Influencia del envejecimiento celular en las personas que viven con VIH

INFLUENCIA DEL ENVEJECIMIENTO CELULAR EN LAS PERSONAS QUE VIVEN CON VIH OLIVIA DOMÍNGUEZ MÁRQUEZ Facultad de Farmacia, Universidad de Sevilla 2 UNIVERSIDAD DE SEVILLA FACULTAD DE FARMACIA GRADO EN FARMACIA TRABAJO FIN DE GRADO Revisión bibliográfica INFLUENCIA DEL ENVEJECIMIENTO CELULAR EN LAS PERSONAS QUE VIVEN CON VIH OLIVIA DOMÍNGUEZ MÁRQUEZ TUTOR: MANUEL ALEJANDRO GONZÁLEZ-SERNA MARTÍN DEPARTAMENTO DE FISIOLOGÍA SEVILLA, JULIO 2024 3 RESUMEN En los últimos años, la infección por VIH ha pasado de ser una enfermedad mortal a una enfermedad crónica manejable, destacando en esta un envejecimiento celular acelerado que se ha convertido en un desafío importante para la clínica actual de la infección. Las personas con VIH (PVV) presentan una mayor incidencia de comorbilidades relacionadas con la edad, como enfermedades cardiovasculares, neurocognitivas, cáncer y fragilidad, disminuyendo así tanto la calidad como la esperanza de vida de las PVV. La acción sinérgica de VIH y TAR, junto con factores ambientales, genéticos y el estilo de vida producen una serie de alteraciones como estrés oxidativo, daños en el ADN, traslocación microbiana, disfunción mitocondrial y acortamiento de telómeros, entre otras, que se retroalimentan entre sí y que junto con la depleción de las células T CD4+ que produce el VIH dan lugar a una activación inmune e inflamación crónicas. Esta activación e inflamación crónicas dan lugar a un estado de senescencia en las células y un fenotipo secretor asociado a la senescencia (SAPS) que son los principales causantes del envejecimiento prematuro característico de la infección por VIH y de las comorbilidades que lo acompañan. Aunque la implementación de la terapia antirretroviral (TAR) ha resultado crucial en el pronóstico de la infección, se hace necesario la investigación e implementación de nuevos fármacos y estrategias que actúen sobre las distintas alteraciones que se producen en las PVV, disminuyendo así la prevalencia de comorbilidades y mejorando la calidad y esperanza de vida de estas. Palabras clave: VIH, envejecimiento celular, comorbilidades, terapia antirretroviral, inflamación crónica, activación inmune. 4 ÍNDICE 1. INTRODUCCIÓN ......................................................................................................................... 5 1.1 Virus de la Inmunodeficiencia Humana (VIH) ...................................................................... 5 1.2 Epidemiología, incidencia y prevalencia de la infección por VIH ......................................... 5 1.3 La terapia antirretroviral como causa del cambio de escenario en el VIH .......................... 6 1.4 Pronóstico de las PVV y efectos del VIH sobre ellos ............................................................ 7 2. OBJETIVOS ................................................................................................................................. 8 3. METODOLOGÍA .......................................................................................................................... 8 4. RESULTADOS Y DISCUSIÓN ........................................................................................................ 9 4.1 Alteraciones y parámetros afectados en PVV ...................................................................... 9 4.1.1 Activación e inflamación crónicas ............................................................................. 10 4.1.2 Estrés oxidativo y disfunción mitocondrial ................................................................ 12 4.1.3 Acortamiento de los telómeros ................................................................................. 13 4.2 VIH y eventos no SIDA........................................................................................................ 15 4.2.1 Enfermedades cardiovasculares (ECV) ...................................................................... 15 4.2.2 Dislipidemia y enfermedades metabólicas................................................................ 16 4.2.3 Deterioro cognitivo .................................................................................................... 17 4.2.4 Cáncer........................................................................................................................ 18 4.2.5 Patología renal ........................................................................................................... 18 4.2.6 Enfermedades hepáticas ........................................................................................... 19 4.2.7 Fragilidad ................................................................................................................... 20 4.3 Abordaje de los efectos del VIH y la TAR ........................................................................... 21 5. CONCLUSIONES ....................................................................................................................... 