Estudio prospectivo multicéntrico sobre bacteriemias que requieren tratamiento en UCI. Desarrollo y validación de un score pronóstico

TESIS DOCTORAL Universidad de Sevilla “Estudio prospectivo multicéntrico sobre bacteriemias que requieren tratamiento en UCI. Desarrollo y validación de un score pronóstico.” Mª Luisa Cantón Bulnes Sevilla, 2021. TESIS DOCTORAL - 2 - Tesis Doctoral presentada por la Licenciada en Medicina Mª Luisa Cantón Bulnes para optar al grado de Doctora Directores de Tesis: Dr. JOSÉ GARNACHO MONTERO Unidad Clínica de Medicina Intensiva Hospital Universitario Virgen Macarena. Sevilla Dr. LUÍS EDUARDO LÓPEZ CORTÉS Unidad Clínica de Enfermedades Infecciosas, Microbiología y Medicina Preventiva. Hospital Universitario Virgen Macarena. Sevilla Tutor de Tesis: Dr. JESÚS RODRÍGUEZ BAÑO Unidad Clínica de Enfermedades Infecciosas, Microbiología y Medicina Preventiva. Hospital Universitario Virgen Macarena. Sevilla TESIS DOCTORAL - 3 - TESIS DOCTORAL - 4 - “ A Eduardo y toda mi familia. En especial a mi padre por enseñarme el valor del trabajo, el esfuerzo y la constancia “ TESIS DOCTORAL - 5 - AGRADECIMIENTOS: Muchas gracias a todas aquellas personas que siempre me han brindado su apoyo y han dado lo mejor de sí para que continue aprendiendo y progresando en el terreno personal y profesional. A cada uno de ellos gracias por ayudarme a conseguir hacer de la tesis una realidad. Muchas gracias Jesús, por tu claridad de ideas, por saber poner luz en momentos en los que todo parecía negro, por compartir y transmitir todos tus conocimientos. Gracias Edi por hacerme partícipe de tu proyecto, sin él no hubiera sido posible la realización de esta tesis. Especialmente, quería darle las gracias a Pepe porque debido a la cercanía ha sufrido de cerca mis visicitudes en la realización de esta tesis, gracias por tu paciencia, tus consejos y tu constante estímulo científico. A los tres gracias por vuestra disponibilidad, cercanía y el tiempo dedicado en ayudarme. Agradecerle a Marina de Cueto su ayuda en este trabajo al poner a mi disposición sus extensos conocimientos en el campo de las bacteriemias. Quisiera también agradecer y hacer una mención especial a todos los miembros que han participado en el estudio PROBAC, reconocer su gran labor y trabajo ya que sin ellos no hubiera sido posible la realización de esta tesis. A todos mis compañeros, a los que están y a los que ya se han ido jubilando, de todos ellos he aprendido alguna cosa tanto en el terreno personal como profesional. “A todos ellos mi más profundo agradecimiento”. TESIS DOCTORAL - 6 - ÍNDICE: AGRADECIMIENTOS .................................................................... 5 ÍNDICE ........................................................................................... 6 ABREVIATURAS ......................................................................... 12 INTRODUCCIÓN ......................................................................... 18 1. DEFINICIONES Y CRITERIOS ........................................................ 19 2. FISIOPATOLOGÍA ........................................................................... 22 3. EPIDEMIOLOGÍA ............................................................................. 30 3. 1 INCIDENCIA DE BACTERIEMIAS .................................... 30 3. 2 CLASIFICACIÓN EPIDEMIOLÓGICA ................................ 32 3. 3 ETIOLOGÍA DE LAS BACTERIEMIAS .............................. 35 4. FACTORES DE RIESGO DE BACTERIEMIA ................................. 39 5. DIAGNÓSTICO ................................................................................ 42 5. 1 TÉCNICAS DIAGNÓSTICAS SOBRE HEMOCULTIVOS POSITIVOS ............................................................................... 47 5. 1.1 TÉCNICAS DE AMPLIFICACIÓN ........................ 47 5. 1.2 TÉCNICAS DE HIBRIDACIÓN IN SITU ............... 49 5. 1.3 ESPECTROMETRÍA DE MASAS, MALDI-TOF ... 50 5. 2 TÉCNICAS DIAGNÓSTICAS APLICADAS SOBRE SANGRE ................................................................................... 53 TESIS DOCTORAL - 7 - 5. 2.1 LIGHTCYCLER SEPTIFAST ............................... 54 5. 2.2 MAGICPLEX SEPSIS REAL TIME ...................... 54 5. 2.3 SISTEMA VYOO ................................................. 55 5. 2.4 SEPSITEST ......................................................... 55 5. 2.5 SISTEMA PCR/ESI (PLEX-ID) ............................ 56 5. 2.6 SISTEMA T2MR .................................................. 56 6. PRONÓSTICO ................................................................................. 57 7. TRATAMIENTO ............................................................................... 61 7. 1 MONOTERAPIA O TERAPIA COMBINADA ...................... 64 7.2 DOSIS CORRECTA DE ANTIBIÓTICO .............................. 66 7.3 DESESCALADA .................................................................. 68 7.4 DURACIÓN DEL TRATAMIENTO ANTIBIÓTICO .............. 68 8. ESTRATEGIAS DE PREVENCIÓN ................................................. 70 JUSTIFICACIÓN, HIPÓTESIS Y OBJETIVOS ............................ 72 1. JUSTIFICACIÓN .............................................................................. 72 2. HIPÓTESIS ...................................................................................... 72 3. OBJETIVOS ..................................................................................... 73 TESIS DOCTORAL - 8 - MATERIAL Y MÉTODOS ............................................................ 74 1. DISEÑO DEL ESTUDIO .................................................................. 74 2. PERIODO DE ESTUDIO .................................................................. 76 3. CRITERIOS DE INCLUSIÓN Y EXCLUSIÓN .................................. 76 3.1 CRITERIOS DE INCLUSIÓN .............................................. 76 3.2 CRITERIOS DE EXCLUSIÓN ............................................. 76 3.3 CRITERIOS ESPECÍFICOS DE EXCLUSIÓN PARA EL ANÁLISIS Y SCORE PREDICTIVO .......................................... 77 4. PLAN DE TRABAJO ........................................................................ 77 5. VARIABLES DEL ESTUDIO ............................................................ 77 5.1 VARIABLES MICROBIOLÓGICAS ..................................... 79 5.2 VARIABLES TRATAMIENTO ANTIMICROBIANO ............. 79 6. DEFINICIONES ................................................................................ 80 7. ASPECTOS ÉTICOS ....................................................................... 84 8. ANÁLISIS ESTADÍSTICO ................................................................ 85 8.1 ANÁLISIS UNIVARIANTE ................................................... 86 8.2 ANÁLISIS BIVARIANTE ...................................................... 86 8.3 DESARROLLO Y VALIDACIÓN DEL SCORE PREDICTIVO DE MORTALIDAD ..................................................................... 87 TESIS DOCTORAL - 9 - RESULTADOS ............................................................................. 90 1. POBLACIÓN DE ESTUDIO ............................................................. 90 2. BACTERIEMIAS TRATADAS EN UCI VS NO TRATADAS EN UCI. DIFERENCIAS ENTRE AMBAS COHORTES ..................................... 91 2.1 CARACTERÍSTICAS GENERALES .................................... 91 2.2 FACTORES DE RIESGO EXTRÍNSECOS DE INFECCIÓN .................................................................................................. 93 2.3 FOCO DE BACTERIEMIA Y AISLAMIENTO MICROBIOLÓGICO .................................................................. 95 3. ANÁLISIS DE LAS BACTERIEMIAS COMUNITARIAS Y BACTERIEMIAS ASOCIADAS A CUIDADOS SANITARIOS TRATADAS Y NO TRATADAS EN UCI ............................................... 98 3.1 BACTERIEMIAS COMUNITARIAS ..................................... 98 3.1.1 CARACTERÍSTICAS GENERALES ...................... 98 3.1.2 FOCO DE BACTERIEMIA Y AISLAMIENTO MICROBIOLÓGICO ..................................................... 100 3.2 BACTERIEMIAS ASOCIADAS A CUIDADOS SANITARIOS ................................................................................................ 103 3.2.1 CARACTERÍSTICAS GENERALES .................... 103 TESIS DOCTORAL - 16 - SAMR: Staphylococcus aureus meticilín resistente. SCN: Staphylococcus coagulasa negativos. SEMICYUC: Sociedad Española de Medicina Intensiva Crítica y Unidades Coronarias. SNC: Sistema nervioso central. SOFA: Sequential Organ Failure Assessment. SRIS: Síndrome de respuesta inflamatoria sistémica. TAM: Tensión arterial media. TARGA: Terapia antiretroviral de gran actividad. T>CMI: Tiempo por encima de la concentración mínima inhibitoria. TLR: Receptores tipo Toll. TNF: Factor de necrosis tumoral. t-PA: Activador del plasminógeno tisular. UCI: Unidad de cuidados intensivos. VIH: Virus de la inmunodeficiencia humana. VIM: Verone integron-encoded Metalobetalactamasa. VM: Ventilación mecánica. TESIS DOCTORAL - 17 - VPN: Valor predicitivo negativo. VPP: Valor predictivo positivo. XDR: Resistencia extendida. TESIS DOCTORAL - 18 - INTRODUCCIÓN La bacteriemia es una entidad clínica con una elevada incidencia (109 episodios por 100.000 habitantes año)(1) e importante morbimortalidad (entre el 10 y el 30% según la población estudiada)(2). En este contexto, está descrito que los pacientes que desarrollan un episodio de bacteriemia que requiere ingreso en una unidad de cuidados intensivos (UCI), o bien adquiridas durante su estancia, presentan una estancia hospitalaria(3) y una mortalidad más elevadas(4,5). Durante las últimas décadas los avances en el campo de la medicina han llevado a un importante incremento en la esperanza de vida. Sin embargo, esta mejora, no está libre de costes, el envejecimiento de la población está asociado con el incremento de comorbilidades y hospitalizaciones prolongadas y recurrentes. Todo ello conlleva que estemos asistiendo a un cambio en la epidemiología de las mismas, especialmente en lo que se refiere a factores de riesgo para su adquisición y perfil de resistencia de los microorganismos implicados, lo cual dificulta la elección del tratamiento antibiótico empírico condicionando el pronóstico de los pacientes(6,7). Al estudio de algunos aspectos relevantes de los pacientes con bacteriemias que precisan o no de ingreso en UCI para su tratamiento y al desarrollo y validación de un score predicitivo de mortalidad va dirigida esta tesis doctoral TESIS DOCTORAL - 19 - 1. DEFINICIONES Y CRITERIOS Bacteriemia es un concepto de laboratorio y traduce la presencia de bacterias en el torrente sanguíneo. Este fenómeno puede ser demostrado mediante el aislamiento de éstas en un hemocultivo. El término funguemia se utiliza para designar la presencia de hongos en la sangre; para mayor simplicidad, en el resto del documento, el término bacteriemia incluirá al de funguemia. La sangre es un medio estéril, por tanto, la presencia de bacterias en la misma, exceptuando que se trate de una contaminación traduce una infección(8,9). La clasificación de las bacteriemias se puede realizar en base a diferentes criterios(8–11): - Todavía posee cierta utilidad, clasificar las bacteriemias según el tiempo que las bacterias permanecen en el torrente sanguíneo: o Bacteriemia transitoria: es la presencia de bacterias en la sangre durante un corto periodo de tiempo, generalmente minutos u horas de duración, que desaparece rápidamente y no se repite. Generalmente surge tras una manipulación mecánica, quirúrgica o instrumental de tejidos altamente colonizados o infectados, aunque también puede surgir en el curso de las actividades de la rutina diaria, como el cepillado de los dientes, y al inicio de la infección bacteriana aguda como neumonía, meningitis, artritis séptica y osteomielitis hematógena aguda. TESIS DOCTORAL - 20 - o Bacteriemia intermitente: consiste en la presencia de bacterias en la sangre durante distintos periodos de tiempo intercalados con periodos sin bacteriemia. Generalmente traducen la presencia de una infección localizada en espacios cerrados no drenados, como los abcesos. Pero también puede ocurrir en infecciones locales como neumonía u osteomielitis. o Bacteriemia persistente o contínua: existen bacterias en la sangre de forma contínua, se observa en infecciones intravasculares como la endocarditis infecciosa, tromboflebitis séptica, aneurismas micóticos o dispositivos intravasculares infectados. También puede acontecer en la fase precoz de algunas zoonosis como en la brucelosis o la fiebre tifoidea. - Según el número de especies diferentes presentes en la sangre: o Monomicrobianas: causadas por un solo microorganismo. Es lo más frecuente. o Polimicrobianas: cuando existe más de un microorganismo involucrado en su etiología. - Atendiendo al origen de la infección se dividen en: o Primarias o de origen desconocido: cuando no se identifica un foco determinado de infección. o Secundarias: relacionadas con un foco de infección conocido como puede ser la piel, el pulmón, tracto respiratorio y digestivo, sistema TESIS DOCTORAL - 21 - nervioso central (SNC) y documentada microbiológicamente con el mismo microorganismo aislado en hemocultivo(12). - Por último, también se han clasificado las bacteriemias atendiendo al tipo de adquisición de la infección(1,10): o Nosocomial (BN): aquellas que se producen tras 48 horas del ingreso hospitalario. También se incluyen aquellos episodios de bacteriemia que ocurren dentro de las primeras 48 horas de ingreso, pero que están directamente relacionadas con algún tipo de procedimiento invasivo realizado en este periodo, así como las infecciones contraídas dentro del hospital pero que se manifiestan tras el alta hospitalaria. o Comunitaria (BC): cuando la infección ocurre en un paciente previo a su ingreso en un hospital, o en las primeras 48 horas de ingreso y no está relacionada con ningún procedimiento realizado. o Bacteriemia asociada a cuidados sanitarios (BACS): cuando la infección ocurre dentro de las primeras 48 horas de ingreso o previo al ingreso hospitalario, en pacientes que residen en la comunidad pero que tienen contacto con algún tipo de asistencia sanitaria. El concepto bacteriemia de brecha o intercurrente, ha sido utilizado para referirse a la bacteriemia que se produce a pesar de que el paciente esté recibiendo un tratamiento antibiótico activo tras hemocultivos de control previos negativos. Cuando ocurre precozmente durante el tratamiento, habitualmente suele estar en relación con dosis inadecuadas del antimicrobiano, mientras que TESIS DOCTORAL - 22 - las formas tardías generalmente están motivadas por drenaje inadecuado o mal control del foco de infección, focos secundarios, un deterioro de las defensas del huesped o desarrollo de resistencia al antibiótico empleado(1,10,13). 