Avaliação de desempenho de modelos de regressão logística multivariada através de curvas ROC num estudo de RN de muito baixo peso
Abstract
A mortalidade neonatal é uma das principais preocupações da saúde a nível mundial, sendo que, um dos grupos de bebés que mais tem contribuído para tal desfecho diz respeito aos recém-nascidos de muito baixo peso. Deste modo, conhecer as variáveis que contribuem para a mortalidade destes recém-nascidos, assim como, calcular os seus riscos de morte tem-se tornado um assunto importante, pois poderão facilitar a tomada de decisão por parte dos profissionais de saúde no procedimento e tratamento a seguir. Neste contexto, surgiu o tema desta dissertação que tem como objetivo desenvolver um modelo de regressão logística, que funcione como um classificador, que irá prever se um determinado recém-nascido com peso inferior a 1500 gramas irá sobreviver ou falecer. Para isso, fez-se uso das ferramentas R e RStudio, e de uma base de dados, fornecida pelo Registo Nacional de Recém-Nascidos de Muito Baixo Peso, onde se encontram os dados recolhidos pelas unidades de cuidados intensivos neonatais do território português. Para se atingir este objetivo, começou por se fazer uma análise minuciosa à base de dados, seguida da construção de doze modelos diferentes. Para além disso, para facilitar a utilização do modelo final por parte dos profissionais de saúde, criou-se uma aplicação web, disponível em https://claudia-rodrigues.shinyapps.io/Previsao_do_risco_de_morte_em_RNMBP/, através da utilização do pacote shiny presente no RStudio. Os resultados obtidos revelaram que, o modelo escolhido para funcionar como um classificador é constituído por 9 variáveis, sendo elas: idade gestacional, comprimento ao nascer, corticoides pré-natais, sexo, média dos três índices de apgar (1º,5º e 10º minutos), reanimação insuflador, malformação congénita major, diagnóstico de enterocolite necrotizante (NEC), e administração de Ibuprofeno para tratamento de persistência de ductos arteriosos (PDA). Este modelo apresenta um bom ajuste aos dados e uma boa capacidade preditiva, sendo capaz de prever com 0,926 de certeza o estado de um recém-nascido de muito baixo peso. Relativamente à validação interna e externa, obteve-se valores de área abaixo da curva ROC de 0,891 e 0,797, respetivamente. O facto de apresentar melhores resultados preditivos que os indicadores CRIB e SNAPPE II, fazem dele uma possível ferramenta alternativa a utilizar nas unidades de cuidados intensivos neonatais. Palavras-Chave: Curva ROC, Recém-nascidos de muito baixo peso, Regressão logística, shiny
Full text
i Claudia Gouveia Rodrigues Avaliação de desempenho de modelos de regressão logística multivariada através de curvas ROC num estudo de RN de muito baixo peso Dissertação de Mestrado Mestrado em Engenharia de Sistemas Trabalho realizado sob a orientação da Professora Doutora Ana Cristina da Silva Braga outubro de 2020
ii DIREITOS DE AUTOR E CONDIÇÕES DE UTILIZAÇÃO DO TRABALHO POR TERCEIROS Este é um trabalho académico que pode ser utilizado por terceiros desde que respeitadas as regras e boas práticas internacionalmente aceites, no que concerne aos direitos de autor e direitos conexos. Assim, o presente trabalho pode ser utilizado nos termos previstos na licença abaixo indicada. Caso o utilizador necessite de permissão para poder fazer um uso do trabalho em condições não previstas no licenciamento indicado, deverá contactar o autor, através do RepositóriUM da Universidade do Minho. Licença concedida aos utilizadores deste trabalho Atribuição-NãoComercial-SemDerivações CC BY-NC-ND https://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/
iii AGRADECIMENTOS No decorrer deste trabalho e nestes dois anos de mestrado, tive a oportunidade de poder contar com o apoio de diversas pessoas que, de uma forma direta ou indiretamente, me ajudaram a cumprir os meus objetivos e a concluir mais uma etapa da minha vida. Assim, os meus sinceros agradecimentos vão, em primeiro lugar, à minha orientadora Professora Doutora Ana Cristina Braga, pela orientação e apoio prestado ao longo desta dissertação, pela amizade, pela disponibilidade e partilha de conhecimentos que me deu e pelas sugestões e críticas que me estimularam a querer saber sempre mais e a querer sempre fazer melhorar. À minha família, nomeadamente ao meu pai, mãe ao meu irmão, pela compreensão e carinho dado ao longo deste percurso. Ao grupo do Registo Nacional do Muito Baixo Peso pela cedência dos dados que possibilitaram a realização deste trabalho. À Ana Rita Antunes, pela ajuda e partilha de conhecimento. Aos meus amigos, pelo encorajamento e pela amizade que me têm dado ao longo destes anos. E, por fim, ao meu namorado pelo incentivo, companheirismo e carinho dado durante todo este percurso.
iv DECLARAÇÃO DE INTEGRIDADE Declaro ter atuado com integridade na elaboração do presente trabalho académico e confirmo que não recorri à prática de plágio nem a qualquer forma de utilização indevida ou falsificação de informações ou resultados em nenhuma das etapas conducente à sua elaboração. Mais declaro que conheço e que respeitei o Código de Conduta Ética da Universidade do Minho.
v Avaliação de desempenho de modelos de regressão logística multivariada através de curvas ROC num estudo de RN de muito baixo peso RESUMO A mortalidade neonatal é uma das principais preocupações da saúde a nível mundial, sendo que, um dos grupos de bebés que mais tem contribuído para tal desfecho diz respeito aos recém-nascidos de muito baixo peso. Deste modo, conhecer as variáveis que contribuem para a mortalidade destes recémnascidos, assim como, calcular os seus riscos de morte tem-se tornado um assunto importante, pois poderão facilitar a tomada de decisão por parte dos profissionais de saúde no procedimento e tratamento a seguir. Neste contexto, surgiu o tema desta dissertação que tem como objetivo desenvolver um modelo de regressão logística, que funcione como um classificador, que irá prever se um determinado recémnascido com peso inferior a 1500 gramas irá sobreviver ou falecer. Para isso, fez-se uso das ferramentas R e RStudio, e de uma base de dados, fornecida pelo Registo Nacional de Recém-Nascidos de Muito Baixo Peso, onde se encontram os dados recolhidos pelas unidades de cuidados intensivos neonatais do território português. Para se atingir este objetivo, começou por se fazer uma análise minuciosa à base de dados, seguida da construção de doze modelos diferentes. Para além disso, para facilitar a utilização do modelo final por parte dos profissionais de saúde, criou-se uma aplicação web, disponível em https://claudia-rodrigues.shinyapps.io/Previsao_do_risco_de_morte_em_RNMBP/, através da utilização do pacote shiny presente no RStudio. Os resultados obtidos revelaram que, o modelo escolhido para funcionar como um classificador é constituído por 9 variáveis, sendo elas: idade gestacional, comprimento ao nascer, corticoides pré-natais, sexo, média dos três índices de apgar (1º,5º e 10º minutos), reanimação insuflador, malformação congénita major, diagnóstico de enterocolite necrotizante (NEC), e administração de Ibuprofeno para tratamento de persistência de ductos arteriosos (PDA). Este modelo apresenta um bom ajuste aos dados e uma boa capacidade preditiva, sendo capaz de prever com 0,926 de certeza o estado de um recém-nascido de muito baixo peso. Relativamente à validação interna e externa, obteve-se valores de área abaixo da curva ROC de 0,891 e 0,797, respetivamente. O facto de apresentar melhores resultados preditivos que os indicadores CRIB e SNAPPE II, fazem dele uma possível ferramenta alternativa a utilizar nas unidades de cuidados intensivos neonatais. Palavras-Chave: Curva ROC, Recém-nascidos de muito baixo peso, Regressão logística, shiny
vi Performance evaluation of multivariate logistic regression models through ROC curves in a study of very low birth weight newborns ABSTRACT Neonatal mortality is a major health concern worldwide, and one of the groups of babies that has contributed most to this outcome are the very low birth weight newborns. Thus, knowing the variables that most contribute to the mortality of these newborns, as well as calculating their risk of death has become an important issue, as they may facilitate decision making by health professionals in procedure and treatment to follow. In this context, the theme of this dissertation appeared, whose main objective is to develop a logistic regression model, which works as a classifier and which will predict whether a particular newborn weighing less than 1500 grams will survive or die. For this, the tools R and RStudio were used, as well as a database, provided by the National Registry of Newborns of Very Low Weight, which include the data collected by neonatal intensive care units in the Portuguese territory. To achieve this goal, a thorough analysis of the database was started, followed by the construction of twelve models. In addition, to facilitate the use of the final model by health professionals, a web application was created, available in https://claudiarodrigues.shinyapps.io/Previsao_do_risco_de_morte_em_RNMBP/, using the shiny package present in RStudio. The results obtained revealed that the model chosen to work as a classifier is made up of 9 variables, namely: gestational age, length at birth, prenatal corticosteroids, sex, average of the three apgar scores (1st, 5th and 10th minutes), insufflator resuscitation, major congenital malformation, diagnosis of necrotizing enterocolitis (NEC) and administration of Ibuprofen for treatment of persistent ductus arteriosus (PDA). This model presents a good fit to the data and a good predictive capacity, being able to predict with 0.926 certainty the state of a very low birth weight newborn. Regarding internal and external validation, area under the ROC curve of 0.891 and 0.797 were obtained, respectively. In addition, the fact that it presents better predictive results than the CRIB and SNAPPE II indicators, makes it a possible alternative tool to be used in neonatal intensive care units. Keywords: Logistic regression, ROC curve, shiny , Very low birth weight newborns
vii ÍNDICE Agradecimentos .................................................................................................................................. iii Resumo............................................................................................................................................... v Abstract.............................................................................................................................................. vi Lista de Abreviaturas e Siglas .............................................................................................................. x Lista de Figuras .................................................................................................................................. xi Lista de Tabelas ............................................................................................................................... xiii 1. Introdução .................................................................................................................................. 1 Motivação ........................................................................................................................... 1 Objetivos ............................................................................................................................. 2 Estrutura da Dissertação ..................................................................................................... 3 2. Estado de Arte ............................................................................................................................ 5 3. Regressão Logística Binária ....................................................................................................... 10 Introdução ........................................................................................................................ 10 Tratamento de Valores Omissos ........................................................................................ 12 Modelos de Regressão Logística Simples ........................................................................... 17 Modelos de Regressão Logística Multivariada ..................................................................... 19 Estimação dos Coeficientes do Modelo .............................................................................. 19 Teste à Significância dos Coeficientes ................................................................................ 20 Seleção de Variáveis .......................................................................................................... 22 Interpretação do Modelo de Regressão Logística Ajustado .................................................. 23 3.8.1 Variável independente nominal e dicotómica .............................................................. 24 3.8.2 Variável independente nominal e policotómica ........................................................... 24 3.8.3 Variável independente contínua .................................................................................. 25 4. Regressão Logística – Classificação e Previsão .......................................................................... 26 Classificadores .................................................................................................................. 26 Desempenho de classificadores ......................................................................................... 27 4.2.1 Sensibilidade e especificidade .................................................................................... 28 4.2.2 Curva ROC ................................................................................................................ 29 Medidas de Diagnóstico do Modelo de Previsão ................................................................. 30
viii 4.3.1 Curva ROC ................................................................................................................ 30 4.3.2 Akaike Information Criterion ....................................................................................... 33 4.3.3 Bayesian Information Criterion ................................................................................... 33 4.3.4 Pseudo 𝑅2 ................................................................................................................ 34 Diagnóstico de Pontos Influentes e de Outliers ................................................................... 35 5. Aplicação Shiny ........................................................................................................................ 39 6. Resultados ................................................................................................................................ 42 Caracterização da Base de Dados...................................................................................... 42 Escalas de gravidade clínica para bebés recém-nascidos de muito baixo peso .................... 58 6.2.1 CRIB - Clinical Risk Index for Babies ........................................................................... 59 6.2.2 CRIB II - Clinical Risk Index for Babies II ..................................................................... 60 6.2.3 SNAP - Score for Neonatal Acute Physiology ............................................................... 61 6.2.4 SNAPPE - Score for Neonatal Acute Physiology Perinatal Extension ............................. 62 6.2.5 SNAP II – Score for Neonatal Acute Physiology II ........................................................ 62 6.2.6 SNAPPE II – Score for Neonatal Acute Physiology Perinatal Extension II ...................... 62 6.2.7 NTISS - National Therapeutic Intervention Scoring System .......................................... 63 6.2.8 NICHHD - National Institute of Child Health and Human Development ........................ 63 6.2.9 Berlin Score ............................................................................................................... 63 6.2.10 NEOCOSUR - Neonatal del Cono Sur .......................................................................... 63 Tratamento da Base de Dados ........................................................................................... 64 Tratamento dos Valores Omissos ....................................................................................... 66 Construção do Modelo de Regressão Logística ................................................................... 67 Identificação de pontos influentes e pontos mal ajustados .................................................. 85 Interpretação dos coeficientes estimados ........................................................................... 87 Cálculo das previsões ........................................................................................................ 89 Comparação dos indicadores CRIB e SNAPPE II com o classificador desenvolvido .............. 90 Aplicação web ................................................................................................................... 91 6.10.1 Página Inicial ............................................................................................................. 92 6.10.2 Sobre ........................................................................................................................ 93 6.10.3 Previsão .................................................................................................................... 93 7. Conclusões e trabalho Futuro .................................................................................................... 96
ix Bibliografia ....................................................................................................................................... 98 Apêndice I – Base de Dados ........................................................................................................... 109
2 nível interno, quando se utiliza a amostra original do estudo, e a nível externo, quando se utiliza dados de participantes diferentes dos utilizados no desenvolvimento do modelo (A. C. Braga & Carneiro, 2016). Esta validação a nível interno e externo do modelo desenvolvido pode ser realizada através da análise da curva ROC ( Receiver Operating Characteristic ), sendo a área sob a curva ROC uma medida eficaz da validade inerente desse modelo (M. F. Mourão & Braga, 2012). Por outro lado, muitos dos profissionais de saúde, de modo a obterem uma avaliação mais rápida das suas avaliações recorrem a ferramentas de análise, muitas vezes comerciais, que fornecem métodos básicos para analisar as curvas ROC, contudo acabam por apresentar recursos de análise limitados (Goksuluk et al., 2016). Em contra partida, existem pacotes de software livre, como o R, que oferecem recursos de análise avançados, porém mais difíceis de se utilizar pois requerem o uso de uma interface de utilizador baseado em comandos, o que se torna desafiador para utilizadores que não têm conhecimento da linguagem R. Nesse sentido, tem-se desenvolvido aplicações da web baseadas na linguagem R no qual não é necessário escrever qualquer linha de código. Isto é possível através da aplicação do pacote shiny presente no RStudio. As principais motivações para o desenvolvimento deste trabalho foram a constante preocupação de se avaliar de uma forma precisa o risco de morte neonatal destes recém-nascidos de muito baixo peso, que até então existe escassez de informação e o facto do modelo de regressão logística ter vindo a ser muito utilizado na construção de classificadores clínicos. Para além disso, a questão da metodologia ROC ter vindo a ser muito utilizada na avaliação e comparação destes testes de diagnóstico e ao crescente interesse no desenvolvimento de ferramentas da web de análise rápida, gratuita e de fácil uso, como as aplicações Shiny , também foram outros grandes motivos para o desenvolvimento deste trabalho. Assim, com esta dissertação pretende-se desenvolver um modelo de regressão logística que sirva como classificador, de modo a prever se um dado bebé de muito baixo peso irá sobreviver ou falecer. Objetivos O objetivo principal desta dissertação passa por responder à seguinte questão: “Será possível avaliar se existem classificadores que possam ser utilizados para prever o risco de morte ao nascer de recémnascidos de muito baixo peso, tendo em conta a base de dados fornecida?”. Para se responder a esta questão, procedeu-se à construção de modelos de regressão logística, tendo para isso, utilizado dados de teste e de treino provenientes da base de dados que foi cedida pelo Registo Nacional do Recém-Nascido de Muito Baixo Peso (RNRNMBP). Para além disso, também se utilizou o
3 software R, no qual foi feito todo o processo de desenvolvimento do modelo de regressão logística, e o pacote shiny presente no R, de forma a criar uma aplicação web na qual se implementou o modelo desenvolvido. Assim, para que se conseguisse atingir os objetivos deste trabalho, foi necessário, numa primeira fase, responder a algumas perguntas, tais como: ✓ Como organizar a base de dados? ✓ Como construir um modelo explicativo para a sobrevivência/morte de um recém-nascido de muito baixo peso? ✓ Quais as variáveis a selecionar para melhorar o processo preditivo? Estrutura da Dissertação Esta dissertação desenvolve-se ao longo de 7 capítulos. No Capítulo 1 é apresentado uma introdução ao tema com a respetiva motivação, os objetivos, assim como, a estrutura geral da dissertação. No Capítulo 2 apresenta-se o estado de arte, no qual é revista a bibliografia sobre a importância do estudo de recém-nascidos de muito baixo peso e o que existe atualmente para os avaliar a nível de risco de morte, a utilização da metodologia ROC, assim como, o surgimento do interesse na construção de aplicações web através do pacote shiny presente no RStudio. No Capítulo 3, é apresentado a fundamentação teórica dos conceitos relativos aos modelos de regressão logística. Começa-se por fazer uma breve introdução ao tema, explicando em que consiste uma regressão, em que áreas do saber a regressão logística é aplicada, como esta se distingue da regressão linear e qual a principal diferença entre uma regressão logística univariada e multivariada. De seguida, explorou-se os vários tipos de tratamentos de valores ausentes que se possam realizar numa base de dados a utilizar para a construção de um modelo de regressão logístico. Posto isto, analisou-se mais a fundo os modelos multivariados, seguido de formas de estimação dos parâmetros do modelo, como testar a significância de coeficientes e métodos de otimização que se possam utilizar para selecionar as variáveis a incluir nos modelos. Por fim, investigou-se como é feita uma interpretação de um modelo de regressão logística tendo em conta o tipo de variável em estudo. No Capítulo 4, é apresentado a fundamentação teórica relativa à classificação e previsão em modelos de regressão logística, começando com uma breve contextualização em que consiste um classificador, qual a sua aplicabilidade, como se constroem e como se analisam os seus desempenhos. De seguida, são
4 apresentadas algumas medidas de diagnóstico utilizadas em modelos de previsão, de forma a avaliar as suas capacidades preditivas e os seus ajustes aos dados em estudo. Por fim, investigou-se como é realizado um diagnóstico de pontos influentes e de outliers nesse tipo de modelos. No Capítulo 5, é apresentado a fundamentação teórica relativa ao desenvolvimento de uma aplicação web , utilizando para isso o pacote shiny presente no software R. Começa-se por fazer uma descrição no que consiste a ferramenta R, assim como, alguns pacotes que este software oferece. Por fim, faz-se um pequeno enquadramento de estudos onde se construíram aplicações Shiny , como se estrutura esses tipos de aplicações e algumas características que apresentam. No Capítulo 6, é analisada em pormenor a amostra em estudo, quer a nível geográfico, quer a nível estatístico, e também é apresentado alguns exemplos de escalas de gravidade clínica utilizadas para classificar o estado de qualidade dos bebés recém-nascidos de muito baixo peso. Neste capítulo também se encontra explicado os passos tomados na realização do tratamento da base de dados e dos valores omissos, a construção do modelo que funcionará como classificador, a identificação de possíveis pontos influentes, a sua interpretação ao nível dos coeficientes estimados, o cálculo de algumas previsões com o modelo desenvolvido e a comparação do classificador construído com outros índices de gravidade. Por fim, explica-se em que consiste e como se encontra estruturada a aplicação web desenvolvida, acompanhado de alguns exemplos de predições realizadas. Por fim, no Capítulo 7, apresenta-se a conclusão do trabalho desenvolvido, assim como, as propostas para trabalho futuro.