24 6. BIBLIOGRAFÍA .......................................................................................................................... 25 5 1. INTRODUCCIÓN 1.1 Virus de la Inmunodeficiencia Humana (VIH) El Virus de la Inmunodeficiencia Humana es un lentivirus perteneciente a la familia Retroviridae, causante de la infección por VIH en millones de personas de diferentes países y que se caracteriza por producir en sus huéspedes una disfunción progresiva de su sistema inmunológico debido, en su gran parte, a la destrucción de los linfocitos T CD4+ (Cassis-Ghavami et al., 2009). En estadios más avanzados la infección por VIH puede progresar hasta el desarrollo del Síndrome de Inmunodeficiencia Adquirida (SIDA), un estado donde el sistema inmune de las personas con VIH se encuentra gravemente comprometido, lo que predispone a estos individuos a una mayor incidencia de infecciones oportunistas y cánceres. Además, este produce una latencia viral mediante la creación de reservorios donde el virus se encuentra inactivado en las células del huésped, pudiendo reactivarse, siendo así de gran dificultad su eliminación y control (Li et al., 2022). 1.2 Epidemiología, incidencia y prevalencia de la infección por VIH Desde su identificación a principios de los años 80, esta epidemia ha afectado a nivel mundial a más de 80 millones de personas y más de 40 millones de ellas han muerto por complicaciones derivadas de este (de la Mora et al., 2024), considerándose, por tanto, un gran desafío para la salud pública a nivel mundial. Gracias a la investigación y los numerosos avances tanto en identificación y prevención de la trasmisión de VIH, como en el tratamiento de la infección; la incidencia, aunque de manera muy lenta, ha disminuido y las nuevas infecciones se han reducido significativamente. Si comparamos los datos actuales ofrecidos por ONUSIDA (2023) con los datos obtenidos desde mitad de los años 90, podemos observar que las nuevas infecciones se han reducido en casi un 60% desde 1995 y casi un 40% desde 2010. También podemos observar cómo, desde 2010, la cifra de personas que reciben tratamiento antirretroviral se ha triplicado mientras que, la cifra de muertes relacionadas con el sida se ha reducido a más de la mitad, lo que nos sugiere tanto un aumento del acceso a nivel mundial a la terapia antirretroviral (TAR), como una mayor eficacia de este. Actualmente, según datos de ONUSIDA (2023), se estima que la cifra actual de personas con VIH es de aproximadamente 39 millones, de las cuales, el 86% conoce la presencia de la infección, el 76% están en tratamiento y el 71% tienen una carga viral indetectable. En España, la cifra de PVV en 2021 es de aproximadamente 150.000 personas y se habrían conseguido los objetivos 6 90-90-90 de ONUSIDA, en los que el 92,5% de la población conoce su diagnóstico, un 96,6% recibe TAR y un 90,4% de ellos han alcanzado la supresión viral (Unidad de vigilancia del VIH, 2023). Aunque estos datos difieren mucho entre regiones y países más desarrollados como los de Europa y América, en los que se ha conseguido un mayor control de la infección, y zonas más subdesarrolladas, donde el acceso a pruebas de identificación y tratamiento es más limitado. 1.3 La terapia antirretroviral como causa del cambio de escenario en el VIH El desarrollo y comercialización de algunos tratamientos antirretrovirales comenzó a mitad de los años 80, sin embargo, estos no eran lo suficientemente efectivos y el abordaje del VIH se centró en la prevención de este y de las infecciones asociadas. No fue hasta 1996 cuando se produjo un antes y un después en la historia del VIH con la implementación de una nueva terapia antirretroviral altamente activa que inhibía la replicación del virus (Alcamí, 2008). Desde entonces, la esperanza de vida de las personas afectadas por el VIH ha aumentado de manera significativa, equiparándose en algunas situaciones a la de la población general, y aumentando así de forma progresiva la incidencia de VIH en grupos de edades superiores a 50 años. Se estima que más del 50% de la población afectada por el VIH son mayores de 50 años, pudiendo alcanzar, según algunos modelos predictivos, más del 70% de la población en unos años (Jiménez et al., 2018). Los datos indican que este envejecimiento de la población con VIH es debido tanto a una mayor supervivencia como a un aumento de nuevos diagnósticos en personas de este grupo de edad. Actualmente, la terapia antirretroviral consta, generalmente, de una combinación de un fármaco inhibidor de la integrasa (INI) y uno o dos inhibidores de la transcriptasa inversa análogos de nucleósidos (NRTI), que debe ser iniciada con la mayor brevedad posible en la mayoría de los casos y usada de por vida con una estricta adherencia, para así evitar la reactivación viral y la progresión de la enfermedad hacia estadios más avanzados como es el SIDA. Diversos