL Y MÉTODO 1. TIPO DE ESTUDIO Estudio observacional analítico de cohorte prospectiva. 2. ÁMBITO DEL ESTUDIO Población de referencia de la Unidad de Gestión Clínica del Área del Corazón de Sevilla del Hospital Universitario Virgen Macarena de Sevilla. 3. PERIODO DE ESTUDIO Del 27 de febrero de 2015 hasta el 31 mayo de 2016. 4. POBLACIÓN Y MUESTRA Se estudió la población de pacientes con sospecha de SCA que cumplían los criterios de inclusión y exclusión descritos a continuación. a) CRITERIOS DE INCLUSIÓN Y EXCLUSIÓN: i) CRITERIOS DE INCLUSIÓN: (1) Infarto agudo de miocardio o angina inestable tipo 1 (145). (2) Edad mayor de 18 años. (3) Otorgado consentimiento informado. (4) Ingreso en Unidad de Críticos Cardiológicos (UCC). ii) CRITERIOS DE EXCLUSIÓN:  Pacientes que no reciben al alta hospitalaria terapia antiagregante con un inhibidor del receptor del ADP P2Y12. 66  Pacientes con SCA, en los cuales, se discontinuó el tratamiento antiagregante con un inhibidor del receptor del ADP P2Y12 por ser candidatos a revascularización coronaria quirúrgica durante el ingreso hospitalario por el evento índice.  SCA de causa no aterosclerótica como la disección coronaria espontánea o la embolia coronaria. Durante el periodo de estudio ingresaron en la Unidad de Críticos Cardiológicos (UCC) un total de 270 pacientes con diagnóstico inicial de SCA. Tras la aplicación de los criterios de inclusión y exclusión, un total de 246 pacientes fueron analizados (Ilustración 4). Ilustración 4. Población a estudio tras la aplicación de criterios de inclusión y exclusión. SCA: Síndrome coronario agudo. 67 b) TAMAÑO MUESTRAL El estudio se diseñó para mostrar la no inferioridad del grupo de cruce entre antiagregantes versus el grupo no cruce con respecto al objetivo primario (incremento del riesgo de sangrado mayor). Teniendo en cuenta los resultados del registro GRAPE (146), se asumió una incidencia de sangrado mayor (BARC ≥3) del 5,6% anual en el grupo no cruce en pacientes con síndrome coronario agudo que reciben intervención coronaria percutánea, y se seleccionó un margen de no inferioridad, representado como el límite superior del IC 95% del HR ajustado para sangrado mayor de la estrategia cruce vs no cruce de 2,10. Bajo estas premisas, asumiendo un error tipo 1 unilateral del 5%, sería necesario un mínimo de 236 pacientes (118 pacientes en cada grupo) para demostrar la no inferioridad del cruce respecto a los pacientes que persisten con el inhibidor del receptor del ADP P2Y12 inicial (no cruce), con una potencia del 99%. Se incluye en la estimación del tamaño muestral una previsión de cruce del 40%. 5. INTERVENCIÓN: ALGORITMO LOCAL DE TRATAMIENTO ANTITROMBÓTICO EN EL SCA.  Plan de Actuación del Código Infarto de la provincia de Sevilla El Plan de Actuación del Código Infarto de la provincia de Sevilla constituye el protocolo de actuación y manejo del SCA en la provincia de Sevilla, integrando la atención médica de esta patología en ambos niveles de atención médica, extrahospitalario y hospitalario. Independientemente de donde tenga lugar el primer contacto médico (extrahospitalario u hospitalario), se realizará una valoración clínica inicial del paciente que consulta por dolor torácico sugestivo de SCA. Tras la realización del electrocardiograma, se establecerá una orientación diagnóstica, clasificándose el SCA como SCACEST o SCASEST, activándose el protocolo de actuación de manejo definido para cada supuesto. Una vez establecida la estrategia de manejo, será en médico responsable en cada momento de la asistencia sanitaria, quién decida el antiagregante a administrar y la dosis, apoyándose en los protocolos de actuación contemplados en el Plan de Actuación del Código Infarto de la provincia de Sevilla. 68  SCACEST En los pacientes con SCACEST según las isócronas de tiempo para la realización de coronariografía emergente y las características clínicas se decidirá la estrategia de revascularización urgente (fibrinolisis o ICP primaria) y se seleccionará el inhibidor del receptor del ADP P2Y12 inicial según protocolo (Ilustración 5). Se contempla la posibilidad de cruce de antiagregantes tras la ICP primaria en paciente tratados con clopidogrel sin contraindicaciones para el uso de prasugrel o ticagrelor. Sin embargo, se recomienda evitar el cruce entre antiagregantes. Ilustración 5. Tratamiento antiplaquetario en el SCACEST (Plan de Actuación del Código Infarto de la provincia de Sevilla). DC: Dosis de carga; iP2Y12: Inhibidores del receptor del ADP P2Y12. Tras el ingreso en el centro hospitalario, el médico tratante según su criterio profesional puede mantener, escalar o desescalar la terapia antiplaquetaria con un inhibidor del receptor del ADP P2Y12 en base a la evolución clínica del paciente. Se SCACEST Fibrinolisis Clopidogrel <75 años: 300 mg (DC) >75 años: 75 mg ICP primaria Riesgo hemorrágico elevado Anticoagulantes orales No disponibilidad/Contraindicación Prasugrel o TIcagrelor Si Clopidogrel 600 mg(DC) 75 mg/24h No Prasugrel 60 mg (DC) 10 mg/24h Ticagrelor 180 mg (DC) 90 mg/12h No revascularización Riesgo hemorrágico elevado Anticoagulantes orales Nodisponibilidad/Contraindicación Prasugrel o Ticagrelor Clopidogrel 600 mg (DC) 75 mg/24h Ticagrelor 180mg (DC) 90 mg/12h Evitar entrecruzamientos innecesarios entre iP2Y12 Si No AAS 250-300 mg vitar entrecruzamientos innecesarios entre inhibidores P2Y12 69 tendrá en consideración el tiempo evolución, el fármaco utilizado y la necesidad de administración de dosis de carga.  SCASEST La Ilustración 6 muestra el algoritmo de manejo del SCASEST. Ilustración 6. Tratamiento antiplaquetario en el SCASEST (Plan de Actuación del Código Infarto de la provincia de Sevilla). AclCr: Aclaramiento de creatinina; DC: Dosis de carga *SCASEST con anatomía coronaria conocida candidato a ICP. Especialmente diabéticos. No administrar previo a la realización de la angiografía y si no se planifica la realización de ICP. **SCASEST independientemente de la estrategia terapéutica y/o el pretratamiento con clopidogrel.  Estrategias de cruce según Plan de Actuación del Código Infarto de la provincia de Sevilla Plan de Actuación del Código Infarto de la provincia de Sevilla, en base a la evidencia científica disponible asesora para la realización del cruce entre antiplaquetarios a nivel local. La Ilustración 7 muestra el protocolo en vigor durante el periodo de estudio. SCASEST AAS (250-300 mg) + Enoxaparina (1mg/kg/12h, si AclCr <30 ml/min 1mg/kg/24h) Balance riesgo isquémico/hemorrágico GRACE/CRUSADE score Riesgo isquémico moderada-alto GRACE 109 TIMI 3 Contraindicaciones inhibidores P2Y12 potentes Riesgo hemorrágico muy alto (CRUSADE 50) Prasugrel * 60 mg (DC) 10 mg/24h Ticagrelor* * 180 mg (DC) 90 mg/12h Riesgo isquémico bajo GRACE <109 TIMI <3 Clopidogrel 300/600 mg (DC) 75mg/24h Si No 70 Ilustración 7. Cruce antiplaquetario de clopidogrel a inhibidores del receptor del ADP P2Y12 potentes según momento de administración y dosis de clopidogrel inicial. Tiempo carga Clopidogrel (300/600mg) Inhibidor IIbIIIa PRASUGREL TICAGRELOR Carga Mantenimiento Carga Mantenimiento < 6 horas Si No 10 mg 180 mg 90 mg/12h No 60 mg 10 mg 90 mg/12h 6-48 horas Si No* 10 mg 180 mg 90 mg/12h No 60 mg 10 mg 90 mg/12h >48horas Si/No No* 10 mg No 90 mg/12h *Considerar dar dosis de carga de 60 mg si alto riesgo trombótico: Disfunción sistólica del ventrículo izquierdo, TIMI final ≤2, trombo residual, ¨slow flow¨, ¨no reflow¨ en arteria responsable del infarto, bifurcaciones, stent largo y/o múltiples solapados, stent diámetro pequeño (<2,5 mm), diabetes mellitus. El cambio de ticagrelor/prasugrel a clopidogrel se administrará dosis de carga de 300 mg de clopidogrel. No se recomienda cambio entre inhibidores del receptor del ADP P2Y12 potentes (prasugrel y ticagrelor) sin justificación. El cambio entre ticagrelor a prasugrel o prasugrel a ticagrelor tiene lugar en fase aguda, se administrará dosis de carga. Si se realiza fuera de fase aguda, se administrará dosis de mantenimiento a las 24 horas de la última dosis de prasugrel o 12 horas de la última dosis de ticagrelor. Transcurrido 24 horas de la realización de la fibrinolisis y tras haberse realizado ICP con implante de stent en ausencia de complicaciones hemorrágicas, podría considerarse el cambio de clopidogrel a inhibidores del receptor del ADP P2Y12 potentes (prasugrel o ticagrelor) en casos seleccionados (pacientes con riesgo isquémico elevado, en ausencia de contraindicaciones para el uso prasugrel o ticagrelor y con cuando el riesgo hemorrágico no es muy alto). 71 6. FUENTES DE INFORMACIÓN El Registro de Análisis del Retraso en el Infarto Agudo de Miocardio (ARIAM), sección de Andalucía es un registro observacional, prospectivo y multicéntrico que dan cobertura sanitaria a una población de más de 8.000.000 andaluces. Con el objetivo de conocer la terapia antitrombótica, el uso del cruce entre antiagregantes y su impacto clínico en Andalucía se ha desarrollado un proyecto de investigación secundario denominado CREA-ARIAM Andalucía (CRuce Entre Antiagregantes). El estudio fue registrado en www.clinicaltrials.gov (NCT02500290). Para el desarrollo de este trabajo se han utilizados los datos correspondientes al Hospital Universitario Virgen Macarena durante el periodo de estudio. Se elaboró un cuaderno de recogida de datos clínicos y demográficos adicional a los datos establecidos en el ARIAM-Andalucía. Los datos se han obtenidos mediante la anamnesis directa al paciente y revisión de la historia clínica informatizada tras la firma del consentimiento informado por parte del paciente. Los datos fueron recogidos por el personal facultativo del centro sanitario donde se llevó a cabo el presente estudio, no siendo necesaria su implicación directa en el cuidado y atención de los pacientes durante la estancia hospitalaria o durante el seguimiento. Los datos fueron introducidos en un formulario web para su almacenamiento en una base de datos centralizada de acceso securizado (www.ariamandalucia.org). Las bases regulatorias de la plataforma web se publicaron en el Boletín Oficial de la Junta de Andalucía (BOJA) a fecha 30 de septiembre de 2009. 7. ASPECTOS ÉTICOS a) Permisos para la realización del proyecto de investigación El estudio se llevó a cabo de acuerdo a las recomendaciones para la realización de estudios de investigación en seres humanos, siguiendo las Normas de Buena Práctica Clínica y la Declaración de Helsinki (última revisión Brazil 2013) y en la actual Legislación 72 Española en materia de proyectos de investigación (ley 14/2007 que regula la investigación biomédica) (147). Se obtuvo la evaluación favorable por parte de Comité Coordinador de Bioética de Andalucía para la realización del estudio (Anexo 1). b) Hoja de información y formulario de consentimiento Para la recogida del consentimiento se informa pormenorizadamente a los participantes de las características del estudio. Posteriormente, tras un periodo de reflexión y planteamiento de dudas, el paciente firma la conformidad para su participación en el estudio. El formulario de consentimiento se adjunta en el Anexo 2. c) Confidencialidad de datos La información obtenida por la puesta en marcha del presente estudio se considera confidencial y será tratada en todo momento como tal. Los sujetos del estudio se identificarán con un código numérico en el momento de la introducción de sus datos en el Registro ARIAM (Módulo CREA). Por su metodología, los datos solicitados al Registro ARIAM son recogidos con estricta confidencialidad y cumpliendo con la normativa jurídica estatal en materia de protección de datos de carácter personal (Real Decreto 1720 / 2007) y europea (Reglamento (UE) 2016/679 del Parlamento Europeo y del Consejo). 79  8.2.8. Tipo de SCA y estrategia de revascularización Variable Definición Conceptual Definición Operativa Tipo de SCA Se definió el tipo de SCA según los hallazgos electrocardiográficos (segmento ST). Se establecen 2 grupos (4,5):  SCACEST definido por la presencia elevación del segmento ST o BRI de nueva aparición.  