Análisis de la efectividad y seguridad de las terapias biológicas en una cohorte de artritis reumatoide con una década de seguimiento

Tesis Doctoral Análisis de la efectividad y seguridad de las terapias biológicas en una cohorte de 200 pacientes con artritis reumatoide seguidos durante una década Departamento de Cirugia Facultad de Medicina Universidad de Sevilla Julia Uceda Montañés Directores Dr. D. José Luis Marenco de la Fuente Dr. D. Fernando Sáenz López de Rueda Dr. D. Fernando Docobo Durantez 2 Sevilla, 8 de Junio de 2014 3 A mi familia, por las horas que les he robado. A Loreto y José Luís, por su gran ayuda. 4 1 ÍNDICE 5 1 ÍNDICE ............................................................................................................................................. 4 2 LISTA DE TABLAS ............................................................................................................................. 8 3 LISTA DE FIGURAS ......................................................................................................................... 10 4 ABREVIATURAS Y ACRÓNIMOS ..................................................................................................... 12 5 RESUMEN ...................................................................................................................................... 15 6 INTRODUCCIÓN ............................................................................................................................. 21 6.1 A NTECEDENTES HISTÓRICOS DE LA AR .................................................................................................... 22 6.2 E PIDEMIOLOGÍA DE LA AR .................................................................................................................. 23 6.3 E TIOLOGÍA DE LA AR ......................................................................................................................... 25 6.3.1 Factores genéticos................................................................................................................ 26 6.4 P ATOGENIA DE LA A R ......................................................................................................................... 28 6.4.1 La sinovial reumatoide ......................................................................................................... 28 6.4.2 La respuesta inmune en la AR .............................................................................................. 29 6.5 C LÍNICA ........................................................................................................................................... 31 6.5.1 Manifestaciones clínicas articulares .................................................................................... 32 6.5.2 Manifestaciones clínicas extraarticulares ............................................................................ 32 6.6 D ISCAPACIDAD ................................................................................................................................. 41 6.7 M ORTALIDAD ................................................................................................................................... 41 6.8 I MPACTO SOCIO - ECONÓMICO .............................................................................................................. 42 6.9 D IAGNÓSTICO .................................................................................................................................. 43 6.10 E VALUACIÓN INICIAL Y S EGUIMIENTO .................................................................................................. 45 6.10.1 Parámetros que miden el grado de actividad inflamatoria ............................................... 46 6.10.2 Evaluación de la discapacidad............................................................................................ 53 6.10.3 Evaluación del daño estructural ......................................................................................... 54 6.11 P RONÓSTICO .................................................................................................................................. 55 6.12 T RATAMIENTO DE LA A R ................................................................................................................... 56 6.12.1 Tratamiento sintomático.................................................................................................... 57 6.12.2 FAME .................................................................................................................................. 58 6.13 E FICACIA Y S EGURIDAD DE LOS FAME BIOLÓGICOS ................................................................................ 65 6.13.1 Eficacia ............................................................................................................................... 65 6.13.2 Seguridad ........................................................................................................................... 65 6.14 P ARTICULARIDADES DEL DISTRITO SANITARIO SUR DE S EVILLA ................................................................... 67 6.14.1 Población de referencia del Área Hospitalaria de Valme ................................................... 68 6 6.14.2 Indicadores Demográficos y Socioeconómicos ................................................................... 68 6.14.3 Indicadores de “estado de salud” ....................................................................................... 