ensayos clínicos demuestran mayores beneficios y eficacia en personas con un inicio rápido del tratamiento frente a los que retrasan este inicio (de la Mora et al., 2024). Debido a la existencia de reservorios de VIH en células huésped, la terapia antirretroviral no erradica la infección, su objetivo es inhibir la replicación del VIH para reducir a niveles indetectables la carga viral y evitar que el recuento de células T CD4+ disminuya, reduciendo su trasmisión y convirtiendo así esta infección en una enfermedad crónica mucho más manejable (Dalzini et al., 2020). Con la evolución del VIH de enfermedad mortal a enfermedad crónica, la 7 clínica actual también ha evolucionado, y se ha pasado de la preocupación por el SIDA y las enfermedades oportunistas, a la preocupación por las enfermedades o eventos no relacionados con el SIDA y las comorbilidades relacionadas con el propio VIH, la terapia antirretroviral y el envejecimiento. 1.4 Pronóstico de las PVV y efectos del VIH sobre ellos A pesar de los buenos resultados que arroja la terapia TAR, la calidad de vida y los años libres de enfermedad de las personas que viven con VIH (PVV) se ven mermados en comparación con aquellos que no tienen VIH (Montano et al., 2022). Se estima en algunos estudios que las PVV tienen una esperanza de vida de hasta 10 años menos que la población general (Dalzini et al., 2020). Las causas de esto podrían radicar en una especie de envejecimiento prematuro que se da en las PVV y que contribuye a la aparición de las comorbilidades de las que hablamos anteriormente. La TAR, aunque ha resultado de vital importancia para la supervivencia de las PVV, también es una de las principales causantes de los diferentes trastornos que contribuyen al envejecimiento acelerado (Schank et al., 2021). Por otro lado, otra de los factores que conducen a este envejecimiento prematuro es el propio VIH, causante de una activación sostenida del sistema inmune que induce la secreción de factores proinflamatorios, y con ello, una inflamación crónica y la senescencia celular (Jiménez et al., 2018). En los últimos años numerosas investigaciones se han centrado en estudiar cómo afecta el VIH al desarrollo de las comorbilidades. Gran parte de los estudios de cohortes realizados muestran la evidencia de que las PVV, incluso con una carga viral indetectable, tienen un mayor riesgo de sufrir comorbilidades que sus homólogos que no presentan la enfermedad (Martínez-Sanz et al., 2022) y, que muchas de estas enfermedades crónicas se presentan a una edad más temprana en PVV que en la población general (Farahat et al., 2020). Entre estas encontramos diabetes, enfermedades cardiovasculares, fragilidad y enfermedades óseas, dislipidemia, enfermedades neurodegenerativas, renales y hepáticas y tumores (Blanco et al., 2021; Cohen & Torres, 2017). Con los argumentos anteriores planteamos la hipótesis de que tanto la senescencia como la inflamación crónica que se produce en las PVV a consecuencia tanto de los efectos del TAR, como los del propio VIH, están relacionados y son los responsables, en su mayoría, del envejecimiento acelerado y de la mayor prevalencia de comorbilidades y enfermedades asociadas a la edad. 8 Nos centraremos en los diversos parámetros afectados en el VIH, sus causas y cómo estos se relacionan con el envejecimiento celular y la aparición de las diferentes comorbilidades. Además, trataremos posibles estrategias para prevenir y reducir estos efectos. 2. OBJETIVOS Nuestra revisión tiene como objetivo general exponer la relación del VIH y la terapia antirretroviral con el proceso de envejecimiento prematuro que se da en las PVV y la mayor prevalencia de comorbilidades. Para ello se plantean unos objetivos específicos: • Identificar los principales efectos del VIH y la TAR y su relación con los parámetros asociados el envejecimiento celular en las PVV. • Evaluar cómo las diferentes alteraciones en estos parámetros contribuyen a la aparición de distintas comorbilidades. • Exponer distintas estrategias que existen para mitigar y prevenir las diferentes alteraciones relacionadas con el envejecimiento celular y los efectos adversos que se dan en PVV. 3. METODOLOGÍA Se ha realizado una búsqueda bibliográfica en diferentes bases de datos entre las que se encuentran principalmente Elsevier, Scopus, PubMed y Google Scholar. También hemos accedido a algunas páginas web de diferentes instituciones oficiales y organizaciones como Organización Mundial de Salud (OMS), Instituto de Salud Carlos III (ISCIII), Programa Conjunto de las Naciones Unidas sobre el VIH/SIDA (ONUSIDA) y Grupo de Estudio del SIDA (GESIDA). En primer lugar, se realizó una búsqueda general de información que contenía palabras claves como HIV, HIV prevalence, HIV epidemiology y HIV aging que nos guió en la obtención de una información generalizada y nos proporcionó una base sólida sobre la que construir nuestra revisión. Posteriormente se procede a la búsqueda