Medicamentos procedentes de la nanotecnología

Universidad de Sevilla Facultad de Farmacia “MEDICAMENTOS PROCEDENTES DE LA NANOTECNOLOGÍA” Presentado por: D. Serafín López Rodríguez Universidad de Sevilla Facultad de Farmacia Trabajo de Fin de Grado Grado en Farmacia “MEDICAMENTOS PROCEDENTES DE LA NANOTECNOLOGÍA” Presentado por: D. Serafín López Rodríguez Sevilla, julio 2019 Departamento de Química Orgánica y Farmacéutica. Área de Química Orgánica Tutora: Victoria Valdivia Giménez Revisión bibliográfica 1 1. RESUMEN El origen de la nanotecnología resulta indiscutiblemente ligado al científico norteamericano Richard Feynman (Nueva York,1918), laureado con el premio Nobel de Física en 1965. En 1974, el científico japonés, Norio Taniguchi, fue el primero en usar el término nanotecnología para describir los procesos semiconductores que ocurren en el orden de un nanómetro. No fue hasta la década de los años 80 del siglo XX, la era dorada de la nanotecnología, cuando se realizaron una serie de importantes descubrimientos e invenciones que generaron un gran impacto en el desarrollo de la nanotecnología. Desde sus inicios, la nanotecnología se ha aplicado a numerosos campos, entre ellos las ciencias de la salud, donde ha dado lugar a nuevas disciplinas denominadas nanomedicina y nanofarmacia. Cada vez existe más variedad de productos farmacéuticos basados en la nanotecnología en el mercado, debido al progresivo aumento de las enfermedades crónicas para las que no existen tratamientos definitivos y las formulaciones nanoterapeúticas presentan grandes ventajas frente a las convencionales. El objetivo de esta revisión bibliográfica es conocer y clasificar los principales medicamentos procedentes de la nanotecnología, así como, observar sus ventajas frente a los medicamentos convencionales y analizar las nuevas perspectivas de futuro en el uso de estas formulaciones. Actualmente, una gran variedad de productos farmacéuticos basados en nanotecnología se ha introducido con éxito en el mercado siendo prescritos a diario a un elevado número de pacientes. Los nanofármacos más conocidos se clasifican en función del tipo de nanoformulación. Estos grupos son: nanocristales, liposomas y nanopartículas basadas en lípidos, nanopartículas poliméricas, nanopartículas basadas en proteínas y nanopartículas metálicas. Palabras clave: nanotecología, nanomedicina, nanofarmacia, nanoformulación y nanopartículas. 2 2. INDICE 1. RESUMEN .................................................................................................................. 1 3. INTRODUCCIÓN: ..................................................................................................... 5 3. 1. Historia de la nanotecnología ............................................................................... 5 3.2. La nanomedicina y la nanofarmacia ...................................................................... 8 3.3 Orientación pasiva ................................................................................................ 10 3.4 Orientación activa ................................................................................................. 11 4. OBJETIVOS ............................................................................................................. 12 5. METODOLOGÍA ..................................................................................................... 12 6. RESULTADOS Y DISCUSIÓN .............................................................................. 13 6. 1. Nanopartículas basadas en proteínas .................................................................. 13 6.1.1. Abraxane® .................................................................................................... 13 6.1.2. Ontak ® ......................................................................................................... 14 6.2. Nanopartículas metálicas ..................................................................................... 15 6.2.1. Feraheme® .................................................................................................... 