Evaluación clínica-epidemiológica de la fisura labio palatina en Andalucía occidental

FACULTAD DE ODONTOLOGÍA DEPARTAMENTO DE ESTOMATOLOGÍA EVALUACIÓN CLÍNICA - EPIDEMIOLÓGICA DE LA FISURA LABIO PALATINA EN ANDALUCIA OCCIDENTAL. Tesis doctoral Rocío Molina Solana Sevilla, 2017 EVALUACIÓN CLÍNICA - EPIDEMIOLÓGICA DE LA FISURA LABIO PALATINA EN ANDALUCIA OCCIDENTAL. Tesis doctoral que se presenta para la obtención del grado Doctor en Odontología por la Universidad de Sevilla DOCTORANDA ROCÍO MOLINA SOLANA DIRECTORES DE TESIS ROSA MARÍA YÁÑEZ VICO ENRIQUE SOLANO REINA Programa de Doctorado Actualización en Estomatología Departamento de Estomatología Facultad de Odontología Universidad de Sevilla Mayo, 2017 6 ÍNDICE 7 ÍNDICE 1. Introducción. Revisión de la literatura 1.1. Fisuras orales 1.1.1. Concepto 1.1.2. Clasificación. 1.1.2.1. Localización. 1.1.2.2. Lado. 1.1.2.3. Extensión. 1.1.2.4. Fogh Andersen. 1.1.2.5. Kerhahan y Stark. 1.1.2.6. Patología. 1.1.3. Prevalencia. 1.1.3.1. Raza. 1.1.3.2. Sexo. 1.1.3.3. Localización. 1.1.4. Etiología. 1.1.4.1. Genética. 1.1.4.2. Factores ambientales. 1.2. Fisuras orales y oclusión dentaria. 1.2.1. Desarrollo maxilar en el paciente fisurado. 1.2.1.1. Desarrollo maxilar transversal. 1.2.1.2. Desarrollo maxilar sagital. 1.3. Alteraciones dentales en el paciente fisurado. 1.3.1. Agenesias. 1.3.1.1. Agenesias no sindrómicas. 1.3.1.2. Agenesias en pacientes fisurados. 1.3.2. Supernumerarios 1.3.2.1. Supernumerarios no sindrómicos. 1.3.2.2. Supernumerarios en pacientes fisurados. 1.4. Relación sagital esquelética y anomalías de número. 2. Hipótesis. 3. Objetivos. 4. Material y método. 4.1. Determinación tamaño muestral. 4.2. Muestra. 4.2.1. Grupo control. 4.2.2. Grupo fisurado. 4.2.3. Variables. 4.2.4. Análisis estadístico. 8 4.3. Consideraciones éticas. 5. Resultados. 5.1. Distribución tipo de fisura. 5.2. Prevalencia por sexo. 5.3. Anomalías de número. 5.3.1. Prevalencia de la muestra. 5.3.2. Prevalencia de anomalías y tipo de fisura. 5.3.3. Agenesias. 5.3.3.1. Prevalencia agenesias. 5.3.3.2. Diente ausente mas afectado. 5.3.4. Supernumerarios. 5.3.4.1. Prevalencia supernumerarios. 5.3.4.2. Supernumerario mas afectado. 5.4. Clase esquelética grupo fisurados. 5.4.1. Distribución clase esquelética. 5.4.2. Relacion entre anomalias de número y maloclusión esquelética en pacientes fisurados. 6. Discusión. 6.1. Distribución tipo de fisura. 6.2. Prevalencia por sexo. 6.3. Anomalías de número. 6.3.1. Prevalencia de la muestra. 6.3.2. Prevalencia de anomalías y tipo de fisura. 6.3.3. Agenesias. 6.3.3.1. Prevalencia agenesias. 6.3.3.2. Diente ausente mas afectado. 6.3.4. Supernumerarios 6.3.4.1. Prevalencia supernumerarios. 6.3.4.2. Supernumerario mas afectado. 6.4. Clase esquelética grupo fisurados. 6.4.1. Distribución clase esquelética. 6.4.2. Relacion entre anomalías de número y maloclusión esquelética en pacientes fisurados. 7. Conclusiones. 8. Bibliografía. 9. Anexos. 9 INTRODUCCION ROCIO MOLINA SOLANA 16 KERHAHAN Y STARK Ambos científicos desarrollaron en 1958 este sistema. A lo largo del tiempo, ha ido sufriendo diversas modificaciones a partir de la propuesta inicialmente por los autores. 3 Se muestra una clasificación gráfica del tipo de fisura mediante un esquema en forma de “Y” dividida en 9 áreas (Figura 3) 4; donde el foramen incisivo funciona como punto de división, estableciendo dos criterios; fisuras labio palatinas primarias y secundarias. Fisuras primarias Labio, premaxila. Fisuras secuendarias: Paladar duro y blando Figura 3: clasifiación Kernahan y Stark. Imagen modificada de Smith y cols 4 PATOLOGÍA Las fisuras labio palatinas son unas malformaciones que también se pueden clasificar en base a su patología en sindrómicas o no sindrómicas, según presenten otras patologías asociadas o no. Dentro de los síndromes a los que puede estar vinculados la fisura labio palatina, destacan el de Pierre Robin, Treacher Collins, displasia cleidocraneal, crouzon, Apert, o Van der Woude, entre otros. Éste último ha sido muy analizado en la literatura más reciente, tanto por su etiología como por su clínica y sus numerosas repercusiones. Se 1-4: Labio 2-5: Alveolo 3-6: Paladar entre el alveolo y agujero incisivo 7-8: Paladar duro 9: Paladar blando. INTRODUCCION ROCIO MOLINA SOLANA 17 caracteriza por la presencia de fisuras labio palatinas y pequeñas fositas en el labio inferior, y está asociado a una mutación en el gen IRF6. 5 El síndrome de Van der Woude, es el síndrome más común asociado con fisura labial o palatina. Éste es heredado de un modo autosómico dominante. En diversos estudios realizados 5, se localizó el gen 1q32-41 y se identificaron mutaciones en IRF6. Se realizaron pruebas en más de 8000 individuos de 10 poblaciones diferentes demostrando una fuerte evidencia de que IRF6 es un modificador de la fisura labio palatina, apoyando así la etiología multifactorial de estas malformaciones. Demostrar la presencia o ausencia de mutaciones en IRF6 puede ser útil para distinguir entre fisuras labio palatinas menos complejas y el síndrome de Van der Woude. Una reciente revisión sistemática publicada 6, confirma la importancia de dicho gen en la etiología de fisuras orales. La mayoría de las fisuras labio palatinas (70%) son no sindrómicas; es decir, aparecen sin otras anomalías asociadas. 7 Los casos sindrómicos tienen características adicionales que permiten ser subdivididas en distintas categorías según presenten anomalías cromosómicas, síndromes mendelianos, efectos teratogénicos y otros síndromes desconocidos. Existen alrededor de 400 síndromes asociados a fisuras labio palatinas; algunos de ellos y las regiones a las que afectan son: 7 Pierre Robin: afecta a paladar duro o blando Treacher Collins: paladar duro o blando y a veces en el labio Displasia Cleidocraneal: Paladar duro y blando Crouzon: Paladar duro y/o blando Apert: paladar blando y a veces paladar duro Van der Woude: labio con o sin paladar Síndrome Velo Cardio Facial: Paladar blando y/o duro INTRODUCCION ROCIO MOLINA SOLANA 18 1.1.3. PREVALENCIA Las anomalías craneofaciales son las más comunes dentro de las alteraciones del desarrollo; entre éstas, las más frecuentes son las fisuras orofaciales. La incidencia de las fisuras puede verse influenciada por la presencia de factores geográficos, raciales y socioeconómicos dependiendo del país y la región. De ahí surge la necesidad de analizar la incidencia de las fisuras en cada zona geográfica. La literatura recoge diferentes tasas de prevalencia según la población analizada, poniendo de manifiesto la gran variabilidad territorial en cuanto a la prevalencia de fisura labio palatina. Las tasas varian desde 1/2500 a 1/500 nacidos, dependiendo de zona geográfica, raza o estatus socioeconómico.8 El único registro de incidencia de estas malformaciones en nuestro país es el registrado en el artículo de Rodríguez DC y cols 9; donde se recoge que la prevalencia total de las fisuras labio palatinas, de manera general, en los países europeos es similar a la registrada en Asturias, la cual se estima en 14,4 por cada 10.000 nacidos. RAZA Se han registrado un mayor número de casos de fisuras labio palatinas en la raza india americana, seguida de orientales, raza blanca y raza negra, siendo ésta última la menos afectada por este tipo de malformaciones.8 SEXO Según la literatura 10, 11, la prevalencia varía según el tipo de fisura poniéndose de manifiesto que, en los varones, la fisura labial y labio palatina aislada ocurre con mayor frecuencia. En las mujeres, sin embargo, la fisura palatina aislada es la que aparece con mayor prevalencia. INTRODUCCION ROCIO MOLINA SOLANA 19 LOCALIZACIÓN Las fisuras labio palatinas se presentan con mayor prevalencia unilateralmente en el lado izquierdo (60%). Existen numerosos estudios publicados en diversas poblaciones que corroboran que, a pesar de la variabilidad poblacional en cuanto a prevalencia de fisura labio palatina se refiere, parece ser un factor común una mayor prevalencia de fisuras unilaterales. 12,13,14,15 1.1.4. ETIOLOGÍA Las fisuras labio palatinas aparecen por combinación de factores genéticos y ambientales, teniendo por tanto etiología multifactorial. Podrían formar parte de un modelo oligogénico; donde uno o varios genes principales estarían influenciados por un pequeño numero de modificadores, y esta combinación es la que provoca la aparición de la malformación. 7 Según Carter16 los factores medioambientales que en circunstancias normales no causarían malformación, podrían originarla ante una disminución de la barrera de defensa por causas genéticas. Los tres primeros meses del embarazo son los más susceptibles para la aparición de estas hendiduras, ya que es en este periodo cuando se forman el labio y el paladar. La actuación de un factor teratógeno durante la etapa embrionaria desencadena una alteración en la embriogénesis. Así, en los últimos años han surgido diversos estudios a este respecto en los que se analiza la influencia de la herencia familiar, tabaco y factores maternos (obesidad, diabetes, alcohol, estrés, enfermedad, edad, ingesta de zinc, ácido fólico, suplemento vitamínico, fármacos) Hoy día las investigaciones están enfocadas al desarrollo de nuevos métodos para identificar genes y factores medioambientales implicados en la etiología de las INTRODUCCION ROCIO MOLINA SOLANA 20 fisuras orales. Estos avances y los nuevos conocimientos adquiridos, nos permitirá en un futuro poder ofrecer un mejor diagnóstico y tratamiento de esta grave malformación. 1.1.4.1. GENÉTICA Existe un alto componente genético en la aparición de las fisuras. Se ha llegado a esta conclusión debido a la alta prevalencia familiar de las fisuras que los estudios publicados 6,7 muestran a este respecto. El desarrollo craneofacial es altamente complejo. Implica una elevada cantidad de genes y por tanto, la posibilidad de que éstos se vean afectados. Parece ser que los mismos genes implicados en la aparición de fisuras no sindrómicas tienen un papel destacado también en las fisuras sindrómicas. Algunos de los genes clave necesarios para la morfogénesis craneofacial y por tanto implicados en la etiología de las fisuras cuando se ven alterados son: 6q,8q,9q,10q,12q,17q,18q,4p. 6 A lo largo de la literatura se ha estudiado extensamente las modificaciones en determinados genes y su repercusión en la aparición de estas malformaciones. Como ya se ha citado anteriormente, tiene un papel clave en la etiología las modificaciones en el gen IRF6. 6,17,18 Existen otros componentes genéticos que se han identificado y que contribuyen a la aparición de fisuras orales; como por ejemplo mutaciones en MSX1,19 FGF, 20 BMP4 ,21 gen 8q,22 alteraciones en el gen 63, las cuales determinan el tipo de fisura 7 o en CRISPLD genes, MTHFR, TGFA, JAG2, entre otros. No obstante, la mayoría de las causas genéticas son aún desconocidas, como se pone de manifiesto en diversas revisiones publicadas. 23,24 Las interacciones entre genética-medio ambiente también contribuyen en la etiología de las fisuras orofaciales con una fuerte evidencia de la asociación entre tabaco materno y variantes en el feto de GSTM1 y GSTT1,25,26. así como la ingesta de alcohol y mutaciones en ADH1C. INTRODUCCION ROCIO MOLINA SOLANA 21 1.1.4.2. FACTORES AMBIENTALES Los factores ambientales determinan la aparición de las fisuras labio palatinas; actúan en combinación con los factores genéticos y a diferencia de éstos, pueden ser modificados por el hombre y actuando correctamente se puede reducir la incidencia de las fisuras. Los factores ambientales que pueden desencadenar la aparición de fisuras se pueden clasificar en endógenos, exógenos e infecciosos. a) Endógenos: Este grupo lo engloban enfermedades de la madre que pueden intervenir en el equilibrio maternofetal. Se ha encontrado evidencia de interacción entre recién nacidos fisurados y madre diabética 27 o con episodios de fiebre 28,29 durante el embarazo. Más adelante se analizará con más detalle estas interacciones. Otras causas endógenas son desprendimientos placentarios, las cuales provocan anoxias en el feto, o inhalación de pequeñas cantidades de monóxido de carbono. b) Exógenos: El desarrollo de las fisuras labio palatinas puede verse determinado ante la exposición a productos químicos y agentes físicos. Dentro del primer grupo, destacan los medicamentos tomados por la madre como anticonvulsionantes, salicilatos, corticoides, altas dosis de vitamina A, benzodiacepinas y anfetaminas. Todos ellos provocan una alteración embrionaria en lso mecanismo de fusión de los procesos faciales implicados en el desarrollo de la cara.2 Dentro de este grupo también encontramos factores como el tabaco y el alcohol. Ampliaremos con más detalle estos factores maternos juntos con otros como edad, obesidad, estrés. En cuanto a los agentes físicos, la exposición reiterada a rayos X es uno de los factores teratógenos más destacados. INTRODUCCION ROCIO MOLINA SOLANA 22 c) Infecciosos Un agente microscópico (ya sea virus o bacterias) puede alterar con su presencia el equilibrio del desarrollo embrionario mediante el curso de viriasis, gripe, rubeola e infecciones bacterianas en el embarazo. 