de una información más específica, profundizando más sobre el tema de estudio, en el que se utilizaron palabras claves como HIV, comorbidities, ageism, senescence, aging, inflammation, senotherapeutics, antiretroviral therapy, cardiovascular, cancer, activation, telomers; que se usaron solas o en combinación entre ellas. Esta búsqueda se realizó tanto en inglés como en español, y arrojó numerosos resultados de revisiones, artículos, estudios de cohortes, revistas y libros, de los cuales se han priorizado los más actuales y se ha limitado la búsqueda a los últimos 15 años por su actualidad, aunque en 9 ocasiones puntuales hemos utilizado información de artículos de años anteriores por la relevancia y generalidad de estos o por la falta de información en artículos más recientes. En una primera búsqueda se seleccionaron 182 artículos por la información contenida en el título y el resumen, de los cuales se descartaron 47 por no tener el acceso completo al documento, 61 por no contener información de gran relevancia ni interés para nuestro estudio y 6 por diferentes motivos como pertenecer a estudios de cohortes con resultados contradictorios y revisiones incompletas o aún no publicadas. Finalmente, utilizamos un total de 68 artículos y 2 informes de organizaciones gubernamentales que cumplían con los criterios requeridos y que arrojaron información de gran relevancia para nuestro estudio, sirviéndonos así de gran ayuda para la realización de esta revisión. 4. RESULTADOS Y DISCUSIÓN Antes de exponer los diferentes parámetros que se encuentran alterados en las PVV y que son los principales responsables del envejecimiento acelerado de estas, es esencial entender el concepto de envejecimiento celular y sus implicaciones para explicar cómo este afecta a las PVV y se relaciona con la mayor aparición de comorbilidades y la disminución de la esperanza de vida. La acumulación de los daños que se producen en el organismo a lo largo de los años da lugar al envejecimiento celular, un proceso que se caracteriza por un deterioro sistémico y funcional de los órganos que puede llegar a producir una pérdida de la homeostasis e integridad fisiológica que, en último lugar, culmina con la muerte (Martínez-Sanz et al., 2022). Es un proceso natural y progresivo, asociado con un aumento de la prevalencia de enfermedades y en el que se producen una serie de cambios característicos y comunes. (Alvarado García & Salazar Maya, 2014; Dalzini et al., 2020; Fülöp et al., 2016). En condiciones normales, existen mecanismos de reparación y mantenimiento de daños y alteraciones genéticas que retrasan el envejecimiento, sin embargo, en PVV debido a la inmunosupresión y las complicaciones derivadas de este, estos mecanismos de reparación se ven alterados de forma prematura (Jiménez et al., 2018), causando así en este tipo de población una mayor prevalencia de comorbilidades y enfermedades asociadas al envejecimiento. Diversos estudios sugieren una similitud entre biomarcadores que aparecen en el envejecimiento y los existentes en PVV a edades más tempranas (Szaniawski & Spivak, 2020). 4.1 Alteraciones y parámetros afectados en PVV 16 Diversos estudios sugieren que la asociación de la TAR con la ECV es controvertida. Si bien se ha demostrado que ésta, al reducir la carga viral, la adhesión y la inflamación, contribuye a una mejora de la disfunción endotelial. Sin embargo, otros estudios relacionan la disfunción endotelial, además de con los efectos del VIH, con el uso de TAR a largo plazo (Strauss et al., 2024) La asociación tanto de los factores de riesgo convencionales, con una terapia TAR prolongada y los efectos propios del VIH ya mencionados predispone a las PVV a una mayor incidencia de ECV como infarto agudo de miocardio (IAM), insuficiencia cardiaca (IC), aterosclerosis o eventos cerebrovasculares, entre otras (Kovacs et al., 2022). Figura 2. Relación y mecanismos de acción de VIH y TAR en contribución a las ECV y prevalencia de estas por sexo. Adaptado de (Kovacs et al., 2022) 4.2.2 Dislipidemia y enfermedades metabólicas En las PVV, TAR se asocia con una mayor prevalencia de enfermedades y trastornos metabólicas y cambios en la distribución de la grasa corporal o lipodistrofia (Van Wijk & Cabezas, 2012). Sin embargo, aunque haya una mayor relación con la TAR, su etiología es multifactorial y participan tanto el VIH y sus efectos y la TAR, como factores externos. 