16 6.3. Nanopartículas lipídicas y liposomas. ................................................................. 16 6.3.1. DepoCyt® ..................................................................................................... 18 6.3.2. DaunoXome® ............................................................................................... 18 6.3.3. Vyxeos® ........................................................................................................ 20 6.3.4. Marqibo ® ..................................................................................................... 20 6.4 Nanopartículas poliméricas ................................................................................... 21 6.4.1. Macugen® .................................................................................................... 21 6.4.2. Oncaspar® .................................................................................................... 22 6.4.3. Adynovate® .................................................................................................. 23 6.5 Nanocristales ......................................................................................................... 24 6.5.1. Ritalin® ......................................................................................................... 24 3 6.5.2. Rapamune® .................................................................................................. 25 6.5.3. Ostim® .......................................................................................................... 26 7. CONCLUSIONES .................................................................................................... 27 8. BIBLIOGRAFIA ...................................................................................................... 28 4 3. INTRODUCCIÓN 3. 1. Historia de la nanotecnología El concepto de nanotecnología no es concreto, sino que se construye poco a poco conforme se efectúan nuevos experimentos. El origen de esta ciencia si parece estar claro para todos, viéndolo desde cualquier ángulo, resulta indiscutiblemente ligado al científico norteamericano Richard Feynman, nacido en Nueva York en el año 1918 y laureado con el premio Nobel de Física en 1965. En 1960, Richard Feynman, presentó una conferencia titulada “There is plenty of room at the bottom” durante la reunión de la American Physical Society, en la que se presentó el concepto de manipulación de la materia a nivel atómico. Por este motivo, Richard Feynman, es considerado el padre de la nanotecnología moderna. En dicha conferencia sugirió que los sistemas de fabricación en miniatura podrían construir a su vez aún más sistemas de fabricación: "Quiero construir mil millones de pequeñas fábricas, modelos el uno del otro, que se fabriquen simultáneamente, taladrar agujeros etc." Trabajando en una escala lo suficientemente pequeña, estos podrían construirse con la máxima precisión: "Si se sabe lo suficiente, todos nuestros dispositivos se pueden producir en serie para que sean absolutamente perfectos”. Casi 15 años después de la conferencia de Feynman, en 1974, el científico japonés, Norio Taniguchi, fue el primero en usar el término "nanotecnología" para describir los procesos semiconductores que ocurren en el orden de un nanómetro. Según él la nanotecnología consistía en el procedimiento de separación, consolidación y deformación de materiales átomo por átomo o molécula por molécula. Durante este año la nanotecnología comenzó a crecer con fuerza y condujo a los científicos más optimistas a trabajar con empeño en distintos temas (Hulla y cols., 2015). No fue hasta la década de los años 80 del siglo XX, la era dorada de la nanotecnología, cuando se realizaron una serie de importantes descubrimientos e invenciones que generaron un gran impacto en el desarrollo de la nanotecnología. La idea de que en algún sentido se podrían manipular átomos y moléculas, surgió en esta década, cuando científicos apoyados por la teoría propuesta por el Dr. K. Eric Drexler, consiguieron hacerlo. Lo cual causó gran controversia de opiniones y dio motivos para que la justicia interviniera por el temor de que fuese usado con intenciones