Retinas artificiales para el tratamiento de la pérdida de visión

RETINAS ARTIFICIALES PARA EL TRATAMIENTO DE LA PÉRDIDA DE VISIÓN Rosa María Hermosilla García FACULTAD DE FARMACIA UNIVERSIDAD DE SEVILLA UNIVERSIDAD DE SEVILLA FACULTAD DE FARMACIA DOBLE GRADO EN FARMACIA Y ÓPTICA Y OPTOMETRÍA TRABAJO DE FIN DE GRADO RETINAS ARTIFICIALES PARA EL TRATAMIENTO DE LA PÉRDIDA DE VISIÓN AUTORA: Rosa María Hermosilla García Lugar de presentación: Facultad de Farmacia, Sevilla Fecha de presentación: Julio 2019 DEPARTAMENTO DE FISIOLOGÍA TUTORA: María Luisa Ojeda Murillo TIPOLOGÍA DEL PROYECTO: BIBLIOGRÁFICO Millones de personas en todo el mundo sufren enfermedades degenerativas de retina con distintos grados de pérdida de la visión, incluyendo ceguera total. Entre las más comunes se encuentran la degeneración macular asociada a la edad y la retinosis pigmentaria. A menudo, son condiciones progresivas que limitan cada vez más la vida diaria de los pacientes. Común a todas ellas, es el deterioro de las células fotorreceptoras de la retina. En condiciones normales, estas células son las responsables de captar la luz, iniciando una cascada de impulsos eléctricos que se envían a través de la retina y el nervio óptico a la corteza visual responsable de formar la imagen. Cuando estas células no funcionan correctamente a causa de la patología, la imagen se percibe borrosa, distorsionada o completamente oculta. Dada la magnitud y gravedad del problema, no es de extrañar que se estén investigando nuevas estrategias de tratamiento. Cabe mencionar la terapia génica, la optogenética y los trasplantes celulares. Sin embargo, actualmente la única estrategia aplicable a los diferentes tipos de degeneraciones retinianas son las retinas artificiales. El mecanismo de estas prótesis en relación con los fotorreceptores se basa en utilizar un dispositivo artificial que detecte y transforme la energía lumínica en una señal eléctrica, como en condiciones normales harían éstos, transmitiendo dicho estímulo a las áreas no afectadas de la retina interna y comenzar así la vía visual. Existen tres principales enfoques físicos para implantar quirúrgicamente estas prótesis: el epirretiniano, el subretiniano y el supracoroidal. En el presente trabajo, se identificarán los modelos en ensayos o disponibles en el mercado que siguen las dos primeras aproximaciones. Además, se describirán estos dispositivos, su proceso de implantación y los candidatos más idóneos. Por último, se evaluarán los resultados obtenidos hasta la fecha, incluyendo ventajas e inconvenientes de cada uno de ellos. Palabras clave: fotorreceptores, enfermedades degenerativas de la retina, prótesis de retina, implantes epirretinianos, implantes subretinianos RESUMEN ASIC del inglés Application-Specific-Internal-Circuit (Circuito Interno Específico de la Aplicación) ASR del inglés Artificial Silicon Retina AV Agudeza visual CE marcado de Conformidad Europea CPD del inglés cycles per degree (ciclos por grado) DHR Distrofias hereditarias de retina DMAE Degeneración macular asociada a la edad DPS del inglés degrees per second (grados por segundo) EPR Epitelio pigmentario retiniano FDA del inglés Food and Drug Administration (Administración de Alimentos y Medicamentos) FR Fotorreceptores GMPc Guanosín monofosfato cíclico IMI del inglés Intelligent Medical Implant LCA del inglés Leber's congenital amaurosis (amaurosis congénita de Leber) PIO Presión intraocular RP Retinosis pigmentaria SAE del inglés serious adverse event (reacción adversa grave) SE Capa sináptica externa SI Capa sináptica interna TCO del inglés Optical Coherence Tomography (tomografía de coherencia óptica) VPU del inglés Visual Processing Unit (Unidad de Procesamiento Visual) GLOSARIO DE ABREVIATURAS 1. INTRODUCCIÓN 1 1.1. ANATOMÍA E HISTOLOGÍA DEL OJO 1 1.1.1. CAPAS DEL OJO 1 1.2. FISIOLOGÍA DE LA RETINA 2 1.2.1. CAPAS DE LA RETINA 2 1.2.2. FOTORRECEPTORES 3 1.2.3. TRANSMISIÓN DE LA INFORMACIÓN EN LA RETINA 5 1.2.4. FOTOTRANSDUCCIÓN 5 1.3. ENFERMEDADES DEGENERATIVAS DE LA RETINA 6 1.3.1. DEGENERACIÓN MACULAR ASOCIADA A LA EDAD 7 1.3.2. DISTROFIAS HEREDITARIAS DE RETINA 8 2. OBJETIVOS DE LA REVISIÓN 10 3. METODOLOGÍA 10 3.1. DISEÑO 10 3.2. ESTRATEGIA DE BÚSQUEDA 10 3.3. CRITERIOS DE INCLUSIÓN 10 3.4. EXTRACCIÓN DE DATOS 10 3.5. ANÁLISIS DE DATOS 11 4. RESULTADOS Y DISCUSIÓN 11 4.1. AVANCES INICIALES 11 4.2. CONCEPTO DE RETINA ARTIFICIAL 11 4.3. IDENTIFICACIÓN DE LOS MODELOS IMPLANTADOS O EN ENSAYO 13 4.4. CARACTERIZACIÓN DE LOS DIFERENTES MODELOS 14 4.4.1. DISPOSITIVOS EN LA EPIRRETINA 14 4.4.1.1. Argus® II Retinal Prosthesis System 15 4.4.1.2. Epi-Ret3 20 4.4.1.3. Intelligent Medical Implant 24 4.4.2. DISPOSITIVOS EN LA SUBRETINA 27 4.4.2.1. Alpha-IMS 27 5. CONCLUSIONES 33 6. BIBLIOGRAFÍA 34 ÍNDICE 1 1. INTRODUCCIÓN El ojo es un órgano sensitivo que funciona de forma muy similar a una cámara, convirtiendo la luz reflejada en impulsos eléctricos nerviosos que se interpretan como una imagen mental en el cerebro. Es decir, la visión es la traducción de energía luminosa por parte de los receptores localizados en el ojo en una señal eléctrica que pasa a la corteza visual para su procesamiento (Fatt y Weissman, 1992). 