2. FISIOPATOLOGÍA El acceso de los microorganismos al torrente circulatorio, generalmente proviene de un foco infeccioso, aunque en otros casos pueden proceder de la flora endógena sin que medie ningún proceso infeccioso, o bien ser inoculados desde el exterior. Una vez los microorganismos se encuentran en el torrente circulatorio, y se enfrentan al sistema inmunológico, desencadenan una respuesta inmune generalizada(14) que se traduce en una gran variedad de síntomas entre los que se encuentran fiebre, escalofríos, hipotensión, hipotermia, diaforesis, alteración del nivel de conciencia, taquipnea, taquicardia, hiperventilación, disminución del tono vascular, y la posibilidad de disfunción orgánica. Los hallazgos hematológicos incluyen neutrofilia, leucocitosis, trombocitopenia, granulación tóxica de neutrófilos, o coagulación intravascular diseminada (CID). Otros hallazgos metabólicos incluyen alcalosis respiratoria; alteraciones renales como necrosis tubular aguda, oliguria o anuria; alteraciones gastrointestinales como sangrado digestivo alto, aumento de transaminasas o hipoglucemia. En el caso de las bacteriemias, en la mayoría de las ocasiones, esta respuesta inmunológica se va a manifestar en forma de sepsis o shock séptico. Aún en la actualidad y a pesar de los avances TESIS DOCTORAL - 23 - en el campo de la medicina, la sepsis es una de las principales causas de muerte en todo el mundo(15). Ha habido varios consensos para definir la sepsis, todos ellos coinciden en que el diagnóstico se basa principalmente en el reconocimiento clínico de los síntomas, confirmados posteriormente por las pruebas de laboratorio. Fue en 1991 cuando Bone et al. sentaron las bases para las primeras definiciones de sepsis y shock séptico(16), que estaban centradas en la respuesta inflamatoria del huesped. Se definió sepsis como infección documentada o sospechada y dos o más criterios de síndrome de respuesta inflamatoria sistémica (SRIS), Tabla 1(17). Si la sepsis se asociaba a disfunción orgánica se hablaba de sepsis grave, y shock séptico quedaba definido como hipotensión inducida por la sepsis a pesar de una resucitación adecuada con fluidos. Aunque inicialmente estas definiciones fueron una importante aportación, posteriormente han sido controvertidas en relación a la utilización de los criterios de SRIS para establecer el diagnóstico de sepsis ya que estos criterios son poco específicos, no están presentes en todos los pacientes con infección, y no necesariamente reflejan una respuesta anómala por parte del huesped que condicione una amenaza para la supervivencia, y, por lo tanto, resultan inespecíficos(18). TESIS DOCTORAL - 24 - Tabla 1 Criterios diagnósticos de sepsis. INFECCIÓN DOCUMENTADA O SOSPECHADA PARÁMETROS GENERALES - Temperatura >38º o <36º - Frecuencia cardíaca (>90 latidos/minuto) - Taquipnea (>20 respiraciones/minuto) o hiperventilación (PaCO2 <32mmHg) - Alteración del estado mental - Edemas significativos o balance hídrico positivo (>20mL/Kg en 24h) - Hiperglucemia (glucemia >140mg/dL) en ausencia de diabetes mellitus PARÁMETROS INFLAMATORIOS - Leucocitosis >12000/mm3 - Leucopenia <4000/mm3 - >10% células inmaduras - Proteína C reactiva > 2 DE del valor normal - Procalcitonina >2 DE del valor normal PARÁMETROS HEMODINÁMICOS - Tensión arterial sistólica < 90 mm Hg o media < 70 mm Hg - Saturación de oxígeno en sangre venosa mixta > 70% - Índice cardíaco >3.5 L/min/m2 PARÁMETROS DE DISFUNCIÓN ORGÁNICA - Hipoxemia arterial (paO2/FiO2 <300) - Oligoanuria aguda (diuresis <0,5 mL/kg/hora durante al menos dos horas a pesar de una reanimación con fluidos) - Aumento de la creatinina >0,5 mg/dL sobre la basal - Trastornos de la coagulación (INR >1,5 o TTPA >60 s) - Íleo - Trombocitopenia (<100,000/mm3) - Hiperbilirrubinemia (>4 mg/dL) PARÁMETROS DE PERFUSIÓN TISULAR - Hiperlactacidemia >1mmol/L - Llenado capilar retardado TESIS DOCTORAL - 25 - Además, los avances en el conocimiento de la fisiopatología de la sepsis han llevado a concebirla como una respuesta del huesped a la infección más amplia, no sólo la activación de respuestas pro y anti-inflamatorias, sino también modificaciones en vías no inmunológicas tales como cardiovascular, autonómica, neuronal, hormonal, energética, metabólica y de coagulación. Así, el grupo de trabajo formado por expertos en sepsis de la European Society of Intensive Care Medicine y de la Society of Critical Care Medicine, recientemente han publicado unas nuevas definiciones denominadas “Sepsis 3(19,20), en éstas se define la sepsis como “la disfunción orgánica causada por una respuesta anómala del huesped a la infección que supone una amenaza para la supervivencia”. Para la identificación de la disfunción orgánica se recomienda utilizar la escala Sequential Organ Failure Assessment (SOFA) (Tabla 2), considerando una puntuación basal de 0 a menos que se conozca que el paciente tuviera una disfunción orgánica previa. Una variación en la puntuación de SOFA ³ 2 refleja un riesgo de mortalidad intrahospitalaria global mayor del 10% en la población general. Para calcular el SOFA en un paciente se requiere que dispongamos de una analítica del paciente y a veces esto no es posible, sobre todo fuera de la UCI. Por este motivo se desarrolla una nueva escala, denominada quick-SOFA (qSOFA), que incluye exclusivamente criterios clínicos fácil y rápidamente medibles a pie de cama. Los criterios del qSOFA son: • Alteración del nivel de conciencia, definido como una puntuación en la escala de Glasgow ≤ 13. 1 punto. TESIS DOCTORAL - 32 - 3.2 CLASIFICACIÓN EPIDEMIOLÓGICA Tradicionalmente, las bacteriemias han sido clasificadas como BC y BN. Entendiendo por BC aquella que tiene su origen en la comunidad y se diagnostica dentro de las primeras 48 horas de ingreso hospitalario, no mediando durante este tiempo ninguna actividad asistencial que pueda haberla producido. Y por BN aquella que ocurre tras 48 horas de hospitalización o poco después del alta y no está presente o en fase de incubación en el momento del ingreso. Actualmente esta clasificación ha quedado anticuada ya que, de un tiempo a esta parte, se ha incrementado el número de procedimientos diagnósticos o terapéuticos que se realizan de forma ambulatoria (tratamiento en Hospitales de día, cirugía mayor ambulatoria, procedimientos diagnósticos invasivos ambulatorios), a lo anteriormente referido habría que añadir además, aquellos pacientes ingresados en residencias de ancianos y centros de larga estancia, así como aquellos que portan de forma ambulatoria dispositivos invasivos (catéteres venosos, sondas…etc). Esto ha producido un importante cambio en la epidemiología de las bacteriemias, por lo que, en este contexto, algunos autores han propuesto una nueva clasificación de las bacteriemias, adoptando el término BACS para referirse a aquellos pacientes con exposición reciente y significativa al contacto con la asistencia sanitaria y sus procedimientos y BC para referirse a aquellos pacientes sin esta exposición. TESIS DOCTORAL - 33 - Friedman et al, fue el primero que propuso las BACS como una categoría diferente(10). Posteriormente otros autores han publicado trabajos que han reforzado esta clasificación(1,31,32). El aspecto más importante de esta nueva nomenclatura radica en que los factores predisponentes y agentes causales de las BACS son más similares a las BN que a los episodios de BC, por tanto, es un factor de vital importancia a la hora de la elección del tratamiento empírico, si estas consideraciones no son tenidas en cuenta, el tratamiento elegido puede ser inapropiado y asociarse a un incremento de la mortalidad, este fue el caso de un estudio realizado en Norteamérica por McDonald et al durante los años 2000-2001(33), aunque en un estudio multicéntrico más reciente realizado en nuestro país por Retamar et al. en 15 hospitales donde se evalúa la mortalidad y el tratamiento empírico en las BACS frente a las BC, no se confirman dichos resultados, encontrando en la serie analizada que presentar una BACS no fue predictor para recibir un tratamiento antibiótico inapropiado, ni para el aumento de mortalidad(34). En la Tabla 3 se muestran los criterios para definir un episodio de BC como BACS(1,10,31,32,34). No obstante, hay autores que consideran que los procedimientos invasivos recientes en régimen ambulatorio tales como la instrumentación endoscópica o la cirugía mayor ambulatoria, también deberían estar incluidos entre los criterios mencionados(35). TESIS DOCTORAL - 34 - Tabla 3 Criterios para definir bacteriemias asociadas a cuidados sanitarios. CRITERIOS • Hospitalización reciente. • Hemodiálisis. • Tratamiento ambulatorio intravenoso. • Cuidados domiciliarios por especialistas sanitarios. • Estancia en centros de cuidados sanitarios crónicos*. *Englobando las residencias sociosanitarias o de pacientes ancianos o con comorbilidades. Según distintos trabajos publicados objetivamos que la incidencia de los distintos tipos de bacteriemia (BC, BN, BACS) oscilan según las series, con unos resultados globales de 18-61% para las BC, 24-37% para las BACS y 25- 41% para las BN(1,10,31). Mención especial requieren los pacientes de cuidados intensivos, donde la incidencia de bacteriemias es elevada, en este subgrupo de pacientes hay pocos estudios que analicen por separado las bacteriemias comunitarias, en el estudio multicéntrico de Valles et al. llevado a cabo en 27 UCIs de España y Argentina, pone de manifiesto que, si bien en esta población de pacientes predominan las BC 47% y BN 35%, las BACS aunque con una incidencia menor, en torno al 18% también tienen una importante relevancia(32). Estas variaciones reflejan las importantes diferencias, aplicando las mismas definiciones dependiendo del tipo de centro hospitalario, población estudiada, sistema de cuidados sanitarios, subrayando la necesidad como ya han publicado otros autores, del análisis de poblaciones TESIS DOCTORAL - 35 - concretas si queremos conocer la epidemiología e incidencia real de estas infecciones(36). 3.3 ETIOLOGÍA DE LAS BACTERIEMIAS Como agentes causales de las bacteriemias podemos encontrar un amplio número de bacterias y en menor medida de hongos, aunque los microorganismos más prevalentes pueden resumirse en los siguientes: Staphylococcus aureus, Staphylococcus coagulasa negativo (SCN), Streptococcus pneumoniae, Streptococcus spp., Enterococcus spp., Neisseria meningitidis, Haemophilus influenzae, Enterobacteriaceae, Pseudomonas aeruginosa, otros bacilos Gram-negativos no fermentadores (BGN-NF) y anaerobios. Los hongos, principalmente Candida spp. también pueden ocasionar infección del torrente sanguíneo. Los microorganismos aislados en las bacteriemias varían en relación a diversos factores: ámbito de adquisición de la misma, edad, estado de inmunidad previa, comorbilidades, factores de riesgo del paciente, foco de origen y epidemiología local. Hay que destacar que es difícil evaluar la epidemiología global de las bacteriemias, ya que hasta la fecha la mayoría de los estudios realizados tanto en UCI como en planta de hospitalización han sido realizados con diferentes metodologías e incluyendo poblaciones de pacientes y tipos de hospitales diferentes. TESIS DOCTORAL - 36 - Clásicamente, desde los años 80 en adelante las bacterias Gram-positivas han predominado en el grupo de bacteriemias nosocomiales, principalmente en relación al incremento de procedimientos invasivos, catéteres, etc. No obstante, recientemente hay varios trabajos publicados donde los bacilos Gram-negativos (BGN) ocasionan un número similar o superior de casos(1,28,37). En los últimos años se ha objetivado un incremento significativo en la incidencia de microorganismos multiresistentes (MMR). Entre los más importantes se encuentran Staphylococcus aureus resistente a meticilina (SARM), enterococos resistentes a glicopéptidos y BGN productores de b-lactamasas tales como b-lactamasas de espectro extendido (BLEE), b-lactamasas tipo Amp-C o carbapenemasas. Aunque más del 50% de bacteriemias se diagnostican fuera de la UCI, en plantas de hospitalización, la etiología de estas ha sido menos investigada. De 24179 bacteriemias diagnosticadas en 49 hospitales de EEUU durante un periodo de siete años, 9088 episodios (37.6%) se diagnosticaron en planta de hospitalización. Más del 60% de los casos fueron ocasionadas por microorganismos Gram-positivos tales como, SCN (27.1%), S. aureus (27%) y enterococos (9.9%)(38). Este predominio de Gram-positivos ha sido confirmado en varios estudios de diversas áreas geográficas, aunque como se ha citado recientemente se han publicado varios estudios tanto en EEUU como Europa, donde se evidencia un incremento de BGN igualándose incluso la prevalencia (1,28,37). Este cambio etiológico es de una gran relevancia, sobre TESIS DOCTORAL - 37 - todo en países endémicos para Gram-negativos MR, los cuales son resistentes a la mayoría de antibacterianos disponibles en el momento actual(39,40). Con respecto a estas bacteriemias diagnosticadas en planta de hospitalización, Corcione et al. publicaron los resultados de un estudio multicéntrico realizado en el noroeste de Italia, observando que Klebsiella pneumoniae productora de carbapenemasa se aisló en la misma proporción en UCI y plantas de hospitalización como agente responsable de bacteriemias(41). En consonancia con lo anterior, se han publicado posteriormente otros estudios donde se informa de un incremento preocupante de incidencia de MMR en plantas de hospitalización principalmente médicas(42,43). Además del cambio en la etiología respecto a las bacterias, también estamos asistiendo en los últimos años a un incremento de bacteriemias ocasionadas por hongos, principalmente Candida spp. en pacientes ingresados en plantas de hospitalización(44) sobre todo en BACS. Basetti et al. encuentran en un estudio multicéntrico realizado en cinco hospitales universitarios de España e Italia, que 448 de 995 pacientes con candidemias (46%) fueron ingresados en plantas de hospitalización (44). Un aumento de la incidencia de candidemias diagnosticadas en planta es esperable debido al incremento de la población con factores de riesgo tales como edad avanzada, inmunosupresión, tumores sólidos y portadores de dispositivos invasivos ingresados en plantas de hospitalización. TESIS DOCTORAL - 38 - En el subgrupo de pacientes ingresados en UCI predominan los gérmenes Gram-positivos como origen de la bacteriemia de forma global(5,29,45), si analizamos los datos del año 2018 publicados por el grupo de estudio nacional de vigilancia de la infección nosocomial (ENVIN)(46), en España predominan los SCN como origen de las bacteriemias; sin embargo, en otras áreas geográficas como Francia y Canadá predominan los S. aureus(5,29). Candida spp. también presenta un papel importante en las bacteriemias diagnosticadas en los pacientes de UCI, con una incidencia que oscila entre el 8-15% en distintos trabajos analizados(4,47).Teniendo además la mayor mortalidad global cuando se comparan con las bacteriemias ocasionadas por otros microorganismos(48). No obstante, en los últimos años estamos asistiendo a un incremento en la incidencia de Gram-negativos, sobre todo cuando hablamos de BACS o BN, esto fue puesto de manifiesto por Tabah et al(47) en el estudio EUROBACT, estudio multicéntrico realizado en 162 UCIs de 24 países donde analizaron los episodios de BN tratadas en UCI, los autores encontraron que entre los microorganismos aislados, el 57.6% fueron Gramnegativos y el 33.4% Gram-positivos, además encontraron una elevada incidencia de MMR 50.7% y 22% de gérmenes con resistencia extendida (XDR). Como se describe en el anterior estudio, en los últimos años y al igual que ocurre en las plantas de hospitalización la proporción de microorganismos con resistencia a los antimicrobianos ha ido aumentando en las UCIs. Esta elevada tasa de MMR no es exclusiva para los microorganismos Gramnegativos, la incidencia de SAMR es alarmante, variando la misma entre 0 al TESIS DOCTORAL - 39 - 64%, en general las tasas más elevadas de resistencias se encuentran en determinadas áreas geográficas del sur de Europa principalmente Grecia, Italia y Portugal. En el entorno de la UCI esta elevada incidencia es más que preocupante, informando el estudio EUROBACT(47) de tasas de resistencia a la meticilina en hasta el 50% de las cepas de S. aureus. Otro problema emergente es la resistencia al fluconazol en Candida spp. con tasas de resistencia que varían entre el (39%) en Dinamarca, las más elevadas, y las más bajas encontradas en la República de Corea (0.9%)(49). Para Candida albicans que es responsable de la mayoría de candidemias, la resistencia al fluconazol según estudios recientes, está descrita en torno a un 5%, incrementándose éstas en caso de especies de Candida no albicans, según el estudio SENTRY se observó resistencia al fluconazol en el 6,8% de las cepas de la UCI, y 4,3% de las cepas de C. parapsilosis no pertenecientes a la UCI, mientras que las resistencias para C. glabrata y C. tropicalis para pacientes de UCI y no de UCI fueron de 5.9%/ 6.3% y 4.9%/2.2% respectivamente(44,50). 