5 2. ESTADO DE ARTE Apesar dos recentes avanços na medicina intensiva neonatal, a mortalidade infantil continua a ser um dos principais problemas da saúde pública dos países mais desenvolvidos. Nas populações neonatais, os recém-nascidos prematuros e com baixo peso são considerados os grupos mais vulneráveis, sendo que, os recém-nascidos de muito baixo peso (RNMBP) são os que mais contribuem para altas taxas de mortalidade no primeiro ano de vida (Carneiro et al., 2012; M. F. Mourão & Braga, 2012). Considera-se um recém-nascido de muito baixo peso quando este tiver menos de 32 semanas de gestação e/ou menos de 1500g de peso à nascença (M. F. Mourão et al., 2014). Embora os RNMBP representam cerca de 1% de todos os nascimentos, esta população é responsável por 50% das mortes neonatais (Jafrasteh et al., 2017). Já em Portugal, cerca de 1000 recém-nascidos de muito baixo peso morrem por ano (Cunha et al., 2010). Para além disso, segundo Cutland et al. (2017), os recém nascidos que apresentem um baixo peso, estão sujeitos a apresentar diversas morbidades, como incapacidade neurológica, aumento de risco de doenças crónicas como doenças cardiovasculares e diabetes, maior probabilidade de ocorrência de hemorragia intracraniana, dificuldade respiratória, cegueira, distúrbios gastrointestinais, entre outros. Essas condições deixam estes bebés mais vulneráveis ao óbito. Representando assim, uma porção da população que suscita uma notável preocupação para a saúde pública, tem sido necessário encontrar uma solução adequada de modo a reduzir a taxa de mortalidade desta população. Para isso, tem sido essencial a recolha de estatísticas atuais e confiáveis de modo a se conseguir entender quais os fatores que poderão estar associados à mortalidade desses bebés. Entender quais poderão ser as causas da morte nos recém-nascidos de muito baixo peso ao nascer, têm sido apontados como fatores importantes para que os profissionais de saúde consigam tomar as melhores decisões no planeamento da assistência perinatal e durante cada estágio da terapia intensiva neonatal, como por exemplo, quando devem intervir na cesariana, se devem tentar ressuscitar e iniciar a ventilação mecânica e quando se deve interromper um tratamento (Kardum et al., 2019; Medlock et al., 2011). Assim, ter um prognóstico preciso pode ajudar na tomada dessas decisões difíceis. Consequentemente a previsão da mortalidade destes recém-nascidos é de extrema importância. Neste sentido, nas últimas décadas, a avaliação do risco de morte, utilizando variáveis que aparentam interferir nas taxas de mortalidade, tem sido cada vez mais objeto de estudo em diversas unidades neonatais (Brito et al., 2003). Apesar de no início somente o peso ao nascer e a idade gestacional terem sido consideradas como as únicas variáveis significativas de mortalidade neonatal, estudos mais recentes
6 têm vindo a considerar outras variáveis como possíveis fatores de risco de morte, como o sexo masculino, malformações congénitas, o não uso de esteroides pré-natais, tipo de parto, entre outros (Ballot et al., 2010; Vincer et al., 2015). Neste seguimento, escalas de gravidade, que agregam parâmetros fisiológicos que refletem o estado clínico inicial de recém-nascidos, tem sido desenvolvido de forma a avaliar o risco de morte destes indivíduos (Brito et al., 2003). Entre as diversas escalas de gravidade existentes, algumas são mais simples, apresentando um número de variáveis mais reduzido e cuja aplicabilidade é mais rápida e outras mais complexas, pois são constituídas por um maior número de variáveis e a sua aplicabilidade é mais demorada. Segundo a literatura, sistemas de pontuação que têm vindo a ser mais estudadas e utilizadas em recémnascidos de muito baixo peso são o CRIB ( Clinical Risk Index for Babies) e o SNAPPE ( Score for neonatal acute physiology—perinatal extension ) (Gagliardi et al., 2004). Estas escalas têm vindo a ser validadas e reaplicadas em estudos distintos em diferentes países, sendo capazes de permitir comparações justas de resultados em diferentes unidades hospitalares. Porém, estas escalas, que foram desenvolvidas numa década onde não se fazia uso generalizado de surfactantes e esteroides pré-natais, apresentam algumas limitações, o que levou com que as suas adequações têm vindo a ser questionadas. Por exemplo, um dos parâmetros postos em causa no CRIB têm sido a fração de oxigénio inspirada, pois acredita-se que esta não é uma medida fisiológica verdadeira pelo facto de ser determinada pela equipa de assistência (Jašić et al., 2016). Outra questão posta em causa relaciona-se com os dados que são recolhidos até às 12 horas após a admissão por aparentemente introduzirem enviesamento no tratamento precoce. Por outro lado, atualmente é cada vez mais frequentemente que os profissionais de saúde, assim como, os pais destes bebés acabem por exigir estimativas para as chances de sobrevivência destes recémnascidos, principalmente quando estes se deparam com a decisão de iniciar ou suspender um certo tratamento (Jeschke et al., 2016). Assim, daqui tem surgido o interesse na construção de classificadores que acabam por estimar a probabilidade de ocorrer um certo acontecimento, neste caso em particular, se falece ou sobrevive. Apesar de ainda não existir muita informação na literatura, vários tipos de modelos de predição de mortalidade têm sido desenvolvidos para estimar o risco de morte de recém-nascidos de muito baixo peso. Medlock et al. (2011) na sua revisão examinou publicações existentes cujos temas se relacionavam com modelos de predição de mortalidade em bebés de muito baixo peso. Com isto, pretendeu identificar variáveis que são frequentemente significativas em modelos multivariados e avaliar a qualidade desses modelos de forma a poder fazer recomendações para pesquisas futuras. A maioria dos estudos examinados faziam uso de modelos de regressão logística, sendo que uma minoria fazia uso de outros
7 tipos de modelos de predição como modelos de rede neuronal e modelos CART ( Classification and Regression Tree ). Vincer et al. (2015) também fizeram uso da regressão logística na construção de um modelo preditivo para a mortalidade neonatal, tendo para isso, utilizado informações disponíveis no período pré-natal dos RNMBP. Neste estudo, conclui-se que de facto, a previsão da probabilidade de mortalidade neonatal é influenciada por fatores maternos e fetais, tais como um baixo valor de idade gestacional, distúrbios psiquiátricos maternos, antibioticoterapia pré-natal e gémeos monocorionicos. Já no estudo liderado por De Castro et al. (2016) chegaram à conclusão que a alta taxa de mortalidade nos RNMBP no primeiro dia de vida está relacionada com algumas variáveis biológicas, tais como, o peso e o sexo do bebé, assim como, uma baixa vitalidade ao nascer e piores infraestruturas do hospital onde nasceram. Contudo, antes que um classificador seja adotado nos cuidados de saúde, é necessário determinar a sua capacidade preditiva, de forma a evitar que este realize uma classificação errada de um determinado recém-nascido. Posto isto, é usual demonstrar o desempenho de um classificador clínico pela análise da curva ROC ( Receiver Operating Characteristic ). A análise ROC foi originalmente desenvolvida durante a Segunda Guerra Mundial de modo a detetar se um determinado sinal na tela do radar representava um objeto ou um ruído (Goksuluk et al., 2016). Posteriormente, essa metodologia começou por ser amplamente utilizada em outros campos da ciência como na medicina, radiologia, bioinformática e em várias aplicações de machine learning e data mining . Na medicina, foi utilizada pela primeira vez por Lusted, mais precisamente na área da radiologia, nos finais da década de 60 (Swets, 1996). Por outro lado, na área da neonatologia também tem surgido vários estudos em que se tem feito uso da análise da curva ROC. Por exemplo, Brito et al. (2003) pretenderam no seu estudo avaliar a taxa de mortalidade em RNMBP de acordo com as variações nos scores CRIB, peso ao nascer e idade gestacional. Para isso, fizeram uso da metodologia ROC de forma a avaliar a capacidade preditiva de cada um e verificar qual deles seria capaz de fazer uma melhor previsão do risco de morte destes recém-nascidos. De facto, devido à sua capacidade discriminativa, a metodologia ROC é uma ferramenta frequentemente utilizada em processos decisórios médicos (A. C. da S. Braga, 2000). Entende-se por curva ROC como sendo uma abordagem gráfica no qual os seus eixos são representados pelas frações de verdadeiros positivos de um classificador (sensibilidade), no eixo das ordenadas, e pelas frações de falsos positivos (1-especificidade), no eixo das abcissas, em que cada ponto é gerado por um valor limite diferente (Goksuluk et al., 2016). Assim, pode-se considerar que, a maior vantagem da curva ROC reside na sua simplicidade, visto que se trata de uma representação visual direta do desempenho
8 de um classificador. Para além disso, a análise ROC também permite a visualização de vários classificadores, de modo a selecionar o melhor modelo preditivo com base nas suas medidas de desempenho. Um dos indicadores mais utilizados nesta metodologia, que permite avaliar o desempenho dos modelos, é a área abaixo da curva ROC, também conhecido por AUC ( Area Under the Curve ) (Fawcett, 2006). Segundo Fawcett (2006), a AUC de um classificador é equivalente à probabilidade de o classificador ter uma maior habilidade para, aleatoriamente, escolher um caso positivo corretamente classificado do que um caso negativo. Para que um modelo de classificação apresente um perfeito poder discriminativo, este deve apresentar um valor de AUC de 1 (Zou et al., 2007). Posto isto, pode-se dizer que a utilização de modelos preditivos na hora da tomada de decisão por parte dos profissionais de saúde, apresenta diversas vantagens, visto que, um modelo devidamente treinado e validado, consegue ter em conta muito mais fatores que um simples ser humano. Para além disso, a utilização destes modelos evita a situação de que, perante um mesmo diagnóstico, os médicos tomem diferentes decisões, principalmente se se tratar de um médico inexperiente. Contudo, o facto de muitos dos profissionais não se sentirem à vontade em utilizar esse tipo de modelos preditivos ou até mesmo por sentirem que se trata de um processo mais demorado para obter uma avaliação mais rápida das suas avaliações, muitos desses profissionais recorrem a ferramentas de análise comerciais. No entanto, muitos desses softwares oferecem uma interface de utilizador baseada em comandos, tornando o processo de análise mais complicado para utilizadores que não têm conhecimento de programação. Consequentemente, começou-se por desenvolver novas ferramentas da web de fácil uso, sem ser necessário escrever linhas de código. Exemplos de ferramentas são aplicações criadas por meio da linguagem R e do pacote shiny presente no RStudio (Goksuluk et al., 2016). Por exemplo, Goksuluk et al. (2016) desenvolveram uma ferramenta web conhecida por “easyROC”, que é de fácil uso e é construída sob a linguagem R, sendo que teve como prepósito, apoiar os pesquisadores nas suas decisões sem necessitarem de escrever qualquer código em R. Esta ferramenta fornece estatísticas relacionadas com a análise ROC e ferramentas gráficas e permite o cálculo de pontos de corte ideais, assim como, a comparação entre vários indicadores. Já no campo da genética, Criscuolo & Angelini (2020) construíram a ferramenta “StructuRly” que permite realizar análises genéticas populacionais pelo agrupamento de população, avaliando vários índices genéticos e comparando os resultados. Além disso, “StructuRly” apresenta representações gráficas interativas que podem ser igualmente personalizadas. Por sua vez, Peng et al. (2020) desenvolveram uma aplicação Shiny no qual implementaram um classificador, construído segundo o algoritmo Random Forest , que faz uma triagem
9 neonatal para distúrbios metabólicos congénitos, melhorando a previsão de verdadeiros e falsos positivos. Neste sentido, como em Portugal os estudos que abordam esta problemática são ainda reduzidos e se deseja encontrar a melhor forma de se conseguir diminuir o número de taxa de mortalidade dessa amostra de recém-nascidos no território nacional, pretende-se com este trabalho desenvolver um classificador baseado em dados que caracterizam a realidade portuguesa. Para além disso, verificada a ampla utilização da metodologia ROC na avaliação e comparação de classificadores, esta metodologia será aplicada na elaboração desta dissertação de modo a determinar a capacidade de desempenho do modelo preditivo a desenvolver, assim como, comparar o classificador desenvolvido com dois indicadores de gravidade clínica, CRIB ( Critical Risk Index for Babies ) e SNAPPE-II ( Score for neonatal acute physiology—perinatal extension ), que são os sistemas mais utilizados e foram relatados como sendo índices com um bom desempenho na avaliação de risco de morte para bebés com muito baixo peso (Medvedev et al., 2020; M. F. Mourão et al., 2014). Por fim, dada a fácil utilização de aplicações Shiny e de forma a facilitar o uso do classificador por parte dos profissionais da saúde, pretende-se criar uma aplicação web , utilizando para isso o pacote shiny presente no software R. Esta aplicação irá permitir avaliar, em tempo real, a probabilidade de um dado recém-nascido com muito baixo peso vir a falecer, tendo em conta alguns fatores de risco de mortalidade determinados significativos para o modelo encontrado.
10 3. REGRESSÃO LOGÍSTICA BINÁRIA Cada vez mais os modelos de previsão multivariáveis são desenvolvidos, validados e implementados em diferentes áreas do conhecimento, tendo como objetivo auxiliar os profissionais nas suas tomadas de decisão. Tendo esta ideia em mente, pretende-se com este trabalho desenvolver e validar um modelo de regressão logística que prediz o risco de mortalidade de bebés de muito baixo peso. Assim, numa primeira fase, será apresentado ao longo deste capítulo uma revisão da literatura relativa ao modelo de regressão logística, mais precisamente ao modelo de regressão logística multivariado. Será abordado algumas técnicas que se possam utilizar para tratar uma base de dados com valores omissos, que será utilizada para a construção de um modelo de regressão logística, como estimar os parâmetros do modelo e como testar a significância de coeficientes, assim como, métodos automáticos para selecionar as variáveis a incluir nos modelos. Por fim, será abordado como interpretar os modelos desenvolvidos de acordo com o tipo de variáveis independentes que fazem parte. Introdução Ao se utilizar recursos matemáticos e estatísticos que são fornecidos pela análise de regressão, é possível encontrar-se funções matemáticas que são capazes de estimar o comportamento de um conjunto de dados (da Silva, 2011). O método de regressão, que tem vindo a ser um componente integral de qualquer análise de dados, é um modelo estatístico que descreve a relação entre a varável dependente/resposta com uma ou mais variáveis independentes/exploratórias (David W. Hosmer & Lemeshow, 2000). Existe uma grande variedade de modelos estatísticos utilizados em problemas de previsão, desde modelos mais simples, como os modelos lineares, até modelos mistos, mais complicados. Ao longo das últimas décadas, o modelo de regressão logística tem vindo a ser um dos métodos de análise mais utilizados nesta situação, sendo usado principalmente em estudos de diagnóstico e de curto prazo (A. C. Braga & Carneiro, 2016). No entanto, a aplicação da regressão logística não é somente feita numa perspetiva preditiva, mas também numa perspetiva de análise de relações entre variáveis. A regressão logística foi originalmente aplicada na área epidemiologia, sendo hoje em dia empregue igualmente em outros ramos como as ciências biomédicas, finanças, criminologia, ecologia, engenharia, línguas, biologia, entre outros (David W. Hosmer & Lemeshow, 2000). Por exemplo, no ramo da economia, Zaghdoudi (2013) tentou desenvolver um modelo preditivo de falência bancária da Tunísia
11 com a contribuição do método de regressão logística binária tendo em consideração indicadores microeconómicos de falências bancárias. Através do modelo desenvolvido, Zaghdoudi verificou que a capacidade do banco de pagar sua dívida, o coeficiente de operações bancárias, a rentabilidade do banco por funcionário e alavancar o índice financeiro têm um impacto negativo na probabilidade de falha. Por outro lado, Considine & Zappalà (2002) apresentam um modelo de regressão logístico para avaliar a influência da desvantagem social e económica no desenvolvimento académico de estudantes da Austrália. Na medicina, Asoglu et al. (2020) recorreram a um modelo de regressão logística de modo a conseguirem responder à questão se o tipo de parto realizado a bebés, que apresentaram uma gestação complicada por defeitos cardíacos congénitos fetais, tem um impacto significativo no resultado neonatal. Assim, com o modelo de regressão logística pretenderam avaliar os fatores associados a cada tipo de parto e o seu impacto nos resultados neonatais. Também na área da saúde, Sathar et al. (2018) aplicaram uma análise de regressão logística para avaliar quais seriam os fatores de risco associados à doença retinopatia em recém-nascidos de muito baixo peso à nascença, tendo concluído que o baixo peso ao nascer, idade gestacional, apneia, transfusão sanguínea, doença da membrana hialina, fototerapia, suporte ventilatório e uso de oxigénio por mais de sete dias seriam os fatores de risco significativos. Por outro lado, Basu et al. (2008) construíram um modelo de regressão logística de modo a determinar que fatores estariam associados à mortalidade de recém-nascidos de muito baixo peso na Índia. Segundo Hosmer e Lemeshow (2000), enquanto que nos modelos de regressão linear a variável resposta é uma variável aleatória de natureza contínua, sendo esta em alguns casos qualitativa e expressa em função de duas ou mais variáveis de natureza categórica, ou seja, admite dois ou mais valores, no modelo de regressão logística a variável resposta é normalmente binária ou dicotómica. Isto exige que o resultado da análise possibilite associações a certas categorias, como por exemplo, positivo ou negativo, morrer ou sobreviver, doente ou não doente, entre outros. Esta diferença que existe entre a regressão logística e a linear deve-se à escolha do modelo paramétrico e nas hipóteses a serem consideradas. Todavia, as técnicas utilizadas em ambos os métodos são muito semelhantes. Apesar de um modelo de regressão logística possibilitar a classificação de fenómenos ou indivíduos em categorias específicas, ela também permite estimar a possibilidade de ocorrência de um determinado acontecimento ou evento em termos de probabilidade, o que neste caso, a saída deve circunscrever todos os resultados que se possam atribuir á variável dependente ao intervalo compreendido entre zero e um.