1.1.4.2.1. Tabaco El tabaco es uno de los factores de riesgo más estudiados en la aparición de defectos en el feto y por supuesto en el desarrollo de fisuras labio palatinas, debido al efecto teratogénico producido durante el desarrollo embrionario. El primer trimestre del embarazo es el periodo más susceptible debido a que en este periodo denominado embrionario es cuando se forman el labio y el paladar. La literatura nos habla del riesgo demostrado entre fisura labio palatina y el consumo de tabaco. En todos los artículos revisados la OR es mayor de 1, estableciéndose así como factor de riesgo. Según lo revisado, podemos clasificar las conclusiones en tres bloques según el riesgo existente entre madres fumadoras, fumadoras pasivas, e interacciones con genes específicos, tales como alelo 4 MSX1, y enzimas como GSTM1 y GSTT1 (ambas relacionadas con la desintoxicación de productos químicos derivados del tabaco) NAT1 y NAT2 En cuanto al incremento de riesgo en el recién nacido con el consumo de tabaco, destaca el articulo de revisión de Wysynski y cols 30 de 1997 en el cual establecía una OR de 1,29. Determinaron que existe un pequeño pero estadísticamente importante riesgo de fisura labio palatina y consumo de tabaco durante el primer trimestre del embarazo. Las conclusiones propuestas por los autores no concluyen si el tabaco es un teratógeno directo o si por el contrario es un marcador para exposición del feto a posibles factores medioambientales. Otras revisiones realizadas sobre este tema son las de Chung y cols 31 en el año 2000 y el metanálisis de Little y cols 32 en 2004. Ambos INTRODUCCION ROCIO MOLINA SOLANA 23 estudios concluyeron que existe una asociación directa entre el tabaco y las fisuras orales estableciéndose una OR de 1,55 y 1,34 respectivamente. El metaanálisis de Little y cols, tiene gran repercusión en la literatura actual; a fecha de abril de 2017 según la base de datos Web of Science 175 ha sido citado 157 veces por otros autores en artículos posteriores Los autores, asimismo, realizaron un estudio de casos y controles en el Reino Unido 33, determinando una OR de 1,9 en este país. Existen otras investigaciones publicadas sobre el mismo tema por Bille y cols 34 y Honein y su equipo de colaboradores 35; ambos establecen relación directa entre tabaco como factor de riesgo y malformaciones orales con una OR mayor a 1 en embarazadas fumadoras. En el estudio del citado Bille y cols 34 también se analizaba la repercusión del alcohol y el suplemento vitamínico. Honein y cols 35 pretendían especificar el riesgo asociado al tabaco según el tipo de fisura que presentaba el paciente. Los resultados obtenidos revelaban que existe mayor riesgo para el recién nacido de sufrir fisura labio paltina bilateral si la madre fumó durante el embarazo. La OR se elevó a 4,2 frente OR 1,8 en fisuras unilaterales. Si se introduce como nueva variable la madre como fumadora pasiva, encontramos las primeras conclusiones contradictorias de nuestra revisión. Los artículos le atribuyen un OR >1, estableciéndolo por tanto, como factor de riesgo. Sin embargo, existe controversia en los resultados analizados, ya que Goncalves y cols 36 determinaron que se incrementaba el riesgo de fisuras orales en el recién nacido si la madre era fumadora pasiva. Los resultados de sus análisis establecieron una OR de 1,39 en fumadoras pasivas y OR de 1,13 en fumadoras activas. Li Z y cols 37 apoyaron estos resultados con su estudio, afirmando que existía casi el doble de riesgo de recién nacidos fisurados si la madre era fumadora pasiva. La OR obtenida fue 1,8. En cambio, Lie y cols 38 establecieron que existía mayor riesgo si la madre era fumadora activa basándose en las OR obtenidas. Para el grupo de madres fumadoras, la OR fue de 1,9. En cambio para las fumadoras pasivas, se determinó una OR de 1,6. En cuanto a la interacción del tabaco con factores genéticos, se han publicado resultados analizando las variables MSX1 y la ausencia de enzimas implicadas en la detoxificación de carcinógenos. Destaca el estudio de Boogaard 39 en el cual se relacionó la inactivación de MSX1 con el tabaco y el consumo de ácido fólico. En los INTRODUCCION ROCIO MOLINA SOLANA 24 resultados obtenidos, la OR era mayor cuando se presentaban las siguientes características: hijo homocigótico con mutación de MSX1 y ambos padres fumadores, ya que en estos casos la OR establecida era de 4,9. Si la madre era la única fumadora del entorno familiar, la OR se redujo a 2,7. Este estudio puso de manifiesto que en la población danesa, el tabaco medioambiental tanto de la madre como del padre durante el embarazo interactúa con una variante específica en el alelo de MSX1 aumentando significativamente el riesgo de fisuras orales en su descendencia. Si el gen mutado estaba presente en la madre (en vez de en el hijo, como se habló en casos anteriores) la OR se estableció en 3,2. Otro aspecto analizado en la literatura es que se aumenta el riesgo de que un recién nacido nazca con fisura labio palatina, si la madre carece de GSTT1, GSTT1 enzimas que intervienen en la detoxificación de carcinógenos. Prueba de ello es el estudio de Lammer y cols 40 en el cual investigaron si existía un mayor riesgo de fisuras orales en los recién nacidos incapaces de producir enzimas Glutation S-transferasas, imprescindibles en la detoxificación de productos químicos del humo del tabaco. Los resultados de dicho estudio fueron determinantes: si el hijo carecía de GSTM1 y GSTT1 y la madre fumaba, se aumentaba el riesgo de padecer fisuras orales unas 6 veces (OR 6,3), confirmándose así la hipótesis de que el consumo de tabaco durante el embarazo aumenta el riesgo de fisuras orales en recién nacidos que carecen de las enzimas implicadas en la detoxificacion de productos quimicos derivados del tabaco. Asimismo, en un reciente metaanálisis de 2016, Zhang Xuan y cols, 40 vuelven a enfatizar la importancia del tabaco durante el embarazo en el desarrollo de fisuras orales. 1.1.4.2.2. Alcohol El alcohol se plantea como un posible factor etiológico de malformaciones debido a sus efectos sobre la migración y la diferenciación de las células de la cresta neural. El efecto de dicho agente sobre el cerebro fetal en formación es mucho más nocivo que el efecto sobre el cerebro del adulto debido a que se afecta durante un período crítico del desarrollo. Los efectos teratógenos del alcohol muestran una relación estrecha con la cronología de la ingestión y con el volumen de la misma. La ingesta de INTRODUCCION ROCIO MOLINA SOLANA 25 esta bebida en el primer trimestre provoca anomalías somáticas a nivel de la cara y de las órbitas oculares. Para analizar la asociación entre ambas variables, se realizan estudios en los que se separan las variables en función del grado de consumo de alcohol: abstinencia, bebedores ocasionales (una vez por semana), bebedores regulares (mas de una bebida por semana) y bebedores diarios. También se separó en función del tipo de bebida (vino, cerveza, bebidas espirituosas) Encontramos distintos resutlados en los artículos analizados. Existe controversia en cuanto si el aumento del consumo de alcohol aumenta o no el riesgo de recién nacidos fisurados. Goncalves y cols 36 y Grewal 41 y colaboradores afirmaron en estos dos artículos que si existía una asociación positiva entre ambas variables. Goncalves y cols 36 en su estudio del tabaco y alcohol como factores de riesgo, determinó una OR de 2,06 en cuanto al consumo de alcohol, matizando que la OR aumenta dependiendo de la dosis de alcohol ingerida. Grewal y cols 41 también analizaron las variables alcohol-tabaco, determinando al igual que Goncalves, que el riesgo de fisura labiopalatina aumentaba con el consumo de alcohol. Una ingesta elevada se relacionó con una OR 2,6. En controversia con estos dos estudios 36,41 se han revisado otras publicaciones 42.43 que presentan hipótesis contrarias. DeRoo 42 y Romitti 43 postularon que el aumento en la ingesta de alcohol no aumentaba el riesgo de malformaciones orales. DeRoo y cols 42 por tanto, analizaron la cantidad de alcohol consumido establenciéndo los parámetros en un consumo mayor o menor de 5 bebidas. Se concluyó que una ingesta de 3-4 bebidas aumentaba el riesgo de fisuras labio palatinas al obtener una OR de 3,2. Por otro lado un consumo superior a 5 bebidas se relacionó con una OR de 2,2; disminuyendo por tanto la OR al aumentar el consumo de alcohol. Asimismo, según Romitti y cols ,43 existía relación entre la cantidad de alcohol consumido y el tipo de fisura. En su estudio determinaron que la OR aumentaba cuando se consumía mucho alcohol en un corto periodo de tiempo (borrachera). Sin embargo, no demostraron aumento significativo del riesgo. Este artículo estableció una OR 1,0 para ingestas entre 1-4 bebidas al mes. Si la madre ingirió más de 30 bebidas al mes la OR se redujo a 0,8; INTRODUCCION ROCIO MOLINA SOLANA 32 Badovinac y cols 55 realizaron un metanálisis de la literatura acerca del efecto protector de la ingesta de suplementos de ácido fólico durante el embarazo y la prevención de fisuras orales. En dicho metanálisis se analizaron 5 estudios prospectivos de cohortes y 12 estudios de casos y controles confirmándose en todos ellos, los beneficios del ácido fólico. Otro de los metanálisis revisados fue el de Johson y cols 56, en el cual confirmaron que el uso de suplemento vitamínico estaba inversamente relacionado con la fisura labio palatina basándose en una OR obtenida inferior a 1 (OR 0,75). Wilcox y cols 57 elaboraron un estudio de casos y controles en el cual exploran el papel de los suplementos de acido fólico, folatos en la dieta y multivitaminas en la prevención de las fisuras orales. El menor riesgo se obtuvo en madres con dietas ricas en folato y que además tomaron suplementos de ácido fólico y multivitaminas. Ante estas circunstancias la OR obtenida se redujo a 0,36. Por tanto, según el estudio de Wilcox, los suplementos de acido fólico reducen un tercio el riesgo de tener un hijo con fisura labio palatina. Van Rooij y cols 58 también apoyaron esta asociación, demostrando en su estudio que la ingesta de suplemento de ácido fólico era beneficiosa para reducir el riesgo de fisura labio palatina en un 47 % (OR 0,53). Además si la madre tomó una dieta rica en folato, junto con suplemento vitamínico, la OR se redujo aún más en este grupo (OR: 0,26, 95% CI: 0,09, 0,72), demostrando por tanto el efecto adicional de los alimentos ricos en folato Chávez- Corral y cols 59 analizaron los déficits de folato en las células rojas de la madre y el posible riesgo de fisura labio palatina en el hijo. Los resultados revelaron asociación entre ambas variables. El riesgo se aumentó casi 3 veces con ina OR de 2,90, estableciéndose por tanto que en los recién nacidos cuyas madres presentaban déficits de folato en las células rojas, se incrementaba el riesgo de fisura labio palatina. Otra investigación que también confirma el efecto protector del ácido folico es el de casos y controles de Shaw y cols 60 basándose en una OR 0,88. INTRODUCCION ROCIO MOLINA SOLANA 33 Asímismo, las alteraciones genéticas también se han asociado con la ingesta de ácido fólico; es el caso del estudio publicado por Bufalino y cols, 61 en el cual se relacionaban alteraciones en el metabolismo de esta vitamina y el riesgo de fisura labio palatina. Para ello analizaron mutaciones en cuatro genes que codificaban proteínas relacionadas con el metabolismo del ácido fólico. Los resultados indicaron que las madres que presentaban alteraciones en dichos genes tenían casi seis veces más riesgo de tener descendencia fisurada (OR 5,75). Además, se trató de relacionar si un suplemento vitamínico tomado durante el embarazo mitigaba los efectos de dichas alteraciones cromosómicas. Los resultados establecieron que, si la madre no tomaba ácido fólico y presentaba mutaciones en dichos genes, el riesgo aumentaba ocho veces (OR 8,34). El ácido fólico también reduce el riesgo de fiusras cuando la madre consume alcohol y /o tabaco durante el embarazo. Bille y cols 35 analizaron ambos factores de riesgo conjuntamente y establecieron conclusiones además de sobre el alcohol y el tabaco, sobre la ingesta de ácido fólico durante el embarazo. Confirmaron el efecto protector de éste, basándose en la OR obtenida en este estudio de casos y controles la cual fue 0,75. Boogaard y cols 40 relacionaron exclusivamente el tabaco con la ingesta de ácido fólico. Establecieron resultados obtenidos a partir de la inactivación de MSX1 con el tabaco y el consumo vitamínico en los primeros meses del embarazo. La OR indicó un riesgo de 2,8 si la madre tomó suplemento vitamínico. Se redujo la OR ya que sin suplemento ésta se determinó en 3,2; pero no tanto como para neutralizar los efectos nocivos del tabaco. Por otro lado, los artículos analizados que establecen relación entre ácido fólico y alcohol son los de Meyer y cols 45 y Romitti y cols.43 Meyer y cols 45 analizaron la relación entre la ingesta de alcohol materna durante el embarazo, las fisuras labio palatinas y el suplemento de ácido fólico ya que éste podría disminuir el efecto nocivo del alcohol en el feto. Mujeres que afirmaron no haber tomado suplemento vitamínico durante el embarazo y que consumieron 1 bebida a la INTRODUCCION ROCIO MOLINA SOLANA 34 semana, obtuvieron una OR de 2,4. Para el grupo de mujeres que si tomaron suplemento vitamínico la OR se redujo a 0,56. Por tanto, Meyer y cols también confirman que el riesgo de fisuras labio palatinas se reduce con la ingesta de dichos suplementos. Romitti y cols 43 afirmaron que la OR aumentaba en aquellas madres que ingirieron alchol y no tomaron suplemento vitamínico al determinarse una OR de 1,6. El consumo de alcohol y la aparición de fisuras en los recién nacidos, según Romitti está influenciado por el tipo de bebida alcohólica y por el consumo de ácido fólico. La única investigación encontrada de los anteriormente revisados que no muestra relación entre el posible efecto protector del ácido fólico y las fisuras labio palatinas es el llevado a cabo por Czeizel y cols en 2004. 