17 Se produce en el VIH una disminución de ambos tipos de colesterol, el HDL y el LDL, y un aumento de los triglicéridos. Esto se relaciona con el curso natural de la infección, sin embargo, tras la introducción de la TAR, estos niveles se desajustan, produciendo una mayor producción de triglicéridos y un aumento del colesterol LDL y una disminución de LDL, lo que resulta perjudicial para la salud cardiovascular (Van Wijk & Cabezas, 2012) Las clases de fármacos más relacionados con la dislipidemia y las alteraciones metabólicas son los IP y los NRTI. Estos producen, entre otros, una disminución de la proliferación y diferenciación de adipocitos, provocando una disminución de la capacidad de almacenamiento de las grasas y con ello un aumento de estas en la circulación, contribuyendo así a la hiperlipidemia (Jiménez- Osorio et al., 2022) Por otra parte, tanto el VIH como la TAR se relacionan, además, con trastornos en el metabolismo de la glucosa y con ello una mayor prevalencia de diabetes mellitus (DM) (Sarkar & Brown, 2021). Se ha demostrado que algunos fármacos antirretrovirales, entre ellos los IP, producen una resistencia reversible a la insulina que promueve la aparición de DM. Además, la inflamación crónica y la liberación de factores proinflamatorios se asocia también a una mayor prevalencia de DM (Nix & Tien, 2014) 4.2.3 Deterioro cognitivo En PVV, debido al acelerado envejecimiento se producen una serie de complicaciones asociadas a trastornos neurológicos recogida bajo el termino HAND y que engloban demencia, trastorno neurocognitivo y disfunción motora o en el habla, entre otras(Cohen et al., 2018). Se estima que 1 de cada 2 personas con VIH sufre algún tipo de trastorno neurológico a lo largo de su vida (Szaniawski & Spivak, 2020). Los mecanismos que producen el daño neurocognitivo son diversos, entre ellos se encuentran factores clínicos, sociales y psicológicos. Uno de ellos es debido a la terapia TAR y la senescencia y disfunción de las células endoteliales que forman parte de la barrera hematoencefálica (BHE). La barrera hematoencefálica protege la entrada de productos tóxicos al SNC, sin embargo, debido a su disfunción es posible que tanto el VIH como algunos componentes de la TAR entren al SNC y provoquen una respuesta inflamatoria relacionada con el daño neuronal y un aumento del estrés oxidativo (Blanco et al., 2021; Tedaldi et al., 2015). Además, en las PVV las coinfecciones virales son muy comunes, sobre todo con el virus de la Hepatitis C y B (VHC y VHB, respectivamente) y Citomegalovirus (CMV). La coinfección con VHC 18 promueve una mayor activación inmune e inflamación que perpetúan el daño neurocognitivo y las enfermedades neurodegenerativas (Tedaldi et al., 2015) 4.2.4 Cáncer Las PVV tienen una prevalencia de 1,6 a 1,7 veces mayor de padecer cáncer que sus homólogos sin VIH (Shmakova et al., 2020). En los últimos años, con la introducción de la terapia TAR, el riesgo de desarrollar cáncer ha disminuido, pero aun así estos presentan un riesgo mayor que la población general. Entre las causas de esto se encuentra, el envejecimiento, la inmunosupresión, la inflamación crónica, las coinfecciones virales, la TAR y el estilo de vida, entre otros (Dlamini et al., 2021). Aunque en un principio, la senescencia es un mecanismo de defensa ante la proliferación de células cancerosas e induce al sistema inmune para la eliminación de estas, se ha demostrado que también ejercen efectos negativos para las PVV. El envejecimiento hace que las PVV sean más susceptibles a diversas enfermedades, entre ellas el cáncer (Souza et al., 2023). La inflamación y disfunción del sistema inmune asociadas a la senescencia se asocian a una mayor progresión del cáncer y la aparición y complicación de las metástasis y los tumores (Sánchez-Díaz et al., 2022). Esto se produce debido al SAPS que se activa en células senescentes, que con la secreción de diferentes sustancias crea un microambiente tumorigénico, proinflamatorio e inmunosupresor que se retroalimenta promoviendo así el desarrollo de tumores (Blanco et al., 2021; Sánchez-Díaz et al., 2022). 4.2.5 Patología renal Aunque desde la implementación de TAR la incidencia de patologías renales ha disminuido, estas constituyen una de las principales preocupaciones en las PVV por su mal pronóstico (Blasi & Klotman, 2023). Entre los factores de riesgo y las causas de patología renal en las PVV nos encontramos la infección del VIH a células renales, la toxicidad de TAR, factores genéticos y ambientales y comorbilidades como la diabetes o las coinfecciones virales (Blanco et al., 2021; McCutcheon et al., 2024). Aún el mecanismo de entrada y diseminación del VIH en el riñón no está del todo claro, sin embargo, existen evidencias de que se produce mediante linfocitos T CD4+ y macrófagos infectados y que, además, una vez infectadas las células se produce la trasmisión directa del VIH de unas células a otras (Rivera et al., 2022). Una vez el virus se encuentra en las células renales, mediante sus proteínas de estructura y la secreción de diversos sustancias inducidas por la senescencia e inflamación crónica, produce daños en estas que en última instancia conduce a la 19 apoptosis y la degeneración del riñón y sus funciones principales, dando lugar así a la nefropatía asociada a VIH (NAVIH), que es una de las principales enfermedades renales que se dan en las PVV (Blasi & Klotman, 2023; Phair & Palella, 2011), y a un mayor riesgo de insuficiencia renal (McCutcheon et al., 2024). 