1.1 ANATOMÍA E HISTOLOGÍA DEL OJO 1.1.1. CAPAS DEL OJO En el ojo se distinguen principalmente las siguientes tres capas (García-Feijoó y Pablo-Júlvez., 2012) (figura 1): → Túnica externa o capa fibrosa La superficie ocular está formada en su parte anterior, por la córnea y en la posterior, por la esclerótica, conociéndose la zona de unión entre ambas como limbo. La función de esta capa es esencialmente la de proteger y mantener la forma del globo ocular, además de ser punto de inserción de los músculos extraoculares. →Túnica media o capa vascular Compuesta de atrás hacia delante por la coroides, cuya función es nutrir el resto de capas y recolectar las sustancias de desecho; el cuerpo ciliar que participa en la acomodación del cristalino y formación del humor acuoso y en la parte más anterior, el iris que actúa como diafragma al contar con un orificio central o pupila, que controla la cantidad de luz que llega al ojo. →Túnica interna o capa nerviosa Formada por la retina, una membrana delgada, transparente y muy vascularizada. Se encuentra dividida en dos partes principales: la parte posterior sensorial en la que se generan los impulsos nerviosos en respuesta a los estímulos luminosos que recibe y la parte anterior, que tapiza la cara interna del cuerpo ciliar y la cara posterior del iris. Figura 1.- Descripción de la conformación del ojo en sus diferentes capas (Dimieri, 2018) 2 1.2. FISIOLOGÍA DE LA RETINA 1.2.1. CAPAS DE LA RETINA Histológicamente, presenta 10 capas que se extienden por toda la retina salvo en el disco óptico o papila del nervio óptico, conocido como punto ciego al carecer de fotorreceptores. Desde la coroides hacia el vítreo, las capas son las siguientes (Kaufman y Alm, 2004) (figura 2): 1) Epitelio pigmentario retiniano (EPR) Las células que lo componen se ordenan regularmente para actuar como barrera natural que soporta y mantiene las funciones de los segmentos externos de los receptores; así mismo aporta los nutrientes esenciales a las capas siguientes y elimina el material de desecho. 2) Capa de fotorreceptores (FR) Formada por los segmentos externos e internos de los FR. 3) Membrana limitante externa Formada por estrechas uniones intercelulares entre FR, o entre FR y los segmentos externos de las células de Müller. 4) Capa nuclear externa Contiene los núcleos de los FR y sus prolongaciones. 5) Capa plexiforme o sináptica externa (SE) Constituida por las sinapsis entre FR, células bipolares y células horizontales. 6) Capa nuclear interna Alberga los núcleos de las células horizontales, amacrinas, bipolares y sus prolongaciones, así como los cuerpos celulares de las células de Müller. 7) Capa plexiforme o sináptica interna (SI) Formada por las sinapsis entre células bipolares, amacrinas y ganglionares. 8) Capa de células ganglionares En ella se encuentran los núcleos de las células ganglionares y de las amacrinas desplazadas. 9) Capa de fibras nerviosas Comprende los axones de las células ganglionares en su camino hacia el nervio óptico. 10) Membrana limitante interna Formada por las prolongaciones de las células de Müller y una membrana basal. 3 Figura 2.- Capas de la retina (Centro de Investigación y Cirugía Ocular INOF, 2019) 1.2.2. FOTORRECEPTORES La retina es la parte del ojo humano sensible a la luz, gracias a los 120 millones de FR que en ella se encuentran (Romero, 2018). En la retina humana encontramos dos tipos de FR: → Los bastones son los más numerosos y se ocupan de la visión periférica, encontrándose fuera de la parte central de la retina (figura 3). Son responsables de la visión nocturna y son tan sensibles que se saturan en la visión diurna de alta intensidad. Al no ser capaces de diferenciar los colores, dan lugar a una visión acromática. → Los conos varían en número de 4 a 5 millones y se localizan en la parte central de la retina conocida como mácula (figura 3), careciendo la zona central de ésta o fóvea de ningún bastón. Intervienen en la visión diurna con altos niveles lumínicos, permitiendo una visión detallada, además permiten la percepción del color. Figura 3.- Distribución de conos y bastones en la retina (modificada de Kolb, 2018) 4 Todos los bastones contienen el mismo fotopigmento conocido como rodopsina. En los conos, sin embargo, se aprecian tres opsinas diferentes, sensibles a tres regiones distintas del espectro lumínico. Sus picos máximos de absorción se encuentran a 420, 530 y 560 nm, distinguiendo así respectivamente entre conos azules o S, conos verdes o M y conos rojos o L (Mustafi et al, 2009). El pigmento visual de los bastones posee un espectro de absorción entre el de los pigmentos de los conos M y S (figura 4). Figura 4.- Longitud de onda a la que pueden ser activados los conos y bastones. Estos últimos pueden detectar la tonalidad de la luz a intensidades muy bajas. (Revista Genética Médica Blog, 2018) Morfológicamente, en los FR se pueden distinguir tres partes siendo apreciables algunas diferencias entre los dos tipos (Lamb, 2013) (figura 5): → Un segmento externo en el que se localizan los pigmentos visuales especializados en la fototransducción; concretamente en los discos membranosos en el caso de los bastones, mientras que en los conos se encuentran en los repliegues. → Un segmento interno que se caracteriza por la presencia del núcleo y de diferentes orgánulos celulares esenciales para el metabolismo celular. → La terminación sináptica que es lugar donde el FR hace sinapsis con las demás células nerviosas. Es diferente en conos y bastones, conociéndose como pedículo o esférula, respectivamente. 11 3.5. ANÁLISIS DE DATOS Los artículos encontrados fueron divididos en bloques según los objetivos marcados en este trabajo. 