62. Se trata de un estudio de cohortes con una muestra de 3056 mujeres. Las conclusiones establecen que un suplemento de 6mg de ácido fólico en el primer mes del embarazo reducía el riesgo de malformaciones cardiovasculares o defectos ventriculares, pero no ejercían ningún un efecto protector sobre las fisuras labio palatinas, ya que la OR seguía siendo superior a 1 (OR 1,50). 1.1.4.2.9. Zinc Hozyasz K y cols 63 en 2009 publicaron en la revista British Association of Oral and Maxillofacial Surgeons un trabajo en el cual se establecía evidencia entre los niveles maternos de zinc y el riesgo de fisuras orales en la descendencia. Niveles de zinc inferiores a 47.1umol/L aumentaban el riesgo de fisura labiopalatina en el hijo (OR 2,5). Krapels y cols 64 también avalaron estos resultados ya que publicaron un estudio en el cual analizaron la sangre de madres con y sin hijos fisurados para comprobar la relación existente entre ambos grupos de niveles de Zinc. Los resultados eran acordes con el resto de artículos publicados en la literatura: 63,65,66 niveles maternos bajos de zinc en sangre, aumentaban el riesgo en el hijo de sufrir malformaciones congénitas, en este caso, fisuras labiopalatinas. Los resultados fueron respaldados con una OR de 2,0. INTRODUCCION ROCIO MOLINA SOLANA 35 Tamura y su equipo de colaboradores 65 trataron de establecer realciones en poblaciones específicas; más concretamente en la filipina 65 y en la de Utah 67. Los autores obtienen evidencia de que las concentraciones bajas de zinc en plasma eran comunes en las mujeres filipinas con hijos fisurados, y que altas concentraciones de zinc en plasma estaban asociadas con un menor riesgo de fisuras labio palatinas en sus hijos.65 Este dato se reflejó en la OR ya que ésta disminuía cuando aumentaba el porcentaje de zinc en plasma. OR 1 para la menor concentración de plasma y OR 0,26 para la mayor concentración de zinc en plasma registrada. 4 años más tarde Munger y cols 67 trataron de analizar si dicha relación ocurre también en la población de Utah. Los resultados son diferentes a los obtenidos en 2005 en la población filipina; ya que no se encontró asociación positiva que relacionara niveles pobres de zinc en el plasma materno con el aumento del riesgo de fisuras orales en Utah. La OR obtenida en la población de Utah fue inferior a 1 (0,64) por tanto no se pudo determinar como factor de riesgo asociado a las fisuras orales en dicha población. Shah D y cols 66 remarcaron en su publiación que sería beneficioso para la prevención de las fisuras orales, introducir un suplemento de zinc en el embarazo. No obstante, no existen estudios suficientes que demuestren un resultado positivo, por lo que la evidencia es conflictiva. Este estudio no apoya el suplemento de zinc como rutina para mejorar resultados en el embarazo. 1.1.4.2.10. Fármacos El efecto teratógeno que determinados fármacos provocan en el feto es ya ampliamente conocido y no es específico de las fisuras labio palatinas. Los artículos revisados analizan los efectos que los fármacos antiepilépticos 68,69 corticosteroides 70 y benzodiacepinas 71 provocan en el feto. Por tanto, Kjær D y cols 68 realizaron un estudio para comprobar el efecto de los fármacos antiepilépticos, y si éstos se veían reducidos ante la ingesta de ácido fólico en los primeros meses de gestación. Aunque son necesarios más estudios, los resultados de Kjær y su equipo confirmaron la hipótesis planteada: la ingesta de ácido fólico reducía INTRODUCCION ROCIO MOLINA SOLANA 36 los efectos de los fármacos antiepilépticos en el feto, pero no los eliminaba. La OR sin la ingesta de suplementos fue de 1,47 frente a un OR de 1,27 con suplemento. Montouris y cols 69 publicaron una revisión analizando la incidencia de malformaciones en el feto, en madres epilépticas que fueron tratadas con oxcarbazepina. Revisaron la tasa de nacimientos con malformaciones tras exposición materna a oxcarbazepina. De las 248 madres que recibieron terapia con dicho fármaco, se encontraron 6 casos de malformaciones, estableciénose una tasa de 2,4%. Dicha tasa de malformaciones en la población general es de 2-4 % por lo que esta revisión estableció que, comparado con recién nacidos en la población general, los recién nacidos de mujeres en tratamiento con oxcarbazepina no parecía aumentar el riesgo de malformaciones. No obstante, se necesitan más estudios con una muestra mayor para confirmar la seguridad de dicho fármaco en el embarazo. Otro grupo de fármacos que tienen repercusiones en el feto son los corticosteroides. Park-Wyllie y cols 70 establecieron que la exposición a estos fármacos en el primer trimestre del embarazo aumentaba el riesgo de fisuras orales más de tres veces (OR 3,35). Para llegar a estas conclusiones, se realizaron estudio de cohortes y un metanálisis de estudios epidemiológicos previos. De entre todos los corticosteroides, se analizaba más exhaustivamente el papel de la prednisona, la cual no representaba un riesgo teratogénico para los humanos administrado a dosis terapéuticas, sin embargo, aumentaba el riesgo de fisuras orales. Para concluir con esta revisión de la literatura, un artículo publicado en 2011 por Marinucci y cols 71 analizaba el efecto mutagénico y genotóxico del diazepam, y la relación con las fisuras orales. Asímismo se pone de manifiesto que los datos existentes sobre este tema son contradictorios por lo que es necesario realizar futuras investigaciones sobre los efectos de estos fármacos y su repercusión en las fisuras labio palatinas. A raíz de la revisión de la literatura sobre los factores maternos implicados en el desarrollo de la fisura labiopalatina; la doctoranda de la presente tesis doctoral y sus directores, llevaron a cabo un metaanálisis con sus resultados, y su consecuente publicación. 72 (ANEXO 2) INTRODUCCION ROCIO MOLINA SOLANA 37 De forma parelela; durante el 57 Congreso Nacional de la Sociedad Española de Ortodoncia, se analizó la influencia de factores maternos en el desarrollo de la fisura labio palatina en una muestra de población del sur de España. Los resultados obtenidos se presentaron en formato póster. Los resultados no arrojaron ninguna asociación estadísticamente significativa (p<0,05) entre la muestra analizada y las variables. (Anexo 3) 1.2. FISURAS ORALES Y OCLUSIÓN DENTARIA Una vez analizados los factores etiológicos en el desarrollo de fisuras labiopalatinas, pasaremos a revisar la literatura descrita con respecto a las características oclusales más comunes a tener en cuenta en pacientes fisurados. Dichas características presentes en pacientes con fisura labio palatina son: crecimiento maxilo-mandibular alterado y anomalías dentarias. Los pacientes fisurados tienen entre 3 y 4 veces más probabilidades de presentar alteraciones dentarias.73 Por ello, se hace necesario un tratamiento ortodóncico y dental multidisciplinar desde la infancia hasta la edad adulta debido a estas alteraciones dentales y de crecimiento. En determinados casos es necesaria cirugía ortognática una vez finalizado el crecimiento del paciente. 1.2.1. Desarrollo maxilar en el paciente fisurado Los pacientes con fisura labio palatina presentan un crecimiento maxilar diferente a sujetos no fisurados. Diversos estudios describen y analizan las diferencias en morfología craneofacial 74,75,76,77 El crecimiento del maxilar se realiza en los tres sentidos del espacio y ocurre a expensas de las suturas maxilares. Como ya se ha descrito previamente, dicho crecimiento junto al desarrollo normal de la estructura facial, depende de la presencia de un adecuado funcionamiento sutural asi como de un apropiado desarrollo maxilar. La INTRODUCCION ROCIO MOLINA SOLANA 38 presencia de fisuras orales alterará dicho equilibrio, provocando por tanto un inadecuado desarrollo maxilar. En base a esto, diversos autores han analizado la relación entre el crecimiento maxilar y la gravedad de la fisura; Peltomaki y cols 78 concluyeron que cuanto mayor sea la gravedad y el tamaño de la fisura, mayor deterioro del crecimiento maxilar. Posteriormente, Chiu y cols 79 publican una revisión en Cleft Palate and Craniofacial Journal, para tratar de analizar más en profundidad la posible relación entre ambas variables (relación entre la gravedad de la fisura y el crecimiento maxilar). Tan sólo cuatro estudios cumplieron los criterios de selección y fueron incluidos en la revisión. Como consecuencia de la heterogeneidad de los resultados no fue posible obtener conclusiones sobre la relación entre la fisura labio palatina grave y un crecimiento desfavorable del maxilar. En cuanto a la influencia que ejerce la cirugía temprana del paciente fisurado en el desarrollo del maxilar, existe controversia a lo largo de la literatura. Por un lado, se ha descrito que el tejido cicatricial (consecuencia de dicha cirugía) es considerado el principal factor que impide un desarrollo adecuado del maxilar. La literatura indica que la cicatriz en el labio causaría un desequilibrio en la presión que ejercen los tejidos blandos sobre el maxilar; afectando por tanto a su crecimiento. Asimismo, la cicatriz en el paladar, consecuencia de la cirugía reparativa, impediría directamente el crecimiento normal de la base esquelética maxilar.80,81,82,83 Sin embargo, otros estudios indican que el maxilar no está influenciado por la cirugía. Según un estudio realizado en pacientes fisurados de dieciocho meses de edad, no operados, se encontró que el maxilar está alterado desde el nacimiento.84 Este hallazgo le restaría importancia al tejido cicatricial, consecuencia de la cirugía, como factor etiológico de la falta del desarrollo maxilar superior. INTRODUCCION ROCIO MOLINA SOLANA 39 1.2.1.1. Desarrollo maxilar transversal . La alteración del desarrollo del maxilar, originado por la presencia de fisuras orales, involucra una serie de anomalías transversales tanto a nivel dentario como esquelético.85. Tal y como se ha analizado, el maxilar en sujetos con fisura labio palatina se encuentra comprimido debido a que existe un defecto en su propio crecimiento y asi como al tejido cicatricial.86,87,88,89 Heidbuchel y Kuijpers-Jagtman 90 analizan la dimensión transversal a nivel canina. Los resultados concluyen que existe una menor anchura canina en pacientes fisurados frente a controles, con diferencias estadísticamente significativas (p < 0,05). Sin embargo, existe controversia con otros artículos, ya que da Silva y cols, 91 y Bishara y cols, 92 en estudios realizados en pacientes fisurados que no habían sido operados, obtuvieron resultados similares. Con respecto a la dimensión transversal a nivel posterior (tomando como referencia la anchura intermolar) la literatura indica que dicha anchura es significativamente menor en pacientes fisurados frente a no fisurados. 90,93 No obstante, cabe aclarar que el tamaño y forma de arcada está influenciado por un equilibrio funcional determinado por fuerzas musculares, periorales, labiales o presión de la lengua; 94,95,96 por lo que el desarrollo de la forma de arcada en pacientes fisurados podría verse afectado por las adaptaciones funcionales y la cirugía reparativa a la que son sometidos. Asimismo, es necesario tomar las conclusiones de los estudios con cautela, ya que las diferencias en los resultados obtenidos podrían deberse al uso de distintos puntos de referencia. Desafortunadamente, a día de hoy no existe unanimidad sobré qué puntos de referencia serían clave a la hora de analizar la dimensión transversal del maxilar en pacientes fisurados. Diversos puntos de referencia han sido descritos y discutidos por diferentes investigadores, por lo que no es posible comparar estudios entre sí. Debido a que no se ha alcanzado un acuerdo universal sobre cómo debe ser INTRODUCCION ROCIO MOLINA SOLANA 40 determinada la dimensión transversal del arco dentario, se hace complejo poder comparar conclusiones entre estudios. 