4.2.6 Enfermedades hepáticas Las enfermedades hepáticas, con el aumento de la supervivencia de las PVV por parte del TAR se han convertido en una de las causas de mortalidad más frecuentes entre estas. Existen evidencias entre las PVV de una mayor progresión de las enfermedades hepáticas con un aumento del daño hepático, fibrosis, cirrosis y cáncer (Chan et al., 2016). Entre los factores de riesgo en las PVV encontramos la coinfección viral, esteatosis hepática, traslocación bacteriana y toxicidades derivadas del estilo de vida, entre otras (Sherman & Thomas, 2022). En el contexto de la infección por VIH se producen comúnmente coinfecciones con VHC y VHB. Esto aumenta el riesgo de enfermedades hepáticas en comparación con aquellos que no presentan coinfección (Chamroonkul & Bansal, 2019). La activación inmune sostenida, inflamación y disfunción inmune producen alteraciones en la secreción de citocinas que crean un microambiente profibrogénico que promueven el daño y la apoptosis de los hepatocitos y las diferentes células del hígado (Chamroonkul & Bansal, 2019; Sherman & Thomas, 2022). Además, las células de Kupffer constituyen la barrera de defensa del hígado a los productos intestinales traslocados, como el LPS, lo que produce en las PVV una respuesta proinflamatoria y profibrogénica que acelera la progresión de la fibrosis y las patologías hepáticas (Chamroonkul & Bansal, 2019; Chan et al., 2016) 20 Figura 3. Patogénesis del VIH en las enfermedades hepáticas. Adaptado de (Chamroonkul & Bansal, 2019) 4.2.7 Fragilidad Con el aumento de la esperanza de vida de las PVV gracias a TAR y el cambio de escenario de la infección por VIH se produce una mayor prevalencia de enfermedades relacionadas con el envejecimiento y una mayor fragilidad a edades más tempranas a las habituales (Jiménez et al., 2018). Su prevalencia se sitúa entre un 4% y un 10% de todas las PVV y en las PVV mayores de 50 años, esta prevalencia aumenta hasta más del 50% (Willig et al., 2016). Cuando hablamos de fragilidad, nos referimos, según Pons Raventos et al. (2016), a “un estado fisiológico de mayor vulnerabilidad a los factores de estrés, que resultan de la disminución de las reservas fisiológicas o la desregulación de múltiples sistemas fisiológicos”. Además, las personas frágiles cuentan con una mayor dificultad para realizar actividades cotidianas, sufren un mayor número de confusiones en todos los ámbitos y tienen mayor riesgo de sufrir comorbilidades (Willig et al., 2016). Las causas de la fragilidad son diversas, entre ellas encontramos: inmunosupresión, inflamación crónica, TAR, estrés oxidativo y daño mitocondrial, coinfecciones, comorbilidades y traslocación de la microbiota, entre otros (Mansour et al., 2023; Willig et al., 2016). Entre todas ellas, la más destacada por su implicación en la fragilidad, es la inflamación crónica. 21 Niveles de biomarcadores inflamatorios y citocinas proinflamatorias como IL-6, TNFα o proteína C reactiva, se asocian a la pérdida de masa muscular y a una disminución de la función física, lo que se correlaciona con una mayor fragilidad (Willig et al., 2016). La TAR, el estrés oxidativo y la disfunción mitocondrial están relacionadas entre sí y son unos de los mayores contribuyentes a la fragilidad. Además, las generaciones de PVV que han estado en tratamiento con régimen de TAR más antiguos y tóxicos tienen, en general, una mayor prevalencia de enfermedades comórbidas que radican en una mayor fragilidad (Mansour et al., 2023; Willig et al., 2016). Por otro lado, encontramos también en las PVV una mayor y más temprana aparición de fragilidad y patologías óseas (Blanco et al., 2021). Las causas de están incluyen los factores de riesgo tradicionales, la coinfección viral, la disfunción inmune y la inflamación crónica, entre otras. El virus afecta de forma directa e indirecta a las células óseas. Se produce una infección de los osteoclastos, con el consiguiente reclutamiento e inhibición de su función. Además, el VIH induce la senescencia de las células precursoras de osteoblastos e induce la secreción de factores proinflamatorios que culminan con la apoptosis de estos (Biver, 2022; Blanco et al., 2021). Regímenes de TAR, sobre todo aquellos que incluyen tenofovir, se asocian a eventos de fragilidad y pérdida ósea. Estos inducen la osteoclastogénesis y deficiencias en diferentes vitaminas y minerales esenciales para el hueso, lo que produce una disminución de la función de los osteoblastos (Compston, 2015). 