74 6.15 I NDICADORES SOCIODEMOGRÁFICOS NACIONALES ................................................................................. 74 6.15.1 Pirámide de población ........................................................................................................ 74 6.15.2 Tasa de Natalidad .............................................................................................................. 75 6.16 C OMPARACIÓN DATOS DEL DISTRITO CON LOS DE A NDALUCÍA .................................................................. 77 6.17 C OMPARACIÓN DATOS DEL DISTRITO CON LOS DE NACIONALES . ................................................................ 78 7 JUSTIFICACIÓN .............................................................................................................................. 79 8 OBJETIVOS ..................................................................................................................................... 81 8.1 O BJETIVO GENERAL ........................................................................................................................... 82 8.2 O BJETIVOS ESPECÍFICOS ...................................................................................................................... 82 9 HIPÓTESIS ...................................................................................................................................... 83 10 METODOLOGÍA ........................................................................................................................... 85 10.1 D ISEÑO ......................................................................................................................................... 86 10.2 P ACIENTES ..................................................................................................................................... 86 10.2.1 Criterios de inclusión y exclusión ........................................................................................ 86 10.2.2 Reclutamiento, seguimiento y representatividad .............................................................. 87 10.3 M EDICIONES Y V ARIABLES ................................................................................................................ 87 10.3.1 Variable principal: Efectividad ........................................................................................... 87 10.3.2 Variable principal: Mejoría funcional ................................................................................. 89 10.3.3 Variable principal: Seguridad ............................................................................................. 89 10.3.4 Variables secundarias: descriptivas y confusoras .............................................................. 90 10.3.5 Recogida de datos .............................................................................................................. 90 10.4 A NÁLISIS E STADÍSTICO ..................................................................................................................... 91 10.4.1 Estudio descriptivo ............................................................................................................. 91 10.4.2 Estudio de la efectividad .................................................................................................... 91 10.4.3 Estudio de la seguridad ...................................................................................................... 92 11 RESULTADOS ............................................................................................................................... 93 11.1 E STUDIO D ESCRIPTIVO ..................................................................................................................... 94 11.1.1 Descripción del tratamiento biológico ............................................................................... 97 11.2 E FECTIVIDAD ................................................................................................................................ 101 11.2.1 Respuesta EULAR según criterios DAS-28 ........................................................................ 101 7 11.2.2 Terapia biológica: tiempo de retención, motivos de suspensión y combinaciones con FAME 102 11.2.3 Remisión clínica ................................................................................................................ 108 11.3 S EGURIDAD .................................................................................................................................. 109 12 DISCUSIÓN ................................................................................................................................ 111 13 CONCLUSIONES ......................................................................................................................... 115 14 ANEXOS ..................................................................................................................................... 117 14.1 H OJA DE RECOGIDA DE DATOS PARA LA EVALUACIÓN Y SEGUIMIENTO DE LOS PACIENTES CON AR .................. 118 14.2 ÍNDICES DE LA ACTIVIDAD DE LA ENFERMEDAD ..................................................................................... 121 14.3 Í NDICES DE RECUENTO ARTICULAR .................................................................................................... 122 14.3.1 Índice de Ritchie ............................................................................................................... 