4. RESULTADOS Y DISCUSIÓN 4.1. AVANCES INICIALES El objetivo de conseguir restaurar la visión usando la energía eléctrica ha sido perseguido durante más de un siglo. Así, tras la primera descripción en 1952 de Hodgkin y Huxley, de la naturaleza eléctrica de la señal de propagación en todos los sistemas nerviosos por medio de potenciales de acción (Hodgkin y Huxley, 1952); se pensó que la estimulación eléctrica de cualquier tejido neural con un electrodo externo crearía una localización de la despolarización con el consiguiente inicio de potenciales de acción. Luego, la estimulación eléctrica en cualquier punto de la vía visual podría permitir la percepción de destellos luminosos o fosfenos (Garnier y Delamare, 1923). Se comenzó con la estimulación cortical (Brindley y Lewin, 1968) y posteriormente en los niveles del núcleo geniculado (Panetsos et al., 2011), el nervio óptico (Sakaguchi et al., 2012; Wang et al., 2011) y finalmente, la retina (Ghezzi et al., 2011). De entre todas las localizaciones anatómicas mencionadas, la estimulación directa de la retina mediante implantes de electrodos ha sido la más exitosa. La principal razón de ello es la mayor accesibilidad por nuevas técnicas de cirugía vitreorretiniana con menor riesgo quirúrgico que las vías visuales intracraneales. 4.2. CONCEPTO DE RETINA ARTIFICIAL El concepto de implantes de retina es reciente, teniendo aún así más de 50 años de antigüedad (Tassicker, 1956; Michelson, 1986). Estos dispositivos electrónicos están siendo desarrollados con el objetivo de reemplazar la función fotorreceptora del ojo en casos severos de degeneración retiniana que derivan en pérdida de la visión (Stingl y Zrenner, 2013). El mecanismo de estas prótesis en relación con los FR se basa en utilizar un dispositivo artificial que detecte y transforme la energía lumínica en una señal eléctrica, como en condiciones normales harían éstos, transmitiendo dicha señal a las áreas no afectadas de la retina interna y comenzar así la vía visual. Es decir, a través de la estimulación eléctrica de las capas internas de la retina (incluye células bipolares, horizontales y ganglionares, entre otras), se trataría la ceguera en los casos de degeneración de la retina externa (FR y EPR) (Lin et al., 2015) (figura 10). 12 Figura 10.- Diagrama representativo del concepto de prótesis de retina. En algunos sistemas, el receptor de la imagen es implantado; en otros, se usa una cámara externa que transmite la información de forma inalámbrica al implante (modificada de Weiland et al., 2011) Por tanto, los candidatos más idóneos para este tipo de tratamiento presentarían la retina externa parcial o totalmente destruida, mientras que la interna debería permanecer relativamente intacta. En pacientes de DMAE, menos del 20% de conos y bastones se preservan (Kim et al., 2012). A pesar de que elevadas cantidades de estas células externas se vean destruidas conforme avanza la enfermedad, las neuronas de las capas retinianas más internas permanecen inalteradas. Así, el 70% de las células ganglionares se mantienen íntegras en pacientes de DMAE (Gehrs et al., 2010). Otra condición patológica en la que se pone de manifiesto la pérdida de las células más externas de la retina junto con la conservación de las capas más internas es la RP (Milam et al., 1998). Estudios histológicos postmortem de pacientes con RP de nivel moderado a severo han demostrado que aunque todas las capas celulares de la retina experimentaron deterioro con la progresión de la patología; la capa de células bipolares y ganglionares, no se veían considerablemente afectadas, manteniéndose en un 78% y 30% de su densidad, respectivamente, incluso en casos de RP severa (Santos et al., 1997). En definitiva, el éxito de las prótesis retinianas depende del grado en el que éstas sean capaces de reemplazar las funciones de los FR dañados o ausentes, que a su vez se relaciona con (Luo y da Cruz, 2016): 13 ▪ La eficiencia de la captación de la imagen visual. ▪ La transducción de la imagen capturada en señales eléctricas significativas. ▪ La posterior activación de la retina interna desde donde la información visual se transmite por el nervio óptico a la corteza visual. 4.3. IDENTIFICACIÓN DE LOS MODELOS IMPLANTADOS O EN ENSAYO Existen tres principales enfoques físicos para implantar quirúrgicamente estas prótesis (Maya- Vetencourt et al., 2017) (figura 11): A) Los dispositivos localizados en la epirretina son neuroestimuladores con sus electrodos colocados en la retina interna, adyacentes a las células ganglionares y sus fibras nerviosas. Estos electrodos son controlados por una cámara externa al cuerpo localizada en una gafa u otro elemento de sujeción similar, siendo la imagen de vídeo traducida en pulsos y enviada directamente por diferentes tipos de radiación electromagnética a las células de salida de la retina: las células ganglionares (Asociación Retina Madrid y Fundación Retina España, 2012). Entre los sistemas que siguen esta perspectiva cabe mencionar: → Argus® II Retinal Prosthesis System (Sabbah et al., 2014) → Epi-Ret3 (Menzel-Severing et al., 2012) → Intelligent Medical Implant (Velikay-Parel et al., 2013) B) Los dispositivos subretinianos están destinados a sustituir los FR por fotodiodos en la parte dañada de la retina y estimular a las células bipolares, como harían los FR normalmente. Este enfoque utiliza la red de procesamiento natural de la retina, aunque típicamente suele requerir un umbral más alto para evocar los potenciales de acción y dar inicio a la vía visual (Guenther et al., 2011). Un modelo que sigue esta orientación es: → Alpha-IMS (Shepherd et al., 2013) C) En el enfoque supracoroidal se coloca el conjunto de electrodos entre la esclera y la coroides (Fujikado et al., 2011). Actualmente se están llevando a cabo numerosas investigaciones in vitro y en conejos (Ohta et al., 2007; Habib et al., 2012). La empresa Bionic Vision en Australia ha hecho su primer ensayo clínico en tres pacientes con una matriz supracoroidal (Allen et al., 2013). 14 Figura 11.