Eficacia de la glutamina como agente protector en la mucositis oral y radiodermitis inducida por la radioterapia o radio/quimioterapia en el tratamiento del cáncer de cabeza y cuello

UNIVERSIDAD DE SEVILLA FACULTAD DE MEDICINA Departamento de Cirugía EFICACIA DE LA GLUTAMINA COMO AGENTE PROTECTOR EN LA MUCOSITIS ORAL Y RADIODERMITIS INDUCIDA POR LA RADIOTERAPIA O RADIO/QUIMIOTERAPIA EN EL TRATAMIENTO DEL CÁNCER DE CABEZA Y CUELLO David López Vaquero Sevilla, Septiembre de 2015 Directores: Prof. Dr. D. Pedro Infante Cossío. Dra. Dña. Lucía Gutiérrez Bayard Dr. D. Juan Andrés Rodríguez Ruiz TESIS DOCTORAL Universidad de Sevilla D. Pedro Infante Cossío, Profesor Titular Vinculado del Departamento de Cirugía, de la Universidad de Sevilla, hace constar que el trabajo titulado “Eficacia de la glutamina como agente protector en la mucositis oral y radiodermitis inducida por la radioterapia o radio/quimioterapia en el tratamiento del cáncer de cabeza y cuello” presentado por D. David López Vaquero, ha sido realizado bajo su tutela y dirección y cumple con los requisitos para ser presentado y defendido como Tesis, para optar al Grado de Doctor. Lo que firma en Sevilla a 28 de Septiembre de 2015. Fdo: D. Pedro Infante Cossío Dña. Lucía Gutiérrez Bayard, Profesora Asociada de Ciencias de la Salud adscrita al Departamento Materno Infantil y Radiología de la Universidad de Cádiz y facultativa del Servicio de Oncología Radioterápica, Hospital Universitario Puerta del Mar, hace constar que el trabajo titulado “ Eficacia de la glutamina como agente protector en la mucositis oral y radiodermitis inducida por la radioterapia o radio/quimioterapia en el tratamiento del cáncer de cabeza y cuello ” presentado por D. David López Vaquero, ha sido realizado bajo su tutela y dirección y cumple con los requisitos para ser presentado y defendido como Tesis, para optar al Grado de Doctor. Lo que firma en Cádiz a 28 de Septiembre de 2015. Fdo: Dña. Lucía Gutiérrez Bayard D. Juan Andrés Rodríguez Ruiz, Doctor en Medicina y Cirugía, Jefe de Sección y Director de la Unidad de Gestión Clínica de Cirugía Oral y Maxilofacial del Hospital Puerta del Mar de Cádiz, hace constar que el trabajo titulado “ Eficacia de la glutamina como agente protector en la mucositis oral y radiodermitis inducida por la radioterapia o radio/quimioterapia en el tratamiento del cáncer de cabeza y cuello ” presentado por D. David López Vaquero, ha sido realizado bajo su tutela y dirección y cumple con los requisitos para ser presentado y defendido como Tesis, para optar al Grado de Doctor. Lo que firma en Cádiz a 28 de Septiembre de 2015. Fdo: D. Juan Andrés Rodríguez Ruiz DEDICATORIA A mis padres, porque a ellos les debo todo lo que soy y hasta donde he llegado. Ellos me enseñaron que no hay que conformarse, y que hay que trabajar y luchar a diario hasta conseguir lo que uno persigue. de los aminoácidos del organismo y bajo condiciones fisiológicas es sintetizada en grandes cantidades. Pero se convierte en indispensable en pacientes con enfermedad catabólica y situaciones de estrés, ya que sus necesidades superan la producción endógena, afectando sobre todo a la estructura y función de las células de la mucosa del tracto gastrointestinal, páncreas, pulmón, endotelios, sistema inmune y tejidos lesionados. Su acción trófica sobre la superficie mucosa y su contribución al efecto barrera son dos de sus principales efectos. En la literatura ha sido bien reportada la importancia de la glutamina como nutriente esencial para las células de división rápida y para las células que pueden tener bruscos aumentos, relacionados con su función, en sus demandas energéticas como son las células de la fagocitosis y de la secreción. La glutamina proporciona la mayor parte de la energía requerida por los linfocitos y los macrófagos, pero sobre todo, el organismo la emplea como sustrato básico en la síntesis de los ácidos nucleicos y de otros constituyentes que se requieren en la división celular. Los requerimientos de glutamina de linfocitos, macrófagos, sistema inmune al completo y sistema hematopoyético aumentan en las situaciones de alta proliferación celular, como la sepsis o la agresión. Se considera también que el proceso de curación-cicatrización, puede incrementar aún más los requerimientos de glutamina. No existe mucha literatura que implique a la glutamina como objeto de estudio. La mayoría de los artículos de la literatura datan de los últimos 15 años y comienzan con el estudio generalizado de la glutamina, su metabolismo y su papel dentro de diversas situaciones patológicas que abren la puerta a la investigación sobre la eficacia de la suplementación nutricional con glutamina para la prevención o tratamiento de diversas situaciones patológicas de estrés catabólico, como es el tratamiento del cáncer. Existen indicios de que actúa en favor de las células de recambio rápido como las de la piel y mucosas, además de fortalecer indirectamente el sistema inmunitario y la síntesis proteica. El estado de estrés producido por la radioterapia o radioquimioterapia en el mencionado contexto se caracteriza por un déficit relativo de este aminoácido. La suplementación con glutamina podría tener un papel importante en la prevención de la mucositis, siendo la que se da con quimioterapia la más estudiada. Esta complicación afecta negativamente en la calidad de vida, que puede implicar cambios en la estrategia terapéutica, pudiendo alterar la eficacia del tratamiento, además de un elevado coste económico asociado a una mayor morbi-mortalidad. Además, existen pocos estudios doble-ciego, aleatorizados y controlados que evalúen el efecto directo en la prevención de la mucositis con la glutamina y la radio/quimioterapia en el tratamiento del cáncer de cabeza y cuello. Nuestro estudio pretende, por lo tanto, responder a un interrogante clínico de gran relevancia no bien resuelto, ya que permitiría establecer en qué medida la glutamina es eficaz en la prevención y/o disminución de la duración y severidad de la mucositis producida por radioterapia y/o quimioterapia. Además se introduce el tema de la dermitis producida por la radioterapia, y queremos dar respuesta a la pregunta de si la glutamina también ejerce un efecto protector sobre ella. OBJETIVOS Comparar la eficacia en la prevención y tratamiento de la mucositis oral y dermitis cervicofacial producida por la radioterapia o radioquimioterapia en el tratamiento del cáncer de cabeza y cuello. MATERIAL Y MÉTODOS Se ha realizado un ensayo clínico en fase II, prospectivo, aleatorizado, doble ciego y unicéntrico en pacientes con cáncer de cabeza y cuello tratados con radioterapia o radio/quimioterapia concomitante para comparar el efecto de la glutamina por vía oral versus placebo (maltodextrina) en la mucositis oral y radiodermitis cervicofacial asociada. El tamaño muestral fue de 50 pacientes, divididos en dos grupos, uno control y otro experimental. La asignación aleatoria seguirá una relación 1:1 a uno de los siguientes brazos de tratamiento - Grupo control (A): Los pacientes tomarán un módulo nutricional con maltodextrina (placebo). - Grupo experimental (B): Los pacientes tomarán un módulo nutricional con glutamina. La variable principal fue la evaluación del grado de mucositis oral y dermitis a las 6 semanas de tratamiento y se realizó mediante registros de fotografías de la cavidad oral y de la piel cervicofacial en determinados momentos del tratamiento. La evaluación objetiva del grado de mucositis y la toma de las fotografías fue realizada por los dos mismos evaluadores durante todo el estudio. La escala para evaluar de forma objetiva la mucositis es la NCI-CTCAE v3.0, que incluye datos objetivos de exploración y funcionales subjetivos del paciente. La dermitis será valorada con la escala NCI-CTC v3.0. Las variables secundarias fueron la evaluación del dolor en los dos grupos de pacientes, pérdida de peso, momento de aparición de la mucositis, cantidad total de leucocitos y proteínas totales y progresión clínica del cáncer a los 6 meses de la finalización del tratamiento. RESULTADOS No existieron diferencias estadísticamente significativas para el grado de mucositis oral clínica a la sexta semana de tratamiento entre un grupo y otro debidas a la administración de glutamina (p=0,359). Tampoco existieron diferencias para la mucositis funcional observada en un grupo y otro (p=0,198). Hemos encontrado que existe una correlación con significación estadística entre ambas mucositis con un coeficiente de 0,7. Sin embargo sí se encuentran diferencias estadísticamente significativas en el grado de radiodermitis entre un grupo y otro a la sexta semana de tratamiento (p=0,032). No existen diferencias estadísticamente significativas en ambos grupos en cuanto al dolor percibido, la pérdida de peso, el número de leucocitos y proteínas totales y en cuanto a la progresión clínica del cáncer. CONCLUSIONES En nuestra población de estudio, la administración de glutamina no hizo que se hallaran diferencias en cuanto al grado de mucositis oral encontrada a las seis semanas de tratamiento del cáncer de cabeza y cuello, y sí para la aparición de radiodermitis cervicofacial. ÍNDICE Pág. 1. INTRODUCCIÓN 1 1. 1.1. CÁNCER DE CABEZA Y CUELLO: GENERALIDADES 3 1.1.1. DEFINICIÓN 3 1.1.2. EPIDEMIOLOGÍA Y DIMENSIÓN DEL PROBLEMA 5 1.1.3. FACTORES DE RIESGO DEL CÁNCER DE CABEZA Y CUELLO 6 1.1.4. CONDICIONES PREDISPONENTES 9 1.1.5. FACTORES PRONÓSTICOS 10 1.2. HISTORIA NATURAL DEL CÁNCER DE CABEZA Y CUELLO 12 1.3. DIAGNÓSTICO DE LA ENFERMEDAD 15 1.4. CLASIFICACIÓN Y ESTADIAJE 18 1.5. TRATAMIENTO DEL CÁNCER DE CABEZA Y CUELLO 22 1.6. TOXICIDAD DE LOS TRATAMIENTOS 36 1.6.1. LESIONES POR RADIOTERAPIA 36 1.6.2. LESIONES POR QUIMIOTERAPIA 42 1.7. MUCOSITIS ORAL 45 1.7.1. FISIOPATOLOGÍA DE LA MUCOSITIS 47 1.7.2. TRATAMIENTO Y PREVENCIÓN 49 1.8. LA GLUTAMINA 58 1.8.1. PROPIEDADES DE LA GLUTAMINA 58 1.8.2. ACCIONES DE LA GLUTAMINA 60 1.8.3. ESTADO ACTUAL DEL PAPEL DE LA GLUTAMINA EN LA PREVENCIÓN DE LA RADIO-MUCOSITIS 62 2. JUSTIFICACIÓN Y ACREDITACIONES 71 2.1. JUSTIFICACIÓN 73 2.2. ACREDITACIONES PREVIAS 75 3. HIPÓTESIS METODOLÓGICA 77 4. OBJETIVOS 81 4.1. OBJETIVO PRINCIPAL 83 4.2. OBJETIVOS SECUNDARIOS 83 5. MATERIAL Y MÉTODOS 85 5.1. TIPO DE ESTUDIO 87 5.2. CRITERIOS DE INCLUSIÓN 102 5.3. CRITERIOS DE EXCLUSIÓN 102 5.4. POBLACIÓN Y MUESTRA DE ESTUDIO 102 5.5. CONSIDERACIONES ÉTICAS 103 5.6. RECURSOS NECESARIOS 107 5.6.1. RECURSOS HUMANOS 107 5.6.2. RECURSOS FÍSICOS 107 5.7. METODOLOGÍA DE ESTUDIO 107 5.7.1. CRITERIOS DIAGNÓSTICOS DE SELECCIÓN 107 5.7.2. METODOLOGÍA DE TRATAMIENTO EXPERIMENTAL Y CONTROL 112 5.8. DESARROLLO DEL ESTUDIO 114 5.8.1. SECUENCIA DEL ESTUDIO 114 5.8.2. CALENDARIO Y PROCEDIMIENTOS DEL ESTUDIO 116 5.9. EVALUACIONES DEL TRATAMIENTO 119 5.10. REPASO DE LOS SUCESOS ADVERSOS Y DE RETIRADA DEL ESTUDIO 121 5.10.1. VALORACIÓN DE LA SEGURIDAD Y SUCESOS ADVERSOS 121 5.10.2. RETIRADA DEL ESTUDIO 121 5.10.3. ACONTECIMIENTOS ADVERSOS 123 5.11. ANÁLISIS ESTADÍSTICODE LOS DATOS 124 5.11.1. CÁLCULO DEL TAMAÑO MUESTRAL 124 5.11.2. POBLACIÓN DEL ANÁLISIS 125 5.11.3. CRITERIOS DE VALORACIÓN 125 5.11.4. MÉTODOS ESTADÍSTICOS 126 5.12. ASPECTOS ÉTICOS Y LEGALES 127 5.12.1. CONSIDERACIONES GENERALES 127 5.12.2. OBTENCION DEL CONSENTIMIENTO INFORMADO 127 6. RESULTADOS 129 6.1 POBLACIÓN DEL ANÁLISIS 131 6.2. ANÁLISIS DESCRIPTIVO SIMPLE 133 6.2.1. VARIABLES DEMOGRÁFICAS 133 6.2.2. VARIABLES CLÍNICAS BASALES 136 6.3. ANÁLISIS COMPARATIVO DE HOMOGENEIDAD DE GRUPOS 145 6.3.1. EDAD 145 6.3.2. SEXO 146 6.3.3. HÁBITO TABÁQUICO 147 6.3.4. CONSUMO DE ALCOHOL 148 6.3.5. RADIOTERAPIA COMO TRATAMIENTO RECIBIDO 149 6.3.6. RADIOTERAPIA/QUIMIOTERAPIA COMO TRATAMIENTO RECIBIDO 150 6.3.7. QUIMIOTERAPIA DE INDUCCIÓN PREVIA A RTP/QTP 150 6.4. ANÁLISIS DE LAS VARIABLES PRINCIPAL Y SECUNDARIAS 151 6.4.1. GRADO DE MUCOSITIS ORAL CLÍNICA 153 6.4.2. GRADO DE MUCOSITIS ORAL FUNCIONAL 156 6.4.3. CORRELACIÓN ENTRE MUCOSITIS CLÍNICA Y FUNCIONAL 159 6.4.4. GRADO DE RADIODERMITIS 159 6.4.5. DOLOR 162 6.4.6. PESO 163 6.4.7. MOMENTO DE APARICIÓN DE LA MUCOSITIS 164 6.4.8. LEUCOCITOS 166 6.4.9. PROTEÍNAS TOTALES 168 6.4.10. PROGRESIÓN CLÍNICA DEL CÁNCER 170 6.6. SEGURIDAD 171 7. DISCUSIÓN 175 7.1. VALIDEZ INTERNA 177 7.1.1. ANÁLISIS DE LA MUESTRA DE PACIENTES 177 7.1.2. ANÁLISIS DE LOS POSIBLES FACTORES DE CONFUSIÓN 177 7.1.3. ANÁLISIS DESCRIPTIVO DE LAS CARACTERÍSTICAS DEMOGRÁFICAS Y FACTORES CLÍNICOS DE INTERÉS 179 7.1.4. ANÁLISIS DE LA HOMOGENEIDAD DE GRUPOS SEGÚN LAS CARACTERÍSTICAS BASALES 180 7.1.5. ANÁLISIS DE LA VARIABLE PRINCIPAL Y SECUNDARIAS 180 7.1.6. ANÁLISIS DEL OBJETIVO PRINCIPAL 181 7.1.7. ANÁLISIS DE LOS OBJETIVOS SECUNDARIOS 183 7.2. VALIDEZ EXTERNA 185 7.2.1. PRINCIPALES HALLAGOS DE LOS ENSAYOS PUBLICADOS 187 7.2.2. DISCUSIÓN CON LOS ENSAYOS CLÍNICOS PUBLICADOS 189 7.3. CONSIDERACIONES FINALES Y PERSPECTIVAS DE FUTURO 193 8. CONCLUSIONES 195 9. BIBLIOGRAFÍA 199 10. ANEXOS 221 David López Vaquero TESIS DOCTORAL 1 I. INTRODUCCIÓN 1. INTRODUCCIÓN TESIS DOCTORAL David López Vaquero 8 I. INTRODUCCIÓN 8. Higiene bucal. Las personas con escasa higiene bucodental pueden tener un riesgo mayor de cáncer en la cavidad oral. La mala salud dental y la irritación constante provocada por prótesis dentales mal adaptadas, especialmente en las personas que consumen alcohol y productos derivados del tabaco, pueden contribuir a la inducción del cáncer oral y orofaríngeo. 9. Dieta y nutrición deficientes. Una dieta de bajo contenido en frutas y verduras, una deficiencia en la vitamina A y mascar nueces de betel (una nuez que contiene un estimulante suave popular en Asia) aumentan el riesgo de cáncer oral y orofaríngeo. Es difícil poder determinar la implicación de la dieta, precisándose estudios que definan la relación existente entre esta y los niveles séricos de determinados nutrientes. 10. Inmunodeficiencias. Las personas con debilidad en el sistema inmunológico tienen un riesgo más elevado de cáncer oral y orofaríngeo. 11. Factores ocupacionales. Aunque globalmente la exposición a factores ocupacionales juega un papel limitado en el CCC, en algunos casos concretos constituye un aspecto relevante. Así existe un claro incremento del riesgo de cáncer de senos paranasales en los trabajadores de la metalurgia, madera, industria textil y del cuero, así como en las refinerías. La exposición al asbesto ha sido implicada en algunos estudios de un mayor riesgo de cáncer de laringe, aunque esto es controvertido. 12. Radiaciones. La exposición a radiaciones ultravioleta se asocia a un aumento del riesgo de Cáncer de labio, como ya hemos mencionado. La exposición a radiación gamma incrementa la incidencia de cáncer de glándulas salivales, senos paranasales y sarcomas de cabeza y cuello. El tratamiento con radioterapia de cáncer de cabeza y cuello no se ha relacionado con mayor riesgo de desarrollar neoplasias epiteliales en la vía aerodigestiva superior, pero sí, con la aparición de sarcomas. En cuanto a las radiaciones ionizantes empleadas con fines diagnósticos sólo han mostrado que incrementan las posibilidades de sufrir cáncer de glándulas salivales, relacionándose de forma directa con la dosis recibida. 