SCASEST definido por la ausencia de elevación del ST en el electrocardiograma. Cualitativa Nominal Dicotómica 1= SCACEST 2= SCASEST Estrategia de revascularización del SCACEST La estrategia de revascularización urgente se definió como la realización de trombolisis en las primeras 24 horas de inicio de los síntomas de SCACEST. A su vez, la estrategia de revascularización urgente se clasificó en trombolisis mecánica (ICP primaria) o farmacológica (fibrinolisis). Cualitativa Nominal 0= No revascularización urgente 1=Revascularización urgente fibrinolisis 2= Revascularización urgente ICP primaria IAMEST Anterior IAMEST de localización anterior se definió como el IAMEST que presentó electrocardiográficamente con elevación del ST en las derivaciones V1-V4. Cualitativa Nominal Dicotómica 0=No 1=Sí Tipo de SCASEST El SCASEST se clasificó según la presencia de elevación de biomarcadores (troponinas) en sangre. Se clasifica en 2 grupos: Angina inestable (sin elevación de biomarcadores) e IAMSEST (con elevación de biomarcadores). Cualitativa Nominal Dicotómica 1= Angina Inestable 2= IAMSEST Coronariografía Coronariografía se definió como la realización de coronariografía durante el ingreso hospitalario por el evento índice, independientemente de la realización de ICP. Cualitativa Nominal Dicotómica 0=No 1=Sí SCA: Síndrome coronario agudo; BRI: bloqueo de rama izquierda; SCACEST: SCA con elevación del segmento ST; SCASEST: SCA sin elevación del ST; ICP: Intervencionismo coronario percutáneo; IAMEST: Infarto agudo de miocardio con elevación del ST; 80  8.2.9. Situación clínica al ingreso por SCA Variable Definición Conceptual Definición Operativa Parada cardiorrespiratoria inicial La parada cardiorrespiratoria inicial se definió como la presentación clínica tras el inicio de los síntomas de una parada cardiorrespiratoria con necesidad de maniobras de reanimación cardiopulmonar consiguiéndose recuperación de circulación espontánea previo al ingreso hospitalario por evento índice, independientemente del ritmo de parada cardiorrespiratoria. Cualitativa Nominal Dicotómica 0=No 1=Sí Insuficiencia cardiaca al ingreso La insuficiencia cardiaca al ingreso se definió como la presentación clínica signos y/o síntomas de insuficiencia cardiaca (clasificación Killip-Kimball >I) al ingreso hospitalario por el evento índice. Cualitativa Nominal Dicotómica 0=No 1=Sí Shock cardiogénico al ingreso Se definió la presencia de shock cardiogénico como la presencia cifras de tensión arterial sistólica <90 mmHg durante >30 minutos que no responde a fluidoterapia o requiere de la administración de aminas vasoactivas o Killip Kimball IV en el momento del ingreso hospitalario por el evento índice. Cualitativa Nominal Dicotómica 0=No 1=Sí Anemia al ingreso La anemia al ingreso se definió como la presencia de cifras de hematocrito en varón <39% y en mujer <36% medido en el primer hemograma al ingreso por el evento índice. Cualitativa Nominal Dicotómica 0=No 1=Sí Función renal al ingreso La función renal al ingreso se cuantificó en base al aclaramiento de creatinina al ingreso por el evento índice, calculado mediante la fórmula de Cockcroft-Gault y expresado en mililitros/minuto (ml/min). Cuantitativa continua 81 Variable Definición Conceptual Definición Operativa Insuficiencia renal Para la realización de este trabajo se definió la presencia de insuficiencia renal se definió según los valores de aclaramiento de creatinina calculado mediante la fórmula de Cockcroft-Gault y expresado en mililitros/minuto. Se tomó como punto de corte el aclaramiento de creatinina de 60 ml/min que según la clasificación de KDIGO 2012 establece la diferenciación entre la insuficiencia renal ligera y grados más graves de deterioro de la función renal.  La insuficiencia renal se definió como el aclaramiento de creatinina (AclCr) menor a 60 ml/min.  Sin insuficiencia renal como el aclaramiento de creatinina mayor o igual a 60 ml/min. Cualitativa Nominal Dicotómica 0=No 1=Sí  8.2.10. Evolución clínica durante el ingreso Variable Definición Conceptual Definición Operativa Insuficiencia cardiaca durante el ingreso La insuficiencia cardiaca durante el ingreso se definió como la presentación clínica signos y/o síntomas de insuficiencia cardiaca (clasificación Killip-Kimball >I) en cualquier momento del ingreso hospitalario por el evento índice. Cualitativa Nominal Dicotómica 0=No 1=Sí Shock cardiogénico durante el ingreso Se definió la presencia de shock cardiogénico durante el ingreso como la presencia cifras de tensión arterial sistólica <90mmHg durante >30 minutos que no responde a fluidoterapia o requiere de la administración de aminas vasoactivas o Killip Kimball IV en cualquier momento del ingreso hospitalario por el evento índice. Cualitativa Nominal Dicotómica 0=No 1=Sí Fármacos ionotrópicos El uso de fármacos ionotrópicos se definió como la necesidad de uso de dobutamina y/o levosimendán durante el ingreso hospitalario por el evento índice. Cualitativa Nominal Dicotómica 0=No 1=Sí 82 Variable Definición Conceptual Definición Operativa Fármacos vasopresores El uso de fármacos vasopresores se definió como la necesidad de uso de fármacos vasopresores (noradrenalina o dopamina) durante el ingreso hospitalario por el evento índice. Cualitativa Nominal Dicotómica 0=No 1=Sí Balón de contrapulsación intraaórtico Balón de contrapulsación intraaórtico se definió como la necesidad de soporte hemodinámico mecánico mediante balón de contrapulsación intraaórtico durante el ingreso hospitalario por el evento índice. Cualitativa Nominal Dicotómica 0=No 1=Sí Terapia renal sustitutiva Terapia renal sustitutiva se definió como la necesidad de terapias de sustitución renal continuas o intermitentes durante el ingreso hospitalario por el evento índice. Cualitativa Nominal Dicotómica 0=No 1=Sí Ventilación mecánica Ventilación mecánica se definió como la necesidad de soporte ventilatorio mediante dispositivos de ventilación mecánica invasiva o no invasiva durante el ingreso hospitalario por el evento índice. A su vez, se categorizó como ventilación mecánica invasiva y no invasiva. Cualitativa Nominal Dicotómica 0=No 1=Sí Monitorización invasiva de la presión en arteria pulmonar y gasto cardiaco Monitorización invasiva de la presión en arteria pulmonar y gasto cardiaco se definió como la necesidad de dispositivos de monitorización invasiva de la presión en la arteria pulmonar y gasto cardiaco durante el ingreso hospitalario por el evento índice. Cualitativa Nominal Dicotómica 0=No 1=Sí Fibrilación auricular de novo Fibrilación auricular de novo se definió como la presentación de un episodio de fibrilación auricular de nuevo diagnóstico, independientemente de la duración y/o estrategia de tratamiento durante el ingreso hospitalario por el evento índice. Cualitativa Nominal Dicotómica 0=No 1=Sí 83 Variable Definición Conceptual Definición Operativa Fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) Fracción de eyección del ventrículo izquierdo al alta hospitalaria se definió como el porcentaje de sangre expulsado por el corazón en cada latido determinado mediante ecocardiograma transtorácico durante el ingreso hospitalario por el evento índice. En caso de más de una medición de la FEVI durante el ingreso hospitalario, se seleccionó la primera determinación de la FEVI. Cuantitativa continua Duración de la estancia UCC Duración de la estancia en UCC expresada en días se calculó según la fórmula: Fecha de alta de UCC – Fecha de ingreso en UCC. Cuantitativa continua Duración del ingreso hospitalario Duración del ingreso hospitalario expresada en días se calculó según la fórmula: Fecha de alta hospitalaria-Fecha de ingreso hospitalario. Cuantitativa continua Uso de antiIIbIIIa El uso de antiIIbIIIa se definió como el uso de inhibidores de la glicoproteína IIbIIIa en cualquier momento del ingreso por el evento índice. Cualitativa Nominal Dicotómica 0=No 1=Sí FEVI: Fracción de eyección del ventrículo izquierdo, UCC: Unidad de Críticos Cardiológicos.  8.2.11. Hallazgos de la coronariografía Variable Definición Conceptual Definición Operativa Enfermedad arterial coronaria La extensión de la enfermedad arterial coronaria (EAC) se definió en base a los hallazgos de la angiografía coronaria y se clasificó según lo establecido en la guía de práctica clínica de revascularización miocárdica de la ESC 2014 (89): - EAC de 1 vaso - EAC de 2 vasos - EAC de 3 vasos - Afectación del tronco común izquierdo (TCI) Cualitativa Nominal 1=EAC de 1 vaso 2=EAC de 2 vasos 3=EAC de 3 vasos 4=Afectación de TCI 84 Variable Definición Conceptual Definición Operativa Acceso vascular Acceso vascular se definió como el acceso arterial utilizado para la realización de la primera angiografía coronaria durante el ingreso hospitalario por el evento índice. Cualitativa Nominal 1= Femoral 2= Radial 3= Otros Intervencionismo coronario El intervencionismo coronario se definió según la técnica y el tipo de material endoarterial utilizado durante el intervencionismo coronario: - No realización de intervencionismo coronario. - Angioplastia simple con balón (farmacoactivo o no farmacoactivo) - Implante de stent convencional - Implante de stent farmacoactivo. Dado que en un mismo paciente se pueden realizar diferentes técnicas, se establece que en aquellos pacientes en los que se realizan dos o más procedimientos concomitantes se priorizan la codificación del procedimiento: implante de stent farmacoactivo > implante de stent convencional > angioplastia simple con balón. Cualitativa Nominal 0= No intervencionismo coronario 1= Angioplastia simple con balón 2= Implante de stent convencional 3= Implante de stent farmacoactivo Tromboaspiración Tromboaspiración se definió como la realización de aspiración mecánica intracoronario de material trombótico mediante catéteres durante la primera angiografía en cualquier momento del ingreso hospitalario por el evento índice. Cualitativa Nominal Dicotómica 0=No 1=Sí ESC: European Society of Cardiology; EAC: Enfermedad arterial coronaria; TCI: Tronco común izquierdo; ICP: Intervencionismo coronario percutáneo. 