- Ilustración de las tres posibles localizaciones donde llevar a cabo el implante (modicada de Ayton et al., 2014) Esta revisión se centrará en los tipos de prótesis epirretiniana y subretiniana. Concretamente se discutirá sobre los cuatro modelos mencionados y sus diferentes características, junto con los resultados de los ensayos clínicos que se han realizado hasta la fecha. 4.4. CARACTERIZACIÓN DE LOS DIFERENTES MODELOS 4.4.1. DISPOSITIVOS EN LA EPIRRETINA La localización quirúrgica de las prótesis epirretinianas es intraocular en la parte superior de la capa de células ganglionares. Estos sistemas funcionan mediante la estimulación directa de la retina interna relativamente preservada a través de microelectrodos epirretinianos, sustituyendo así la función de los FR degenerados. La información visual de una cámara de vídeo montada en gafas o un dispositivo similar, es convertida a una imagen pixelada por un procesador externo, antes de ser transmitida a la matriz donde se encuentran dichos electrodos. Las respuestas retinianas provocadas se transmiten a través del nervio óptico normal a la corteza visual para su interpretación (Zrenner, 2002). Diferentes modelos que siguen este enfoque están siendo investigados. Entre ellos, el Argus® II Retinal Prosthesis System desarrollado por Second Sight tiene el marcado de Conformidad Europea (CE) y ha sido aplicado en numerosos sujetos en todo el mundo. Otros dispositivos que aún están en ensayo clínico en Europa pero apuntan alto como alternativa en el tratamiento de enfermedades degenerativas de retina son la prótesis de retina Epi-Ret3 y el llamado Intelligent Medical Implant. 15 Entre las ventajas del enfoque epirretiniano se encuentran: ▪ Una mínima cantidad de elementos electrónicos se sitúan en la parte implantada del dispositivo, pudiendo llevarse a cabo las actualizaciones del sistema en los componentes electrónicos de la parte portátil sin necesidad de cirugías posteriores (Liu et al., 2000). Este hecho además facilita la cirugía, siendo esta menos invasiva y breve en comparación con la implantación de los dispositivos subretinianos. ▪ El emplazamiento del implante permite que el vítreo actúe como disipador del calor de los componentes electrónicos (Piyathaisere et al., 2003). ▪ La electrónica ofrece al usuario y al médico un control total sobre el procesamiento de la imagen, permitiendo así que el implante se adapte a las necesidades de cada paciente (Weiland et al., 2005). Entre las desventajas cabe mencionar las siguientes: ▪ La necesidad de utilizar técnicas que proporcionen la fijación prolongada del dispositivo a la retina interna (Majji et al., 1999). ▪ La estimulación se produce en la salida de la retina (células ganglionares) lo que requerirá un procesamiento de imágenes más sofisticado (Becker et al., 1999). 4.4.1.1. ARGUS® II RETINAL PROSTHESIS SYSTEM →DESCRIPCIÓN DEL DISPOSITIVO La prótesis retiniana Argus® II de Second Sight Medical Products Inc. (Sylmar, California) es el primer dispositivo en obtener el marcado CE en 2011 y la aprobación por la Food and Drug Administration (FDA) como dispositivo humanitario en 2013. Como tal, se presenta una alternativa en el tratamiento de pacientes con pérdida profunda de la visión causada por una enfermedad retiniana externa en estado terminal (Second Sight Medical Products Inc, 2019). Este sistema protésico consiste en un dispositivo implantado en el ojo y un equipo externo que lleva el usuario (Humayun et al., 2012). Este último emplea 3 componentes que son los siguientes (figura 12): A) Una cámara de vídeo montada en unas gafas para la captura de imágenes en tiempo real. B) La Unidad de Procesamiento Visual (VPU) toma muestras y procesa la imagen, convirtiéndola en patrones de estimulación. Puede llevarse en un cinturón o con un asa sujeta al hombro. Cuenta con varios botones que entre otras opciones, permiten mejorar el contraste a los usuarios. C) Una antena externa (integrada en la varilla de las gafas) para la transmisión inalámbrica de los datos procesados desde la VPU a los componentes internos mediante telemetría de radiofrecuencia. Una batería extraíble y recargable alimenta todo este sistema. 16 Figura 12.- Ilustración de los tres componentes externos del dispositivo Argus® II Retinal Prosthesis System (modificada de Ho et al., 2015) La parte implantada del sistema incluye los siguientes elementos (Luo y da Cruz, 2016) (figura 13): A) Una antena interna que recibe inalámbricamente las ondas de radio convirtiéndolas en señales eléctricas. B) Integrado en una carcasa electrónica, un circuito interno específico de la aplicación (ASIC) para descodificar y generar pulsos eléctricos apropiados de acuerdo con los datos de los parámetros de estimulación recibidos por la antena interna y que posteriormente se transmiten a la matriz con múltiples electrodos. C) Una matriz epirretiniana de 60 electrodos de platino de 200 μm de diámetro, incrustados en una fina película de poliimida. Cada electrodo está conectado al ASIC en un circuito paralelo, de modo que se activan independientemente según los parámetros estimulantes. El conjunto está en contacto directo con la superficie de la retina lo que permite la inyección de cargas eléctricas locales para estimular los tejidos retinianos subyacentes, concretamente las células ganglionares. Figura 13.