4. FACTORES DE RIESGO DE BACTERIEMIAS Hay múltiples factores de riesgo que favorecen la adquisición de una bacteriemia unos de índole intrínseca correspondientes al huésped y otros, extrínsecos o ambientales. Entre los factores de riesgo intrínsecos del propio paciente algunas comorbilidades frecuentes y sus complicaciones per se, predisponen a la adquisición de bacteriemias. Está bien establecido que defectos en el TESIS DOCTORAL - 40 - funcionamiento de los leucocitos afectan a las defensas del huésped en pacientes diabéticos. Si además estos pacientes presentan importante afectación vascular periférica presentan alto riesgo de desarrollo de úlceras y posterior infección(51,52). Algo similar ocurre en los pacientes con cirrosis, esta mayor predisposición está asociada a que la insuficiencia hepática grave, se asocia con un aumento de la permeabilidad intestinal y reducción de la expresión de péptidos antimicrobianos, lo que favorece la translocación bacteriana desde la luz intestinal hasta el torrente sanguíneo(53,54). Además también presentan un mayor riesgo aquellos pacientes con neoplasias o enfermedades inmunológicas tanto por alteraciones inherentes en la respuesta innata y adaptativa a la infección, como por la frecuente administración de inmunosupresores y citotóxicos dirigidos a la enfermedad subyacente(55,56), siendo este riesgo aún mayor en pacientes neutropénicos con neoplasias hematológicas(57). También se incluyen entre estos grupos, los pacientes con insuficiencia renal crónica en programas de hemodiálisis, los síndromes asociados a inmunodeficiencias y situaciones que se asocian a una pérdida de integridad de la barrera cutánea, como pueden ser las quemaduras graves, úlceras de decúbito, etc. Dentro de los factores de riesgo extrínseco adquieren una relevancia especial los dispositivos invasivos para tratamiento o para monitorización, como los catéteres vasculares, sondas uretrales, drenajes percutáneos o quirúrgicos, aunque su uso cada vez es más generalizado, los pacientes más expuestos a estos son los pacientes de UCI, los cuales además presentan mayor TESIS DOCTORAL - 41 - susceptibilidad al desarrollo de infecciones por sus características intrínsecas: gravedad de la enfermedad, disrupción de barreras anatómicas, deterioro de la respuesta inmune(58,59). Tabla 4 Factores de riesgo para bacteriemias por MMR. FACTORES DE RIESGO • Brotes locales de MMR o epidemiología local (alto riesgo si son resistentes > 20% de los aislamientos) • Colonización previa por MMR. • Exposición en los 30 días previos a antibióticos de amplio espectro (especialmente quinolonas, cefalosporinas de 3ª generación y/o carbapenems) • Ingreso en UCI • Ventilación mecánica • Dispositivos invasivos (catéter venoso central (CVC), otros catéteres vasculares, sonda uretral) • Cuidados sanitarios o infección nosocomial previa. • Gravedad de las comorbilidades (Índice de Charlson ≥3) • Neutropenia (< 500 PMN/mm3) Actualmente debido al incremento en la incidencia de MMR implicados en la etiología de las bacteriemias, hay muchos estudios que han tratado de establecer qué factores de riesgo están asociados a la adquisición de éstos. Éstos varían ligeramente entre unos estudios y otros, pero la mayoría de los implicados se resumen en la Tabla 4 (1,60–62). TESIS DOCTORAL - 48 - - La bacteriemia por S. aureus es una entidad grave con una importante mortalidad y un elevado riesgo de complicaciones. La detección precoz de estos microorganismos y al mismo tiempo su resistencia o sensibilidad a la oxacilina se puede llevar a cabo en aproximadamente una hora mediante diversas técnicas de PCR rápidas como GeneXpert MRSA/SA BC o GenomERA MRSA/SA. También está disponible el sistema GenomERA para la detección de S. pneumoniae. Los valores de sensibilidad y especificidad de ambas metodologías son elevados (>95%) y su automatización facilita su empleo(80). La plataforma GeneXpert disponte también del sistema Carba-R que detecta también en una hora, genes que codifican carbapenemasas (KPC, NDM, VIM, IMP y OXA-48) aunque no está optimizado aún para su uso en hemocultivos. - Otros sistemas, como BD GeneOhm MRSA o BD Max MRSA, también han demostrado ser útiles, pero requieren más tiempo para su realización: 120-140 min. - En los últimos años se han desarrollado métodos moleculares basados en el empleo de PCR múltiples. El sistema FilmArray en una hora, es capaz de detectar 11 especies y 15 géneros de bacterias grampositivas y gramnegativas y 5 especies de levaduras. Además, detecta los genes de resistencia mecA, vanA/B y blaKPC. La sensibilidad para detectar estos microorganismos es >90% y del 100% para detectar genes de resistencia(81). TESIS DOCTORAL - 49 - 5.1.2 TÉCNICAS DE HIBRIDACIÓN IN SITU La hibridación in situ por fluorescencia (FISH), comprende la unión específica de sondas de ácido nucleico fluorescente en secuencias de ADN de patógenos completos. Presenta la limitación de que sólo pueden detectar la presencia de pocas especies de microorganismos ya que hacen falta sondas específicas de cada uno. La más utilizada es la técnica denominada PNA-FISH (Pathogen- Specific Methods Peptide nucleic acid). Están disponibles sondas para S. aureus y SCN, E. faecalis, otros Enterococcus spp., E. coli, K. pneumoniae y P. aeruginosa. También detecta la presencia de levaduras, de las especies C. albicans, C. parapsilosis, C. tropicalis, C. glabrata y C. krusei. El resultado se obtiene en menos de 3 horas(82). Desde el año 2013 está disponible una versión más rápida de esta metodología denominada Quick-FISH que reduce el tiempo a unos 30 minutos(83). La sensibilidad y especificidad de ambas técnicas oscilan entre el 97-100% y el 90-100% respectivamente(82,83). La compañía Accelerate Diagnostics INC (EE. UU.) ha desarrollado un sistema automatizado (ACCELERATE) que emplea la tecnología FISH para identificar el microorganismo aislado en el hemocultivo positivo en 90 minutos aproximadamente y mediante la monitorización del crecimiento bacteriano en presencia de diferentes concentraciones de antibiótico puede ofrecer resultados sobre la concentración mínima inhibitoria (CMI) del microrganismo en aproximadamente 7 horas(84). TESIS DOCTORAL - 50 - 5.1.3 ESPECTROMETRÍA DE MASAS, MALDI-TOF Su aplicación ha supuesto un gran avance en muchos ámbitos de la Microbiología Clínica debido a su rapidez y fiabilidad para identificar microorganismos, permite la identificación de microorganismos mediante el análisis de proteínas, principalmente ribosómicas, a través de la creación de un espectro de masas que es específico para cada especie. Un microorganismo dado presentará siempre una serie de picos característicos en el espectro, y esto permite la creación de bases de datos con los espectros de masas que presentan los distintos microorganismos. El espectro obtenido para un determinado microorganismo se compara automáticamente con la base de datos, y el resultado se emite junto a un puntaje o score. Para la aplicación del MALDI-TOF es necesaria la presencia de entre 107 y 108 unidades formadoras de colonias (UFC)/ml en el medio de cultivo. Este es uno de los escenarios más complicados desde el punto de vista técnico, ya que debemos tener en cuenta que, a diferencia de lo que sucede cuando se realiza la prueba sobre bacterias aisladas en medios de cultivo sólidos, la aplicación del MALDI-TOF en el caso del hemocultivo positivo se realiza sobre muestras con baja carga bacteriana y alteración de los espectros proteicos bacterianos por interferencias con el medio por la presencia de proteínas humanas, células, etc. Esto obliga a realizar procedimientos encaminados a concentrar las bacterias, generalmente mediante centrifugación(85). Otra limitación del procedimiento es la posible presencia de patógenos no incluidos en la base de datos. TESIS DOCTORAL - 51 - Los principales sistemas disponibles en el mercado son, Microflex LT Biotyper (Bruker Daltonics) y VITEK MS IVD (BioMérieux), estudios comparativos de estos dos sistemas, muestran que ambos logran identificar los patógenos asociados a infecciones monomicrobianas en más del 90% de los casos(86). Un punto a tener en cuenta es el hecho de que la fiabilidad diagnóstica de la técnica varía según el microorganismo. Así, la identificación de cocos Grampositivos es la más controvertida, con resultados muy discrepantes tanto en sensibilidad como en especificidad en función de los procedimientos empleados y en los criterios establecidos para considerar una identificación como correcta. En el estudio realizado por Prod´hom et al., se obtuvo una identificación correcta, en el 78.7% de las muestras de hemocultivos. Entre las muestras que no dieron una identificación fiable, el 81% fueron de bacterias Gram-positivas, incluyendo principalmente estreptococos y SCN(87). De la misma forma, es muy útil para identificar levaduras directamente en el hemocultivo y particularmente lo es también en la identificación de microorganismos de cultivo difícil o lento. Ahora bien, debemos tener en cuenta que presenta muchas limitaciones en la identificación de bacteriemias polimicrobianas, ya que la existencia de diferentes microorganismos puede generar un espectro proteico aberrante, como resultado de la mezcla de varios perfiles, o directamente ignorarse el microorganismo que esté en una proporción menor(88). Esta técnica cuenta con algunas limitaciones entre las que se encuentran: no existe un único protocolo establecido y validado sobre el modo de procesar TESIS DOCTORAL - 52 - Tabla 5 Sistemas comerciales disponibles para la detección de bacteriemia y funguemia sobre hemocultivos. TÉCNICA BACTERIAS HONGOS SENSIBILIDAD A ANTIMICROBIANOS TIEMPO AccuProbe S. aureus S. pneumoniae, Enterococcus spp. Streptococcus spp. grupos A y B NO NO 30 min GenomERA S. pneumoniae S. pneumoniae NO NO Minutos GenomERA S. aureus S. aureus NO Resistencia a meticilina Minutos GeneXpert S. aureus NO mecA Carbapenemasas (KPC, NDM, VIM, IMP y OXA-48) 1hora BD GeneOhm SAMR S. aureus NO Resistencia a meticilina 2.5 horas BD MAX StaphS R Assay S. aureus NO Resistencia a meticilina 2 horas FilmArray 11 especies y 15 géneros de bacterias Gram-positivas y Gramnegativas 5 especies de levaduras mecA, vanA/B y blaKPC 1hora PNA-FISH S. aureus SCN E. faecalis Enterococcus spp. E. coli K. pneumoniae P. aeruginosa C. albicans C. parapsilosis C. tropicalis C. glabrata C. krusei NO Minutos Quick-FISH S. aureus SCN NO NO 30 min ACCELERATE 10 especies y 6 géneros bacterianos NO Múltiples antibióticos Identificación: 90 min Antibiograma: 7 horas MALDI-TOF La mayoría de interés clínico Levaduras Hongos filamentosos Todavía en fase de validación Minutos las muestras y de concentrar las bacterias para su análisis, la identificación del microorganismo se limita a aquellos patógenos que se encuentren incluidos en la base de datos, (en las nuevas versiones se va mejorando el análisis TESIS DOCTORAL - 53 - bioinformático de los espectros proteicos y por tanto se amplía su cobertura) además, es una técnica enfocada a la identificación ya que aunque se está empezando a emplear en el estudio de la sensibilidad antibiótica de los microorganismos, actualmente los procedimientos no están suficientemente validados para su aplicación sistemática. 5.2 TÉCNICAS DIAGNÓSTICAS APLICADAS SOBRE SANGRE. La detección de microorganismos mediante métodos moleculares directamente en la sangre del paciente, sin necesidad de incubación previa, tiene el interés de acelerar la identificación tanto del microorganismo como de algunos genes asociados a resistencia al no requerir el cultivo. Otra de las ventajas de estas técnicas además de la rapidez, es que son de gran ayuda cuando se trata de microorganismos no cultivables o de difícil crecimiento o cuando la toma de muestra se realiza una vez iniciado el tratamiento antibiótico. No obstante, la utilización de estos métodos moleculares puede plantear varios problemas: la baja carga de microorganismos en sangre (hasta 1-10 bacterias/ml de sangre), la variedad de microorganismos que puede causar una bacteriemia y la presencia de inhibidores en las muestras de sangre, hay que tener en cuenta que la sangre posee una gran cantidad de ADN humano respecto al bacteriano y puede presentar sustancias inhibidoras tales como inmunoglobulinas, hemoglobina, heparina etc. Estas limitaciones condicionan TESIS DOCTORAL - 54 - que, en caso de resultados negativos, no se pueda descartar la infección. A continuación, se exponen las principales técnicas moleculares en la actualidad(75,78,89,90). Tabla 6. 