85  8.2.12. Tratamiento médico al alta hospitalaria Variable Definición Conceptual Definición Operativa Aspirina o ácido acetilsalicílico (AAS) Aspirina al alta hospitalaria se definió como el tratamiento con AAS en el momento del alta hospitalaria por el evento índice. Cualitativa Nominal Dicotómica 0=No 1=Sí Inhibidor del receptor del ADP P2Y12 Inhibidor del receptor del ADP P2Y12 al alta hospitalaria se definió como el tratamiento con un inhibidor del receptor del ADP P2Y12 oral en el momento del alta hospitalaria por el evento índice. Se clasificará según el tipo de inhibidor del receptor del ADP P2Y12: clopidogrel, prasugrel o ticagrelor. Cualitativa Nominal 1=Clopidogrel 2= Prasugrel 3=Ticagrelor Anticoagulación Anticoagulación al alta hospitalaria se definió como el tratamiento activo con un fármaco anticoagulante (acenocumarol/ warfarina, anticoagulante de acción directa o heparinas) en el momento del alta hospitalaria por el evento índice. Cualitativa Nominal Dicotómica 0=No 1=Sí Betabloqueante Betabloqueante al alta hospitalaria se definió como el tratamiento con un fármaco betabloqueante en el momento del alta hospitalaria por el evento índice. Cualitativa Nominal Dicotómica 0=No 1=Sí IECA IECA al alta hospitalaria se definió como el tratamiento con un IECA en el momento del alta hospitalaria por el evento índice. Cualitativa Nominal Dicotómica 0=No 1=Sí ARA II ARA II al alta hospitalaria se definió como el tratamiento con un ARA II en el momento del alta hospitalaria por el evento índice. Cualitativa Nominal Dicotómica 0=No 1=Sí Estatina Estatina al alta hospitalaria se definió como el tratamiento con una estatina en el momento del alta hospitalaria por el evento índice. Cualitativa Nominal Dicotómica 0=No 1=Sí AAS: Ácido acetilsalicílico; IECA: Inhibidor de la enzima convertidora de la angiotensina; ARA II: Antagonista de los receptores de angiotensina II. 86 8.3. Variables descriptoras de los eventos adversos durante el seguimiento clínico Variable Definición Conceptual Definición Operativa Evento clínico adverso neto (NACE, Net Adverse Clinical Event) Evento clínico adverso neto se definió como la presentación de un evento hemorrágico y/o evento cardiovascular mayor (MACE) durante el periodo de seguimiento definido. Cualitativa Nominal Dicotómica 0=No 1=Sí Evento hemorrágico Evento hemorrágico se definió como la presentación de cualquier episodio de hemorragia según los criterios Bleeding Academic Research Consortium (BARC) (119) durante el periodo de seguimiento definido. Cualitativa Nominal Dicotómica 0=No 1=Sí - Sangrado significativo Sangrado significativo se definió como la presentación de un sangrado BARC 2 o superior durante el periodo de seguimiento definido. Cualitativa Nominal Dicotómica 0=No 1=Sí - Sangrado mayor Sangrado mayor se definió como la presentación de un sangrado BARC 3 o superior durante el periodo de seguimiento definido. Cualitativa Nominal Dicotómica 0=No 1=Sí Evento cardiovascular mayor (MACE, Mayor Adverse Cardiovascular Event) Evento cardiovascular mayor se definió como la presentación del evento isquémico combinado (reinfarto, trombosis de stent, reestenosis de stent, retratamiento de la lesión previamente tratada o ictus) y/o mortalidad total durante el periodo de seguimiento definido. Cualitativa Nominal Dicotómica 0=No 1=Sí Evento isquémico combinado Evento isquémico combinado se definió como la presentación clínica de ictus, reinfarto, trombosis de stent, reestenosis de stent o retratamiento de la lesión previamente tratada. Se definió ictus y reinfarto según los criterios del grupo TIMI y la trombosis de stent, reestenosis de stent y retratamiento de la lesión tratada en base a la definición de Academic Research Consortium durante el periodo de seguimiento definido (150,151). Cualitativa Nominal Dicotómica 0=No 1=Sí NACE: Evento clínico adverso neto; MACE: Evento cardiovascular mayor; BARC: Bleeding Academic Research Consortium. 87 8.4. Descripción pormenorizada de los eventos adversos durante el seguimiento.  Evento hemorrágico: cualquier episodio de hemorragia independientemente de su severidad. Se catalogaron los eventos hemorrágicos según su severidad siguiendo las definiciones establecidas por la clasificación de la Bleeding Academic Research Consortium(BARC) (119). * Clasificación BARC de sangrados: Definición conceptual: Según la clasificación de sangrados BARC se establecen 7 subtipos de sangrado. o Tipo 0: no sangrado. o Tipo 1: sangrado que no requiere recurso médico ni atención sanitaria (no requiere estudios, hospitalización o asistencia). Por ejemplo, magulladuras, hematomas, hemorragias nasales o sangrado hemorroidal, para el cual el paciente no busca atención médica. Puede conllevar la interrupción de la medicación por parte del paciente debido a la hemorragia, pero sin recomendación médica. Incluye el sangrado acontecido durante el ingreso hospitalario que no requiere una evaluación o intervención médica urgente, no supone una prolongación del ingreso hospitalario ni acarrea la realización de exámenes complementarios. o Tipo 2: sangrado clínicamente evidente que requiere de estudios de diagnóstico, prolongación de la hospitalización o tratamiento por un profesional de la salud. Debe reunir uno de los siguientes criterios: necesidad de intervención (ej. compresión, agentes de reversión como la vitamina K o protamina, interrupción de tratamiento temporal o definitivo), necesidad de hospitalización o derivación a otra unidad hospitalaria para atención o requiere evaluación por un profesional sanitario (visita no programada con solicitud de pruebas complementarias); que no cumplen criterios de los tipos 3, 4 y 5. Incluye los sangrados durante el ingreso hospitalarios que requieren intervención médica no quirúrgica o evaluación urgente o incrementan el tiempo de hospitalización. 88 o Tipo 3: sangrado clínico, con datos de laboratorio y/o en pruebas de imagen, que requiere de actuaciones sanitarias:  3a:  Necesidad de transfusión por la hemorragia concurrente.  Caída de hemoglobina 3-5 g/dl relacionada con la hemorragia que requiere de al menos la administración de un concentrado de hematíes o una unidad de sangre con el consiguiente incremento de hemoglobina de 1 g/dl.  3b:  Caída de hemoglobina más 5 g/dl relacionada con la hemorragia que requiere de al menos de la administración de un concentrado de hematíes o un unidad de sangre con el consiguiente incremento de hemoglobina de 1 g/dl.  Taponamiento cardiaco.  Sangrado que requiere intervención quirúrgica para su control, excluyendo nasal, cutáneo, hemorroidal o dental.  Sangrado con necesidad de drogas vasoactivas intravenosas por inestabilización hemodinámica.  3c:  La hemorragia intracraneal (no incluye los sangrados microscópicos o la transformación hemorrágica; incluyendo los sangrados intraespinales) o subcategorías confirmados por autopsia, pruebas de imágenes o punción lumbar.  Sangrado intraocular que compromete la visión. o Tipo 4: relacionadas con la cirugía de revascularización coronaria (CABG). o Tipo 5: Sangrado fatal (causa directa de la muerte). Definición operativa: Sangrado BARC. Cualitativa nominal dicotómica (0=No; 1=Sí) y Cualitativa Ordinal (1=BARC 1; 2=BARC 2; 3=BARC 3a; 4=BARC 3b; 5=BARC 3c; 6=BARC 4; 7=BARC 5). 95 VI. RESULTADOS 1.) ANÁLISIS DESCRIPTIVO DE LA MUESTRA 1.1. CARACTERÍSTICAS BASALES DE LA POBLACIÓN A ESTUDIO. Se analizaron 246 pacientes, de los cuales, 188 pacientes (76,4%) fueron hombres. Los pacientes presentaron edades comprendidas entre 35 y 89 años, siendo el promedio de la edad de 63,0 (53,0–73,0) años. Las mujeres presentaron una edad promedio significativamente mayor que los hombres (59,0 (52,0–68,0) vs 73,5 (65,0– 83,0) años; p=0,00005). Tabla 3. Factores de riesgo cardiovascular de la población a estudio Factores de riesgo cardiovascular Total Hombres Mujeres p n (%) IC 95% n (%) IC 95% n (%) IC 95% Diabetes mellitus 81 (32,9) 27,0-38,8 57 (30,3) 23,7-36,9 24 (41,4) 28,3-54,4 0,117 Hipertensión 145 (58,9) 52,8-65,1 104 (55,3) 48,1-62,5 41 (70,7) 58,6-82,8 0,038 Dislipemia 120 (48,8) 42,5-55,1 85 (45,2) 38,0-52,4 35 (60,3) 47,7-73,3 0,044 Tabaquismo - No fumador - Exfumador - Fumador 81 (32,9) 60 (24,4) 105 (42,7) 27,0-38,8 19,0-29,8 36,5-48,9 41 (21,8) 55 (29,3) 92 (48,9) 15,6-28,0 22,7-35,8 41,7-56,1 40 (69,0) 5 (8,6) 13 (22,4) 56,2-81,7 1,2-16,1 11,4-33,5 0,00005 Índice de masa corporal (n=245) - Normopeso - Sobrepeso - Obesidad 43 (17,5) 119 (48,6) 83 (33,9) 12,8-22,4 42,4-54,9 28,0-39,8 32 (17,1) 95 (50,8) 60 (32,1) 11,7-22,5 43,7-58,0 25,3-38,8 11 (19,0) 24 (41,4) 23 (39,7) 8,9-29,1 26,7-52,6 27,1-52,3 0,439 1.1.1. Descripción de los factores de riesgo cardiovascular Los principales factores de riesgo cardiovascular se describen en la Tabla 3. La hipertensión arterial fue el factor de riesgo cardiovascular más frecuente. Se observaron 96 diferencias significativas en la presencia de los factores de riesgo cardiovascular por sexos. Las mujeres presentaron una proporción significativamente mayor de hipertensión y dislipemia en comparación con los hombres. Sin embargo, los hombres presentaron una mayor exposición al tabaco. En relación al IMC, ningún paciente presentó bajo peso. 1.1.2. Antecedentes personales En la población estudiada la prevalencia de cardiopatía isquémica fue del 20,3% (IC 95%: 15,3-25,4). La Tabla 4 se describen los principales antecedentes personales de la población. No se encontraron diferencias significativas en la distribución de los antecedentes personales comparados por sexo, incluyendo el antecedente de sangrado previo. Se observó una tendencia no estadísticamente significativa de mayor incidencia de arteriopatía periférica en el grupo de hombres (8,5% [IC 95%: 4,5-12,5] vs 1,7% [IC 95%: 0,0-5,2] ; p=0,083). Tabla 4. Antecedentes personales de la población a estudio Antecedentes personales Total Hombres Mujeres p n (%) IC 95% n (%) IC 95% n (%) IC 95% Cardiopatía isquémica crónica estable 50 (20,3) 15,3-25,4 37 (19,7) 13,9-25,4 13 (22,4) 11,4-33,5 0,651 Infarto agudo de miocardio 35 (14,2) 9,8-18,6 28 (14,9) 9,8-20,0 7 (12,1) 3,4-20,7 0,590 Coronariografía 42 (17,1) 12,3-21,8 34 (18,1) 12,5-23,6 8 (13,8) 4,6-22,9 0,448 ICP 34 (13,8) 9,5-18,2 29 (15,4) 10,2-20,6 5 (8,6) 1,2-16,1 0,189 Cirugía cardiaca 6 (2,4) 0,5-4,4 4 (2,1) 0,0-4,2 2 (3,4) 0,0-8,3 0,628 Insuficiencia cardiaca 10 (4,1) 1,6-6,6 7 (3,7) 1,0-6,5 3 (5,2) 0,0-11,0 0,704 Arritmias 11 (4,5) 1,9-7,1 7 (3,7) 1,0-6,5 4 (6,9) 0,2-13,6 0,293 Sangrado previo 9 (3,7) 1,3-6,0 5 (2,7) 0,3-5,0 4 (6,9) 0,2-13,6 0,221 Insuficiencia renal crónica 11 (4,5) 1,9-7,1 8 (4,3) 1,3-7,2 3 (5,2) 1,1-14,4 0,724 Arteriopatía periférica 17 (6,9) 3,7-10,1 16 (8,5) 4,5-12,5 1 (1,7) 0,0-5,2 0,083 Ictus 16 (6,5) 3,4-9,6 12 (6,4) 2,9-9,9 4 (6,9) 0,2-13,6 0,999 EPOC 22 (8,9) 5,4-12,5 19 (10,1) 5,8-14,5 3 (5,2) 0,0-11,0 0,250 ICP: Intervencionismo coronario percutáneo; EPOC: Enfermedad pulmonar obstructiva crónica. 97 1.1.3. Descripción del tratamiento previo al ingreso índice El tratamiento previo al ingreso se describe en la Tabla 5. En el momento del evento índice, el 31,3% de los pacientes se encontraban bajo tratamiento antiagregante. Por sexos, se observó que las mujeres recibían tratamiento antiagregante en mayor proporción que los hombres (43,1% [IC 95%: 30,0-56,2] vs 27,7% [IC 95%: 21,2-34,1]; p=0,027). No se observaron diferencias en las tasas de anticoagulación por sexo, siendo a la tasa global del 3,3%. Tabla 5. Tratamiento previo al ingreso Tratamiento previo Total Hombres Mujeres p n (%) IC 95% n (%) IC 95% n (%) IC 95% Antiagregación 77 (31,3) 25,5-37,1 52 (27,7) 21,2-34,1 25 (43,1) 30,0-56,2 0,027 Anticoagulación 8 (3,3) 1,0-5,5 5 (2,7) 0,3-5,0 3 (5,2) 1,1-14,4 0,397 Betabloqueante 47 (19,1) 14,2-24,1 36 (19,1) 13,5-24,8 11 (19,0) 8,6-29,4 0,975 IECA/ARA II 114 (46,3) 40,1-52,6 89 (47,3) 40,1-54,5 25 (43,1) 30,0-56,2 0,572 Estatina 77 (31,3) 25,5-37,1 53 (28,2) 21,7-34,7 24 (41,4) 28,3-54,4 0,058 IECA: Inhibidor de la enzima convertidora de la angiotensina; ARA II: Antagonista de los receptores de angiotensina II. 1.2. FORMA DE PRESENTACIÓN DEL SCA Y EVOLUCIÓN CLÍNICA 1.2.1. Evaluación del riesgo isquémico y hemorrágico La evaluación del riesgo isquémico (escala de puntuación de riesgo TIMI y GRACE) y hemorrágico (escala CRUSADE) se describen en las Tablas 6 y 7. Se observaron diferencias en la distribución del riesgo isquémico según la escala utilizada. Se clasificaron mediante la escala de riesgo TIMI como pacientes de alto riesgo el 28,6% de los pacientes. El porcentaje ascendió al 52,8% cuando la escala utilizada para establecer el riesgo isquémico era la escala GRACE. El 21,1% de los pacientes presentaban un riesgo hemorrágico elevado según la puntuación de riesgo CRUSADE. Las mujeres presentaron un peor perfil de riesgo isquémico y hemorrágico (Tabla 7). 98 Tabla 6. Evaluación de riesgo isquémico y hemorrágico en cohorte global Evaluaciónde riesgo n Mín Máx X (DE) IC 95% Me (P25;P75) Puntuación de riesgo TIMI 241 0 13 3,1 (2,3) 2,8-3,4 3,0 (1,0;5,0) Puntuación de riesgo GRACE 246 65 276 147,0 (40,7) 141,9-152,1 143,0 (120,0;173,0) Puntuación de riesgo CRUSADE 246 1 73 25,6 (17,7) 23,4-27,9 22,0 (11,0;38,3) TIMI (Thrombolysis In Myocardial Infarction); GRACE (Global Registry of Acute Coronary Events); CRUSADE (Can Rapid risk stratification of Unstable angina patients Suppress ADverse outcomes with Early implementation of the ACC/AHA Guidelines). Tabla 7. Evaluación de riesgo comparativa por sexos Evaluación de riesgo Hombres Mujer p n Mín Máx X(DE) IC 95% Me (P25;P75) n Mín Máx X(DE) IC 95% Me (P25;P75) TIMI (n=241) 184 0 9 2,7 (2,1) 2,4- 3,0 2,0 (1,0;4,0) 57 0 13 4,5 (2,2) 4,0- 5,1 5,0 (3,0;5,0) 0,00005 GRACE 188 65 276 139,8 (37,2) 134,4- 145,1 133,5 (117,0;161,5) 58 77 276 170,6 (43,1) 159,2- 181,9 163 (143,0;195,8) 0,00005 CRUSADE 188 1 73 21,0 (15,9) 18,8- 23,3 17,5 (8,0;29,8) 58 9 70 40,6 (15,1) 36,6- 44,5 39,5 (27,0;53,0) 0,00005 TIMI (Thrombolysis In Myocardial Infarction); GRACE (Global Registry of Acute Coronary Events); CRUSADE (Can Rapid risk stratification of Unstable angina patients Suppress ADverse outcomes with Early implementation of the ACC/AHA Guidelines). 