122 14.3.2 Índice de 44 articulaciones ............................................................................................... 122 14.3.3 Índice de 28 articulaciones ............................................................................................... 123 15 BIBLIOGRAFÍA ............................................................................................................................ 125 8 2 LISTA DE TABLAS 9 Tabla 1. Criterios de clasificación de la ACR de 1987 ..................................................... 43 Tabla 2. Criterios de clasificación de la EULAR / ACR de 2010 ....................................... 44 Tabla 3. Conjunto mínimo de parámetros para evaluación de la AR recomendados por OMERACT 1993 (175) ..................................................................................................... 45 Tabla 4. Definición de respuesta de EULAR (DAS original) ............................................. 51 Tabla 5. Definición de respuesta de EULAR (DAS28) ...................................................... 51 Tabla 6. Criterios ACR de remisión clínica de la AR ........................................................ 52 Tabla 7. Puntos de corte para las categorías de actividad según el DAS, DAS28 y SDAI 53 Tabla 8. Tasa Bruta de Natalidad por comunidad autónoma (INE) ............................... 75 Tabla 9. Definición de respuesta de EULAR (DAS28) ...................................................... 88 Tabla 10. Características basales de los pacientes - Variables Continuas ...................... 94 Tabla 11. Características basales de los pacientes - Variables Categóricas ................... 95 Tabla 12. Cambio entre características basales y periodos de seguimiento ................. 96 Tabla 13. FAME según orden de tratamiento ................................................................ 97 Tabla 14. Terapia biológica según orden de tratamiento .............................................. 98 Tabla 15. Función de supervivencia para todos los tratamientos biológicos ................ 99 Tabla 16. Prevalencia de respuesta EULAR según criterios DAS-28 ............................. 101 Tabla 17. Retención del primer biológico ..................................................................... 103 Tabla 18. Motivos de suspensión para el primer biológico .......................................... 106 Tabla 19. FAME utilizados en combinación con el primer biológico ............................ 107 Tabla 20. Comparación de características basales en pacientes con y sin remisión clínica ............................................................................................................................ 108 16 La Artritis Reumatoide (AR) es una enfermedad crónica, debilitante, de distribución universal y con un importante impacto socioeconómico. Se estima una prevalencia del 1% Su etiología es multifactorial siendo el sistema inmune el principal implicado en su desarrollo, influyendo de manera esencial los factores genéticos y medioambientales. En la patogenia encontramos alteraciones de la inmunidad celular , humoral y de los elementos celulares de la membrana sinovial. Clínicamente se caracteriza por la inflamación poliarticular y simétrica, siendo frecuente la implicación clínica de los órganos extaarticulares, dando lugar todo ello a una gran discapacidad funcional y una esperanza de vida reducida. El diagnostico se realiza mediante la combinación de la historia clínica, exploración física, pruebas de laboratorio y pruebas de imagen. El pronostico ha mejorado en los últimos años, gracias al control estrecho y al manejo temprano de tratamientos clásicos y nuevos. El objetivo terapéutico es conseguir la mínima actividad inflamatoria y mantenerla a lo largo del tiempo. En las últimas década se han producido grandes cambios en el tratamiento y control de la enfermedad mejorando de manera notable la evolución de la misma. Entre los fármacos que manejamos para el control de los síntomas agudos encontramos los analgésicos , aines y esteroides; y para el control de la enfermedad disponemos de los fármacos modificadores de la enfermedad (FAME) químicos y biológicos. La introducción de los FAME biológicos han revolucionado el curso de las enfermedades inflamatorias crónicas, aunque el coste elevado de estos medicamentos y todavía la escasa información sobre la seguridad a largo plazo nos obligan a usarlos de una manera racionalizada. Actualmente no disponemos de resultados concretos sobre el empleo de agentes biológicos en la AR tratada en nuestro ámbito, basándonos para su empleo, en la extrapolación de datos procedentes de ensayos clínicos y de registros nacionales. Ya que el manejo de la enfermedad y el nivel de alfabetización de los pacientes influye en la gravedad de la enfermedad y en el curso de la misma, la hipótesis planteada fue que los pacientes del Área Sanitaria Sur de Sevilla con AR deben tener una enfermedad más agresiva y una peor respuesta al tratamiento si lo comparamos con otras zonas geográficas nacionales con tasas de analfabetos y paro más bajas. Asimismo nuestra hipótesis es que nuestra tasa de tuberculosis sea menor que en estudios a nivel nacional, por ser la tasa poblacional inferior. 