97 1.2.1.2. Desarrollo maxilar sagital El crecimiento sagital maxilar se produce por un crecimiento sutural asi como por un crecimiento en la tuberosidad del maxilar. La aposición producida en tuberosidad crea crecimiento en sentido anteroposterior del maxilar. Dichos procesos, en los individuos no fisurados, están asociados a características genéticas; así como también al estimulo y equilibrio funcional del paciente.98,99. En cuanto a pacientes fisurados, a lo largo de la literatura se ha descrito que existe una tendencia a una discrepancia anteroposterior esquelética negativa. Son diversos los estudios que reafirman esta correlación entre variables. Según Ye B y cols, 100 existe una discrepancia sagital maxilo mandibular negativa en pacientes fisurados, en comparación con pacientes controles. Diversos autores 75,101 concluyen que la clase III esquelética es debida a una posición menos avanzada del maxilar. Asimismo, se ha descrito que el tipo y severidad de la fisura está asociado con una restricción en el crecimiento del maxilar; favoreciendo así la clase III molar y esquelética. 102 Es una característsica ampliamente contrastada, el hecho de que el crecimiento sagital del maxilar en pacientes fisurados es insuficiente; 103,104,105,106 pudiendo estar condicionado por varios aspectos: componente genético del fisurado, factores ambientales, o bien como consecuencia de la cirugía reparativa primaria. Al igual que se planteó previamente, existe controversia acerca del papel que ejerce dicha cirugía en el desarrollo maxilar sagital del fisurado. 101 Algunos investigadores, 107,106 afirman que las diferentes técnicas quirúrgicas empleadas por los cirujanos a la hora de la reparación quirúrgica de la fisura, influye en el crecimiento del maxilar. Al evaluar pacientes fisurados operados mediante distintas técnicas quirúrgicas, en un grupo de fisurados operados se llegan a alcanzar niveles de crecimiento y desarrollo similares a los del grupo control, mientras que en el otro grupo INTRODUCCION ROCIO MOLINA SOLANA 41 de operados, los resultados de crecimiento maxilar a largo plazo no fueron igual de existosos. Por otro lado, diversas publicaciones afirman que el crecimiento maxilar en el paciente fisurado no está influenciado por el tipo de cirugía. Ortiz-Monasterio 108 demostró que, en pacientes fisurados que no habían sido operados, existe un crecimiento sagital normal del tercio medio facial. Otros autores comparan crecimiento maxilar en pacientes a los cuales se les ha realizado distintas técnicas quirúrgicas. Los resultados son evaluados a largo plazo. A los 6 años de edad, no encuentran diferencias estadísticamente significativas, de forma que la dimensión sagital tiene valores similares entre fisurados operados y no fisurados 109 Los mismos pacientes del estudio anterior fueron nuevamente evaluados a la edad de 10 años para comprobar si seguían presentando un crecimiento maxilar similar al grupo de fisurados no operados. Aunque hubo una ligera retracción del maxilar y tendencia a clase III esqulética; sin embargo, no hubo diferencias estadísticamente significativas en cuanto a crecimiento entre pacientes operados mediante distintas técnicas quirúrgicas.110 Como se acaba de revisar, son diversos los estudios publicados que concluyen que esqueléticamanete existe una discrepancia sagital negativa en pacientes fisurados. Sin embargo, ¿Qué ocurre a nivel oclusal? ¿Existe evidencia científica que arroje resultados sobre la discrepacia sagital a nivel molar en pacientes con fisura labio palatina? En 2011, Vettore y cols 111 analizan la clase molar en una población brasileña de pacientes con fisura labiopalatina. Dentro de la muestra de su estudio, en los pacientes con edades comprendidas entre 6 y 12 años, el 13% de ellos presentaron clase III molar; aunque no se encontró relación estadísticamente significativa. Sin embargo, para pacientes mayores de 12 años, los autores establecen otro criterio para determinar la clase molar, dificultando así la comparación entre variables. Analizan las características maloclusivos de fisurados mediante el índice DAI, que establece diversos criterios tales como apiñamiento, resalte, mordida abierta o relación antero-posterior. Este hecho que pone de manifiesto la gran heterogeneicidad a la hora del estudio de variables en pacientes fisurados no es única. 112 INTRODUCCION ROCIO MOLINA SOLANA 48 Asimismo, dicha prevalencia de agenesias en dentición permanente, varia según diferentes poblaciones. Un meta análisis de treinta y tres publicaciones desde el año 1936 al 2011 concluye que la prevalencia media de agenesias se encuentra entre 2,2% y 10,1% (tabla 1). 124 Autor Año de publicación País Prevalencia agenesia. Silva Meza 2003 México 2,7% Gabris 2006 Hungría 14,69% Endo 2006 Japón 8,5% Sisman 2007 Turquía 7,54% Varela 2009 España 6,5% Behr 2010 Alemania 12,6% Celikoglu 2010 Turquía 4,6% Gomes 2010 Brasil 6,3% Vahid-Dastjerdi 2010 Irán 9,1% Tabla1: prevalencia de agenesias en población ortodóncica no sindrómica. Tabla modificada de Polder y cols.124 En dentición temporal la prevalencia es menor; la cual se ha estipulado entre 0,5% y 0,9%. 117, 121,122. En cuanto al sexo, se han registrado mayores tasas de prevalencia de agenesias en mujeres que en hombres. (3:2) 117, 121,122 Por otro lado, respecto al diente ausente más afectado, excluyendo los terceros molares, la literatura indica que los dientes que presentan mayor prevalencia de agenesias son por este orden: 117, 121,122 • Segundos premolares inferiores • Segundos premolares superiores • Incisivos laterales superiores • Caninos superiores • Primeros premolares superiores INTRODUCCION ROCIO MOLINA SOLANA 49 1.3.1.2. Agenesias en pacientes con fisura labio palatina Una vez descritas las características más relevantes de las agenesias, analizaremos cuales son los aspectos más importantes cuando esta anomalía aparece en pacientes con fisura labio palatina. De todas las anomalías dentales, la alteración más frecuente en pacientes fisurados son las agenesias. Ante la relevancia de este hecho, podemos preguntarnos si la literatura publicada analiza cual sería la posible causa o factores que determina una mayor prevalencia de agenesias en pacientes con fisura labio palatina. La clave está en la hipótesis de la etiología de la agenesia dental. Ya analizamos previamente que ésta tiene un origen embriológico. Si a este hecho le añadimos el factor de que en los pacientes fisurados existe ausencia de fusión entre el proceso maxilar y medial nasal, ambos variables participan en el desarrollo de anomalías dentales; sobre todo las que afectan al incisivo lateral. 125,126,127 Aparte de una causa embriológica, la genética también ha sido ampliamente estudiada como un factor etiológico determinante, ya que el aumento de la prevalencia de agenesias en la población de fisurados no es un resultado únicamente de factores genéticos que influyen en la agenesia, también contribuyen los genes implicados en la aparición de la fisura. 128 Hoy en día esta aceptado que la agenesia está relacionada con una reducción significativa del tamaño dental. Como consecuencia, ambas variables (hipodoncia y microdoncia) se han observado de forma conjunta en un mismo paciente fisurado. 129 Asimismo, los pacientes que presentan retraso en el desarrollo de la dentición también han sido relacionado con un mayor número de agenesias dentales en pacientes con fisura labio palatina. 130,131,132 INTRODUCCION ROCIO MOLINA SOLANA 50 1.3.1.2.1. PREVALENCIA En cuanto a la prevalencia, se ha descrito a lo largo de la literatura que el incisivo lateral es el diente con una mayor prevalencia de agenesia, con una tasa que varía desde 66,7%. 131,133 al 77%. 130. Otros dientes más frecuentemente afectados por esta anomalía de número son los segundos premolares superiores seguido de segundos premolares inferiores. 134 Junto a las cifras de prevalencia general y el análisis de cual es el diente más frecuentemente afectado, se han analizado otras variables a la hora de determinar la prevalencia esta anomalía en pacientes fisurados. Una de ellas es la ubicación de la agenesia encontrada, pudiéndose hallar en el mismo lado donde el paciente tiene la fisura o en el contrario. La agenesia también se puede ubicar dentro de la zona delimitada por la fisura o fuera. En cuanto al primer parámetro, sobre la prevalencia según la agenesia se ubique en el lado de la fisura o no; se ha encontrado diferencias estadísticamente significativas entre el número de dientes ausentes y el cuadrante afectado por la fisura. (p=0,02); 15 coincidiendo con numerosos estudios previos publicados que concluyen en afirmar que existe una mayor prevalencia de agenesias ubicadas en el lado de la fisura. 15,135,136,137 Estudios analizados, por tanto, han encontrado una mayor prevalencia de agenesias en el lado afectado de la fisura. Esto concuerda con la teoría de que una falta de fusión de los procesos que darían lugar al desarrollo de la fisura, seria determinantes para provocar también un fallo en el desarrollo de la lámina dental. 138 Otra variable a tener en cuenta es si la alteración se ubica dentro o fuera de la zona delimitada por la fisura. Según lo cual, la prevalencia de agenesias en pacientes con fisura labio palatina varia desde 48,8% a 75,9% si ésta es hallada dentro de la zona de la fisura. 132,139 INTRODUCCION ROCIO MOLINA SOLANA 51 Por otro lado, la prevalencia de hipodoncia desciende a tasas desde 27,7 % a 48,8% si ésta se ubica fuera de la región de la fisura. 15,128 Los posibles factores que contribuirían a que la agenesia aparezca dentro o fuera de la zona delimitada por la fisura son alteraciones durante el proceso de la embriogénsis y / o posibles procesos iatrogénicos durante intervenciones quirúrgicas en el área de la fisura. Las intervenciones quirúrgicas que coinciden con fases iniciales de la odontogénesis podrían determinar algunas agenesias que se encuentra dentro de la zona. Sin embargo, las agenesias ubicadas fuera están más relacionadas con factores genéticos. 15,140 Figura 5: agenesia 12,22 en paciente fisurado 1.3.2.SUPERNUMERARIOS 1.3.2.1. Supernumerarios no sindrómicos A lo largo de la literatura se ha definido a los dientes supernumerarios con diferente nomenclatura; lo más común es el concepto de: “diente adicional al numero normal de la dentición tanto en denticion temporal como en permanente”. Otros autores lo definen como: “aquellos dientes adicionales al número normal de dientes en la arcada, tanto en la permanente como en la temporal”. 141 INTRODUCCION ROCIO MOLINA SOLANA 52 También se conoce a estas alteraciones de número con diferente terminología como se registra en el metanalisis de Anthonappa y cols 142 del año 2012. Según el cual, se puede hacer referencia a ellos mediante: diente supernumerario, hiperodoncia, polidontismo, tercera dentición, superdentición, dientes duplicados, suplementarios, aberrates, conoides. Se emplean estos terminos para describir a aquellos dientes que son adicionales a los 20 dientes temporales y los 32 permanentes. Otras definiciones de autores son: “Diente extra al numero “normal, estandar” de dientes”. 118 “Alteración de numero y morfología que conlleva a la formación de un diente en exceso”. 143. O bien como registra Fleming; aquellos dientes adicionales al número normal de la dentición. Puede aparecer en un solo diente o en multiple, unilateral o bilateral, tanto en el maxilar como en la mandibula.144 El diagnóstico temprano de un diente supernumerario, a través de un examen clínico y radiográfico de rutina, evita y explica una serie de complicaciones: dientes que no han erupcionado o que están retrasados en su erupción, rotaciones, desplazamientos dentales, exfoliaciones prematuras, etc.142 El plan de tratamiento que más se plantea es la exodoncia, aunque dependerá de cada caso en particular. En cuanto a las características clínicas, las coronas pueden tener una apariencia normal o formas atípica en sus raíces; que pueden estar desarrolladas completamente o no. Aproximadamente 2/3 de los supernumerarios temporales y ¼ de los permanentes erupcionan de forma normal. El resto permanece sin erupcionar y pueden derivar a complicaciones. Figura 6: supernumerario en el cuadrante 4 sin formación radicular completa INTRODUCCION ROCIO MOLINA SOLANA 53 A pesar de que la edad es un factor importante a la hora de evaluar la prevalencia de anomalías dentales, se considera un factor inapropiado para considerarlo en los dientes supernumerarios, ya que no existe una edad específica en el desarrollo de un supernumerario. Pueden ocurrir tanto en dentición temporal como en permanente. La ausencia de supernumerarios en una edad concreta no implica que el sujeto no vaya a tener un supernumerario de forma más tardía. Solo indica que en la época de la exploración no hay evidencia de gérmenes de supernumerarios. Los gérmenes con un retraso en el comienzo de la mineralización podrían dar un falso negativo en el diagnostico. En general, los supernumerarios, más concretamente los localizados en la región anterior maxilar, pueden causar los siguientes problemas clínicos: fallo en la erupción de los incisivos superiores, rotación y apiñamiento, diastema o cierre prematuro de espacios, dilaceración, retraso o desarrollo radicular anormal de los dientes permanentes, reabsorción de las raíces de los dientes próximos al supernumerario, formación de un quiste, erupción en la cavidad nasal o erupción precoz de caninos. 