4.3 Abordaje de los efectos del VIH y la TAR Los procesos y alteraciones de las que hemos hablado anteriormente se dan en todos los individuos a medida que envejecen y tienen efectos beneficiosos como puede ser evitar la replicación de células cancerosas o mantener la homeostasis y efectos perjudiciales (Sánchez- Díaz et al., 2022). Sin embargo, la mayor preocupación es que en las PVV estos procesos aparecen en algunos casos hasta 10 años antes que en su homólogos sin VIH, es por ello por lo que es necesario abordar esta alteraciones con el fin de aumentar la calidad de vida y los años libres de enfermedad de las PVV. Uno de los mayores desafíos, aún a día de hoy, es la reducción de los niveles de activación inmune y todo lo que esta conlleva. Es por ello por lo que, en los últimos años, para reducir estos niveles de activación e inflamación, se han propuesto diferentes tipos de estrategias complementarias a TAR que veremos a continuación. 22 • Modificación de la TAR Numerosos estudios sugieren que una intervención tanto en el inicio del TAR, como la adherencia a este muestra efectos beneficiosos para la progresión de la infección y la inflamación asociada, incluso con recuentos elevados de células T CD4, ya que se reducen los tiempos en los que el VIH se replica activamente (Shafran et al., 2019). Por otro lado, se propone evitar el uso de grupos de fármacos antirretrovirales que cuenten con numerosos efectos secundarios, como los IP o los NRTI que hemos nombrado anteriormente, o una intensificación de TAR. Estas intervenciones, lejos de lo esperado, no arrojan ningún efecto beneficioso significativo para las PVV (Blanco et al., 2021; Feinstein et al., 2019). La mejor de las intervenciones es una detección y diagnóstico temprano, y un inicio lo antes posible de la TAR. Por otro lado, tenemos el hecho de que las PVV, entre TAR y los fármacos para el tratamiento de las comorbilidades asociadas, son personas polimedicadas. Esto resulta en una mayor aparición de interacciones entre estos, una menor adherencia al tratamiento, y una mayor probabilidad de errores de medicación, resultando un mayor riesgo que beneficio. Para ello, se plantea el control de la medicación, la desprescripción de algunos fármacos, e incluso, la disminución de la TAR tradicional, a sólo dos fármacos, disminuyendo así los efectos secundarios y las interacciones (Bandera et al., 2017; Erlandson & Piggott, 2021). • Tratamiento de las coinfecciones En las PVV, como ya hemos mencionado, las coinfecciones virales son muy comunes y producen un aumento de la activación inmune, inflamación y supresión viral. El tratamiento y erradicación de estas arroja buenos resultados en base a la reducción de la activación inmune y los parámetros afectados, y la disminución de las comorbilidades asociadas (Hsu & Sereti, 2016). • Inmunomoduladores Se han estudiado, entre otros, fármacos que podrían modular la actividad inmune y reducir la inflamación, como estatinas y otros hipolipemiantes, antihipertensivos, hipoglucemiantes, antiplaquetarios, (Lv et al., 2021). Las estatinas actúan disminuyendo los niveles de LDL, lo que resulta favorable para las enfermedades cardiovasculares. Estas producen una disminución de la activación inmune y de los niveles de sCD14, y con ello una reducción de la inflamación. Además, la suplementación con ácido docohexanoico (DHA) inhibe la secreción de factores proinflamatorios. Sin embargo, otros 23 fármacos relacionados con los niveles de colesterol, como niacina o fenofibrato, no han demostrado beneficios para las PVV (Kettelhut et al., 2020; Rohani et al., 2023). Otra estrategia relacionada con la disminución de los niveles de colesterol son los inhibidores de la PCSK9, que se correlaciona con un aumento de las sustancias inflamatorias, colesterol y riesgo cardiovascular (Kettelhut et al., 2020). Tanto alirocumab, como evolocumab, han demostrado un buen perfil de seguridad y efectos beneficiosos en PVV (Muzammil et al., 2024). El estudio de los fármacos tanto antihipertensivos por su relación con la angiotensina y la liberación de factores proinflamatorios y profibróticos, como antiplaquetarios por su relación con la trombogenicidad y la inflamación, han mostrado efectos muy limitados y controvertidos y es necesaria una mayor investigación (Kettelhut et al., 2020; Lv et al., 2021; Rohani et al., 2023). Tanto mTOR, como la dipeptidil peptidasa-4 producen un aumento de la activación inmune y la inflamación. Los hipoglucemiantes metformina y sitagliptina, respectivamente, se han estudiado por la inhibición de estas sustancias y su posible mecanismo en el VIH, arrojando efectos beneficiosos en cuanto a inflamación, microbiota intestinal y metabolismo (Lv et al., 2021; Rohani et al., 2023). Otros fármacos que han mostrado efectos beneficiosos en las PVV son la cloroquina e hidroxicloroquina, prednisona, sevelámero, antineoplásicos y ciclosporina, entre otros, produciendo en general una disminución de la activación inmune y la inflamación y un aumento de las células de defensa, aunque estos resultados son contradictorios y habría que realizar más estudios (Bandera et al., 2017; Cao & Li, 2021). • Senolíticos El envejecimiento de las PVV y la senescencia celular representa uno de los retos de salud pública actual, debido al cambio de panorama en las PVV. Recientes investigaciones arrojan resultados sobre el uso de fármacos que