bélicas o ilícitas. En esta época, la nanotecnología experimentó un salto de calidad en el ámbito científico, con el 5 desarrollo de nuevos métodos, más apropiados para el estudio y fabricación de nanoestructuras (Tolochko, 2009). Drexler, dirigió su trabajo hacia el ensamblaje molecular a través de pequeños robots construidos a escala microscópica, capaces de manipular y colocar átomos en un lugar adecuado dentro de la estructura atómica del material, con la finalidad de construir moléculas únicas, precisas y muy particulares. Pese a la innovación introducida por Drexler con sus nuevos conceptos, los científicos de la época trataron con escepticismo el tema, al igual que el discurso de Feynman, ya que la idea parecía inverosímil. De todos modos, Eric Drexler consiguió publicar el primer libro sobre nanotecnología en 1986 titulado:” Engines of creation: the coming era of Nanotechnology”. (Janett y cols., 2015). Desde entonces, se está llevando a cabo una considerable labor de intensificación de la investigación y del diseño de productos nanotecnológicos. Así, el número de publicaciones sobre temas nanotecnológicos está aumentando bruscamente, la aplicación práctica de la nanotecnología se expande a gran velocidad, la financiación de proyectos en nanotecnología aumenta significativamente, así como el número de organizaciones y países involucrados en ella (Tolochko, 2009). En 1981 Gerd Binning y Heinrich Rohrer inventaron el microscopio de efecto túnel Scanning Tunnel Microscope (STM); por ello recibieron el Premio Nobel de Física en 1986, junto con Ernst Rusaka, quien contribuyó a su mejora. (Invernizzi y Foladori ,2005) Este instrumento constituyó un punto de inflexión en la investigación y manipulación de átomos, ya que es capaz de tomar imágenes de superficies a nivel atómico y no solo se puede utilizar a vacío, sino también en agua, aire y líquidos o gases presentes en el ambiente a un amplio rango de temperaturas. (Janett y cols., 2015). En 1984, Richard Smalley, Robert Curl y Harold Kroto descubrieron la existencia de un tipo de molécula de carbono hasta entonces desconocida (sólo se conocían tres tipos: diamante, grafito y carbono amorfo). Esta molécula, que llamaron fullenero (buckyball) o C60 (Figura 1), se compone de 60 átomos de carbono y tiene forma de un balón de fútbol. Este descubrimiento, que les valió el Premio Nobel de Química de 1996, fue el inicio de importantes investigaciones sobre las novedosas propiedades de los fullerenos, como la de ser muy conductores, altamente estables y capaces de soportar altas temperaturas y presiones que resultaron ser esenciales para el desarrollo de la nanotecnología. 6 Otro aspecto fundamental que se descubrió en los fullerenos fue la capacidad de sus átomos de carbono de reaccionar con otros átomos y moléculas manteniendo su estructura y forma estable. Los investigadores vieron en ello la posibilidad de formar moléculas que pudieran ser adheridas a los fullerenos para diversos propósitos. Figura 1: Representación gráfica del Fulleren C 60 Posteriormente, en 1991, Sumio Iijima descubrió los nanotubos de carbono (Figura 2), otra nueva forma alotrópica del carbono, que consiguió reproducir artificialmente en 1993 y que también presenta propiedades novedosas asociadas a su escala nanométrica. (Invernizzi y Foladori. , 2005). Podemos imaginar a los nanotubos como una lámina de grafito enrollada para formar un tubo, con enlaces al final de ella para cerrar sus extremos, dependiendo de su grado de enrollamiento y como se conforma la lámina original, existen distintos diámetros y geometrías de tal forma que podemos encontrar múltiples aplicaciones ya sean eléctricas, mecánicas o térmicas. (Janett y cols., 2015). Al cambiar su diámetro, por ejemplo, cambia su conductividad eléctrica, de manera que pueden comportarse como metal, como semiconductor o como superconductor. (Invernizzi y Foladori, 2005). Figura 2: Representación gráfica de un nanotubo de carbono; descubiertos por Sumio Lijima en 1991. En 1993 se publicó el primer informe sobre nanociencia realizado por la Casa Blanca. El libro Engines of Creation, de la Universidad de Rice