141 1.3.2.1.1. ETIOLOGÍA La etiología de la presencia de dientes supernumeraries es desconocida, sin embargo hoy en día las teorías más aceptadas son: ▪ Teoría filogenética Algunos autores la descartan, debido a que es una anomalía solitaria y que aparece de manera ectópica. ▪ Herencia autosómica recesiva, o ligado al cromosoma X. La herencia también juega un papel importante en la aparición de los dientes supernumerarios. Se asocia la presencia de estos dientes con el sexo; concluyendo que hay una mayor predilección por el sexo masculino. INTRODUCCION ROCIO MOLINA SOLANA 54 ▪ Reacción a un factor medioambiental. ▪ Dicotomía del germen dental. El germen dental se divide en dos partes iguales o de diferente tamaño, lo que trae como resultado dos dientes de igual tamaño o uno normal y el otro dismórfico ▪ Teoría de la lámina dental. Dientes supernumerarios se forman como un resultado de la hiperactividad de la lámina dental. ▪ Combinación de factores genéticos y ambientales. 145,146 La teoría más aceptada es la de un desorden hereditario multifactorial que conduce a hiperactividad de la lámina dental, dando lugar a la aparición de uno o varios organos dentarios. 115,117,145,147 1.3.2.1.2. CLASIFICACIÓN Se puede establecer una clasificación de los supernumerarios atendiendo a su localización y morfología; según la cual:  Morfología: Conoides, Tuberculados, Suplementarios  Localización: Mesiodens, Paramolar, Distomolar Por tanto, según la diferente morfología, nos encontramos con las siguientes formas tipicas de supernumerarios: Cónico: Su ubicación más frecuente es entre los dos incisivos centrales maxilares (mesiodens). Frecuentemente se encuentran incluidos por vestibular y rara vez erupcionan en la arcada. Otra ubicación menos frecuente de este tipo de dientes es en una posición alta, incluidos por palatino. 141,148. INTRODUCCION ROCIO MOLINA SOLANA 55 Tuberculado Los supernumerarios tuberculados presentan mayor tamaño que los mesiodens, ya que suelen tener varias cúspides o tubérculos. La anatomía de este tipo de dientes se caracteriza por tener forma de barril, raíz incompleta o incluso no formadas. En cuanto a su ubicación, lo más frecuente es encontrarlos en palatino a nivel de los incisivos centrales maxilares. Son poco comunes y cuando están presentes generan complicaciones como: erupción ectópica, retraso en la erupción de los incisivos superiores permanentes o reabsorción de las raíces de los dientes adyacentes. 141 Suplementarios Se definen como dientes dobles con formación normal de corona y raíz. El suplementario más común es el incisivo lateral maxilar permanente. La mayoría de los supernumerarios suplementarios encontrados en dentición temporal son de tipo suplementarios y raramente están impactados.141 Figura 7: ejemplos de supernumerarios conicos, tuberculados y suplementarios. Asimismo, se puede hacer una clasificación de los dientes supernumerarios de acuerdo a su localización. 117,148 Según una revision sistemática llevada a cabo en 2012, 148 se registra la distinta prevalencia de supernumeraries según dicho criterio; obteniéndose como resultado, que según la localización de los supernumeraries, los más frecuentes son los mesiodens. INTRODUCCION ROCIO MOLINA SOLANA 56 Mesiodens Es por tanto el supernumerario más frecuente, se ubica entre los incisivos centrales maxilares. A su vez puede ser único o múltiple, unilateral o bilateral, erupcionado o impactado, con posición vertical, horizontal o invertido. Paramolar Es un molar supernumerario, normalmente pequeño y con falta de formación. Se ubica por vestibular o lingual de un molar maxilar; o bien en interproximal entre el segundo y tercer molar. Distomolar Localizado en la cara distal del tercer molar, pequeño y con falta de formación coronaria y radicular. Raramente impide la erupción normal de los dientes. 1.3.2.1.3. PREVALENCIA La literatura registra distintas tasas de prevalencia según los artículos que consultemos. Esto en parte puede ser debido a q dichos artículos no tienen en común el mismo criterio ni las mismas variables a la hora de evaluar la prevalencia; como por ejemplo registro en distintas poblaciones o diferencias en el número de sujetos sometidos al estudio. Teniendo en cuento esto, se considera que la prevalencia general de supernumerarios en población no sindrómica varía entre 0,1% y 3,8% . 118,142,144 Asimismo, también queda registrado en estudios previos realizados, que esta anomalía es más frecuente en hombres que en mujeres (2:1) y RR 1,37 (1,13–1,50). 117,118,142,143,144,148 Respecto a la dentición afectada, es más frecuente en dentición permanente que en la temporal. 117,141,144,148 En cuanto a la localización, la literatura 141, 144,148 registra que la prevalencia de supernumerarios de mayor a menor por orden es: INTRODUCCION ROCIO MOLINA SOLANA 57 ▪ Mesiodens ▪ 4 molares superiores ▪ Paramolares superiores ▪ Premolares inferiores ▪ Incisivos laterales superiores ▪ 4 molares inferiores ▪ Premolares inferiors 1.3.2.2. Supernumerarios en pacientes con fisura labio palatina. Ya vimos que existe una mayor frecuencia de alteraciones dentarias en pacientes fisurados; ante los cual nos preguntamos: ¿Cual es la relación entre la presencia de fisuras y anomalías dentarias? Ambos hechos tienen una explicación embriológica. Como ya ha analizado, un defecto embriológico en la fusión de los procesos afecta a la formación de la premaxila, que es lugar donde los incisivos tienen su origen; por tanto, es lógico pensar que la estructura dental es más vulnerable a sufrir daño cuanto más cerca de la zona de la región de la fisura se encuentre. Más concretamente, los incisivos laterales se originan en la lámina dental; la cual se localiza inmediatamente junto al área de fusión entre el proceso medial nasal y el maxilar, por lo que en pacientes fisurados los incisivos permanentes son los más afectados con anomalías dentarias, ya sea de número, tamaño, posición o formación. 126,128 HIPÓTESIS DE ESTUDIO ROCIO MOLINA SOLANA 64 2. HIPÓTESIS DE ESTUDIO Las fisuras labio palatinas son defectos en el desarrollo embrionario de la cara. Durante este proceso se produce una inadecuada fusión del paladar y del labio, estableciéndose una fisura entre la cavidad bucal y la nasal, provocando una comunicación entre ambas estructuras. La literatura registra que en dichos pacientes (comparado con individuos no fisurados) existe una mayor frecuencia de anomalías dentarias, los cuales tienen entre tres y cuatro veces más probabilidades de presentar alteraciones dentarias; más concretamente agenesias, seguido de la presencia de dientes supernumerarios. Las anomalías de número en pacientes con fisuras orales tienen una importante incidencia en la población, y la literatura registra distintas tasas de incidencias según la zona geográfica. Existe por tanto una importante ausencia de estudios en población española que analicen la presencia de anomalías de número en pacientes con fisura labio palatina y corroboren si la incidencia en España es similar a otras poblaciones. Para ello nos formulamos la siguiente hipótesis: Hipótesis nula: En pacientes fisurados en Andalucía occidental, la frecuencia de anomalías de número es mayor en comparación con pacientes no fisurados. Hipótesis alternativa: En pacientes fisurados en Andalucía occidental, la frecuencia de anomalías de número no está determinada por la presencia de fisura labio palatina. Adicionalmente, los pacientes con fisura labio palatina presentan asimismo un crecimiento maxilar diferente a sujetos no fisurados. La alteración del desarrollo del HIPÓTESIS DE ESTUDIO ROCIO MOLINA SOLANA 65 maxilar, originado por la presencia de fisuras orales, involucra una serie de anomalías sagitales en el paciente fisurado. Paralelamente, y una vez testada la primera hipótesis de trabajo, debido a la importancia y carencia de literatura al respecto, nos centramos en los pacientes fisurados para formular la segunda hipótesis de trabajo: Hipótesis nula: En pacientes fisurados en Andalucia occidental, la clase esquelética no afecta en el desarrollo de anomalías de número. Hipótesis alternativa: En pacientes fisurados en Andalucia occidental, la clase esquelética influye de distinta manera en el desarrollo de anomlaias de número 3. OBJETIVOS OBJETIVOS ROCIO MOLINA SOLANA 68 Objetivo general: 1. Analizar la influencia de la fisura labio palatina en la aparición de anomalías de número y su posible afectación por la clase esquelética en una muestra del sur de España. Objetivos secundarios: 1. Comparar la frecuencia de alteraciones dentarias en pacientes fisurados respecto a pacientes no fisurados. 2. Determinar la frecuencia de anomalías de número en pacientes fisurados. 3. Determinar la prevalencia de agenesias en población fisurada. 4. Determinar el diente ausente (agenesia) más frecuentemente afectado. 5. Determinar prevalencia de supernumerarios en población fisurada. 6. Determinar el diente supernumerario más frecuentemente afectado. 7. Determinar la distribución según maloclusión esquelética en pacientes fisurados con anomalías de número. 4. MATERIAL Y MÉTODO MATERIAL Y MÉTODO ROCIO MOLINA SOLANA 71 4. MATERIAL Y MÉTODO 4.1. DETERMINACIÓN DEL TAMAÑO MUESTRAL. De manera previa a la ejecución de la tesis y en la fase de diseño de la misma se realizó la determinación del tamaño muestral. La realización de dicho proceso tiene el objetivo de asegurar la utilización del número adecuado de pacientes, de tal manera que se pueda conseguir con precisión la estimación de los distintos parámetros y se puedan encontrar diferencias significativas en el caso de que éstas existieran. Atendiendo a los objetivos del estudio, para determinar el tamaño muestral y contrastar la hipótesis respecto a las anomalías de número en pacientes fisurados, se llevará a cabo una comparación entre dos proporciones: anomalías en grupo control y anomalías en fisurados mediante un test bilateral. Para ello, utilizamos la siguiente fórmula, aplicada a un nivel de confianza del 95% y una potencia estadística del 80%. En base a estudios previos publicados, 135,161,165,166,169 se determinó la proporción de anomalías presentes en sujetos fisurados del 92,48% y 30,57% en sujetos controles. 118,178,179,180,181,182 Donde: • n = sujetos necesarios en cada una de las muestras • Z = Valor Z correspondiente al riesgo deseado. • Z = Valor Z correspondiente al riesgo deseado • p1 = Valor de la proporción en el grupo de referencia, placebo, control o tratamiento habitual. • p2 = Valor de la proporción en el grupo del nuevo tratamiento, intervención o técnica. • p = Media de las dos proporciones p1 y p2 MATERIAL Y MÉTODO ROCIO MOLINA SOLANA 72 • n = sujetos necesarios en cada una de las muestras • Z = 1,960. (Test bilateral. Nivel de confianza 95%) • Z = 0,842 (Poder estadístico 80%) • p1 = 0,31 • p2 = 0,92 • p = 0,615 Como consecuencia; al realizar los cálculos para cada una de las variables, resultó un tamaño muestral mínimo de 9 pacientes. Por otro lado, respecto a la determinación del tamaño muestral para la estimación del número adecuado de pacientes que contraste la hipótesis nula de la presente tesis doctoral; no es posible establecer una determinación mínima de pacientes debida a la ausencia de estudios publicados al respecto. 4.2.MUESTRA La muestra para realización de la presente tesis doctoral estuvo formada por un total de 206 sujetos. Tal y como se observa, el número de pacientes empleados en la muestra es significativamente superior a lo establecido en la determinación del tamaño muestral. Una vez superada la cifra de pacientes establecida por la determinación del tamaño muestral, hemos considerado aumentar la muestra en base a estudios previos publicados 13,14,127,133,134,153,161,162,165,169,176,177. En dichas investigaciones, la media de sujetos fisurados que forman parte de investigaciones con hipótesis de estudio similares a la nuestra es de 105 pacientes con fisura labio palatina; cifra muy similar a la muestra de sujetos fisurados que forman parte de la presente investigación. MATERIAL Y MÉTODO ROCIO MOLINA SOLANA 73 4.2.1. GRUPO FISURADO La muestra de sujetos fisurados estuvo formada por 103 pacientes aleatorios con fisura labial o labio-palatina o palatina. Dicha muestra, se conformó a su vez por 46 pacientes de la Unidad de Cirugia Maxilofacial del Hospital Universitario Virgen Macarena, y 57 pacientes de la Unidad de Cirugia Maxilofacial del Hospital Universitario Virgen del Rocío. Ambos son hospitales de referencia en Andalucía en el tratamiento de pacientes con fisura labio palatina. Al igual que en el grupo control, los pacientes dieron su consentimiento de inclusión en el estudio. Criterios de inclusión Criterios de exclusión Características de los participantes: • Presencia fisura labio palatina. • Pacientes en tratamiento ortodóncico en el Hospital Universitario Virgen Macarena • Pacientes en tratamiento ortodóncico en el Hospital Universitario Virgen del Rocío • Historia clínica completa: anamnesis, ortopantomografía, telerradiografía lateral de cráneo. Características de los participantes: • Ausencia de fisura labio palatina. • No aceptación de inclusión en el estudio • Historia clínica incompleta. Tabla 2: criterios inclusión y exclusión grupo fisurado. 