5.2.1 LIGHTCYCLER SEPTIFAST Fue uno de los primeros sistemas comercializados. Es un sistema basado en la amplificación por PCR a tiempo real del ADN ribosomal de bacterias y hongos. Permite detectar e identificar directamente a partir de la sangre 25 agentes patógenos tanto Gram-positivas como Gram-negativas. También detecta 5 especies de Candida y Aspergillus fumigatus. Es capaz de detectar el gen mecA, responsable de la resistencia a la meticilina. Chang et al. realizaron una revisión sistemática de estudios publicados y realizaron un metaanálisis que evaluó un total de 6012 pacientes. Si se analizan sólo las bacteriemias, la sensibilidad fue del 80% y la especificidad del 95%, para las fungemias los resultados fueron del 61 y del 95% respectivamente(91). 5.2.2 MAGICPLEX SEPSIS REAL TIME Sistema automatizado de PCR en varios pasos, asocia la PCR convencional con la PCR en tiempo real. Permite identificar más de 90 microorganismos a nivel de género, incluyendo 25 microorganismos a nivel de especie (19 bacterias y 6 hongos) y 3 genes determinantes de resistencia (vanA, vanB y mecA). Su principal limitación es el bajo número de patógenos identificados a nivel de especie. De hecho, los estudios publicados hasta ahora informan una sensibilidad que oscila entre el 37% y el 65% y una especificidad que oscila entre el 77% y el 92%(92,93). TESIS DOCTORAL - 55 - 5.2.3 SISTEMA VYOO Se trata de una técnica basada en PCR múltiple que detecta 34 especies bacterianas y 7 especies de hongos. La identificación se realiza mediante tecnología de microarrays. Los genes de resistencia determinados son: mecA, vanA, vanB, así como genes de BLEE del tipo SHV y CTX-M. En un estudio observacional(94) se comparó el rendimiento del sistema VYOO con la práctica de hemocultivos convencionales, la sensibilidad global del método fue del 60% y la especificidad del 75% según los resultados obtenidos. Tabla 6 Sistemas comerciales disponibles para la detección de bacteriemia y funguemia sobre la sangre del paciente. TÉCNICA BACTERIAS HONGOS SENSIBILIDAD A ANTIMICORBIANOS TIEMPO Light Cycler Septifast Test MGRADE 25 especies C. albicans C. parapsilosis C. tropicalis C. glabrata C. krusei A. fumigatus mecA en prueba adicional 6 horas MagicPlex Sepsis 90 bacterias a nivel género 19 a nivel especie 6 especies mecA, vanA y vanB 6 horas VYOO 34 especies 7 especies mecA, vanA, vanB blaSHV y blaCTX-MBLEE (SHV, CTX-M) 7 horas Septitest La mayoría de interés clínico Muchas especies NO 8-12 horas PLEX-ID IRIDICA 780 especies Muchas especies mecA, vanA, vanB Carbapenemasa KPC 7 horas T2-MR En desarrollo C. albicans C. parapsilosis C. tropicalis C. glabrata C. krusei NO 3-5 horas 5.2.4 SEPSITEST Según el fabricante permite la detección de más de 345 especies bacterianas y fúngicas diferentes. Es un método laborioso, que requiere experiencia y TESIS DOCTORAL - 56 - laboratorios de biología molecular. En un estudio multicéntrico(95) se evaluó esta prueba en 187 pacientes (382 muestras) con diversas patologías (pacientes neutropénicos con fiebre, pacientes sépticos, SIRS). Si se comparan los resultados con los hemocultivos positivos la sensibilidad fue del 87% y la especificidad, del 86%. No detecta marcadores de resistencia. 5.2.5 SISTEMA PCR/ESI-MS (PLEX-ID) Utiliza PCR multiplex de espectro extendido asociada a un sistema de espectrometría de masas permitiendo identificar en menos de 7 horas 780 especies de microorganismos y es capaz de informar sobre la presencia de 4 genes de resitencia mecA, vanA, vanB y blaKPC. Tiene la capacidad de detectar bacteriemias polimicrobianas y se puede aplicar en otras muestras diferentes de la sangre como líquidos estériles y muestras respiratorias, ampliando el número de microorganismos identificados a casi 1000 entre bacterias, hongos y virus, lo cual supone una clara ventaja frente a otros métodos. En los trabajos publicados hasta la actualidad, se han publicado cifras de sensibilidad de la técnica en torno a un 80% pero con especificidades muy variables (69% frente al 94%)(92,93). 5.2.6 SISTEMA T2MR Es un nuevo sistema sustentado en una nanotecnología basada en la resonancia magnética que permite detectar especies de Candida de forma directa en una muestra de sangre del paciente. Tiene la capacidad de detectar una amplia variedad de dianas, como ADN y proteínas que tienen utilidad en inmunodiagnóstico. Permite identificar las 5 especies de Candida más TESIS DOCTORAL - 57 - frecuentes. En lo referente a la utilidad de este método se han publicado sobre todo estudios de validación de laboratorio, comparando muestras preparadas con los resultados de los hemocultivos, lo más importante de esta prueba es, además de su facilidad de realización, el alto valor predictivo negativo que puede tener y que permitiría, si se demuestra en los estudios en curso, la retirada de tratamiento antifúngico. En el estudio de Mylonakis et al. la sensibilidad y la especificidad global fueron del 99.4% y 91.1% con un valor predictivo negativo entre el 99,5 y el 99% para una población de estudio con una prevalencia de candidemia entre un 5 y un 10%, respectivamente (96,97). 6. PRONÓSTICO La bacteriemia está asociada con una morbilidad y mortalidad considerables sobre todo en aquellos casos asociada a shock séptico y disfunción orgánica. Las complicaciones pueden estar relacionadas con el foco de origen de la infección, con la propagación a otros focos a través de una diseminación hematógena, con fenómenos vasculares o inmunomediados o con el desarrollo de un síndrome de disfunción orgánica. La mortalidad global hospitalaria oscila entre el 12-24% según varios estudios publicados(1,10,31–33), pero estas cifras pueden variar en distintos subgrupos de pacientes, en concreto hay estudios recientes que muestran una mortalidad global en torno al 35% en el subgrupo de pacientes críticos(4,45,98). Hay determinadas variables que influyen en la mortalidad de los pacientes con bacteriemia: TESIS DOCTORAL - 64 - (inmunocomprometido, crítico, quirúrgico, etc), tratamientos antibióticos previos, epidemiología local y perfiles locales de resistencia, así como factores de riesgo individuales para resistencia. Con el fin de proporcionar una cobertura empírica adecuada, evaluar factores de riesgo para resistencia constituye actualmente un aspecto clave en el tratamiento de estos pacientes dado que, en los últimos años la resistencia a los antimicrobianos ha ido aumentando de forma progresiva en todo el mundo, ello conlleva en muchos casos el retraso en la administración de un tratamiento antibiótico adecuado y un incremento en la mortalidad(108,109). Tumbarello et al. encuentran que en aproximadamente un 50% de pacientes con bacteriemia por enterobacterias BLEE, no recibieron tratamiento adecuado en 72 horas tras la extracción de hemocultivos y esto se traduce en una mortalidad tres veces mayor(110). De forma similar en más de un tercio de bacteriemias causadas por SAMR, el tratamiento antibiótico empírico resultó no ser efectivo, representando ello un factor de riesgo independiente de mortalidad(61). Los determinantes para la elección del tratamiento empírico se muestran en la Figura 1. 7.1 MONOTERAPIA O TERAPIA COMBINADA. Aunque la utilización de terapia combinada en el tratamiento de las bacteriemias ha resultado controvertida, en los últimos años sin embargo está cobrando importancia con el objetivo de conseguir un tratamiento empírico adecuado. Nos encontramos en una época de incremento en la prevalencia de gérmenes con elevado perfil de resistencia, lo que significa una dificultad añadida para la elección del tratamiento empírico apropiado, siendo esto un TESIS DOCTORAL - 65 - aspecto clave en la evolución del paciente séptico(6,7). El uso de tratamiento combinado, no obstante, no está exento de complicaciones, tales como la exposición a más agentes con posibilidad de ocasionar efectos adversos que cuando se emplea monoterapia(111), el aumento de los costes y la superinfección. En un estudio retrospectivo en casos de sepsis grave o shock séptico, Garnacho-Montero et al reportaron una reducción de la mortalidad hospitalaria con la administración precoz de terapia combinada(112). Sin embargo, en una cohorte de 593 pacientes de UCI con bacteriemia por P. aeruginosa no se encontró beneficio de la terapia combinada si la monoterapia fue adecuada(113). La combinación adecuada también es objeto de debate, los beneficios de la combinación con aminoglucósidos no fue encontrada en el estudio de Kumar et al.(114) No obstante, en otra cohorte de bacteriemia por Gram negativos, la combinación con aminoglucósidos mejoró la idoneidad del tratamiento antibiótico en episodios debidos a enterobacterias productoras de BLEE o AmpC y P. aeruginosa. La combinación con aminoglucósidos también mejoró el pronóstico de pacientes con neutropenia y shock séptico(115). Hasta la fecha no existen estudios aleatorizados que hayan comparado la monoterapia con la terapia combinada, la mayoría de las series publicadas se tratan de análisis retrospectivos donde se utilizan diversos regímenes de tratamientos en monoterapia o terapia combinada y además estos resultados pueden estar influenciados por otros factores tales como comorbilidades, TESIS DOCTORAL - 66 - localización de la infección analizada, gravedad, que deben de tenerse en cuenta a la hora del análisis de los resultados. No obstante en base a lo publicado hasta el momento parece razonable plantearse la utilización de terapia combinado en pacientes con sepsis o shock séptico, riesgo de infección por MMR, pacientes neutropénicos o dificultad para el control del foco de infección con el objetivo de ampliar el espectro en un intento de asegurar la cobertura de todos los patógenos probablemente implicados (69,111,112,114,116,117). 7.2 DOSIS CORRECTA DE ANTIBIÓTICO. Otro aspecto clave en el tratamiento de los pacientes con bacteriemia es la optimización de la dosis y forma de administración de los antibióticos para alcanzar unas concentraciones plasmáticas óptimas. En el subgrupo de pacientes críticos es un tema de vital importancia dado los cambios farmacocinéticos y farmacodinámicos (PK/PD) que se producen en este tipo de pacientes ante una situación de sepsis, (aumento del volumen de distribución, situación hiperdinámica con aumento del flujo renal lo cual se traduce en un incremento en el aclaramiento de fármacos que se eliminen por vía renal), todo ello conlleva a que en ocasiones las concentraciones plasmáticas alcanzadas de los antibióticos no sean las adecuadas para eliminar a los patógenos responsables de la infección(118), incrementándose por tanto el riesgo de fallo terapeútico y selección de patógenos resistentes(119). Las principales propiedades farmacodinámicas que se correlacionan con eficacia para los antibióticos más frecuentemente utilizados TESIS DOCTORAL - 67 - en la actualidad, son el tiempo por encima de la concentración mínima inhibitoria CMI (T>CMI) para los betalactámicos, la relación entre la concentración máxima (Cmáx) y CMI (Cmáx/CMI) para fluoroquinolonas, aminoglucósidos, daptomicina y colistina y el área bajo la curva (ABC) calculada sobre la CMI (ABC/CMI) para glicopéptidos. Para los antibióticos hidrofílicos como los betalactámicos, los aminoglucósidos, glicopéptidos o colistina, el aumento en el volumen de distribución observado en pacientes graves y el incremento del filtrado glomerular que ocurre sobre todo en pacientes jóvenes, conduce a una disminución de las concentraciones de antibióticos. Ambos mecanismos abogan por la administración de una dosis de carga con el fin de alcanzar los objetivos farmacodinámicos. Para antibióticos lipofílicos como fluoroquinolonas, el aumento del volumen de distribución no influye en la concentración de antibióticos y el aclaramiento depende de la función hepática. Para antibióticos tiempo dependientes tales como, betalactámicos o glicopéptidos con el uso de perfusiones continuas o extendidas se incrementa el T>CMI(120,121). Para antibióticos concentración dependientes como aminoglucósidos o colistina el uso de dosis elevadas aumenta la probabilidad de alcanzar la diana farmacodinámica(122,123). Tras todo lo anteriormente expuesto, dado las incertidumbres sobre la concentración de antibióticos alcanzadas, las guías de práctica clínica recomiendan monitorización de niveles de antibióticos, siempre que sea posible, para mejorar los objetivos PK/PD(124). TESIS DOCTORAL - 68 - 7.3 DESESCALADA. Sin embargo, proporcionar una cobertura antibiótica empírica adecuada no debe ser el único objetivo en el tratamiento, ya que el uso indiscriminado de antibióticos de amplio espectro es la razón principal de la creciente selección de resistencias(125,126). Una vez disponibles los resultados de sensibilidad, el objetivo debe ser desescalar al antibiótico más adecuado, así como optimizar la duración del tratamiento. Existen varios estudios publicados en pacientes con sepsis o shock séptico con bacteriemia o candidemia, donde la desescalada, definida como la retirada de uno o más antibióticos o el cambio a un antibiótico de menos espectro, tras la disponibilidad del patrón de sensibilidad del microorganismo implicado en la infección, no influye en la mortalidad(127–129). 7.4 DURACIÓN DEL TRATAMIENTO ANTIBIÓTICO. Un elevado porcentaje de antibióticos utilizados en la práctica clínica habitual son innecesarios, y la duración excesiva es uno de los contribuyentes importantes en el uso inapropiado. Una duración apropiada de los tratamientos antibióticos es una estrategia importante para minimizar las consecuencias del uso excesivo de los antimicrobianos, incluyendo resistencia a los antibióticos diarreas por Clostridium difficile, efectos adversos y costes. La duración óptima para el tratamiento de las bacteriemias está pobremente definida y estudios controlados analizando la duración del tratamiento en grupos específicos de pacientes como el paciente crítico no están disponibles TESIS DOCTORAL - 69 - en la actualidad. En general la duración recomendada para el tratamiento de las bacteriemias secundarias a CVC, neumonía, piel y partes blandas o foco intraabdominal es entre 7-14 días(130,131). Sin embargo, en los últimos años, grupos de expertos han sugerido administrar tratamientos antibióticos lo más cortos posibles y la evidencia publicada parece apoyar este concepto(132,133). En un metanálisis reciente, Havey et al. no encontraron diferencias significativas en cuanto a curación clínica, microbiológica ni supervivencia entre pacientes con bacteriemia que recibieron ciclos cortos (5- 7 días) vs largos (7-21 días) de tratamiento antibiótico, independientemente del foco de infección. La principal limitación de esta revisión fue la ausencia de estudios que se centraran exclusivamente en pacientes críticos(134). De Santis et al. publica en un estudio retrospectivo buenos resultados clínicos y baja tasa de recaídas tras ciclos de tratamientos cortos en monoterapia en pacientes críticos con bacteriemias, en el contexto de elevada prevalencia de gérmenes Gram positivos, principalmente SCN y baja tasa de gérmenes Gram negativos MR(135). En la actualidad existe consenso respecto a una mayor duración del tratamiento de bacteriemias por S. aureus en orden a evitar el riesgo de recaídas(136). Las guías de práctica clínica recomiendan igualmente una mayor duración de tratamiento (14 días después del primer hemocultivo negativo) en el caso de las candidemias(137). No obstante, muchos factores deben ser tenidos en cuenta a la hora de decidir la duración del tratamiento antibiótico, se debería ser especialmente cautos cuando el tratamiento inicial fue inapropiado, el foco de infección no puede ser TESIS DOCTORAL - 70 - completamente controlado, en pacientes inmunodeprimidos o pacientes portadores de dispositivos invasivos o material extraño que no se puede retirar(111). La estrategia para reducir la duración del tratamiento antibiótico debería estar basada en la respuesta del paciente al tratamiento y en algunos casos podemos ayudarnos de los biomarcadores. La evolución de los niveles séricos de procalcitonina (PCT) puede contribuir en reducir la duración de los tratamientos antibióticos como sugieren en un reciente metaanálisis de Wirz et al(138). Los autores analizaron 11 estudios que comprende un total de 4482 pacientes con infección tratados en UCI y encontraron una menor mortalidad asociada al tratamiento guiado según los niveles de PCT. Este efecto fue consistente en pacientes que cumplían criterios de sepsis, según la definición de sepsis 3. Además, el tratamiento guiado por PCT también se asoció con una reducción de la exposición a los antibióticos mediante duraciones de tratamiento más cortas y la interrupción más temprana. 