estimuló la creación del primer centro de nanotecnología en el Mundo (Janett y cols., 2015). En 2001 se aprobó la “Iniciativa Nacional de Nanotecnología” (NNI) de los Estados Unidos con el propósito de priorizar el desarrollo de la nanotecnología, que debería convertirse en una base para la economía y la seguridad nacional de los EE.UU. 7 Durante 1996-98, antes de la aprobación de la NNI, un comité especial del “Centro Americano para la Evaluación Global de la Tecnología” supervisó y analizó el desarrollo de la nanotecnología en todos los países y publicó los boletines de la encuesta sobre las tendencias básicas del desarrollo y los logros en materia científica, técnica y administrativa. En 1999 tuvo lugar la sesión del grupo Interbranch sobre nanociencia, nanoingeniería y nanotecnología (IWGN), cuyo resultado fue el pronóstico de la investigación en nanotecnología para los próximos 10 años. El mismo año, las conclusiones y recomendaciones de IWGN fueron apoyadas por el Consejo Presidencial de Ciencia y Tecnología (PCAST), con lo cual la NNI fue oficialmente aprobada en 2000. (Tolochko, 2009). 3.2. La nanomedicina y la nanofarmacia Las primeras aplicaciones de la nanotecnología incluyeron la síntesis química mediante la aplicación de máquinas a nanoescala y el almacenamiento de información a nivel atómico. Desde entonces, la nanotecnología se ha aplicado a diversos campos, como el tratamiento de aguas residuales, la industria textil, la construcción de baterías de alto rendimiento, la biología y la medicina. Con respecto a las aplicaciones médicas, la nanotecnología ha conducido a mejoras significativas en la terapia del cáncer, diagnóstico de enfermedades por imagen, ingeniería de tejidos y las más importantes: en sistemas de administración de fármacos y genes (Farhjadian y cols., 2018). La irrupción de la nanotecnología en las ciencias de la salud ha dado lugar a una nueva disciplina denominada nanomedicina, cuyo objetivo principal es el desarrollo de herramientas para diagnosticar, prevenir y tratar enfermedades cuando están todavía en estado poco avanzado o en el inicio de su desarrollo (Lechuga, 2011). Los principales propósitos tanto de la nanomedicina como de la nanofarmacia son el seguimiento, control, construcción, reparación, defensa y mejora de los sistemas biológicos humanos, trabajando desde el nivel molecular y utilizando nanoestructuras para lograr beneficios en la salud. En este contexto se incluye el uso de componentes nanométricos adecuados para ser integrados en micro-dispositivos o en un medio biológico (Villafuerte-Robles , 2009). Uno de los grandes retos en este proceso reside en el desarrollo de nanoterapias, dirigidas específicamente a los tejidos y órganos enfermos, evitando dañar a las células sanas circundantes y, por tanto, evitando los temidos efectos secundarios de los tratamientos actuales. 14 cols. 2017) aumentando la captación del complejo en las células tumorales por endocitosis (Pérez-Herrero y Fernández-Medarde, 2015) (Figura 6). Figura 6: A) Representación de la distribución del Abraxane a los tejidos tumorales mediante el efecto EPR. B) Mecanismo de entrada del Abraxane por endocitosis mediada por la gp 60 y la posterior unión a las proteínas SPARC. 6.1.2. Ontak ® Otra formulación en el mercado es la “Denileukin Diftitox”, más conocida como Ontak® (Eisai, Japón). Dicho medicamento recibió la aprobación de la FDA en 1999 para el tratamiento del linfoma de células T. (Mann BS y cols., 2007) (Manoukian y cols., 2009) y nació a partir del descubrimiento de la IL2 (Interleucina 2) y sus receptores así como del desarrollo de la bioingeniería. (Foss, 2006). Consiste en la proteína de la toxina diftérica recombinante conjugada con la IL-2 y se diseñó para unirse al receptor de IL-2 (Figura 7). (Kaminetzky y Hymes, 2008). De este modo, una toxina proteica se combina con un ligando de direccionamiento, en este caso un factor de crecimiento con un resto citocida. La fracción de IL2 de la molécula dirige a la toxina a las células que expresan el receptor de IL2 en su superficie. Una vez unido al IL2R, Ontak se internaliza a través de endocitosis mediada por receptores, formando vesículas con pH ácido. (Foss, 2006). Ontak se ha utilizado en el tratamiento de la leucemia y el linfoma, ya que puede liberar la toxina de manera selectiva en las células diana que expresan receptores de interleucina-2 (Kaminetzky y Hymes, 2008). 