18 Segundo Hosmer & Lemeshow (2000), algumas distribuições cumulativas têm vindo a ser usadas para proporcionar um modelo para 𝐸(𝑌|𝑥) no caso de 𝑌 ser dicotómico e muitas funções de distribuição têm a vindo ser propostas no uso de análise de variáveis de resposta dicotómicas, sendo uma das mais usadas a distribuição logística. Assim, de modo a simplificar a notação, consideremos 𝜋(𝑥)= E(Y|𝑥) para representar o conditional mean de Y dado 𝑥 quando a distribuição logística é utilizada. A forma específica de modelo de regressão logística utilizada é: 𝜋(𝑥)=𝑒𝛽0+𝛽1𝑥 1+𝑒𝛽0+𝛽1𝑥 (3.2) Sendo que a transformação de 𝜋(𝑥), conhecida por logit transformation , é definido, em termos de 𝜋(𝑥), como: 𝑔(𝑥)=𝑙𝑛[𝜋(𝑥) 1−𝜋(𝑥)]=𝛽0+𝛽1𝑥 (3.3) Uma vantagem desta transformação é que 𝑔(𝑥) apresenta muitas propriedades desejáveis de um modelo de regressão linear. O logit , 𝑔(𝑥), é linear nos seus parâmetros, que podem ser contínuos, e pode variar entre −∞ e +∞. Uma outra questão que diferencia os modelos de regressão linear dos de regressão logística está relacionada com a distribuição condicional de uma variável resposta. Relativamente à regressão linear, assume-se que a observação de uma variável resposta se expressa pela seguinte equação: 𝑦=𝐸(𝑌|𝑥)+𝜀 (3.4) Sendo, 𝜀 o erro que expressa o desvio da observação do conditional mean. Para além disso, 𝜀 segue a distribuição normal com média 0 e alguma variância que é frequente sobre níveis de variáveis independentes. Segue-se que, a distribuição condicional de uma variável resposta dado 𝑥, irá ser normal com média 𝐸(𝑌|𝑥) e com variância constante. Porém, este não é o caso quando se fala de uma variável resposta dicotómica. Para este caso, deve-se expressar o valor da variável resposta dado 𝑥 como 𝑦= 𝜋(𝑥)+𝜀, sendo que 𝜀 poderá assumir dois valores possíveis: 𝜀={−𝜋(𝑥) 𝑐𝑜𝑚 𝑝𝑟𝑜𝑏𝑎𝑏𝑖𝑙𝑖𝑑𝑎𝑑𝑒 𝑑𝑒 1−𝜋(𝑥) 𝑠𝑒 𝑌=0 1−𝜋(𝑥) 𝑐𝑜𝑚 𝑝𝑟𝑜𝑏𝑎𝑏𝑖𝑙𝑖𝑑𝑎𝑑𝑒 𝑑𝑒 𝜋(𝑥) 𝑠𝑒 𝑌=1 (3.5) Deste modo, 𝜀 apresenta uma distribuição cujo valor médio é nulo e a variância é igual a 𝜋(𝑥)[1− 𝜋(𝑥)]. A distribuição condicional da variável resposta segue uma distribuição binomial com probabilidade de sucesso 𝜋(𝑥). É de destacar que, se quisermos representar a probabilidade de um evento ocorrer por 𝜋(𝑥), então o odds respetivo é dado pela seguinte expressão:
19 𝑂𝑑𝑑𝑠= 𝜋(𝑥) 1−𝜋(𝑥) (3.6) Entende-se por odds de um dado evento como sendo o quociente entre a probabilidade da ocorrência do evento e a probabilidade da sua não ocorrência (Stare & Maucort-Boulch, 2016). Modelos de Regressão Logística Multivariada Considerando uma coleção de p variáveis independentes indicadas por um vetor 𝐱´=(𝑥1,𝑥2,…,𝑥𝑝) e que, E(Y|𝐱)=𝜋(𝐱), o modelo da regressão logística multivariada é dado por: 𝜋(𝐱)=𝑒𝛽0+𝛽1𝑥1+𝛽2𝑥2+⋯+𝛽𝑝𝑥𝑝 1+𝑒𝛽0+𝛽1𝑥1+𝛽2𝑥2+⋯+𝛽𝑝𝑥𝑝 (3.7) onde 𝛽0,𝛽1,𝛽2 … 𝛽𝑝 são coeficientes do modelo logit (David W. Hosmer & Lemeshow, 2000). Consequentemente, o logit do modelo logístico multivariado, ou seja, a sua linearização é dada pela seguinte equação: 𝑔(𝐱)=ln[𝜋(𝐱) 1−𝜋(𝐱)]=𝛽0+𝛽1 𝑥1+𝛽2𝑥2+⋯+𝛽𝑝𝑥𝑝 (3.8) A importância desta transformação logit é que 𝑔(𝐱) tem muita das propriedades desejadas de um modelo de regressão linear. O logit , 𝑔(𝐱), é linear nos seus parâmetros, pode ser contínua, e pode variar de −∞ a +∞, dependendo do valor de 𝐱𝑖. Se alguma variável independente for uma variável de escala nominal ou discreta, como por exemplo, a raça, sexo, entre outros, será inapropriado incluí-la no modelo como se fosse uma variável de escala intervalar. Os números utilizados para representar os vários níveis dessa variável de escala nominal são meros identificadores, não apresentando um significado numérico. Neste caso a melhor opção será utilizar um conjunto de variáveis dummy . Estimação dos Coeficientes do Modelo A estimação dos coeficientes de um modelo de regressão logística é possível através da aplicação do método da máxima verosimilhança (David W. Hosmer & Lemeshow, 2000). Assim, assumindo-se que há um conjunto de 𝑛 observações independentes (𝐱𝑖,𝑦𝑖),𝑖=1,2,…,𝑛, a função de verosimilhança define-se pela seguinte expressão:
20 𝐿(𝛽)=∏( 𝑒𝑔(𝐱) 1+𝑒𝑔(𝐱))𝑦𝑖[1−( 𝑒𝑔(𝐱) 1+𝑒𝑔(𝐱))]1−𝑦𝑖 𝑛 𝑖=1 (3.9) Para que seja possível obter-se os estimadores de máxima verosimilhança, será necessário resolver um sistema de 𝑝+1 equações, constituídas por derivadas parciais da log verosimilhança relativamente a cada um dos parâmetros. A função de verosimilhança resultante pode ser expressa da seguinte maneira: ∑[𝑦𝑖−𝜋(𝐱𝑖)] 𝑛 𝑖=1 =0 e ∑𝑥𝑖𝑗[𝑦𝑖−𝜋(𝐱𝑖)] 𝑛 𝑖=1 =0 (3.10) para 𝑗=1,2,…,𝑝 (David W. Hosmer & Lemeshow, 2000). Contudo, para se obter a solução de equações de verosimilhança será necessário recorrer a um algoritmo adequado. Teste à Significância dos Coeficientes Uma vez estimados os coeficientes do modelo, é necessário avaliar a significância dos mesmos, de modo a identificar quais as variáveis que apresentam uma maior influência no modelo estimado. De um modo geral, esta avaliação requer a realização de um teste de hipóteses, que visa avaliar se as variáveis independentes do modelo estão “significativamente” relacionadas com a variável dependente (David W. Hosmer & Lemeshow, 2000). Segundo Hosmer & Lemeshow (2000), uma abordagem comummente utilizada para testar a significância do coeficiente do modelo de regressão logística passa pelo seguinte princípio: “Comparar valores observados de uma variável resposta para predizer valores obtidos de modelos com e sem a variável em questão”. Na regressão logística a comparação entre os valores observados e previstos para a variável resposta é baseada na função de log-verosimilhança, que se dá pela seguinte expressão: 𝐷=−2log [𝑣𝑒𝑟𝑜𝑠𝑖𝑚𝑖𝑙ℎ𝑎𝑛ç𝑎 𝑑𝑜 𝑚𝑜𝑑𝑒𝑙𝑜 𝑎𝑗𝑢𝑠𝑡𝑎𝑑𝑜 𝑣𝑒𝑟𝑜𝑠𝑖𝑚𝑖𝑙ℎ𝑎𝑛ç𝑎 𝑑𝑜 𝑚𝑜𝑑𝑒𝑙𝑜 𝑠𝑎𝑡𝑢𝑟𝑎𝑑𝑜] (3.11) em que o modelo saturado diz respeito a um modelo que contém todas as variáveis e o modelo ajustado diz respeito ao modelo que apresenta apenas as variáveis desejadas para o estudo. O quociente entre as verosimilhanças, presente na expressão (3.11), é designada por razão de verosimilhanças e a
21 aplicabilidade de −2log serve para que a quantidade 𝐷 siga uma distribuição conhecida, de modo a que seja possível aplicar-lhes testes de hipóteses. Este teste é chamado de likelihood ratio test (LR). Para além disso, a equação (3.12) é conhecida por deviance, onde 𝜋𝑖 =𝜋(𝐱𝐢) (David W. Hosmer & Lemeshow, 2000) . 𝐷=−2∑[𝑦𝑖ln(𝜋𝑖 𝑦𝑖)+(1−𝑦𝑖)ln(1−𝜋𝑖 1−𝑦𝑖)] 𝑛 𝑖=1 (3.12) Como na regressão logística a variável resposta é binária, o valor da função de verosimilhança do modelo saturado é 1. Deste modo, a expressão do deviance resume-se a: 𝐷=−2log (𝑣𝑒𝑟𝑜𝑠𝑖𝑚𝑖𝑙ℎ𝑎𝑛ç𝑎 𝑑𝑜 𝑚𝑜𝑑𝑒𝑙𝑜 𝑎𝑗𝑢𝑠𝑡𝑎𝑑𝑜) (3.13) De modo a avaliar se uma variável é ou não significativa para o modelo, compara-se a deviance do modelo com e sem a variável, através da seguinte expressão: 𝐺=𝐷(𝑚𝑜𝑑𝑒𝑙𝑜 𝑠𝑒𝑚 𝑎 𝑣𝑎𝑟𝑖á𝑣𝑒𝑙)− 𝐷(𝑚𝑜𝑑𝑒𝑙𝑜 𝑐𝑜𝑚 𝑎 𝑣𝑎𝑟𝑖á𝑣𝑒𝑙) (3.14) Como a verosimilhança do modelo saturado é comum a ambos os modelos, 𝐺 pode ser reescrita da seguinte forma: 𝐺=−2log [(𝑚𝑜𝑑𝑒𝑙𝑜 𝑎𝑗𝑢𝑠𝑡𝑎𝑑𝑜 𝑠𝑒𝑚 𝑎 𝑣𝑎𝑟𝑖á𝑣𝑒𝑙) (𝑚𝑜𝑑𝑒𝑙𝑜 𝑎𝑗𝑢𝑠𝑡𝑎𝑑𝑜 𝑐𝑜𝑚 𝑎 𝑣𝑎𝑟𝑖á𝑣𝑒𝑙)] (3.15) Tendo como base a estatística 𝐺 é possível realizar-se um teste para avaliar se uma certa variável é ou não relevante para o modelo. Deste modo, podemos colocar as seguintes hipóteses: 𝐻0:𝛽1=⋯=𝛽𝑝=0 𝐻1: 𝛽1=⋯=𝛽𝑝≠0 (3.16) Na regressão logística multivariada, a significância da estatística do teste da razão de verosimilhanças é testada utilizando a distribuição qui-quadrado cujo número de graus de liberdade é igual ao número de variáveis independentes no modelo, não se incluindo a constante. Para 𝑃[𝜒𝑘 2>𝐺]<0,05 rejeita-se 𝐻0 concluindo-se assim que, pelo menos uma das variáveis é significativa, e, por conseguinte, será necessário testar cada um dos coeficientes. Para isso, recorre-se ao teste de Wald , de modo a averiguar se cada um dos coeficientes são significativamente diferentes de zero. Na regressão logística multivariada, o teste de Wald é obtido pela seguinte expressão: 𝑊=β′[Var (𝛃 )]−1𝛃 =𝛃 ′(𝐗′𝐕𝐗)𝛃 (3.17) em que, sob a hipótese de cada um dos 𝑝+1 coeficientes ser igual a zero, segue uma distribuição 𝜒𝑝+1 2. Para um nível de significância α, a hipótese nula será rejeitada caso 𝑊>𝜒1−α 2(𝑝+1), ou seja, o parâmetro associado á variável não é zero e consequentemente a variável deve ser incluída no modelo. Porém, o teste de Wald em algumas situações poderá não ser eficaz podendo por vezes rejeitar variáveis
22 que na verdade são estatisticamente significativas. Nestes casos, é aconselhável testar a significância dos seus coeficientes de acordo com o teste da razão de verosimilhança, que se apresenta como sendo uma melhor estatística quando, por exemplo, a amostra é mais pequena (Hauck & Donner, 1977). Hosmer & Lemeshow (2000) também referenciam o teste de Score como um possível teste para avaliar a significância dos coeficientes de um modelo. Este teste baseia-se na teoria da distribuição das derivadas do logaritmo da máxima verosimilhança e tem como principal vantagem, em comparação ao teste anterior, a questão de fazer uso de um menor esforço computacional no seu cálculo. Seleção de Variáveis De forma a determinar o subconjunto de varáveis independentes a serem incluídas no modelo de regressão final, deve-se recorrer à análise dos dados. Este processo é conhecido por problema de seleção de variáveis e tem como objetivo duas questões contraditórias. Segundo NCSS, empresa que desenvolveu o pacote estatístico NCSS, é requerido primeiramente que o modelo seja o mais completo e o mais realista possível, apresentando todas as variáveis independentes que estejam relacionadas com a variável dependente. Segundo, é solicitado que o modelo inclua o menor número possível de variáveis, uma vez que, cada variável independente irrelevante diminui a precisão dos coeficientes estimados e dos valores previstos (NCSS). Apesar de existirem diversas estratégias de seleção de variáveis para um modelo de regressão, nesta secção será abordado somente o método de seleção stepwise, uma vez que, será o método adotado neste trabalho. Na regressão stepwise , o procedimento de seleção é automaticamente executado por pacotes estatísticos. Existem vários critérios de seleção de variáveis, como R-quadrado ajustado, Akaike information criterion (AIC), Bayesian information criterion (BIC), Cp de Mallows, PRESS, entre outros (Zhang, 2016). Este método de seleção automática de variáveis pode ser utilizado em três direções diferentes: • Forward : O método Forward começa com um modelo nulo que não apresenta qualquer variável, somente a constante, sendo que, em cada interação, irá adicionar a variável que seja mais significativo ao modelo atual e que apresentar uma melhoria significativa no ajuste do modelo (Austin & Tu, 2004). Este procedimento vai-se repetindo até que nenhuma das variáveis restantes proporcionar uma melhoria significativa no ajuste ou até que uma dada regra de paragem seja satisfeita. Segundo Lee e Koval (1997), um dos critérios de paragem que possa
23 ser utilizada neste método passa pela utilização do teste 𝜒2 baseado num nível fixo α (𝜒(𝛼) 2). Este mesmo autor indica que, para fins de previsão, o melhor valor para α varia entre 0,05 e 0,40 para casos de regressão logística binária multivariada. Porém Bendel e Afifi (1977) recomendam que, para a regra de paragem deste modelo, o critério de entrada deverá apresentar um valor entre 0,15 e 0,25 (Zellner et al., 2004). • Backward : Neste caso, este método inicia com o modelo que apresenta todas as variáveis e, em cada iteração, irá eliminar a variável menos relevante do modelo de regressão até atingir o modelo reduzido que melhor descreve os dados (Austin & Tu, 2004). As variáveis são eliminadas sequencialmente do modelo até que uma regra de paragem pré-especificada seja satisfeita. Uma das regras de paragem mais utilizadas é quando todas as variáveis que permanecem no modelo são significativas em um nível de significância pré-especificado, sendo que, começa por eliminar as variáveis que são menos significativas do modelo inicial. • Both : Também conhecido por stepwise , é uma técnica de seleção automática de modelos que resulta da combinação das outras duas anteriores. Este é considerado uma modificação do procedimento forward pois, as variáveis são introduzidas uma a uma, sendo que, em cada passo é realizado uma avaliação de forma a garantir que as variáveis continuam a ser relevantes após a introdução de uma nova variável no modelo (NCSS). Se após a introdução de uma nova variável o valor das estatísticas de teste de uma dada variável passar a ser inferior a um certo valor estabelecido, então essa variável será removida do modelo, considerando-se a próxima e repetese todo esse processo. Por vezes, este tipo de procedimento de seleção de variáveis torna-se instável. Um exemplo é quando existe uma adição ou uma exclusão de um pequeno número de dados ou quando as covariáveis estão correlacionadas (Steyerberg et al., 2000). Para além disso, a seleção de variáveis apresenta um poder limitado para selecionar covariáveis importantes em prognósticos em pequenos conjuntos de dados, o que conduzirá a uma perda na capacidade preditiva do modelo. Interpretação do Modelo de Regressão Logística Ajustado Após se realizar uma avaliação de ajuste do modelo relativamente aos dados, o passo seguinte passa por realizar uma interpretação dos valores dos seus coeficientes estimados. Segundo Hosmer & Lemeshow (2000), os coeficientes estimados para as variáveis independentes representam a taxa de variação de uma função da variável dependente por unidade de mudança na
24 variável independente. Assim, esta interpretação envolve duas questões: determinar a relação funcional entre a variável dependente e a variável independente, e definir de forma apropriada, a unidade de mudança para a variável independente. Para a primeira questão, deve-se determinar que tipo de função da variável dependente produz uma função linear da variável independente, ou seja, que função link . Assim sendo, como se trata de um modelo de regressão logística a função link será a transformação logit representada na equação (3.18). 𝑔(𝑥)=𝑙𝑛{𝜋(𝑥) [1−𝜋(𝑥)]}=𝛽0+𝛽1𝑥 (3.18) Neste caso, os incrementos dos coeficientes representam a mudança no logit , que corresponde a uma mudança de uma unidade na variável independente. Uma interpretação bem feita de um coeficiente no modelo de regressão logística, depende se é possível colocar significado na diferença entre dois logits . Um dos parâmetros mais utilizados para a interpretação dos valores de coeficientes de um modelo de regressão logística é o odds ratio , OR. Porém, as interpretações dos valores dos coeficientes do modelo são feitas de forma diferente conforme de que tipo de variável independente se trate. 3.8.1 Variável independente nominal e dicotómica O valor estimado de log dos odds ratio de qualquer variável independente com dois níveis diferentes, dizse 𝑥=𝑎 versus 𝑥=𝑏, é a diferença entre os logits estimados nesses dois valores, 𝑙𝑛[𝑂𝑅 (𝑎,𝑏)]=𝑔(𝑥=𝑎)−𝑔(𝑥=𝑏)=(𝛽0+𝛽1 x 𝑎) − (𝛽0+𝛽1 x 𝑏) =𝛽1 x (𝑎− 𝑏) (3.19) O valor estimado de odds ratio é obtido pela exponenciação da diferença de logit , 𝑂𝑅 (𝑎,𝑏)=exp [𝛽1 x (𝑎−𝑏)] (3.20) É de referenciar que, nas equações (3.19) e (3.20) a notação de 𝑂𝑅 (𝑎,𝑏) corresponde aos odds ratio . 𝑂𝑅 (𝑎,𝑏)=𝜋(𝑥=𝑎) [1−𝜋(𝑥=𝑎)] 𝜋(𝑥=𝑏) [1−𝜋(𝑥=𝑏)] (3.21) 3.8.2 Variável independente nominal e policotómica Para este caso, onde a variável independente tem mais do que 2 níveis, para que seja possível fazer a sua interpretação esta variável terá de ser recodificado para uma variável dummy , sendo que poderá assumir valores 0 ou 1. Caso a variável nominal em estudo apresentar 𝑚 categorias, então ter-se-á de
25 criar 𝑚−1 variáveis dummy indexadas a essa categoria. O cálculo dos odds ratio é feito da mesma forma como se tratasse de uma variável dicotómica. 3.8.3 Variável independente contínua Quando um modelo de regressão logística contém uma variável independente contínua, a interpretação dos coeficientes estimados depende de como essa variável entrou para o modelo e da unidade da mesma. Assumindo de que o logit é linear para esse tipo de variável,𝑥, a equação do logit é 𝑔(𝑥)= 𝛽0+𝛽1𝑥. Além disso, o incremento do coeficiente, 𝛽1, fornece a chance no log odds para um acréscimo de 1 unidade em 𝑥, ou seja, 𝛽1=𝑔(𝑥+1)−𝑔(𝑥) para qualquer valor de 𝑥. Por isso, para se fornecer uma interpretação útil para uma covariável de escala contínua, será necessário construir um método e estimar um intervalo para uma mudança arbitrária de "𝑐" unidades na covariável. O log odds ratio para a mudança de "𝑐" unidades em 𝑥 é obtida através da diferença de logit 𝑔(𝑥+𝑐)−𝑔(𝑥)=𝑐𝛽1 e o odds ratio associado é obtido pela exponenciação da diferença do logit, 𝑂𝑅(𝑐)=𝑂𝑅(𝑥+𝑐,𝑥)=exp (𝑐𝛽1) .