13. Reflujo gastroesofágico. su presencia se relaciona con la aparición de cáncer de laringe con independencia de la edad, sexo y consumo de tabaco o alcohol17. David López Vaquero TESIS DOCTORAL 9 I. INTRODUCCIÓN 1.1.4. CONDICIONES PREDISPONENTES La OMS define como condición precancerosa el “estado general asociado significativamente con un riesgo elevado de Cáncer””18. Esta condición incluye dos tipos de lesiones: o Leucoplasia. o Eritroplasia. La leucoplasia se corresponde con una placa o pequeña extensión de tejido, que no está asociada a ningún cuadro clínico, que no se desprende con el raspado (diagnóstico diferencial con lesiones candidiásicas). Es un diagnóstico clínico y no histológico. Generalmente es asintomática, lisa o rugosa y a veces ligeramente sobre elevada, única o multifocal, pudiendo cambiar de aspecto con el tiempo. En cerca de un 70% se da al menos en dos localizaciones a la vez y tiene predilección por el sexo masculino. La mucosa yugal, encías y mucosa labial inferior son los lugares de asentamiento más frecuentes. En suelo de boca y lengua suelen asentar las variantes más displásicas. La histología de la leucoplasia se corresponde con hiperqueratosis. Su etiología es desconocida. Se asocia al tabaco, ya que el 70% de los pacientes con leucoplasias son fumadores, pero los estudios realizados para observar el cambio producido en las lesiones al dejar el hábito del tabaco no son concluyentes19. La leucoplasia se asocia también con las radiaciones ultravioletas por la aparición de la queilitis actínica en el bermellón del labio inferior y con microtraumatismos asociados con las prótesis mal ajustadas o con los bordes cortantes de piezas dentales, etc. La frecuencia hallada entre displasia y malignización depende de los hábitos del paciente y de la localización de la lesión. Se han realizado diversos estudios que han puesto de manifiesto que a los 7 años de seguimiento se maligniza el 17% de las displasias, haciéndolo en el segundo año el 6% (periodo con la frecuencia más alta de malignización)20. La eritroplasia corresponde con una placa eritematosa, que no desaparece con el raspado, que no está incluida en ningún cuadro clínico. Por definición, las eritroplasias TESIS DOCTORAL David López Vaquero 10 I. INTRODUCCIÓN son displásicas, en mayor o menor grado, incluso pudiendo llegar a ser carcinomas in situ o verdaderos carcinomas invasivos. La localización más frecuente de las eritroplasias es suelo de boca y trígono retromolar. Pueden ser homogéneas, de un color rojo brillante, aterciopeladas y con borde bien delimitado; o por el contrario, heterogéneas, con zonas leucoplásicas intercaladas en su interior (estas tienen un alto porcentaje de malignización). 1.1.5. FACTORES PRONÓSTICOS - Relacionados con el huésped21: • Edad: la tasa de supervivencia disminuye con la edad. La tasa de segundos primarios aumenta con la edad, y la tasa de muertes por enfermedades intercurrentes aumenta con ella. • Sexo: la tasa de supervivencia es mayor en mujeres que en hombres. • Inmunocompetencia: la Inmunidad celular suele estar comprometida de base, y más si hay un estado de alcoholismo previo. El estado de malnutrición compromete más todavía la inmunidad, dándose frecuentemente en estos enfermos. - Relacionados con el tumor22: • Tamaño: cuanto más grande sea el tumor implica mayor riesgo de metastatizar. • Existencia de adenopatías regionales: cuando existen adenopatías regionales, en el momento del diagnóstico, o aparecen en el transcurso de la enfermedad, la tasa de curación disminuye a la mitad. Ciertas características de las adenopatías, como el tamaño, el número, la fijación a planos y estructuras nobles y el nivel (localización) que indican pronóstico23. Los parámetros histológicos tales como la invasión extranodal o rotura capsular y el número de ganglios invadidos (positivos) son los dos factores pronósticos más David López Vaquero TESIS DOCTORAL 11 I. INTRODUCCIÓN significativos para la recidiva regional y a distancia. Sólo 1/3 de los pacientes con N+ sobrevive más de 5 años.  Patrón histológico: cuanto más diferenciado es el carcinoma, menos probable es que recurra localmente o que metastatice. o Bien diferenciado o Moderadamente diferenciado o Pobremente diferenciado o Indiferenciado  Ploidía: los tumores con dotación diploide en sus células tienen mejor supervivencia que los no diploides. Dos tercios de los casos de cáncer de cabeza y cuello tienen dotación no diploide y están relacionados con un menor grado de diferenciación celular.  Marcadores celulares: son sustancias que sufren cambios cuantitativos con el desarrollo de la enfermedad tumoral en el suero y pueden ser producidos por el tumor o el huésped. Los marcadores tienen tres usos potenciales: detectar la recurrencia de la enfermedad, monitorizar una disminución de la masa tumoral y poder asociar un pronóstico a unos determinados valores del marcador en suero. Para que resulten útiles desde el punto de vista clínico, los marcadores deben cumplir unos determinados requisitos: alto grado de sensibilidad y especificidad, debe existir una buena correlación entre los valores y la masa tumoral y entre los valores y el comportamiento biológico de la enfermedad. Los marcadores más empleados en el CCC son el CEA y el SCC-Ag. Ambos son producidos por el tumor y carecen de correlación con el comportamiento de la enfermedad (muy baja sensibilidad y especificidad). TESIS DOCTORAL David López Vaquero 12 I. INTRODUCCIÓN 1.2. HISTORIA NATURAL DEL CÁNCER DE CABEZA Y CUELLO El tumor primario surge y crece condicionado por la anatomía, extendiéndose por contigüidad, comprimiendo o infiltrando estructuras vecinas. Básicamente, el tumor crece con tres tipos posibles de arquitectura: vegetante, ulcerado e infiltrante. La mayor parte de ellos surgen en la mucosa oral, y desde ahí, invaden la submucosa en profundidad. A continuación, invaden estructuras musculares, contenidas por los espacios cervicofaciales. Finalmente, invaden hueso o cartílago en un estadio tardío de la enfermedad. Los tumores se pueden extender siguiendo el camino de estructuras nerviosas y pueden llegar hasta la base del cráneo. Es el caso del Carcinoma Adenoide Quístico, que tiene predilección por la invasión perineural. También puede producirse la invasión o permeación vascular en un momento tardío de la enfermedad o la extensión hacia espacios o estuches anatómicos como el espacio parafaríngeo o los distintos espacios cervicales. La metastatización es fundamentalmente a la red linfática regional, por la riqueza de capilares linfáticos existentes en la zona. Esta diseminación posee un patrón bastante predecible, de manera que es difícil que se afecten las últimas estaciones ganglionares sin que estén afectadas las primeras (figura 2). Figura 1. Anatomía y grupos ganglionares de ganglios linfáticos cervicales. David López Vaquero TESIS DOCTORAL 13 I. INTRODUCCIÓN La mayoría de las metástasis linfáticas suelen ser homolaterales, para una localización dada. Cuando la lesión es muy grande y cruza la línea media, o está situada en una situación central, puede haber metástasis contralaterales, predominando siempre hacia el lado donde está el grueso de la lesión. En la lengua y suelo de boca es donde se suelen dar más este tipo de metástasis debido a una rica red linfática cruzada. Las metástasis linfáticas subclínicas son aquellas que habiéndose producido, no se detectan ni clínica ni radiológicamente, y se descubren en un vaciamiento cervical electivo. La figura 3 muestra esquema de las rutas metastásicas en primer nivel más frecuentes, según la localización del tumor primario. Figura 3. Rutas de metastatización en el cáncer de cabeza y cuello. Por este motivo, tal y como se explicará más adelante, además del tratamiento local donde se encuentra el tumor primario, se deben tratar las cadenas ganglionares a dónde predeciblemente pudiera metastatizar dicho tumor. En el momento del tratamiento, existen dos factores muy importantes que van a determinar el éxito del tratamiento: número de ganglios afectos y si existe invasión extracapsular. Los depósitos tumorales en los ganglios linfáticos pueden tener un ritmo de crecimiento muy alto, de ahí la importancia de un seguimiento tan cercano en los dos primeros años. Las metástasis a distancia son raras y posteriores a las regionales. Las localizaciones más frecuentes son pulmones, hígado y hueso. En el momento del diagnóstico, la TESIS DOCTORAL David López Vaquero 14 I. INTRODUCCIÓN prevalencia es del 1,6%; y el 80% de pacientes que tienen metástasis a distancia, tienen un tumor incontrolado a nivel regional. Las localizaciones con mayor prevalencia de metastatización a distancia son lengua, nasofaringe e hipofaringe24,25. Hay mayor riesgo cuando se encuentran ganglios afectados en el cuello con invasión extracapsular. En el pasado, la aparición de una metástasis a distancia iba precedida de una recidiva locorregional. En la actualidad hemos conseguido un mejor control locorregional, por un tratamiento más efectivo en dicho nivel. Aun así no se ha conseguido un aumento de la supervivencia, debido a un incremento de la incidencia de las metástasis a distancia. Es por ello que es esencial una buena selección de los pacientes con alto riesgo de metástasis a distancia. En lo que hace referencia a los segundos tumores primarios se puede decir que existe entre un 10-35% de probabilidad de que aparezcan a lo largo de la evolución múltiples tumores, pudiendo ser simultáneos entre un 2,5% y un 25%. Para un tumor tratado con éxito (cirugía o radioterapia) en estadio precoz, existe una probabilidad de 20-30% de que aparezca un segundo primario. La mayoría aparecen en tracto aerodigestivo superior, incluyendo esófago, pudiéndose explicar por factores etiológicos (consumo de tabaco y alcohol). En cuanto a la aparición de segundos primarios, existen algunos grupos de riesgo: se dan con más frecuencia en hombres que en mujeres, más en cavidad oral e hipofaringe que en laringe. Dentro de la cavidad oral, se dan más en localizaciones inferiores tales como suelo de boca, trígono retromolar y cresta alveolar. La mayoría aparecen de forma metacrónica, es decir, a partir de los seis meses. De ahí surge la necesidad de recalcar de nuevo la importancia de un seguimiento exhaustivo. David López Vaquero TESIS DOCTORAL 15 I. INTRODUCCIÓN 1.3. DIAGNÓSTICO DE LA ENFERMEDAD A pesar de los múltiples intentos por realizar campañas destinadas a lograr un diagnóstico precoz, el diagnóstico mayoritario se produce en estadios avanzados26. Este hecho se asocia con el estilo vida y el tipo de paciente: consumo de tabaco y alcohol con desnutrición asociada. Clásicamente se ha considerado la existencia del axioma “toda lesión intraoral que persista más de 15 días una vez retiradas todas las causas traumáticas o sea resistente al tratamiento habitual, debe ser biopsiada”. En la historia clínica debemos hacer hincapié en el consumo de tóxicos, exposición el sol; antecedentes oncológicos, tanto personales como familiares; realizar una valoración del estado nutricional y del apoyo social. Los principales signos clínicos sospechosos que deben ser cuidadosamente valorados son los siguientes: - Dolor: generalmente irradiado hacia oído (en lengua, amígdala, laringe, hipofaringe), o hacia órbita (en nasofaringe, senos paranasales). - Hemorragia: cuando los tumores son grandes o infiltran vasos sanguíneos. - Disfagia: por compresión extrínseca de la vía digestiva, en tumores avanzados. - Trismus: por infiltración de la musculatura masticatoria. En la exploración local de la cavidad oral, debe prestarse si la lesión asienta sobre eritroleucoplasias, valorar el grado de infiltración con palpación manual y observar el grado de anquiloglosia sobre todo en suelo de boca y lengua. También la posibilidad de infiltración ósea tanto mandibular como maxilar. A la exploración regional o cervical, el paciente debe estar sentado y relajado, con el cuello levemente flexionado hacia delante y hacia el lado que se va a explorar. Se deben valorar determinados parámetros relacionados: - Tamaño: es subjetivo, ya que depende de la profundidad. Cuando encontramos un nódulo aumentado de tamaño, en un 50% será metastático y único, en un TESIS DOCTORAL David López Vaquero 16 I. INTRODUCCIÓN 20% el análisis histológico es negativo, y en un 30% habrá más ganglios afectos. - Número: poco fiable por palpación. Cuando se detecta más de un ganglio, en más de un 75% estaremos bajo acierto. - Fijación: se correlaciona directamente con invasión extranodal. El error global para detectar adenopatías metastásicas por palpación es del 20-30%. El límite a la palpación en superficie es de 0,5 cm y de 1 cm en profundidad. Por lo tanto no todos los ganglios serán palpables, siendo micrometástasis. No todos los ganglios palpables están aumentados de tamaño, ni todos los ganglios aumentados de tamaño son metastáticos, pero se acepta que un ganglio aumentado de tamaño, con una lesión primaria se considera metastático. Las principales exploraciones complementarias que es emplean en el manejo son: 1. Biopsia o PAAF: imprescindible para el diagnóstico definitivo. Debe ser representativa de una muestra de tejido normal y anormal y es preferible que se realice del margen y no de un centro necrótico. La PAAF queda reservada para lesiones submucosas o difíciles de biopsiar. 2. RX Simple (Ortopantomografía): queda reservada para evaluar afectación de tejidos duros y óseos. La Ortopantomografía informa de la existencia de infiltración de los maxilares. 3. Tomografía Computarizada: técnica estándar para evaluación de tumores malignos en cabeza y cuello. Resulta muy útil para determinar la invasión precoz de la cortical ósea. Es un documento permanente y preciso del estado del cuello. Existe una serie de criterios radiológicos para valorar en el TAC la presencia de adenopatías metastásicas: a. Tamaño aproximado de 10 mm. No detecta depósitos microscópicos. b. Necrosis central: lo más específico es la captación irregular del contraste. c. Forma y agrupamiento: más de tres, aumenta la sensibilidad. d. Extensión extracapsular. Con la palpación negativa del cuello, el TAC sólo detectará adenopatías metastásicas en un 6% de los casos. David López Vaquero TESIS DOCTORAL 17 I. INTRODUCCIÓN 4. Resonancia Magnética: posee mejor capacidad de diferenciación de tejidos blandos. Es más sensible para detectar la invasión intramedular y perineural. Su resolución para determinar afectación ósea es deficitaria. 5. Ecografía: mucho menos sensible ante la detección de adenopatías. Su especificidad aumenta cuando se usa para guiar la PAAF. 6. PET: basada en la detección por la imagen de la actividad metabólica del tumor. Indicado en el estudio de las recidivas y de los tumores de primario desconocido. TESIS DOCTORAL David López Vaquero 24 I. INTRODUCCIÓN ECOG KARNOFSKY Grado Criterios % Estado funcional 0 Actividad normal 100 Capaz de llevar una actividad normal; no necesita una ayuda especial 90 1 Sintomático pero 80 ambulatorio 70 Incapaz de trabajar; realiza las tareas domesticas; cuida de sí mismo; en alguna tarea necesita ayuda. 