- Ilustración de los tres componentes internos del dispositivo Argus® II Retinal Prosthesis System (modificada de da Cruz et al., 2016) 17 →IMPLANTACIÓN QUIRURGICA En primer lugar, en ojos fáquicos el cristalino es retirado por medio de la técnica de facoemulsificación ya que la posterior formación de cataratas dificultaría la monitorización clínica (Humayun et al., 2012). A continuación, se realiza una vitrectomía pars plana (figura 14) y la carcasa electrónica y la antena del implante se suturan sobre la esclerótica; normalmente este paso se realiza en el cuadrante supero-temporal del globo, a una distancia predeterminada del limbo (aproximadamente 5 mm) dependiendo de la longitud axial del ojo. Posteriormente la matriz de electrodos se introduce en el ojo a través de una esclerectomía pars plana (figura 14) colocándose en la región macular y después se fija con una presilla de titanio (figura 15). El tiempo de la cirugía generalmente oscila entre 1.5 y 4 horas (Rizzo et al., 2014). (a) (b) Figura 14.- Fotografías intraoperatorias. (a) Sutura en la esclerótica a 5 mm del limbo de la caja electrónica (b) Inserción de la matriz de electrodos en la cavidad vítrea a través de una esclerectomía pars plana de 5 mm (Luo y da Cruz, 2016) Figura 15.- Fotografía del fondo de ojo en la que se observa la matriz con 60 electrodos de platino implantados en un paciente con coroideremia. El conjunto se mantiene en su lugar con una presilla de titanio que pasa a través de la retina, la coroides y la esclerótica (Luo y da Cruz, 2016) 18 →PACIENTES Todas las prótesis retinianas actuales, incluido el Argus® II Retinal Prosthesis System, funcionan a través de la estimulación eléctrica de las capas internas de la retina. Por tanto, los candidatos ideales para la implantación de este dispositivo, han de presentar la retina interna relativamente intacta aunque la retina externa haya sido destruida por diversos mecanismos (Ahuja y Behrend, 2013). La condición más extendida que presenta esta combinación es la RP. Aunque este sistema se presente también como alternativa a cuadros de degeneración retiniana externa asociados a la coroideremia, LCA o DMAE. →RESULTADOS En 2006 se inició un ensayo clínico multicéntrico para estudiar la seguridad y eficacia a largo plazo del dispositivo Argus® II en pacientes con una percepción nula o deficiente asociada a la degeneración de la retina externa (Humayun et al., 2012). Durante el primer, tercer y quinto año se recogieron los datos de 30 pacientes en 10 centros clínicos localizados en Estados Unidos y Europa. Estos 30 sujetos (30% mujeres y 70% varones) tenían más de 50 años (aunque en determinados casos el límite de edad establecido fue 18 años) y presentaban un diagnóstico de RP, u otra degeneración retiniana externa como LCA (1 paciente) o coroideremia (1 sujeto). Todos ellos habían desarrollado previamente una buena capacidad visual. El Argus® II Retinal Prosthesis System se implantó en el ojo con peor visión. En los casos en los que la agudeza visual (AV) era igual en ambos ojos, se seleccionó el ojo derecho para su colocación. Siguiendo dicho criterio, 26 pacientes recibieron el implante en el ojo derecho y 4 en el izquierdo. El objetivo primario del estudio fue conocer la seguridad (número, gravedad y relación de eventos adversos) y función visual de los sujetos, medida con tres pruebas objetivas que implicaban el uso del ordenador. Por otro lado, el objetivo secundario fue conocer la mejora de la capacidad visual en tareas cotidianas objetivamente valoradas. Todas estas evaluaciones se realizaron con el sistema apagado y encendido. El desconocimiento de dicha condición por parte de los pacientes no fue posible debido a las señales visuales y auditivas del dispositivo al ser activado. Pasados 5 años desde la implantación, 18 de 30 pacientes no han experimentado ninguna reacción adversa grave (SAE) relacionada con el dispositivo o la cirugía. Sin embargo, 24 SAEs se han notificado entre 12 sujetos (da Cruz et al., 2016). Todas ellas han sido solucionadas con tratamientos oftálmicos estándar. En los dos últimos años tras el análisis de los resultados al tercer año de la implantación, sólo una SAE ha sido comunicada siendo tratada con éxito (tabla 1). 19 Tabla 1.- Número de SAEs (acumulativas) a los 3 y 5 años de la implantación del Argus® II (modificada de da Cruz et al., 2016) Los datos del grupo original continúan mostrando la fiabilidad y seguridad de este equipo. Tras 5 años desde su colocación, 24 permanecen implantados y funcionales. Su estabilidad sigue siendo buena con tan sólo 2 dispositivos fallidos, los cuales permanecen implantados de forma segura pero sin ser funcionales y 3 dispositivos extraídos. De estos últimos, uno fue eliminado para resolver una erosión conjuntival recurrente e hipotonía crónica. Las otras 2 extracciones fueron voluntarias, aunque motivadas por un desarrollado previo de SAEs por parte de ambos pacientes. Un paciente murió, por motivos no relacionados, durante el ensayo. Los resultados de la evaluación de la función visual indicaron que transcurridos 5 años de la cirugía, el 81% de los sujetos realizaron mejor las pruebas de localización con el sistema encendido que apagado, así como el 50% de los sujetos mejoraron en la determinación de la dirección del movimiento y el 38% en la AV. La comparación con los datos recogidos previamente muestran la eficiencia del sistema al menos durante los años de estudio (tabla 2). Tabla 2.