26 4. REGRESSÃO LOGÍSTICA – CLASSIFICAÇÃO E PREVISÃO Classificadores Atualmente, em muitas áreas da medicina são recolhidas um número cada vez maior de dados, sendo isto um desafio para o campo da estatística, na extração de conhecimentos úteis destes dados. Com o desenvolvimento das novas tecnologias, estimulou-se um maior interesse na criação de modelos preditivos e de classificadores. Muitos desses modelos preditivos foram desenvolvidos de forma a fornecer novas formas de diagnóstico de doenças, prever prognósticos, selecionar o melhor tratamento para os pacientes, entre outros (Pepe, 2005). Toda a previsão de um dado evento exige um processo de classificação. Na estatística, os problemas de classificação são os que, por exemplo, atribuem um dado indivíduo a um determinado grupo, de acordo com o conjunto de características que apresenta. Assim, qualquer função matemática que implementa tal procedimento é chamada de classificador. São exemplos de classificadores os testes de diagnóstico, os biomarcadores, testes de screening e testes médicos (Alonzo & Pepe, 2007). Um classificador pode apresentar resultados binários, ordinais ou contínuos (Alonzo & Pepe, 2007). Como exemplos de testes que apresentam resultados binários pode-se incluir os testes de gravidez e os de cultura de bactérias para detetar doenças infeciosas. Já, por exemplo, as interpretações de imagens de um radiologista para quantificar a incerteza de existência de cancro, geralmente são baseadas numa escala ordinal do tipo: 1= normal, 2=benigno, 3=provavelmente benigno, 4=suspeito de cancro, 5=altamente suspeito de cancro. Testes que incluem concentrações de marcadores tumorais, como o PSA para deteção de cancro da próstata, são considerados como classificadores contínuos. Relativamente ao tipo de método de classificação que se possa implementar num classificador em construção, é possível encontrar-se na literatura vários autores que abordam os vários métodos de classificação existentes, desde os mais clássicos, como o Análise Discriminante Linear , Análise Discriminante Quadrática e Regressão Logística até aos mais recentes métodos de Machine Learning e Data Mining , como Support Vector Machines, Neural Networks, Random Forests e Boosting (Y. Liu et al., 2011; Maroco et al., 2011) . No que diz respeito à sua classificação, Liu et al. (2011) indicam que os vários métodos de classificação se dividem em dois principais grupos, os soft que estimam explicitamente as probabilidades condicionais da classe, prevendo a classe com base na maior probabilidade estimada, e as hard , que ignoram o requisito de estimativa de probabilidade de classe estimando diretamente o limite de classificação. Por
27 outro lado, outros autores declaram que, em termos gerais, os vários métodos de classificação se podem dividir em métodos probabilísticos, como os classificadores Bayesianos, em métodos de regressão, como a Regressão Logística e em métodos geométricos, como os Support Vector Machines (W. Liu et al., 2019). Modelos como a regressão logística têm sido os mais utilizados em problemas de classificação médica (Dreiseitl & Ohno-Machado, 2002), principalmente os que apresentam a variável resposta como dicotómica, pois na medicina é mais frequente encontrar-se problemas que envolvem a classificação dos dados em dois grupos, como por exemplo, pacientes doentes ou não doentes, pacientes que reagem ao tratamento ou não reagem ao tratamento, recém-nascidos normais ou anormais, entre outros. Esse tipo de modelos, em que existem apenas duas categorias, são conhecidos como classificadores binários. É de referir que, o próprio modelo de regressão logística por si só, simplesmente modela a probabilidade de saída em termos de entrada, não executando nenhuma classificação estatística, ou seja, nessa fase ainda não se pode considerar como um classificador. Para que se possa usar a regressão logística para criar um classificador binário, será necessário escolher um valor de corte e classificar os valores de output com probabilidade maior que o ponto de corte de uma classe ou abaixo do ponto de corte (W. Liu et al., 2019). Para além disso, um classificador é desenvolvido no conjunto de dados de treino, ou seja, num conjunto de amostras cujas classes sejam previamente conhecidas, e posteriormente ao seu treinamento, é exposto num conjunto de amostras cujas classes são desconhecidas, também conhecido por dados de teste, de modo a que ele comece a prever as classes dessas amostras (Dobbin & Simon, 2011). Para que um futuro classificador apresente resultados de boa qualidade é necessário ter em atenção alguns fatores durante o desenvolvimento do mesmo, como por exemplo, o conjunto de dados a utilizar devem ser de boa qualidade, ter em atenção se a escolha dos parâmetros ajustáveis para o modelo foram os mais adequados e avaliar os critérios de avaliação utilizados para relatar os resultados do processo de modelação (Dreiseitl & Ohno-Machado, 2002). Para além disso, para garantir que os modelos sejam validados, é de preferência que se faça uso de um conjunto de dados externos de modo a verificar a plausibilidade dos modelos. Desempenho de classificadores Antes que um classificador seja adotado nos cuidados de saúde, será necessário determinar a sua precisão de classificação, de forma a evitar possíveis problemas na medicina. Um classificador mal
34 onde 𝐿(𝜃˜) é a função de máxima verosimilhança, 𝑝 o número de parâmetros no modelo e 𝑛 o tamanho da amostra (Stylianou et al., 2013). Apesar dos critérios AIC e BIC serem ambos baseados no máximo da função de verossimilhança (MFV), existem algumas diferenças nas premissas por trás desses dois critérios. Por exemplo, enquanto que o AIC admite que entre os modelos avaliados nenhum é considerado o que realmente descreve o “modelo verdadeiro”, o BIC assume que existe o modelo que descreve a relação entre as variáveis envolvidas, isto é, o “modelo verdadeiro” e tenta maximizar a probabilidade da sua escolha (Stylianou et al., 2013). 4.3.4 Pseudo 𝑅2 Na regressão logística, a adequação de um modelo não se avalia da mesma forma que na regressão linear, que se pode avaliar pelo 𝑅2. De forma a se poder avaliar até que ponto uma resposta binária pode ser prevista por um determinado modelo de regressão logística, muitas estatísticas diferentes de 𝑅2 foram propostas nas últimas décadas, contudo nenhum deles foi aceite como padrão. Por exemplo, Mittlböck e Schemper (1996) citaram 12 medidas diferentes de 𝑅2 e Menard (2000) considerou outras tantas medidas, sendo que concluiu que o índice McFadden (McFadden, 1974), também conhecido por 𝑅2logit, seria o preferido dos cinco índices de pseudo-𝑅2 em estudo em um contexto de regressão logística. O índice McFadden expressa a variação percentual entre o Likelihood Value do modelo, que considera somente a constante, e o Likelihood Value , que incorpora as variáveis explicativas, conforme se segue na seguinte expressão: R2logit=[−2LLnulo−(−2LLmodelo)] (−2LLnulo) (4.6) onde LL representa o logaritmo das funções de verosimilhança. Modelos que apresentem valores de McFadden -𝑅2 compreendidos entre 0,2 e 0,4 são considerados modelos bem ajustados (Z. Hu & Lo, 2007). Outros pseudos 𝑅2 que vêm a ser utilizado em diferentes estudos em que se realizam o ajuste de modelos de regressão logística são o Cox & Snell 𝑅2 e Nagelkerke 𝑅2. Segundo Walker & Smith (2016), o índice Cox & Snell representa-se pela seguinte expressão: 𝑅𝐶𝑆 2=1−[L(Null) L(Full)]2 𝑁 (4.7)
35 onde L(Null) e L(Full) são as funções de verossimilhança para o modelo somente com a constante e o modelo com as variáveis independentes, respetivamente, e 𝑁 corresponde ao tamanho da amostra. Já o índice Nagelkerke, que corresponde a uma versão melhorada de Cox & Snell, uma vez que, restringe o seu valor para que não exceda o valor de 1, é expresso pela seguinte equação: 𝑅𝑁 2=1−(𝐿(𝑁𝑢𝑙𝑙) 𝐿(𝐹𝑢𝑙𝑙))2 𝑁 1−𝐿(𝑁𝑢𝑙𝑙)2 𝑁 (4.8) onde, neste caso, é realizado a divisão entre o índice de Cox & Snell pelo seu valor máximo possível. Essas estatísticas, que geralmente são idênticas ao 𝑅2 padrão quando aplicadas a um modelo de regressão linear geralmente enquadram-se em categorias de entropia, também conhecidas por pseudo𝑅2, e de variância (B. Hu et al., 2006). Apesar de existirem outras técnicas de pseudo 𝑅2, neste trabalho serão somente citados o pseudo 𝑅2 de MacFadden , o Cox & Snell 𝑅2 e Nagelkerke 𝑅2. Diagnóstico de Pontos Influentes e de Outliers Antes de se concluir de que o modelo se encontra ajustado, será essencial examinar outras medidas de forma a se avaliar se o modelo se encontra ajustado a todo o conjunto de padrões de covariáveis. Considera-se que o modelo ajustado contém 𝑝 variáveis independentes, 𝐱′=(𝑥1,𝑥2,𝑥3,…,𝑥𝑝), e que 𝐽 represente o número distinto de valores observados de 𝐱′(David W. Hosmer & Lemeshow, 2000). Para além disso, denota-se o número de casos com 𝐱=𝐱𝑗 por 𝑚𝑗,𝑗=1,2,3,…,𝐽 e que ∑𝑚𝑗=𝑛. Considerando-se igualmente que 𝑦𝑗 representa o número de respostas positivas, 𝑦=1, entre os casos 𝑚𝑗 com 𝐱=𝐱𝑗. As quantidades chaves para os diagnósticos de regressão logística são os componentes de “soma dos quadrados residuais”. Além disso, nesse tipo de regressão existe erros binomiais e, como resultado, a variância do erro é uma função de média condicional: 𝑣𝑎𝑟(𝑌𝑗|𝐱𝑗)=𝑚𝑗𝐸(𝑌𝑗|𝐱𝑗) x [1−𝐸(𝑌𝑗|𝐱𝑗)]=𝑚𝑗𝜋(𝐱𝑗)[1−𝜋(𝐱𝑗)] (4.9) Por isso, começa-se com os resíduos definidos nas equações (4.10) e (4.11) que foram “divididos” pela estimação dos seus erros padrões. 𝑟(𝑦𝑗,𝜋𝑗)= (𝑦𝑗−𝑚𝑗𝜋𝑗) √𝑚𝑗𝜋𝑗(1−𝜋𝑗) (4.10)
36 𝑑(𝑦𝑗,𝜋𝑗)=±{2[𝑦𝑗ln(𝑦𝑗 𝑚𝑗𝜋𝑗)+(𝑚𝑗−𝑦𝑗)𝑙𝑛((𝑚𝑗−𝑦𝑗) 𝑚𝑗(1−𝜋𝑗))]}1 2 (4.11) Dado que cada resíduo foi dividido por uma estimativa aproximada de seu erro padrão, é espectável que, caso o modelo de regressão logística seja correto, essas quantidades tem uma média aproximadamente igual a zero e uma variância aproximadamente igual a 1. Tal como acontece para os modelos de regressão linear, uma métrica utilizada para diagnosticar outliers em modelos de regressão logística passa pela utilização de valores leverage que derivaram do “hat” matrix (David W. Hosmer & Lemeshow, 2000). Sendo 𝐗 a matriz 𝐽 x (p+1) que contem os valores para todos os padrões de covariáveis 𝐽 formados a partir dos valores observados das covariáveis 𝑝 e 𝐇 o hat matrix . Na equação (4.12) encontra-se representado a expressão do hat matrix para regressão logística: 𝐇=𝐕1 2𝐗(𝐗′𝐕𝐗)−𝟏𝐗′𝐕1 2 (4.12) onde 𝐕 é uma matriz diagonal 𝐽 x 𝐽 com elemento geral 𝑣𝑗=𝑚𝑗𝜋(𝐱𝑗)[1−𝜋(𝐱𝑗)]. Sendo o 𝑗𝑡ℎ elemento da diagonal principal da matriz 𝐇 denominado por ℎ𝑗, pode ser mostrado que: ℎ𝑗=𝑚𝑗𝜋(𝐱𝑗)[1−𝜋(𝐱𝑗)]𝐱′𝑗(𝐗′𝐕𝐗)−1𝐱′𝑗=𝑣𝑗 x 𝑏𝑗 (4.13) onde 𝑏𝑗=𝐱′𝑗(𝐗′𝐕𝐗)−1𝐱′𝑗 e 𝐱′𝑗=(1,𝑥1𝑗,𝑥2𝑗,…,,𝑥𝑝𝑗) é um vetor de valores de covariáveis definindo o 𝑗𝑡ℎpadrão de covariáveis. A soma dos elementos diagonais de 𝐇 é ∑ℎ𝑗=(𝑝+1), número de parâmetros no modelo. Se formularmos o hat matrix para a regressão logística como uma matriz 𝑛 x 𝑛 , cada elemento diagonal é delimitado de cima por 1 𝑚𝑗, onde 𝑚𝑗 é o número total de casos com o mesmo padrão de covariáveis. Quando o hat matrix é baseado em dados agrupados por padrões de covariáveis, o limite superior para qualquer elemento diagonal é 1. Contudo, caso o número de padrões de covariáveis for muito menor a 𝑛, poderá haver o risco de se falhar na identificação de pontos influentes e/ou um fraco ajustamento dos padrões de covariáveis. Considerando um padrão de covariáveis com 𝑚𝑗 casos, 𝑦𝑗=0 e probabilidade logística estimada 𝜋𝑗. O resíduo de Pearson ao ser calculado individualmente para cada caso com este padrão de covariáveis, segundo a equação (4.10) é: 𝑟𝑖=(0−𝜋𝑗) √𝜋𝑗(1−𝜋𝑗)=−√𝜋𝑗 (1−𝜋𝑗) (4.14) enquanto que, o resíduo de Pearson baseado em todos os casos com este padrão de covariáveis é:
37 𝑟𝑖=(0−𝑚𝑗𝜋𝑗) √𝑚𝑗𝜋𝑗(1−𝜋𝑗)=−√𝑚𝑗√𝜋𝑗 (1−𝜋𝑗) (4.15) que aumenta negativamente conforme 𝑚𝑗 aumenta. Uma das questões em ter em mente quando se realiza a interpretação da magnitude de leverage , diz respeito ao efeito que 𝑣𝑗 tem em ℎ𝑗 na equação (4.13). Segundo a literatura, o ajustamento determina os coeficientes estimados e, desde que o coeficiente estimado determina a probabilidade estimada, pontos com valores grandes de ℎ𝑗 são extremos no espaço da covariável e por isso, ficam afastados da média. Hosmer & Lemeshow (2000) apresenta igualmente um exemplo de um gráfico de leverage versus probabilidades estimadas para uma amostra de 100 observações de um modelo de regressão logística com 𝑔(𝑥)=0.8𝑥 e 𝑥~𝑁(0,9) (Figura 3 ). Figura 3 - Gráfico explicativo da relação entre leverage com probabilidade estimada (Fonte: Hosmer & Lemeshow, 2000). Tal como é possível verificar-se na Figura 3, o leverage aumenta assim quando a probabilidade estimada se vai afastando do valor 0,5, até que o valor de probabilidade estimada se torne menor que 0,1 ou superior a 0,9. A partir desses momentos, os valores de leverage diminuem drasticamente até que atingem o valor de 0. Através deste exemplo, é possível verificar-se que o ponto mais extremo no espaço da covariável, pode ter o valor mais baixo de leverage . Uma outra estatística de diagnóstico muito útil é uma que avalia o efeito num valor de coeficiente estimado e em todas as medidas de ajustamento, 𝑋2 e 𝐷, quando se eliminar todos os casos com uma covariável padrão particular. Isto é obtido como a diferença padronizada entre 𝛃 e 𝛃 (−𝑗), que representam a máxima verosimilhança estimada. Neste caso, utiliza-se todos os 𝐽 padrões de covariáveis e exclui-se o caso 𝑚𝑗 com padrão 𝐱𝑗 respetivamente. Essa quantidade para regressão logística seria: ∆𝛃 𝑗=(𝛃 −𝛃 −𝑗)′(𝐗′𝐕𝐗)(𝛃 −𝛃 −𝑗)= 𝑟𝑗2ℎ𝑗 (1−ℎ𝑗)2=𝑟𝑠𝑗 2ℎ𝑗 (1−ℎ𝑗) (4.16)
38 Utilizando aproximações lineares semelhantes, é possível verificar-se que o decréscimo no valor de estatística de Pearson chi-quadrado devido à eliminação dos casos com padrão de covariável 𝐱𝑗 é: ∆𝑋𝑗2=𝑟𝑗2 (1−ℎ𝑗)=𝑟𝑠𝑗 2 (4.17) Uma quantidade parecida poderá ser obtida pela mudança da deviance : ∆𝐷𝑗=𝑑𝑗2+𝑟𝑗2ℎ𝑗 (1−ℎ𝑗) (4.18) Se substituirmos 𝑟𝑗2 por 𝑑𝑗2 irá produzir a seguinte aproximação: ∆𝐷𝑗=𝑑𝑗2 (1−ℎ𝑗) (4.19) Este tipo de estatística de diagnóstico é bastante atraente, uma vez que, permite identificar os padrões de covariáveis que são fracamente ajustados, ou seja, que apresentem altos valores de ∆𝑋𝑗2 e/ou de ∆𝐷𝑗, e que têm uma grande influência nos valores dos parâmetros estimados (com grandes valores de ∆𝛃 𝑗) (David W. Hosmer & Lemeshow, 2000). Relativamente à medida ∆𝑋𝑗2, esta apresenta um valor baixo quando 𝑦𝑗 e 𝑚𝑗𝜋(𝐱𝑗) apresentam valores próximos. Isto é mais frequente acontecer quando 𝑦𝑗=0 e 𝜋(𝐱𝑗)<0,1 ou quando 𝑦𝑗=𝑚𝑗 e 𝜋(𝐱𝑗)>0,9. Já ∆𝑋𝑗2 apresenta um valor alto quando os valores de 𝑦𝑗 e 𝑚𝑗𝜋(𝐱𝑗) se encontram muito distantes. Isto ocorre mais frequentemente quando 𝑦𝑗=0 e 𝜋(𝐱𝑗)>0,9 ou quando 𝑦𝑗=𝑚𝑗 e 𝜋(𝐱𝑗)<0,1. Esses mesmos padrões de covariáveis não apresentam um valor alto de ∆𝛃 𝑗, pois quando 𝜋(𝐱𝑗)<0,1 ou 𝜋(𝐱𝑗)>0,9, ∆𝛃 𝑗≈∆𝑋𝑗2ℎ𝑗, e ℎ𝑗 tende para zero. Para que ∆𝛃 𝑗 apresente um valor alto, é necessário que ∆𝑋𝑗2 e ℎ𝑗 apresentem valores pelo menos moderados. Isto é mais frequente acontecer quando 0,1<𝜋(𝐱𝑗)<0,3 ou 0,7< 𝜋(𝐱𝑗)<0,9.