2 En cama<50% 60 50 3 En cama>50% 40 Incapaz de cuidarse sólo; requiere cuidados hospitalarios o equivalentes. 4 100% encamado 20 10 5 Muerte 0 Muerte Figura 7. Escalas ECOG y Karnofsky. Figura 8. Aumento de supervivencia con combinación de tratamientos. FACTORES PARA LA ELECCIÓN DEL TRATAMIENTO QUIRÚRGICO - Factores dependientes del tumor: o En T1-T2 accesibles, donde se ocasione un déficit funcional mínimo30. o Lesiones grandes o terapia de preservación de órgano, reservando la cirugía para rescate. o Lesiones con márgenes mal definidos, muy infiltrantes en profundidad, con grandes zonas eritroleucoplásicas perilesionales, se opta por David López Vaquero TESIS DOCTORAL 25 I. INTRODUCCIÓN radioterapia como tratamiento local, por la dificultad de conseguir buenos márgenes de seguridad31,32, - Factores dependientes del paciente: o Estado general y nutricional. o Escalas ECOG y Karnofsky. o Comorbilidad asociada. - Resultado funcional y Secuelas: Las ventajas de la Cirugía frente a Radioterapia en estadios iniciales son: o Resección de una cantidad pequeña y limitada de tejido. o Se evitan las secuelas de la Radioterapia. o Tiempo más corto de tratamiento. o No se agota la opción de la Radioterapia para una posible recidiva o segundo primario. Los objetivos del tratamiento quirúrgico son: - Extirpación de la lesión primaria. - Tratamiento de las cadenas linfáticas implicadas con la lesión. - Reconstrucción del defecto, intentado limitar al máximo un posible déficit funcional. . Muy importante es la realización de la evaluación odontológica prerradioterapia por ser foco, asiento y causa continua de infecciones que deben ser adecuadamente tratadas previamente. Las indicaciones del tratamiento quirúrgico son:  Primera línea de tratamiento, incluyendo el tumor y las cadenas linfáticas.  Tratamiento de rescate en estadios avanzados cuando, la primera línea que se aplica es la combinación de Radio-Quimioterapia concomitante.  Recidiva locorregional resecable.  Tratamiento Paliativo. Compresión tumoral de la vía aerodigestiva superior. TESIS DOCTORAL David López Vaquero 26 I. INTRODUCCIÓN En cuanto a la extirpación del tumor primario, se debe realizar con márgenes de seguridad, es decir, más allá de 1cm en todas las dimensiones, también en el margen profundo. Este es el factor pronóstico más importante asociado con la cirugía. Se considera que no debe haber tumor a menos de 0,5 cm en cualquier margen de la pieza quirúrgica analizada. Existe indicación de tratamiento de cadenas ganglionares cuando:  Existen adenopatías clínicamente positivas (N1).  Cuando existe presunción de que existen metástasis subclínicas: (más de un 30% de probabilidad)33. La presencia de adenopatías cervicales al diagnóstico es el factor pronóstico más importante. La supervivencia a los 5 años disminuye al 50% si existe afectación metastásica regional. Como se ha mencionado anteriormente, existe un patrón predecible34 de posibles estaciones ganglionares a la hora de metastatizar. Cuando existe afectación clínica de una de esas estaciones, está indicado realizar la extirpación de todos los niveles ganglionares en riesgo. Se debe realizar una disección cervical radical, con conservación de todas las estructuras cervicales posibles (músculo esternocleidomastoideo, vena yugular interna y nervio espinal), siempre y cuando no se comprometa la limpieza oncológica del campo. Cuando no existen metástasis clínicas, y se presume que existan subclínicas, se realiza una disección cervical electiva, que no es de todos los grupos ganglionares cervicales, ya que los grupos ganglionares posteriores no se van a ver afectados si no está afecto el primero. La disección cervical electiva tiene una extensión limitada y se dirige sólo a los grupos ganglionares de mayor riesgo, para una localización dada. Existen varias opciones, que hacen variar la indicación y el tratamiento cervical a realizar35: David López Vaquero TESIS DOCTORAL 27 I. INTRODUCCIÓN - Cuello clínicamente libre de enfermedad (N0)36 o Indicada Disección Cervical Electiva eliminando los niveles ganglionares de mayor riesgo para esa localización. - Cuello con afectación clínica positiva con un ganglio (N1) o Disección Cervical Radical, extirpando todos los grupos ganglionares cervicales. Será necesario aplicar Radioterapia postoperatoria si en el análisis de la pieza se encuentran más ganglios afectos o hay invasión extracapsular en el ganglio afecto. - Si se hayan múltiples adenopatías (N2) o Disección Cervical Radical o Si N2c, Disección Cervical Bilateral o Radioterapia Postoperatoria, por la afectación ganglionar múltiple. RADIOTERAPIA La principal indicación de la radioterapia en el tratamiento del CCC es el tratamiento de los tumores en estadios avanzados junto con quimioterapia, o bien, tras la cirugía cuando existen pobres márgenes de seguridad, extensión perineural o múltiple afectación linfática. La radioterapia se clasifica atendiendo a dos criterios: según la intención de su aplicación y según su fuente. Según la intención de su aplicación, la radioterapia puede ser37: - Radical: eliminación total del tumor y de depósitos tumorales en cadenas linfáticas. - Paliativa: eliminación de síntomas, pero no curativa. - Única o definitiva: única forma de tratamiento. - Complementaria o adyuvante: junto con Cirugía y/o Quimioterapia. Según la aplicación de la fuente puede ser: TESIS DOCTORAL David López Vaquero 28 I. INTRODUCCIÓN - Irradiación externa. La fuente de irradiación está fuera del paciente. Se aplican dosis de corta duración, normalmente con una separación de 24h, aproximadamente, entre una sesión y otra. - Braquiterapia o radioterapia intersticial, la fuente de irradiación está incorporada temporalmente en el órgano del paciente (Iridio 192). Se aplica a una dosis baja a ritmo continuo. Radioterapia Externa Existen diversas modalidades de radioterapia externa: - Convencional:  Una única sesión diaria.  El tiempo total de tratamiento abarca entre 6-8 semanas (35 sesiones). El tratamiento se aplica de lunes a viernes con descanso durante los fines de semana.  La dosis máxima administrada es de 70 Gy en el lecho tumoral.  Campos modificados, en una primera reducción 45-50 Gy, para no alcanzar estructuras vitales; con una segunda reducción posterior con una dosis de refuerzo sobre el lecho hasta alcanzar los 70 Gy (campos menguantes). - Radioterapia con fraccionamiento alternado:  Se administran múltiples fracciones diarias (aplicación de una dosis mayor, con menor riesgo de complicaciones).  Se basa en la diferente supervivencia entre tejido normal y tumoral.  El tiempo entre fracciones tiene que permitir la total recuperación del tejido sano.  Permite un aumento del 20% en la dosis. - Hiperfraccionamiento acelerado:  El tiempo total de radiación disminuye aumentando el número de sesiones con la misma dosis.  Se basa en el hecho de que el ritmo de división celular tumoral no es constante y aumenta sobre la cuarta semana David López Vaquero TESIS DOCTORAL 29 I. INTRODUCCIÓN Con descanso o partido: dos semanas, descanso, y otras dos semanas de tratamiento. Boost concomitante: la segunda sesión diaria es sobreimpresión del lecho tumoral. Aplicación terapéutica de la radioterapia Sigue los principios de tratamiento locorregional. - Tumor Primario: o Aplicación de campos menguantes o El primer campo incluye el tumor con áreas de sospecha de depósitos subclínicos (45-50 Gy) o Último campo, prácticamente sólo el lecho tumoral, hasta completar los 70 Gy o Aplicar más de 70 Gy provoca una morbilidad inaceptable. - Extensión Regional: o Como tratamiento único, es efectiva en el manejo de los tumores N0. o Si la lesión primaria está en línea media, se planifican campos bilaterales. Radioterapia radical - Se aplica a tumores pequeños y localizados (T1 y T2). - Se aplica cuando es precisa la “terapia de preservación del órgano”. - La dosis de entre 60-70 Gy consigue un control local en un 70-80% de los casos, con una morbilidad aceptable asociada al tratamiento. - Ventajas frente a la cirugía: o Evita la mortalidad operatoria del 1,2%. o Evita defectos funcionales o estéticos. - En estadios avanzados: o T3-T4, N1-N3 TESIS DOCTORAL David López Vaquero 30 I. INTRODUCCIÓN o A medida que el tamaño tumoral aumenta, la eficacia en el control de la enfermedad disminuye como tratamiento único a menos de un 20%, en presencia de un tumorT4. o Se aplica en combinación con los otros tipos de tratamiento. Radioterapia Adyuvante (asociada a Cirugía) - Es el tratamiento estándar para cáncer de cabeza y cuello en muchos centros. - Queda demostrada que la combinación de estos tratamientos aumenta el control locorregional de la enfermedad, sin que conlleve un aumento de la supervivencia. - Mejora la calidad de vida gracias al control locorregional de la enfermedad. Radioterapia Preoperatoria - Ventajas: o Actúa en depósitos peritumorales. o Es más efectiva por no haber fenómeno de cicatrización y de hipoxia tisular. o Evitaría una posible siembra tumoral en la cirugía. o Provocaría una reducción tumoral. - Es necesario que transcurran entre 3 y 6 semanas entre la administración de la radioterapia y la cirugía. - Conclusiones: o Se aplica postoperatoria, por las complicaciones que ocasionaría en la Cirugía. Además no se agota el recurso, ante una posible recidiva locorregional. Radioterapia Postoperatoria - Ventajas: o No provoca retraso en la Cirugía. o La cirugía es más sencilla en tejidos no radiados. David López Vaquero TESIS DOCTORAL 31 I. INTRODUCCIÓN o Las dosis que se administran tras la cirugía pueden ser más elevadas. o El examen anatomopatológico de la pieza es más fiable. - Desventajas: o Fundamentalmente, la demora, que es el tiempo de recuperación de la cirugía. o El lecho quirúrgico se presenta con irrigación alterada. - Dosis: o Precisa una mayor dosis y un mayor volumen de tratamiento. Estado de hipoxia tisular. Posibilidad de que haya habido siembra en la cirugía. Fibrosis y trastornos vasculares. - Secuencia: o Tan pronto como sea posible. o La limitación viene marcada por la velocidad de cicatrización. o Si se inicia antes de la sexta semana, la tasa de recidiva locorregional es insignificante38. Indicaciones de la Radioterapia Postoperatoria Su objetivo es erradicar los depósitos subclínicos tras la cirugía. Se combina con la cirugía en los casos con alta posibilidad de cursar con recidiva: - Tumor Primario: o T3 y T4 o Parámetros histológicos: Invasión vascular o perineural. Infiltración ósea. Márgenes afectos o escasos39. - Nivel Cervical: o Adenopatías fijas en la exploración preoperatorio. o Parámetros histológicos: Invasión Extracapsular. Afectación múltiple ganglionar. Extensión a tejidos blandos. TESIS DOCTORAL David López Vaquero 32 I. INTRODUCCIÓN QUIMIOTERAPIA La quimioterapia se ha incluido recientemente como parte del tratamiento del CCC dentro de regímenes multidisciplinares de tratamiento ya que ha demostrado que aumenta la tasa de control de la enfermedad, en los casos de tumores en estadios avanzados y tumores irresecables40; frente a la cirugía y RTP sola o en combinación41,42 . Existen determinados factores que influyen en la tasa de respuesta en el huésped, que a continuación se detallan: - Dependientes del tumor: o Histología. o Diferenciación. o Volumen y vascularización. o Tratamiento previo. - Dependientes del huésped: o Comorbilidad previa. o Estado nutricional. o Cumplimiento. o Sistema Inmune. - Dependiente de los fármacos a administrar: o Tipo y dosis. o Mono o poliquimioterapia. o Vía de administración. o Secuencial o concomitante. o Combinación de otro tratamiento locorregional definitivo. o Toxicidad y efectos secundarios. David López Vaquero TESIS DOCTORAL 33 I. INTRODUCCIÓN Fármacos Administrados Los diferentes agentes citostáticos empleados en la quimioterapia del CCC son los siguientes: - Metotrexate. - Derivados del platino: Cisplatino y Carboplatino. - 5- Fluorouracilo. - Taxanos: Paclitaxel y Docetaxel. Se ha demostrado que los agentes farmacológicos administrados en poliquimioterapia son más eficaces que en monoterapia. Para la enfermedad recidivante, la monoterapia presenta una tasa de respuesta del 10-20%, comparada con el 30-40% de respuesta que proporciona la poliquimioterapia. En los pacientes con enfermedad locorregional avanzada, sin metástasis a distancia y que no han recibido tratamiento previo se pueden obtener tasas de respuesta del 60- 90%. Se obtiene respuesta completa en el 20-30% de los casos. En los pacientes en los que se utilizó la quimioterapia como tratamiento único, la enfermedad progresó a pesar de haber obtenido respuesta completa en algún momento, salvo que se combine con otro tratamiento locorregional definitivo, como la radioterapia. El estudio GORTEC43 (Group d’Oncologique Radiothérapie de la Tete et du Cou), en el que se administró a un grupo de tratamiento radioterapia en solitario, de la manera convencional, y a otro quimiorradioterapia concomitante o simultánea en pacientes con cáncer de orofaringe, demostró la superioridad de la quimiorradioterapia en términos del control locorregional, supervivencia libre de progresión a los tres años y supervivencia global a los tres años. En siguiente esquema resume los resultados de este estudio: TESIS DOCTORAL David López Vaquero 40 I. INTRODUCCIÓN primario y la secundaria del diente-, que se ven agravadas si existe una deficitaria higiene bucal (depósitos de sarro, caries, placa bacteriana, etc.). Además, se produce una necrosis en el alvéolo que favorece la infección y destrucción del periodonto, con pérdida de la membrana periodontal y retracción gingival. Las caries dentarias son clásicas en estos pacientes56. En las primeras semanas, el diente adquiere una coloración oscura, debido a la radioterapia. Posteriormente, a los pocos meses, aparecen caries sobre todo en la región del cuello dentario y en las cúspides, que afectan de forma generalizada a todos los dientes y continúa durante los 3-5 años siguientes. Las caries se relacionan con la xerostomía principalmente, que provoca un aumento de las tasas de gérmenes cariógenos como el Streptococo mutans, aunque también con la escasa higiene reducida por la mucositis y los cambios dietéticos. La lesión propia del hueso maxilar es la osteorradionecrosis57. Presenta una incidencia media entre el 10-15% de los pacientes. Consiste en la necrosis aséptica del hueso irradiado por pérdida de la capacidad regenerativa del tejido osteogénico. Se caracteriza por dolor continuo e intenso, que es el síntoma principal, junto con supuración, hemorragia, trismus y fracturas patológicas, sobre todo si en la intervención quirúrgica se ha realizado una resección ósea. Las lesiones óseas pueden darse en un intervalo de tiempo variable que comprende desde los 3 meses a los 6 años. La osteorradionecrosis se debe a la obstrucción de los vasos nutricios del hueso, disminución de