1.2.2. Primer contacto médico El primer contacto médico tuvo lugar en el entorno extrahospitalario en 161 pacientes (65,4%), de los cuales, en 75 pacientes (46,6%) la asistencia inicial tuvo lugar en centros de atención primaria. El resto de pacientes fueron atendidos por dispositivos de cuidados críticos y urgencias de atención primaria (DCCU) o por el 061. No hubo diferencias en el lugar donde se produce el primer contacto médico entre hombres y mujeres (primer contacto médico en entorno extrahospitalario en hombres 68,6% [IC95%: 62,0-75,2] vs mujeres 55,2% [IC 95%: 42,4-68,0]; p=0,060). 99 1.2.3. Forma de presentación del SCA La forma de presentación y estrategia de revascularización se muestran en la Tabla 8. Cabe resaltar que la forma de presentación más frecuente en la cohorte estudiada fue como SCACEST, describiéndose una incidencia significativamente mayor en hombres respecto a mujeres (73,9% [IC 95%: 67,6-80,2] vs 60,3% [IC 95%: 47,7- 72,9]; p=0,047). De los pacientes que se presentaron con SCACEST, aproximadamente la mitad de los SCACEST fueron de localización anterior (48,3%). Se realizó revascularización coronaria urgente en la mayoría de los pacientes con SCACEST, sienta la ICP primaria la técnica de reperfusión emergente más utilizada (92,0%). De los 8 pacientes que recibieron fibrinolisis, 7 pacientes requirieron ICP de rescate (87,5%). Un total de 77 pacientes se presentaron como SCASEST, principalmente en forma de infarto agudo de miocardio. El 98,6% de los pacientes se realizó una coronariografía durante el ingreso hospitalario. No se encontraron diferencias en la estrategia de revascularización del SCA entre sexos (Tabla 8). La forma de presentación clínica se describe en la Tabla 9. En la cohorte estudiada, se presentaron en situación Killip Kimball I o sin insuficiencia cardiaca asociada 193 pacientes (78,5%), en Killip Kimball II 28 pacientes (11,4%), en Killip Kimball III 16 pacientes (6,5%) y en Killip Kimball IV o shock cardiogénico 9 pacientes (3,7%). Las mujeres presentaron en mayor proporción con insuficiencia cardiaca aguda en el momento del ingreso (37,9% [IC 95%: 25,4-50,4] vs 16,5% [IC 95%: 11,2-21,8]; p=0,001). Además, las mujeres presentaron mayor incidencia de parada cardiorrespiratoria que había sido reanimada con éxito en el entorno extrahospitalario. En el momento del ingreso, el 23,2% presentaban anemia. El aclaramiento de creatinina estuvo comprendido entre 9,5 y 275,5 ml/min con un promedio de 88,6 (65,0- 121,4) ml/min; presentando deterioro de la función renal (establecida como un AclCr <60 ml//min) el 21,1% de los pacientes. Destacar que las mujeres presentaron una mayor 100 incidencia de insuficiencia renal (37,9% [IC 95%: 25,4-50,4] vs 16,0% [IC 95%: 10,8- 21,2]; p=0,00005) Tabla 8. Forma de presentación del SCA Forma de presentación del SCA Total Hombres Mujeres p n (%) IC 95% n (%) IC 95% n (%) IC 95% SCACEST 174 (70,7) 65,0-76,4 139 (73,9) 67,6-80,2 35 (60,3) 47,7-72,9 0,047 Estrategia de reperfusión emergente: 0,836 -ICP primaria 160 (92,0) 88,0-96,0 127 (91,4) 86,7-96,0 33 (94,3) 80,8-99,3 -Fibrinolisis 8 (4,6) 1,5-7,7 7 (5,0) 1,4-8,6 1 (2,9) 0,1-14,9 -No reperfusión emergente 6 (3,4) 0,71-6,1 5 (3,6) 0,5-6,7 1 (2,9) 0,1-14,9 SCASEST 72 (29,3) 23,6-35,0 49 (26,1) 19,8-32,4 23 (39,7) 27,1-52,3 0,047 Angina inestable 5 (6,9) 1,1-12,8 5 (10,2) 1,7-18,7 0(0,0) 0,0-14,8 0,170 IAMSEST 67 (93,1) 84,5-97,7 44 (89,8) 81,3-98,3 23(100,0) 85,2-100,0 Coronariografía 71(98,6) 92,5-100,0 48 (98,0) 89,1-99,9 23(100,0) 85,2-100,0 0,999 SCACEST: Síndrome coronario agudo con elevación del segmento ST; ICP: Intervencionismo coronario percutáneo; SCASEST: Síndrome coronario agudo sin elevación del segmento ST; IAMSEST: Infarto agudo de miocardio sin elevación del segmento ST. Tabla 9. Situación clínica inicial Situación clínica al ingreso Total Hombres Mujeres p n (%) IC 95% n (%) IC 95% n (%) IC 95% Parada cardiorrespiratoria 12 (4,9) 2,2-7,6 6 (3,2) 0,7-5,7 6 (10,3) 2,5-18,1 0,038 Insuficiencia cardiaca aguda 53 (21,5) 16,4-26,6 31 (16,5) 11,2-21,8 22 (37,9) 25,4-50,4 0,001 Shock cardiogénico 9 (3,7) 1,3-6,1 6 (3,2) 0,7-5,7 3 (5,2) 1,1-14,4 0,444 Anemia 57 (23,2) 17,9-28,5 43 (22,9) 16,9-28,9 14 (24,1) 13,1-35,1 0,860 Insuficiencia renal 52 (21,1) 16,0-26,3 30 (16,0) 10,8-21,2 22 (37,9) 25,4-50,4 0,00005 La función ventricular izquierda o FEVI (%) presentó valores entre 20,0 y 78,0 con un promedio del 45,0% (40,0-55,0). No se observaron diferencias en la función ventricular izquierda entre hombres y mujeres. Se observaron diferencias significativas en el aclaramiento de creatinina promedio entre sexos, las mujeres presentaron un aclaramiento de creatinina promedio menor que los hombres (Tabla 10). 101 Tabla 10. Función renal y miocárdica comparativa por sexos Hombres Mujer p N Mín Máx X(DE) IC 95% Me (P25;P75) N Mín Máx X(DE) IC 95% Me (P25;P75) AclCr, ml/min 188 9,5 275,5 100,7 (40,9) 94,8- 106,6 96,6 (71,8;125,4) 58 22,4 273,2 74,4 (42,8) 63,1- 85,6 63,9 (52,1;82,8) 0,00005 FEVI, % 188 20,0 78,0 45,7 (10,2) 44,2- 47,2 45,0 (40,0;55,0) 58 20,0 65,0 45,0 (10,5) 42,2- 47,7 45,0 (35,0;51,0) 0,624 AclCr: Aclaramiento de creatinina; FEVI: fracción de eyección del ventrículo izquierdo. 1.2.4. Evolución clínica durante el ingreso por SCA En referencia a la evolución clínica durante el ingreso, el 32,5% presentaron insuficiencia cardiaca aguda, de los cuales, 16 pacientes fue en forma de shock cardiogénico. 18 pacientes (7,3%) presentaron fibrilación auricular de nuevo diagnóstico (Tabla 11). Al compararse la evolución clínica entre hombres y mujeres con SCA, no se observaron diferencias significativas en la evolución clínica, salvo que las mujeres presentaron una incidencia significativamente mayor de insuficiencia cardiaca aguda durante el ingreso en comparación con los hombres (50,0% [IC 95%: 37,1-62,9] vs 27,1% [IC 95%: 20,8-33,5]; p=0,001). Tabla 11. Evolución clínica durante el ingreso por SCA Evolución clínica Total Hombres Mujeres p n (%) IC 95% n (%) IC 95% n (%) IC 95% Insuficiencia cardiaca aguda 80 (32,5) 26,7-38,4 51 (27,1) 20,8-33,5 29 (50,0) 37,1-62,9 0,001 Shock cardiogénico 16 (6,5) 3,4-9,6 10 (5,3) 2,1-8,5 6 (10,3) 2,5-18,1 0,220 Fibrilación auricular de novo 18 (7,3) 4,1-10,6 12 (6,4) 2,9-9,9 6 (10,3) 2,5-18,1 0,385 Fármacos ionotrópicos 12 (4,9) 2,2-7,6 7 (3,7) 1,0-6,4 5 (8,6) 1,4-15,8 0,161 Fármacos vasopresores 16 (6,5) 3,4-9,6 11 (5,9) 2,5-9,3 5 (8,6) 1,4-15,8 0,455 Balón de contrapulsación intraaortico 7 (2,8) 0,6-5,1 5 (2,7) 0,4-5,0 2 (3,4) 0,4-11,9 0,669 Terapia renal sustitutiva 4 (1,6) 0,4-4,1 2 (1,1) 0,1-3,8 2 (3,4) 0,4-11,9 0,237 Ventilación mecánica 24 (9,8) 6,1-13,5 15 (8,0) 4,1-11,9 9 (15,5) 6,2-24,8 0,091 102 1.2.5. Duración del ingreso hospitalario La duración del ingreso hospitalario estuvo comprendida entre 1 a 73 días con una mediana de 6 (5-9) días. El 50% de los pacientes tuvieron una estancia en UCC de 2,2 (1,7-3,8) días (Tabla 12). El ingreso hospitalario y en UCC por un SCA fue más prolongado en el caso de las mujeres (Tabla 13). Tabla 12. Estancia en Unidad de críticos y hospitalaria Días N Mín Máx X(DE) IC 95% Me (P25;P75) Estancia UCC 246 0,3 73,2 3,8 (7,0) 2,9-4,7 2,2 (1,7;3,8) Estancia hospitalaria 246 1,0 73,0 9,27 (10,3) 8,0-10,6 6,0 (5,0;9,0) Tabla 13. Estancia en críticos y hospitalaria comparativa hombres vs mujeres Días de estancia Hombres Mujer p N Mín Máx X (DE) IC 95% Me (P25;P75) N Mín Máx X (DE) IC 95% Me (P25;P75) Estancia UCC 188 0,3 70,8 3,4 (5,9) 2,6- 4,3 2,0 (1,6;3,6) 58 0,6 73,2 5,1 (9,9) 2,5- 7,7 2,8 (1,8;8,0) 0,029 Estancia hospitalaria 188 1,0 71,0 8,4 (9,1) 7,1- 9,7 6,0 (4,0;9,0) 58 1,0 73,0 12,2 (13,4) 8,7- 15,7 8,0(6,0; 12,5) 0,002 1.2.6. Hallazgos de la coronariografía En relación a los hallazgos de la coronariografía (Tabla 14), el acceso radial fue el acceso vascular de elección en la mayoría de pacientes. La afectación coronaria más frecuente fue la EAC de 1 vaso (60,2%). El 6,6% de los pacientes presentaban afectación del TCI asociando EAC en otras arterias coronarias. En el 75,4% se implantó como mínimo un stent farmacoactivo, siendo la forma de ICP más frecuente. El uso de inhibidores de la GP IIbIIIa fue del 12,2% (IC 95%: 8,1-16,3). Se observa una tendencia, sin alcanzar la significación estadística, de mayor uso de inhibidores de la GP IIbIIIa en los hombres (14,4% [IC 95%: 9,4-19,4] vs 5,2% [IC 95%: 1,1-14,4]; p=0,062). No se observaron diferencias entre sexos en la extensión de la enfermedad coronaria visualizada en la coronariografía. Sin embargo, se observaron diferencias por 103 sexos en la técnica utilizada durante el intervencionismo coronario percutáneo con mayor proporción de uso del acceso radial, tromboaspiración e implante de stent farmacoactivo en los hombres en comparación con las mujeres (Tabla 15). Tabla 14. Hallazgos de la coronariografía en la población a estudio Coronariografía (n= 244) n (%) IC 95% Anatomía coronaria - EAC 1 vaso - EAC 2 vasos - EAC 3 vasos - Afectación de TCI: + 1 vaso + 2 vasos + 3 vasos 147 (60,2) 63 (25,8) 18 (7,4) 16 (6,6) 7 (2,9) 5 (2,0) 4 (1,6) 54,1-66,3 20,3-31,3 4,1-10,7 3,5-9,7 0,6-5,2 0,7-4,7 0,4-4,1 Tromboaspiración 57 (23,4) 18,1-28,7 Acceso vascular  Femoral  Radial 13 (5,3) 231 (94,7) 2,5-8,1 91,9-97,5 Intervencionismo coronario percutáneo  No ICP  Angioplastia simple con balón  Implante de stent convencional  Implante de stent farmacoactivo 4 (1,6) 8 (3,3) 48 (19,7) 184 (75,4) 0,4-4,1 0,8-5,7 14,5-24,9 69,8-81,1 EAC: Enfermedad arterial coronaria; TCI: Tronco común izquierdo; ICP: intervencionismo coronario percutáneo. Tabla 15. Hallazgos de la coronariografía comparativa por sexos Coronariografía (n=244) Hombres (n=187) Mujeres (n=57) p n (%) IC 95% n (%) IC 95% Anatomía coronaria - EAC 1 vaso - EAC 2 vasos - EAC 3 vasos - Afectación TCI: + 1 vaso + 2 vasos + 3 vasos 113 (60,4) 49 (26,2) 13 (7,0) 12 (6,4) 5 (2,7) 4 (2,1) 3 (1,6) 53,4-67,4 19,9-32,5 3,3-10,7 2,9-9,9 0,9-6,1 0,6-5,4 0,3-4,6 34 (59,6) 14 (24,6) 5 (8,8) 4 (7,0) 2 (3,5) 1 (1,8) 1 (1,8) 46,9-72,3 13,4-35,8 2,9-19,3 1,9-17,0 0,4-12,1 0,0-9,4 0,0-9,4 0,068 Tromboaspiración 53 (28,3) 2,8-34,8 4 (7,0) 1,9-17,0 0,001 Acceso radial 181 (96,8) 94,0-99,6 50 (87,7) 78,3-97,1 0,014 Uso de stent farmacoactivo 157 (84,0) 78,4-89,5 27 (47,4) 33,5-61,2 0,0005 EAC: Enfermedad arterial coronaria; TCI: Tronco común izquierdo 104 1.2.7. Tratamiento médico al alta hospitalaria En relación con el tratamiento médico al alta hospitalaria (n=235), el 86,8% recibieron tratamiento con un betabloqueante, el 93,6% un IECA/ARA II y el 94,0% una estatina. Cuando se comparó el tratamiento médico al alta hospitalaria por sexos, observamos que en las mujeres tienen una tasa de prescripción de clopidogrel significativamente mayor, menor prescripción de prasugrel y sin diferencias significativas en la prescripción de ticagrelor en comparación con los hombres. No se observaron diferencias en las prescripciones de aspirina y anticoagulación por sexos (Tabla 16). Tabla 16. Tratamiento al alta hospitalaria comparativa por sexos. Tratamiento al alta (n=235) Hombres (n=182) Mujeres (n=53) p n (%) IC 95% n (%) IC 95% Antiagregación a) AAS b) iP2Y12 - Clopidogrel - Prasugrel - Ticagrelor 177 (97,3) 42 (23,1) 68 (37,4) 72 (39,5) 93,7-99,1 17,0-29,2 30,4-44,4 32,4-46,6 52 (98,1) 23 (43,4) 10 (18,9) 20 (37,7) 89,9-100,0 30,1-56,7 8,4-29,4 24,7-50,8 0,999 0,004 0,012 0,811 Betabloqueante 162 (89,0) 