39 5. APLICAÇÃO SHINY Atualmente, existem vários softwares comerciais, como o IBM®, SPSS®, MedCalc e Stata® e software livre, como o R, que são usados de forma a orientar vários profissionais de saúde nas suas tomadas de decisão. Contudo, cada uma dessas ferramentas de análise estatística oferece recursos diferentes, sendo umas mais limitadas do que outras. Entre estes, o R tem demonstrado ser um dos mais completos, graças aos milhares de pacotes que possui. Alguns exemplos de pacotes muito utilizados e que serão utilizados ao logo deste trabalho são: ➢ dplyr : este pacote faz parte do pacote tidyverse e trata-se de uma gramática de manipulação de dados (Wickham & Grolemund, 2016). Este pacote é utilizado para transformar e resumir dados presentes num dataframe , sendo que, algumas operações comuns de manipulação de dados passam pela filtragem de linhas, seleção de colunas, reordenamento de linhas, adição de novas colunas, entre outras; ➢ ggplot2: trata-se de um sistema para a criação de gráficos estatísticos baseados no “Grammar of Graphics”, que é composto por um conjunto de componentes independentes que podem ser compostos de maneiras diferentes (Wickham, 2015). A terminologia de “Grammar of Graphics”, que foi criada por Wickham (2015), refere-se a um conjunto de regras que permitem estruturar elementos matemáticos e estéticos em um gráfico. Segundo este autor, este pacote é constituido por “elementos gramaticais”, sendo eles os dados, a estética, as geometrias, que se refere aos elementos visuais como pontos, linhas e barras para representar os dados no gráfico, as facetas, que se refere à divisão dos dados em vários subconjuntos e a sua representação em gráficos, as escalas, as coordenadas e os temas, que permitem alterar a aparência de elementos que não sejam os dados (Wickham, 2016). Com o ggplot2 é possível criar gráficos personalizados, o que não nos deixa limitados a um conjunto de gráficos pré-especificados; ➢ caret : este pacote é um dos mais utilizados no pré-processamento de dados e possui um conjunto de funções que simplificam o processo de criação de modelos preditivos. Caret , que, é abreviação de Classification and regression training , contém um conjunto de ferramentas úteis para a divisão de dados, pré-processamento, ajuste e treinamento de modelos, entre outros (Kuhn, 2019). ➢ ROCR : este pacote permite avaliar, visualizar e criar curvas ROC com parâmetros de corte e permite combinar duas de 25 medidas de desempenho, sendo que, uma nova medida de desempenho pode ser adicionada usando para isso uma interface padrão (Sing et al., 2015).
40 Algumas dessas medidas são a precisão, fração de verdadeiros positivos, fração de falsos positivos, fração de verdadeiro negativo, fração de falso negativo, área sob a curva ROC, entre outros. O R é uma linguagem e um ambiente de software livre e de código aberto muito utilizado por estatísticos e analistas de dados para desenvolver software de estatística. Como o R se trata de um programa que é conduzido por meio de digitação de linhas de comando, o que dificulta a sua operacionalização por pessoas que não têm qualquer conhecimento de programação, foram desenvolvidas interfaces gráficas, para facilitar o seu uso, como o RStudio. O RStudio é um ambiente de desenvolvimento integrado para programar em R, que reúne os vários componentes do R, como a consola, edição de código-fonte, gráficos, knitr entre outros, em um ambiente de trabalho único (Gandrud, 2013). Porém, quando um profissional, que não tem conhecimento da programação R, pretender obter uma avaliação rápida dos seus dados, o uso de uma interface baseada em comandos como o R, poderá ser desafiador e demorado. Neste sentido muitos autores têm desenvolvido ferramentas web de análise rápida, gratuita e de fácil uso, que têm como base a linguagem R. Daí surgiu a necessidade de fazer uso do pacote shiny , presente na biblioteca do software R, que permite construir aplicações web . Por exemplo, na área clínica, Pallmann et al. (2019) desenvolveram uma aplicação web gratuita chamada de MoDEsT, que tem como objetivo estimar a dose máxima tolerada, na criação de novos tratamentos, a ser administrada a humanos. Esta aplicação usa um procedimento de decisão bayesiano baseada em regressão logística. Por outro lado, Goksuluk et al. (2016) desenvolveram a aplicação easyROC baseada na linguagem R, que fornece estatísticas ROC e ferramentas gráficas, sendo capaz de calcular o ponto de corte ideal da curva ROC, comparar vários marcadores, entre outras coisas, de modo a apoiar os pesquisadores na tomada das suas decisões, sem terem de escrever uma única linha de código em R. Sendo o shiny um pacote que permite a criação de web apps , sem haver a necessidade prévia de conhecimentos de linguagens de desenvolvimento web como o HTML, CSS e JavaScript, os responsáveis pelo desenvolvimento conseguem implementar todas as ferramentas estatísticas do R em uma aplicação utilizando somente a linguagem de programação R (Costa, 2018). Isto é possível, pois o shiny faz uma espécie de conversão de linguagem, de R para HTML. Relativamente à sua estrutura, o shiny divide-se basicamente em dois componentes, a interface do utilizador (UI) e o server. Estes dois componentes, que são constituídos por um conjunto de comandos R, podem ser escritos em dois scripts R diferentes, mas inseridos na mesma diretoria, ou então em um único script chamado app.R. Caso se opte pela opção de criar dois scripts diferentes, será necessário
41 criar um servidor Rshiny , que é constituído pelo script server.R ,e uma interface de utilizador, ui.R , que se encontram no mesmo local da diretoria (Seal & Wild, 2018). A componente ui.R , que diz respeito ao arquivo de definição da interface do utilizador, é usado para configurar o que o utilizador irá ver na aplicação web, ou seja, o documento web em HTML, também conhecido por documento user interface (UI), e para aceitar informações que o utilizador vai inserindo (Sivaprakasam & Sadagopan, 2019). Já o server.R , contém as instruções em R necessárias para o computador criar a aplicação. Estas instruções serão principalmente necessárias para o servidor saber o que fazer quando o utilizador alterar as opções na aplicação. O shiny vem com uma variedade de widgets que permite a criação rápida de interfaces dos utilizadores e também faz todo o trabalho em termos de configuração das interfaces interativas dos utilizadores (Beeley, 2013). Para além disso, é muito fácil integrar aplicações Shiny com conteúdos da web , usando para isso HTML, CSS, JavaScript e jQuery. Para além das funcionalidades fornecidas pelo pacote shiny , existem outros pacotes de extensão que complementam a funcionalidade do mesmo, como por exemplo, shinythemes (Chang et al., 2018), que permite implementar temas Bootstrap na aplicação, shinydashboard (Chang et al., 2018), que permite criação de dashboards, shinyjs (Attali, 2020), que permite implementar funcionalidades de JavaScript na aplicação Shiny , entre outros. O shiny é ferramenta que faz uso da “programação reativa”, o que garante que as alterações no input sejam imediatamente refletidas no output , possibilitando desta forma, a construção de uma ferramenta altamente interativa (Seal & Wild, 2018). Por fim, é possível colocar uma aplicação Shiny acessível a outros utilizadores, sendo que algumas plataformas hospedeiras de tais aplicações poderão ser o “Shinyapps.io” ou até mesmo o GitHub (RStudio, 2020).
42 6. RESULTADOS Toda a análise estatística realizada aos dados ao longo deste capítulo, assim como, a construção do algoritmo e da aplicação web , foram feitas utilizando a ferramenta RStudio versão 1.3.959 e R versão 4.0.1. Caracterização da Base de Dados O Registo Nacional de Muito Baixo Peso funciona em Portugal desde 1994, sendo que integra o registo de todos os recém-nascidos com peso inferior a 1500 gramas ao nascer e/ou idade gestacional inferior a 32 semanas, independentemente do peso de nascimento, e gémeos independentemente do peso e da idade gestacional. O seu principal objetivo consiste no registo da população sobrevivente dos RNMBP para avaliação prospetiva do neuro desenvolvimento e das sequelas (Cunha et al., 2010). Para a realização desta dissertação, foi utilizada uma base de dados, fornecida gentilmente pelo Registo Nacional de Muito Baixo Peso, que engloba o registo de todos os recém-nascidos de muito baixo peso, nascidos no período entre 2010 e 2012, de todo o território português. Todos os recém-nascidos registados apresentavam um peso inferior a 1500 gramas e/ou uma idade gestacional inferior a 32 semanas. A base de dados inicial era composta por 3496 registos e 105 variáveis. Porém, para este estudo, só se fez uso de uma amostra composta por 2306 registos, no qual se excluiu todos os gémeos e todos os recém-nascidos que morreram na sala de parto. Desta amostra, 263 (11,41%) dos recém-nascidos de muito baixo peso acabaram por morrer. Neste subcapítulo fez-se uma análise exploratória aos dados, tendo-se para isso utilizado alguns pacotes presentes no R, nomeadamente ggplot2 (versão 3.3.1) para a construção de gráficos personalizados, tidyverse (versão 1.3.0) e dplyr (verão 1.0.0) para transformação e manipulação dos dados, scales (versão 1.1.1) para visualização e cowplot (versão 1.0.0) para a junção de gráficos, construídos em ggplot2, numa só figura. No Apêndice I – Base de Dados encontra-se representado uma breve descrição e a codificação de cada nível das variáveis do qual se fizeram uso na análise exploratória e na construção do classificador. Na Tabela I e na Tabela II encontra-se representado a distribuição de registos de RNMBP por ano ,e a distribuição de registos de RNMBP segundo o estado de amissão em cada ano, respetivamente. Aqui, é possível verificar-se que, a tendência ao longo destes três anos, tem sido a diminuição do número de
43 nascimentos de recém-nascidos de muito baixo peso, sendo o ano 2010 o que apresenta o maior número. Para além disso, também se verifica que destes bebés, a maioria acabou por sobreviver, sendo que, o ano em que ocorreu mais mortes desta população foi em 2011. Tabela I - Distribuição de registos de recém-nascidos por ano. Ano Número de recém-nascidos Percentagem de recém-nascidos (%) 2010 790 34,26 2011 763 33,09 2012 753 32,65 Total 2306 100,00 Tabela II - Distribuição de registos de recém-nascidos sobrevivos e falecidos por ano. Ano Sobrevivo Falecido Número de recém-nascidos Recém-nascidos (%) Número de recém-nascidos Recém-nascidos (%) 2010 716,00 90,63 74,00 9,37 2011 662,00 86,76 101,00 13,24 2012 665,00 88,31 88,00 11,69 Total 2043,00 88,60 263,00 11.40 Fazendo um enquadramento geográfico, segundo a distribuição destes recém-nascidos em cada distrito do país, tendo como base a residência das progenitoras, verifica-se que o distrito de Lisboa é o que apresenta um maior número de recém-nascidos de muito baixo peso, com um valor de 653 bebés, o que equivale a 30,47% dos recém-nascidos (RN) (Figura 4). Já o distrito da Guarda é o que apresenta o menor número desta população, com um valor de 15 RN, ou seja, 0,70% dos recém-nascidos de muito baixo peso. Nesse caso é evidente que, no geral, os distritos portugueses que apresentam uma maior densidade populacional, acabam por apresentar igualmente uma maior percentagem de RNMBP. Por outro lado, no gráfico da Figura 5 encontra-se representado a distribuição dos recém-nascidos de muito baixo peso sobrevivos e falecidos segundo o distrito de residência. Para todos os distritos é evidente que dos RNMBP, a maioria acabou por sobreviver, sendo a percentagem de falecidos reduzido. Neste caso, está evidente que o distrito de Bragança é o que apresenta uma maior percentagem de recémnascidos falecidos, com um valor de 29,4%, enquanto que o distrito de Évora é o que apresenta a percentagem de recém-nascidos falecidos mais baixo, com um valor de 4,7%.
50 nos recém-nascidos do sexo masculino do que do sexo feminino, foi igualmente verificado por Naskar et al. (2014). Figura 9 – Distribuição dos recém-nascidos de muito baixo peso segundo o sexo e o resultado. Um dos primeiros exames a ser realizado aos recém-nascidos é feito logo no primeiro minuto de vida. Este teste, conhecido como índice de apgar, tem como objetivo avaliar o nível de adaptação do bebé à vida extrauterina, ajudando a identificar se existe qualquer necessidade de se recorrer a algum tipo de tratamento extra após o nascimento. Este teste, que é feito logo no primeiro minuto de nascimento e é repetido novamente no quinto e décimo minutos, é composto por cinco categorias, sendo elas a cor de pele, a pulsação arterial, a frequência respiratória, a atividade muscular e a resposta reflexa. A cada uma destas categorias é atribuído um valor compreendido entre 0 e 2, segundo o estado do bebé, sendo que a soma destes cinco sinais varia entre 0 e 10. Quanto mais próximo do valor 10 estará a avaliação, melhor será o estado de saúde do bebé. Uma vez que, dos três índices de agpar (1ºmin,5ºmin,10ºmin), o índice apgar ao 10º minuto é o mais importante, optou-se por criar um índice novo que engloba a média destes três índices. Este índice apresenta uma média de 7,94 e uma mediana de 8. O valor mais baixo presente na amostra de estudo é de valor 1, sendo que três recém-nascidos apresentaram essa pontuação, e 419 recém-nascidos receberam uma pontuação de 10, o valor máximo do índice. Dentro desta escala, o valor 9 foi o mais frequente, tendo 599 recém-nascidos recebido essa pontuação. Na Figura 10 encontra-se esquematizado um gráfico que representa a distribuição dos valores do índice apgar segundo o estado de admissão do RNMBP, sobrevivo ou falecido. Neste caso verifica-se, que bebés ao qual lhes foram atribuídos uma pontuação de 1,2 e 4 no índice de apgar, uma grande parte deles
51 correspondem a recém-nascidos que acabaram por falecer. Já bebés que apresentam um maior valor no índice apgar, uma grande parte deles acabaram por sobreviver, sendo que, a pontuação 10 no índice de apgar é o que apresenta o menor número de RN falecidos (2,4%). Relativamente aos RN sobrevivos, 50% deles apresentaram um valor de índice de apgar igual ou inferior a 8, enquanto que 50% dos RN falecidos apresentaram um valor igual ou inferior a 6. Figura 10 - Distribuição dos valores do índice apgar segundo o estado de admissão do recém-nascido. Atualmente, é muito frequente os profissionais de saúde recorrerem a escalas de avaliação de gravidade clínica que permitem avaliar a perspetiva de sobrevivência e a qualidade de vida dos recém-nascidos de muito baixo peso, sendo o CRIB e o SNAPPE II muito utilizados. Na secção 6.2 encontra-se explicado mais detalhadamente em que consiste estas duas escalas de gravidade que serão alvo de estudo nesta dissertação, assim como, outras escalas que são igualmente muito faladas na literatura. Para esta amostra em estudo, o índice CRIB apresenta uma média de pontuação de 2,74, uma mediana de 1 e uma pontuação final compreendida entre 0 e 20. Já o índice SNAPPE II apresenta uma média de pontuação de 21,64, uma mediana de 15 e uma pontuação final que varia entre 0 e 131. Nas Figura 11 e Figura 12 estão representadas as distribuições das escalas CRIB e SNAPPE II, respetivamente, segundo o estado de admissão dos recém-nascidos.
52 Para o CRIB, no qual foram considerados válidos 2163 respeitantes à classificação atribuída pela escala, verifica-se que a maioria dos bebés sobrevivos apresentam uma pontuação igual ou abaixo de 10 valores, sendo o valor 1 na escala o mais frequente. Para além disso, a todos os bebés que lhes foram atribuídos uma pontuação compreendida entre os valores 17 e 20 acabaram por falecer. Figura 11 - Distribuição do CRIB segundo o estado de admissão dos recém-nascidos. Da mesma forma, para o SNAPPE II, em que foram considerados 1687casos válidos, a maioria dos recém-nascidos sobrevivos em estudo foram pontuados com valores mais baixos da escala, sendo o valor 0 o mais frequente. Figura 12 - Distribuição do SNAPPE II segundo o estado de admissão dos recém-nascidos.