8. ESTRATEGIAS DE PREVENCIÓN El manejo de los pacientes con bacteriemia resulta con frecuencia insatisfactorio, la tasa global de letalidad se encuentra entre el 15-20%, pero alcanza hasta el 35-50% en algunas series cuando hablamos de pacientes críticos ingresados en UCI(58). Debido a esto debemos centrar nuestros esfuerzos en prevenir el desarrollo de las mismas. TESIS DOCTORAL - 71 - La adopción de medidas básicas de protección del paciente como la higiene de manos o el uso adecuado de guantes, así como los aislamientos de contacto en caso necesario, representan una estrategia clave para reducir la transmisión cruzada y controlar brotes de MMR. Añadido a esto, los programas de control de infecciones basados en la cultura de vigilancia, mediante la detección de portadores de MMR y aplicación cuando procede de las medidas de aislamiento apropiadas, son eficaces en reducir las infecciones por este tipo de microorganismos y deben ser aplicados a todo los pacientes, con especial énfasis en pacientes que provengan de entornos altamente endémicos o con vínculos epidemiológicos con casos de MMR(139–141). En los últimos años se han instaurado medidas eficaces con el fin de mejorar los protocolos ya existentes, en cuanto a la inserción y manejo de catéteres en UCI. Mediante la implantación de un programa de formación, proyecto Bacteriemia Zero (BZ), liderado por la SEMICYUC, lo que ha conducido a una reducción significativa de bacteriemias relacionadas con catéter (BRC) en UCI(142). TESIS DOCTORAL - 72 - JUSTIFICACIÓN, HIPÓTESIS Y OBJETIVOS 1. JUSTIFICACIÓN Esta tesis doctoral se plantea para analizar las características de los pacientes con bacteriemia que reciben o no tratamiento en unidades de cuidados intensivos y definir un score que permita predecir el pronóstico de los pacientes que precisan de tratamiento en estas unidades. 2. HIPÓTESIS • La bacteriemia es una entidad clínica con una elevada morbimortalidad. En este contexto, está descrito que los pacientes que desarrollan un episodio de bacteriemia que requiere tratamiento en UCI, presentan una estancia hospitalaria y una mortalidad más elevadas. • Los pacientes con bacteriemia que precisan o no ingreso en UCI para su tratamiento, presentan diferencias en los factores de riesgo extrínsecos e intrínsecos para la adquisición de las mismas. • Se puede construir y validar un score predictivo de mortalidad basado en parámetros de uso habitual en la clínica y que pueden ser conocidos al diagnóstico de la bacteriemia, lo cual puede facilitar su manejo y la toma de decisiones. TESIS DOCTORAL - 73 - 3. OBJETIVOS • Describir las características epidemiológicas y clínicas de los pacientes con bacteriemias que requieren o no tratamiento en unidades de cuidados intensivos. • Analizar dichas diferencias en el subgrupo de pacientes con BC y BACS. • Definir y validar un score predictivo de mortalidad que sea fácil y práctico en su aplicación en el momento del diagnóstico, para los pacientes ingresados en unidades de cuidados intensivos. TESIS DOCTORAL - 80 - 6. DEFINICIONES • Bacteriemia clínicamente significativa: bacteriemia que se produjo en el contexto de síntomas y signos clínicos sugestivos de afectación sistémica o síndrome de respuesta inflamatoria sistémica. Para microorganismos potencialmente contaminantes (como SCN y difteroides), se exigió que el microorganismo se aislara en más de una extracción. Se consideró contaminación cualquier aislamiento de SCN en aquellas infecciones de adquisición comunitaria, a menos que el paciente fuera portador de prótesis articulares o dispositivos endovasculares. En casos dudosos, se aplicó el criterio del clínico experto en enfermedades infecciosas que valoró al paciente. • Bacteriemia transitoria: se consideró como tal, aquella bacteriemia cuya clínica desapareció de manera espontánea en menos de 12 horas. • Adquisición comunitaria/ asociada a cuidados sanitarios/ nosocomial: se utilizaron los criterios de los centros para el control y prevención de enfermedades (CDC) modificado: - Nosocomial: se consideró como tal aquel episodio en que el hemocultivo positivo se tomó después de 48 horas de ingreso del paciente en el hospital, siempre que el paciente no presentara signos o síntomas relacionados con la infección al ingreso. Si el paciente fue trasladado desde otro centro, se consideró el periodo de 48 horas como referentes al ingreso en el primer hospital. TESIS DOCTORAL - 81 - - Comunitaria: cuando la infección ocurrió en un paciente previo a su ingreso en un hospital, o en las primeras 48 horas de ingreso y no estaba relacionada con ningún procedimiento realizado. - Asociadas a cuidados sanitarios: cuando la infección ocurrió dentro de las primeras 48 horas de ingreso en pacientes que residían en la comunidad pero que tenían contacto con algún tipo de asistencia sanitaria. • Origen de la bacteriemia: se utilizaron los criterios del CDC de tipos de infección para la localización del origen de la bacteriemia. • Enfermedades de base: - Diabetes mellitus: cuando constaba en la historia, o cuando el paciente estaba en tratamiento con antidiabéticos orales o insulina, o cuando se objetivó glucemia igual o superior a 140 mg/dl en pacientes no sometidos a fluidoterapia que pudiera producir aumentos en las glucemias (en estos casos se consideraron valores superiores a 200 mg/dl). Igualmente se realizó el diagnóstico de diabetes mellitus en pacientes con una HbA1c > 6%. - Enfermedad pulmonar crónica (EPOC): criterios clínicos de EPOC; enfermedad obstructiva, restrictiva o vascular pulmonar que induzca insuficiencia respiratoria que impida realizar tareas habituales, o datos analíticos de insuficiencia respiratoria; o hipertensión pulmonar (>40 mmHg). TESIS DOCTORAL - 82 - - Neoplasia maligna sólida o hematológica: diagnóstico en los últimos 5 años. - Enfermedad hepática moderada/grave: con síntomas o signos de insuficiencia hepática crónica (encefalopatía, ascitis, hipertensión portal, hiperesplenismo). - Insuficiencia renal crónica: Filtrado glomerular (FG) < 30 ml/min de más de un mes de evolución, correspondiente a un grado 3 o superior. - Insuficiencia cardíaca congestiva: grados III y IV de la New York Heart Association (NYHA). - VIH: Pacientes con infección por el virus de la inmunodeficiencia humana. • Gravedad de la enfermedad de base: - Mc Cabe: § Enfermedad de base no fatal: no enfermedad de base, o de la que no se espera la muerte en al menos 5 años. § Enfermedad de base últimamente fatal: es esperable la muerte como consecuencia de la enfermedad de base en menos de 5 años. § Enfermedad de base rápidamente fatal: es esperable la muerte como consecuencia de la enfermedad de base en los próximos 3 meses. - Índice de Charlson (Anexo 2). TESIS DOCTORAL - 83 - • Inmunosupresores: prednisona, >10 mg/d o equivalente durante más de 3 semanas o quimioterapia antineoplásica en el último mes. • Score de Pitt el día de diagnóstico de la bacteriemia (Anexo 2). • Score APACHE II el día de diagnóstico de la bacteriemia, sólo se calculó en aquellos pacientes que precisaron de ingreso en UCI (Anexo 2). • SOFA el día de diagnóstico de la bacteriemia (Tabla 2). • qSOFA el día de diagnóstico de la bacteriemia (Anexo 2). • Repercusión sistémica: - Sepsis: presencia de al menos dos de los siguientes: § Fiebre (Tª ³38ºC) o hipotermia (£36ºC). § Taquicardia > 90 spm. § Taquipnea > 20 respiraciones por minuto o Pa CO2 < 32 mmHg. § Leucocitosis (>12.000/mm3) o leucopenia (<4.000/mm3). - Sepsis grave: Sepsis acompañada de datos de disfunción orgánica: Hipotensión arterial (TAS<90 mmHg, TAM< 70 o descenso de TAS> 40 mmHg). § Hiperlactacidemia (> 3 mmol/l o 24 mg/dl). § Alteraciones mentales: desorientación, estupor, disminución del nivel de conciencia (no atribuibles a patología de base). § Hipoxemia arterial con PaO2/FiO2 < 300. § Oliguria (diuresis < 0,5 ml/kg/h o 45 ml/h en 2 horas). TESIS DOCTORAL - 84 - § Incremento de creatinina ≥ 0,5 mg/dl. § Trombocitopenia (< 100.000 plaquetas/mm3). § Trastorno de la coagulación (INR > 1,5 o TTPA > 60 s). § Hiperbilirrubinemia > 4 mg/dl. - Shock séptico: hipotensión o hipoperfusión que no cede con aporte de fluidos y que precisa de la administración de aminas vasoactivas (dopamina, etc.). • Exitus relacionado: cuando, en opinión del investigador, el fallecimiento se relacionó directamente con la bacteriemia o sus complicaciones, no existiendo otra causa identificable como directamente responsable del fallecimiento. 7. ASPECTOS ÉTICOS Al tratarse de un estudio observacional prospectivo, la principal consideración ética fue la protección de los datos de los pacientes. Por tanto, en la base de datos que se desarrolló, los datos de los pacientes no contenían información personal que pudiera identificarlos directa o indirectamente. El acceso a la base de datos sólo se permitía mediante un sistema de doble clave de uso individual. El estudio PROBAC en el que se basó este análisis fue clasificado por la Agencia Española del Medicamento (AEMPS; código FIS-AMO-2016-01) como “Estudio post-autorización de seguimiento prospectivo”, (EPA-SP) y fue aprobado por el Comité de Ética de la investigación de los Hospitales TESIS DOCTORAL - 85 - Universitarios Virgen Macarena y Virgen del Rocío, no considerando necesaria la obtención de consentimiento informado por escrito dada la naturaleza observacional del estudio (Anexo 3). También fue aprobado por los comités de ética de los centros participantes cuando fue necesario. 8. ANÁLISIS ESTADÍSTICO Para la consecución de los objetivos del estudio, seguimos el siguiente esquema: • En primer lugar, se realizó un análisis descriptivo y comparativo de las características de los pacientes que precisaban tratamiento de la bacteriemia en UCI frente a los que no. • En segundo lugar, se realizó un análisis descriptivo y comparativo de los subgrupos de pacientes que presentaron una BC o una BACS. • Por último, se realizó un análisis multivariado utilizando modelos multivariantes de regresión logística en los que se incluyeron aquellas variables con asociación significativa en el análisis bivariante y las que se consideraron de interés clínico. La variable principal objetivo fue la mortalidad a los 30 días. Se midió el grado de asociación de estas variables con la mortalidad mediante ajuste estadístico y se valoró un posible modelo predictivo. Para la realización de los cálculos estadísticos se empleó el programa SPSS en su versión 25.0 (IBM corp.). TESIS DOCTORAL - 86 - 8.1 ANÁLISIS UNIVARIANTE Se realizó una descripción de todas las variables, las variables continuas se expresan como medianas y rango o rango intercuartílico, y para las variables cualitativas se emplearon distribuciones de frecuencia y porcentajes. Para desarrollar el modelo predictivo de mortalidad y partiendo de la base que se debe realizar una validación del modelo en una subpoblación similar, la cohorte elegida para tal fin se dividió de forma aleatoria en dos subgrupos, la cohorte de derivación formada por 2/3 de la muestra y la cohorte de validación que incluyó 1/3 de la muestra. Se realizó un análisis de homogeneidad de ambos grupos. 8.2 ANÁLISIS BIVARIANTE Analizamos la relación entre variables cuantitativas según las pruebas estadísticas paramétricas, t-Student, o no paramétricas U-Man-Whitney, en función de si sus distribuciones son o no normales basándonos en las pruebas de Kolmogorov-Smirnof o Shapiro-Wilk en función del tamaño muestral. Para las asociaciones de las variables cualitativas usamos la prueba de la χ2 de Pearson o el estadístico de Fisher. Para la comparación de subgrupos de BC y BACS categorizamos las variables continúas en función de la mediana, excepto la edad, que se categorizó inicialmente en cinco grupos según los rangos del score APACHE II, posteriormente las cinco categorías fueron agrupadas en dos en función del valor a partir del cual encontramos diferencias con una tendencia a la TESIS DOCTORAL - 87 - significación estadística. La razón de predominio se expresó como OR con su intervalo de confianza del 95% (IC 95%). 