- Resultados de la evaluación individual de la función visual (modificada de Ho et al., 2015; da Cruz et al., 2016) % Pacientes con significante mejoría estando el sistema encendido Resultados de la función visual: Primer año Tercer año Quinto año Localización 93.8 89.3 80.9 Dirección 62.5 55.6 50.0 AV 48.2 33.3 38.1 Número (% ) de pacientes con SAE Tipo SAE Tercer año Quinto año Erosión conjuntival 4 (13.3) 4 (13.3) Hipotonía 4 (13.3) 4 (13.3) Dehiscencia conjuntival 3 (10.0) 3 (10.0) Presunta endoftalmitis 3 (10.0) 3 (10.0) Retack 2 (6.7) 2 (6.7) Desprendimiento de retina regmatógeno 1 (3.3) 2 (6.7) Desprendimiento de retina por tracción 1 (3.3) 1 (3.3) Desgarro de retina 1 (3.3) 1 (3.3) Uveítis 1 (3.3) 1 (3.3) Queratitis infecciosa 1 (3.3) 1 (3.3) “Derretimiento” corneal 1 (3.3) 1 (3.3) Opacidad corneal 1 (3.3) 1 (3.3) Total 23 24 20 Las pruebas de orientación y movilidad desarrolladas en el laboratorio evidencian los beneficios que ofrece el sistema de forma prolongada. Los resultados muestran que los sujetos mejoraron significativamente en la realización de tareas prácticas con el dispositivo encendido en comparación que con el dispositivo apagado hasta 5 años tras su colocación. Por tanto, todo lo recogido en este estudio sobre el Argus® II Retinal Prosthesis System apoya su perfil de seguridad y eficiencia a largo plazo. Hasta la fecha, se han implantado más de 219 dispositivos en todo el mundo, lo que representa el mayor grupo de pacientes tratados con prótesis visuales (Second Sight Medical Products Inc, 2019). →VENTAJAS E INCONVENIENTES Entre los diferentes modelos que siguen la aproximación epirretiniana, el sistema Argus® II puede considerarse como uno de los más exitosos gracias a su desarrollada matriz de electrodos junto con la carcasa electrónica. Una gran ventaja de este sistema es su estabilidad. Como se ha visto en los resultados del ensayo clínico multicéntrico, el 80% de los pacientes permaneció con el dispositivo funcional tras 5 años desde su implantación (da Cruz et al., 2016). Además, la cámara externa que captura la imagen permite la ampliación y zoom, facilitando una visión artificial funcional a pesar de un número relativamente bajo de píxeles en la matriz de electrodos. Sin embargo, esta elimina los movimientos naturales del ojo en el proceso de visión lo que puede perjudicar la percepción. 4.4.1.2. EPI-RET3 →DESCRIPCIÓN DEL DISPOSITIVO La prótesis de retina Epi-Ret3 está compuesta por componentes extraoculares e intraoculares. Los componentes extraoculares incluyen un sistema de ordenador portátil con su software específico para determinar los patrones de estimulación acoplado a una cámara, un módulo transmisor y una antena transmisora muy próxima al ojo gracias a un dispositivo de sujeción (figura 16). Figura 16.- Componentes extraoculares del sistema Epi-Ret3 (de derecha a izquierda): el sistema de ordenador portátil con el software para la estimulación, el módulo transmisor y la antena transmisora (Mokwa et al., 2008) 27 4.4.2. DISPOSITIVOS EN LA SUBRETINA Las prótesis subretinianas se implantan en el lugar donde habitualmente se localizan los FR. Entre los modelos que siguen este enfoque, se encuentra la matriz subretiniana Alpha-IMS que incorpora 1500 fotodiodos con los electrodos correspondientes y que ha sido probada en una serie de ensayos clínicos llevados a cabo por un grupo de investigadores alemanes (Stingl et al., 2015). Mientras que este dispositivo es accionado de forma inalámbrica a través de una bobina subdérmica detrás de la oreja enlazada al implante, Chow y colaboradores han descrito recientemente una alternativa que cuenta con 5000 fotodiodos accionados por la luz incidente (Chow et al., 2004). Este dispositivo, referido por sus desarrolladores como la “Artificial Silicon Retina” (ASR) ha pasado por limitados ensayos clínicos (Chow et al., 2010) y por ello, no se desarrollará en el presente trabajo. 4.4.2.1. ALPHA-IMS →DESCRIPCIÓN DEL DISPOSITIVO El implante subretiniano Alpha IMS es el segundo modelo disponible en el mercado, tras el Argus® II Retinal Prosthesis System. Desarrollado originalmente en las Universidades de Stuttgart y Tübingen, es fabricado actualmente por la empresa alemana Retina Implant AG (Reutlingen, Alemania) (Edwards et al., 2018). Este dispositivo consiste en un chip implantado quirúrgicamente (figura 22, #1) de tan sólo 3.2x4 mm de tamaño y 70 μm de altura. Se dispone en una lámina (figura 22, #2) y está equipado con 1500 fotodiodos, que convierten la luz incidente en una señal eléctrica. Esta señal es amplificada y transmitida a través de electrodos a las capas de procesamiento de la retina que siguen siendo funcionales. Esta combinación proporciona un estímulo punto a punto de las células bipolares retinianas, eliminando la necesidad de una cámara externa y permitiendo al paciente la visión por medio de los movimientos naturales del ojo (Lewis et al., 2015). Los circuitos electrónicos en el chip son accionados y controlados por un receptor subdérmico detrás del oído (figura 22, #3). De éste parte un cable subdérmico (figura 22, #7) hacia el globo ocular que llega a la lámina donde se localiza el chip, así mismo existe un electrodo que recoge la corriente inyectada (figura 22, #4). El receptor subdérmico recibe energía y señales de forma inalámbrica a través de la piel de una antena transmisora (figura 22, #5), que se mantiene en su lugar detrás del oído con un imán subdérmico localizado en la caja del receptor (Mandel et al., 2013). Estos componentes implantados dependen a su vez de una fuente de alimentación externa localizada en una caja portátil con batería recargable (15x9.2x2.8 cm) que el paciente 28 transporta (figura 22, #6) y que permite el control de la señal por medio del ajuste del brillo y el contraste. Figura 22.