53 Por vezes, alguns recém-nascidos necessitam de serem reanimados de forma a ajudá-los a se adaptarem à vida extrauterina. Na Tabela VIII encontra-se representado cinco diferentes processos de reanimação que o recém-nascido pode ou não ter enfrentado na sala de parto ou em qualquer outro local onde o bebé tenha nascido, caso a situação o tenha pedido. Também se encontra representado a percentagem de sobrevivos e falecidos para cada processo de reanimação caso tenha ou não a ele recorrido. Constase que, dos métodos de reanimação disponíveis, somente o processo de ressuscitação com oxigénio foi o mais utilizado, sendo que 60,72% destes recém-nascidos em estudo tiverem de recorrer a este sistema. Todavia as ressuscitações por compressão cardíaca e por adrenalina foram os métodos pelo qual os profissionais de saúde menos optaram, sendo que somente 4,27% e 3,70% dos bebés estiveram sujeitos a tais procedimentos, respetivamente. Tabela VIII - Distribuição dos recém-nascidos de muito baixo peso segundo os diferentes tipos de ressuscitação. Ressuscitação Número de RN RN (%) RN sobrevivos (%) RN falecidos (%) Oxigénio Sim 1388,00 60,72 83,72 16,28 Não 898,00 39,28 96,55 3,45 Total 2286,00 Insuflador Sim 1065,00 46,43 84,41 15,59 Não 1229,00 53,57 92,43 7,57 Total 2294,00 Entubação Et Sim 925,00 40,20 77,62 22,38 Não 1376,00 59,80 96,08 3,92 Total 2301,00 Compressão Cardíaca Sim 98,00 4,27 67,35 32,65 Não 2199,00 95,73 89,68 10,32 Total 2297,00 Adrenalina Sim 85,00 3,70 61,18 38,82 Não 2211,00 96,30 89,69 10,31 Total 2296,00 No que diz respeito aos diferentes diagnósticos que estes recém-nascidos poderão realizar, verifica-se na Tabela IX, que entre os oito tipos de diagnósticos, a doença mais frequentemente detetada entre estes recém-nascidos é o síndrome dificuldade respiratória (SDR) com um valor de 75,24%. Tal resultado foi obtido igualmente por Bernstein et al. (2000), em que 76% dos RN foram diagnosticados com essa doença. Já as restantes doenças apresentam uma taxa de diagnóstico muito mais reduzida, sendo que a menos comum entre estes bebés é a perfuração gastrointestinal (GI) com um valor de 2,69%.
54 Segundo Hull et al. (2014), a enterocolite necrotizante é uma das emergências gastrointestinais que mais contribui para a mortalidade, sendo que, no seu estudo, dos 9% dos bebés que apresentavam NEC, 28% deles acabaram por falecer. Na Tabela IX também se encontra representado a percentagem de sobrevivos e falecidos para cada tipo de doença que possa ter sido diagnosticada. Tabela IX - Distribuição dos recém-nascidos de muito baixo peso segundo o diagnóstico. Diagnóstico Número de RN RN (%) RN sobrevivos (%) RN falecidos (%) SDR (Síndrome Dificuldade Respiratória) Sim 1735,00 75,24 86,22 13,78 Não 571,00 24,76 95,80 4,20 Total 2306,00 Pneumotorax Sim 123,00 5,33 65,85 34,15 Não 2183,00 94,67 89,88 10,12 Total 2306,00 PDA Sim 612,00 26,80 81,21 18,79 Não 1672,00 73,20 92,11 7,89 Total 2284,00 Enterocolite Necrotizante - NEC Sim 173,00 7,50 69,94 30,06 Não 2133,00 92,50 90,11 9,89 Total 2306,00 Perfuração gastrointestinal (GI) focal Sim 62,00 2,69 67,74 32,26 Não 2244,00 97,31 89,17 10,83 Total 2306,00 Malformação Congénita Major Sim 125,00 5,43 73,60 26,40 Não 2178,00 94,57 89,49 10,51 Total 2303,00 Sepsis Meningite Tardia Sim 794,00 34,43 89,17 10,83 Não 1512,00 65,57 88,29 11,71 Total 2306,00 Sepsis Meningite Precoce Sim 271,00 11,75 80,44 19,56 Não 2035,00 88,25 89,68 10,32 Total 2306,00 Do mesmo modo, na Tabela X encontra-se representado a distribuição dos recém-nascidos de muito baixo peso segundo o exame imagiológico, que possam ou não ter realizado, os respetivos resultados a nível dos graus que apresentam para HPIV (hemorragia peri ou intraventricular) e para LPV (leucomalácia
55 periventricular), assim como, o registo relativo a se tiveram ou não algum enfarte venoso e dilatação ventricular pós-hemorrágica . Para além disso, também se encontra representado a percentagem de sobrevivos e falecidos para cada fator. Daqui, observa-se que, 97,04% dos recém-nascidos em estudo realizaram o exame imagiologia cerebral ao 28º dia. Relativamente ao exame HPIV, 69,27% dos RNMBP não apresentaram qualquer evidência de HIV, apesar de terem falecido 4,82% desses bebés, e 8,80% dos recém-nascidos apresentaram o grau mais avançado de HPIV, sendo que 51,28% desses bebés acabaram por falecer. Resultados semelhantes foram obtidos por Bernstein et al. (2000), que indica que a incidência de hemorragia intraventricular foi de 28%, sendo que 9% dos RNMBP apresentaram HPIV grave (grau III ou IV). Por outro lado, 84,33% dos bebés não apresentaram evidência de LPV, onde 9,02% acabaram por morrer. Também se verifica que, 85,71% dos bebés não tiveram qualquer enfarte venoso, porém dos restantes bebés que tiveram, 51,61% deles acabaram por falecer. Por fim, 81,94 dos RN não tiveram nenhuma dilatação ventricular póshemorrágica. Tabela X - Distribuição dos recém-nascidos de muito baixo peso segundo o exame imagiológico e os seus resultados a nível dos graus que apresentam para HPIV e LPV. Imagem Número de RN RN (%) RN sobrevivos (%) RN falecidos (%) Imagiologia Cerebral Dia 28 Sim 2230,00 97,04 90,00 10,00 Não 68,00 2,96 44,12 55,88 Total 2298,00 HPIV 0 1535,00 69,27 95,18 4,82 1 291,00 13,13 94,50 5,50 2 195,00 8,80 87,69 12.31 3 195,00 8,80 48,72 51,28 Total 2216,00 LPV grau 0 1841,00 84,33 90,98 9,02 1 239,00 10,95 91,63 8,37 2 52,00 2,38 96,15 3,85 3 33,00 1,51 84,85 15,15 4 18,00 0,82 72,22 27,78 Total 2183,00 Enfarte Venoso (EVHP) Sim 93,00 14,29 48,39 51,61 Não 558,00 85,71 84,95 15,05 Total 651,00
56 Tabela X - Distribuição dos recém-nascidos de muito baixo peso segundo o exame imagiológico e os seus resultados a nível dos graus que apresentam para HPIV e LPV. (Continuação) Imagem Número de RN RN (%) RN sobrevivos (%) RN falecidos (%) Dilatação Ventricular póshemorrágica Sim 117,00 18,06 70,94 29,06 Não 531,00 81,94 82,11 17,89 Total 648,00 Relativamente a possíveis procedimentos e tratamentos que os RNMBP podem estar sujeitos, encontrase representado na Tabela XI a distribuição dos recém-nascidos segundo cada procedimento e tratamento, assim como a distribuição de sobrevivos e falecidos para cada caso. Tabela XI - Distribuição dos recém-nascidos de muito baixo peso segundo os procedimentos e tratamentos. Procedimentos e Tratamentos Número de RN RN (%) RN sobrevivos (%) RN falecidos (%) Exame Oftalmológico Sim 1622,00 71,30 98,77 1,23 Não 653,00 28,70 63,25 36,75 Total 2275,00 Ecografia Tf 0 13,00 0,62 100,00 0,00 1 279,00 13,23 81,72 18,28 2 453,00 21,48 89,40 10,60 3 480,00 22,76 90,83 9,17 10 884,00 41,92 92,19 7,81 Total 2109,00 SR Oxigénio Sim 1842,00 79,88 86,32 13,68 Não 464,00 20,12 97,63 2,37 Total 2306,00 SR Cpap Sim 1715,00 74,40 95,22 4,78 Não 590,00 25,60 69,32 30,68 Total 2305,00 SR Vppni Sim 488,00 21,58 92,21 7,79 Não 1773,00 78,42 87,42 12,58 Total 2261,00 SR Vaf Sim 433,00 18,79 69,05 30,95 Não 1872,00 81,21 93,11 6,89 Total 2305,00
57 Tabela XI - Distribuição dos recém-nascidos de muito baixo peso segundo os procedimentos e tratamentos. (Continuação) Procedimentos e Tratamentos Número de RN RN (%) RN sobrevivos (%) RN falecidos (%) SR Vafni Sim 6,00 0,26 50,00 50,00 Não 2300,00 99,74 88,70 11,30 Total 2306,00 Surfactante Inicial Sim 194,00 8,42 80,41 19,59 Não 2109,00 91,58 89,33 10,67 Total 2303,00 Surfactante Posterior Sim 1009,00 43,77 81,17 18,83 Não 1296,00 56,23 94,37 5,63 Total 2305,00 Pda Profilático Sim 5,00 0,22 100,00 0,00 Não 2301,00 99,78 88,57 11,43 Total 2306,00 Pda Terapeutico Sim 321,00 13,92 86,92 13,08 Não 1985,00 86,08 88,87 11,13 Total 2306,00 Cirurgia Pda Sim 81,00 3,51 88,89 11,11 Não 2225,00 96,49 88,58 11,42 Total 2306,00 Cirurgia Nec Sim 63,00 2,73 55,56 44,44 Não 2243,00 97,27 89,52 10,48 Total 2306,00 Cirurgia Major Outra Sim 103,00 4,47 89,32 10,68 Não 2203,00 95,53 88,56 11,44 Total 2306,00 Por fim, apresenta-se na Figura 13 a distribuição do tempo de internamento dos RNMBP sobrevivos num histograma (A) e num box plot (B). Segundo esta amostra de bebés, o tempo médio de internamento é de 49,12 dias com um desvio padrão de 41,00 dias. O valor mínimo registado para o tempo de internamento é 0 dias, enquanto que, o valor máximo é de 524, ou seja, cerca de 75 semanas. Por outro lado, 50% destes RNMBP estiveram internados nos centros hospitalares 41 dias ou menos, 25% tiveram internados 27 dias ou menos e outros 25% estiveram internados 63 dias ou mais.
58 Figura 13 - Histograma que representa a distribuição do tempo de internamento dos recém-nascidos de muito baixo peso sobrevivos (A) e representação de box plot do tempo de internamento dos mesmos recém-nascidos (B). Escalas de gravidade clínica para bebés recém-nascidos de muito baixo peso Durante muito tempo, o peso do recém-nascido e a idade gestacional foram considerados as medida mais importante de risco neonatal inicial, pois eram facilmente avaliadas (Gooden et al., 2014; Mourão, 2016). Contudo, devido às limitações que apresentavam na avaliação do risco clínico de recém-nascidos com muito baixo peso, aliado à necessidade crescente de obter informação cada vez mais rigorosa, começou por surgir novas formas de avaliação mais precisas para o risco de mortalidade neonatal, conhecidas por escalas de gravidade clínica. Estes novos sistemas de pontuação surgem assim para apoiar a melhoria progressiva dos indicadores de mortalidade neonatal já existentes, que são frequentemente utilizados na avaliação da qualidade dos cuidados prestados nas unidades de cuidados intensivos neonatais (Mourão, 2016). Por outro lado, graças a estas novas escalas, foi possível realizar a comparação entre serviços, regiões e mesmo países (Braga, 2000). As escalas de gravidade clínica podem envolver o uso de dados demográficos, fisiológicos e clínicos dos bebés recém-nascidos, de modo a que seja possível calcular uma pontuação que quantifica a sua morbidade e mortalidade (Dorling et al., 2005). A criação destas escalas poderá ser feita de duas formas diferentes (Dorling et al., 2005). Uma delas são as escalas “médicas”, em que, um conjunto de especialistas recorrem ao conhecimento clínico de forma a selecionar as variáveis a serem incluídas na pontuação e os seus pesos relativos. Um outro caso
59 passa pela utilização de modelos estatísticos que irão identificar as variáveis que apresentam uma forte associação com o resultado de interesse e os seus pesos relativos. De facto, existem evidências que, a longo prazo, as pontuações “estatísticas” superam as pontuações “médicas”. Contudo, o conhecimento clínico pode contribuir igualmente para a escolha das variáveis a ser incluídas num modelo final, pois poderá ser visto como mais confiável por parte de utilizadores. Entre as diferentes escalas, algumas são mais simples, apresentando poucas variáveis, o que torna a sua aplicação mais rápida, e outras mais completas, apresentando mais variáveis contudo, apresentam uma aplicação mais demorada (Brito et al., 2003). Segundo Dorling et al. (2005), para uma boa escala neonatal, esta deverá apresentar algumas características, tais como, ser de fácil uso, deve ser aplicável no início do processo de hospitalização, deve apresentar a capacidade preditiva da mortalidade ou morbidade para várias categorias de neonatos e deve ter utilidade para todos os grupos de recém-nascidos. Contudo, nem sempre é possível alcançar completamente essas propriedades. Também é preciso ter em consideração que, nem as melhores escalas são completamente precisas, pois não existem fórmulas matemáticas que consigam captar completamente todos os processos clínicos de um neonato. Posto isto, será feito uma breve descrição de algumas escalas de gravidade que medem o risco de mortalidade de recém-nascidos com muito baixo peso. 6.2.1 CRIB - Clinical Risk Index for Babies Esta escala, que foi criada com o intuito de prever a mortalidade de bebés nascidos com menos de 32 semanas de gestação, tem como base dados de bebés admitidos em quatro unidades neonatais terciárias do Reino Unido de 1988 a 1990 (Dorling et al., 2005). Para a sua construção, os autores utilizaram a regressão logística de modo a identificar as seis variáveis mais preditivas de mortalidade, sendo estas o peso ao nascer, idade gestacional, malformações congénitas, excesso de base máximo nas primeiras 12 horas e os valores máximos e mínimos de FiO2, isto é, fração inspirada de oxigénio, nas primeiras 12 horas após o parto (A. C. da S. Braga & Oliveira, 2003). A sua pontuação final consiste na soma dessas seis variáveis, sendo que o seu valor final poderá estar compreendido entre 0 e 23. Cada variável da escala CRIB tem um valor numérico pré-determinado que varia conforme a gravidade (Tabela XII). Quanto mais alto for a pontuação final da escala, maior será a probabilidade de o recém-nascido vir a morrer.
66 Após se ter eliminado essas três variáveis da base de dados, e antes de se ter prosseguido para os métodos de tratamento dos valores ausentes, analisou-se as restantes variáveis que apresentavam uma maior percentagem de missing values , de forma a perceber se teriam alguma importância para o estudo. Daqui, verificou-se que as variáveis “OxigenioSemana36” e “OxigenioSemana36” deveriam ser eliminadas da base de dados, pois quando relacionadas com a variável dependente, os valores presentes nessas variáveis tinham correspondência a um número muito reduzido de recém-nascidos falecidos, o que não permitia extrair conclusões muito fidedignas no que diz respeito a se essas variáveis de facto teriam algum impacto na mortalidade desses recém-nascidos. Posto isto, chegou-se ao fim com uma base de dados constituída por 49 variáveis e 2306 observações, assim como, uma percentagem de 1,3% missing values . Tratamento dos Valores Omissos Para que a construção do modelo preditivo seja possível se realizar, é necessário que a base de dados se encontre livre de valores omissos. Uma vez que, a base de dados candidata para a modelação possuía 1,3% de missing values , tornou-se inevitável neste estudo a aplicação de metodologias de tratamento de valores omissos. Assim, para este trabalho, começou-se por criar diferentes base de dados, no qual se aplicou a cada uma delas, um método de tratamento de valores ausentes diferentes. Neste caso, testou-se os métodos de deleção de casos, imputação simples, tendo-se aplicado a imputação pela moda em variáveis qualitativas e imputação pela média e pela mediana para variáveis quantitativas, imputação múltipla e kvizinhos mais próximos. Contudo, dado o baixo número de valores omissos presentes na base de dados, e visto que, ao aplicar o método de deleção nos dados corresponde a trabalhar com uma base de dados original que representa a realidade, pois correspondem a dados reais, optou-se por dar continuidade ao desenvolvimento do modelo preditivo tendo como ponto de partida a base de dados deletada. É de salientar que, a utilização de uma base de dados no qual se implementa um método de tratamento de valores omissos, que não seja a deleção, sem conhecer a condição real, nas variáveis qualitativas muitas vezes a sua imputação poderá levar com que essa variável não apresente variabilidade. De seguida, criou-se para a base de dados escolhida, um conjunto de treino constituído por 70% dos dados iniciais e um conjunto de teste constituído por 30% dos dados iniciais. Para isso, recorreu-se ao pacote caret (versão 6.0-86), presente no R, que permite a divisão dos dados em dados treino e teste
67 para o processo de criação de modelos preditivos. Os dados de treino serão utilizados para treinar o modelo, enquanto que, os dados de teste serão utilizados para validar o modelo desenvolvido. Neste caso, a base de dados tratada segundo a metodologia de deleção, passou a conter um conjunto de treino composto por 1075 registos e um conjunto de teste por 460 registos, o que equivale a um total de 1535 casos e 49 variáveis. Construção do Modelo de Regressão Logística O modelo de regressão logística a ser desenvolvido nesta dissertação, terá como finalidade ser usado como um classificador por parte dos profissionais de saúde, para que estes consigam prever qual o resultado final de um recém-nascido de muito baixo peso, ou seja, se este irá sobreviver ou falecer. Para isso, será integrado no modelo um conjunto de variáveis que são ou não rotineiramente medidas nestes bebés. Por outro lado, pretende-se implementar este algoritmo (modelo) numa aplicação Shiny, de forma a facilitar todo o processo de cálculo de previsão do estado de vida dos RN, por parte destes profissionais. Para se conseguir obter o modelo final a ser implementado na aplicação, existe um conjunto de cinco passos principais a serem realizados, tal como se pode observar na Figura 15. Figura 15 - Representação esquemática dos passos a seguir para a construção do modelo preditivo final. Assim, antes de se proceder à construção do modelo de regressão logística propriamente dita, foi necessário concretizar os três primeiros passos, presentes na Figura 15, de forma a escolher o melhor conjunto de varáveis independentes a introduzir no modelo preditivo, eliminando aquelas que não apresentam variabilidade. Para isso, foram utilizadas técnicas estatísticas e exploratórias que permitiram eliminar variáveis que à priori não iriam contribuir em nada matematicamente para o modelo. 1. Procedimento univariado 2. Tabela de frequências simples 3. Tabela cruzada com a variável dependente 4. Construção do modelo multivariado 5. Tornar o modelo parcimonioso
68 Para o primeiro passo, começou-se por realizar um procedimento univariado variável a variável, tendose eliminado aquelas que não eram significativas, ou seja, que apresentavam um p-value acima de 0,25. A escolha deste valor foi fundamentada no estudo feito por Hosmer & Lemeshow (1989) em que utilizou este valor como critério para escolha das variáveis a implementar na análise multivariada. De seguida, efetuou-se uma análise exploratória através de tabelas de frequências simples para todas as 49 variáveis, de forma a observar a distribuição dos seus dados em cada nível. Todas as variáveis que apresentavam uma diferença significativa na distribuição dos dados foram eliminadas da base de dados. Por fim, construiu-se tabelas cruzadas para cada variável com a variável dependente, “Obito”, de forma a se analisar a correspondência de recém-nascidos sobrevivos e falecidos para cada variável. Para este ponto foi necessário do pacote gmodels (versão 2.18.1) presente no R para a construção de tabelas cruzadas. Posto isto, obteve-se o conjunto de 19 variáveis independentes, as possíveis candidatas a serem implementadas no modelo a desenvolver (Tabela XIII). Tabela XIII - Sumário das características das variáveis independentes candidatas a incluir no modelo de regressão logística. Variável Tipo Códigos/Níveis Valor do coeficiente Valor p * IdadeGestacional Quantitativa, proporcional, contínua --- -0,052648 1,09e-11 NascimentoPeso Quantitativa, proporcional, contínua --- -0,0022376 5,06e-08 NascimentoComprimento Quantitativa, proporcional, contínua --- -0,23396 5,35e-11 NascimentoPerimetroCefalico Quantitativa, proporcional, contínua --- -0,31304 2,86e-10 CorticoidesPrenatais2 CorticoidesPrenatais3 Qualitativa e nominal 1 - Não 2 - Parcial 3 - Completo -1,3516 -1,0060 0,00062 0,00113 PatologiasNaGravidez1 Qualitativa, binária e nominal 0 – Não 1 - Sim -0,3150 0,222 TipoDeParto2 Qualitativa, binária e nominal 1 – Vaginal 2 - Cesariana -0,5774 0,0228 MotivoDoParto2 MotivoDoParto3 MotivoDoParto4 Qualitativa e nominal 1– Espontâneo 2 – Patologia materna 3 – Patologia Fetal 4 - IVG 2,4781 -0,5008 -0,4048 0,0146 0,1121 0,1998
69 Tabela XIII - Sumário das características das variáveis independentes candidatas a incluir no modelo de regressão logística. (Continuação) Variável Tipo Códigos/Níveis Valor do coeficiente Valor p * Sexo2 Qualitativa, binária e nominal 1 – Masculino 2 - Feminino -1,3008 1,32e-05 ApgarMedia Quantitativa, proporcional e discreta --- -0,55041 3,26e-14 RessuscitacaoOxigenio1 Qualitativa, binária e nominal 0 – Não 1 - Sim 1,5967 1,1e-05 RessuscitacaoInsuflador1 Qualitativa, binária e nominal 0 – Não 1 - Sim 0,4940 0,049 RessuscitacaoEntubacaoEt1 Qualitativa, binária e nominal 0 – Não 1 - Sim 1,9004 2,15e-10 MalformacaoCongenitaMajor1 Qualitativa, binária e nominal 0 – Não 1 - Sim 1,2408 0,000885 SepsisMeningiteTardia1 Qualitativa, binária e nominal 0 – Não 1 - Sim 0,5237 0,0361 DiagSdr1 Qualitativa, binária e nominal 0 – Não 1 - Sim 1,4036 0,00119 DiagPda1 Qualitativa, binária e nominal 0 – Não 1 - Sim 1,2518 6,92e-07 DiagNec1 Qualitativa, binária e nominal 0 – Não 1 - Sim 2,0044 1,19e-11 PdaTerapeutico1 Qualitativa, binária e nominal 0 – Não 1 - Sim 0,6163 0,0395 * O valor p corresponde à estatística de Wald Após esta seleção das variáveis candidatas a serem implementadas no modelo de regressão logística, procedeu-se à construção de possíveis modelos multivariados. Ao longo desta secção será apresentado 12 modelos diferentes de regressão logística multivariada que poderão ser possíveis candidatos a classificador. Será explicado como se fez a escolha do conjunto de variáveis independentes a fazer parte de cada modelo e será analisado os seus resultados relativos à qualidade de ajuste e à capacidade de desempenho, de forma a escolher qual deles será o melhor modelo a ser utilizado como classificador.