5. RESULTADOS RESULTADOS ROCIO MOLINA SOLANA 81 5. RESULTADOS Como previamente se ha descrito en el apartado “Material y método”, la presente tesis doctoral se ha realizado con una muestra de 206 sujetos aleatorios; de los cuales 103 pacientes presentan fisura labial o labio-palatina o palatina, y otros 103 son sujetos no fisurados. A continuación, se presentan los resultados obtenidos. 5.1. DISTRIBUCIÓN TIPO DE FISURA 103 pacientes fueron incluidos en el grupo de fisurados por presencia de fisura labio-palatina, fisura labial o fisura palatina. El tipo de hendidura más frecuente en la muestra a estudio fue la fisura labio-palatina. (Tabla 5. Figura 9). Por tanto, en cuanto a la distribución de la muestra según el tipo de fisura, los resultados de nuestro estudio indican que la presencia de fisura labio-palatina es más frecuente (77,7%) con respecto a fisura palatina (13,6%) y fisura labial (8,7%), tal y como se representa en la tabla 5. Tabla 5: distribución tipo de fisura RESULTADOS ROCIO MOLINA SOLANA 82 77,7% 8,7% 13,6% FLP FL FP Figura 9: distribución tipo de fisura 5.2. PREVALENCIA POR SEXO De los 103 sujetos fisurados incluidos en la muestra de nuestra investigación, 53 (51,45%) son de sexo masculino y 50 (48,54 %) de sexo femenino. (Tabla 6). Tabla 6: prevalencia por sexo en sujetos fisurados Se ha encontrado presencia de alteraciones dentales de número en el 52% de las mujeres y en el 48% de los hombres. (Figura 10) RESULTADOS ROCIO MOLINA SOLANA 83 Tal y como queda reflejado, el porcentaje de mujeres con fisura labio-palatina que presentan anomalías de número es ligeramente mayor que en varones. No se ha encontrado relación estadísticamente significativa entre anomalías de número en sujetos con fisura labio-palatina y género de los pacientes. (p>0,05, chi cuadrado). (Figura 10) Figura 10: prevalencia por sexo en sujetos fisurados 5.3. ANOMALÍAS DE NÚMERO 5.3.1. PREVALENCIA DE LA MUESTRA En los 206 sujetos de la muestra total a estudio, la prevalencia de anomalías de número está representada por 88 sujetos (42,72%) con anomalías dentales y 118 (57,28%) sin alteraciones. Si se analiza por separado ambos grupos, de los 103 sujetos controles de la muestra, 13 de ellos (12,6%) presentan alteraciones dentales frente a 90 paciente (87,4%) que no. Anomalía Sin anomalía 52,00% 39,30% 48,00% 60,70% Mujer Hombre p>0,05 RESULTADOS ROCIO MOLINA SOLANA 84 En el grupo de 103 pacientes fisurados, se ha encontrado presencia de alteraciones de número en 75 de los sujetos (72,8%). Asimismo, sólo 28 sujetos de la muestra (27,2%) no han presentado alteraciones dentales (Tabla 7) Por tanto, los resultados de nuestro estudio indican una mayor prevalencia de alteraciones de número en pacientes con fisura labio-palatina. En el grupo no fisurado, la presencia de anomalías de número es claramente inferior. (12,6%) Tabla 7: prevalencia anomalías de número Como queda reflejado, existe una mayor prevalencia de anomalías de número en sujetos fisurados en comparación con el grupo control. Se ha encontrado relación estadísticamente significativa entre anomalías de número y fisuras orales. (p<0,05, chi cuadrado). (Figura 11) Figura 11: prevalencia anomalías de número. Fisurados No fisurados 72,80% 13% 27,20% 87,40% Anomalía Sin anomalía p<0,05 RESULTADOS ROCIO MOLINA SOLANA 85 5.3.2. PREVALENCIA DE ANOMALIAS Y TIPO DE FISURA. En la tabla 8 se muestra la distribución de anomalías de número según el tipo de fisura. Los resultados indican que en 63 sujetos con fisura labio-palatina (78,75%), se ha establecido presencia de alteraciones de número y en 17 pacientes no (21,25%). Al analizar el grupo con fisura labial aislada, existe anomalías de número en 7 sujetos (77,77%) de la muestra. Asimismo, sólo 2 pacientes con fisura labial aislada no han presentado ninguna alteración de número (22,23%). En el grupo con fisura palatina aislada, compuesto por 14 sujetos, en 5 de ellos (38,46%) se ha encontrado alguna anomalía de número, mientras que en los 9 pacientes restantes del grupo (61,54%), no se ha hallado ningún tipo de alteraciones de número dentales en su exploración. (Figura 12) Tabla 8: tipo de fisura y anomalías de número Los resultados de nuestra investigación indican, por tanto, una mayor prevalencia de alteraciones de número en sujetos con fisuras del tipo labio-palatina y fisura labial. Por el contrario, en el grupo con fisura palatina, no se ha encontrado mayor prevalencia de anomalías de número. Con estos datos obtenidos, se ha establecido relación estadísticamente significativa entre anomalías de número y el tipo de fisura en nuestra muestra del sur de España (p<0,05, chi cuadrado). (Figura 12). RESULTADOS ROCIO MOLINA SOLANA 86 Figura 12: tipo de fisura y anomalías de número 5.3.3. AGENESIAS 5.3.3.1. PREVALENCIA AGENESIAS. De los 103 sujetos fisurados, en el 55,3% de ellos se ha diagnosticado presencia de agenesia dental. Asimismo, en el grupo no fisurado, sólo en el 13,6% de ellos se ha encontrado ausencia de pieza dental. (Tabla 9) Tabla 9: prevalencia de agenesias p<0,05 0% 10% 20% 30% 40% 50% 60% 70% 80% FLP FL FP 78,75% 77,77% 38,46% 21,25% 22,23% 61,54% Anomalía Sin anomalía RESULTADOS ROCIO MOLINA SOLANA 87 Fisurados No fisurados 55,30% 13,60% 44,70% 86,40% Agenesia No agenesia Los resultados de nuestra investigación indican, por tanto, que en sujetos fisurados la presencia de agenesias es mayor; mientras que en el grupo sin fisura existe una menor prevalencia de agenesia. Al comparar los datos de ambos grupos, se ha encontrado relación estadísticamente significativa entre agenesia dental y pacientes fisurados. (p<0,05, chi cuadrado). (Figura 13) Figura 13: prevalencia agenesias. Asimismo, en la Tabla 10 se representan la frecuencia y porcentaje de agenesia en sujetos fisurados distribuidos por diente en la muestra de 103 fisurados. Los resultados indican que, de los 103 sujetos fisurados, 25 de ellos presentan agenesia del incisivo lateral superior derecho, suponiendo un 24,3% de las agenesias de la muestra. En la figura 14 se representa gráficamente dichos resultados. p< 0,05 RESULTADOS ROCIO MOLINA SOLANA 88 Tabla 10: frecuencia y porcentaje de agenesias en fisurados distribuidos por diente. Diente Frecuencia de sujetos fisurados con agenesia Porcentaje 11 6 5,8 % 12 25 24,3 % 13 3 2,9 % 14 2 1,9 % 15 9 8,7 % 16 1 1 % 21 6 5,8 % 22 35 34 % 23 4 3,9 % 24 0 0 % 25 17 16,5 % 26 3 2,9 % 31 3 2,9 % 32 3 2,9 % 33 1 1 % 34 2 1,9 % 35 7 6,8 % 36 2 1,9 % 41 3 2,9 % 42 1 1 % 43 0 0 % 44 1 1 % 45 6 5,8 % 46 2 1,9 % RESULTADOS ROCIO MOLINA SOLANA 89 5.3.3.2. DIENTE AUSENTE MAS AFECTADO Figura 14: porcentaje de agenesias distribuidas según el diente afectado en la muestra de 103 sujetos fisurados. 11 12 13 14 15 16 21 22 23 25 26 31 32 33 34 35 36 41 42 43 44 45 5,80% 24,30% 2,90% 1,90% 8,70% 1,00% 5,80% 34,00% 3,90% 16,50% 2,90%2,90%2,90% 1% 1,90% 6,85% 1,90% 2,90% 1% 0% 1% 6% Diente RESULTADOS ROCIO MOLINA SOLANA 96 Tras el análisis de supernumerarios del total de paciente fisurados, los resultados de nuestro estudio se representan en la Figura 16. Los datos indican que los incisivos laterales superiores (12 y 22) son los dientes que más frecuentemente aparecen como diente extra. Los incisivos laterales superior han sido diagnosticados como supernumerario en 7 pacientes de la muestra total de 103 (6,80%) sujetos con fisura. El siguiente diente con más prevalencia como supernumerario es el canino superior izquierdo (23) el cual aparece como diente extra en la arcada en 4 pacientes de la muestra total de fisurados (3,88%). Como resultado del análisis de ambas variables, se ha encontrado relación estadísticamente significativa entre supernumerario y los siguientes dientes: (p<0,05, chi cuadrado). (Tabla 14). Los resultados indican por tanto que en esas piezas dentales es estadísticamente significativa la presencia de supenumerarios en sujetos fisurados al compararlo con sujetos controles. • Incisivo lateral superior derecho • Incisivo lateral superior izquierdo • Canino superior izquierdo. Incisivo lateral superior derecho p<0,05, chi cuadrado Incisivo lateral superior izquierdo p<0,05, chi cuadrado Canino superior izquierdo p<0,05, chi cuadrado Tabla 14: relación estadísticamente significativa por diente en sujetos fisurados con supernumerarios. RESULTADOS ROCIO MOLINA SOLANA 97 5.4. CLASE ESQUELETICA GRUPO FISURADOS. 5.4.1. DISTRIBUCIÓN CLASE ESQUELÉTICA. En la tabla 15 se describe la distribución según maloclusión esquelética de los 103 pacientes fisurados que conforman la muestra. La Clase III esquelética (determinada mediante el Witts apraissal) es la maloclusión más prevalente en los sujetos fisurados; presente en 62 pacientes (60,19%) seguido de Clase I esquelética, la cual fue diagnosticada en un total de 35 pacientes fisurados. (33,98%). Asimismo, 6 pacientes (5,80%) presentan Clase II esquelética. (Figura 17) Tabla 15: distribución clase esquelética de la muestra Figura 17: distribución clase esquelética en sujetos fisurados. 33,98% 5,80% 60,19% Clase I Clase II Clase III RESULTADOS ROCIO MOLINA SOLANA 98 5.4.2. RELACION ENTRE ANOMALIAS DE NÚMERO Y MALOCLUSIÓN ESQUELETICA EN PACIENTES FISURADOS Respecto al análisis de la clase esquelética en pacientes fisurados con anomalías de número, los resultados se presentan en la Tabla 16. Se diferencian dos grupos: sujetos fisurados con anomalías de número y fisurados sin anomalías de número. Los resultados en el grupo de fisurados con anomalías de número indican una mayor prevalencia de sujetos con maloclusión esquelética clase III; ya que en el 66,6% de los fisurados con agenesias o supernumerarios se ha observado discrepancia maxilo mandibular negativa. La segunda maloclusión más frecuente en fisurados con anomalías de número es la Clase I esquelética, presente en el 28% de los sujetos. Asimismo, sólo en el 5,2% de fisurados con alteraciones de número se ha determinado Clase II esquelética. Por otro lado, en el grupo de fisurados sin anomalías de número, se han obtenido prevalencias similares en cuanto a maloclusión Clase I (50%) y maloclusión esquelética Clase III. (42,8%) Tabla 16: anomalías de número y maloclusión esquelética RESULTADOS ROCIO MOLINA SOLANA 99 Respecto a la comparación entre ambas variables, no se ha encontrado relación estadísticamente significativa entre anomalías de número y maloclusión esquelética (p>0,05, chi cuadrado). (Figura 18). Figura 18: anomalías de número y maloclusión esquelética en pacientes fisurados. Fisurados con alteraciones de número Fisurados sin alteraciones de número 28,00% 50,00% 5,33% 7,14% 66,66% 42,85% Clase I Clase II Clase III p> 0,05 6. DISCUSIÓN DISCUSIÓN ROCIO MOLINA SOLANA 102 6.DISCUSIÓN Tras exponer los resultados obtenidos en una muestra de 206 pacientes del sur de España, se analizará más en profundidad dichos datos, comparándolos con los resultados publicados en previas investigaciones publicadas en la literatura científica. 6.1. DISTRIBUCIÓN TIPO DE FISURA La muestra de pacientes fisurados se ha subdividido en tres tipos: • Fisura labio-palatina • Fisura labial • Fisura palatina. Tal y como se ha expuesto anteriormente, los resultados de nuestro estudio indican una mayor prevalencia de fisura labio-palatina (77,7%). El segundo tipo de hendidura más frecuente en la muestra fue la fisura palatina (13,6%) seguido de fisura labial (8,7%). La prevalencia de fisuras en la muestra a estudio, es acorde con las frecuencias clásicas ya publicadas, donde la fisura labio-palatina está presente en un 68-86% de los casos.158 Estudios en el resto de Europa, concretamente en Suecia,13 arrojan también una mayor prevalencia de la fisura labio-palatina frente a otros tipos de fisuras, coincidiendo con los resultados de nuestra investigación. Nagase y cols 160, establecen una prevalencia de 40,8% de fisura labio-palatina frente otras fisuras en población japonesa. Los resultados coinciden con los del presente estudio, poniendo de manifiesto que, dentro del colectivo de fisurados, el tipo más frecuente es la fisura labio-palatina. Los resultados obtenidos en nuestra investigación a DISCUSIÓN ROCIO MOLINA SOLANA 103 pesar de coincidir en cuanto al tipo de fisura más frecuente, establecen una prevalencia mayor de fisura labio-palatina (78,04%) en comparación con estudios publicados. Asimismo, investigaciones en Oceanía, han determinado una menor prevalencia de fisura labio-palatina en comparación con la obtenida en nuestra investigación. Nicholls y cols 161 establecen que la fisura más frecuente es la fisura palatina (45,2%) seguida de la fisura labio-palatina. (33,6%) Esta variabilidad en los resultados pone de manifiesto la distinta etiología de las fisuras en cuanto a distintas poblaciones. Al establecer comparaciones con otras investigaciones, es importante considerar la población a estudio, ya que como previamente se ha analizado, a la hora de hablar de prevalencia de fisuras orales, existe una gran variabilidad según la zona geográfica en la que nos encontremos, debido al componente genético y medioambiental y su influencia en la etiología de la fisura labio palatina. 