8.3 DESARROLLO Y VALIDACIÓN DEL SCORE PREDICTIVO DE MORTALIDAD. Para el desarrollo del score predictivo todas las variables continúas excepto la edad, se dicotomizaron en función de la mediana. La variable edad se categorizó inicialmente en cinco grupos según los rangos de la escala APACHE II, posteriormente las cinco categorías fueron agrupadas en dos en función del valor a partir del cual encontramos diferencias con una tendencia a la significación estadística. Los focos de bacteriemias fueron divididos en dos categorías en función de su asociación con la mortalidad(150,151): bajo riesgo (mortalidad ≤30%) que incluye bateriemias de foco urinario, biliar y relacionada con catéter y de alto riesgo (mortalidad > 30%) bacteriemia secundaria a neumonía, abdominal no biliar y de foco desconocido Tabla 8. Igualmente, la enfermedad neoplásica la agrupamos (tumor sólido y neoplasia hematológica) y la consideramos de forma global. A continuación, se realizó un modelo de regresión logística mediante método de entrada directa, para determinar aquellas variables relacionadas con la mortalidad ajustada por el estadístico de Wald. Para ello se incluyeron en el modelo las variables potencialmente relacionadas con el pronóstico. Antes de la inclusión se calculó para cada variable el factor de inflación de la varianza (FIV) para controlar la influencia de multicolinealidad; las variables mostraron TESIS DOCTORAL - 88 - una baja multicolinealidad (FIV<3). Así mismo, se evaluó la bondad de ajuste del modelo mediante la prueba de Hosmer-Lemeshow y el coeficiente de R2 de Nagelkerke. Tabla 8 Categorización de las variables. VARIABLES Edad, años. <75 ≥75 Índice de Charlson ≤4 >4 Índice de Pitt ≤1 >1 SOFA ≤2 >2 APACHE II ≤18 >18 Estancia hospitalaria ≤16 >16 Estancia UCI ≤5 >5 Aquellas variables que mostraron un valor de p <0.05 en el modelo final se seleccionaron para el cálculo del score. El peso de cada variable se calculó dividiendo su coeficiente de regresión (coeficiente β) por la mitad del coeficiente más pequeño de las variables seleccionadas y redondeando al entero más próximo(152). Posteriormente, se examinó la capacidad de predicción del modelo calculando el área bajo la curva ROC (AUROC) respecto de los datos de la cohorte, con su intervalo de confianza del 95%; asimismo, se calcularon la sensibilidad (S), TESIS DOCTORAL - 89 - especificidad (E), valor predictivo positivo (VPP), valor predictivo negativo (VPN) y precisión para el modelo global y para los distintos puntos de corte del score. Finalmente se evaluó la capacidad discriminativa tanto del modelo como del score en la cohorte de validación. TESIS DOCTORAL - 96 - En la Tabla 11 se describen los focos de bacteriemia más frecuentes en ambas cohortes y en la Tabla 12 los aislamientos microbiológicos. Tabla 12 Microorganismos. Los datos se expresan como número total de pacientes (%). Tratamiento de los pacientes p No UCI 5587 pacientes UCI 677 pacientes Gram-positivos 1672 (29.9) 243 (35.9) 0.001 S. aureus 487 (8.7) 69 (10.2) 0.202 SAMR 113 (2) 16 (2.3) 0.821 SCN 396 (7.1) 62 (9.2) 0.051 Enterococcus spp. 316 (5.7) 39 (5.8) 0.911 S. pneumoniae 224 (4) 51 (7.5) <0.001 Gram-negativos 3571 (63.9) 365 (53.9) <0.001 E. coli 2475 (44.3) 205 (30.3) <0.001 E. coli productor de BLEE 323 (5.8) 25 (3.7) 0.726 Klebsiella spp. 470 (8.4) 60 (8.9) 0.691 Klebsiella spp. productor de BLEE 89 (1.6) 13 (1.9) 0.613 Enterobacter spp. 123 (2.2) 25 (3.7) 0.016 P. aeruginosa 162 (2.9) 34 (5) 0.003 A. baumannii 12 (0.2) 1 (0.1) 1 S. maltophilia 11 (0.2) 1 (0.1) 1 Anaerobios 115 (2.1) 18 (2.7) 0.306 Hongos 117 (2.1) 32 (4.7) <0.001 Polimicrobiana 98 (1.8) 19 (2.8) 0.056 SAMR: Staphylococcus aureus meticilín resistente; SCN: Staphylococcus coagulasa negativo; BLEE: b lactamasas de espectro extendido. En cuanto a el origen de bacteriemia, en los pacientes tratados en UCI fueron más prevalentes los focos abdominal no biliar: 16.1% vs 8% (p<0.001); catéter TESIS DOCTORAL - 97 - 15.4% vs 12.3% (p<0.05); respiratorio tanto el asociado a neumonía 6.7% vs 4% (p=0.001); como el asociado a otras infecciones respiratorias 8% vs 4.2% (p<0.001) y SNC 2.4% vs 0.6% (p<0.001). En los pacientes no tratados en UCI predominó el foco urinario 34.6% vs 21.3% (p<0.001) y el foco desconocido 13.7% vs 10.5% (p<0.05). La confirmación del foco fue mayor en los pacientes tratados en UCI 53.7% vs 44.3% (p<0.001), aunque hay que destacar que aproximadamente en la mitad de los pacientes en ambas cohortes no se llegó a esta confirmación. Respecto a la etiología, aunque de forma global predominaron los microorganismos Gram-negativos en ambos grupos, cuando analizamos los Gram-positivos como agentes causales de la infección encontramos una mayor prevalencia en los pacientes tratados en UCI 35.9% vs 29.9% (p<0.001) y dentro de ellos S. pneumoniae 7.5% vs 4% (p<0.001). Entre los Gramnegativos destacaron los Enterobacter 3.7% vs 2.2% (p=0.016) y P. aeruginosa 5% vs 2.9% (p=0.003). Encontramos también una mayor frecuencia de bacteriemias ocasionadas por hongos 4.7% vs 2.1% (p<0.001). Entre los pacientes no tratados en UCI destacaron las bacteriemias por microorganismos Gram-negativos 63.9% vs 53.9% (p<0.001), principalmente E. coli 44.3% vs 30.3% (p<0.001). Destacó la baja incidencia en la serie estudiada de microorganismos multiresistentes tales como SAMR, E. coli productor de BLEE y Klebsiella productor de BLEE, sin encontrar diferencias significativas entre ambas cohortes. TESIS DOCTORAL - 98 - Los pacientes con bacteriemias que precisaron ingreso en UCI fueron más jóvenes, con índices pronósticos y scores de gravedad más elevados. Presentaron una menor carga de enfermedad fatal de base, más factores de riesgo extrínseco de infección y una mayor incidencia de bacteriemia de foco abdominal no biliar, relacionada con catéter y de foco respiratorio, con mayor frecuencia de etiología por Gram-positivos. 3. ANÁLISIS DE LAS BACTERIEMIAS COMUNITARIAS Y BACTERIEMIAS ASOCIADAS A CUIDADOS SANITARIOS, TRATADAS Y NO TRATADAS EN UCI. Pasamos a continuación a analizar los subgrupos de pacientes con BC (2503 pacientes) y BACS (1634 pacientes) en función de que hayan sido tratadas o no en UCI. 3.1 BACTERIEMIAS COMUNITARIAS 3.1.1. CARACTERÍSTICAS GENERALES En la serie analizada detectamos 2503 episodios de BC lo cual supone un 40% de las bacteriemias, 237 precisaron de tratamiento en UCI, lo cual supone un 9.5% de los casos. El análisis realizado muestra Tabla 13, que los factores asociados con precisar de tratamiento en UCI fueron tener unos índices pronósticos y scores de TESIS DOCTORAL - 99 - gravedad más elevados, (Índice de Pitt >0 57.8% vs 28.7%; SOFA >0 61.2% vs 36.5%); los pacientes ingresados en UCI presentaron un APACHE II de 18 (14-23) en el día de la bacteriemia. Tabla 13. Características clínicas y epidemiológicas de las Bacteriemias comunitarias. Los datos se expresan como número total de pacientes (%). Tratamiento de los pacientes No UCI 2266 pacientes UCI 237 pacientes OR IC 95% p Edad ≥ 75 1147 (50.6) 62 (26.2) 0.35 (0.256-0.467) <0.001 Sexo masculino 1149 (51) 126 (53.2) 1.09 (0.835-1.428) 0.517 Índice de Charlson > 4 962 (42.5) 72 (30.4) 0.59 (0.443-0.790) <0.001 Índice de PITT >0 650 (28.7) 137 (57.8) 3.40 (2.591-4.477) <0.001 SOFA >0 828 (36.5) 145 (61.2) 2.74 (2.079-3.603) <0.001 Enfermedad de base fatal (McCabe) 793 (35) 56 (23.6) 0.57 (0.420-0.784) <0.001 Enfermedad de base DM EPOC Insuficiencia Cardíaca Insuficiencia Renal Enfermedad hepática(mod/grave) Tumor sólido Neoplasia hematológica Neutropenia <500 VIH 540 (23.8) 259 (11.4) 250 (11) 240 (10.6) 100 (4.4) 80 (3.5) 52 (2.3) 7 (0.3) 12 (0.5) 57 (24.1) 30 (12.7) 16 (6.8) 30 (12.7) 15 (6.3) 3 (1.3) 8 (3.4) 3 (1.3) 6 (2.5) 1.01 (0.740-1.384) 1.12 (0.750-1.682) 0.58 (0.346-0.986) 1.22 (0.816-1.835) 1.46 (0.836-2.562) 0.35 (0.110-1.118) 1.49 (0.698-3.170) 4.14 (1.063-16.107) 4.88 (1.814-13.121) 0.940 0.573 0.042 0.329 0.180 0.064 0.301 0.026 0.001 Shock séptico 138 (8.2) 139 (67.8) 23.64 (16.812-33.240) <0.001 Tto empírico adecuado 1692 (89.2) 198 (94.7) 2.17 (1.162-4.052) 0.013 Estancia hospitalaria >8 días 1476 (65.1) 186 (78.5) 1.84 (1.369-2.487) <0.001 Exitus 30 días 212 (9.4) 41(17.3) 1.95 (1.415-2.693) <0.001 Exitus relacionado 30 días 141(6.2) 30(12.7) 2.18 (1.436-3.321) <0.001 DM: Diabetes mellitus; EPOC: Enfermedad pulmonar obstructiva crónica; VIH: Infección por el virus de la inmunodeficiencia humana. TESIS DOCTORAL - 100 - Igualmente, la respuesta clínica a la infección en forma de shock séptico 67.8% vs 8.2% y dentro de las comorbilidades el VIH 1.3% vs 0.3% también fueron más prevalentes. Estos pacientes presentaron además una estancia hospitalaria más prolongada pues el 78.5% vs 65.1% estuvieron más de 8 días hospitalizados y un riesgo más elevado de mortalidad tanto global 17.3% vs 9.4% como atribuible 12.7% vs 6.2%. Observamos que la adecuación del tratamiento empírico, aunque fue muy elevada en ambos grupos predominó en los pacientes ingresados en UCI, 94.7% vs 89.2% (OR 2.17 IC 95% 1.162-4.052). Encontramos como factores asociados con el no tratamiento en UCI una edad > 75 años 50.6% vs 26.2% (OR 0.35 IC 95% 0.256-0.467) la enfermedad de base fatal según el índice de McCabe 35% vs 23.6% (OR 0.57 IC 95% 0.420- 0.784) y la insuficiencia cardiaca 11% vs 6.8% (OR 0.58 IC 95% 0.346-0.986). 3.1.2 FOCO DE BACTERIEMIA Y AISLAMIENTO MICROBIOLÓGICO. A continuación, analizamos cuales son los microorganismos y focos de infección relacionados con el tratamiento en UCI dentro de las bacteriemias comunitarias. En la Tabla 14, se describe el origen de las bacteriemias dentro de la adquisición comunitaria. Encontramos que el foco respiratorio tanto el asociado a neumonía 10.2% vs 4.9% (OR 2.21 IC 95% 1.392-3.526); como el asociado a otras infecciones respiratorias 9.3% vs 4.9% (OR 1.99 IC 95% 1.233-3.218), el foco abdominal no biliar 12.3% vs 6.7% (OR 1.94 IC 95% 1.273-2.966), y TESIS DOCTORAL - 101 - SNC 6.4% vs 0.8% (OR 8.23 IC 95% 4.092-16.560) se relacionaron con la necesidad de tratamiento en UCI. Entre los pacientes que no precisaron tratamiento en UCI, encontramos mayor prevalencia de bacteriemia de foco desconocido 10.1% vs 5.1% y urinario 44% vs 31.4% . Tabla 14. Focos de bacteriemia en Bacteriemias comunitarias. Los datos se expresan como número total de pacientes (%). Tratamiento de los pacientes No UCI 2266 pacientes UCI 237 pacientes OR IC 95% p Abdominal (no biliar) 148 (6.7) 29 (12.3) 1.94 (1.273-2.966) 0.002 Abdominal (biliar) 417 (18.9) 35 (14.8) 0.74 (0.512-1.083) 0.122 Catéter 14 (0.6) 3 (1.3) 2.01 (0.574-7.050) 0.223 Desconocido 222 (10.1) 12 (5.1) 0.48 (0.263-0.868) 0.013 Endocarditis 59 (2.7) 6 (2.5) 0.95 (0.404-2.218) 0.900 Osteoarticular 34 (1.5) 3 (1.3) 0.82 (0.250-2.693) 1 Piel y partes blandas 89 (4) 13 (5.5) 1.38 (0.761-2.516) 0.286 Respiratorio 108 (4.9) 22 (9.3) 1.99 (1.233-3.218) 0.004 Respiratorio (neumonía) 107 (4.9) 24 (10.2) 2.21 (1.392-3.526) 0.001 SNC 18 (0.8) 15 (6.4) 8.23 (4.092-16.560) <0.001 Urinario 969 (44) 74 (31.4) 0.58 (0.436-0.774) <0.001 Respiratorio global 215 (9.8) 46 (19.5) 2.23 (1.574-3.178) <0.001 Confirmación de foco 904 (46.4) 112 (51.6) 1.23 (0.931-1.633) 0.143 SNC: Sistema Nervioso Central. En cuanto a la microbiología Tabla 15, aunque de forma global predominaron los microorganismos Gram-negativos en ambos grupos, encontramos como gérmenes relacionados con la necesidad de tratamiento en UCI los microorganismos Gram-positivos en general 36.7% vs 23.8% (OR 1.85 IC 95% TESIS DOCTORAL - 102 - 1.399-2.456) y el S. pneumoniae en particular 19.4% vs 6.6% (OR 3.42 IC 95% 2.382-4.916). Tabla 15 Microorganismos en Bacteriemias comunitarias. Los datos se expresan como número total de pacientes (%). Tratamiento de los pacientes No UCI 2266 pacientes UCI 237 pacientes OR IC 95% p Gram-positivos 540 (23.8) 87 (36.7) 1.85 (1.399-2.456) <0.001 S. aureus 136 (6) 20 (8.4) 1.44 (0.885-2.356) 0.140 SAMR 18 (0.8) 3 (1.3) 1.23 (0.324-4.691) 0.724 SCN 37 (1.6) 4 (1.7) 1.03 (0.365-2.927) 0.792 Enterococcus spp. 81 (3.6) 4 (1.7) 0.46 (0.168-1.275) 0.127 S. pneumoniae 149 (6.6) 46 (19.4) 3.42 (2.382-4.916) <0.001 Gram-negativos 1645 (72.6) 135 (57) 0.50 (0.380-0.657) <0.001 E. coli 1313 (57.9) 97 (40.9) 0.50 (0.383-0.660) <0.001 E. coli productor de BLEE 100 (4.4) 9 (3.8) 1.24 (0.607-2.537) 0.554 Klebsiella spp. 148 (6.5) 18 (7.6) 1.18 (0.707-1.956) 0.531 Klebsiella spp. productor de BLEE 14 (0.6) 0 0.613 Enterobacter spp. 25 (1.1) 3 (1.3) 1.15 (0.344-3.835) 0.744 P. aeruginosa 31 (1.4) 3 (1.3) 0.92 (0.280-3.047) 1 Anaerobios 44 (1.9) 7 (3) 1.54 (0.684-3.452) 0.327 Hongos 5 (0.2) 2 (0.8) 3.85 (0.743-19.945) 0.136 Polimicrobiana 26 (1.1) 6 (2.5) 2.24 (0.912-5.493) 0.116 SAMR: Staphylococcus aureus meticilín resistente; SCN: Staphylococcus coagulasa negativo; BLEE: b lactamasas de espectro extendido. Mientras que los microorganismos Gram-negativos en general 72.6% vs 57% (OR 0.50 IC 95% 0.380-0.657) y el E. coli en particular 57.9% vs 40.9% (OR TESIS DOCTORAL - 103 - 0.50 IC 95% 0.383-0.660) fueron más prevalentes en pacientes que no necesitaron ser tratados en UCI. Los pacientes con bacteriemias comunitarias que precisaron de ingreso en UCI fueron en general más jóvenes con mayor gravedad clínica y menor carga de enfermedad fatal de base. Presentaron una mayor incidencia de bacteriemia de foco abdominal no biliar, SNC y respiratorio, con mayor frecuencia de etiología por Gram-positivos. 3.2 BACTERIEMIAS ASOCIADAS A CUIDADOS SANITARIOS 3.2.1 CARACTERÍSTICAS GENERALES Realizamos un análisis similar al llevado a cabo en las BC para las BACS, en esta ocasión además contemplamos factores de riesgo relacionados con este tipo de infección. Se incluyeron 1634 episodios de BACS lo cual supone un 26% de los casos, de ellos un 0.5% (85 episodios), precisaron de tratamiento en UCI. En la Tabla 16 se muestran con detalle las características clínicas y epidemiológicas de estos pacientes. De forma similar a lo que ocurre en las BC, los factores asociados con precisar tratamiento en UCI fueron tener unos índices pronósticos y scores de gravedad más elevados, (Índice de Pitt >0 58.8% vs 32.1%; SOFA >0 62.4% vs 41.3%) y una respuesta clínica a la infección en forma de shock séptico 71.4% vs 9.2%. Los pacientes ingresados en UCI presentaron un APACHE II de 21 (15.50-24.50). TESIS DOCTORAL - 104 - Tabla 16. Características clínicas y epidemiológicas de las Bacteriemias asociadas a cuidados sanitarios. Los datos se expresan como número total de pacientes (%). Tratamiento de los pacientes No UCI 1549 pacientes UCI 85 pacientes OR IC 95% p Edad ≥ 75 726 (46.9) 27 (31.8) 0.52 (0.331-0.842) 0.007 Sexo masculino 932 (60.3) 56 (65.9) 1.27 (0.803-2.016) 0.304 Índice de Charlson > 6 610 (39.4) 18 (21.2) 0.41 (0.243-0.703) 0.001 Índice de PITT >0 497 (32.1) 50 (58.8) 3.02 (1.938-4.718) <0.001 SOFA >0 640 (41.3) 53 (62.4) 2.35 (1.500-3.690) <0.001 Enfermedad de base fatal (McCabe) 860 (55.5) 38 (44.7) 0.65 (0.417-1.005) 0.051 Enfermedad de base DM EPOC Insuficiencia Cardíaca Insuficiencia Renal Enfermedad hepática(mod/grave) Tumor sólido Neoplasia hematológica Neutropenia <500 VIH 447 (28.9) 225 (14.5) 216 (13.9) 320 (20.7) 103 (6.6) 269 (17.4) 124 (8) 60 (3.9) 12 (0.8) 30 (35.3) 11 (12.9) 6 (7.1) 17 (20) 10 (11.8) 9 (10.6) 9 (10.6) 6 (7.1) 0 (0) 1.34 (0.850-2.126) 0.7 (0.457-1.674) 0.47 (0.202-1.088) 0.96 (0.556-1.657) 1.87 (0.939-3.730) 0.56 (0.279-1.139) 1.36 (0.666-2.782) 1.88 (0.790-4.495) 0.204 0.686 0.071 0.884 0.070 0.105 0.396 0.151 1 Shock séptico 115 (9.2) 55 (71.4) 24.78 (14.583-42.117) < 0.001 Tto empírico adecuado 1082 (82.3) 65 (89) 1.5 (0.828-3.696) 0.138 Estancia hospitalaria >8 días 1014 (65.5) 55 (64.7) 0.97 (0.612-1.528) 0.887 Exitus 30 días 252 (16.3) 22(25.9) 1.80 (1.086-2.974) 0.021 Exitus relacionado 30 días 169(10.9) 17(20) 2.04 (1.172-3.556) 0.010 DM: Diabetes mellitus; EPOC: Enfermedad pulmonar obstructiva crónica; VIH: Infección por el virus de la inmunodeficiencia humana. Las comorbilidades y estancia hospitalaria fueron similares en ambos grupos, pero sí se objetiva al igual que en BC un riesgo más elevado de mortalidad tanto global 25.9% vs 16.3% como atribuible 20% vs 10.9%, sin encontrar en este caso diferencias en lo que se refiere a la estancia hospitalaria. TESIS DOCTORAL - 105 - En este caso encontramos como único factor asociado con el no tratamiento en UCI una edad > 75 años 46.9% vs 31.8% (OR 0.52 IC 95% 0.331-0.842). 