70 Posto isto, começa-se por apresentar o primeiro modelo (Tabela XIV) que é consistido pelas 19 variáveis independentes anunciadas anteriormente. Tabela XIV - Output obtido para o primeiro modelo de regressão logística. Variável Valor do coeficiente Erro padrão Z observado p-value Constante 11,3911244 3,6727236 3,102 0,001925** IdadeGestacional -0,0082194 0,0148131 -0,555 0,578983 NascimentoPeso 0,0005619 0,0010297 0,546 0,585255 NascimentoComprimento -0,1587680 0,0927251 -1,712 0,086852 NascimentoPerimetroCefalico -0,1161499 0,1325950 -0,876 0,381044 CorticoidesPrenatais2 CorticoidesPrenatais3 -2,1568765 -0,8881270 0,5108605 0,4069440 -4,222 -2,182 2,42e-05** 0,029078** PatologiasNaGravidez1 -0,4025280 0,3684541 -1,092 0,274623 TipoDeParto2 -0,7531725 0,4226365 -1,782 0,074736 MotivoDoParto2 MotivoDoParto3 MotivoDoParto4 1,6963305 0,4029854 0,9824735 1,3014182 0,4870497 0,5110728 1,303 0,827 1,922 0,192422 0,408010 0,054559 Sexo2 -1,6774525 0,3764301 -4,456 8,34e-06** ApgarMedia -0,4178052 0,1117325 -3,739 0,000185** RessuscitacaoOxigenio1 0,2647841 0,5554500 0,477 0,633574 RessuscitacaoInsuflador1 -0,7314086 0,3420346 -2,138 0,032484** RessuscitacaoEntubacaoEt1 0,6610875 0,4982011 1,327 0,184526 MalformacaoCongenitaMajor1 1,6538317 0,4895943 3,378 0,000730** SepsisMeningiteTardia1 -1,1714909 0,3724024 -3,146 0,001657** DiagSdr1 0,2451241 0,5537571 0,443 0,658014 DiagPda1 0,8499118 0,3758656 2,261 0,023746** DiagNec1 2,5868460 0,4323391 5,983 2,19e-09** PdaTerapeutico1 -1,0507271 0,4529255 -2,320 0,020348** ** P-values menores que o nível de significância de 5%, ou seja, correspondem a variáveis do modelo que são estatisticamente significativas. Analisando os valores de coeficientes estimados para cada variável presente na Tabela XIV, verifica-se que todos esses resultados eram espectáveis exceto o resultado obtido pela variável “SepsisMeningiteTardia”. Segundo a Tabela XIV, um recém-nascido que apresentar Sepsis Meningite Tardia, apresenta uma maior probabilidade de vir a sobreviver, o que não corresponde à realidade.
71 Posto isto, construiu-se um segundo modelo de 12 variáveis, resultado da aplicação de três diferentes métodos de seleção de variáveis de stepwise, ao modelo anterior. Este modelo foi construído de forma a verificar se a variável “SepsisMeningiteTardia” seria eliminada do modelo e assim obter um modelo válido. A aplicação do método stepwise necessitou da utilização dos pacotes tidyverse (versão 1.3.0), leaps (versão 3.1) e MASS (versão 7.3-51.6) presentes no R. Os resultados obtidos pelos métodos Forward, Backward e Both foram os mesmos (Tabela XV). Tabela XV - Output obtido para o segundo modelo de regressão logística usando o método Forward , Backward e Both . Variável Valor do coeficiente Erro padrão Z observado p-value Constante 9,28871 2,20835 4,206 2,60e-05 NascimentoComprimento -0,20332 0,04932 -4,123 3,75e-05** CorticoidesPrenatais2 CorticoidesPrenatais3 -1,94592 -0,80143 0,48867 0,38977 -3,982 -2,056 6,83e-05** 0,03977** TipoDeParto2 -0,61509 0,31852 -1,931 0,05347 Sexo2 -1,55088 0,35696 -4,345 1,39e-05** ApgarMedia -0,44212 0,10702 -4,131 3,61e-05** RessuscitacaoInsuflador1 -0,64242 0,32065 -2,003 0,04513** RessuscitacaoEntubacaoEt1 0,78157 0,43644 1,791 0,07333 MalformacaoCongenitaMajor1 1,46555 0,46235 3,17 0,00153** SepsisMeningiteTardia1 -1,03690 0,35595 -2,913 0,00358** DiagPda1 0,91641 0,36666 2,499 0,01244** DiagNec1 2,40534 0,41289 5,826 5,69e-09** PdaTerapeutico1 -1,03266 0,44373 -2,327 0,01995** ** P-values menores que o nível de significância de 5%, ou seja, correspondem a variáveis do modelo que são estatisticamente significativas. Tal como aconteceu no modelo 1 (Tabela XIV), também no segundo modelo a variável “SepsisMeningiteTardia” apresentou um valor de coeficiente estimado que não está de acordo com a realidade. Desta forma, quer o modelo 1 quer o modelo 2 não serão considerados como modelos candidatos para a construção do classificador. Posto isto, construiu-se mais dois modelos idênticos aos anteriores, mas desta vez sem a variável “SepsisMeningiteTardia”. Na Tabela XVI encontra-se representado o resultado obtido pela modelação do terceiro modelo, constituído pelas 18 variáveis independentes anunciadas na Tabela XIII, exceto a variável “SepsisMeningiteTardia”.
72 Tabela XVI - Output obtido para o terceiro modelo de regressão logística. Variável Valor do coeficiente Erro padrão Z observado p-value Constante 8,9267943 3,4953200 2,554 0,01065** IdadeGestacional -0,00044 0,014226 -0,031 0,97556 NascimentoPeso 0,000895 0,001026 0,872 0,38304 NascimentoComprimento -0,14944 0,092615 -1,61e+00 0,10663 NascimentoPerimetroCefalico -0,13233 0,127622 -1,037 0,29977 CorticoidesPrenatais2 CorticoidesPrenatais3 -2,05907 -0,76177 0,506809 0,401633 -4,063 -1,897 4,85e-05** 0,05787 PatologiasNaGravidez1 -0,37485 0,367669 -1,02 0,30795 TipoDeParto2 -0,63515 0,405303 -1,567 0,11709 MotivoDoParto2 MotivoDoParto3 MotivoDoParto4 1,817444 0,182797 0,643161 1,354219 0,472712 0,488025 1,342 0,387 1,318 0,17958 0,69898 0,18754 Sexo2 -1,57928 0,365079 -4,326 1,52e-05** ApgarMedia -0,39711 0,109573 -3,624 0,00029** RessuscitacaoOxigenio1 0,250619 0,54058 0,464 0,64293 RessuscitacaoInsuflador1 -0,73127 0,333987 -2,19 0,02856** RessuscitacaoEntubacaoEt1 0,710856 0,491702 1,446 0,14826 MalformacaoCongenitaMajor1 1,531858 0,483348 3,169 0,00153** DiagSdr1 0,269762 0,542981 0,497 0,61932 DiagPda1 0,702319 0,369441 1,901 0,0573 DiagNec1 2,100831 0,382505 5,492 3,97e-08** PdaTerapeutico1 -0,97012 0,445251 -2,179 0,02934** ** P-values menores que o nível de significância de 5%, ou seja, correspondem a variáveis do modelo que são estatisticamente significativas. Por sua vez, na Tabela XVII apresenta-se o quarto modelo com 11 variáveis independentes, resultado da aplicação de três diferentes métodos de seleção de variáveis de stepwise , ao terceiro modelo. Os resultados obtidos pelos métodos Forward, Backward e Both foram os mesmos, deste modo, escolheuse aleatoriamente um destes três modelos gerados pela aplicação dos três métodos de seleção de variáveis, de forma a dar continuidade ao estudo posterior a realizar.
73 Tabela XVII - Output obtido para o quarto modelo de regressão logística usando o método Forward, Backward e Both . Variável Valor do coeficiente Erro padrão Z observado p-value Constante 7,24071 2,02585 3,574 0,000351** NascimentoComprimento -0,161 0,04566 -3,526 0,000421** CorticoidesPrenatais2 CorticoidesPrenatais3 -1,94005 -0,75353 0,48597 0,38462 -3,992 -1,959 6,55e-05** 5,01e-02 TipoDeParto2 -0,60556 0,31471 -1,924 0,054332 Sexo2 -1,47104 0,34658 -4,245 2,19e-05** ApgarMedia -0,41903 0,10492 -3,994 6,50e-05** RessuscitacaoInsuflador1 -0,6651 0,31693 -2,099 3,59e-02** RessuscitacaoEntubacaoEt1 0,79146 0,43131 1,835 0,0665 MalformacaoCongenitaMajor1 1,44081 0,454 3,174 0,001506** DiagPda1 0,73846 0,3593 2,055 0,039853** DiagNec1 1,98942 0,36639 5,43 5,64e-08** PdaTerapeutico1 -0,92864 0,43357 -2,142 0,032206** ** P-values menores que o nível de significância de 5%, ou seja, correspondem a variáveis do modelo que são estatisticamente significativas. Dado que, os modelos 3 e 4 ainda apresentam algumas variáveis que não são significativas e que o modelo final que se pretende implementar na aplicação deverá ser parcimonioso, não apresentado um grande número de variáveis para realizar o cálculo da previsão, construiu-se mais quatro modelos diferentes: ➢ Modelo 5: modelo formado pelas 8 variáveis independentes (Tabela XVIII) que foram indicadas no modelo 3 com p-value menor que 0,058. ➢ Modelo 6: modelo formado pelas 9 variáveis independentes (Tabela XIX) que foram indicadas no modelo 4 com p-value menor que o nível de significância usual de 5%. ➢ Modelo 7: modelo formado pelas 7 variáveis independentes (Tabela XX) que foram indicadas no modelo 3 com p-value menor que o nível de significância usual de 5%. ➢ Modelo 8: modelo formado pelas 9 variáveis independentes obtidas pela análise da variância (ANOVA) ao modelo 3 (Tabela XXI). Este conjunto de 9 variáveis, correspondem às variáveis que foram indicadas na análise ANOVA com p-value menor que 0,05. Os dados estatísticos relativos ao modelo 8 encontram-se representados na Tabela XXII.
74 Tabela XVIII - Output obtido para o quinto modelo de regressão logística. Variável Valor do coeficiente Erro padrão Z observado p-value Constante 2,44643 0,78132 3,131 0,001741** CorticoidesPrenatais2 CorticoidesPrenatais3 -1,78649 -0,64714 0,47919 0,36769 -3,728 -1,76 0,000193** 0,07841 Sexo2 -1,39081 0,33809 -4,114 3,89e-05** ApgarMedia -0,58336 0,08867 -6,579 4,74e-11** RessuscitacaoInsuflador1 -0,57168 0,31289 -1,827 6,77e-02 MalformacaoCongenitaMajor1 0,96109 0,45559 2,11 3,49e-02** DiagPda1 1,12094 0,34256 3,272 0,001067** DiagNec1 2,05581 0,35096 5,858 4,69e-09** PdaTerapeutico1 -0,64374 0,41521 -1,55 1,21e-01 ** P-values menores que o nível de significância de 5%, ou seja, correspondem a variáveis do modelo que são estatisticamente significativas. Tabela XIX - Output obtido para o sexto modelo de regressão logística. Variável Valor do coeficiente Erro padrão Z observado p-value Constante 8,91917 1,73294 5,147 2,65e-07** NascimentoComprimento -0,18778 0,04404 -4,264 2,01e-05** CorticoidesPrenatais2 CorticoidesPrenatais3 -1,9768 -0,93038 0,48379 0,3793 -4,086 -2,453 4,39e-05** 1,42e-02** Sexo2 -1,44066 0,34398 -4,188 2,81e-05** ApgarMedia -0,50342 0,08997 -5,595 2,20e-08** RessuscitacaoInsuflador1 -0,59197 0,31068 -1,905 5,67e-02 MalformacaoCongenitaMajor1 1,35752 0,4525 3,000 2,70e-03** DiagPda1 0,83091 0,35366 2,349 1,88e-02** DiagNec1 1,9081 0,35722 5,342 9,21e-08** PdaTerapeutico1 -0,77163 0,42272 -1,825 0,0679 ** P-values menores que o nível de significância de 5%, ou seja, correspondem a variáveis do modelo que são estatisticamente significativas. Tabela XX - Output obtido para o sétimo modelo de regressão logística. Variável Valor do coeficiente Erro padrão Z observado p-value Constante 2,9238 0,7766 3,765 0,000167**
75 Tabela XX - Output obtido para o sétimo modelo de regressão logística. (Continuação) Variável Valor do coeficiente Erro padrão Z observado p-value CorticoidesPrenatais2 CorticoidesPrenatais3 -1,8296 -0,6875 0,4772 0,3622 -3,834 -1,898 0,000126** 5,77e-02 Sexo2 -1,4551 0,3355 -4,338 1,44e-05** ApgarMedia -0,6031 0,0888 -6,792 1,11e-11** RessuscitacaoInsuflador1 -0,6087 0,3114 -1,954 5,07e-02 MalformacaoCongenitaMajor1 1,0516 0,4424 2,377 1,74e-02** DiagNec1 2,1494 0,3435 6,257 3,92e-10** PdaTerapeutico1 0,1511 0,349 0,433 6,65e-01 ** P-values menores que o nível de significância de 5%, ou seja, correspondem a variáveis do modelo que são estatisticamente significativas. Tabela XXI – Resultados da análise da variância (ANOVA) do modelo 3. Variável ANOVA IdadeGestacional 8,22e-13** NascimentoPeso 0,371943 NascimentoComprimento 0,005786** NascimentoPerimetroCefalico 0,630744 CorticoidesPrenatais 0,000168** PatologiasNaGravidez 0,628371 TipoDeParto 0,670532 MotivoDoParto 0,613212 Sexo 5,65e-06** ApgarMedia 1,01e-06** RessuscitacaoOxigenio 0,793471 RessuscitacaoInsuflador 0,045507** RessuscitacaoEntubacaoEt 0,11414 MalformacaoCongenitaMajor 0,000547** DiagSdr 0,595269
82 Figura 19 - Curvas ROC do modelo 6 obtidas na validação interna (A) e na validação externa (B). Figura 20 - Curvas ROC do modelo 7 obtidas na validação interna (A) e na validação externa (B). Figura 21 - Curvas ROC do modelo 8 obtidas na validação interna (A) e na validação externa (B). (A) (B) (A) (B) (A) (B)
83 Figura 22 - Curvas ROC do modelo 9 obtidas na validação interna (A) e na validação externa (B). Figura 23 - Curvas ROC do modelo 10 obtidas na validação interna (A) e na validação externa (B). Figura 24 - Curvas ROC do modelo 11 obtidas na validação interna (A) e na validação externa (B). (A) (B) (A) (B) (A) (B)
84 Figura 25 - Curvas ROC do modelo 12 obtidas na validação interna (A) e na validação externa (B). Tendo como intuito implementar na aplicação web um modelo que seja capaz de predizer com eficácia o risco de morte de um recém-nascido, segundo um conjunto de variáveis que possam ou não ser medidas rotineiramente nas unidades hospitalares, escolheu-se o modelo 8 para dar continuidade ao trabalho. Uma vez que, todos os modelos construídos se ajustaram relativamente bem aos dados em estudo e apresentaram uma boa capacidade preditiva, a escolha do modelo final a ser implementado foi feita tendo em conta o seu valor de AUC, uma vez que também se realizou a validação externa, o número de variáveis pelo qual é constituído e o seu valor de precisão, sendo que se deu preferência a um modelo com um número mais reduzido de variáveis, com um melhor valor de precisão e com um dos melhores valores de AUC. Comparando os resultados obtidos neste trabalho com outros estudos, verifica-se que é possível encontrar-se algumas semelhanças. Relativamente às variáveis que se apresentam como fortes candidatas a fatores associados ao risco de morte desses recém-nascidos, por exemplo, estudos liderados por de Vonderweid et al. (1991) indicam que variáveis como a idade gestacional, peso ao nascer, sexo e índice apgar são alguns exemplos de fatores que influenciam na mortalidade destes bebés. Por outro lado, Gera & Ramji (2001) concluíram no seu estudo que a necessidade de ventilação mecânica também se apresenta como um preditor significativo de mortalidade neonatal. Por sua vez, Ambalavanan & Carlo (2001) verificaram que o uso de corticoides pré-natais também é considerado como um possível fator de mortalidade, sendo que, por exemplo, a idade da mãe e tipo de parto não são significativos. Já Medlock et al. (2011), que realizaram uma revisão a 41 estudos que relatam o desenvolvimento de um modelo de previsão de mortalidade em recém-nascidos de muito baixo peso, declararam que, apesar da (A) (B)
85 variável malformação congénita ser um critério de exclusão no que diz respeito às variáveis de entrada em muitos estudos, quando testada é frequentemente significativa. Identificação de pontos influentes e pontos mal ajustados Após se ter selecionado o modelo a dar continuidade ao trabalho e antes de o implementar na aplicação, sentiu-se a necessidade de realizar uma análise mais profunda à qualidade do ajuste do modelo, sendo esta feita através de uma análise aos resíduos. Esta análise visa identificar a diferença existente entre os valores observados e os valores obtidos, sendo que, quanto maior for essa diferença pior será o ajustamento das observações, e consequentemente, pior será o desempenho do modelo de regressão logística. Para além da análise aos resíduos realizada no subcapítulo anterior através de medidas de diagnóstico como o AIC e BIC, existem outras formas de se avaliar a validade do modelo de regressão logística, como por exemplo, através da verificação da existência de pontos influentes e/ou mal ajustados. Uma das formas para se identificar pontos de influência nos modelos passa por se analisar gráficos de Residuals vs Leverage , sendo que, valores que se encontrarem fora da linha tracejada de distância de Cook, representada a vermelho, correspondem a pontos influentes. Segundo a Figura 26, o modelo a ser implementado na aplicação web , ou seja, o modelo 8, não aparenta apresentar pontos influentes, visto que todos os casos se encontram dentro da linha de distância de Cook. Figura 26 - Representação gráfica dos resíduos versos o leverage do modelo 8. Contudo, ao aplicar a função influencePlot do pacote car (versão 3.0-9) presente no R, é possível gerarse um gráfico de resíduos padronizados versus leverage mais pormenorizado, que salienta as observações atípicas com bolhas de diferentes tamanhos, sendo que, o tamanho dessas bolhas são
86 proporcionais à distância de Cook (Figura 27). Segundo esta figura, verifica-se que é possível haver algumas observações que geram maiores mudanças nos resíduos estandardizados, quando em relação ao leverage . Para além disso, como complemento desse gráfico, também se obteve os valores dos resíduos, os valores da diagonal da matriz chapéu e distância de Cook das observações que foram identificadas como possíveis pontos de influência (Tabela XXVIII). Figura 27Representação gráfica dos resíduos versos o leverage do modelo 8, assim como, os possíveis pontos influentes. Tabela XXVIII - Valores dos resíduos, da diagonal da matriz chapéu e da distância de Cook das observações que foram identificadas como possíveis pontos de influência. Observação Resíduo estandardizado Diagonal da matriz chapéu Distância de Cook 133 -1,609629 0,115404063 0,02909973 318 -1,094066 0,182296654 0,01699092 378 2,272172 0,036498019 0,03554931 468 3,359980 0,001334815 0,02918960 1043 3,082172 0,006316832 0,05043886 Como uma observação influente pode afetar o ajuste do modelo em outras observações, será melhor remover estes 5 possíveis pontos de influência e avaliar novamente o desempenho do modelo (Tabela XXIX) de forma a verificar se existem melhorias no desempenho do modelo.