84,2-93,8 42 (79,2) 68,3-90,1 0,064 IECAs/ARA II 169 (92,9) 88,8-96,9 51 (96,2) 87,0-99,5 0,531 Estatina 169 (92,9) 88,8-96,9 52 (98,1) 89,9-100,0 0,201 Anticoagulación 5 (2,7) 0,9-6,3 1 (1,9) 0,0-10,1 0,999 iP2Y12: Inhibidor del receptor del ADP P2Y12; IECA: Inhibidor de la enzima convertidora de la angiotensina; ARA II: Antagonista de los receptores de angiotensina II. 1.3. EVENTOS ADVERSOS EN EL SEGUIMIENTO 1.3.1. Eventos adversos en el seguimiento en la cohorte global En la Tabla 17 se describen los eventos adversos durante el seguimiento. El evento clínico adverso neto (NACE) durante el seguimiento anual tuvo lugar en el 51,2% de los pacientes (intrahospitalario del 24,0% y a los 30 días del 34,1%). El 15,8% de los pacientes presentaron un evento cardiovascular mayor: 9,8% evento isquémico 111 realizó cambio de terapia a prasugrel, carga de ticagrelor en 48 de los 66 pacientes en los que se realizó cambio de terapia a ticagrelor y carga de clopidogrel en 3 de los 14 pacientes en los que se realizó cambio de terapia a clopidogrel (Ilustración 10). Ilustración 10. Cruce entre antiagregantes: Porcentaje de carga de antiplaquetario en el cruce intrahospitalario. - Cruce ambulatorio De los 235 pacientes con seguimiento ambulatorio, el cambio de terapia o cruce entre inhibidores del receptor del ADP P2Y12 se realizó en 17 pacientes (7,2%), de los cuales, en 11 pacientes se había realizado al menos un cambio de terapia antiagregante durante el ingreso hospitalario. La estrategia de cruce en estos 17 pacientes durante el seguimiento extrahospitalario se distribuyó: en 4 pacientes se realizó escalada de tratamiento, en 5 pacientes desescalada y en 8 cambios de tratamiento entre inhibidores del receptor del ADP P2Y12 potentes. Las causas de cambio de terapia antiagregante durante el seguimiento fueron: decisión médica en 9 pacientes (52,9%), eventos hemorrágicos en 3 pacientes (17,6%), efectos secundarios en 3 pacientes (17,6%), causa desconocida en 1 pacientes (5,9%) y necesidad de intervención quirúrgica/procedimiento invasivo en 1 paciente (5,9%). 112 4.) ANÁLISIS DEL CRUCE ENTRE ANTIAGREGANTES 4.1. ANÁLISIS POR GRUPOS DE TRATAMIENTO (NO CRUCE VS CRUCE) 4.1.1. Características basales por grupos de tratamiento Los pacientes con cruce de antiagregante presentaron una edad promedio significativamente menor que los pacientes sin cruce (Tabla 21), existiendo una proporción significativamente mayor de sujetos mayores de 75 años en dicho grupo (29,0% [IC 95%: 20,6-37,4] vs 14,8% [IC 95%: 8,1-21,5]; p=0,007). No se observaron diferencias en la proporción de hombres y mujeres entre los grupos de tratamiento (No cruce 75,0% [IC 95%: 67,0-83,0] vs Cruce 77,9% [IC 95%: 70,1-85,6]; p=0,596). Tabla 21. Comparativa de edad según grupo de tratamiento Edad, años No cruce (n=124) Cruce (n=122) p n Mín Máx X(DE) IC 95% Me (P25;P75) n Mín Máx X(DE) IC 95% Me (P25;P75) Edad 124 37 89 65,7 (13,2) 63,4- 67,6 64 (55;78) 122 35 88 61,2 (12,1) 59,0– 62,9 62 (52;70) 0,010 La distribución de los factores de riesgo cardiovascular y antecedentes personales se describe en la Tabla 22. No se encontraron diferencias en la distribución de los factores de riesgo cardiovascular ni en los principales antecedentes personales entre ambos grupos de tratamiento, salvo una menor incidencia de arritmias en el grupo de cruce. En el momento del ingreso por el evento índice, se observaron diferencias significativas en la proporción de pacientes que se encontraban bajo tratamiento anticoagulante oral entre ambos grupos. Con respecto al tratamiento previo del resto de fármacos de perfil cardiovascular, no se observaron diferencias entre los grupos (Tabla 23). 113 Tabla 22. Distribución de los factores de riesgo cardiovascular y antecedentes personales según grupo de tratamiento. Características basales No Cruce (n=124) Cruce (n=122) p n (%) IC 95% n (%) IC 95% Factores de riesgo cardiovascular Diabetes 41 (33,1) 24,8-41,3 40 (32,8) 24,5-41,1 0,963 Hipertensión 77 (62,1) 53,6-70,6 68 (55,7) 46,9-64,6 0,311 Dislipemia 64 (51,6) 42,8-60,4 56 (45,9) 37,1-54,7 0,370 Tabaquismo  No fumador  Exfumador  Fumador 44 (35,5) 33 (26,6) 47 (37,9) 26,7-44,3 18,8-34,4 29,4-46,4 37 (30,3) 27 (22,1) 58 (47,6) 21,8-39,0 14,4-29,9 38,3-56,8 0,310 Índice de masa corporal (n=245)  Normopeso  Sobrepeso  Obesidad 22 (17,9) 55 (44,7) 46 (37,4) 10,7-25,1 35,5-53,9 28,4-46,4 21 (17,2) 64 (52,5) 37 (30,3) 10,1-24,3 43,2-61,7 21,8-38,9 0,433 Antecedentes personales Cardiopatía isquémica 23 (18,5) 11,7-25,4 27 (22,1) 14,8-29,5 0,485 Infarto agudo de miocardio 16 (12,9) 7,0-18,8 19 (15,6) 9,1-22,0 0,549 Coronariografía 19 (15,3) 9,0-21,7 23 (18,9) 11,9-25,8 0,462 ICP 15 (12,1) 6,4-17,8 19 (15,6) 9,1-22,0 0,429 Cirugía cardiaca 4 (3,2) 0,1-6,3 2 (1,6) 0,2-5,8 0,420 Insuficiencia cardiaca 5 (4,0) 0,6-7,5 5 (4,1) 0,6-7,6 0,979 Arritmias 11 (8,9) 3,9-13,9 0 (0,0) 0,0-3,0 0,001 Sangrado previo 7 (5,6) 1,6-9,7 2 (1,6) 0,2-5,8 0,094 Insuficiencia renal crónica 7 (5,6) 1,6-9,7 4 (3,3) 0,1-6,4 0,369 Arteriopatía periférica 9 (7,3) 2,7-11,8 8 (6,6) 2,2-10,9 0,828 Ictus 10 (8,1) 3,3-12,9 6 (4,9) 1,1-8,8 0,317 EPOC 11 (8,9) 3,9-13,9 11 (9,0) 3,9-14,1 0,968 ICP: Intervencionismo coronario percutáneo; EPOC: Enfermedad pulmonar obstructiva crónica. 114 Tabla 23. Tratamiento cardiovascular previo según grupo de tratamiento Tratamiento previo No Cruce (n=124) Cruce (n=122) p n (%) IC 95% n (%) IC 95% Antiagregación 39 (31,5) 23,3-39,6 38 (31,1) 22,9-39,4 0,959 Anticoagulación 8 (6,5) 2,1-10,8 0 (0,0) 0,0-3,0 0,004 Betabloqueante 21 (16,9) 10,3-23,5 26 (21,3) 14,0-28,6 0,383 IECA/ARA II 62 (50,0) 41,2-58,8 52 (42,6) 33,8-51,4 0,246 Estatina 39 (31,5) 23,3-39,6 38 (31,1) 22,9-39,4 0,959 IECA: Inhibidor de la enzima convertidora de la angiotensina; ARA II: Antagonista de los receptores de angiotensina II. 4.1.2. Evaluación de riesgo y primer contacto médico  Evaluación de riesgo isquémico y hemorrágico Se observan diferencias en la distribución del riesgo isquémico según la escala de evaluación utilizada. Cuando la escala utilizada fue la escala TIMI no se observaron diferencias entre los grupos de tratamiento. Sin embargo, cuando se utiliza la escala GRACE, los pacientes sin cambio de terapia (no cruce) presentaron una puntuación de riesgo isquémico promedio significativamente mayor en comparación con los pacientes con cruce (150,0 (121,3-179,0) puntos vs 139,0 (119,3-161,0) puntos; p=0,030). No se observaron diferencias en la distribución del riesgo hemorrágico por grupos de tratamiento (Tabla 24). Tabla 24. Evaluación de riesgo isquémico y hemorrágico según grupo de tratamiento Escalas de riesgo No Cruce Cruce p N Mín Máx X(DE) IC 95% Me (P25;P75) N Mín Máx X(DE) IC 95% Me (P25;P75) TIMI 122 0 13 3,4 (2,5) 2,9- 3,8 3,0 (1,8;5,0) 119 0 8 2,9 (2,0) 2,5- 3,2 3,0 (1,0;5,0) 0,313 GRACE 124 72 276 152,6 (43,9) 144,8- 160,4 150,0 (121,3; 179,0) 122 65 276 141,4 (36,6) 134,8- 147,9 139,0 (119,3; 161,0) 0,030 CRUSADE 124 1 73 27,9 (19,3) 24,5- 31,3 24,0 (11,0;43,8) 122 1 59 23,4 (15,7) 20,6- 26,2 21,0 (10,0;34,0) 0,522 TIMI (Thrombolysis In Myocardial Infarction); GRACE (Global Registry of Acute Coronary Events); CRUSADE (Can Rapid risk stratification of Unstable angina patients Suppress ADverse outcomes with Early implementation of the ACC/AHA Guidelines). 115  Primer contacto médico y tratamiento con inhibidor del receptor del ADP P2Y12 inicial No existieron diferencias en relación al lugar donde se produjo el primer contacto médico (extrahospitalario vs intrahospitalario) según el grupo de tratamiento. Sin embargo, si analizamos el entorno extrahospitalario observamos que los pacientes con cruce fueron atendidos en mayor proporción en centros de salud y en menor proporción por el 061 y dispositivos de críticos de urgencias de atención primaria (Tabla 25). Se observó un mayor uso de clopidogrel en el grupo cruce (83,6% [IC 95%: 77,0- 90,2] vs 38,7% [IC 95%: 30,1-47,3]), sin diferencias entre los dos grupos de estudio en la tasa de pretratamiento, en el lugar de administración o en la tasa de administración de dosis de carga por grupos de tratamiento (Tabla 25). Tabla 25. Evaluación y tratamiento con inhibidores del receptor del ADP P2Y12 inicial según grupos de tratamiento Evaluación y tratamiento inicial No Cruce (n=124) Cruce (n=122) p n (%) IC95% n (%) IC95% Primer contacto médico 0,757 Manejo inicial intrahospitalario 44 (35,5) 27,1-43,9 41 (33,6) 25,2-42,0 Manejo inicial extrahospitalario 80 (64,5) 56,1-72,9 81 (66,4) 58,0-74,8 Centro de salud 27 (21,8) 14,5-29,0 48 (39,3) 30,7-48,0 0,009 Dispositivo de críticos de AP 20 (16,1) 9,7-22,6 16 (13,1) 7,1-19,1 061 33 (26,6) 18,8-34,4 17 (13,9) 7,8-20,1 Pretratamiento con iP2Y12 109 (87,9) 81,8-94,0 113 (92,6) 87,6-97,7 0,212 Tratamiento con iP2Y12 inicial Lugar de administración iP2Y12 inicial 0,089 Extrahospitalario 37 (29,8) 21,8-37,9 49 (40,2) 31,5-48,9 Intrahospitalario 87 (70,2) 62,1-78,2 73 (59,8) 51,1-68,5 Administración de dosis carga iP2Y12 (n=245) 113 (91,1) 85,7-96,5 107 (88,4) 82,3-94,5 0,485 Inhibidor del receptor del ADP P2Y12 inicial 0,0005 Clopidogrel 48 (38,7) 30,1-47,3 102 (83,6) 77,0-90,2 Prasugrel 41 (33,1) 24,8-41,3 11 (9,0) 3,9-14,1 Ticagrelor 35 (28,2) 20,3-36,1 9 (7,4) 2,7-12,0 AP: Atención primaria; iP2Y12: Inhibidor del receptor del ADP P2Y12. 116 4.1.3. Forma de presentación del SCA y estrategia de revascularización No se observaron diferencias entre ambos grupos de tratamiento en la forma de presentación del SCA ni en la estrategia de revascularización, salvo una mayor proporción de pacientes con SCACEST que recibieron fibrinolisis como terapia inicial de reperfusión en el grupo de tratamiento cruce (8,3% [IC 95%: 2,4-14,2] vs 1,1% [IC 95%: 0,0-6,0]; p=0,023) (Tabla 26). Tabla 26. Forma de presentación del SCA y estrategia de revascularización según grupo de tratamiento Forma de presentación del SCA No Cruce (n=124) Cruce (n=122) p n (%) IC95% n (%) IC95% SCACEST 90 (72,6) 64,3-80,8 84 (68,9) 60,2-77,5 0,521 *No revascularización urgente 5 (5,6) 1,8-12,5 1 (1,2) 0,0-6,4 0,115 *ICP Primaria 84 (93,3) 88,2-98,5 76 (90,5) 84,2-96,8 0,489 *Fibrinolisis 1 (1,1) 0,0-6,0 7 (8,3) 2,4-14,2 0,023 Localización anterior 45 (50,0) 39,7-60,3 39 (46,4) 35,8-57,1 0,638 SCASEST 34 (27,4) 19,2-35,7 38 (31,1) 22,5-39,8 0,521 Angina inestable 3 (8,8) 1,8-23,7 2 (5,3) 0,6-17,7 0,553 IAMSEST 31 (91,2) 76,3-98,1 36 (94,7) 82,3-99,4 Coronariografía 33 (97,1) 84,7-99,9 38 (100,0) 90,7-100,0 0,472 SCACEST: Síndrome coronario agudo con elevación del segmento ST; ICP: Intervencionismo coronario percutáneo; SCASEST: Síndrome coronario agudo sin elevación del segmento ST; IAMSEST: Infarto agudo de miocardio sin elevación del segmento ST. 4.1.4. Situación clínica al ingreso por SCA y evolución clínica durante el ingreso No se observaron diferencias en la situación clínica al ingreso entre ambos grupos de tratamiento, salvo la presencia de peor función renal en el grupo de no cruce entre antiagregantes. Los pacientes del grupo no cruce presentaron una mayor proporción de pacientes con insuficiencia renal (28,2% [IC 95%: 20,3-36,1] vs 13,9% [IC 95%: 7,8-20,1]; p=0,006) y un promedio de aclaramiento de creatinina menor (83,6 (55,1-118,0) ml/min vs 93,3 (70,1-123,7) ml/min) al compararse con en el grupo cruce (Tabla 27 y 29). 