15 Algunos estudios muestran que Ontak podría usarse para el tratamiento de la micosis fúngica, que es la forma más común del linfoma T cutáneo (Foss, 2006) (Duvic y cols. 2000). El momento óptimo para la administración de Ontak no está aún bien definido ya que el perfil de toxicidad que presenta ha impedido su uso como tratamiento preventivo, sin embargo, puede ser más efectivo si se usa en etapas tempranas de la enfermedad. Algunos de los efectos secundarios de la utilización de Ontak son los problemas hepáticos, la debilidad, la erupción y la dependencia. En general lo más observado han sido síntomas parecidos a la gripe que mejoran generalmente con un tratamiento antipirético, antiemético y/o antidiarreico (Foss, 2006). En 2006 se observó un grave problema de pérdida de visión asociado a la administración de Ontak, por este motivo la FDA añadió una advertencia al etiquetado del medicamento que incluía una descripción de los efectos adversos oftalmológicos. En 2014 se suspendió la comercialización de Ontak en los EE. UU. (Schwab, 2014). Figura 7: Representación de la unión del Ontak con el receptor IL-2. 6.2. Nanopartículas metálicas En la actualidad, las nanopartículas magnéticas se están empleando cada vez más en la investigación biomédica, así, tienen una gran variedad de aplicaciones en la administración de fármacos y genes (Farjadian y cols., 2016) (Majidi y cols., 2016) así como en el diagnóstico clínico (Bullivant y cols., 2013) (Farjadian y cols., 2017). 16 6.2.1. Feraheme® El Ferumoxytol conocido como Feraheme® o Rienso® (AMAG Pharmaceuticals, MA, EE. UU,) fue aprobado por la FDA en 2009. Es una nanopartícula de hierro bioactivo superparamagnético (figura 8) y tiene un diámetro hidrodinámico de 30 nm. Consiste en complejos de cristales de óxido de hierro con bajo peso molecular recubiertos por carbohidratos semisintéticos. (Bullivant y cols., 2013). Se trata de una formulación de administración intravenosa con pH neutro indicada para el tratamiento de la anemia (Coyne, 2009) (Schwenk, 2010) (Curtis y cols. 2007). Los estudios clínicos han demostrado que una inyección intravenosa de 510 mg de Ferumoxytol es bien tolerada por los pacientes (Landry y cols., 2005) (Spinowitz y cols.2005). Según la etiqueta del laboratorio farmacéutico AMAG que lo comercializa, el 0,2 y el 1,9% de los pacientes que recibieron un tratamiento con Feraheme® experimentaron reacciones de hipersensibilidad e hipotensión, respectivamente. En los ensayos clínicos, algunos efectos secundarios graves de Feraheme® fueron: náuseas, diarrea, hipotensión, estreñimiento, mareos y edema periférico (Mccormack, 2012). Figura 8: Representación de la estructura de la nanopartícula del Ferumoxytol, más conocido como Feraheme®. 6.3. Nanopartículas lipídicas y liposomas. Los liposomas son vesículas artificiales constituidas, en su forma más simple, por una bicapa lipídica circundando una cavidad acuosa central. En una manera más compleja, los liposomas pueden contener una o múltiples bicapas alrededor de un núcleo y, dependiendo de la técnica de obtención empleada, su tamaño puede comprender decenas o centenares de nanómetros. Su tamaño y características 17 fisicoquímicas les permiten circular, penetrar y difundirse mejor que un fármaco libre o una formulación farmacológica tradicional. Las características que hacen de estos sistemas herramientas prometedoras en la vehiculización de fármacos son principalmente su carácter inerte, su elevada biocompatibilidad y sus aceptables perfiles de toxicidad y antigenicidad. (Lollo y cols., 2011). Figura 9: Tipos de liposomas. Representación esquemática de dos diferentes presentaciones de liposomas, la forma más sencilla de los mismos a base de moléculas anfifílicas y a la derecha los liposomas modificados en su superficie con cadenas de PEG. Estos fármacos nanoformulados liposomales son algunos de los medicamentos procedentes de la nanotecnología más exitosos que se han desarrollado para superar los efectos secundarios de muchos medicamentos convencionales. En este apartado, se describen liposomas y nanofármacos a base de lípidos como se muestra en la Figura 10. Figura 10: ejemplos de nanofármacos con formulación liposomal. 