17 El objetivo principal de esta tesis fue describir la efectividad y seguridad a largo plazo de las terapias biológicas en pacientes con AR en la practica clínica diaria en el área hospitalaria sur de la provincia de Sevilla. También analizamos las posibles diferencias en la efectividad y seguridad de los distintos fármacos biológicos y examinamos los cambios de tratamiento más frecuentes Se realizó un estudio observacional, longitudinal retrospectivo de pacientes con AR refractaria, en tratamiento biológico y un seguimiento de 10 años. En el análisis estadístico, se realizó un estudio descriptivo de las características clínicas y demográficas. Las asociaciones entre variables se analizaron mediante los test bivariantes utilizando un nivel de significación de 0,05. Para el estudio de la efectividad se estimó la prevalencia de respuesta terapéutica, expresada junto a su IC al 95%. La retención de cada biológico en los puntos de tiempo predeterminados se evaluó mediante curvas de supervivencia de Kaplan-Meier y comparación de curvas con pruebas de log-rank. La existencia de diferencias entre los distintos fármacos empleados se analizó mediante pruebas de chi cuadrado. Se estudiaron los motivos de suspensión de la terapia biológica. Se contabilizo el número de FAME utilizados en combinación con la terapia biológica durante el periodo de seguimiento analizando las posibles diferencias entre fármacos biológicos mediante la t de Student. Los pacientes del estudio se clasificaron en dos grupos, en función de la remisión clínica según criterios EULAR y se examinaron posibles diferencias en las características sociodemográficas o clínicas entre ambos grupos mediante pruebas de diferencias de medias o de proporciones en función de las variables de interés. Para el estudio de la seguridad, se calculó la incidencia de acontecimientos adversos junto con su IC del 95% así como la tasa de mortalidad y de ingreso hospitalario. La muestra basal estuvo formada por 203 pacientes, de los que el 67% fueron mujeres, con una edad media de 56±14,6 años, un DAS28 de 5,49±1,38 y una duración de la enfermedad en el momento de inicio del tratamiento biológico de 5,7±5,6 años. La mayoría de los pacientes presentaban FR positivo (79,1%), con anticuerpos antinucleares negativos (ANA) (57,3%) y antiCCP positivos (68,9%). Las formas erosivas de la enfermedad estaban presentes en el 58% de la muestra mientras que el 65% habían tomado dos o más FAME antes del inicio del tratamiento biológico. En la comparación de los parámetros de inflamación, actividad y capacidad funcional entre los tiempos estudiados, sólo se encontraron diferencias en el DAS-28 que mostró un descenso del 50% entre el tiempo basal y 12 meses y también entre el basal y los 24 meses. El 62,3 % obtuvieron una respuesta EULAR satisfactoria a los 12 meses y el 18 56,8% a los 24 meses. El etanercept fue el fármaco biológico mas empleado. La supervivencia fue mayor para el primer biológico utilizado y la probabilidad de seguir con el tratamiento biológico a los 10 años es del 43%. Los pacientes en remisión clínica a los 12 meses mostraron valores basales significativamente más bajos que los que no la lograron en el número de articulaciones dolorosas e inflamadas, en la capacidad funcional medida por HAQ, y en la evaluación del dolor mediante EVA. Por el contrario, la VSG fue el único parámetro con diferencias significativas entre los pacientes con y sin remisión clínica a los 24 meses. En cuanto a las causas de la suspensión las diferencias observadas no alcanzaron valores de significación estadística. Durante el tiempo de seguimiento se produjeron un total de 31 acontecimientos adversos, 7 ingresos hospitalarios y 2 exitus . Tras la realización del trabajo se llego a las siguientes conclusiones: 1. Los tratamiento biológicos son eficaces en el control de la actividad de la enfermedad en los pacientes diagnosticados de AR refractaria a tratamiento con FAMEs clásicos en el área hospitalaria del distrito sanitario sur de Sevilla. 2. las terapias biológicas son seguras, durante el tiempo de seguimiento se produjeron menos acontecimientos adversos que lo referido en otras series, en concreto hubo menos tuberculosis de lo esperado en comparación con las series nacionales. Esto se explica por la aplicación estricta de las recomendaciones SER sobre seguridad en terapias biológicas y a la menor tasa de tuberculosis que presenta el área hospitalaria de este estudio. 3. Etanercept es el fármaco con mayor supervivencia entre los utilizados; esta variable resume la seguridad y efectividad de un fármaco. 4. Entre los tres fármacos anti TNF analizados no encontramos diferencias con respecto a la efectividad y seguridad de los mismos. 5. la principal causa de cambio de agente anti-TNF fue la ineficacia o pérdida e eficacia. No encontramos diferencias entre los tres anti TNF en el motivo de suspensión de los mismos. 6. La segunda opción terapéutica empleada ante fallo al primer anti TNF, fue un nuevo anti TNF, sin embargo ante fallo al segundo anti TNF cambiamos de diana terapéutica en más de la mitad de los casos. 19 7. Con respecto a la mejoría funcional de los pacientes medida mediante el HAQ, no se aprecian diferencias estadísticamente significativas, ni a los 12 meses, ni a los 24 meses con respecto a la capacidad funcional que presentaban los pacientes al inicio de la terapia. Pensamos que la ausencia de datos, motivada por la complejidad de realización del cuestionario HAQ y la alta tasa de analfabetos, resta potencia a esta medida de desenlace. 