- Implante subretiniano Alpha-IMS y sus diferentes componentes (Zrenner, 2015) →IMPLANTACIÓN QUIRURGICA La cirugía se divide en dos etapas (Sachs et al., 2010): ▪ Una fase extraocular para la colocación del receptor subdérmico detrás de la oreja (necesario para el suministro de energía y el control del implante). Para ello, una cavidad es perforada en el hueso craneal, similar a las operaciones de implantes cocleares. Posteriormente, un cable fino recubierto de silicona se desliza bajo la piel en la cavidad ocular (figura 23). ▪ Una fase intraocular en la que se dispone el chip sensible a la luz. Con tal propósito, en el globo ocular se realiza una pequeña abertura en la esclerótica y se introduce a través de ésta una fina lámina guía que atraviesa la coroides y la retina hasta llegar a la mácula (figura 23). Hallada la localización más idónea, el chip se introduce. Tras el cierre de la abertura inicial, el implante se fija en el lado exterior del globo ocular. Cada una de estas etapas tarda en realizarse aproximadamente 3-4 horas (figura 24). 29 Figura 23.- Posición del implante en el ojo. (a) Ruta de la lámina (rojo) y el cable (verde) en la órbita en una reconstrucción tridimensional de tomografía computerizada (b)Fotografía del extremo del implante en la parte posterior del ojo a través de la pupila de un paciente (modificada de Zrenner et al., 2011) Figura 24.- Imagen del fondo de ojo tras la colocación del implante Alpha-IMS (modificada de Stingl et al., 2013) →PACIENTES Un requisito previo para el implante es la presencia de una enfermedad de la retina en la que sólo los FR se vean degenerados, pero el resto de las capas retinianas sigan siendo funcionales. Los pacientes pueden tener todavía una tenue percepción de la luz o ninguna. Estos síntomas se asocian con la RP. Con el objetivo de obtener el máximo rendimiento del implante, es importante que no existan enfermedades oculares adicionales que afecten al sistema visual o la retina interna. Además, tiene que haberse desarrollado una suficiente capacidad visual en los primeros años de vida (Retina Implant AG, 2019). →RESULTADOS En un primer estudio piloto, 11 pacientes recibieron la versión enlazada por cable de este dispositivo (Zrenner et al., 2011). Posteriormente, para completar la fase monocéntrica de un estudio multicéntrico, la versión inalámbrica del dispositivo fue probada en 9 pacientes (4 mujeres y 5 varones) con edades comprendidas entre los 35-62 años y que padecían RP (n=8) o distrofia en los conos (n=1) (Stingl et al., 2013). Recibieron el implante en el ojo con peor función visual. Durante 18 visitas a lo largo de un período de 9 meses se sometió a estos 30 sujetos a una serie de exámenes que incluían tareas de pantalla estandarizadas incluidas las pruebas de AV (figura 25), tareas de mesa que implicaban actividades de la vida cotidiana (figura 26) y reconocimiento de letras. Como control, todas estas pruebas se realizaron de forma aleatoria en dos condiciones, con la fuente de alimentación externa encendida ON y apagada OFF, no siendo los sujetos informados de ello. (a) (b) Figura 25.-Tareas de pantalla. (a) Uso de un proyector de pantalla ajustable (b) Test de umbral de percepción lumínica, localización de la fuente de luz, detección de movimiento, agudeza de rejilla y AV (optotipo normalizado en forma de C de Landolt) (Stingl et al., 2013) (a) (b) Figura 26.-Tareas de mesa de actividades cotidianas. (a)Primero se presentaron cuatros objetos geométricos y se pidió al paciente identificar las formas (b) La segunda parte de la prueba consistía en la colocación de una vajilla blanca (modificada de Stingl et al., 2013) El implante subretiniano restauró la percepción de luz en 8 de los pacientes (8/9) siendo el sujeto S1 excluido por complicaciones durante el proceso quirúrgico. En la práctica, los resultados fueron variables con 7/8 pacientes capaces de localizar la luz, 5/8 detectaron movimiento, la agudeza de rejilla pudo ser medida en 6/8 pacientes y tan sólo en 2/8 pacientes pudo evaluarse la AV con la C de Landolt (tabla 3). Tabla 3.- Resultados tras la evaluación de las tareas de pantalla (modificada de Stingl et al., 2013) Resultados de las tareas de pantalla S2 S3 S4 S5 S6 S7 S8 S9 Percepción luz Si Si Si Si Si Si Si Si Localización Si No Si Si Si Si Si Si Movimiento (grados por segundo, dps) No No 3 No 7 5 35 5 Medición agudeza de rejilla (ciclos por grado, cpd) No No 0.33 0.1 0.3 0.5 3.3 1.0 Medida AV con C de Landolt No No No 0.01 No No 0.04 No 31 La identificación, discriminación y localización de los objetos geométricos y de los componentes de la vajilla mejoró a lo largo de los nueves meses con significativas diferencias entre las condiciones ON/OFF (figura 27). Tres sujetos (S2, S6 y S8) fueron capaces de identificar numerosas letras y combinarlas entre ellas para formar palabras. Figura 27.- Se observaron diferencias relevantes entre las condiciones de la fuente de alimentación del implante ON/OFF (barras grises y negras, respectivamente) para todas las tareas realizadas con objetos geométricos (a) y los elementos de una vajilla (b) en los 8 pacientes (Stingl et al., 2013) En lo relativo a la seguridad, el contacto con el nervio óptico durante la implantación del dispositivo en el sujeto S1 (que impidió la restauración de la visión) y un acontecimiento adverso grave en el sujeto S8 (sangrado postquirúrgico subretiniano que elevó la presión intraocular, PIO, hasta 43 mmHg y que se resolvió sin secuelas) demostraron las dificultades y complejidad de la técnica quirúrgica. Estos estudios permitieron la obtención en el año 2014 del marcado CE como dispositivo médico. Mientras, 29 pacientes más han recibido este dispositivo para completar el estudio multicéntrico llevado a cabo en otras ciudades como Tübingen, Budapest, Londres, Oxford y Hong Kong (Stingl et al., 2015). Los pacientes (13 mujeres y 16 varones) con edades comprendidas entre los 35-71 años y que padecían RP (n=25) o distrofia en los conos (n=4), recibieron el implante en un sólo ojo. Como en el estudio anterior, ninguno de los participantes padecía otra enfermedad ocular que afectase la vía visual. A lo largo de 7 visitas