intervienen en la producción de células senescentes y el envejecimiento. Estos actúan promoviendo la alteración del fenotipo senescente y la apoptosis de las células senescentes y han demostrado efectos beneficiosos en los procesos de inflamación, disminución de sustancia proinflamatorias, proliferación viral y senescencia. Entre ellos encontramos la fisetina, quercetina, navitoclax y venetoclax, ruxolitinib y rapamicina, entre otros (Sánchez-Díaz et al., 2022; Szaniawski & Spivak, 2020). • Intervención de la traslocación microbiana 24 Otro de los factores que afectan tanto a la activación inmune como a la inflamación crónica es la traslocación microbiana. Es necesaria una intervención para reforzar y mejorar la inmunidad del tracto gastrointestinal en PVV. En este sentido, la modificación y refuerzo de la composición de la microbiota y los probióticos es clave para la disminución de la activación de las células de la mucosa y la disminución del daño de esta, y con ello, la disminución del vertido de productos y sustancias proinflamatorias al torrente sanguíneo, disminuyendo así la inflamación (Klatt et al., 2013). Otro de los mecanismos estudiados para disminuir los efectos negativos de la traslocación microbiana es el trasplante fecal. Este se ha asociado a una disminución de la actividad inmune, aunque cuenta con algunos efectos adversos que deben ser considerados (Blanco et al., 2021). Además de estas intervenciones, otros fármacos, como mesalamina, rifaximina o sevelamer, entre otros, también se han investigado por sus efectos asociados a la traslocación microbiana, sin embargo, estos no han mostrado evidencias de beneficios en PVV (Blanco et al., 2021). • Medidas no farmacológicas Entre las medidas no farmacológicas y más esenciales, destaca la adherencia a un estilo de vida saludable. Entre estas intervenciones se encuentran el cesamiento tabáquico, la regulación de la ingesta de alcohol, el aumento de la actividad física y el seguimiento de una dieta libre de azúcares, alimentos ultraprocesados y carnes rojas en exceso (Feinstein et al., 2019). Existen estudios que evidencian el aumento de la inflamación y supresión viral en personas con un estilo de vida sedentario, que siguen dietas ricas en grasas o con hábitos tabáquicos, además de la propia intervención en los diferentes factores de riesgo y comorbilidades que acompañan al VIH (Blanco et al., 2021). 5. CONCLUSIONES El envejecimiento celular acelerado que se da en las personas con VIH es uno de los principales problemas de la clínica actual de la infección. Esto radica en una mayor aparición de comorbilidades relacionadas con la edad como enfermedades cardiovasculares, neurocognitivas, cáncer y fragilidad, y una disminución de la calidad de vida de las PVV. Tanto el VIH y sus efectos, como la terapia antirretroviral y otros factores como los ambientales, genéticos y el estilo de vida, contribuyen al envejecimiento celular provocando una serie de alteraciones de funciones básicas del organismo que impiden su correcto funcionamiento. Se producen, entre otras alteraciones, un aumento de la producción de ROS que contribuye al estrés oxidativo y la disfunción mitocondrial, la disfunción del tracto gastrointestinal que 25 produce la traslocación de productos microbianos a la circulación, daños en el ADN y acortamiento de telómeros, senescencia celular y producción incontrolada de factores proinflamatorios. Todas ellas contribuyen a la activación inmune e inflamación crónicas características de la infección, que junto con el propio efecto del VIH y la depleción de los linfocitos T CD4+, juegan un papel fundamental en el deterioro del sistema inmune de las PVV y el envejecimiento acelerado. Aunque la implementación de la TAR ha sido uno de los factores clave para el pronóstico de la infección por VIH, esta no elimina el virus de manera completa y la prevalencia de alteraciones y comorbilidades no disminuyen. Es por ello por lo que resulta esencial la investigación y desarrollo de nuevas estrategias subyacentes a las ya implementadas para mitigar la alteración de los diferentes parámetros y la aparición de comorbilidades asociadas y dotar a las PVV de una mayor esperanza y calidad de vida y de un aumento de los años libres de enfermedad. 6. BIBLIOGRAFÍA 1. Alcamí J. Introducción. Una breve historia del sida. Enferm Infecc Microbiol Clin. 2008; 26 Supl 11 :1-4. 2. Alvarado García AM, Salazar Maya ÁM. Análisis del concepto de envejecimiento. Gerokomos. 2014; 25(2): 57–62. 3. Appay V, Sauce D. Assessing immune aging in HIV-infected patients. Virulence. 2017; 8(5): 529. 4. Arnoult D, Petit F, Lelièvre JD, Estaquier J. Mitochondria in HIV-1-induced apoptosis. Biochem Biophys Res Commun. 2003; 304(3): 561–574. 5. Bandera A, Colella E, Rizzardini G, Gori A, Clerici M. Strategies to limit immune-activation in HIV patients. Expert Rev Anti Infect Ther. 2017; 15(1): 43–54. 6. 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