20 21 6 INTRODUCCIÓN 22 La artritis reumatoide (AR) es una enfermedad crónica, debilitante, de distribución universal. Se trata de una enfermedad inflamatoria que afecta predominantemente a las articulaciones diartrodiales, con predilección por las pequeñas articulaciones de manos y pies y característicamente simétrica. Además se trata de una enfermedad de carácter sistémico en tanto en cuanto no sólo afecta a las articulaciones, sino que a lo largo de su evolución puede desarrollar manifestaciones extraarticulares. En general se estima una prevalencia del 1% que varía poco entre los diferentes países y afecta más a mujeres que a hombres. Está presente en todas las poblaciones estudiadas a lo largo de los cinco continentes y no se ha demostrado que los factores que determinan su aparición sean los mismos en todos los grupos estudiados. Es una enfermedad que requiere el cuidado del especialista puesto que el diagnóstico no es sencillo y además el tratamiento y seguimiento son complejos y están en continuo desarrollo. En las últimas décadas hemos sido testigos además de una mejoría notable en su pronóstico, gracias al control estrecho y al manejo de los fármacos clásicos y nuevos. Como se verá, la AR conlleva un importante impacto socioeconómico, debido a la alta discapacidad que produce, y al elevado uso de prestaciones sanitarias que precisan estos pacientes. Así pues todos nuestros esfuerzos deben estar orientados a disminuir al máximo la incapacidad resultante y en un tratamiento adecuado y sostenible. 6.1 ANTECEDENTES HISTÓRICOS DE LA AR Los historiadores médicos no coinciden en cuanto a la fecha de las primeras referencias sobre la AR, y en la actualidad seguimos sin conocer bien la cronología de la enfermedad. Una de los primeros documentos disponibles data de 1800, firmado por Auguste Landré-Beauvais, quien describió la enfermedad, denominándola “la gota asténica primitiva” (1). Posteriormente en 1853, recibió el nombre de “reumatismo articular progresivo” por Jean Martin Charcot (2). En 1859, Sir Alfred Garrod, un médico inglés, le dará el nombre definitivo de artritis reumatoide (3). Hoy sabemos que el pintor impresionista, Pierre-Auguste Renoir, padeció a lo largo de su vida una AR severa y ello hizo que cayera en una gran depresión que le acompañaría hasta su muerte, también sabemos que era un gran fumador, datos ambos, depresión y tabaco, de gran importancia en la AR. El tratamiento que recibió Renoir fue el de 23 terapia física, purgas y antipirina, un derivado de las pirazolonas, pero Renoir hizo escaso uso de ella ya que temía que le mermara su creatividad artística. Hoy en día, afortunadamente, los casos extremos como el de Renoir, tan comunes hasta hace 20 años, son casi anecdóticos, gracias a los avances de la reumatología. 6.2 EPIDEMIOLOGÍA DE LA AR La AR es una enfermedad frecuente de distribución universal. Su prevalencia varía poco entre los diferentes países. La enfermedad es más prevalente en mujeres que en varones, con una proporción de 3:1, además tiene un pico de incidencia entre los 30 a los 55 años. Dentro de una misma área geográfica encontramos una mayor incidencia en municipios urbanos que en rurales, sin conocer las causas de esta distribución tan desigual. En los últimos años ha existido un acuerdo general, entre los investigadores, sobre la prevalencia de la AR siendo en la mayoría de las poblaciones del 1%. En Estados Unidos (EEUU) en 1998, se estimó una prevalencia del 1% de la población, basándose en los resultados de varios de ellos realizados en poblacionales americanos (4). Las prevalencias más bajas corresponden a las encontradas en países africanos y asiáticos y las más altas las encontramos en algunas tribus de indígenas americanos como los Chipewa, los Yamika o los Pima y en grupos de esquimales (5, 6). En estudios realizados en el entorno del Mediterráneo se muestran cifras ligeramente inferiores a las encontradas en EEUU. En el norte de Grecia, en 1991, se estimó la prevalencia de AR, siendo del 0,2% en los hombres y del 0,5% en las mujeres (7). En Francia, en uno realizado a nivel nacional en 2001, la prevalencia fue del 0,31% (8) y en otro realizado en la Bretaña Francesa fue de 0,62%, siendo el 0,86% en mujeres y el 0,53% en hombres (9). En Italia, en el pueblo de Chiavari, la estimación fue del 0,33% (10). En España la prevalencia de AR ha sido estimada tras varios estudios. El de Paulino et al, llevado a cabo en un pueblo de la provincia de Ciudad real, a principios de los años 80 sobre 950 sujetos, se estimó una prevalencia del 1,5% según los criterios vigentes de la época (11). Más tarde en 1990, se realizó otro en 702 personas en Asturias, estimando la prevalencia de AR en 0,71% (12). Estos, estaban dirigidos a estimar la prevalencia de AR entre otras series de enfermedades y no estaban específicamente diseñados para la de AR, por lo que estos resultados son sólo aproximados. En 1997 se diseño uno específico para hallar la prevalencia de AR en el área de Tudela (13), se seleccionaron 6.027 personas mayores de 16 años, con un reclutamiento del 38,1%, la 24 prevalencia de AR fue del 0,37%. En otro más reciente realizado en un área rural de la provincia de Córdoba, la prevalencia estimada fue del 0,3% (14). Entre 1998-99 se llevó a cabo el estudio EPISER, sobre una muestra prevista de 2.998 personas mayores de 20 años seleccionadas aleatoriamente de los padrones de 20 municipios españoles, extraídos estos por muestreo polietápico estratificado (15). El reclutamiento fue del 73% y la muestra final de 2.192 personas. La prevalencia resultante fue de 0,5% entre los mayores de 20 años (Intervalo de Confianza (IC) 95%: 0,2 - 0,8), según los criterios de la American College of Rheumatology (ACR) de 1987. En total se calcula que en nuestro país existen unas 200.000 personas con AR. En mujeres, la prevalencia asciende al 0,6% (IC 9%%: 0,2 - 1,2), mientras que