osteoblastos y osteoclastos y a la alteración del metabolismo normal del hueso. Como consecuencia del compromiso del aporte vascular al hueso, se produce una muerte de los osteocitos y osteoblastos que son reemplazados por tejido conjuntivo y grasa. Además, se relaciona con la presencia de dientes, infecciones de repetición del periodonto, xerostomía, mala higiene oral y abuso de tabaco y alcohol. Radiológicamente se observan imágenes de osteolisis que se extienden más allá del área afectada, puesto que la radiología sólo muestra la radionecrosis severa cuando el hueso ha perdido el 30% de su mineralización. La localización más frecuente es la rama horizontal mandibular. David López Vaquero TESIS DOCTORAL 41 I. INTRODUCCIÓN A los 6 meses de la radioterapia puede aparecer trismus como consecuencia de la fibrosis de los músculos masticadores, que puede llegar a impedir la correcta higiene y dificultar la alimentación. PREVENCIÓN DE LAS LESIONES POR RADIOTERAPIA En los pacientes radiados hay un incremento a la susceptibilidad a la infección y los procesos de reparación están retardados. La reepitelización es lenta o casi imposible porque las defensas del organismo están disminuidas, y el hueso puede llegar a infectarse. Por ello, un programa de cuidados buco-dentales pre y postradioterapia puede llegar a reducir las complicaciones. Las medidas preventivas58 que se pueden realizar antes y tras la radioterapia con finalidad preventiva son variadas: a) Examen clínico completo de la cavidad oral y dientes, junto con un examen radiográfico. b) Extracción de los dientes en mal estado de la zona a radiar y las circundantes, quince días antes. Si se trata de dientes incluidos hay que esperar 3-4 semanas, ya que una curación inadecuada de esta zona puede condicionar posteriormente una osteorradionecrosis59. c) Extremar las medidas de higiene oral (cepillados, reveladores de placa). d) Es aconsejable no colocar prótesis dentarias hasta pasado un año por la posibilidad de traumatizar la mucosa y, en todo caso, realizar aquellos ajustes y modificaciones necesarias en las prótesis por la presencia de mucositis y edema en los tejidos60. e) Realizar procedimientos dentarios conservadores, cuando sean necesarios, en sesiones cortas y espaciadas en el tiempo. f) No practicar extracciones dentarias hasta pasado, al menos, un año. g) Fluorizaciones (fluoruro sódico al 1%). h) Programa de ejercicios masticatorios para prevenir el trismus y la fibrosis muscular. TESIS DOCTORAL David López Vaquero 42 I. INTRODUCCIÓN La prevención es la mejor terapéutica ante la osteorradionecrosis. Es indispensable realizar un seguimiento estrecho de los pacientes para detectar precozmente una exposición o necrosis ósea postradioterapia. Inicialmente, el tratamiento sigue la misma norma que el descrito para las lesiones de tejidos blandos. Para el tratamiento quirúrgico sobre el hueso, conviene esperar como mínimo tres meses desde la última sesión. Hay que tener en cuenta que la vascularización ósea está comprometida y cualquier intervención quirúrgica, aunque limitada, puede afectar a más áreas de hueso expuesto o necrótico y ser vía de penetración de nuevos microorganismos, produciendo una osteorradionecrosis progresiva61. El mejor tratamiento de la radionecrosis suele ser el conservador62, contando la colaboración del paciente ya que puede prolongarse meses o incluso años. Otras opciones incluyen el tratamiento con cámara de oxígeno hiperbárico, que tiene la función de aumentar la concentración de oxígeno en el hueso, limitando la necrosis. El tratamiento quirúrgico radical pasa por la eliminación de los secuestros de hueso, con resección amplia de todo el hueso necrótico hasta hueso aparentemente sano y reconstrucción posterior. El tratamiento de la xerostomía63 es decepcionante y se basa en la adecuada hidratación del paciente mediante sorbos de agua frecuentes y en la utilización de sustitutos de saliva, de los que existen varias posibilidades, algunas de las cuales son la carboximetilcelulosa, la saliva sintética a base de sorbitol y las salivas artificiales, elaboradas con metilcelulosa, glicerina y ácido cítrico. Otras alternativas son los estimulantes de saliva como gotas de limón, goma de mascar o sialogogos (pilocarpina, anasil-diatiaciclopentano-enotiona). 1.6.2. LESIONES POR QUIMIOTERAPIA. Los fármacos antineoplásicos actúan sobre las diferentes fases de la división celular, ya sea sobre una o varias fases o incluso sobre las células en reposo. El mecanismo de acción de los antineoplásicos determina la toxicidad sobre las células tumorales y normales en mayor o menor medida dependiendo de la dosis, número de ciclos y vía de administración, de la acción per se del fármaco y de la aparición de efectos adversos sinérgicos o aditivos con otros citostáticos o cirugía y/o radioterapia64. Por tanto, la mayor problemática de este tipo de tratamiento es la falta de selectividad David López Vaquero TESIS DOCTORAL 43 I. INTRODUCCIÓN de los antineoplásicos puesto que también afectan los procesos de división de las células sanas, particularmente, las que presentan un ciclo de reproducción muy acelerado. Los ejemplos más típicos son las células de la médula ósea, los folículos pilosos o el epitelio de la mucosa del tracto gastrointestinal65. TOXICIDAD SOBRE LA CAVIDAD ORAL Sobre la cavidad oral, la quimioterapia produce un amplio abanico de síntomas y signos variables en intensidad y duración, que comprenden desde las molestias locales, hasta el dolor severo, las alteraciones en la nutrición, el retraso en la recuperación del paciente e incluso, la muerte del paciente. Por toxicidad directa, la quimioterapia puede actuar destruyendo las células de la membrana basal de la mucosa, provocando ulceraciones por falta de regeneración de la misma, y que en el parénquima glandular se manifiesta como hiposialia. Estas lesiones suelen ser reversibles. De forma indirecta, pueden aparecer efectos orales como diátesis hemorrágicas o manifestaciones derivadas de la inmunosupresión. Las mucositis secundarias a quimioterapia pueden manifestarse con diferente grado de gravedad: desde el eritema y las ulceraciones hasta la pérdida total del epitelio que cursa con dolor intenso y hemorragias y viene a suceder de 3 a 7 días tras la quimioterapia. Estas lesiones se resuelven en aproximadamente 2 semanas. La xerostomía es menos frecuente que la que acontece con la radioterapia y suele ser transitoria. La posibilidad de infección de la mucosa es elevada porque la barrera epitelial está rota, la higiene es deficiente y sobre todo por la inmunodepresión secundaria a la mielosupresión. En la primera semana de quimioterapia acontece una neutropenia, que puede favorecer la aparición de infecciones por herpes virus, Gram negativos o Candida albicans. También existe la posibilidad de septicemias a partir de infecciones bucodentarias y bacteriemias transitorias por las lesiones orales. Las infecciones odontogénicas pueden tener una importante morbilidad y mortalidad. La infección periapical, periodontal o pericoronaria que normalmente queda confinada a la cavidad TESIS DOCTORAL David López Vaquero 44 I. INTRODUCCIÓN oral en un paciente sano, puede propagarse con facilidad. La trombocitopenia derivada de la mielosupresión se manifiesta clínicamente con petequias, equimosis, hematomas o hemorragias difusas, lo cual dependerá de la cifra de plaquetas. TOXICIDAD SISTÉMICA Los fármacos quimioterápicos presentan una serie de efectos adversos que se manifiestan clínicamente de forma sistémica sobre diversos órganos y aparatos66. De forma general, puede aparecer: - Toxicidad digestiva: náuseas, vómitos y diarreas. Suele ser el efecto adverso más molesto para los pacientes, ya que se acompaña de pérdida de peso, deshidratación, hemorragia intestinal alteraciones hidroelectrolíticas y neumonía por aspiración. Se desencadena por una estimulación directa de los receptores nerviosos a nivel central. - Toxicidad hematológica: pancitopenia67. La depresión de la médula ósea es el factor limitante dependiente de la dosis más importante. - Toxicidad neurológica: sobre el SNC y periférico, que se manifiesta como neuropatías sensitivas y motoras, parestesias y alteraciones motoras. - Toxicidad dermatológica: alopecia. - Toxicidad renal: los derivados del platino pueden producir disfunciones renales leves y reversibles68,69. Rara vez aparece microhematuria. Después de la administración de una dosis única alta (50-120 mg/m2) o después de repetidas administraciones diarias de Cisplatino, puede ocurrir insuficiencia renal con necrosis tubular que se manifiesta como uremia y anuria. - Toxicidad cardio-respiratoria: fibrosis pulmonar manifestada por opresión torácica y disnea, hipertensión, insuficiencia cardiaca congestiva y disfunción ventricular izquierda70. - Toxicidad local: relacionada con la administración intravenosa David López Vaquero TESIS DOCTORAL 45 I. INTRODUCCIÓN 1.7. MUCOSITIS ORAL En líneas generales, la quimioterapia y la radioterapia son dos de las armas terapéuticas más ampliamente usadas en el tratamiento del cáncer. Como se ha mencionado en la sección anterior, estos dos pilares del tratamiento oncológico no están libres de efectos adversos. Uno de los más frecuentes es la mucositis71,72. Más concretamente, en el tratamiento del cáncer de cabeza y cuello se producen mucositis en la cavidad oral, asociadas a xerostomía (boca seca) e infecciones (en el contexto de la neutropenia asociada, caries dentales, disgeusia, osteorradionecrosis, etc). Esta mucositis se asocia con dolor, limitación de la deglución y una consecuente deshidratación y malnutrición. En los casos más severos puede obligar a una interrupción del tratamiento, lo que impide la correcta optimización de los protocolos terapéuticos y reduce la posibilidad de éxito del tratamiento. Para una adecuada resolución de las lesiones en la mucosa oral, a veces es necesario incluso disminuir las dosis o modificar el esquema terapéutico, lo que podría limitar la supervivencia global del paciente ante la enfermedad. Tanto la incidencia como la severidad de la mucositis varían de paciente a paciente, dependiendo del tratamiento aplicado. Se estima que aproximadamente el 40% de los pacientes que reciben quimioterapia con el tratamiento estándar desarrollará mucositis, incrementándose la severidad de ésta con el número de ciclos y con la existencia de episodios previos. La mucositis aparece inicialmente alrededor de dos semanas después de la iniciación de la quimioterapia a dosis altas73-79. La mucosa labial, la mucosa yugal, la lengua, suelo de boca y el paladar blando se ven afectados más intensamente que los tejidos fijos altamente queratinizados, como por ejemplo, el paladar duro y las encías; esto puede deberse a que presentan una tasa más rápida de renovación de células epiteliales. Es difícil predecir si un paciente desarrollará mucositis basándose estrictamente en el grupo farmacológico al que pertenece al agente citostático administrado. Sin embargo, ciertos principios activos se relacionan directamente con la propensión de lesionar la mucosa oral; entre ellos se encuentran el metotrexate, actinomicina, adriamicina, bleomicina, los taxanos, 5-fluoracilo, busulfán, cisplatino y carboplatino. TESIS DOCTORAL David López Vaquero 46 I. INTRODUCCIÓN La dosis del fármaco, el número de ciclos y las combinaciones de fármacos se relacionan directamente con la gravedad de la mucositis. Algunos informes sobre resultados indican que los pacientes que tienen mucositis durante el primer ciclo desarrollarán una mucositis comparable durante cursos posteriores de ese mismo régimen80. En pacientes con cáncer de cabeza y cuello que reciben radioterapia a altas dosis, la mucositis también es un efecto no deseado que aparece con una elevada frecuencia. Así, se observa que del 85-100% de pacientes desarrollará mucositis (grado 3/4) y de estos, el 15% requerirán ingreso hospitalario (figura 13). En esquemas de radioterapia con fraccionamiento alterado la incidencia es del 100% y en pacientes que reciben radio/quimioterapia, del 89%81. El grado y la duración de la mucositis asociada con la radioterapia se relacionan con la fuente de la radiación, la intensidad de la dosis, la dosis acumulada, el volumen de mucosa radiada, el consumo de tabaco y alcohol y el grado de higiene oral. Con la dosis estándar de 200 cG diarios en los programas de radioterapia fraccionada, ya aparece en la primera semana eritema en la mucosa. A las cuatro o cinco semanas de tratamiento, se presentan úlceras parcheadas por toda la mucosa. Éstas aparecen dentro de las tres primeras semanas en tratamientos acelerados, y dentro de las dos primeras semanas en tratamientos con radioterapia intersticial1. Figura 13. Paciente con mucositis oral y radiodermitis severa, con dificultad para la deglución. David López Vaquero TESIS DOCTORAL 47 I. INTRODUCCIÓN Las áreas más comúnmente afectadas son el paladar blando, los pilares amigdalinos, la mucosa yugal, los bordes laterales de la lengua y la pared faríngea. Tiene semejanzas clínicas considerables, así como algunas diferencias en comparación con la mucositis oral producida con la quimioterapia. 