3.2.2 FACTORES DE RIESGO EXTRÍNSECOS DE INFECCIÓN En la Tabla 17 se muestran los factores de riesgo a los que estuvieron expuestos los pacientes que desarrollaron una BACS, y encontramos que el haber precisado de un procedimiento quirúrgico en el mes previo fue más frecuente en aquellos pacientes que precisaron de tratamiento en UCI 16.5% vs 9.4% (OR 1.89 IC 95% 1.042-3.446). Tabla 17 Factores de riesgo de infección en pacientes con Bacteriemias asociadas a cuidados sanitarios. Los datos se expresan como número total de pacientes (%). Tratamiento de los pacientes No UCI 1549 pacientes UCI 85 pacientes OR IC 95% p Gastroscopia 18 (1.2) 1 (1.2) 1.01 (0.134-7.676) 1 Colonoscopia 11 (0.7) 2 (2.4) 3.37 (0.735-15.447) 0.144 Fibrobroncoscopia 70 (4.5) 2 (2.4) 0.51 (0.123-2.112) 0.582 Cirugía mes previo 146 (9.4) 14 (16.5) 1.89 (1.042-3.446) 0.033 Antibiótico mes previo 579 (37.4) 24 (28.2) 0.66 (0.406-1.069) 0.089 NPT mes previo 22 (1.4) 0 (0) 0.625 VM mes previo 15 (1) 3 (3.5) 3.74 (1.062-13.182) 0.063 CVP 544 (35.1) 34 (40) 1.23 (0.788-1.924) 0.360 CVC 177 (11.4) 15 (17.6) 1.66 (0.931-2.964) 0.083 PICC 53 (3.4) 5 (5.9) 1.76 (0.686-4.535) 0.222 CVP: Catéter venoso periférico; CVC: Catéter venoso central; PICC: Catéter central de inserción periférica; VM: Ventilación mecánica; NPT: Nutrición parenteral. TESIS DOCTORAL - 112 - Tabla 23 Microorganismos en Bacteriemias asociadas a cuidados sanitarios. Los datos se expresan como número total de pacientes (%). Tratamiento de los pacientes p CD 456 pacientes CV 221 pacientes Gram-positivos 169 (37.1) 64 (33.5) 0.363 S. aureus 50 (11) 19 (8.6) 0.340 SAMR 12 (2.6) 4 (1.8) 0.757 SCN 44 (9.6) 18 (8.1) 0.525 Enterococcus spp. 22 (4.8) 17 (7.7) 0.133 S. pneumoniae 36 (7.9) 15 (6.8) 0.609 Gram-negativos 238 (52.2) 127 (57.5) 0.197 E. coli 143 (31.4) 62 (28.1) 0.380 E. coli productor de BLEE 19 (4.2) 6 (2.7) 0.468 Klebsiella spp. 43 (9.4) 17 (7.7) 0.695 Klebsiella productor de BLEE 8 (1.7) 5 (2.3) 0.488 Enterobacter spp. 15 (3.3) 10 (4.5) 0.424 P. aeruginosa 16 (3.5) 18 (8.1) 0.010 Anaerobios 13 (2.9) 5 (2.3) 0.655 Hongos 25 (5.5) 7 (3.2) 0.183 SAMR: Staphylococcus aureus meticilín resistente; SCN: Staphylococcus coagulasa negativo; BLEE: b lactamasas de espectro extendido. 4.2. MORTALIDAD EN LA COHORTE DE DERIVACIÓN. En las Tablas 24-28 se comparan las características demográficas, factores de riesgo, foco de infección y microorganismos implicados en la infección en el grupo de estimación, según los pacientes fueran o no exitus. TESIS DOCTORAL - 113 - Tabla 24. Características clínicas y epidemiológicas de los pacientes de la cohorte de derivación. Los datos se expresan como número total de pacientes (%). No exitus 327 pacientes Exitus 129 pacientes OR IC 95% p Edad ≥ 75 72 (22) 38 (29.5) 1.48 (0.934-2.343) 0.094 Sexo masculino 198 (60.7) 86 (66.7) 1.29 (0.842-1.984) 0.239 Índice de Charlson > 4 82 (25.1) 59 (45.7) 2.52 (1.643-3.861) <0.001 Índice de PITT >1 159 (48.6) 74 (57.4) 1.42 (0.943-2.144) 0.093 SOFA >2 165 (50.5) 65 (50.4) 0.99 (0.663-1.499) 0.989 APACHE II >18 98 (30) 67 (51.9) 2.52 (1.661-3.838) <0.001 Enfermedad de base fatal (McCabe) 89 (27.2) 76 (58.9) 3.83 (2.502-5.877) 0.220 Enfermedad de base DM EPOC Insuficiencia Cardíaca Insuficiencia Renal Enfermedad hepática(mod/grave) Tumor sólido Neoplasia hematológica Neutropenia <500 VIH 74 (22.6) 38 (11.6) 28 (8.6) 35 (10.7) 20 (6.1) 9 (2.8) 11 (3.4) 6 (1.8) 4 (1.2) 26 (20.2) 20 (15.5) 21 (16.3) 20 (15.5) 18 (14) 9 (7) 17 (13.2) 10 (7.8) 2 (1.6) 0.86 (0.522-1.426) 1.39 (0.778-2.504) 2.08 (1.132-3.810) 1.53 (0.847-2.767) 2.49 (1.270-4.878) 2.65 (1.027-6.835) 4.36 (1.982-9.593) 4.50 (1.599-12.640) 1.27 (0.230-7.029) 0.565 0.262 0.017 0.156 0.006 0.037 <0.001 0.004 0.677 Shock séptico 154 (58.6) 86 (74.8) 2.10 (1.290-3.416) 0.003 Tto empírico adecuado 248 (89.2) 84 (80.8) 0.51 (0.274-0.942) 0.029 Estancia hospitalaria >16 días 257 (78.6) 17 (13.2) 0.04 (0.023-0.073) <0.001 Estancia UCI > 5 días 180 (55) 48 (37.2) 0.48 (0.319-0.735) 0.001 DM: Diabetes mellitus; EPOC: Enfermedad pulmonar obstructiva crónica; VIH: Infección por el virus de la inmunodeficiencia humana. Encontramos que los pacientes con índices de Charlson más elevados 45.7% vs 25.1% (OR 2.52 IC 95% 1.643-3.861), APACHE II más elevados 51.9% vs 30% (OR 2.52 IC 95% 1.661-3.838,) hepatopatía moderada-grave 14% vs 6.1% (OR 2.49 IC 95% 1.270-4.878), insuficiencia cardíaca16.3% vs 8.6% (OR TESIS DOCTORAL - 114 - 2.08 IC 95% 1.132-3.810), tumor sólido 7% vs 2.8% (OR 2.65 IC 95% 1.027- 6.835), neoplasia hematológica13.2% vs 3.4% (OR 4.36 IC 95% 1.982-9.593), neutropenia 7.8% vs 1.8% (OR 4.50 IC 95% 1.599-12.640), respuesta inflamatoria en forma de shock séptico 74.8% vs 58.6% (OR 2.10 IC 95% 1.290-3.416) y una menor adecuación de tratamiento empírico 80.8% vs 89.2% (OR 0.51 IC 95% 0.274-0.942) fueron significativamente superior en el grupo de los fallecidos. Los pacientes fallecidos tuvieron una menor estancia tanto en UCI pues solo el 37.2% vs 55% estuvieron más de 5 días, como hospitalaria dado que solo el 13.2% vs 78.6% permanecieron hospitalizados más de 16 días. Tabla 25 Factores de riesgo extrínsecos de infección en paciente de la cohorte de derivación. Los datos se expresan como número total de pacientes (%). Tratamiento de los pacientes No exitus 327 pacientes Exitus 129 pacientes OR IC 95% p Gastroscopia 7 (2.1) 2 (1.6) 0.72 (0.148-3.512) 1 Colonoscopia 3 (0.9) 2 (1.6) 1.70 (0.281-10.299) 0.625 Fibrobroncoscopia 19 (5.8) 18 (14) 2.63 (1.331-5.190) 0.004 Cirugía mes previo 80 (24.5) 32 (24.8) 1.02 (0.635-1.634) 0.939 Antibiótico mes previo 140 (42.8) 72 (55.8) 1.69 (1.119-2.544) 0.012 NPT mes previo 37 (11.3) 16 (12.4) 1.11 (0.594-2.074) 0.744 VM mes previo 66 (20.2) 33 (25.6) 1.36 (0.842-2.194) 0.208 CVP 137 (41.9) 65 (50.4) 1.41 (0.936-2.121) 0.100 CVC 143 (43.7) 65 (50.4) 1.31 (0.869-1.966) 0.199 PICC 35 (10.7) 12 (9.3) 0.86 (0.429-1.706) 0.658 CVP: Catéter venoso periférico; CVC: Catéter venoso central; PICC: Catéter central de inserción periférica; VM: Ventilación mecánica; NPT: Nutrición parenteral. TESIS DOCTORAL - 115 - Los pacientes que fallecieron en UCI recibieron más antibióticos en el mes previo 55.8% vs 42.8% (OR 1.69 IC 95% 1.119-2.544) y fueron sometidos con mayor frecuencia a procedimientos invasivos como fibrobroncoscopias 14% vs 5.8% (OR 2.63 IC 95% 1.331-5.190). Entre los focos de infección el foco asociado con mayor mortalidad fue el secundario a neumonía 10.1% vs 4.6% (OR 2.33 IC 95% 1.076-5.048), mientras que fue significativa la baja incidencia de foco de origen urinario entre estos pacientes 8.5% vs 23.2% (OR 0.31 IC 95% 0.158-0.601). Tabla 26. Focos de bacteriemia en pacientes de la cohorte de derivación. Los datos se expresan como número total de pacientes (%). Tratamiento de los pacientes No exitus 327 pacientes Exitus 129 pacientes OR IC 95% p Abdominal (no biliar) 57 (17.4) 24 (18.6) 1.08 (0.639-1.835) 0.768 Abdominal (biliar) 40 (12.2) 12 (9.3) 0.74 (0.373-1.453) 0.375 Catéter 50 (15.3) 26 (20.2) 1.40 (0.827-2.364) 0.209 Desconocido 30 (9.2) 20 (15.5) 1.82 (0.990-3.333) 0.051 Piel y partes blandas 11 (3.4) 6 (4.7) 1.40 (0.507-3.872) 0.584 Respiratorio 23 (7) 13 (10.1) 1.48 (0.726-3.022) 0.278 Respiratorio (neumonía) 15 (4.6) 13 (10.1) 2.33 (1.076-5.048) 0.028 Urinario 76 (23.2) 11 (8.5) 0.31 (0.158-0.601) <0.001 Respiratorio global 38 (11.6) 26 (20.2) 1.92 (1.111-3.318) 0.018 Confirmación de foco 169 (56.7) 54 (46.2) 0.65 (0.426-1.005) 0.052 TESIS DOCTORAL - 116 - En cuanto a los agentes microbiológicos relacionados con la infección encontramos una mayor prevalencia de S. aureus 17.1% vs 8.6% (OR 2.20 IC 95% 1.204-4.002) y P. aeruginosa 7.8% vs 1.8% (OR 4.50 IC 95% 1.599- 12.640) y una menor prevalencia de S. pneumoniae 3.1% vs 9.8% (OR 0.29 IC 95% 0.102-0.852) y E. coli 23.3% vs 34.6% (OR 0.57 IC 95% 0.359-0.9) entre los pacientes que fallecen en UCI. Tabla 27 Microorganismos en pacientes de la cohorte de derivación. Los datos se expresan como número total de pacientes (%). Tratamiento de los pacientes No exitus 327 pacientes Exitus 129 pacientes OR IC 95% p Gram-positivos 118 (36.1) 51 (39.5) 1.16 (0.762-1.761) 0.492 S. aureus 28 (8.6) 22 (17.1) 2.20 (1.204-4.002) 0.009 SAMR 6 (1.8) 6 (4.6) 1.46 (0.385-5.545) 0.576 SCN 31 (9.5) 13 (10.1) 1.07 (0.541-2.117) 0.846 Enterococcus spp. 12 (3.7) 10 (7.8) 2.21 (0.929-5.241) 0.067 S. pneumoniae 32 (9.8) 4 (3.1) 0.29 (0.102-0.852) 0.017 Gram-negativos 178 (54.4) 60 (46.5) 0.73 (0.484-1.095) 0.127 E. coli 113 (34.6) 30 (23.3) 0.57 (0.359-0.916) 0.019 E. coli productor de BLEE 15 (4.6) 4 (3.1) 1 (0.307-3.286) 1 Klebsiella spp. 33 (10.1) 10 (7.8) 0.75 (0.358-1.567) 0.441 Klebsiella productor de BLEE 7 (2.14) 1 (0.8) 0.41 (0.044-3.831) 0.656 Enterobacter spp. 12 (3.7) 3 (2.3) 0.62 (0.173-2.252) 0.572 P. aeruginosa 6 (1.8) 10 (7.8) 4.50 (1.599-12.640) 0.004 Anaerobios 9 (2.8) 4 (3.1) 1.13 (0.342-3.738) 0.765 Hongos 15 (4.6) 10 (7.8) 1.75 (0.764-3.999) 0.181 SAMR: Staphylococcus aureus meticilín resistente; SCN: Staphylococcus coagulasa negativo; BLEE: b lactamasas de espectro extendido. TESIS DOCTORAL - 117 - 4.3. ANÁLISIS MULTIVARIADO DE FACTORES RELACIONADOS CON LA MORTALIDAD GLOBAL INTRAUCI EN LA COHORTE DE DERIVACIÓN. Las variables analizadas fueron: edad ≥ 75 años, sexo, SOFA >2; APACHE II > 18; infecciones de alto y bajo riesgo de mortalidad, tratamiento empírico activo, confirmación de foco, origen nosocomial, respuesta inflamatoria en forma de shock séptico, neutropenia <500/mm3, neoplasia, enfermedad renal moderada/grave, hepatopatía moderada/grave, infección por: S. aureus; SCN, Enterococcus spp.; S. pneumoniae, E. coli, P. aeruginosa, Klebsiella spp. y Enterobacter spp. A continuación, eliminamos del modelo aquellas variables que no alcanzaban la significación estadística, siendo 7 las variables finalmente seleccionadas: edad ≥ 75 años, APACHE II >18, respuesta inflamatoria en forma de shock séptico, neoplasia, origen nosocomial, enfermedad hepática moderada o grave e infección por S. aureus, resultando todas ellas estadísticamente significativas en el modelo final. Con dichas variables se elaboró el modelo pronóstico. Este modelo final presenta un AUROC para mortalidad de 0.76 (IC 95%: 0.71-0.80). 4.4. ELABORACIÓN DEL SCORE PREDICTIVO El score asignado a cada una de las variables en función de su coeficiente de regresión se muestra en la Tabla 29, los valores de S, E,VPP, VPN y precisión para los diferentes puntos de corte de cada score y proporción de pacientes se muestra en la Tabla 30. TESIS DOCTORAL - 118 - La regla de predicción basada en los scores muestra un AUROC para mortalidad de 0.76 (IC95%: 0.71-0.80) Figura 3. Tabla 29 Puntuación del score Variables Coeficiente b Coeficientes de regresión (IC 95%) Puntos Edad ≥ 75 años 0.713 2.04 (1.20-3.44) 2 APACHE II > 18 0.669 1.95 (1.23-3.10) 2 Enfermedad hepática (mod/grave) 1.140 3.13 (1.48-6.63) 3 Neoplasia 1.350 3.86 (1.96-7.60) 4 Shock séptico 0.862 2.37 (1.46-3.83) 3 Nosocomial 1.096 2.99 (1.85-4.83) 3 S. aureus 1.147 3.15 (1.60-6.20) 3 Puntuación total 20 TESIS DOCTORAL - 119 - Figura 3. Curva ROC score cohorte de derivación. 4.5 VALIDACIÓN DEL NUEVO MODELO PREDICTIVO DE VALORACIÓN PRONÓSTICA Una vez desarrollado el nuevo modelo pronóstico se realizó su validación en la muestra aleatorizada para dicho fin, CV. La AUROC obtenida para mortalidad por cualquier causa en la CV fue de 0.74 (IC95%: 0.67-0.80) Figura 4. Los valores de S, E, VPP, VPN y precisión para los diferentes puntos de corte de cada score se muestran en la Tabla 30. El VPN para scores menores de 8 fue del 82.6% en la CD y 78.7% en la CV; y el VPP para scores ≥ 14 fue del 100% tanto en la CD como en la CV. TESIS DOCTORAL - 120 - Tabla 30 Proporción de pacientes, S, E, VPP, VPN y precisión de los diferentes puntos del score, para predecir mortalidad global al día 14 en las cohortes de derivación y validación. Proporción pacientes Sensibilidad Especificidad VPP VPN Precisión Cohorte de derivación Score ≥3 87.7 96.9 15.9 31.2 92.8 0.38 Score≥4 63.6 88.4 46.2 39.3 90.7 0.58 Score ≥5 61.8 85.3 47.4 39 89 0.58 Score ≥6 44.7 72.9 66.4 46.1 86.1 0.68 Score ≥7 33.3 58.9 76.7 50 82.6 0.72 Score ≥8 27.6 52.7 82.3 54 81.5 0.74 Score ≥9 15.1 34.1 92.3 63.8 78 0.75 Score≥10 11 25.5 94.8 66 76.3 0.75 Score ≥11 5.3 13.2 97.8 70.8 74.1 0.73 Score ≥12 2.2 6.8 99.7 90 73.1 0.73 Score ≥13 1.1 3.1 99.7 80 72.3 0.72 Score ≥14 0.7 2.3 100 100 72.2 0.72 Score ≥15 0.2 0.7 100 100 71.9 0.72 Score ≥16 0.2 0.7 100 100 71.9 0.72 Score=17 0.2 0.7 100 100 71.9 0.72 Cohorte de validación Score ≥3 83.7 98.5 22.6 35.1 97.2 0.45 Score ≥4 66.1 89.4 43.9 40.4 90.7 0.57 Score ≥5 65.6 89.4 44.5 40.7 90.7 0.58 Score ≥6 42.5 62.1 65.8 43.6 80.3 0.65 Score ≥7 29.9 50 78.7 50 78.7 0.70 Score ≥8 21.7 42.4 87 58.3 78 0.73 Score ≥9 13.1 28.8 93.5 65.5 75.5 0.74 Score ≥10 9 21.2 96.1 70 74.1 0.73 Score ≥11 5.4 16.7 99.3 91.7 73.7 0.75 Score ≥12 3.2 10.6 100 100 72.4 0.73 Score ≥13 1.4 4.5 100 100 71.1 0.71 Score=14 0.9 3 100 100 70.8 0.71 S: Sensibilidad; E: Especificidad; VPP: Valor predictivo positivo; VPN: Valor predictivo negativo. TESIS DOCTORAL - 121 - Figura 4. Curva ROC score cohorte de validación. Adicionalmente, se hizo una clasificación del score para mortalidad en tres categorías: baja (score 0 a 7), intermedia (8 a 13) y alta (14 a 20). Tasas de mortalidad (CD:18%, CV:22%); (CD:53%, CV:56%); (CD:100%; CV:100%) Tabla 31. Tabla 31 Mortalidad en función del score en las cohortes de derivación y validación . Score Clasificación Mortalidad cualquier causa (%) Cohorte de derivación Cohorte de validación 0 - 7 Mortalidad baja 61/330 (18.5) 38/173 (22) 8 - 13 Mortalidad intermedia 65/123 (52.8) 26/46 (56.5) 14 - 20 Mortalidad alta 3/3 (100) 2/2 (100) TESIS DOCTORAL - 128 - urinario y de foco desconocido y de origen comunitario o asociado a cuidados sanitarios(1,32). En los últimos años se ha descrito un incremento preocupante en el aislamiento de gérmenes multirresistentes tanto en áreas convencionales de hospitalización como en unidades de cuidados intensivos(39–43), especialmente en este último grupo se han encontrado cifras especialmente elevadas, en un estudio internacional publicado recientemente que aporta información acerca de 1156 pacientes de UCI, encuentran que el 50.7% de los episodios de bacteriemias fueron causados por gérmenes multiresistentes y el 22% de los mismos por microorganismos con resistencia extendida(47). Tras lo anteriormente expuesto resulta cuanto menos sorprendente la baja incidencia de multiresistentes encontradas en nuestra serie, donde además no se objetivan diferencias significativas entre el grupo de pacientes tratados en UCI de los que se tratan en plantas de hospitalización convencional, esto contrasta con algunas series recientemente publicadas donde se objetiva una propagación masiva de estos patógenos dentro de la comunidad(5,163). Más recientemente en un trabajo publicado por Pfaller et al., los autores encuentran que hasta un 35% de las BC son producidas por SAMR y un 14% por Klebsiella spp. productor de BLEE(164). Hay que destacar que en nuestra serie encontramos una elevada proporción de tratamiento empírico adecuado en ambas cohortes, siendo éste significativamente mayor en la cohorte de pacientes tratados en unidades de cuidados intensivos (86.7% vs 82.5%), a diferencia de lo publicado en otros TESIS DOCTORAL - 129 - estudios donde la adquisición nosocomial y la gravedad clínica se ha relacionado con el tratamiento inadecuado(103,165). Este hecho pudiera estar en relación con las cifras de mortalidad descritas en nuestra serie, donde si bien encontramos una mortalidad cruda y atribuible más elevada en aquellos pacientes tratados en UCI (28.8% vs 13%) y (19.4% vs 8%) respectivamente, esta mortalidad es menor que la descrita en otros trabajos, que oscila entre el 35 y 60% de mortalidad global y en torno al 25% de mortalidad atribuible(4,45,98) en el grupo de pacientes ingresados en UCI. De forma similar a lo demostrado en estudios previos(3,29,157), encontramos un incremento significativo de estancia en los pacientes tratados en UCI, respecto a los tratados en áreas convencionales de hospitalización 16.50 (7- 30) vs 9 (4-16.50). 