117 Tabla 27. Situación clínica al ingreso según grupo de tratamiento Situación clínica al ingreso No Cruce (n=124) Cruce (n=122) p n (%) IC95% n (%) IC95% Parada cardiorrespiratoria 4 (3,2) 0,9-8,1 8 (6,6) 2,2-10,9 0,225 Insuficiencia cardiaca aguda 29 (23,4) 15,9-30,8 24 (19,7) 12,6-26,7 0,479 Shock cardiogénico 5 (4,0) 1,3-9,2 4 (3,3) 0,9-8,2 0,753 Anemia 29 (23,4) 15,9-30,8 28 (23,0) 15,5-30,4 0,935 Insuficiencia renal 35 (28,2) 20,3-36,1 17 (13,9) 7,8-20,1 0,006 Tampoco se observaron diferencias entre los grupos de tratamiento en la evolución durante el ingreso hospitalario, sin diferencias significativas en la incidencia de insuficiencia cardiaca aguda/shock cardiogénico, en la necesidad de drogas ionotrópicas/vasopresoras ni en la necesidad de soporte circulatorio, respiratorio o renal (Tabla 28). No se observaron diferencias en la tasa de presentación de fibrilación auricular de nuevo diagnóstico entre los grupos de tratamiento. Tabla 28. Evolución clínica durante el ingreso por SCA según grupo de tratamiento Evolución clínica durante el ingreso No Cruce (n=124) Cruce (n=122) p n (%) IC 95% n (%) IC 95% Insuficiencia cardiaca 40 (32,3) 24,0-40,5 40 (32,8) 24,5-41,1 0,929 Shock cardiogénico 9 (7,3) 2,3-12,2 7 (5,7) 1,2-10,3 0,629 Fármacos ionotrópicos 7 (5,6) 1,2-10,1 5 (4,1) 1,3-9,3 0,573 Fármacos vasopresores 8 (6,5) 1,7-11,2 8 (6,6) 1,8-11,4 0,973 Balón de contrapulsación 2 (1,6) 0,2-5,7 5 (4,1) 1,3-9,3 0,241 Terapia renal sustitutiva 3 (2,4) 0,5-6,9 1 (0,8) 0,0-4,5 0,321 Ventilación mecánica 11 (8,9) 3,9-13,9 13 (10,7) 5,2-16,1 0,637 Fibrilación auricular novo 9 (7,3) 2,3-12,2 9 (7,4) 2,3-12,4 0,971 No se observaron diferencias en la función sistólica ventricular izquierda ni en la duración de la estancia hospitalaria (Tabla 29). 118 Tabla 29. Variables clínicas y estancia según grupo de tratamiento. Estancia hospitalaria y en UCC contabilizada en días. 4.1.5. Hallazgos de la coronariografía Se observó una mayor proporción de uso de stent farmacoactivo en el grupo de cruce entre antiagregantes en comparación con el grupo no cruce (81,1% [IC 95%: 73,8- 88,5] vs 69,7% [IC 95%: 61,1-78,2]; p=0,037). En el resto de aspectos analizado en relación con las características de la coronariografía no se observaron diferencias entre ambos grupos de tratamiento (Tabla 30). No se observaron diferencias por grupo de tratamiento en el uso de inhibidores de la GP IIbIIIa (No cruce 8,9% [IC 95%: 3,9-13,9] vs Cruce 15,6% [IC 95%: 9,1-22,0]; p=0,108). Tabla 30. Hallazgos de la coronariografía según grupo de tratamiento Coronariografía (n=244) No Cruce (n=122) Cruce (n=122) p n (%) IC 95% n (%) IC 95% Anatomía coronaria: 0,693 - EAC 1 vaso 76 (62,3) 53,7-70,9 71 (58,2) 49,4-66,9 - EAC 2 vasos 30 (24,6) 16,9-32,2 33 (27,0) 19,2-34,9 - EAC 3 vasos 7 (5,7) 1,2-10,1 11 (9,0) 3,9-14,1 - Afectación de TCI 9 (7,4) 2,3-12,2 7 (5,7) 1,6-9,9 Tromboaspiración 29 (23,8) 16,2-31,3 28 (23,0) 15,5-30,4 0,880 Acceso radial 117 (95,9) 89,9-98,8 114 (93,4) 89,1-97,8 0,392 Stent farmacoactivo 85 (69,7) 61,1-78,2 99 (81,1) 73,8-88,5 0,037 EAC: Enfermedad arterial coronaria; TCI: Tronco común izquierdo. No Cruce (n=124) Cruce (n=122) p Mín Máx X(DE) IC 95% Me (P25;P75) Mín Máx X(DE) IC 95% Me (P25;P75) AclCr, ml/min 9,5 273,2 89,0 (44,7) 81,1-95,4 83,6 (55,1;118,0) 27,6 275,5 100,1 (40,1) 93,0- 105,9 93,3 (70,1;123,7) 0,024 FEVI, % 20,0 70,0 45,0 (10,8) 43,1-46,5 45,0 (40,0;54,5) 20,0 78,0 46,1 (9,7) 44,4-47,5 50,0 (40,0;55,0) 0,422 Estancia UCC 0,3 73,2 4,1 (9,3) 2,5-5,5 2,1 (1,6;3,6) 0,5 22,0 3,5 (3,4) 2,9-3,9 2,4 (1,8;2,8) 0,267 Estancia hospitalaria 0,9 73,2 9,9 (12,2) 7,7-11,6 6,0 (4,3;9,0) 2,0 63,0 8,7 (8,1) 7,2-9,8 6,0 (5,0;10,0) 0,858 119 4.1.6. Tratamiento con fármacos de perfil cardiovascular al alta hospitalaria Se observaron diferencias entre ambos grupos de tratamiento en la tasa de uso de los diferentes inhibidores del receptor del ADP P2Y12 (Tabla 31). En el grupo de cruce se observó una mayor prescripción de ticagrelor en el grupo de cruce (49,2% [IC 95%: 39,8-58,5] vs 29,6% [IC 95%: 20,8-38,3]) y menor prescripción de clopidogrel (18,3% [IC 95%: 11,0-25,7] vs 34,8% [IC 95%: 25,6-43,9]), con una tasas de de prescripción de prasugrel similar entre los grupos. No se observaron diferencias en la tasa de prescripción de anticoagulación al alta hospitalaria entre los grupos de tratamiento. Tabla 31. Tratamiento con fármacos de perfil cardiovascular al alta según grupo de tratamiento. Tratamiento al alta (n=235) No Cruce (n=115) Cruce (n=120) p n (%) IC 95% n (%) IC 95% Antiagregación - AAS - iP2Y12  Clopidogrel  Prasugrel  Ticagrelor 112 (97,4) 40 (34,8) 41 (35,7) 34 (29,6) 92,6-99,5 25,6-43,9 26,5-44,8 20,8-38,3 117 (97,5) 22 (18,3) 39 (32,5) 59 (49,2) 92,9-99,5 11,0-25,7 23,7-41,3 39,8-58,5 0,958 0,003 Betabloqueante 102 (88,7) 82,9-94,5 102 (85,0) 78,6-91,4 0,403 IECA/ARA II 108 (93,9) 89,5-98,3 112 (93,3) 88,9-97,8 0,856 Estatina 107 (93,0) 88,4-97,7 6 (5,0) 1,1-8,9 0,526 Anticoagulación 4 (3,5) 1,0-8,7 2 (1,7) 0,2-5,9 0,379 iP2Y12: Inhibidor del receptor del ADP P2Y12; IECA: Inhibidor de la enzima convertidora de la angiotensina; ARA II: Antagonista de los receptores de angiotensina II. 4.2. EVENTOS INTRAHOSPITALARIOS SEGÚN GRUPO DE TRATAMIENTO En la Tabla 32 se muestra la presentación de eventos adversos durante el ingreso hospitalario. Los pacientes con cruce de antiagregantes presentaron una menor incidencia del evento adverso clínico neto (NACE) durante el ingreso. La disminución del evento clínico adverso neto o NACE fue principalmente a expensas de una menor tasa de reinfarto de miocardio y de mortalidad (1,6% [IC 95%: 3,3-12,9] vs 4,1% [IC 95%: 1,3- 9,3]; p=0,033) respecto al grupo no cruce. 120 En contraposición, en el grupo cruce se observó una mayor incidencia de trombosis de stent y retratamiento de la lesión tratada, que fue estadísticamente significativa en comparación con la tasa de presentación en el grupo de pacientes sin cruce. Tabla 32. Tasa bruta (no ajustada) de eventos intrahospitalarios según grupo de tratamiento Eventos intrahospitalarios No Cruce (n=124) Cruce (n=122) p n (%) IC 95% n (%) IC 95% NACE 37 (29,8) 21,8-37,9 22 (18,0) 11,2-24,9 0,030 MACE 13 (10,5) 5,1-15,9 6 (4,9) 0,7-9,2 0,102 * Mortalidad 9 (7,3) 2,3-12,2 2 (1,6) 0,2-5,8 0,033 * Evento isquémico combinado 7 (5,6) 1,2-10,1 6 (4,9) 0,7-9,2 0,799 -Reinfarto 6 (4,8) 0,7-9,0 0 (0,0) 0,0-3,0 0,014 -Trombosis stent 0 (0,0) 0,0-2,9 4 (3,3) 0,9-8,2 0,042 -Retratamiento de la lesión tratada 0 (0,0) 0,0-2,9 4 (3,3) 0,9-8,2 0,042 -Reestenosis 0 (0,0) 0,0-2,9 0 (0,0) 0,0-3,0 0,999 -Ictus 2 (1,6) 0,2-5,7 3 (2,5) 0,5-7,0 0,645 Sangrados BARC 0,122 No sangrado (BARC 0) 95 (76,6) 68,8-84,5 103 (84,4) 77,6-91,3 Sangrado: 29 (23,4) 15,9-30,8 19 (15,6) 9,1-22,0 - BARC 1 13 (44,8) 26,7-62,9 10 (52,6) 28,9-75,6 0,591 - BARC 2 10 (34,5) 17,2-51,8 5 (26,3) 9,1-51,2 - BARC 3 5 (17,2) 5,8-35,8 4 (21,1) 6,1-45,6 - BARC 4 0 (0,0) 0,0-11,9 0 (0,0) 0,0-17,6 - BARC 5 1 (3,4) 0,1-17,8 0 (0,0) 0,0-17,6 Sangrado significativo intrahospitalario 16 (12,9) 7,0-18,8 9 (7,4) 2,3-12,4 0,152 Sangrado mayor intrahospitalario 6 (4,8) 0,7-9,0 4 (3,3) 0,9-8,2 0,536 NACE: Evento clínico adverso neto; MACE: Evento cardiovascular mayor; BARC: Clasificación de sangrados de la Bleeding Academic Research Consortium. 4.3. EVENTOS AL MES DE SEGUIMIENTO SEGÚN GRUPO DE TRATAMIENTO En la Tabla 33 se muestra la presentación de eventos adversos a 30 días de seguimiento. A 30 días de seguimiento, se observa en el grupo sin cruce de antiagregantes una mayor incidencia de MACE (12,1% [IC 95%: 6,4-17,8] vs 4,9% [IC 127 Ilustración 19. Incidencia acumulada de ictus en el tiempo de seguimiento anual, presentada en meses, según grupo de tratamiento Ilustración 20. Incidencia acumulada de sangrados, independientemente de su severidad según la escala BARC, en el tiempo de seguimiento anual, presentada en meses, según grupo de tratamiento 128 Ilustración 21. Incidencia acumulada de sangrado significativo (BARC  2), presentada en meses, según grupo de tratamiento Ilustración 22. Incidencia acumulada de sangrado significativo (BARC  3), presentada en meses, según grupo de tratamiento 129 5.) PREDICTORES DE CRUCE ENTRE ANTIAGREGANTES 5.1. IDENTIFICACIÓN DE LOS HIPOTÉTICOS PREDICTORES DE TIEMPO HASTA EL CRUCE ENTRE ANTIAGREGANTES EN CUALQUIER INSTANTE DEL SEGUIMIENTO. En las Tablas 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42 y 43 se describen los resultados del análisis para identificación de los hipotéticos factores predictores de tiempo hasta que se produce el cruce entre antiagregantes en cualquier instante del seguimiento. La edad se estableció como una posible predictor de tiempo hasta que se produce el cruce en el seguimiento total, de modo que, por cada año cumplido se reduce un 2% el riesgo de tiempo hasta que se produce el cruce entre antiagregantes (Tabla 35). Los principales factores de riesgo cardiovascular no se establecieron como factores predictores de cruce en el seguimiento. Tabla 35. Análisis de hipotéticos factores predictores de tiempo hasta el cruce entre antiagregantes: Características basales y FRCV. Características basales y FRCV HR IC 95% p Edad 0,98 0,97 – 0,99 0,021 Sexo  Hombre  Mujer 1 0,92 0,60 – 1,41 0,700 Factores de riesgo cardiovascular Diabetes mellitus  No  Diabetes mellitus 1 1,01 0,69 – 1,47 0,959 Hipertensión  No  Hipertensión 1 0,88 0,61 – 1,25 0,470 Dislipemia  No  Dislipemia 1 0,86 0,61 – 1,23 0,423 Fumador  No fumador/Exfumador  Fumador 1 1,24 0,87 – 1,77 0,234 Índice de masa corporal categórica 0,513 Normopeso 1 Sobrepeso 1,04 0,64 – 1,71 0,863 Obeso 0,82 0,48 – 1,41 0,481 130 Tabla 36. Análisis de hipotéticos factores predictores de tiempo hasta el cruce entre antiagregantes: Antecedentes personales y tratamiento previo. Antecedentes Personales y tratamiento previo HR IC 95% p Antecedentes personales Cardiopatía isquémica crónica  No  Cardiopatía isquémica 1 1,19 0,78 – 1,83 0,423 Infarto de miocardio previo  No  Infarto miocardio previo 1 1,12 0,69 – 1,83 0,650 Cirugía cardiovascular  No  Cirugía cardiovascular 1 0,62 0,15 – 2,50 0,500 Insuficiencia cardiaca  No  Insuficiencia cardiaca crónica 1 1,02 0,41 – 2,49 0,973 Historia de sangrado  No  Historia previa de sangrado 1 0,35 0,09 – 1,44 0,146 Insuficiencia renal crónica  No  Insuficiencia renal crónica 1 0,77 0,28 – 2,09 0,611 Arteriopatía periférica  No  Arteriopatía periférica 1 0,87 0,43 – 1,79 0,708 Ictus  No  Ictus 1 0,66 0,29 – 1,51 0,327 Enfermedad pulmonar obstructiva crónica  No  Enfermedad pulmonar obstructiva crónica 1 0,97 0,52 – 1,80 0,921 Tratamiento Previo Antiagregante  No  Antiagregante 1 1,01 0,69 – 1,48 0,970 Anticoagulante  No  Anticoagulante 1 0,05 0,00 - 2,58 0,134 Betabloqueante  No  Betabloqueantes 1 1,17 0,76 – 1,81 0,477 IECAS/ARA II  No  IECAS/ARA II 1 0,85 0,59 – 1,21 0,369 Estatinas  No  Estatinas 1 0,98 0,67 – 1,44 0,931 Diuréticos  No  Diuréticos 1 0,68 0,43 – 1,07 0,096 IECA: Inhibidor de la enzima convertidora de la angiotensina; ARA II: Antagonista de los receptores de angiotensina II. 131 Tampoco se identificó ningún factor predictor entre los antecedentes personales de los pacientes ni en relación al tratamiento previo al ingreso que recibían los pacientes (Tabla 36). La puntuación de riesgo hemorrágico CRUSADE se estableció como una variable de contraria a que tuviera lugar el cruce entre antiagregantes. Por cada punto que aumenta dicha puntuación, disminuye un 1% el riesgo de tiempo hasta que se produce el cruce entre antiagregantes en cualquier instante del seguimiento (Tabla 37). Tabla 37. Análisis de hipotéticos factores predictores de tiempo hasta el cruce entre antiagregantes: Evaluación de riesgo. Evaluación de riesgo HR IC 95% p Escala de riesgo TIMI 0,95 0,87 – 1,03 0,229 Escala de riesgo GRACE 1,00 0,99 – 1,00 0,159 Escala de riesgo CRUSADE 0,99 0,98 – 0,99 0,009 TIMI (Thrombolysis In Myocardial Infarction); GRACE (Global Registry of Acute Coronary Events); CRUSADE (Can Rapid risk stratification of Unstable angina patients Suppress ADverse outcomes with Early implementation of the ACC/AHA Guidelines). En la Tabla 38 se describen los hipotéticos factores predictores de tiempo hasta que se produce el cruce entre antiagregantes en cualquier instante de seguimiento en relación al primer contacto médico y el pretratamiento con inhibidores del receptor del ADP P2Y12. El primer contacto médico por el 061 o en el ámbito hospitalario, fueron variables protectora contrarias a la relación del cruce entre antiagregantes en comparación con la presentación en centros de atención primaria. La administración de prasugrel o ticagrelor como inhibidor del receptor del ADP P2Y12 inicial también se establecieron como variables contrarias al tiempo hasta la realización del cruce entre antiagregantes en cualquier instante del seguimiento. Ninguna variable descriptiva de la forma de presentación clínica ni evolución se estableció como hipotético factor predictor de tiempo hasta que se produce el cruce entre antiagregantes en el seguimiento (Tabla 39 y 40). 