1.7.1. FISIOPATOLOGÍA DE LA MUCOSITIS Existen determinados factores de riesgo/protección en el desarrollo de la mucositis: - Edad: en personas jóvenes se da con más frecuencia por tener una tasa mitótica más alta. - Estado nutricional: en pacientes que están comprometidos desde el punto de vista nutricional, se da una peor regeneración epitelial y una más probable mucositis severa. Se da con una mayor frecuencia la mucositis severa en cáncer de cabeza y cuello por la directa radiación de la mucosa y en la oncohematología por una mayor mielosupresión. - Recuento de neutrófilos previo al tratamiento. - Higiene de cavidad oral. El tratamiento de una enfermedad periodontal preexistente y la extracción de dientes en mal estado, combinado con una correcta higiene oral ha demostrado una reducción en la severidad y duración de la mucositis. - Polifarmacia. Algunos fármacos tienen propiedades anticolinérgicas y aumentan la xerostomía. La fisiopatología de la mucositis es compleja y comprende una amplia sucesión de eventos, los cuales están aún por determinar. No se entiende bien todavía la relación entre los trastornos de los elementos inmunitarios sistémicos producidos por la oncoterapia y los trastornos de los elementos inmunitarios de las mucosas82-85. Además, la función de las citocinas y de los subgrupos de linfocitos de las mucosas orales en la mucositis no se conoce satisfactoriamente. Las células madre basales epiteliales de la mucosa oral tienen un recambio rápido cada 7-14 días, que hace a éstas susceptibles ante los efectos de la terapia citotóxica. TESIS DOCTORAL David López Vaquero 48 I. INTRODUCCIÓN Por tanto la radioterapia y/o quimioterapia causan daño en el recambio y maduración normal de las células epiteliales de la mucosa. La fisiopatología de la mucositis está dividida fundamentalmente en dos facetas, directa e indirecta. Podemos observarla en la figura 14. Figura 14. Fisiopatología de la mucositis. a). Directa. Se han descrito cinco fases en el proceso de la mucositis: iniciación, generación y sobreexpresión de señales, amplificación, ulceración con inflamación y cicatrización. Mediante la generación de radicales de oxígeno, se provoca daño directo sobre células, tejidos y vasos y también la estimulación de factores de transcripción que inician el proceso de la mucositis. Actualmente, los datos indican una participación fundamental de ciertas citocinas en el desarrollo de la mucositis oral. Así la activación del factor nuclear kB induce la sobrerregulación de múltiples genes, incluyendo citocinas proinflamatorias como el factor de necrosis tumoral alfa (TNF-alfa) y las interleucinas 1 y 6 (IL 1 y 6) provocando apoptosis celular, así como sobreexpresión de otros genes que modifican la adhesividad celular y estimulan la angiogénesis a través de la activación de la ciclooxigenasa-286. La amplificación de estos efectos a través de las citocinas proinflamatorias produce una alteración biológica del tejido, aunque parezca macroscópicamente normal. La ulceración e inflamación vendrían a continuación, con infiltrados macrocitarios en la mucosa y mayor susceptibilidad a infecciones fúngicas y bacterianas. Por último la cicatrización comienza a partir de señales de la matriz extracelular y sigue con el restablecimiento de la flora microbiana resultando una David López Vaquero TESIS DOCTORAL 49 I. INTRODUCCIÓN mucosa de aspecto normal, aunque con una mayor predisposición a desarrollar posteriores episodios de mucositis ante nuevas terapias agresivas. b). Indirecta: causada por la invasión mucosa de gérmenes oportunistas como bacterias Gram negativas y hongos, favorecida por la neutropenia causada por la mielotoxicidad de los agentes administrados en concomitancia con la radioterapia. 1.7.2. TRATAMIENTO Y PREVENCIÓN Dado que la mucositis constituye la principal causa de la interrupción del tratamiento en estos pacientes, las medidas de soporte durante el mismo son de una importancia extrema87. Este soporte es fundamentalmente sintomático contra el dolor y la inflamación. En cuanto a estrategias generales de prevención que pueden reducir la gravedad y frecuencia de la mucositis se consideran importantes la vigilancia e intervención sobre el estado nutricional, la promoción del abandono de hábitos tóxicos como el tabaquismo, enolismo, así como la divulgación de información para evitar agresiones térmicas del tipo comidas calientes o frías o sobre la higiene bucodental. Además, en las semanas previas al tratamiento con radiaciones debería realizarse una revisión odontológica con las intervenciones oportunas para la estabilización bucodental tales como exodoncia de las piezas en mal estado, tratamiento de las infecciones preexistentes y de las mucosas así como medidas de higiene bucales específicas a cada situación. Se han utilizado diversos agentes farmacológicos con resultados insatisfactorios por lo que aún no se dispone en la práctica clínica de fármacos autorizados en esta indicación ni de eficacia avalada por ensayos clínicos o por las guías clínicas. Hay distintas clases de fármacos utilizados en la profilaxis de la mucositis oral en pacientes con cáncer de cabeza y cuello88 , entre los que se encuentran: • Citoprotectores directos: O Productos barrera TESIS DOCTORAL David López Vaquero 56 I. INTRODUCCIÓN Según los autores varias intervenciones brindaron algún beneficio en la prevención o reducción de la gravedad de la mucositis asociada con el tratamiento del cáncer. La fuerza de las pruebas fue variable y las implicaciones para la práctica incluyen la consideración de que los beneficios pueden ser específicos para cada tipo de cáncer y su tratamiento. Los autores concluyeron que se necesitan ensayos bien diseñados y correctamente implementados, con un número suficiente de participantes para realizar análisis de subgrupos de acuerdo con los tipos de enfermedades y los agentes terapéuticos. Recientemente, la Biblioteca Cochrane Plus124 realizó una actualización de la publicación anteriormente comentada, en la que siguiendo los mismos criterios, se analizan 131 estudios con 10514 pacientes, para conocer el papel de distintas intervenciones en la prevención de la mucositis oral en pacientes que reciben tratamiento para el cáncer. A pesar de que en esta revisión algunas intervenciones, como la medicina china y las enzimas hidrolíticas salieron del grupo de las intervenciones preventivas beneficiosas y que se añadieron otras nuevas como el factor de crecimiento queratinocítico (Palifermin®), el aloe vera, el factor estimulante de colonia granulocítica, la miel, el láser, el sucralfato, la pasta de polimixina/tobramicina/anfotericina y la glutamina intravenosa, las conclusiones de los autores fueron las mismas que en la anterior revisión. Para recalcar la importancia de la mucositis oral, reseñar brevemente otra exhaustiva revisión publicada en la Biblioteca Cochrane Plus125, en esta ocasión para evaluar la efectividad de los tratamientos (no de la prevención) de la mucositis oral o del dolor asociado en pacientes con cáncer tratados con quimioterapia, radioterapia, o ambas, en la cual los autores concluyeron que hay pruebas débiles y poco confiables de que el colutorio de alopurinol, factor de estimulación de colonias de graulocitos-macrófagos, inmunoglobulina o extracto placentario humano mejoran o erradican la mucositis y que no hay pruebas de que la analgesia controlada por el paciente sea mejor que el método de infusión continua para controlar el dolor; aunque, sin embargo, se utilizó menos opiáceo por hora y la duración del dolor fue más breve para la analgesia controlada por el paciente. Lo cual también nos indica que se necesitan ensayos bien diseñados que evalúen la efectividad de los tratamientos de la mucositis. David López Vaquero TESIS DOCTORAL 57 I. INTRODUCCIÓN Es evidente que las consecuencias de una mucositis mal tolerada, llevadas a su extremo podrían ser la interrupción del tratamiento y hasta el ingreso hospitalario por malnutrición para proporcionar un soporte adecuado en un enfermo en principio pluripatológico126. El paciente con cáncer de cabeza y cuello suele ser gran fumador y bebedor y se enfrenta a su enfermedad con un estado nutricional deficiente. Estos hechos conducen a un aumento de la morbi/mortalidad y a un aumento de los costes derivados del tratamiento de la enfermedad. TESIS DOCTORAL David López Vaquero 58 I. INTRODUCCIÓN 1.8. LA GLUTAMINA 1.8.1. PROPIEDADES DE LA GLUTAMINA La glutamina, aminoácido dispensable o “no esencial”, es el aminoácido libre más abundante en el plasma y los tejidos orgánicos. Es una cadena lateral de una amida del ácido glutámico, formada mediante el reemplazo del grupo hidroxilo del ácido glutámico con un grupo funcional amina (figura 14). Está codificada en el ARN mensajero como CAA o CAG. Está presente en los músculos (representa el 60% de los aminoácidos presentes en ellos) y en la sangre. Se obtiene tanto de la síntesis endógena en el músculo, como de la dieta. Se encuentra en alimentos de origen animal y vegetal con alto contenido proteico. Los lácteos, (sobre todo el queso fresco y mínimamente en la leche y el yogurt), las carnes (cruda y ahumada) y los frutos secos tienen alto contenido en glutamina. Con el cocinado de los alimentos se destruye la glutamina. Figura 14. Fórmula química de la glutamina. Entre sus características destaca que, al ser una de los aminoácidos que posee dos átomos de nitrógeno (normalmente sólo poseen uno) es una molécula ideal para proporcionar nitrógeno al metabolismo humano. Su biosíntesis en el ser humano ayuda a aclarar amoniaco de algunos tejidos (tóxico a concentraciones elevadas), en especial en el cerebro, haciendo que se transporte a otras regiones del cuerpo. También se emplea en la síntesis de proteínas, lo que la convierte debido a efectos ergogénicos en reparadora de las fibras musculares. Además, la glutamina posee un efecto tampón que neutraliza el exceso de ácido en los músculos (ácido láctico) generado David López Vaquero TESIS DOCTORAL 59 I. INTRODUCCIÓN especialmente en la práctica del ejercicio intenso. Este tipo de ácidos, acumulados en los músculos son una de las principales causas de la fatiga y del catabolismo muscular. Otra función importante de la glutamina es su papel en la respuesta inmune, dado que produce un incremento significativo en el número de linfocitos totales, CD3+, CD4+ y CD8+, mediante el aumento de síntesis de ADN. La posible importancia de la glutamina en la prevención de la mucositis radica en que este aminoácido es el sustrato energético principal de las células del epitelio de la mucosa oral e intestinal127. Es también fuente de nitrógeno de muchas y variadas vías biosintéticas. Se convierte en indispensable en pacientes con enfermedad catabólica y situaciones de estrés, ya que sus necesidades superan la producción endógena, afectando sobre todo a la estructura y función de las células de la mucosa del tracto gastrointestinal, páncreas, pulmón, endotelios, sistema inmune y tejidos lesionados128. Su acción trófica sobre la superficie mucosa y su contribución al efecto barrera son dos de sus principales efectos. Varios estudios han demostrado que con niveles bajos se asocia disfunción inmune y mayor mortalidad en pacientes bajo agresión grave. El grado de depleción de glutamina se ha asociado con una mayor incidencia de la mortalidad en estas situaciones129,130. Es un aminoácido no esencial, lo que significa que el organismo puede sintetizarlo a partir de otros aminoácidos presentes en las proteínas o en los alimentos. La glutamina se sintetiza a partir de glutamato y amonio que son sus precursores, en reacciones que requieren grandes cantidades de ATP y con la participación de la enzima glutamino-sintetasa. En el músculo existen grandes cantidades de esta enzima, por lo que es el principal lugar de producción; mientras que en el intestino existen grandes cantidades de enzima glutaminasa y por ello es el lugar de máximo consumo. La glutamina proporciona nitrógeno para diferentes vías biosintéticas sirviendo como precursor para los anillos púricos y pirimidínicos de los ácidos nucleicos y nucleótidos. Por ello es un importante precursor de proteínas y aminoazúcares. También se considera un importante sustrato para la amoniogénesis renal, un sustrato potencial para la neoglucogénesis hepática, un sustrato necesario para las células inmunes y de reparación, un sustrato donador de energía para las células mucosas del tracto intestinal, páncreas y otras células de crecimiento rápido, un estimulador de la síntesis TESIS DOCTORAL David López Vaquero 60 I. INTRODUCCIÓN de glucógeno hepático y, posiblemente, un regulador del turn-over (movimiento o recambio) proteico del músculo esquelético 131. En lo que respecta a células de recambio rápido, durante décadas se ha referido que la glutamina es necesaria y hasta esencial para el crecimiento de diversos tipos de estas células: enterocitos, colonocitos y fibroblastos. También es el principal precursor de los dos neurotransmisores más importantes del sistema nervioso central: el glutamato y el ácido gamma-aminobutírico. 1.8.2. ACCIONES DE LA GLUTAMINA La glutamina adquiere gran importancia como nutriente esencial para las células de división rápida y para las células que pueden tener bruscos aumentos, relacionados con su función, en sus demandas energéticas como son las células de la fagocitosis y de la secreción. La glutamina proporciona la mayor parte de la energía requerida por los linfocitos y los macrófagos, pero sobre todo el organismo la emplea como sustrato básico en la síntesis de los ácidos nucleicos y de otros constituyentes que se requieren en la división celular. Los requerimientos de glutamina de linfocitos, macrófagos, sistema inmune al completo y sistema hematopoyético aumentan en las situaciones de alta proliferación celular, como la sepsis o la agresión. Se considera también que el proceso de curación-cicatrización, puede incrementar aún más los requerimientos de glutamina. En situaciones de estrés metabólico, la glutamina se considera esencial. Esto se debe a que en dichas situaciones como SIDA, grandes politraumatismos, infecciones, neoplasias y tratamientos oncológicos, el organismo no es capaz de sintetizar la cantidad suficiente de glutamina endógena132,133 para mantener óptimamente la función y estructura de las mucosas, lo cual puede desembocar en la aparición de alteración en las mucosas (mucositis, enteritis). A ello se une que los pacientes que reciben quimioterapia a menudo tienen reducida su ingesta oral debido a las náuseas, vómitos y mucositis que aparecen como efecto secundario. Además, los pacientes con cáncer de cabeza y cuello tienen con frecuencia déficit de glutamina134, lo cual se acentúa por los efectos secundarios de los David López Vaquero TESIS DOCTORAL 61 I. INTRODUCCIÓN tratamientos antineoplásicos135. Estos pacientes tienen habitualmente un historial de tabaquismo, alcoholismo y desnutrición. Todos estos factores son los que producen la carencia de la glutamina y pueden tener un impacto en la tolerancia normal de los tejidos a dichos tratamientos. Algunos estudios experimentales en animales han demostrado que la suplementación con glutamina reduce la incidencia y gravedad de la mucositis, tanto por vía oral como intravenosa, aunque la glutamina oral parece ser más efectiva136-139. Se conoce que la gravedad de la mucositis intestinal, en estudios con ratas, disminuye con el aporte de glutamina por vía oral140-142. La glutamina es muy bien absorbida en el intestino delgado143. La glutamina oral ha demostrado ser eficaz en reducir la bacteriemia y la mucositis asociada a la enterocolitis inducida por metotrexate144 y es útil para mantener la intensidad de regímenes terapéuticos de quimioterapia que se conoce que producen mucositis oral145,146. Los datos clínicos sugieren que una dosis segura de glutamina es de 20-40gr/día o de 0,285 gr/kg/día. La respuesta a la administración de glutamina parece ser dosis dependiente. Varios estudios en humanos sugieren que la suplementación con glutamina mantiene la estructura intestinal y se asocia con disminución de la permeabilidad intestinal comparado con la nutrición parenteral estándar. Las fórmulas suplementadas con Glutamina han provocado mayor preservación del músculo esquelético y del balance nitrogenado, mejoría de la inmunidad celular y modulación de la producción de mediadores inflamatorios. Los diferentes aspectos que se analizan en la abundante bibliografía generada por este aminoácido en nutrición se centran en sus efectos sobre mortalidad, complicaciones infecciosas y estancia hospitalaria, así como en la vía de administración enteral o parenteral y en la dosis necesaria para conseguir los efectos deseados. No existe evidencia de que haya peligro en la suplementación con glutamina y se asocia con una reducción de mortalidad, tasa de complicaciones y estancia, aunque su efecto puede variar dependiendo de la patología, la dosis y la vía de administración. TESIS DOCTORAL David López Vaquero 62 I. INTRODUCCIÓN La glutamina puede ser administrada por vía enteral o parenteral, aunque la glutamina es metabolizada de forma similar en el enterocito sea cual sea su vía de administración. Los suplementos enterales no son de forma rutinaria enriquecidos con glutamina, ya que las soluciones con Glutamina son altamente inestables. La glutamina en polvo parece ser el suplemento de elección, ya que es considerada coste-efectiva, fácil de usar, bien absorbida, y correctamente tolerada. La glutamina en polvo es insípida y puede ser incorporada a cualquier bebida o comida líquida, o disuelta en agua y administrada mediante una sonda nasoentérica. Por vía parenteral la glutamina se administra en forma de dipéptido Ala-Glutamina, demostrándose que la vía enteral limita el descenso en la concentración de glutamina muscular tras situaciones de estrés, previniendo la atrofia intestinal consecutiva a nutrición parenteral estándar y mejorando la respuesta inmunológica a diferentes niveles. Hay muy pocas situaciones en que la administración de glutamina esté contraindicada. La única situación es en insuficiencia hepática, con hiperamoniemia y encefalopatía, ya que el 50% del amoniaco en la vena porta viene del catabolismo de la Glutamina. 