en los hombres es el 0,2%. En este estudio se constató además una menor prevalencia de la AR en áreas rurales (0,25%) que en las urbanas (0,6%) aunque no se pueden demostrar que estas diferencias sean debidas al azar. La incidencia de cualquier enfermedad es más difícil de medir que la prevalencia. En general implica el establecimiento de sistemas de registros de la enfermedad, para lo que es fundamental la coordinación entre todos los escalones del sistema de salud. Este tipo de registros es más fácil de instaurar en el caso de enfermedades infecciosas y cánceres, ya que existe un problema de salud pública aceptado por los implicados en el procedimiento. Sin embargo, las enfermedades crónicas suelen tener más problemas a la hora de reconocerse el impacto poblacional de su diagnóstico inicial. La mayoría de registros de artritis existentes se han creado en zonas altamente desarrolladas y con infraestructura socio-sanitaria de alto nivel o, como en el caso de EEUU, aprovechando cohortes en áreas geográficas con acceso limitado a servicios públicos, esto es un solo hospital para todo un condado, como por ejemplo en Rochester, Minnesota (16). El ejemplo de registro más importante es el Norfolk Arthritis Register, que cubre un sector predominantemente rural de más de 400.000 personas en el Reino Unido (17). Todos los pacientes que se presentan con inflamación articular en los centros concernidos, son evaluados y se les determina el FR. La incidencia anual, por este registro, es de 36/100.000 en mujeres y 14/100.000 en hombres, por debajo de 0,5 nuevos casos por 1000 personas-año. Dugowson et al, estimaron la incidencia anual de AR en mujeres entre 1987 y 1989 en un área de Seattle siendo esta de 27,9 casos nuevos por cada 100.000 habitantes (18). En Oslo, se estimó una incidencia anual a partir de los nuevos casos de AR registrados entre 1988 y 1993 de 25,7/100.000 habitantes-año: en mujeres, 36,7 y en hombres de 13,8 (19). En países de nuestro entorno, esta incidencia no es muy diferente. Por ejemplo, en 25 Grecia se ha estimado entre 0,02-0,04% (7) y la incidencia de AR más baja la presenta Francia con apenas 8,8 casos nuevos por 100.000 habitantes y año (20). En general pese a la variabilidad entre poblaciones, la incidencia anual en poblaciones blancas europeas y americanas es de aproximadamente el 0,03%. Algunos autores hablan de una tendencia decreciente de la incidencia en EEUU y Europa, mientras que parece estar aumentando en África (21). En España se estimó la incidencia anual de artritis reumatoide en el estudio SERAP (22). En este estudio se estableció un registro de artritis precoz en múltiples áreas de salud. Como resultado se estimó una incidencia anual de artritis precoz de 25 casos por 100.000 habitantes (IC95% CI: 23, 26) y una incidencia anual de artritis reumatoide de 8,3 casos por 100.000 (IC95%: 7,5 a 9,2): 11,3 en mujeres (IC95%: 10,0 a 12,8) y 5,2 en hombres (IC95%: 4,3 a 6,3) y en relación clara con la edad. Se trata por tanto de una incidencia inferior a lo publicado, en el rango de la estimada para Francia. En el marco de las enfermedades inflamatorias crónicas del sistema musculoesquelético, la AR es la que produce un mayor impacto sobre la función, la productividad y la calidad de vida, llevando consigo un incremento de la mortalidad en los pacientes que la padecen (23, 24). Todo ello provoca una gran carga social y económica. Es importante destacar que más del 50% de los pacientes sufren una discapacidad grave tras 10 años de evolución de enfermedad (25) y que la destrucción articular a nivel radiológico está presente, en el 70% de los pacientes, tras 2 años de evolución de enfermedad (26). De ahí la importancia de realizar un diagnostico precoz e iniciar los antes posible el tratamiento. Más del 50% de los pacientes sufren una discapacidad grave tras 10 años de evolución de enfermedad(25). La destrucción articular a nivel radiológico está presente, en el 70% de los pacientes, tras 2 años de evolución de enfermedad(26, 27). De ahí la importancia de realizar un diagnostico precoz e iniciar los antes posible el tratamiento. 6.3 ETIOLOGÍA DE LA AR La etiología de la AR es compleja y multifactorial. El sistema inmune es el principal implicado en su desarrollo y cronificación, pero desconocemos en la actualidad la 32 actividad y tendencia a las deformidades y rigideces articulares. Lo que produce una merma importante en la calidad de vida (78). Los pacientes con AR presentan a menudo manifestaciones extra-articulares con una trascendencia clínica variable según el órgano afectado. 6.5.1 Manifestaciones clínicas articulares La sinovitis y la destrucción articular son los dos hechos característicos que encontramos en una articulación reumatoide. La AR comienza de forma habitual con afectación de las pequeñas articulaciones de las manos, aunque a lo largo de su evolución puede comprometer otras localizaciones siendo las más frecuentes las muñecas, pequeñas articulaciones de los pies y rodillas. Las articulaciones interfalángicas distales de las manos, las de la columna dorsal y lumbar suelen mantenerse intactas, aun así todas las articulaciones diartrodiales pueden estar involucradas en la enfermedad. En la mayoría de las ocasiones el comienzo es insidioso y lento. La sinovitis es la alteración inicial de la enfermedad, se manifiesta por tumefacción, dolor y disminución de la movilidad. La rigidez articular es un síntoma muy frecuente, sobre todo de predominio matutino y en las manos, siendo este uno de los criterios diagnósticos de la AR. El curso natural de la enfermedad es hacia la destrucción del cartílago y del hueso subcondral, provocando deformidades articulares que en algunos casos son muy complejas. A lo largo de la evolución también encontramos deterioro de las estructuras ligamentosas, facilitando la inestabilidad articular, la cual es bastante acusada en manos y rodillas. 