18 6.3.1. DepoCyt® DepoCyt® (citarabina liposomal) (Figura 10) (Pacira Pharmaceuticals) es una formulación liposomal de liberación sostenida con citarabina y está diseñado para la administración directa en el líquido cefalorraquídeo (Takayama y cols., 2002). Fue aprobado por la FDA en 2007 para tratar una enfermedad potencialmente mortal llamada meningitis linfomatosa (Pillai y Ceballos-Coronel, 2013). La citarabina liposomal es el único fármaco liposomal administrado por vía intratecal, de esta forma, la exposición sistémica a la citarabina es insignificante (Jaeckle y cols., 2002). El DepoCyt posee mayor potencial para matar células tumorales en las meninges y en el líquido cefalorraquideo que las formulaciones de citarabina convencionales, debido a que la eficacia de la citarabina varía tanto en función de la concentración como de la duración de la exposición. (Glantz y cols., 1999). Este agente antineoplásico puede afectar a las células durante la fase S de la división celular e inhibir la ADN polimerasa provocando así la muerte celular (Galmarini y cols., 2002). La vida media del fármaco administrado por medio de esta formulación liposomal es 40 veces más larga que la de la citarabina (Kim y cols.1993). La citarabina con la fórmula convencional debía ser administrada dos veces por semana mientras que actualmente con la fórmula liposomal se administra quincenalmente (Carlucci y Bregni, 2009). 6.3.2. DaunoXome® Daunorubicina liposomal (Figura 10), de nombre comercial DaunoXome® (Galen, Craigavon, Reino Unido), fue aprobado por la FDA en 1996, y es un fármaco anticancerígeno de antraciclina que se puede usar en cáncer y en el sarcoma de Kaposi (KS) asociado al VIH como fármaco quimioterápico de elección (Gill y cols., 1996). Además, varios ensayos clínicos han demostrado la aplicabilidad y la eficacia de la daunorubicina para el tratamiento de diferentes tipos de leucemia (Murphy y Yee ,2017). Los liposomas tienen un diámetro aproximado de 45 nm y consisten en bicapas lipídicas compuestas por colesterol y diestearoilfosfatidilcolina en una proporción molar de 1:2 (Fassas y cols., 2005). La relación en peso de lípido y fármaco en DaunoXome es 18.7: 1 (lípido: daunorubicina). 19 A pesar de que el mecanismo exacto de la selectividad del DaunoXome no está claro, se supone que es el resultado del aumento de la permeabilidad de la neovasculatura tumoral para partículas de tamaño similar a DaunoXome (efecto EPR). La realización de estudios preclínicos demostró que el DaunoXome, en comparación con la daunorubicina libre, puede aumentar la concentración de la daunorubicina en tumores al mismo tiempo que reduce la concentración del fármaco en el cerebro, el hígado, el bazo y el intestino. Por otra parte, la mielosupresión, que puede causar fiebre, náuseas y vómitos, es el principal efecto tóxico de DaunoXome. (Yarmolenco y cols., 2010) (Fossa y cols., 1998). Esta formulación liposomal aumenta la concentración máxima de fármaco y la biodisponibilidad en aproximadamente 10 veces en relación con el fármaco libre en dosis similares. El aumento de la concentración en el tumor sin duda contribuye al aumento de la eficacia, pero otros factores como la distribución del fármaco dentro de la masa tumoral, la captación de los liposomas en las células y la tasa de liberación del fármaco de los liposomas pueden desempeñar funciones importantes (Forssen y cols.1996). DaunoXome® fue aprobado como terapia citotóxica de primera línea en el KS avanzado debido a su mayor efectividad y menores efectos secundarios y toxicológicos en comparación con los medicamentos alternativos, bleomicina y vinilcristina. 