6.2. PREVALENCIA POR SEXO Dentro del grupo de fisurados, se ha analizado cuál es la distribución de anomalías de número según el género de los sujetos. Los resultados obtenidos en nuestro estudio indican que, en el grupo de fisurados, existe una mayor prevalencia de anomalías de número en mujeres. Sin embargo, no se ha encontrado relación estadísticamente significativa entre ambos grupos. (p>0,05, chi cuadrado). Nuestros resultados coinciden por los publicados por los estudios de Nicholls y cols, 161 Eslami y cols 162 o Akcam y cols 135 los cuales tampoco han encuentrado relación estadísticamente significativa entre género de los pacientes y presencia de anomalías de número. Por otro lado, en veteranas investigaciones del año 1974 163 y 1977 164.sí se ha encontrado asociación estadísticamente significativa entre ambas variables. DISCUSIÓN ROCIO MOLINA SOLANA 104 6.3. ANOMALÍAS DE NÚMERO 6.3.1.PREVALENCIA DE LA MUESTRA En cuanto a la prevalencia de anomalías de número en los dos grupos, los resultados de nuestro estudio indican una mayor prevalencia de anomalías de número en pacientes con fisura labio-palatina. (72,8%) En el grupo no fisurado, la presencia de anomalías de número fue claramente inferior. Al revisar la literatura, comprobamos que existe numerosa evidencia en cuanto a la relación entre anomalías de número en población fisurada; lo cual concuerda con los resultados obtenidos en la presenta tesis doctoral, donde el 72,8% de los fisurados presenta alteraciones de número. 12, 15,73, 114, 152, 162, 165,166,167,168 Desde autores como Ranta en 1986, 128 hasta artículos recientes del año 2016,161,169 establecen relación entre ambas variables, poniendo de manifiesto la estrecha relación presente entre presencia de anomalías de número en pacientes fisurados Araujo y cols 169 determina una prevalencia de anomalías de número en sujetos fisurados del 88,2%. y Wangsrimongkol y cols 166 registra anomalías dentales en el 89,6% de la población. Asimismo, respecto al estudio de Nicholls y cols, 161 en el 94% de los pacientes fisurados se ha observado presencia de alguna alteración dental. Las prevalencias obtenidas en esas tres últimas investigaciones publicadas en el año 2016 son ligeramente superiores a las tasas de prevalencia obtenidas en la presente tesis doctoral. (72,8%) 6.3.2.PREVALENCIA DE ANOMALIAS Y TIPO DE FISURA Si se analiza más a fondo el grupo fisurado, existen distintas prevalencias de anomalías de número según los distintos tipos de fisura. Los resultados de nuestro DISCUSIÓN ROCIO MOLINA SOLANA 105 estudio indican una mayor prevalencia de alteraciones de número en sujetos con fisura labio palatina en comparación con otros tipos de fisuras. (fisura labial o fisura palatina aislada). ¿Qué investigaciones hay publicadas al respecto? ¿Existe mayor evidencia de anomalías de número en determinados tipos de fisura? Tras revisar la bibliografía encontramos diversidad en los resultados Autores como Paraniba y cols, 12 Pegelow y cols,13 Menezes y cols 14 o Bartzela y cols 15 concuerdan con nuestros resultados, encontrando asociación estadísticamente significativa entre fisura labio-palatina y anomalías de número. Por otro lado, autores como Al Jamal y cols 133 no han encontrado relación estadísticamente significativa entre anomalías de número y el tipo de fisura, en discordancia con nuestra investigación. 6.3.3. AGENESIAS 6.3.3.1. PREVALENCIA AGENESIAS ¿Cual es la alteración dental más frecuentemente encontrada en pacientes fisurados.? Según resultados de investigaciones previas, la alteración dental más frecuente en pacientes con fisura labio palatina es la agenesia dental. Esta afirmación concuerda con los resultados obtenidos en la presente tesis doctoral, donde la agenesia está presente en el 55,3% de los pacientes fisurados, encontrándose asímismo asociación estadísticamente significativa. (p<0,05). Son numerosas las publicaciones que indican que la ausencia de uno o más dientes es la anomalía dental más frecuente. Respecto a las prevalencias de dichas agenesias en fisurados, las tasas difieren según los articulos publicados. DISCUSIÓN ROCIO MOLINA SOLANA 112 • Medición clase esquelética. Respecto al análisis en otras poblaciones fisuradas, la determinación de maloclusión esquelética y anomalías de número ha sido investigada por autores como Meazzini y cols ,150, y Wu y cols 156 Sin embargo, no es posible comparar los resultados publicados con los obtenidos en nuestra investigación debido a que no se ha establecido igual criterio a la hora de determinar la discrepancia maxilo mandibular del paciente. En nuestro estudio hemos considerado la medición del Witts appraisal 157 como el método más fiable para determinar la macloclusión esquelética del paciente fisurado. Esta medición establece la relación de un punto del maxilar superior (A) y de la mandibula (B) mediante su proyección al plano oclusal del paciente. Consideramos que, al ser una medición lineal y no angular, hace más precisa la determinación de la clase esquelética del paciente. Otra determinación de la discrepancia maxilo mandibular es la propuesta por Steiner, 173 el cual establece como referencia el punto Nasion (N), y determina la maloclusión esquelética del paciente según el ángulo formado por el punto Nasion y su unión con los puntos (A) y (B). Sin embargo, al tratarse de una medición angular, la determinación del ANB puede no ser real y estar enmascarada por una posición adelantada o retruida del punto Nasion. Si el punto Nasion está en posición más adelantada o retruida, reducirá por tanto el ángulo formado entre dicho punto y A y B (ANB). Consideramos, por tanto, que la medición del Witts appraisal elimina los posibles errores que puedan estar definidos por variaciones anatómicas del punto Nasion en la determinación de la clase esquelética del paciente. Es por todo ello, que consideramos más fiable la determinación de la maloclusión esquelética mediante el Witts appraisal en vez de mediciones como el ANB. Respecto al análisis de anomalías de número en pacientes fisurados y la relación anteroposterior esquelética, sólo se han encontrado dos estudios que analicen dichas variables. Los resultados obtenidos no pueden ser comparados con los de nuestra investigación ya que los estudios publicadas establecen la clase esquelética del paciente DISCUSIÓN ROCIO MOLINA SOLANA 113 mediante la medición del ángulo ANB. En cambio, tal y como ya se ha expuesto, nuestra medición se ha realizado mediante la determinación del Witts appraisal. Meazzini y cols.150 en su estudio concluyen que la agenesia de incisivo lateral está presente en casi el 82% de pacientes con mal pronóstico de crecimiento; estableciendo asimismo diferencias estadísticamente significativas. Por otro lado, Wu y cols 156 determinan que no existe relación estadísticamente significativa (p>0,05) entre el número de agenesias en pacientes fisurados con la relación sagital maxilo mandibular. La conclusión obtenida en el artículo de Wu y cols 156 se asemeja a la obtenida en nuestra investigación, sin embargo, no sería correcto comparar ambas conclusiones debido a que se han establecido distintos criterios diagnósticos en la determinación de la clase esquelética del paciente fisurado. Asimismo, la población a estudio difiere (España y Asia) pudiendo estar influenciados por distintos componentes tales como factores medioambientales o genéticos. Cabe destacar que, según nuestro conocimiento, en la actualidad no existe ningún estudio publicado que analice anomalías de número en pacientes con fisura labiopalatina con maloclusión esquelética diagnosticada según el Witts; tanto en España como en otra población. Sin embargo, en población ortodóncica no fisurada, si se ha investigado la posible relación entre ambas variables. Un reciente estudio de Bassiouny y cols,174 concluye que en sujetos no fisurados con agenesia de incisivos laterales sí existe relación estadísticamente significativa con la presencia de Witts appraissal negativo (p<0,05, chi cuadrado). Se pone de manifiesto, por tanto, que existe una notable ausencia de investigaciones científicas publicadas en la literatura científica que analicen las dos características oclusales más frecuentes en pacientes fisurados. Según nuestro conocimiento, no existen hasta la fecha ninguna investigación publicada que analice la relación maxilo mandibular esquelética mediante el Witts appraisal en pacientes fisurados con alteraciones dentales de número. Nuestra investigación aporta por tanto datos pioneros tanto para investigaciones en España como para el resto de poblaciones. DISCUSIÓN ROCIO MOLINA SOLANA 114 Tras el análisis de resultados de la presente tesis doctoral, no se ha encontrado relación estadísticamente significativa, (p>0,05, chi cuadrado) entre relación maxilo mandibular esquelética y anomalías de número; concluyendo que la anomalía de número en pacientes fisurados no determina la presencia de maloclusión esquelética clase III. A pesar de ser pioneros en la obtención de dichas conclusiones en una muestra del sur de España, sería necesario más investigaciones futuras para poder comparar resultados y establecer protocolos en el tratamiento multidisciplinar del paciente fisurado. 7. CONCLUSIONES CONCLUSIONES ROCIO MOLINA SOLANA 117 1. No se ha encontrado asociación estadísticamente significativa entre maloclusión esquelética y anomalías de número en pacientes con fisura labio-palatina en una muestra del sur de España. (p>0,05). 2. Se ha encontrado relación estadísticamente significativa entre anomalías de número y pacientes con fisura labio palatina con respecto a sujetos no fisurados. (p<0,05). 3. En una muestra de pacientes con fisura labio-palatina del sur de España, el 72,8% de los pacientes presenta anomalías de número. 4. En población fisurada española, el 55,3% de los sujetos presenta ausencia de alguna pieza dental. Se ha encontrado relación estadísticamente significativa entre agenesia dental y presencia de fisura labio-palatina. (p<0,05) . 5. El diente más frecuentemente ausente en la muestra a estudio es el incisivo lateral superior izquierdo, ausente en el 34% de los pacientes fisurados. 6. El 25,20% de la población fisurada tiene un diente extra en su dentición. Se ha encontrado relación estadísticamente significativa entre supernumerarios y presencia de fisura labio-palatina. (p<0,05). 7. El diente supernumerario más frecuentemente afectado en la muestra de fisurados es el incisivo lateral superior izquierdo (7%) y el incisivo lateral superior derecho (7%). 8. En la muestra a estudio, el 60,19% de los pacientes fisurados presenta Clase III esquelética. 8.BIBLIOGRAFÍA BIBLIOGRAFÍA ROCIO MOLINA SOLANA 120 1. Dixon et al. Cleft lip and palate. Synthesizing genetic and environmental influences. Nat Rev Genet. 2011;12(3):167–78. 2. Gómez de Ferraris ME, Campos Muñoz A. Histología y embriología bucodental. Editorial médica panamericana. 2004. 2 Edición p77-9. 3. Khan M et al. A revised classification of the cleft lip and palate. Can J Plast Surg. 2013;21(1):48–50. 4. Smith AW, Khoo AK, Jackson IT. A modification of the Kernahan “Y” classification in cleft lip and palate deformities. Plastic and reconstructive surgery. 1998; 102(6):1842-7. 5. Ferrero GB, Baldassarre G, Panza E, Valenzise M, Pippucci T, Mussa A, et al. A heritable cause of cleft lip and palate-Van der Woude syndrome caused by a novel IRF6 mutation. Review of the literature and of the differential diagnosis. Eur J Pediatr. 2010;169(2):223-8 6. Wattanawong et al. Association between IRF6 and 8q24 polymorphisms and nonsyndromic cleft lip with or without cleft palate: Systematic review and meta-analysis. Birth Defects Res Part A Clin Mol Teratol. 2016;106(9):773– 88. 7. Stanier P, Moore GE. Genetics of cleft lip and palate: syndromic genes contribute to the incidence of non-syndromic clefts. Hum Mol Genet. 2004; 1(13):73-81. 8. Eshete M et al. Descriptive Epidemiology of Orofacial Clefts in Ethiopia. J Craniofac Surg.2017;28(2):334-37 9. Rodríguez DC, Mosquera TC, García LE, Fernández TJ, Rodríguez FA, Riaño GI, Ariza HF. The epidemiology of cleft lip and palate over the period 1990- 2004 in Asturias. An Pediatr (Barc). 2010;73(3):132-7. 10. Sepulveda Troncoso G, Palomino Zuniga H, Cortes Araya J. Prevalencia de fisura labiopalatina e indicadores de riesgo: Estudio de la población atendida en el Hospital Clínico Félix Bulnes de Santiago de Chile. Rev Esp Cirug Oral y Maxilofac. 