87 Tabela XXIX - Medidas de qualidade do ajustamento e de capacidade preditiva do modelo 8 sem os possíveis pontos de influência. Modelo 8 AIC 343,157 BIC 397,886 McFadden 0,352 Cox e Snell 0,150 Nagelkerke 0,406 Precisão 0,924 Especificidade 0,400 Sensibilidade 0,930 AUC Validação interna Validação externa 0,908 0,786 Apesar de, o modelo sem esses supostos cinco pontos influentes apresentar uma ligeira melhoria nos resultados das medidas que avaliam a qualidade de ajuste, no que diz respeito às medidas que avaliam o desempenho do modelo, não apresentaram uma grande alteração, sendo que o modelo original com esses cinco pontos continua a apresentar uma melhor precisão. Desta forma, decidiu-se que o modelo a implementar na aplicação Shiny será o modelo 8 original. Interpretação dos coeficientes estimados Uma vez ajustado o modelo final que funcionará como um classificador e ter-se avaliado a significância dos seus coeficientes estimados, será necessário agora interpretar os valores destes coeficientes. O modelo de regressão logística, apresenta os seus resultados dos estimadores na forma logarítmica, o que torna a sua interpretação mais complicada. Assim, no sentido de facilitar a interpretação no que diz respeito à relação de cada variável presente no modelo final com a variável dependente (Obito), realizouse uma transformação destes coeficientes, através da exponenciação das variáveis, dando origem aos Odds Ratio (OR). Para isso, utilizou-se a função logitor do pacote mfx (versão 1.2-2) presente no RStudio. Na Tabela XXX encontra-se representado os valores dos coeficientes estimados na forma logarítmica de todas as variáveis incluídas no modelo 8 (modelo final), assim como, os seus odds ratio , resultantes da transformação dos mesmos.
88 Tabela XXX - Interpretação dos coeficientes estimados das variáveis independentes do modelo final (modelo 8) segundo os odds ratio . Variável 𝜷 OR IdadeGestacional -0,01893 0,981245 NascimentoComprimento -0,14922 0,861376 CorticoidesPrenatais2 CorticoidesPrenatais3 -2,05321 -0,98091 0,128322 0,374968 Sexo2 -1,38401 0,250572 ApgarMedia -0,48216 0,61745 RessuscitacaoInsuflador1 -0,59988 0,548877 MalformacaoCongenitaMajor1 1,59e+00 4,893734 DiagNec1 1,93e+00 6,92357 PdaTerapeutico1 -0,33204 0,717461 O resultado acima evidencia que para uma alteração de uma unidade na variável IdadeGestacional, a chance de que a variável Obito tome valor de 1 diminui em 1,88%, ou seja, a chance de um recémnascido vir a falecer é 0,98 vezes menor quando a idade gestacional aumenta em uma unidade, sendo que, aqui as demais variáveis independentes se mantêm constantes. Por outro lado, a probabilidade da variável dependente tomar valor de 1 com o aumento de uma unidade nas variáveis NascimentoComprimento e ApgarMedia, diminui em 13,86% e 38,26%, respetivamente, ou seja, é 0,86 e 0,62 vezes menos provável falecer quando existe um aumento de uma unidade no comprimento ao nascer e no índice de apgar, respetivamente. Relativamente às variáveis categóricas, a leitura é feita de outra forma. Assim, no caso da variável CorticoidesPrenatais, como se trata de uma variável categórica, pois retoma as categorias de 1 a 3, as comparações das chances de que um recém-nascido possa vir a falecer são comparadas com a variável CorticoidesPrenatais1. Desta forma, caso o nascimento do recém-nascido ocorreu menos de 24 horas após a 1ºdose de corticoide, ou mais de uma semana após a última dose de corticoides administradas por parte da progenitora (CorticoidesPrenatais2), diminuem-se as chances em 87,17% de que o recémnascido venha a falecer. Já para recém-nascidos cujos nascimentos ocorreram mais de 24 horas e menos de uma semana, após pelo menos uma dose de corticoides administrada pela progenitora (CorticoidesPrenatais3) têm 62,50% menos chances de virem a falecer. Analogamente ao sexo dos bebés, os recém-nascidos do sexo feminino apresentam 74,94% menos probabilidade de virem a falecer. Recém-nascidos que tenham recebido qualquer tipo de pressão positiva por uma máscara e insuflador (RessuscitacaoInsuflador1) apresentam 45,11% menos chances de virem a falecer, assim como, aqueles
89 que tomaram ibuprofeno após o seu nascimento para o tratamento de persistência de ductos arteriosos (PDA) apresentam 28,25% menos chances de virem a falecer. Por fim, os recém-nascidos que apresentaram malformações congénitas major têm 4,89 vezes maior chance de virem a morrer e aqueles que realizaram diagnósticos que detetaram a presença de enterocolite necrotizante (NEC) têm 6,92 vezes maior probabilidade de virem a falecer. Cálculo das previsões Após a construção do modelo com um dos melhores poderes preditivos, um dos aspetos mais importantes a ser efetuado é testar o mesmo modelo com dados que não se encontram presentes na base de dados utilizada para a modelação do modelo, ou seja, com os dados teste. Neste caso, o aspeto mais importante a ser avaliado será a qualidade das previsões obtidas pelo modelo de regressão logística a implementar na aplicação web . Posto isto, calculou-se as previsões do risco de morte para sete recém-nascidos de muito baixo peso, de modo a testar o poder preditivo do modelo escolhido. Neste caso, considerou-se como valor de cutoff de 0,626, sendo que, recém-nascidos que apresentam valores de previsão menores e iguais a 0,626 são considerados como bebés que têm probabilidade de virem a sobreviver (0), e recém-nascidos com um valor de previsão superior a 0,626 são considerados como indivíduos que poderão vir a falecer (1). Na Tabela XXXI encontra-se destacado as características das variáveis, que constituem o modelo, de sete RN escolhidos aleatoriamente e na Tabela XXXII encontra-se representado os resultados de previsão do estado de admissão de cada recém-nascido e os seus valores reais. Tabela XXXI - Representação das características dos sete recém-nascidos escolhidos aleatoriamente para testar o poder preditivo do modelo que funcionará como um classificador. Variável RN 1 RN 2 RN 3 RN 4 RN 5 RN 6 RN 7 IdadeGestacional 213,0 191,0 224,0 168,0 187,0 224,0 200,0 NascimentoComprimento 42,0 37,0 39,0 28,0 33,5 36,5 31,0 CorticoidesPrenatais 3,0 3,0 3,0 3,0 2,0 2,0 3,0 Sexo 1,0 1,0 2,0 1,0 2,0 1,0 1,0 ApgarMedia 9,0 10,0 10,0 8,0 5,0 5,0 6,0 RessuscitacaoInsuflador 1,0 1,0 0,0 1,0 1,0 1,0 0,0 MalformacaoCongenitaMajor 0,0 0,0 0,0 0,0 0,0 1,0 1,0 DiagNec 0,0 1,0 0,0 1,0 0,0 0,0 0,0 PdaTerapeutico1 0,0 0,0 0,0 0,0 0,0 0,0 0,0
90 Tabela XXXII - Representação dos resultados de previsão do estado de admissão de cada recém-nascido e os seus valores reais. Recém-Nascido Valor Real (Obito) Valor Previsto em probabilidade (Obito) 1 0 0,008 2 0 0,103 3 0 0,003 4 1 0.642 5 1 0,028 6 0 0,152 7 1 0,679 Este conjunto de teste utilizado, apresenta uma precisão de 0,926. Contudo, segundo a Tabela XXXII, destes sete recém-nascidos escolhidos aleatoriamente, o modelo foi capaz de prever corretamente o estado de admissão de seis bebés. É de realçar que, este resultado poderá estar dependente da divisão manual dos dados que se realizou anteriormente. Comparação dos indicadores CRIB e SNAPPE II com o classificador desenvolvido Neste subcapítulo será feito uma análise comparativa entre o classificador desenvolvido neste projeto e os indicadores de mortalidade CRIB e SNAPPE II, de forma a avaliar se de facto o modelo desenvolvido poderá ser uma ferramenta alternativa a utilizar nas unidades hospitalares. Neste caso, foi feito um estudo de avaliação discriminativa que teve como prepósito estimar a capacidade preditiva de cada indicador em predizer entre dois estados, sobrevivência ou falecimento, dos recém-nascido de muito baixo peso. Para tal, fez-se comparações de curvas ROC e dos seus valores de AUC, tendo-se recorrido ao pacote caTools (versão 1.18.0) presente no RStudio. Dado que, na amostra apresentada anteriormente nem todos os recém-nascidos continham simultaneamente informações referentes ao índice CRIB e SNAPPE II, para esta parte, selecionou-se um novo conjunto de dados teste no qual integra somente os recém-nascidos que preenchem estes critérios. Neste caso, fez-se uso de uma amostra de 350 registos. Na Figura 28 encontra-se representado as três curvas ROC relativas aos indicadores CRIB e SNAPPE II, assim como, o classificador desenvolvido neste trabalho (Modelo_8).
91 Figura 28 - Representação gráfica das curvas ROC dos três indicadores em estudo, obtidas através do caTools . Para além do gráfico presente na figura anterior, ao utilizar o pacote caTools com recurso à função coIAUC , foi igualmente possível obter os valores dos seus AUC que foram 0,909, 0,830 e 0,794 para o classificador construído, indicador CRIB e indicador SNAPPE II, respetivamente. Pela análise das curvas ROC e dos valores AUC, pode-se concluir que o classificador desenvolvido apresenta uma melhor capacidade preditiva que os restantes indicadores. Aplicação web Uma vez confirmado de que o modelo desenvolvido apresenta uma boa capacidade preditiva para o estado de admissão de um recém-nascido de muito baixo peso, o modelo 8, que funcionará como um classificador, esteve na base da construção de uma aplicação web . A ideia da construção desta aplicação surgiu de forma a facilitar a estimação, em tempo real, da probabilidade de risco de morte nestes recémnascidos, ajudando assim os profissionais de saúde a tomarem as melhores decisões no planeamento da assistência pré e pós-natal, podendo assim atuarem atempadamente. A aplicação desenvolvida nesta dissertação pode ser encontrada em https://claudiarodrigues.shinyapps.io/Previsao_do_risco_de_morte_em_RNMBP/ . Para este projeto, optou-se por desenvolver a aplicação utilizando o pacote shiny (versão 1.5.0), presente no R, uma vez que, a construção de aplicações da web interativos neste ambiente é bastante simples,
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114 Variável Descrição Codificação oxigénio às 36 semanas de vida CorticoidesDPC Indica se foi ou não administrado corticoides ao recém-nascido, depois deste ter nascido, para tratar ou prevenir doenças pulmonares crónicas 0 - Não 1Sim DiagSdr Indica se o recém-nascido apresentava ou não a síndrome de dificuldade respiratória (SDR) 0 - Não 1Sim DiagPneumotorax Indica se o recém-nascido apresentava ou não ar extrapleural, diagnosticado por radiografia ou drenagem pleural 0 - Não 1Sim DiagPda Indica se o recém-nascido apresentava ou não persistência de ductos arteriosos (PDA) 0 - Não 1Sim DiagNec Indica se o recém-nascido apresentava ter ou não Enterocolite Necrotizante (NEC) 0 - Não 1Sim DiagPerfuracaoGi Indica se o recém-nascido teve ou não uma perfuração gastrointestinal focal isolada independente de NEC 0 - Não 1Sim PdaProfilatico Indica se foi ou não administrado ao recém0 - Não 1Sim
115 Variável Descrição Codificação nascido indometacina ou ibuprofeno, após o seu nascimento, para profilaxia de PDA PdaTerapeutico Indica se foi ou não administrado ao recémnascido indometacina ou ibuprofeno, após o seu nascimento, para o tratamento de PDA 0 - Não 1Sim CirurgiaPda Indica se foi ou não realiza laqueação cirúrgica do canal arterial do recém-nascido 0 - Não 1Sim CirurgiaNec Indica se foi ou não realizada alguma intervenção para o tratamento de enterocolite necrotizante (NEC) 0 - Não 1Sim CirurgiaMajorOutra Indica se foi ou não realiza outro tipo de cirurgia major, para além das mencionadas anteriormente 0 - Não 1Sim ImagiologiaCerebralDia28 Indica se o recém-nascido realizou ou não algum exame de imagem cerebral até completar 28 dias de vida 0 - Não 1Sim EcografiaTf Indica o número de ecografias transfontanelar ou cerebral (TF) que o recém-nascido realizou 1 - 1 ecografia TF 2 - 2 ecografias TF 3 - 3 ecografias TF 10 - mais de 4 ecografias TF EcografiaTfIdadeUltimaSemana Indica a idade, em semanas, da ecografia TF que o recém- - - - -
116 Variável Descrição Codificação nascido tenha realizado mais próximo da última semana Hpiv Indica o grau mais grave de hemorragia peri ou intraventricular (HIV) que o recém-nascido possa apresentar 0 – Não apresenta ter HIV 1 – HIV com menos de 10% da área ventricular 2 – HIV com 10-50% da área ventricular 3 – Com mais de 50% de HIV na área ventricular Evhp Indica se o recém-nascido teve ou não enfarte venoso hemorrágico periventricular (EVHP) associado à HIV 0 - Não 1Sim DilatacaoVentricularPh Indica se um recém-nascido teve ou não dilatação ventricular pós-hemorrágica 0 - Não 1Sim LpvGrau Indica o registo do grau mais grave de leucomalácia periventricular (LPV) 0 – Não apresenta LPV 1 – Hiperecogenicidade periventricular transitória persistindo = 7 dias 2 – Hiperecogenicidade periventricular transitória que evoluiu para pequenos quistos fronto-parientais localizados 3 – Hiperecogenicidade periventricular transitória que evoluiu para lesõe quísticas periventriculares extensas
117 Variável Descrição Codificação 4 – Hiperecogenicidade que atingiu a substância branca profunda, e que evoluiu para lesões quísticas extensas SepsisMeningitePrecoce Indica se um recém-nascido apresenta ou não um diagnóstico compatível com sépsis ou meningite precoce 0 - Não 1Sim ExameOftalmologico Indica se o recém-nascido foi ou não submetido a um exame oftalmológico 0 - Não 1Sim IdadeDataDestinoEmDias Idade, em dias, quando o recém-nascido deixou de estar internado - - - - Obito Indica se um recém-nascido faleceu ou não, durante o período de internamento. 1 – Faleceu 0 - Sobreviveu