2. ANÁLISIS DE LAS BACTERIEMIAS COMUNITARIAS Y BACTERIEMIAS ASOCIADAS A CUIDADOS SANITARIOS, TRATADAS VERSUS NO TRATADAS EN UCI. 2.1 BACTERIEMIAS COMUNITARIAS. En nuestra serie, las bacteriemias comunitarias predominaron sobre el resto, suponiendo un 40% del total, cifras algo mayores a las descritas en otras series, teniendo en cuenta que 16 de los hospitales participantes en el proyecto eran de tercer nivel(1,10,32). De ellas encontramos que el 9.7% precisaron de TESIS DOCTORAL - 130 - tratamiento en unidades de cuidados intensivos, lo cual supone un 35%, de los episodios de bacteriemia que fueron tratadas en UCI, estas cifras coinciden con estudios previos realizados en cohortes de pacientes críticos(62,98). Analizando las características del grupo de pacientes que precisan de tratamiento en este tipo de unidades, encontramos diferencias significativas respecto a los tratados en áreas de hospitalización convencional en que se trata de pacientes más jóvenes y con scores de gravedad más elevados, lo cual coincide con lo publicado previamente en otros trabajos(103,166). No encontramos diferencias significativas en cuanto a factores de riesgo de infección entre los pacientes tratados o no en la UCI por un episodio de BC, únicamente destacar un menor porcentaje de pacientes con insuficiencia cardíaca y un porcentaje más elevados de pacientes con infección VIH en pacientes tratados en unidades de cuidados intensivos. Cabe mencionar no obstante, como ya se ha expuesto en el apartado anterior, y Rodríguez- Créixems et al(28) reportaban en su trabajo, que la proporción de bacteriemias en pacientes VIH ha disminuido de forma ostensible en los últimos años, en probable relación con un mejor control de la enfermedad con el TARGA. Encontramos que la estancia de los pacientes con BC ingresados en unidades de cuidados intensivos de forma similar a lo publicado en otros trabajos presentan una estancia hospitalaria prolongada(166). Entre las BC que precisan de tratamiento en UCI, encontramos con mayor frecuencia la infección intraabdominal no relacionada con la vía biliar y la bacteriemia de foco respiratorio, siendo considerado ambos focos de alto TESIS DOCTORAL - 131 - riesgo de mortalidad(103,150). Por ello, encontramos un mayor porcentaje de microorganismos Gram-positivos en global y de forma concreta de S. pneumoniae. Estos hallazgos coinciden con lo publicado en otras series (103,166). Destacamos que, aunque existe un importante porcentaje de microorganismos Gram-negativos en general y como microrganismo más frecuente E. coli, éstos predominan significativamente en aquellos pacientes tratados en áreas de hospitalización convencional, en los que destaca como focos de bacteriemia más frecuente el urinario y desconocido. Como era previsible, las BAC que ingresaron en UCI presentaron una incidencia muy alta de shock séptico (67.8%) y probablemente fue el motivo de ingreso en dicha unidad en mucho de los casos, encontramos que este porcentaje es algo mayor al encontrado en otras series publicadas(103,156,166). Por ello, también mostraron una tasa de mortalidad más alta que en aquellos pacientes no ingresados en UCI, tanto cruda (17.3%) como relacionada con la propia bacteriemia (12.7%), aunque esta mortalidad es significativamente menor que la observada en otros estudios donde informan tasas de mortalidad comprendidas entre 20 a 45% (103,166), esto pudiera estar en relación con las elevadas cifras de tratamiento antibiótico apropiado en nuestra serie, ya que está bien establecido que la adecuación del tratamiento antibiótico influye en el pronóstico de estos pacientes(6,7,103), hay series publicadas donde la incidencia de tratamiento antibiótico inapropiado en los pacientes con bacteriemia comunitaria ingresados en la UCI oscila entre el 15% y el 20%(103,166,167), siendo en nuestro caso < del 6%. TESIS DOCTORAL - 132 - 2.2 BACTERIEMIAS ASOCIADAS A CUIDADOS SANITARIOS. La proporción de BACS de nuestra serie fue del 26%, 1634 episodios de bacteriemias, cifra similar a la publicada por Rodríguez-Baño et al en un estudio multicéntrico realizado durante los años 2006-2007 en hospitales andaluces(1) que fue del 24% y algo más bajas a las cifras publicadas previamente por Friedman o Siegman-Igra que fueron del 37% y 39% respectivamente(10,31). Estas variaciones pueden atribuirse a las diferencias poblacionales propias de los distintos sistemas sanitarios, lo cual coincidiría con que las cifras sean tan parecidas al primero de los estudios referenciados. Sin embargo, parte de estas diferencias podrían atribuirse también a la ausencia de una definición consensuada para el término “asociada a cuidados sanitarios”, lo que conlleva que los porcentajes sean muy distintos según se incluyan o no determinados factores. De estos episodios un 0.5% precisaron de tratamiento en UCI, lo cual supone un 12.5% de todos los pacientes con episodios de bacteriemia que fueron tratados en UCI, estas cifras son algo más bajas que las publicadas en estudios previos(98). Existen aún pocos estudios que hayan analizado las características de las BACS que precisan ingreso en UCI. Los datos del estudio multicéntrico realizado en nuestro país y un hospital de Argentina por Vallés et al(98) coinciden con los nuestros, los pacientes que son tratados en UCI en TESIS DOCTORAL - 133 - relación a un episodio de BACS, presentan una edad menor y unos scores de gravedad más elevados que los que son tratados en áreas de hospitalización convencional(32). En general, encontramos que los dos grupos fueron similares en cuanto a comorbilidades destacando en frecuencia, DM, EPOC, insuficiencia renal y tumor solido, los cuales coinciden con series previamente publicadas(1,10,32,62,98). Ambos grupos se encuentran expuestos a un elevado porcentaje de dispositivos invasivos lo cual conlleva una disrupción de las barreras anatómicas favoreciendo el desarrollo de bacteriemias(58), únicamente encontramos diferencias respecto al mayor porcentaje de pacientes con cirugía en el mes previo en el grupo de pacientes tratados en UCI, lo cual podría estar relacionado como veremos posteriormente con los focos más frecuentes de bacteriemia en este grupo. En relación con los focos de bacteriemias, el urinario fue el más frecuente en ambos grupos de pacientes, lo cual coincide con alguna de las series sobre el tema(31,32), pero encontramos una diferencia significativa en las bacteriemias secundarias a foco abdominal no biliar, siendo el número de casos más elevado en aquellos pacientes que se tratan en UCI y el segundo foco en frecuencia en este grupo, esto coincide con el estudio multicéntrico de Vallés et al. donde analiza las características de las BACS en pacientes ingresado en UCI(98), sin embargo a diferencia de nuestros datos, en esta cohorte, la bacteriemia de origen respiratorio fue la principal causa de BACS. TESIS DOCTORAL - 134 - En cuanto a los microorganismos implicados no encontramos diferencias significativas entre ambos grupos, predominan los microorganismos Gramnegativos y por microorganismo predomina E.coli seguido de S. aureus lo cual resulta superponible al resultado de otras cohortes publicadas(1,32,62). Cabe resaltar el elevado porcentaje de shock séptico como consecuencia de la bacteriemia en los pacientes tratados en UCI 71.4% vs 9.2%, siendo este más elevado que el publicado en el estudio de Vallés et al. en el subgrupo de pacientes críticos(98), probablemente en un elevado porcentaje de los casos esté en relación con el ingreso de los pacientes en dichas unidades. Está bien establecido que la respuesta sistémica a la bacteriemia está en relación con el origen de la infección, siendo las bacteriemias secundarias a foco respiratorio, abdominal y urinario las que se asociaron a una mayor incidencia de shock séptico. Esta respuesta puede variar también de acuerdo con el microorganismo causante de la bacteriemia, asociándose las bacteriemias causadas por microorganismos Gram-negativos a una mayor incidencia de shock séptico(157). Todos ellos datos coincidentes como hemos expuesto anteriormente con las características de nuestra serie. Está descrito que la mortalidad de la BACS es mayor que en la bacteriemia comunitaria y prácticamente idéntica a la de la BN(10)(32), de hecho hay estudios que demuestran que la BACS es una variable independiente asociada a una mayor mortalidad (32,98). En nuestra serie encontramos TESIS DOCTORAL - 135 - que los pacientes que se tratan en unidades de cuidados intensivos presentan de forma significativa mayor mortalidad tanto global como atribuible al episodio de bacteriemia 25.9% vs 20%, probablemente en relación con las características de los pacientes, mayores scores de gravedad, mayor incidencia de infecciones de elevado riesgo de mortalidad, mayor incidencia de shock séptico. No obstante si comparamos nuestros datos con los publicados por Vallés et al.(103) donde se centra en las BACS en una cohorte de pacientes críticos encontramos en nuestra serie una menor mortalidad global a la descrita, que se sitúa en el 34.4%. Existen aún pocos estudios que hayan analizado las características de las BACS que requieren ingreso en UCI. Los datos del estudio multicéntrico realizado en nuestro país (105) coinciden con los nuestros. En este estudio el origen principal de las BACS fue la infección del tracto urinario (38%), predominaron los microorganismos gramnegativos (64%) y E. coli y S. aureus fueron los aislados con más frecuencia. En la UCI de nuestro centro sólo hubo 13 episodios de BACS, por lo que no podemos extraer conclusiones firmes sobre la epidemiologia de estos episodios. Sin embargo, podemos decir que casi todos los casos fueron de origen urinario (7 casos) y E. coli fue la etiología más frecuente (69%). TESIS DOCTORAL - 136 - 3. OBTENCIÓN Y VALIDACIÓN DEL MODELO Y SCORE PREDICTIVO DE MORTALIDAD. Disponer de modelos pronósticos en la práctica clínica puede ser muy útil, son complementos de uso rutinario que con la estratificación de los pacientes en niveles de riesgo pueden orientar en el pronóstico. Este trabajo desarrolla un score predictivo de mortalidad en pacientes con bacteriemia. Una de las ventajas del mismo es que las variables medidas se recogen fácilmente de la historia clínica del paciente, una vez disponemos del aislamiento microbiológico, por lo que puede resultar muy útil en el manejo clínico de estos pacientes. Han sido publicado en múltiples trabajos una serie de factores relacionados con la mortalidad en este tipo de infecciones, pero hasta donde alcanza nuestro conocimiento, este es el primer trabajo que desarrolla un modelo predictivo cuantificado para pacientes con bacteriemias, con excepción del estudio INCREMENT que se centra en un grupo concreto de bacteriemias, como son las ocasionadas por enterobacterias productoras de carbapenemasas y BLEE(152,168). Las variables incluidas en nuestro modelo, en su mayoría han mostrado relación con mortalidad en pacientes con bacteriemia en estudios publicados previamente. Tanto la edad como el estado general del paciente influyen en el pronóstico de los pacientes con bacteriemia, así en el estudio de Blot et al., encuentran entre otros factores, que tanto la edad (HR 1.01; IC 95% 1.00-1.02; p=0.009), como TESIS DOCTORAL - 137 - el APACHE II elevado (HR 1.33; IC 95% 1.03-1.72; p=0.032), fueron independientemente asociados con una elevada mortalidad hospitalaria(150). Igualmente, la presencia de comorbilidad influye en el pronóstico de la bacteriemia, ya que la respuesta del paciente ante ésta dependerá en última instancia de la reserva fisiológica con la que éste cuenta. Hay estudios que demuestran que determinadas enfermedades crónicas, principalmente la hepatopatía crónica(4,99) y estados de inmunosupresión como las neoplasias y sus tratamientos asociados(4,99,104) son predictores independientes de mortalidad. La gravedad clínica del paciente en el momento de presentación de la bacteriemia es considerada casi de forma constante en todos los estudios como otro factor predictor de mortalidad por bacteriemia. Tumbarello et al., mediante regresión logística, encuentran relación estadísticamente significativa entre la mortalidad y la presentación de la bacteriemia en forma de shock séptico (OR 7.17; IC 95% 1.63-31.03; p=0.008), este mismo hecho había sido previamente ya informado por otros autores(103,156,157). Los microorganismos responsables de las bacteriemias poseen diferentes factores de virulencia que pueden tener impacto directo sobre el pronóstico. La bacteriemia por S. aureus se asocia a una elevada mortalidad e importante frecuencia de complicaciones graves entre las que se encuentran endocarditis e infecciones metastásicas. En el estudio de Prowle et al.(4), mediante regresión de Cox encuentran como factores predictores de mortalidad el tener una infección por Candida spp. (HR 4.60; IC 95% 3.23-6.57; p<0.001), BGN TESIS DOCTORAL - 144 - BIBLIOGRAFÍA: 1. Rodríguez-Baño J, López-Prieto MD, Portillo MM, Retamar P, Natera C, Nuño E, et al. Epidemiology and clinical features of community-acquired, healthcare-associated and nosocomial bloodstream infections in tertiarycare and community hospitals. Clin Microbiol Infect. 2010;16(9):1408-13. 2. Goto M, Al-Hasan MN. Overall burden of bloodstream infection and nosocomial bloodstream infection in North America and Europe. Clin Microbiol Infect. 2013;19(6):501-9. 3. Barnett AG, Page K, Campbell M, Martin E, Rashleigh-Rolls R, Halton K, et al. 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