2008;30(1):17-25. 11. Sacsaquispe S, Ortiz L. Prevalencia de labio y/o paladar fisurado y factores de riesgo. Rev Estomatol Herediana 2004;14(2):54 -8. 12. Paranaiba LM, Coletta RD, Swerts MS, Quintino RP, de Barros LM, Martelli- Júnior H. Prevalence of Dental Anomalies in Patients With Nonsyndromic Cleft Lip and/or Palate in a Brazilian Population. Cleft Palate Craniofac J. 2013;50(4):400-5. 13. Pegelow M, Alqadi N, Karsten AL. The prevalence of various dental characteristics in the primary and mixed dentition in patients born with non-syndromic unilateral cleft lip with or without cleft palate. Eur J Orthod. 2012;34(5):561-70. 14. Menezes R, Vieira AR. Dental Anomalies as Part of the Cleft Spectrum. Cleft Palate Craniofac J. 2008;45(4):414-9. 15. Bartzela TN, Carels CE, Bronkhorst EM, Jagtman AM. Tooth agenesis patterns in unilateral cleft lip and palate in humans. Arch Oral Biol. 2013;58(6):596-602. 16. Carter CO. Genetics of common single malformations. Brit Med Bull. 1976; l32:21-6. 17. Zucchero TM, Cooper ME, Maher BS, Daack-Hirsch S, Nepomuceno B, Ribeiro Let al. Interferon regulatory factor 6 (IRF6) gene variants and the risk of isolated cleft lip or palate. N Engl J Med. 2004;35(1):769–80. 18. Rahimov F, Marazita ML, Visel A, Cooper ME, Hitchler MJ, Rubini M, et al. BIBLIOGRAFÍA ROCIO MOLINA SOLANA 121 Disruption of an AP-2alpha binding site in an IRF6 enhancer is associated with cleft lip. Nat Genet. 2008;40:1341–7. 19. Jezewski PA, Vieira AR, Nishimura C, Ludwig B, Johnson M, O'Brien SE, et al. Complete sequencing shows a role for MSX1 in non-syndromic cleft lip and palate. J Med Genet. 2003;40:399–407. 20. Riley BM, Mansilla MA, Ma J, Daack-Hirsch S, Maher BS, Raffensperger LM, et al. Impaired FGF signaling contributes to cleft lip and palate. Proc Natl Acad Sci U S A. 2007;104(11):4512–7. 21. Suzuki S, Marazita ML, Cooper ME, Miwa N, Hing A, Jugessur A et al. Mutations in BMP4 are associated with subepithelial, microform, and overt cleft lip. Am J Hum Genet. 2009;84(3):406-11. 22. Birnbaum S, Ludwig KU, Reutter H, Herms S, Steffens M, Rubini M, et al. Key susceptibility locus for nonsyndromic cleft lip with or without cleft palate on chromosome 8q24. Nat Genet. 2009; 41:473–7. 23. Lidral AC, Moreno LM. Progress toward discerning the genetics of cleft lip. Curr Opin Pediatr. 2005;17(6):731–9. 24. Jugessur A, Murray JC. Orofacial clefting: recent insights into a complex trait. Curr Opin Genet Dev.2005;15:270–8. 25. Lammer EJ, Shaw GM, Iovannisci DM, Finnell RH. Maternal smoking, genetic variation of glutathione s-transferases, and risk for orofacial clefts. Epidemiology. 2005;16(5):698–701. 26. Boyles A, Deroo L, Lie R, Taylor J, Jugessur A, Murray J, et al. Maternal alcohol consumption, alcohol metabolism genes, and the risk of oral clefts: A population-based case-control study in Norway, 1996-2001.Am J Epidemiol. 2010;172(8):924-31. 27. Correa A, Botto L, Liu Y, Mulinare J, Erickson J. Do multivitamin supplements attenuate the risk for diabetes-associated birth defects? Pediatrics. 2003;111(5 II):1146-51. 28. Botto L, Erickson J, Mulinare J, Lynberg M, Liu Y. Maternal fever, multivitamin use, and selected birth defects: Evidence of interaction? Epidemiology. 2002;13(4):485-8. 29. Shahrukh Hashmi S, Gallaway MS, Waller DK, Langlois PH, Hecht JT .Maternal fever during early pregnancy and the risk of oral clefts. Birth Defects Res A Clin Mol Teratol. 2010;88(3):186-94. 30. Wyszynski DF, Duffy DL, Beaty TH. Maternal cigarette smoking and oral clefts: A meta-analysis. Cleft Palate Craniofac J.1997;34(3):206-10. 31. Chung KC, Kowalski CP, Kim HM, Buchman SR. Maternal cigarette smoking during pregnancy and the risk of having a child with cleft lip/palate. Plast Reconstr Surg 2000;105(2):485-91. 32. Little J, Cardy A, Munger RG. Tobacco smoking and oral clefts: A metaanalysis. B World Health Organ 2005;82(3):213-8. 33. Little J, Cardy A, Arslan MT, Gilmour M, Mossey PA. Smoking and orofacial clefts: A United Kingdom-based case-control study. Cleft Palate Craniofac J. 2004;41(4):381-6. 34. Bille C, Olsen J, Vach W, Knudsen VK, Olsen SF, Rasmussen K, et al. Oral clefts and life style factors--a case-cohort study based on prospective Danish data. Eur J Epidemiol. 2007;22(3):173-81. 35. Honein MA, Rasmussen SA, Reefhuis J, Romitti PA, Lammer EJ, Sun L, et al. Maternal smoking and environmental tobacco smoke exposure and the risk of orofacial clefts. Epidemiology. 2007;18(2):226-33. BIBLIOGRAFÍA ROCIO MOLINA SOLANA 128 139. Cassolato SF, Ross B, Daskalogiannakis J, Noble J, Tompson B, Paedo D. Treatment of dental anomalies in children with complete unilateral cleft lip and palate at SickKids hospital. Toronto. Cleft Palate Craniofac J. 2009;46(2):166–72. 140. Lekkas C, Latief BS, ter Rahe SP, Kuijpers-Jagtman AM. The adult unoperated cleft patient: absence of maxillary teeth outside the cleft area. Cleft Palate Craniofac J. 2000;37(1):17–20. 141. Rajab LD, Hamdan MA. Supernumerary teeth: review of the literature and a survey of 152 cases. International Journal of Paediatric Dentistry 2002; 12: 244–54. 142. Anthonappa RP, King NM, Rabie AB. Diagnostic tools used to predict the prevalence of supernumerary teeth: a meta-analysis. Dentomaxillofac Radiol. 2012;41(6):444-9. 143. Küchler EC, Costa AG, Costa Mde C, Vieira AR, Granjeiro JM. Supernumerary teeth vary depending on gender. Braz Oral Res. 2011;25(1):76- 9. 144. Fleming PS, Xavier GM, DiBiase AT, Cobourne MT. Revisiting the supernumerary: the epidemiological and molecular basis of extra teeth. Br Dent J . 2010;208(1):25-30. 145. Alvira-González J, Gay-Escoda C. Nonsyndromic multiple supernumerary teeth: meta-analysis. J Oral Pathol Med. 2012;41(5):361-9. 146. Primosch R. Anterior supernumerary teeth-assessment and surgical intervention in children. Pediatric Dentistry 1981;3: 204–15. 147. Salcido J, Ledesma C, Hernández F, Pérez D, Garcés M. 2004. Frecuencia de dientes supernumerarios en una población mexicana. Med Oral Patol Oral Cir Bucal. 9:403-9. 148. Khambete N, Kumar R. Genetics and presence of nonsyndromic supernumerary teeth: A mystery case report and review of literature. Contemp Clin Dent. 2012;3(4):499-502. 149. Redford-Badwal DA. Individuals born with nonsyndromic oral clefts display a higher frequency of dental anomalies. J Evid Based Dent Pr. 2012;12(1):21–3. 150. Meazzini MC, Donati V, Garattini G, Brusati R. Maxillary growth impairment in cleft lip and palate patients: a simplified approach in the search for a cause. J Craniofac Surg. 2008; 19:1302-7. 151. Doucet JC, Delestan C, Montoya P, et al. New neonatal classification of unilateral cleft lip and palate. Part 2: To predict permanent lateral incisor agenesis and maxillary growth. Cleft Palate Craniofac J. 2014;51:533-39. 152. Kim NY, Baek SH. Cleft sidedness and congenitally missing or malformed permanent maxillary lateral incisors in Korean patients with unilateral cleft lip and alveolus or unilateral cleft lip and palate. Am J Orthod Dentofacial Orthop. 2006;130: 752-58. 153. Hardwicke J, Chhabra P, Richard B. Absent maxillary lateral incisor as evidence of poor midfacial growth in unilateral cleft lip and palate. Oral Surg Oral Med Oral Pathol Oral Radiol. 2015;119(4):392–5. 154. Mars M, Plint DA, Houston WJ, Bergland O, Semb G. The Goslon Yardstick: a new system of assessing dental arch relationships in children with unilateral clefts of the lip and palate. Cleft Palate J. 1987;24:314-22. BIBLIOGRAFÍA ROCIO MOLINA SOLANA 129 155. Sæle P, Østhus E, Ådalen S, Nasir EF, Mustafa M. Pattern of clefts and dental anomalies in six-year-old children: a retrospective observational study in western Norway. Acta Odontol Scand. 2017;75(2):100-5. 156. Wu TT, Ko EWC, Chen PKT, Huang CS. Craniofacial characteristics in unilateral complete cleft lip and palate patients with congenitally missing teeth. Am J Orthod Dentofac Orthop. 2013;144(3):381–90. 157. Jacobson A. The "Wits" appraisal of jaw disharmony. Am J Orthod. 1975;67(2):125-3. 158. Tahir P, Ron B. Oral and Dental Health Status of Children with Cleft Lip and/or Palate. Cleft Palate Craniofac J.1998. 35(4): 329-32. 159. Yáñez-Vico R-M, Iglesias-Linares A, Gómez-Mendo I, Torres-Lagares D, González-Moles M-Á, Gutierrez-Pérez J-L, et al. A descriptive epidemiologic study of cleft lip and palate in Spain. Oral Surg Oral Med Oral Pathol Oral Radiol. 2012;114(5):1–4. 160. Nagase Y, Natsume N, Kato T, Hayakawa T. Epidemiological Analysis of Cleft Lip And/or Palate by Cleft Pattern. Journal of Maxillofacial and Oral Surgery. 2010; 9: 389–95. 161. Nicholls W. Dental anomalies in children with cleft lip and palate in Western Australia. Eur J Dent 2016;254–8. 162. Eslami N, Majidi MR, Aliakbarian M, Hasanzadeh N. Prevalence of dental anomalies in patients with cleft lip and palate. J Craniofac Surg. 2013;24(5):1695–8. 163. Brook AH. Dental anomalies of number, form and size: their prevalence in British schoolchildren. J Int Assoc Dent Child. 1974;5:37–53. 164. Bergstrom K. An orthopantomographic study of hypodontia, supernumeraries and other anomalies in school children between the ages of 8– 9 years. An epidemiological study. Swed Dent J. 1977;1:145–57. 165. Qureshi WA, Beiraghi S, Leon-Salazar V. Dental anomalies associated with unilateral and bilateral cleft lip and palate. J Dent Child (Chic). 2012;79(2):69-73. 166. Wangsrimongkol T, Manosudprasit M, Pisek P, Chittiwatanapong N.Prevalence and types of dental anomaly in a Thai non-syndromic oral cleft sample. J Med Assoc Thai. 2013;96:25-35. 167. Yildirim M, Seymen F, Deeley K, Cooper ME, Vieira AR. Defining Predictors of Cleft Lip and Palate Risk. J Dent Res. 2012;91(6):556-61. 168. Camporesi M, Baccetti T, Marinelli A, Defraia E, Franchi L. Maxillary dental anomalies in children with cleft lip and palate: A controlled study. Int J Paediatr Dent. 2010;20:442-50. 169. Sá J, Araújo L, Guimarães L, Maranhão S, Lopes G, Medrado A. Dental anomalies inside the cleft region in individuals with nonsyndromic cleft lip with or without cleft palate. Med Oral Patol Oral Cir Bucal. 2016 ;21 (1):48-52. 170. Bartzela TN, Carels CEL, Bronkhorst EM, Ronning E, Rizell S, Kuijpers-Jagtman AMTooth agenesis patterns in bilateral cleft lip and palate. Eur J Oral Sci 2010; 118:47-52. 171. Lourenço Ribeiro L, Teixeira Das Neves L, Costa B, Ribeiro Gomide M. Dental anomalies of the permanent lateral incisors and prevalence of hypodontia outside the cleft area in complete unilateral cleft lip and palate. Cleft Palate Craniofac J. 2003; 40:172-5. 172. Ribeiro LL, das Neves LT, Costa B, et al. Dental development of BIBLIOGRAFÍA ROCIO MOLINA SOLANA 130 permanent lateral incisor in complete unilateral cleft lip and palate. Cleft Palate Craniofac J. 2002; 39:193-6. 173. Steiner CC: Cephalometrics for you and me. Am J Orthod. 1953; 39:729-55. 174. Bassiouny DS, Afify AR, Baeshen HA, Birkhed D, Zawawi KH. Prevalence of maxillary lateral incisor agenesis and associated skeletal characteristics in an orthodontic patient population. Acta Odontol Scand. 2016;74(6):456-9. 175. https://webofknowledge.com/ Fecha de consulta: 10 de Abril, 2017. 176. Rullo R et al. Prevalence of dental anomalies in children with cleft lip and unilateral and bilateral cleft lip and palate Eur J Paediatr Dent. 2015;16(3):229-32. 177. Celikoglu M et al. Maxillary dental anomalies in patients with cleft lip and palate: a cone beam computed tomography study. J Clin Pediatr Dent.2015;39(2):183-6. 178. Trakinienė G et al. Prevalence of teeth number anomalies in orthodontic patients. Stomatologija. 2013;15(2):47-53. 179. Yassin SM. Prevalence and distribution of selected dental anomalies among saudi children in Abha, Saudi Arabia. J Clin Exp Dent. 2016;8(5):485-90. 180. Gupta SK, Saxena P, Jain S, Jain DPrevalence and distribution of selected developmental dental anomalies in an Indian population. J Oral Sci. 2011;53(2):231-8. 181. Afifi et al. The Prevalence of Dental Anomalies in the Western Region of Saudi Arabia. ISRN Dent. 2012; 20(12):837-70. 182. Al-Amiri A et al. The prevalence of dental anomalies in orthodontic patients at the State University of New York at Buffalo. J Contemp Dent Pract. 2013;14(3):518-23. 9.ANEXOS ANEXOS ROCIO MOLINA SOLANA 133 Anexo 1: Póster: Depresión en el embarazo en el desarrollo de fisura labio palatina. (Presentado en el Congreso Nacional de la Sociedad Europea de Ortodoncia, 2012) ANEXOS ROCIO MOLINA SOLANA 134 Anexo 2: Póster: Estudio epidemiológico de la presencia de factores maternos en una población de pacientes fisurados ( Presentado en el Congreso Nacional de la Sociedad Española de Ortodoncia) ANEXOS ROCIO MOLINA SOLANA 135 Anexo 3: Efectos de los factores medioambientales en el desarrollo de la fisura labio palatina , 2013 (Publicado en Int. J. Oral Maxillofac. Surg. 2013; 42: 177–184) ANEXOS ROCIO MOLINA SOLANA 136 ANEXOS ROCIO MOLINA SOLANA 137 ANEXOS ROCIO MOLINA SOLANA 144 Anexo 5: Comité ético de la universidad de Sevilla