repetidas durante 1 año, estos sujetos fueron sometidos a las mismas pruebas que se han descrito previamente. En lo referente a las tareas de pantalla estandarizadas, 25 participantes (86%) fueron capaces de detectar luz. Sin embargo, el porcentaje de pacientes que localizó la fuente de luz y detectó movimiento decreció al 59% y 21%, respectivamente. La correcta percepción del movimiento osciló de 3 a 35 dps. La agudeza de rejilla se pudo medir en el 48% de los pacientes, 32 alcanzándose los 3.3 cpd en un paciente. Así mismo, la AV con la C de Landolt se evaluó en el 14% de los pacientes, variando los valores 20/2000, 20/2000, 20/606 y 20/546. A lo largo de los 12 meses de observación, 13 participantes (45%) informaron sobre la mejora en la función visual requerida a diario (figura 28). Mejorando la identificación, discriminación y localización de los objetos significativamente en los 3 primeros meses con el implante encendido. Además, 4 sujetos (14%) fueron capaces de identificar diferentes letras. Figura 28.- Experiencias cotidianas diarias recogidas de los 29 pacientes (Stingl et al., 2015) Durante el ensayo se notificaron dos SAEs: un aumento de la PIO hasta 46 mmHg que se trató y solucionó sin secuelas y un desprendimiento de retina inmediato a la retirada del dispositivo, que se trató y resolvió quirúrgicamente aunque con cambios fibróticos retinianos. Todos estos datos demuestran que aunque la restauración de la visión es limitada, estos implantes subretinianos pueden mejorar la vida cotidiana de personas ciegas o con visión muy comprometida sin otra alternativa terapéutica. →VENTAJAS E INCONVENIENTES Una de las principales ventajas de las prótesis subretinianas es la relativa sensación de percepción natural. Esto es debido a que se utiliza y continúa con la ruta visual a partir de las células bipolares, manteniéndose el procesamiento de la información habitual en la retina interna. Además, con la matriz fotorreceptora implantada en el ojo se utilizan los movimientos oculares naturales, diferenciándose de los dispositivos que requieren cámaras externas donde los movimientos de la cabeza son necesarios para encontrar el objeto de interés a visualizar. Otra ventaja a destacar es que el número de píxeles que crean la imagen electrónica en estos implantes es el más alto de todas las prótesis retinianas diseñadas hasta el momento, permitiendo una mayor resolución y potencia en la visión. Sin embargo, entre los inconvenientes de estos dispositivos se encuentra una cirugía muy compleja que involucra muchas estructuras del ojo, la órbita y el cráneo (Mathieson et al., 2012). 33 5. CONCLUSIONES Las enfermedades de retina son la principal causa de pérdida de visión grave y ceguera en Europa y los expertos prevén que lo continuarán siendo en un futuro. Aunque se están investigando nuevos tratamientos como la terapia génica, la optogenética y los transplantes celulares, actualmente, sólo las retinas artificiales se aplican a los diferentes tipos de degeneraciones retinianas. Existen tres principales enfoques físicos para implantar quirúrgicamente estas prótesis: el epirretiniano, el subretiniano y el supracoroidal; pero sólo los dos primeros han tenido éxito clínico, presentando sus ventajas e inconvenientes. Mientras que el implante subretiniano utiliza la red neuronal de la retina y movimientos naturales del ojo proporcionando una percepción más natural, el modelo epirretiniano no lo hace, siendo necesario un procesamiento adicional de la información visual. Sin embargo, una mínima cantidad de elementos electrónicos se sitúan en la parte implantada del dispositivo, siendo más susceptibles de control externo. Este hecho además facilita la cirugía, siendo ésta menos invasiva y breve en comparación con la implantación de los dispositivos subretinianos. Si bien es cierto que en estos años, se ha avanzado considerablemente en el uso de implantes electrónicos epirretinianos o subretinianos para restaurar la visión en pacientes con mínima o nula visión, los resultados siguen siendo insuficientes. Entre los estudios llevados a cabo, las mejores agudezas visuales se han logrado con los sistemas Alpha-IMS y Argus® II, que han otorgado a los pacientes la capacidad de identificar objetos domésticos, leer letras y detectar movimiento. Para los pacientes que han perdido gran parte de su función visual con el paso de los años, éste es un avance importante para recuperar la independencia en sus actividades diarias. Sin embargo, es fundamental que los pacientes interesados en recibir este tipo de implantes, estén debidamente informados sobre las limitaciones actuales de estos dispositivos y que la máxima restauración visual alcanzable corresponde a una baja visión. Además, estos ensayos clínicos realizados cubren sólo una mínima población de pacientes que sufren enfermedades degenerativas de la retina, lo que implica que diversas formas de ceguera requerirán diferentes tipos de dispositivos y terapias biológicas. Los futuros avances técnicos y la experiencia en la implantación de estos dispositivos conducirán a mejoras funcionales y a un aumento en la seguridad, eficacia y longevidad de los dispositivos. Por todo ello, tanto el sistema de prestación de servicios sanitarios como próximas investigaciones deberían centrarse en este aspecto para hacer frente a este reto y preservar la visión de la población europea. 34 6. BIBLIOGRAFÍA ▪ Ahuja AK, Behrend MR. The Argus® II Retinal Prosthesis: factors affecting patient selection for implantation. Prog Retin Eye Res. 2013; 36: 1-23. ▪ Allen PJ, Yeoh J, McCombe M, Heriot W, Luu CD, Ayton LN, et al. 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