1.8.3. ESTADO ACTUAL DEL PAPEL DE LA GLUTAMINA EN LA PREVENCIÓN DE LA RADIO-MUCOSITIS La literatura que implique a la glutamina como objeto de estudio es muy escasa. La mayoría de la literatura data de los últimos 15 años y comienzan con el estudio generalizado de la glutamina, su metabolismo y su papel dentro de diversas situaciones patológicas, y abren la puerta a la investigación sobre la eficacia de la suplementación nutricional con glutamina para la prevención o tratamiento de diversas situaciones patológicas de estrés catabólico, como es el tratamiento del cáncer Los primeros trabajos sobre el efecto beneficioso del suplemento con glutamina en la prevención de la aparición de mucositis asociada a quimioterapia datan de 1996 y fueron realizados por Skubitz y Anderson en la Universidad de Minessota. Llevaron a cabo un estudio doble ciego, no randomizado en el que incluyeron 14 pacientes para evaluar el grado de mucositis oral, la duración de la misma y recuento de neutrófilos tras la aplicación de los dos primeros ciclos de quimioterapia, independientemente de la enfermedad y de los fármacos aplicados con la glutamina como suplemento David López Vaquero TESIS DOCTORAL 63 I. INTRODUCCIÓN nutricional. Los resultados fueron esperanzadores ya que se redujo la severidad y duración de la mucositis en los pacientes a los que se les administró la glutamina147. En 1996, el grupo de Muscaritoli (Roma) realizó un estudio de casos y controles que evaluó el posible efecto protector de la administración de suplementos con glutamina junto con el tratamiento quimioterápico de inducción en enfermos con Leucemia Mielocítica y la toxicidad intestinal asociada. Se administró glutamina a 14 enfermos y los efectos observados se compararon con una cohorte de pacientes tratados en los dos años anteriores. En ningún paciente evitó la aparición de diarrea, pero sí acortó significativamente su duración. No se encontraron diferencias significativas en cuanto a la necesidad de administración de nutrición parenteral ni de antibioterapia frente a infecciones neutropénicas. Se concluyó que son necesarios más estudios con un número más amplio de pacientes y coreectamente diseñados (ensayo clínico doble ciego y aleatorizados)148. En 1998, de nuevo Anderson y Skubitz realizaron un ensayo clínico aleatorizado y a doble ciego con 24 pacientes, a 12 de los cuales se les administraba Glutamina y a los otros 12 se les administró placebo en el contexto de un tratamiento quimioterápico. La introducción de la Glutamina en la nutrición redujo significativamente todos los parámetros estudiados incluyendo la severidad y duración de la mucositis; y la necesidad de aportar nutrición parenteral. La conclusión fue que la introducción de la Glutamina parece una medida fácil, barata y segura para mejorar la calidad de vida de pacientes que se van a someter a un tratamiento de quimioterapia intensiva149. En el año 2000, Huang y cols realizaron el único estudio que evalúa el uso de Glutamina contra la mucositis oral asociada a radioterapia en cáncer de cabeza y cuello. Se evaluaron 17 pacientes, que recibieron radioterapia primaria o adyuvante y que recibieron glutamina como suplemento nutricional o placebo. Se evaluó el grado de mucositis encontrada su duración y la analgesia que necesitaron los pacientes según la escala de la OMS. Los resultados fueron alentadores, ya que la glutamina disminuyó la duración y la severidad de los parámetros objetivos. Los resultados sobre la necesidad de analgesia de los pacientes no fueron significativos. La limitación del diseño de este estudio fue que se trató de un estudio abierto150. TESIS DOCTORAL David López Vaquero 64 I. INTRODUCCIÓN En 2001, Ziegler de la Universidad de Emory en Atlanta, realizó una revisión de todo lo publicado hasta el momento acerca del suplemento de la glutamina en los pacientes que se les va a aplicar un tratamiento de quimioterapia masiva en trasplante de Médula Ósea. Los diversos estudios indican que los suplementos con glutamina aumentan la cantidad de nitrógeno, disminuyen la aparición de infecciones y la duración de la estancia hospitalaria, y reduce la incidencia y severidad de mucositis en trasplante de médula ósea con altas dosis de quimioterapia. Aunque no todos los estudios realizados avalan estos supuestos, existen datos que afirman que la glutamina debe ser introducida en la nutrición de los pacientes a los que se les va a realizar trasplante de médula ósea. A la vez concluyen que son necesarios más estudios controlados con placebo, aleatorizados y a doble ciego para concretar más el papel de este aminoácido e la nutrición de estos enfermos151. En 2002, de nuevo Muscaritoli y cols., de la universidad de la Spienza en Roma, realizaron una revisión acerca de las publicaciones sobre el soporte nutricional en el trasplante de médula ósea. En estos enfermos, la nutrición parenteral se aplica para minimizar efectos sistémicos del tratamiento con la quimioterapia masiva como es la mucositis de todo el tracto gastrointestinal, entre otros. Aunque está establecido cual debe ser esta nutrición artificial, no existen protocolos para este tipo específico de enfermos. La conclusión de la revisión es que aunque durante las dos últimas décadas del siglo XX se han realizado multitud de intentos de pormenorizar este tema con suplementos lipídicos, proteicos, glutamina, etc; aún se requieren más estudios para tener datos fiables teniendo en cuenta la heterogeneidad de los pacientes y de los estudios realizados152. En 2003, Savarese y colaboradores, del Departamento de Oncohematología de la Universidad de Massachusetts, realizaron una revisión acerca de la prevención de la toxicidad en el tratamiento del Cáncer con Radio/Quimioterapia con aportes de glutamina. Se realizó una búsqueda sistemática en MEDLINE de las publicaciones clínicas y no clínicas entre 1980 y 2003 acerca del uso de glutamina en el tratamiento del cáncer. Los resultados indicaron que la glutamina puede disminuir la incidencia y severidad de la mucositis asociada a quimioterapia, la diarrea asociada a irinotecan, la neuropatía asociada a paclitaxel, la enfermedad venoclusiva hepática asociada a quimioterapia masiva en trasplante de médula ósea y la cardiotoxicidad asociada a David López Vaquero TESIS DOCTORAL 65 I. INTRODUCCIÓN antraciclina. La conclusión de este gran trabajo es que a pesar de que el rol protector de la glutamina en el tratamiento del cáncer está ya bastante dilucidado, son necesarios más estudios controlados con placebo y aleatorizados para terminar de esclarecer y protocolizar el beneficio de la introducción en los suplementos nutricionales de la Glutamina en el tratamiento del cáncer con quimioterapia153. En 2006, Peterson y su equipo realizaron un estudio randomizado, controlado con placebo sobre la utilización de glutamina como suplemento nutricional para prevenir la aparición de mucositis oral en pacientes con cáncer de mama y tratadas con un régimen que contenía una antraciclina. Se aleatorizaron 326 pacientes que habían desarrollado mucositis grado 2 a recibir glutamina o placebo, una vez ya aparecida la mucositis. Los resultados demostraron que la Glutamina disminuía la duración y aparición de mucositis oral en estos pacientes. Los autores concluyeron que la glutamina era segura y efectiva en la prevención y tratamiento de la mucositis oral causada por quimioterapia en el contexto del tratamiento del cáncer154. En 2007, Kwon Choi y cols., del Departamento de Medicina Interna del Kangbuk Hospital de la Universidad de Seúl, realizaron un estudio en el que analizaron la mucositis intestinal debida al tratamiento quimioterápico con 5-Fluoracilo/Leucovorin y los suplementos orales en la nutrición de glutamina mediante el test de la permeabilidad intestinal (medición de la excreción urinaria de 51Cr-EDTA). Se incluyeron 51 sujetos diagnosticados de cáncer en estadio avanzado o metastático. A 22 pacientes se les administraron suplementos orales de glutamina y a los otros 29, placebo. Los resultados indicaron que el test de permeabilidad intestinal fue significativamente más bajo en el primer grupo de pacientes. También se observó el grado de mucositis oral, siendo esta menos severa . Concluyeron que no hay duda del beneficio de la administración de la glutamina en el tratamiento del cáncer con 5FU/Leucovorin; pero que se requieren más estudios para establecer completamente su papel155. También en 2007, Algara y cols. del Servicio de Oncología Radioterápica del Hospital de la Esperanza de Barcelona, realizaron un estudio donde analizaron el efecto protector de la glutamina en la esofagitis inducida por la radio/quimioterapia en el tratamiento del Cáncer de pulmón. Se incluyeron 75 pacientes en el estudio. El 34,7% David López Vaquero TESIS DOCTORAL 73 II. JUSTIFICACIÓN Y ACREDITACIONES 2.1. JUSTIFICACIÓN La mucositis oral y la radiodermitis son complicaciones debilitantes asociadas a la quimioterapia y radioterapia causada por los efectos sistémicos de los agentes citotóxicos de la quimioterapia y de los efectos locales de la radiación sobre la mucosa oral y la piel. Estas complicaciones pueden limitar la capacidad del paciente para tolerar la quimioterapia o la radioterapia, pudiendo ser tan grave como para retrasar el tratamiento y reducir la efectividad de la terapia del cáncer. Los pacientes con la mucosa oral dañada y la inmunidad reducida como consecuencia de la quimioterapia y radioterapia, también son propensos a infecciones de la boca. La mucositis puede afectar a la encía y a la condición dental de los pacientes, la capacidad de hablar y la autoestima se reducen, comprometiendo así la respuesta del paciente al tratamiento y /o a los cuidados paliativos. Actualmente existe un extraordinario número de tratamientos entre los que elegir, pero no se dispone de un estudio que ponga de manifiesto la mejor evidencia respecto a estas intervenciones. Además, en la literatura se recomiendan muchas combinaciones de agentes con diversas pautas posologías sin evidencia que sustente su uso. En la literatura no hay muchos estudios que se centren en el papel de la glutamina en la prevención de la mucositis oral y radiodermitis asociada al uso de radio y quimioterapia. La mayoría son trabajos publicados desde el año 2000, y muestran que no hay consenso sobre la eficacia de la suplementación nutricional con glutamina para la prevención o tratamiento de diversas situaciones patológicas de estrés catabólico, como en el cáncer de cabeza y cuello. Y si se consideran los estudios realizados en pacientes afectos de cáncer de cabeza y cuello, se observa que no hay recomendaciones universalmente aceptadas sobre la suplementación oral con glutamina en la prevención de la mucositis oral. A pesar de lo anterior, hay indicios y evidencias que indican que la glutamina podría tener un papel en la prevención y el tratamiento de la mucositis y enteritis producidas por los tratamientos antineoplásicos, concretamente en el campo de trasplante de médula ósea, enfermos de UCI, cirugía, quemados), patologías intestinales (enfermedad inflamatoria intestinal, enteritis infecciosa), SIDA y trasplantes. TESIS DOCTORAL David López Vaquero 74 II. JUSTIFICACIÓN Y ACREDITACIONES El estudio actual se fundamenta en la relación directa entre la glutamina y el cáncer, determinado por el estado de estrés producido por la radio y/o quimioterapia y se caracteriza por un déficit relativo de este aminoácido. La glutamina actúa tanto sobre el número y actividad de las células NK (sistema inmune), como sobre la caquexia, además de participar en la existencia de un adecuado trofismo de barrera de la mucosa gastrointestinal. La suplementación con glutamina podría tener un protagonismo importante en la prevención de la mucositis, siendo la que se da con quimioterapia la más estudiada, y no la mucositis oral que se produce en los enfermos con cáncer de cabeza y cuello debida a la radioterapia o radioquimioterapia. Esta complicación afecta negativamente en la calidad de vida, y como hemos descrito anteriormente, puede implicar cambios en la estrategia terapéutica, pudiendo alterar la eficacia del tratamiento, además de un elevado coste económico asociado a una mayor morbimortalidad169. Como se ha revisado en el capítulo anterior, los ensayos publicados hasta el momento para evaluar el efecto directo en la prevención de la mucositis y la radiodermitis con la glutamina y la radio/quimioterapia en el tratamiento del cáncer de cabeza y cuello son escasos, de tamaño muestral limitado y no permiten extraer conclusiones definitivas. Además, en la revisión bibliográfica efectuada, no hallamos trabajos publicados por autores españoles. Ello no quiere decir que no se esté utilizando ampliamente en la práctica clínica en España, pero por el momento adolecemos de protocolos de tratamiento y estudios randomizados en nuestro medio. Por ello, creemos necesaria una valoración objetiva y un estudio de la utilidad y eficacia de la suplementación de la glutamina en la prevención de la radio-quimio-mucositis en el CCC. David López Vaquero TESIS DOCTORAL 75 II. JUSTIFICACIÓN Y ACREDITACIONES 2.2. ACREDITACIONES PREVIAS Este trabajo que presentamos como Tesis Doctoral se inició en 2011 con el trabajo que presentamos como Diploma de Estudios Avanzados en el Departamento de Cirugía de la Universidad de Sevilla, con el título de: “Evaluación de la eficacia de la glutamina como agente protector en la mucositis oral y radiodermitis inducida por la radioterapia o radio/quimioterapia en el tratamiento del cáncer de cabeza y cuello”, y que obtuvo la calificación de Sobresaliente. El contenido metodológico de la Tesis Doctoral se fundamenta en un Ensayo Clínico realizado en los Servicios de Oncología Radioterápica y Cirugía Oral y Maxilofacial del Hospital Universitario Puerta del Mar de Cádiz, entre 2010 y 2012. El título del estudio fue: “Ensayo clínico aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo para evaluar el uso de la glutamina como agente protector en la mucositis oral y la radiodermitis inducida por la radioterapia o radio/quimioterapia en el tratamiento del cáncer de cabeza y cuello”, y fue financiado en la convocatoria de ayudas para proyectos de investigación clínica de carácter no comercial con medicamentos del ministerio de sanidad del año 2012, número de Registro: EC10-179. El ensayo tuvo como Investigador Principal al autor de esta Tesis Doctoral (D. David López Vaquero) y se gestionó a través de la Fundación para la Gestión de la Investigación Biomédica de Cádiz (código: GLN-CMF-RTP). David López Vaquero TESIS DOCTORAL 77 III. HIPÓTESIS METODOLÓGICA 3. HIPÓTESIS METODOLÓGICA David López Vaquero TESIS DOCTORAL 79 III. HIPÓTESIS METODOLÓGICA 3.1. HIPÓTESIS PRINCIPAL  La glutamina ejerce un efecto protector en la aparición, severidad y duración de la mucositis oral y radiodermitis inducida por la radioterapia o radio/quimioterapia en el tratamiento del cáncer de cabeza y cuello. 