132 Tabla 38. Análisis de hipotéticos factores predictores de tiempo hasta el cruce entre antiagregantes: Primer contacto médico y pretratamiento con inhibidores del receptor del ADP P2Y12. Primer contacto médico y pretratamiento HR IC 95% p Primer contacto médico 0,016  Atención primaria 1  Unidad de Críticos de At. Primaria 0,63 0,36 – 1,11 0,111  061 0,43 0,24 – 0,74 0,003  Hospital 0,66 0,43 – 0,99 0,050 Tratamiento inicial con iP2Y12 Pretratamiento con iP2Y12  No  Si 1 1,42 0,72 – 2,8 0,310 Inhibidor del receptor del ADP P2Y12 inicial 0,000005  Clopidogrel 1  Prasugrel 0,20 0,11 – 0,37 0,00005  Ticagrelor 0,21 0,10 – 0,41 0,00005 Lugar de administración del iP2Y12 inicial  Extrahospitalario  Intrahospitalario pre-ICP  Intrahospitalrio peri-ICP 1 0,73 0,13 0,50 – 1,06 0,28 – 1,18 0,140 0,093 0,579 iP2Y12: Inhibidor del receptor del ADP P2Y12: At. Primaria:Atención Primaria. Tabla 39. Análisis de hipotéticos factores predictores de tiempo hasta el cruce entre antiagregantes: Forma de presentación. Forma de presentación HR IC 95% p Tipo de SCA  SCACEST  SCASEST 1 1,04 0,71 – 1,52 0,849 Parada cardiorrespiratoria recuperada inicial  No  Parada cardiorrespiratoria recuperada 1 1,37 0,67 – 2,82 0,385 Insuficiencia cardiaca al ingreso  No  Insuficiencia cardiaca aguda 1 0,89 0,57 – 1,40 0,623 Shock cardiogénico al ingreso  No  Shock cardiogénico 1 0,97 0,36 – 2,62 0,947 Anemia al ingreso  No  Anemia 1 1,00 0,66 – 1,53 0,995 Aclaramiento de creatinina (ml/min) 1,00 1,00 – 1,01 0,081 SCA: Síndrome coronario agudo; SCACEST: Síndrome coronario agudo con elevación del segmento ST; SCASEST: Síndrome coronario agudo sin elevación del segmento ST. 133 Tabla 40. Análisis de hipotéticos factores predictores de tiempo hasta el cruce entre antiagregantes: Evolución clínica durante el ingreso. Evolución clínica durante el ingreso HR IC 95% p Insuficiencia cardiaca  No  Insuficiencia cardiaca 1 1,09 0,74 – 1,58 0,670 Shock cardiogénico  No  Shock cardiogénico 1 1,08 0,50 – 2,31 0,851 Fármacos inotrópicos  No  Inotrópicos 1 0,86 0,35 – 2,10 0,739 Fármacos vasopresores  No  Vasopresores 1 1,19 0,58 – 2,44 0,637 Balón de contrapulsación  No  Balón de contrapulsación 1 1,48 0,61 – 3,63 0,388 Terapia renal sustitutiva  No  Terapia renal sustitutiva 1 0,43 0,06 – 3,07 0,400 Ventilación mecánica  No  Ventilación mecánica 1 1,33 0,75 – 2,37 0,329 Monitorización invasiva  No  Monitorización invasiva 1 1,03 0,25 – 4,16 0,968 Fibrilación auricular de novo  No  Fibrilación auricular 1 1,11 0,56 – 2,18 0,770 Tampoco se establecieron como hipotéticos factores predictores de tiempo hasta el cruce entre antiagregantes ninguna de las variables descriptoras de las estancia en UCC ni hospitalaria, FEVI, características de la coronariografía ni del tratamiento médico de perfil cardiovascular al alta hospitalaria (Tablas 41, 42 y 43). Tabla 41. Análisis de hipotéticos factores predictores de tiempo hasta el cruce entre antiagregantes: FEVI y duración del ingreso hospitalario. Fracción de eyección VI y días de ingreso HR IC 95% p Fracción de eyección ventrículo izquierdo (%) 1,00 0,99 – 1,02 0,769 Días de ingreso en Unidad de críticos (días) 0,99 0,96 – 1,02 0,456 Días de hospitalización (días) 0,99 0,97 – 1,01 0,343 134 Tabla 42. Análisis de hipotéticos factores predictores de tiempo hasta el cruce entre antiagregantes: Hallazgos de la coronariografía. Coronariografía HR IC 95% p Enfermedad arterial coronaria 0,706  1 vaso (referencia) 1  2 vasos 1,15 0,76 – 1,73 0,514  3 vasos 1,38 0,73 – 2,60 0,321  Afectación de tronco principal izquierdo 0,90 0,41 – 1,96 0,789 Uso anti IIbIIIa  No  IIbIIIa 1 0,67 0,41 – 1,10 0,111 Tromboaspiración  No  Tromboaspiración 1 1,02 0,67 – 1,55 0,929 Acceso_vascular  Radial  Femoral 1 1,22 0,59 – 2,50 0,589 Intervencionismo coronario 0,371  No intervencionismo coronario 1  Angioplastia con balón 0,61 0,10 – 3,68 0,593  Stent convencional 0,62 0,15 – 2,69 0,528  Stent Farmacoactivo 0,95 0,23 – 3,86 0,945 Tabla 43. Análisis de hipotéticos factores predictores de tiempo hasta el cruce entre antiagregantes: Medicación al alta. Medicación al alta HR IC 95% p Aspirina  No  Aspirina 1 1,06 0,34 – 3,35 0,915 Betabloqueante  No  Betabloqueante 1 0,82 0,50 – 1,36 0,447 IECA/ARA II  No  IECA/ARA II 1 0,90 0,44 – 1,85 0,775 Estatina  No  Estatina 1 1,29 0,57 – 2,94 0,541 Anticoagulación  No  Anticoagulación 1 0,61 0,15 – 2,47 0,488 IECA: Inhibidor de la enzima convertidora de la angiotensina; ARA II: Antagonista de los receptores de angiotensina II. 135 5.2. MODELO FINAL DE LOS PREDICTORES DE TIEMPO HASTA QUE SE PRODUCE EL CRUCE ENTRE ANTIAGREGANTES EN CUALQUIER INSTANTE DEL SEGUIMIENTO. En la Tabla 44 se muestra el modelo final de predictores de tiempo hasta que se produce el cruce. Ajustando por edad, la edad se asoció como factor contrario al tiempo hasta que se produce el cruce entre antiagregantes en cualquier instante del seguimiento, al igual que la administración inicial de inhibidores del receptor del ADP P2Y12 potentes, tanto prasugrel como ticagrelor. Por cada año que aumenta la edad del paciente, se reduce en un 3% el riesgo del tiempo hasta que se produce el cruce entre antiagregantes en cualquier instante del seguimiento. Tabla 44. Modelo final de predictores de tiempo hasta que se produce el cruce entre antiagregantes durante el seguimiento. Modelo final HR IC 95% p Edad (año) 0,97 0,95 – 0,98 0,00005 Inhibidor del receptor del ADP P2Y12 inicial  Clopidogrel  Prasugrel  Ticagrelor 1 0,14 0,17 0,07 – 0,27 0,09 – 0,34 0,00005 0,00005 0,00005 El modelo ajustado discrimina de forma satisfactoria (Área bajo la curva [AUC] de la curva ROC=81,9; IC 95%: 76,2 – 87,7) aquellos pacientes con cruce de aquellos que no lo presentaron durante el seguimiento (Ilustración 23). Ilustración 23. Curva ROC del modelo predictivo de cruce entre antiagregantes. 136 6.) DESCRIPCIÓN DE LOS SANGRADOS 6.1. DESCRIPTIVO DE LOS SANGRADOS TOTALES (ANUAL) Durante el periodo de estudio, 112 pacientes (45,5%) experimentaron algún evento hemorrágico, de los que 47 pacientes (19,1%) fueron sangrados significativos y 21 pacientes (8,5%) se clasificaron como episodios de sangrado mayor. Tres pacientes fallecieron como consecuencia de un sangrado grave. Un sangrado BARC 1 tuvo lugar en 65 pacientes (58,0%), un sangrado BARC 2 en 26 pacientes (23,2%), un sangrado BARC 3 en 18 pacientes (16,1%) y un sangrado BARC 5 en 3 paciente (2,7%). No se produjo ningún sangrado BARC 4. La localización del sangrado fue el acceso vascular en 20 pacientes (17,9%), hemorragia intracraneal en 3 pacientes (2,7%), gastrointestinal en 18 pacientes(16,1%), pulmonar en 3 pacientes (2,7%), otorrinolaringológico en 24 pacientes (21,4%), urinaria en 13 pacientes (11,6%), pericárdico en 2 pacientes (1,8%), equimosis cutánea en 14 pacientes (12,5%), ginecológico en 5 pacientes (4,5%), cutánea-inyección heparina en 2 pacientes (1,8%), otras localizaciones en 8 pacientes (7,1%). El sangrado gastrointestinal fue el sangrado mayor total más frecuente, presente en 6 de los 21 pacientes que presentaron un sangrado mayor (28,6%). 6.2. SANGRADOS INTRAHOSPITALARIOS Se produjeron 48 sangrados (19,5%) durante el ingreso hospitalario: el 47,9 % BARC 1, el 31,2 % BARC 2, el 18,8 % BARC 3, el 0,0% BARC 4 y 2,1% BARC 5. Tuvo lugar un sangrado significativo en 25 pacientes (10,2%) y mayor en 10 pacientes (4,1%). Un total de 8 pacientes (16,7%) requirieron de transfusión de concentrados de hematíes por la repercusión del sangrado. El sangrado en relación con el acceso vascular fue la localización más frecuente (39,6%). Otras localizaciones fueron el sangrado urinario (20,8%), equimosis/sangrado 143 Tabla 50. Análisis de hipotéticos factores predictores de tiempo hasta que se produce un sangrado mayor: Hallazgos de la coronariografía. Coronariografía HR IC 95% p Enfermedad arterial coronaria 0,191  1 vaso (referencia) 1  2 vasos 0,63 0,18 - 2,25 0,475  3 vasos 2,25 0,63 – 8,05 0,214  Afectación de TCI 2,69 0,75 – 9,65 0,128 Uso anti IIbIIIa  No  IIbIIIa 1 2,82 0,38 – 21,05 0,311 Tromboaspiración  No  Tromboaspiración 1 5,98 0,80 – 44,67 0,081 Acceso vascular  Radial  Femoral 1 3,53 1,03 – 12,04 0,044 Intervencionismo coronario 0,029  Stent convencional (referencia) 1  Stent farmacoactivo 0,25 0,10 – 0,64 0,004  Angioplastia con balón 0,53 0,07 – 4,15 0,542  No intervencionismo coronario 1,04 0,13 – 8,23 0,969 TCI: Tronco común izquierdo Tabla 51. Análisis de hipotéticos factores predictores de tiempo hasta que se produce un sangrado mayor: Medicación al alta. Medicación al alta HR IC 95% p Aspirina  No  Aspirina 1 0,43 0,06 – 3,24 0,414 Inhibidor del receptor del ADP P2Y12 0,00005  Clopidogrel 1  Prasugrel 0,10 0,02 – 0,43 0,002  Ticagrelor 0,12 0,04 – 0,43 0,001 Anticoagulación  No  Anticoagulación 1 5,83 1,34 – 25,42 0,019 Betabloqueante  No  Betabloqueantes 1 0,76 0,22 – 2,64 0,669 IECAS/ARA II  No  IECAS/ARA II 1 1,16 0,15 – 8,74 0,884 IECA: Inhibidor de la enzima convertidora de la angiotensina; ARA II: Antagonista de los receptores de angiotensina II. 144 7.2. MODELO FINAL DE PREDICTORES DE TIEMPO HASTA QUE SE PRODUCE UN SANGRADO MAYOR EN CUALQUIER INSTANTE DEL SEGUIMIENTO. El cruce entre antiagregantes no se estableció como predictor de tiempo hasta la presentación del sangrado mayor (Tabla 52). Los factores predictores del tiempo hasta el sangrado mayor fueron el aumento en la puntuación de riesgo hemorrágico medido mediante la escala CRUSADE (un 5% más de riesgo por cada punto de más en dicha escala) y la necesidad de anticoagulación al alta. Destacar que los pacientes que al alta se les pauto anticoagulación registraron un riesgo 5 veces superior a aquellos que recibieron el alta hospitalaria sin dicha medicación. El pretratamiento con un inhibidor del receptor del ADP P2Y12 se comportó como un factor protector de tiempo hasta la presentación del sangrado mayor en cualquier instante del seguimiento anual. Tabla 52. Modelo final de factores predictores de tiempo hasta que se produce un sangrado mayor en cualquier instante del seguimiento. Análisis final HR IC 95% p Efecto Crudo Cruce entre antiagregantes  No  Cruce 1 0,61 0,25 – 1,47 0,273 Efecto Ajustado Cruce entre antiagregantes  No  Cruce 1 1,01 0,40 – 2,58 0,978 Pretratamiento con iP2Y12  No  Pretratamiento con iP2Y12 1 0,32 0,13 – 0,83 0,019 Puntuación escala CRUSADE (punto) 1,05 1,03 – 1,08 0,0005 Anticoagulación al alta  No  Anticoagulación al alta 1 5,07 1,11 – 23,14 0,010 iP2Y12: Inhibidor del receptor del ADP P2Y12; SCASEST: Síndrome coronario sin elevación del segmento ST. El modelo ajustado discrimina de forma satisfactoria (AUC curva ROC=81,5; IC 95%: 72,6-90,5) aquellos pacientes con hemorragia mayor de aquellos que no (Ilustración 24). 145 Ilustración 24. Curva ROC Modelo predictivo de sangrado mayor. 