6.5.2 Manifestaciones clínicas extraarticulares Hasta un 40% de los pacientes van a desarrollar manifestaciones extraarticulares en el curso de su enfermedad (79, 80). Los factores de riesgo asociados al desarrollo de dichas manifestaciones son el tabaco, la presencia de FR(81) y de anti CCP(82). Las manifestaciones extraarticulares en la AR son un marcador de gravedad de la enfermedad y están asociadas a un incremento de la morbilidad y de la mortalidad prematura en estos pacientes(83, 84). 33 6.5.2.1 Manifestaciones pleuropulmonares El pulmón junto, con la afectación vascular son las manifestaciones extraarticulares más frecuentes en los pacientes diagnosticados de AR(85). La enfermedad intersticial y la afectación pleural son las complicaciones más frecuentes en este órgano. Otras manifestaciones como nódulos reumatoides, bronquiolitis obliterante con neumonía organizada (BONO) y reacciones a diversos fármacos empleados para el tratamiento de la AR también han sido descritos(86, 87). La Enfermedad Pulmonar intersticial: es la manifestación pulmonar más frecuente en la AR (87). En el “Estudio de Morbilidad y Expresión Clínica de la Artritis Reumatoide” (EMECAR), llevado a cabo por la Sociedad Española de Reumatología (SER), es del 3,7%(88) y el factor de riesgo más importante para su presentación es el habito tabáquico(89). Los síntomas iniciales son similares a los de la fibrosis pulmonar idiopática (disnea progresiva, tos no productiva) y suele aparecer en estadios avanzados de la enfermedad(90) Derrame pleural: es una complicación frecuente en la AR pero la mayoría de los casos tienen una expresión subclínica(90, 91). El análisis de líquido pleural se caracteriza por un bajo recuento celular (<5000 leucocitos/mm3), una baja concentración de glucosa (<40 mg/dl) y de complemento, con un elevado nivel de proteínas. El cultivo necesariamente ha de ser negativo.(91) Nódulos reumatoides: es la única manifestación específica de la AR. Su prevalencia es muy variable, va desde el 0,4%, en exámenes radiológicos, hasta un 32% en de biopsias de pacientes con AR y sospecha de enfermedad pulmonar(92). Pueden ser únicos o múltiples, se localizan preferentemente en zonas subpleurales de lóbulos superiores. Suelen ser asintomáticos salvo que presente alguna complicación como la cavitación, sobreinfección o fistulización. El Síndrome de Caplan, es una variante de esta complicación, ocurre en paciente con AR y neumoconiosis por la exposición a polvos inorgánicos ( carbón, asbesto y sílice). Se caracterizado por un rápido desarrollo de múltiples nódulos periféricos junto con una moderada obstrucción del flujo aéreo(90). BONO: es una complicación poco frecuente. Generalmente es de carácter idiopático, pero puede estar asociada a diversos agentes infecciosos y tóxicos así como a la propia enfermedad(93, 94). Clínicamente se presenta con tos, disnea, malestar general, 34 pérdida de peso y fiebre. A la auscultación encontramos crepitantes basales. La radiografía de tórax nos revela focos de consolidación parenquimatosa bilaterales sin pérdida de volumen. En la tomografía axial de alta resolución aparece un patrón parcheado, uni o bilateral, con focos de consolidación del parénquima pulmonar, generalmente periférico(95). El diagnóstico definitivo se realiza mediante biopsia pulmonar, en la que se observan tapones intraluminales de fibroblastos inmaduros en los bronquiolos, con o sin afectación del espacio perialveolar (93, 94). 6.5.2.2 Manifestaciones cardiacas La causa de muerte más frecuente en la AR es la enfermedad cardiovascular. Las manifestaciones cardiacas son de naturaleza muy variada, siendo la pericarditis y miocarditis las dos formas principales de afectación cardiológica directamente relacionadas con la AR, que si bien son frecuentes en los estudios post mortem (96), tienen poca expresividad clínica y se trata de alteraciones leves que no precisan tratamiento Otras formas de afectación cardiaca que podemos encontrar son: soplos, cardiomegalia, cor-pulmonale, insuficiencia cardiaca congestiva, fibrilación auricular, bloqueos, cardiopatía hipertensiva o síndromes coronarios(97). Pericarditis: es la complicación más frecuente en el curso de la enfermedad. Se ha puesto de manifiesto en estudios ecocardiográficos la existencia de derrame pericardio en el 30% de los pacientes, pero menos del 10% tendrán expresión clínica. Es más frecuente en varones con FR positivo. El desarrollo de una pericarditis masiva con taponamiento cardiaco es excepcional(98). Miocarditis: la afectación miocárdica puede ser granulomatosa, altamente específica de la AR, o intersticial. Es rara y está asociada a enfermedad articular activa y a otras afectaciones extraarticulares(99). La presencia de afección granulomatosa del endocardio puede dar lugar además a insuficiencia valvular, afectándose por orden de frecuencia: mitral, aórtica, tricúspide y pulmonar 6.5.2.3 Amiloidosis Su prevalencia es variables según las series consultadas. En la cohorte EMECAR de AR (SER, 1999-2005), la prevalencia de amiloidosis es del 0,6%(100). 