6.3.3. Vyxeos® Vyxeos® (Figura 10) (Jazz Pharmaceutics, Dublín, República de Irlanda) incluye citarabina y daunorubicina coencapsuladas dentro de los liposomas en una proporción sinérgica. (Allen, 2016). Recibió la aprobación de la FDA en 2017 para el tratamiento de adultos que padecen una leucemia muy poco conocida causada por un tratamiento previo llamada leucemia mieloide aguda que cursa con cambios relacionados con mielodisplasia (Crain, 2018). Esta formulación permite reducir la toxicidad extramedular y aumentar la exposición a las células leucémicas, logrando máximo sinergismo. (Fernández-Águilas y cols., 2018). Tras la realización de ensayos clínicos exhaustivos, se demostró que el Vyxeos® presenta un perfil de seguridad muy favorable y por esta razón se convirtió en el tratamiento estándar para este tipo de leucemia. (Waknine, 2011). 20 Gracias a la nanotecnología se ha podido asegurar la presencia de altas concentraciones de fármaco en el sitio del tumor. (Allen, 2016). La citarabina y la daunorrubicina se introducen en una estructura liposomal con una relación molar de 5:1 (Waknine,2011). Mediante la formación de complejos con el ADN, la daunorrubicina afecta a la biosíntesis de ADN y ARN que controlan la expresión de génica además, también genera radicales libres que dañan el ADN (Crain, 2018). Al controlar la ADN polimerasa, la citarabina reduce la síntesis de ADN (Mayer y cols., 2016). Sin embargo, posee algunos efectos secundarios, los más importantes son probablemente las reacciones de hipersensibilidad, la cardiotoxicidad y la necrosis tisular (Crain, 2018). 6.3.4. Marqibo ® El Onco-TCS® (Marqibo®) (Talon therapeutics, CA, EUA), es una formulación liposomal no PEGilada diseñada para la vehiculización de la vincristina. Fue aprobado por la FDA en 2012, ha demostrado reducir la neurotoxicidad de la vincristina y está indicado en el tratamiento del linfoma no-Hodgkin en asociación con otros citostáticos. (Lollo y cols., 2011). La vincristina es un alcaloide anticanceroso que se une a la tubulina e interfiere con la división celular. En este medicamento, los liposomas están constituidos por esfingomielina y colesterol (Dawidczyk y cols., 2013). Por otro lado, la vincristina liposomal muestra un aclaramiento más lento y una mayor biodisponibilidad que la vincristina convencional (Yang y cols., 2012). La formulación liposomal de vincristina ofrece otras ventajas, tales como: mayor tiempo de circulación en la sangre, mejor perfil de liberación y mejor acumulación en los tumores (Boman y cols., 1994). Marqibo® está contraindicado en pacientes con enfermedades desmielinizantes, incluido el síndrome de Charcot-Marie-Tooth, en pacientes con hipersensibilidad al sulfato de vincristina o cualquiera de los otros componentes de la formulación y para la administración intratecal ya que su uso es únicamente intravenoso. (Roboz y cols., 2014) Los efectos secundarios más significativos que presenta son estreñimiento, náuseas, fatiga, diarrea e insomnio (Thomas y cols., 2006). 21 6.4 Nanopartículas poliméricas En la actualidad, las aplicaciones de las nanopartículas poliméricas en la administración de fármacos han avanzado mucho. Dentro de los conjugados poliméricos se distinguen dos grupos: conjugados polímero-proteína y conjugados polímerofármaco. La posible estructura de estos conjugados se describe en la Figura 11. El objetivo perseguido con estos conjugados va desde mejorar la estabilidad del fármaco y reducir su inmunogenicidad hasta conseguir una biodistribución más adecuada. Figura 11: Se muestran los dos tipos de conjugados poliméricos que se encuentran en estudio clínico: a) Conjugado polímero --‐ proteína, en éste caso el compuesto terapéutico es una proteína, pudiendo ser una enzima o un anticuerpo, b) Conjugado polímero - fármaco, en cuyo caso el compuesto activo es un fármaco. 