146 147 VI. DISCUSIÓN 1.) LIMITACIONES Y FORTALEZAS Las principales limitaciones de este trabajo son inherentes a su diseño (observacional prospectivo monocéntrico). Si bien, nuestros datos reflejan una práctica clínica ampliamente extendida, la cohorte analizada es pequeña, lo que dificulta el establecimiento de conclusiones generalizadas. Un estudio con un tamaño muestral más grande y multicéntrico permitiría hacer una fotografía más completa del manejo de los fármacos antiagregantes e indentificaría con mayor precisión los factores que afectan el cambio de terapia antiplaquetaria, aumentando el poder de comparación entre los grupos de tratamiento (cruce vs no cruce). Además, la aleatorización de los pacientes permite equilibrar los características de la población entre ambos grupos de tratamiento y neutralizar el efecto de las características propias del centro y las habilidades de los médicos tratantes en la prescripción de antiagregantes. Con objeto de conocer las características de la población a estudio, se realizó un análisis caracterizando la muestra por edad y sexo. Los resultados obtenidos merecen una reflexión sobre las características diferenciales por sexos en el marco del SCA. Los estudios de vida real nos permiten ampliar la información que derivada de los ensayos clínicos, aportando reproducibilidad externa a los mismos. Desgraciadamente, el cruce entre antiagregantes no dispone de una evidencia científica sólida abalada por ensayos clínicos. La principal fortaleza de este trabajo reside en la calidad de los datos registrados, una recopilación de datos prospectivos de las características de la población, así como, de la terapia antitrombótica realizada a lo largo del tiempo. Especialmente se describe de forma pormenorizada la terapia antiagregante para su análisis. Las modificaciones en el tiempo de la terapia antiagregante y su relación con la presentación eventos adversos en los distintos momentos de la evolución del SCA ha 148 sido evaluada. Al tratarse de un trabajo prospectivo y el periodo de estudio prolongado (un año), se ha podido recoger cuándo, cómo, dónde y porqué se realizan los cambios o cruces entre antiagregantes; explorando el cruce agudo (<24 horas), precoz (1-30 días) y tardío (> 30 días-1 año). El registro detallado de esta estrategia de manejo nos ha permitido poder describir con exactitud la terapia e identificar variables que pueden influir en la misma. En los últimos años se ha producido un cambio de paradigma en el manejo de los antiagregantes potentes. Se han desarrollado protocolos locales para adecuar el tratamiento antitrombótico a la evidencia actual. Un entorno asistencial sensibilizado con la optimización de la terapia antitrombótica en el SCA como el nuestro, podría modificar las tasa de cambio o cruce de antiplaquetarios respecto a los datos reportados en la bibliografía, especialmente al tratarse de un estudio monocéntrico. Destacar, que el Plan de Actuación del Código Infarto de la provincia de Sevilla no ha sufrido modificaciones en relación al manejo antitrombótico durante el periodo de estudio hasta la actualidad y sus recomendaciones están en consonancia con la recomendaciones actuales de las guías de práctica clínica (4,5). En segundo lugar, con el objeto de homogeinizar la muestra, esta cohorte se limitó a los pacientes con diagnóstico confirmado de SCA aterosclerótico o tipo 1, excluyéndose otros perfiles etiopatogénicos del SCA como la disección coronaria espontánea o la existencia de ectasia coronaria por su manejo trombótico diferencial. No se evaluó el efecto de la terapia antitrombótica inicial ni su cambio durante el seguimiento en paciente con IAM tipo 1 con revascularización coronaria quirúrgica durante el evento índice; ya que, se entendió que en estos pacientes, la presentación de eventos puede verse influenciada por características propias relacionadas con el acto quirúrgico (necesidad de suspensión de tratamiento antitrombótico, esternotomía, circulación extracorpórea y técnica quirúrgica). Cabe destacar que el cruce entre antiagregantes tuvo lugar mayoritariamente en los primeros días de ingreso, por lo cual, no podemos descartar que exista un sesgo de selección de los pacientes. Por ejemplo, la situación de extrema gravedad o el fallecimiento del paciente en las primeras horas de ingreso ha podido condicionar la 149 decisión clínica de no realizar el cruce o que no se cumplieran los plazos predifinidos para realizar el mismo. Además, para un análisis más preciso de estrategia antitrombótica sería planteable un análisis por riesgo competitivo, puesto que, la terapia antitrombótica se ve influenciada tanto por la inhibidor del receptor del ADP P2Y12 inicial, las características individuales del paciente y la propia presentación de eventos en el seguimiento que pueden afectar tanto a favor como en contra de la modificación del inhibidor del receptor del ADP P2Y12 inicialmente seleccionado durante el seguimiento. De hecho, dado el tipo de análisis estadístico realizado, no se ha tenido en consideración la relación temporal entre la presentación de eventos adversos en el seguimiento y el cruce entre antiagregantes. Existen otras características inherentes al centro que pueden haber influenciado en el tratamiento antitrombótico. La disponibilidad de sala de hemodinámica 24 horas, la priorización del manejo invasivo emergente en los pacientes con SCACEST respecto a la fibrinolosis y el manejo invasivo precoz en el SCASEST pueden haber influido en la estrategia antitrombótica. Además, aunque el estudio está predifinido para incluir a todos los pacientes con diagnóstico de SCA, al tratarse de un estudio prospectivo con necesidad de datos intrahospitalarios, se incluyeron pacientes con ingreso en el servicio de Cardiología- Unidad de Críticos Cardiológico o Unidad Coronaria, con un consiguiente sesgo de selección de paciente, no pudiéndose descartar que pacientes con SCA sometidos a manejo conservador fueran ingresados en otros servicios clínicos del hospital como Medicina Interna y estén infrarepresentados en este trabajo. Otro aspecto a tener en cuenta está en relación con la evaluación de riesgo isquémico/hemorrágico del paciente. La valoración del riesgo hemorrágico mediante la puntuación CRUSADE de los pacientes no es una información de uso clínico protocolarizado en la práctica clínica habitual de nuestro centro, siendo en ocasiones desconocido por el médico tratante, por lo que el asesoramiento del riesgo hemorrágico no siempre se llevó a cabo en base a la puntuación del mismo. Se describe la vía de acceso para la realización de la coronariografía, así como, la extensión de la enfermedad, pero no se detalla pormenorizadamente las 150 características del intervencionismo coronario percutáneo como las dimensiones de los stents coronarios o la extensión de la revascularización (número de arterias tratadas, revascularización completa o incompleta). Las características angiográficas están relacionadas con el riesgo isquémico, y por lo tanto, podrían condicionar la selección de la terapia antiagregante (152). De igual modo, no se detalla exhaustivamente la relación temporal entre la administración de las diferentes terapias anticoagulantes, la coronariografía y los eventos. Destacar que, los pacientes eran tratados exclusivamente con heparina sódica intraprocedimiento coronario y desconocemos la tasa de solapamiento con otras terapias anticoagulantes (heparina de bajo peso molecular, acenocumarol o anticoagulantes orales de acción directa). Además, no se registró la tasa de recarga del inhibidor del receptor ADP P2Y12 en el entorno del intervencionismo coronario percutáneo. Este trabajo no analiza en profundidad el contexto de clínico que combina SCA y fibrilación auricular. En vista de las implicaciones de dicha asociación en relación a la terapia antitrombótica (en el momento de realización de este trabajo la pauta antitrombótica recomendada y más extendida era la triple terapia antitrombótica), se analizó la necesidad de anticoagulación crónica y la fibrilación auricular de nuevo diagnóstico (de novo) como predictores de riesgo de desarrollo de sangrado mayor en el seguimiento y de cruce entre antiagregante. Es importante reseñar que durante el periodo temporal de un año se ha estudiado la presentación de eventos sin excluirse los eventos intrahospitalarios del análisis, con el objetivo de evaluar la presentación de eventos en base a la duración óptima de la terapia antitrombótica en el SCA (12 meses), considendo el evento coronario como un proceso clínico contínuo que pasa por diferentes fases clínicas. La clasificación de sangrado BARC es la clasificación recomendada por comunidad científica para la investigación en el área de conocimiento de la medicina cardiovascular contemporánea para facilitar la evaluación de las diferentes estrategias de tratamiento antitrombótico. Por dicho motivo, fue la escala utilizada para definición de los sangrados en este trabajo. No obstante, la selección de dos cortes de seguimiento, a 30 días y un año, pasando 11 meses entre ambos seguimientos clínicos, en lo que 151 refiere a los sangrados, puede llevar consigo una pérdida de información, y por tanto, un sesgo de recuerdo en el momento de realizar la entrevista de seguimiento. Especialmente podría ponerse de manifiesto en la tasa de presentación de eventos menores referida; como por ejemplo, los sangrados BARC 1 (hematomas no traumáticos, epistaxis leves, etc.) que por definición no requieren de asistencia médica. La alta tasa de prescripción de clopidogrel al alta hospitalaria como terapia de mantenimiento puede deberse diversos motivos, entre los más frecuentes se encuentra la inercia terapéutica y la situación socioeconómica del paciente. Destacamos, que durante el trabajo nos encontrábamos inmersos en una grave crisis económica, durante la cual, el nivel socioeconómico de los pacientes (dato no registrado) podría haber influenciado la selección de clopidogrel como tratamiento de mantenimiento a largo plazo por su menor precio respecto a los inhibidores del receptor del ADP P2Y12 potentes. Para minimizar este sesgo, el criterio económico se incluye como motivo de cruce. Sin embargo, no se ha registrado como causa de mantenimiento de la terapia con clopidogrel (grupo no cruce). Se realizó un calculo del tamaño muestral asumiento una tasa de sangrados mayores en base a lo reportado por la bibliografía disponible en el momento de la elaboración del diseño del estudio. Los resultados reflejan una tasa de sangrado mayor ligeramente superior a la tasa esperada (146). Finalmente, no podemos descartar el sesgo residual debido a factores de confusión o ajuste excesivo no medidos. A pesar de estas limitaciones, los hallazgos del estudio son de interés para la comunidad científica. 152 2.) PRINCIPALES HALLAZGOS 2.1. TRATAMIENTO ANTITROMBÓTICO DURANTE EL EVENTO INICIAL Pese a las recomendaciones actuales de las guías de práctica clínica, clopidogrel fue el inhibidor receptor del ADP P2Y12 más utilizado inicialmente en el seno del SCA en la muestra analizada. En la mayoría de los casos se administró dosis de carga del inhibidor del receptor del ADP P2Y12 inicial. La mayoría de los pacientes recibieron pretratamiento con un inhibidor del receptor del ADP P2Y12 previo a la realización de la coronariografía. Las mujeres recibieron en menor proporción pretratamiento. Sin embargo, en el seno del SCACEST hubo un mayor uso de inhibidores del receptor del ADP P2Y12 potentes, especialmente prasugrel, con respecto a los pacientes con SCASEST. Las diferencias observadas en la terapia antitrombótica según la forma de presentación del SCA, estarían justificadas por el peor perfil clínico de los pacientes con SCASEST estudiados, generalmente más añosos y con más comorbilidades. En relación con la terapia antiagregante al alta hospitalaria, ticagrelor fue el inhibidor del receptor del ADP P2Y12 más utilizado en la cohorte global y en el subgrupo con SCASEST. Sin embargo, prasugrel fue el inhibidor del receptor del ADP P2Y12 más utilizado en la cohorte de pacientes con SCACEST. 2.2. EVALUACIÓN DEL CRUCE ENTRE ANTIAGREGANTES 2.2.1 Descripción del cruce Casi la mitad de los pacientes analizados sufrieron un cambio de terapia con un inhibidor del receptor del ADP P2Y12 durante el periodo de estudio. Mayoritariamente, el cambio de terapia tuvo lugar durante el ingreso hospitalario por el evento índice; realizándose el cambio en las primeras 24 horas de ingreso en la mitad de ellos. Sin embargo, la tasa de cruce ambulatorio fue marcadamente inferior (7,2%).