3.1 HIPÓTESIS SECUNDARAS  La administración vía oral de glutamina ejerce un efecto protector en la aparición, severidad y duración de la radio-quimio mucositis oral y radiodermitis a las 6 semanas.  La administración vía oral de glutamina reduce el dolor en los pacientes sometidos a radio-quimioterapia concomitante.  La administración vía oral de glutamina determina una disminución de peso en los pacientes sometidos a radio-quimioterapia concomitante.  La administración vía oral de glutamina retrasa la aparición de los efectos de la radio-quimio mucositis oral y radiodermitis en los pacientes sometidos a radioquimioterapia concomitante.  La administración vía oral de glutamina reduce la progresión clínica de la enfermedad en los pacientes sometidos a radio-quimioterapia concomitante.  La administración vía oral de glutamina es segura y bien tolerada. David López Vaquero TESIS DOCTORAL 81 IV. OBJETIVOS 4. OBJETIVOS TESIS DOCTORAL David López Vaquero 88 V. MATERIAL Y MÉTODOS El reclutamiento comenzó una vez se obtuvo la aprobación por el Comité Local de Ensayos Clínicos (figura 15) y el Dictamen Único del Comité de Ensayos Clínicos para la comunidad Autónoma de Andalucía (figura 16), y la autorización por parte de la Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios (figura 17) en los meses de marzo y mayo de 2010, respectivamente. Adicionalmente, la Dirección del Centro hospitalario emitió un informe de conformidad para la realización del Ensayo Clínico (figura 18). La población diana de estudio estuvo constituida por pacientes que fueron tratados con radioterapia o radio/quimioterapia por cáncer de cabeza y cuello en el Hospital Universitario Puerta del Mar de Cádiz, en el periodo de tiempo comprendido entre julio 2010 hasta junio 2012. La selección de la muestra de pacientes se obtuvo gracias a unos criterios de inclusión y exclusión. Los pacientes con cáncer de cabeza y cuello en estadio avanzado (III-IV de la AJCC) constituyen una población homogénea en cuanto a edad, sexo, patología concomitante, tratamientos previos, etc., por lo que los criterios de inclusión son amplios. Además, en ninguno de los estudios existentes en la literatura queda patente que exista ningún factor que pueda modificar la aparición de la mucositis y/o radiodermitis dentro del tratamiento de Radio/Quimioterapia, y que pudiera convertirse en un factor de exclusión a la hora de seleccionar la muestra No se incluyó a ningún paciente en el estudio, ni se realizó ninguno de los procedimientos del estudio, sin la obtención por escrito previa mediante consentimiento informado para participar en el estudio. Para el registro, todos los pacientes tuvieron una ficha, en la cual fue incluida una Hoja de Recogida de datos relativos a la filiación, datos demográficos; una breve historia clínica; consentimiento informado por escrito y tratamiento que se le administró. Todo esto se registró en la visita de Screening, que es la primera y previa al comienzo de la administración de la radio/quimioterapia. Los datos de recogieron prospectivamente en el Cuaderno de Recogida de Datos (CRD) elaborado al efecto (figura 19). David López Vaquero TESIS DOCTORAL 89 V. MATERIAL Y MÉTODOS Figura 15. Certificado de Comité de Ensayos Clínicos. TESIS DOCTORAL David López Vaquero 90 V. MATERIAL Y MÉTODOS Figura 16. Dictamen único para la Comunidad Autónoma. David López Vaquero TESIS DOCTORAL 91 V. MATERIAL Y MÉTODOS Figura 17. Autorización de la Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios. TESIS DOCTORAL David López Vaquero 92 V. MATERIAL Y MÉTODOS Figura 17. Autorización de la Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios (cont.). David López Vaquero TESIS DOCTORAL 93 V. MATERIAL Y MÉTODOS Figura 18. Informe de autorización de la Dirección del Centro hospitalario. TESIS DOCTORAL David López Vaquero 94 V. MATERIAL Y MÉTODOS Figura 19. Cuaderno de Recogida de Datos (CRD). David López Vaquero TESIS DOCTORAL 95 V. MATERIAL Y MÉTODOS Figura 19. Cuaderno de Recogida de Datos (CRD) (cont.). TESIS DOCTORAL David López Vaquero 96 V. MATERIAL Y MÉTODOS Figura 19. Cuaderno de Recogida de Datos (CRD) (cont.). David López Vaquero TESIS DOCTORAL 97 V. MATERIAL Y MÉTODOS Figura 19. Cuaderno de Recogida de Datos (CRD) (cont.). TESIS DOCTORAL David López Vaquero 104 V. MATERIAL Y MÉTODOS Figura 20. Formulario de Consentimiento Informado. David López Vaquero TESIS DOCTORAL 105 V. MATERIAL Y MÉTODOS Figura 21. Documento de información al paciente. TESIS DOCTORAL David López Vaquero 106 V. MATERIAL Y MÉTODOS Figura 21. Documento de información al paciente (cont.). David López Vaquero TESIS DOCTORAL 107 V. MATERIAL Y MÉTODOS Finalmente, se les informó de la posibilidad de que sus historias clínicas podrán ser examinadas por las autoridades competentes y personas autorizadas, pero que la información personal se tratará de forma estrictamente confidencial y no estará disponible para el público. También se informó al paciente de que todos los datos del estudio serán publicados en un formato que garantice la confidencialidad del paciente. Todos los pacientes que iban a ser sometidos a tratamiento con radio/quimioterapia se adherían al protocolo de tratamiento de pacientes con cáncer de cabeza y cuello que van a recibir radioterapia del Hospital Universitario Virgen del Mar de Cádiz (Anexo 10.1.). 5.6. RECURSOS NECESARIOS 5.6.1. RECURSOS HUMANOS La canalización de la selección de la muestra a estudio implicó al personal encargado del ensayo (D. David López Vaquero y Dña. Lucía Gutiérrez Bayard), quienes además se encargaron de la supervisión de la prescripción del tratamiento médico (grupo control y placebo). El investigador principal del ensayo (D. David López Vaquero) realizó las mediciones y registro de los resultados en cada visita. 5.6.2. RECURSOS FÍSICOS - Consultas de Oncología Radioterápica y de Cirugía Oral y Maxilofacial del Hospital Universitario Puerta del Mar de Cádiz. - Recursos materiales e instrumental propios de las Consultas. 5.7. METODOLOGÍA DE ESTUDIO 5.7.1. CRITERIOS DIAGNÓSTICOS DE SELECCIÓN La metodología del estudio consistió, en primer lugar, en la cumplimentación de una historia clínica para determinar los criterios diagnósticos de inclusión del paciente TESIS DOCTORAL David López Vaquero 108 V. MATERIAL Y MÉTODOS candidato o evaluación inicial o screening, que se realizó una semana antes de iniciar el tratamiento con radioterapia o radio-quimioterapia. Se llevaron a cabo las siguientes acciones con todos los pacientes candidatos a participar en el estudio: - Cumplimiento criterios de inclusión y exclusión. - Explicación del estudio al paciente y firma del consentimiento informado de este. - Valoración subjetiva global sobre estado nutricional. A. Buen estado nutricional B. Riesgo nutricional o malnutrición moderada C. Malnutrición grave. - Valoración antropométrica (peso, talla, índice de masa corporal).  Medición del dolor en ese momento (EVA) (figura 22):  Dolor leve (1-4): control con antiinflamatorios no esteroideos (AINES).  Dolor moderado (5-8): precisa uso de opiáceos menores (codeína, tramadol, etc).  Dolor grave (9-10): opiáceos mayores (morfina, fentanilo, etc). - Evaluación de dermitis. - Evaluación de mucositis. - Analítica completa: (hematíes, hemoglobina, hematocrito, leucocitos, neutrófilos(%total), linfocitos(%), GOT, GPT, LDH, fosfatasa alcalina, GGPT, urea, creatinina, glucemia, fósforo, calcio, colesterol, triglicéridos, proteínas totales, albúmina, prealbúmina, sodio, cloro, sideremia, cobre, magnesio.). De esta nosotros únicamente recogemos en el cuaderno de recogida de datos los leucocitos y proteínas totales. - Toma de la primera fotografía. - Entrega del Cuaderno de Recogida de Datos (CRD) al paciente. La variable principal ha sido la evaluación del grado de mucositis oral y radiodermitis a las 6 semanas de tratamiento. La evaluación objetiva del grado de mucositis y radiodermitis fue realizada siempre por dos investigadores del equipo, siendo siempre uno de ellos, el investigador principal. En el caso donde hubo discrepancias en la evaluación de las fotografías, se aceptó la evaluación más grave o más alta. David López Vaquero TESIS DOCTORAL 109 V. MATERIAL Y MÉTODOS Figura 22. Escala Visual Analógica (EVA). La valoración del grado de mucositis oral y radiodermatitis se llevó a cabo mediante la escala NCI-CTCAE v3.0, y la toma de registros mediante fotografías clínicas estandarizadas. La escala para evaluar de forma objetiva la mucositis fue la NCI-CTCAE v3.0), que incluye datos objetivos de exploración y funcionales subjetivos del paciente. La puntuación de la escala está comprendida entre 0 a 4; es decir, desde la ausencia de síntomas hasta la necesidad de nutrición enteral o parenteral (figura 23). EVALUACIÓN DE MUCOSITIS OBJETIVA NCI CTCAE v3.0 0 1 2 3 4 Sin cambios Eritema Mucositis parcheada pseudomembranosa (parches <1.5 cm y no confluentes) Mucositis confluente pseudomembranosa (parches confluentes >1.5 cm) Necrosis, ulceración, hemorragia FUNCIONAL NCI CTC v3.0 0 1 2 3 4 Sin cambios Síntomas mínimos, que no interfieren, dieta normal Sintomático, pero puede comer y tragar una dieta modificada. Sintomático e incapaz de alimentarse e hidratarse adecuadamente por vía oral. Síntomas relacionados con consecuencias potencialmente mortales. Figura 23. Escala de la mucositis NCI-CTCAE v3.0 de datos objetivos de exploración y funcionales subjetivos. EVALUACIÓN DEL DOLOR (Escala EVA): - Dolor en la boca en reposo, al hablar o deglutir: Señale la intensidad del dolor en la siguiente EVA: 0 –Indoloro 10 - Dolor insoportable TESIS DOCTORAL David López Vaquero 110 V. MATERIAL Y MÉTODOS La radiodermitis fue valorada con la escala NCI-CTC v3.0 de 0 a 4, desde ausencia de signos y síntomas, pasando por descamación seca, posteriormente húmeda y ulceraciones (Figura 24). EVALUACIÓN DE DERMATITIS. NCI CTC v3.0 0 1 2 3 4 Sin cambios Eritema, descamación seca Eritema, descamación húmeda parcheada edema moderado Descamación húmeda confluente > 1 ,5 cm Necrosis, ulceración, hemorragia Figura 24. Escala de la dermatitis NCI-CTCAE v3.0. La toma de los registros de las fotografías fue realizada por el investigador principal durante todo el estudio de forma estandarizada y de acuerdo a la metodología del mismo (figuras 25-31). Figura 25. Fotografías de Mucositis Grado 0. Figura 26. Fotografías de Mucositis Grado 1. David López Vaquero TESIS DOCTORAL 111 V. MATERIAL Y MÉTODOS Figura 27. Fotografías de Mucositis Grado 2. Figura 28. Fotografías de Mucositis Grado 3. Figura 29. Fotografías de Radiodermitis Grado 0. Figura 30. Fotografías de Radiodermitis Grado 1. TESIS DOCTORAL David López Vaquero 112 V. MATERIAL Y MÉTODOS Figura 31. Fotografías de Radiodermitis Grado 2. 5.7.2. METODOLOGÍA DE TRATAMIENTO EXPERIMENTAL Y CONTROL A continuación, describimos la metodología de tratamiento del grupo experimental (glutamina) y del grupo control (placebo). El estudio incluyó dos brazos de tratamiento: - Grupo control (A): Maltodextrina (Placebo). - Grupo experimental (B): Glutamina. A. TRATAMIENTO DEL GRUPO EXPERIMENTAL. Descripción y Manipulación de Glutamina NM®: (L-Glutamina). - Formulación. Se trata de un módulo en polvo soluble de L-glutamina. o La composición cualitativa y cuantitativa de La Glutamina NM es la siguiente: 10g contienen 9,97g de L-glutamina. - Vía y modo de administración. o Oral. Es un módulo soluble que puede disolverse en líquidos o alimentos. B. TRATAMIENTO DEL GRUPO CONTROL. Descripción y Manipulación de Maltodextrina (Placebo). - Formulación. Se trata de una mezcla de glucosa, disacáridos y polisacáridos, obtenida de la hidrólisis parcial del almidón. David López Vaquero TESIS DOCTORAL 113 V. MATERIAL Y MÉTODOS - Aspecto de ambos tratamientos. o Polvo o gránulos blancos o casi blancos de sabor dulce solubles en agua. No existen grandes diferencias organolépticas entre un preparado y otro, que pudieran hacer a los pacientes diferenciar entre los dos tipos de tratamientos. - Acondicionamiento y Etiquetado: o Se suministraron cajas con 90 módulos de 10 gr (desayuno, comida y cena; de lunes a viernes durante 6 semanas). El etiquetado contenía únicamente un código, de manera que los pacientes no podían identificar el tratamiento que tomaron a partir del etiquetado. - Almacenamiento y Manipulación. Este producto requería condiciones especiales de conservación. C. TRATAMIENTO CONCOMITANTE Y MEDICACIÓN ANTERIOR Los pacientes continuaron con sus medicaciones concomitantes según prescripción. Toda la medicación concomitante se registró en el Cuaderno de Recogida de Datos (CRD), incluyendo medicamentos sin prescripción. Además, se registró cualquier procedimiento diagnóstico, terapéutico o quirúrgico que se realizó durante el período de estudio, incluyendo la fecha, indicación, descripción y cualquier hallazgo clínico. D. SUMINISTRO DE MEDICACIÓN DEL ESTUDIO. La medicación del estudio (glutamina o maltodextrina) fue fabricada, etiquetada y proporcionada de forma gratuita por NUTRICIÓN MÉDICA S.L. y se depositó en el Servicio de Farmacia, que fue el responsable de dispensar la medicación a los pacientes incluidos en el estudio mediante una receta específica. La medicación fue identificada como “medicación de ensayo” y, por tanto, el etiquetado no fue el comercial. E. DOSIS ADMINISTRADA DE L-GLUTAMINA. Existe un amplio rango de dosis donde se observa un incremento y un mantenimiento de los beneficios estructurales y funcionales. Aunque los efectos máximos se TESIS DOCTORAL David López Vaquero 120 V. MATERIAL Y MÉTODOS c. Fotografía seis semanas (3). d. Fotografía primer mes post-tratamiento (4). La determinación exacta de la gravedad de la mucositis oral es un elemento esencial de este estudio, y por ello el investigador principal y uno de los examinadores de las fotografías, ampliamente formado, siguió una estrategia sistemática para la calificación de la mucositis oral. 2.