6.4.1. Macugen® Pegatinib sodium (Macugen®) (Figura 12) es un agente terapéutico ocular descubierto por EyeTech Pharmaceuticals en 2000 que recibió su aprobación por la FDA en 2004 (Gragoudas y cols., 2004), siendo el primer mediceamento anti angiogénico aprobada para uso intraocular (Hidalgo y cols., 2007). Obtuvo la aprobación de la FDA para el tratamiento de todos los subtipos de degeneración macular asociada a la edad (DMAE) neovascular, con independencia de su localización (no subfoveal o subfoveal), composición (clásica u oculta) y tamaño. (Arias y Moné, 2009). (Gragoudas y cols., 2004). El Macugen® está compuesto por genes químicamente sintetizados que se unen al receptor celular del VEGF (factor de crecimiento endotelial vascular), inhibiéndolo (Hidalgo y cols., 2007). La neovascularización coroidea secundaria a la degeneración macular relacionada con la edad es una de las principales causas de ceguera en adultos mayores, hasta la comercialización del Macugel®, los tratamientos disponibles eran poco eficaces y 22 sumamente caros (Hidalgo y cols., 2007), el desarrollo de este medicamento fue reconocido como un verdadero hito en el campo de los nanovectores basados en aptámeros utilizados para el tratamiento de enfermedades oculares humanas (Shukla y cols., 2007). El término aptámero describe una secuencia de oligonucleótidos compuesta de ARN o ADN que se une a un receptor específico (Bunka y cols., 2010). El Pegatinib es un aptámero que bloquea el VEGF. Funciona como un agente antiangiogénesis. (Ng y cols., 2006). El medicamento se inyecta directamente en el ojo cada seis semanas, o nueve veces en un año. (Hidalgo y cols.2007). Tras el tratamiento, el 70% de los pacientes tratados mantienen su agudeza visual estable (Arias y Moné, 2009). La inyección intravítrea debe de ser efectuada de forma cuidadosa por un oftalmólogo con experiencia en el tratamiento de enfermedades maculares. No es necesario practicar la inyección en el quirófano, pero sí en condiciones de asepsia, utilizando povidona yodada para desinfectar la superficie ocular y las pestañas, y antibióticos tópicos. (Arias y Moné, 2009) Algunos de los efectos secundarios del Macugen® que se observaron en ensayos clínicos, incluyen diarrea, irritación ocular, dolor de cabeza y náuseas. Figura 12: Macugen®. 6.4.2. Oncaspar® El primer conjugado polímero-proteína, el Oncaspar® (Figura 13) (Enzon Pharmaceuticals Inc., NJ, EE. UU.), comercializado en 1994, consiste en la unión 23 covalente de la enzima L-asparaginasa a una cadena de PEG. (Lollo y cols., 2011). Este agente se usa para tratar la leucemia linfoblástica aguda y la leucemia mielógena crónica. También se usa como una alternativa en pacientes con estas leucemias que muestran una reacción de hipersensibilidad a la L-asparaginasa derivada de E.coli. (Milton y Chess , 2003). Mediante la conjugación de la enzima se consiguió aumentar su tiempo de vida media pasando de horas a días, disminuyendo así la frecuencia de la administración. Además, la PEGilación permitió disminuir las reacciones de hipersensibilidad de la L-asparaginasa. (Lollo y cols, 2011). Los beneficios de la administración IM / IV de Oncaspar® cada dos semanas en comparación con las tres veces por semana necesarias para el compuesto nativo, L-asparaginasa, son la disminución de las reacciones de hipersensibilidad (Graham, 2003) lo que hace que el conjugado se pueda utilizar para tratar pacientes hipersensibles (Duncan, 2003). Figura 13: Oncaspar® 6.4.3. Adynovate® Es un factor antihemofílico PEGilado recombinante utilizado para el tratamiento de la hemofilia A en pacientes que experimentan sangrados repetidos. (Turecek y cols., 2016) El factor antihemofílico es una proteína natural en la sangre que ayuda a la coagulación de la sangre. La deficiencia de factor VIII antihemofílico es la causa de la hemofilia A, por lo que Adynovate, un factor antihemofílico recombinante, actúa elevando temporalmente los niveles de factor VIII en la sangre para ayudar a la coagulación. 30 - Fassas A, Anagnostopoulos A. The use of liposomal daunorubicin (DaunoXome) in acute myeloid leukemia. Leuk. Lymphoma 46(6), 795–802 (2005). - Fernández Águila, J. D., González Betancourt, A., Cabrera Hernández, D., García Dueñas, M. D. L. Á., & Cabrera Zamora, M. M. Nuevas drogas para el tratamiento de la leucemia mieloide aguda aprobadas en el año 2017. Revista Cubana de Hematología, Inmunología y Hemoterapia, 34(1), 108-111 (2018). - Forssen, E. A., Male-Brune, R., Adler-Moore, J. P., Lee, M. J. A., Schmidt, P. G., Krasieva, T. B., ... & Tromberg, B. J. 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