- Otros resultados de importancia clínica: a) Dolor (escala visual EVA). 1.- Inicial. 2.- Tres semanas. 3.- Seis semanas. 4.- Al mes de finalizar el tratamiento. b) Pérdida de peso. 1.- Peso inicial. 2.- Peso a las tres semanas de tratamiento. 3.- Peso a las seis semanas de inicio del tratamiento. 4. - Al mes de finalizar el tratamiento. c) Momento de aparición de la mucositis, tanto clínica objetiva como funcional. Para ello, durante el seguimiento diario de los pacientes debido a su tratamiento de radioterapia, un investigador (la Dra. Gutiérrez Bayard) recogió este dato en cuanto se detectaba mucositis grado 1, en cualquiera de sus vertientes, para su posterior análisis. También se registró con qué dosis de radioterapia se alcanzó. d) Efecto del tratamiento sobre el sistema inmunitario, mediante la medición del número de leucocitos totales. 1.- Leucocitos al inicio. 2.- Leucocitos a la sexta semana. 3.- Leucocitos al mes post tratamiento. e) Efecto del tratamiento sobre la síntesis proteica, mediante el recuento de las proteínas totales. David López Vaquero TESIS DOCTORAL 121 V. MATERIAL Y MÉTODOS 1.- Proteínas totales al inicio. 2.- Proteínas totales a la sexta semana. 3.- Proteínas totales al mes post tratamiento. f) Efecto del tratamiento sobre el tumor, evaluado a las seis semanas de tratamiento y a los seis meses después de la finalización del mismo. La evaluación será una de entre las siguientes tras opciones: 1.- Progresión. Clínica. 2.- Remisión parcial: TAC 6 meses. 3.-Remisión completa: TAC 6 meses. 5.10. REPASO DE LOS SUCESOS ADVERSOS Y DE RETIRADA DEL ESTUDIO 5.10.1. VALORACIÓN DE LA SEGURIDAD Y SUCESOS ADVERSOS En cada visita fueron recogidos los sucesos adversos que hubieran podido producirse, si ese fue el caso. La seguridad y tolerancia de los tratamientos en estudio se cuantificó en función de la incidencia de acontecimientos adversos. La evaluación de la seguridad se basó en la frecuencia de pacientes que presentaron al menos un acontecimiento adverso durante el ensayo y el porcentaje de suspensiones de tratamiento por intolerancia. En el Anexo 10.2. se recoge el formulario de notificación de reacción adversa grave e inesperada ocurrida, y en el Anexo 10.3. la clasificación de intensidad de efectos adversos en adultos. 5.10.2. RETIRADA DEL ESTUDIO De acuerdo con la Declaración de Helsinki (Anexo 10.4), los pacientes tenían derecho a retirarse del estudio en cualquier momento y por cualquier motivo, pudiéndolo expresar personalmente o a través de su representante. Los criterios previstos para la retirada del estudio fueron: TESIS DOCTORAL David López Vaquero 122 V. MATERIAL Y MÉTODOS 1. Abandono de los pacientes. Todos los pacientes completarán el estudio dentro de los márgenes de seguridad y límites del consentimiento informado. Ningún paciente retirado del estudio será incluido más tarde. Si lo estima adecuado, el investigador podrá retirar a un paciente del estudio dando cuenta justificada. 2. Por criterios de eficacia. Cuando el paciente esté recibiendo el régimen de tratamiento estipulado en el ensayo y se presente un deterioro en su situación clínica que requiera iniciar otro tratamiento no permitido en este protocolo. 3. Por criterios de seguridad. Aparición de una patología grave que suponga un cambio en la situación clínica del paciente impidiendo que complete la totalidad de la fase de tratamiento activo. 4. Por incumplimiento o violación del protocolo. Cuando el paciente incumpla el tratamiento indicado en el protocolo y/o se modifique el régimen de tratamiento descrito o por cualquier otro motivo se considere que no se cumplen los requisitos exigidos en el mismo, por violación significativa del protocolo y/o incumplimiento de al menos uno de los criterios de exclusión del estudio. Los investigadores siguieron todos los protocolos diagnósticos y terapéuticos de atención al paciente con cáncer de cabeza y cuello en el Servicio Oncología Radioterápica y de Cirugía Oral y Maxilofacial, para todos los pacientes que abandonaron el estudio. La interrupción prematura del estudio puede ocurrir por una decisión de las autoridades reguladoras, por un cambio en la opinión de los Comités Éticos de Investigación Clínica, por problemas de seguridad y/o del fármaco o por indicios de ineficacia. Los investigadores se reservaron el derecho a interrumpir el estudio en cualquier momento por motivos médicos y/o administrativos razonables. Los criterios para la suspensión que se consideraron: - Enfermedad subyacente que, a criterio del investigador, pueda afectar a las distintas evaluaciones de las distintas variables, y por tanto introducir sesgos en la realización del estudio. David López Vaquero TESIS DOCTORAL 123 V. MATERIAL Y MÉTODOS - Toxicidad inaceptable (toxicidad que compromete la capacidad de continuar con los procedimientos específicos del Protocolo) - Solicitud del sujeto. - Embarazo. 5.10.3. ACONTECIMIENTOS ADVERSOS Se define como acontecimiento adverso todo acontecimiento no deseado que ocurra durante el estudio clínico, ya se trate de una enfermedad intercurrente o accidente, y altere el bienestar del enfermo. El término acontecimiento adverso no implica ninguna relación causal con el tratamiento del estudio. Todos los acontecimientos adversos, incluidas las enfermedades intercurrentes, deben ser notificados y documentados según se describe más adelante. Los acontecimientos adversos fueron divididos en las categorías de graves y no graves, lo que determinaría el procedimiento a seguir para la notificación y documentación de los mismos. 1. Acontecimientos adversos graves. Se define como acontecimiento adverso grave:  Todo acontecimiento que cause la muerte o amenace la vida del enfermo.  Todo acontecimiento que provoque una discapacidad permanente.  Todo acontecimiento que requiera o prolongue la hospitalización.  Todo acontecimiento que suponga cáncer, anomalías congénitas o sea consecuencia de una sobredosis (administración de una dosis mayor de la estipulada). 2. Acontecimientos adversos no graves.  Los acontecimientos adversos que no pertenezcan a ninguna de las categorías citadas anteriormente se calificarán como no graves. a). Clasificación de la gravedad. Con independencia de que el acontecimiento adverso sea clasificado como grave o no grave, su intensidad será evaluada como leve, moderada o severa de acuerdo con criterios exclusivamente médicos.  Leve: No impide las actividades rutinarias TESIS DOCTORAL David López Vaquero 124 V. MATERIAL Y MÉTODOS  Moderado: Interfiere las actividades rutinarias  Severo: Imposibilita las actividades rutinarias. Debe tenerse en cuenta que un acontecimiento adverso severo no necesariamente debe ser grave y que un acontecimiento adverso grave no siempre es, por definición, severo. Todos los acontecimientos adversos graves, con independencia de su severidad, se notificarán a las autoridades sanitarias nunca más tarde de 10 días laborables después de tener conocimiento del hecho. b). Relación con el tratamiento. El investigador debe intentar explicar cada acontecimiento adverso y valorar su relación con el tratamiento de prueba (probable, posible, sin relación). 5.11. ANÁLISIS ESTADÍSTICODE LOS DATOS 5.11.1. CÁLCULO DEL TAMAÑO MUESTRAL El objeto principal del estudio fue buscar una diferencia significativa en eficacia de la administración de Glutamina frente a placebo sobre la aparición de mucositis oral y radiodermitis en pacientes con cáncer de cabeza y cuello debida a su tratamiento, radioterapia o radioterapia y quimioterapia. El análisis principal del estudio se realizó al finalizar los 6 meses de seguimiento de todos los pacientes. El tamaño muestral se calculó esperando como frecuencia del evento en estudio, es decir, la mucositis oral grado 3/4 en los pacientes que reciben la dosis radical de radioterapia (70 Gy) del 90-100% en los pacientes que reciben placebo, y del 75% en los pacientes que reciben glutamina. Por tanto el valor delta (δ) asumido es del 25%. El error αfue del 5% y la potencia del estudio 80%, asumiendo un 5% de pérdida de pacientes a lo largo de la duración del estudio. Con estos datos elegidos a priori, el número necesario de inclusiones en la muestra del estudio para obtener significación estadística fue de 50 pacientes (25 por grupo). David López Vaquero TESIS DOCTORAL 125 V. MATERIAL Y MÉTODOS 5.11.2. POBLACIÓN DEL ANÁLISIS A) Poblaciones por intención de tratar: El análisis principal se realizó en la población por intención de tratar, que se define como todos los sujetos han sido incluidos en el estudio que hayan recibido, al menos, una dosis de Glutamina NM®/placebo. Este análisis proporcionó estimaciones del efecto del tratamiento que reflejaron la práctica habitual con mayor veracidad. B) Población por protocolo: Esta población incluyó a todos los pacientes que finalizaron las 6 semanas de tratamiento sin desviaciones del protocolo. C) Población de seguridad: Esta población incluyó a todos los sujetos que recibieron al menos una dosis del medicamento del estudio. 5.11.3. CRITERIOS DE VALORACIÓN a). VARIABLE PRINCIPAL DE EVALUACIÓN La variable principal del estudio fue la evaluación del grado de mucositis oral y radiodermitis a las 6 semanas de tratamiento. b). VARIABLE SECUNDARIAS DE EVALUACIÓN  Evaluación del dolor experimentado por los pacientes de los dos grupos, según la escala visual analógica (EVA); al inicio, a las tres, seis y al mes de finalizar el tratamiento.  Evaluación de la pérdida de peso en parte debida a la mucositis oral por la dificultad para la alimentación oral en los dos grupos de pacientes comparando los dos tratamientos. TESIS DOCTORAL David López Vaquero 126 V. MATERIAL Y MÉTODOS  Evaluación del momento de aparición de la mucositis oral, tanto clínica objetiva como funcional, comparando dicha variable en los dos grupos de tratamiento.  Evaluación del efecto sobre el sistema inmunitario de la administración de la glutamina en los dos grupos del estudio, mediante el recuento de leucocitos totales en las analíticas realizadas al inicio, a la sexta semana y al mes post tratamiento.  Evaluación de la glutamina sobre la síntesis proteica en los dos grupos de tratamiento, mediante la medición de las proteínas totales en las analíticas realizadas al inicio, a la sexta semana de tratamiento y al mes post tratamiento.  Evaluación de la progresión clínica del tumor con la Radioterapia/Quimioterapia a las 6 semanas y 6 meses de inicio del tratamiento con exploración objetiva y realización de TAC Cervicofacial. 5.11.4. MÉTODOS ESTADÍSTICOS Todos los análisis se realizaron con el paquete estadístico SPSS versión 15.0 o posterior. Todas las pruebas estadísticas fueron bilaterales y con un nivel de significación del 0,05. Las características basales de los grupos en estudio se compararon utilizando un análisis de varianza (ANOVA) para las variables continuas, proporcionándose la media, mediana, desviación típica y rango, y en caso de variables discretas se presentó la distribución de frecuencias absolutas y porcentajes. En los casos en que fue preciso, se calcularon los intervalos de confianza al 95%. Las variables discretas se compararon mediante el estadístico Chi-cuadrado. En caso de abandono del paciente, se consideró como medida post-tratamiento la disponible en el momento del abandono. Cuando no se dispuso de valoración posttratamiento como medida neutral, se derivó el valor basal hasta la semana 6 o el momento de abandono (en inglés, Basal Observation Carried Forward). El principal plazo a estudiar en los resultados fue la semana 6 del estudio. David López Vaquero TESIS DOCTORAL 127 V. MATERIAL Y MÉTODOS Se realizaron comparaciones entre los dos grupos de tratamiento, mediante un análisis de covarianza (ANCOVA). Para el análisis de las variables secundarias se realizó un análisis descriptivo de acuerdo a la distribución de la variable. Se proporcionó la media, mediana, desviación típica, mínimo, máximo y el intervalo de confianza (95%) para la media de la puntuación de la escala analógica visual (EVA). La adherencia al tratamiento por parte de los pacientes del estudio, fue considerada por el equipo de investigadores adecuada, no habiendo tenido que retirar del estudio a ningún paciente, ya que el Investigador (D. David López Vaquero) comprobó que todos los pacientes trajeron al finalizar el estudio todos los sobres sin consumir de medicación que les sobraron, y los consumidos abiertos. Todos ellos consumieron más del 90% de lo previsto. Al igual que la mayoría de los ensayos clínicos con medicamento, se tomó el valor del 10%, por encima del cual, se valoraría la retirada del estudio por incumplimiento del tratamiento. 5.12. ASPECTOS ÉTICOS Y LEGALES 5.12.1. CONSIDERACIONES GENERALES El estudio se realizó según el Real Decreto 223/2004 de 6 de febrero, por el que se regulan los ensayos clínicos con medicamentos. El estudio se presentó al CEIC del Hospital Universitario Puerta del Mar de Cádiz y se solicitó la correspondiente autorización a la AEMPS. El estudio se realizó a cabo en consonancia con los principios establecidos en la declaración de Helsinki y sus revisiones posteriores y la legislación española vigente sobre ensayos clínicos. El estudio se realizó de acuerdo con las normas de Buena Práctica Clínica/ICH (Anexos 10.1. a 10.4.). Tal como establece la normativa española en materia de ensayos clínicos, se contrató una póliza de seguro para el estudio (Anexo 10.5.) TESIS DOCTORAL David López Vaquero 128 V. MATERIAL Y MÉTODOS 5.12.2. OBTENCION DEL CONSENTIMIENTO INFORMADO Antes de realizar ningún procedimiento específico del estudio, se informó al paciente acerca de la naturaleza del tratamiento del estudio y se le facilitó la información pertinente sobre los objetivos buscados, los posibles beneficios y los posibles eventos adversos. Se explicaron al paciente los procedimientos a seguir y los posibles riesgos a los que podría estar expuesto. El paciente leyó y firmó el documento de consentimiento informado que fue aprobado. Una vez firmado y fechado por el paciente y el investigador, se le facilitó al paciente una copia del consentimiento informado firmado. El paciente podrá retirarse del estudio en cualquier momento, sin que ello afecte a su tratamiento médico futuro. David López Vaquero TESIS DOCTORAL 129 VI. RESULTADOS 6. RESULTADOS TESIS DOCTORAL David López Vaquero 232 X. ANEXOS Anexo 10.3. Clasificación del ACTG de la intensidad de los acontecimientos adversos en adultos (Cont.). David López Vaquero TESIS DOCTORAL 233 X. ANEXOS Anexo 10.3. Clasificación del ACTG de la intensidad de los acontecimientos adversos en adultos (Cont.). TESIS DOCTORAL David López Vaquero 234 X. ANEXOS Anexo 10.4. Declaración de Helsinki de la Asociación Médica Mundial. David López Vaquero TESIS DOCTORAL 235 X. ANEXOS Anexo 10.4. Declaración de Helsinki de la Asociación Médica Mundial (Cont.). TESIS DOCTORAL David López Vaquero 236 X. ANEXOS Anexo 10.5. Póliza de seguros del estudio.