35 Se caracteriza por la presencia de depósitos insolubles, de proteínas normales del suero, en la matriz extracelular de uno o más órganos. La amiloidosis secundaria a la AR se produce por el depósito de amiloide A sérico, este es degradado por los macrófagos en fragmentos más pequeños que se depositan en los tejidos. El desarrollo de proteinuria o insuficiencia renal, alteraciones en el habito intestinal, miocardiopatía y/o hepatomegalia en un paciente con AR nos debe hacer sospechar el desarrollo de esta complicación. Así mismo debemos estar alerta en pacientes con elevación persistente de los reactantes de fase aguda con escasa actividad clínica (101) 6.5.2.4 Vasculitis La vasculitis se caracteriza por la inflamación de los vasos sanguíneos determinando la oclusión de la luz vascular. Aunque su prevalencia no está bien establecida, diferentes estudios la sitúan en torno al 10 %(102). Existen diferentes formas de vasculitis asociadas a AR, pudiendo afectar vasos de pequeño y mediano tamaño, con distinta severidad. Histopatológicamente podemos encontrar dos tipos, la vasculitis leucocitoclástica, que es la más frecuente, y la vasculitis necrosante. Esta manifestación suele aparecer en AR de larga evolución y es frecuente que se desarrolle en pacientes donde ya la actividad es escasa o nula(103). El género masculino, el FR positivo, la presencia de otras manifestaciones extra-articulares de la AR son marcadores de riesgo para desarrollar esta complicación(104). Los órganos mayormente afectados son la piel, nervios periféricos, ojos y corazón. 6.5.2.5 Manifestaciones oculares Sabemos que hasta un 35% de los pacientes con AR pueden presentar compromiso oftalmológico, predominantemente en fases avanzadas de la enfermedad(105). La queratoconjuntivitis seca (10-30%) es la manifestación ocular más frecuente, siendo más severa en etapas avanzadas de la enfermedad(106). La escleritis y la epiescleritis la padecen alrededor del 1% de los pacientes (107). La escleritis puede evolucionar hacia la perforación, predomina en enfermedad de curso agresivo y con presencia de nódulos reumatoides (108). Otra complicación que pueden desarrollar estos pacientes es el llamado derretimiento corneal (corneal melt)(109). Algunos fármacos empleados en la AR pueden causar complicaciones oftalmológicas, entre ellas destaca las cataratas subcapsulares posteriores debido al empleo de glucocorticoides y la 36 retinopatía con compromiso esencialmente macular secundaria al empleo de cloroquina (110). Síndrome de Brown: caracterizado por la existencia de una tendosinovitis estenosante del tendón del musculo oblicuo superior, dando lugar a una diplopía intermitente (111). 6.5.2.6 Anemia La anemia es la afectación hematológica más frecuente, con una prevalencia entre el 30-70% según los diferentes estudios (112). La anemia típica de la AR es la de trastorno inflamatorio crónico, es normocroma-normocítica, con niveles bajos de hierro y transferrina, generalmente es poco intensa y se relaciona con la actividad de la enfermedad(113). También es frecuente encontrar anemia por falta de hierro, debido a pérdidas sanguíneas o a estado de hiponutrición(114). En pacientes tratados con Metotrexato (MTX) o inmunosupresores también puede detectarse una anemia megaloblástica, hipoplásica o aplásica(115). La mayoría de las anemias en estos pacientes son asintomáticas, por lo que es preciso realizar hemogramas de manera periódica para su detección. 6.5.2.7 Síndrome de Sjögren secundario (SSS) Se considerará que un paciente con AR presenta SSS cuando se observen síntomas y signos objetivos de xeroftalmia (presencia de una prueba de Schirmer patológica, junto con el diagnóstico de queratoconjuntivitis seca mediante la tinción con rosa de Bengala o fluoresceína) y signos objetivos de xerostomía (producción reducida de saliva determinada mediante copa Lashley u otros métodos, junto con la presencia de una biopsia positiva de glándula salival menor). 6.5.2.8 Síndrome de Felty Es una manifestación infrecuente pero grave. Se estima una prevalencia según la cohorte EMECAR de AR del 0,3%(88). Se caracteriza por la presencia de esplenomegalia, leucopenia (<3500/mm3) y neutropenia (<2000/mm3), en un paciente diagnosticado de AR. 37 6.5.2.9 Manifestaciones cutáneas Los nódulos reumatoides constituyen la manifestación extraarticulares más frecuente(116), entre el 20-30% de los pacientes con AR los pueden desarrollar (117). Se consideran un factor predictivo de evolución agresiva de la enfermedad. Suelen ser indoloros y de tamaño variable, oscilando entre 0,5 a 3 cm de diámetro. Se localizan preferentemente en las zonas periarticulares y las expuestas a presiones mecánicas como: la superficie de extensión de los codos, superficie dorsal de los dedos, las rodillas, cara anterior de tibias y dorso de los pies. Aunque es poco frecuente, también los podemos localizar en el tejido pulmonar(118). La asociación entre la AR y las dermatosis neutrofílicas está perfectamente tipificada, principalmente el síndrome de Sweet(119), el pioderma gangrenoso(120) y la dermatitis neutrofílica reumatoidea. Al igual que en otras conectivopatías los pacientes con AR pueden desarrollar un fenómeno de Raynaud secundario(121). Entre la toxicidad dérmica secundaria a los fármacos empleados en el tratamiento de esta enfermedad encontramos: reacciones exantemáticas, erupciones urticariformes y las vasculitis leucocitoclásticas. 6.5.2.10 Manifestaciones renales A diferencia de otras conectivopatías en la AR el compromiso renal es poco frecuente(122) y se produce de manera secundaria a las complicaciones de la enfermedad reumatoide como la amiloidosis , la vasculitis y el Síndrome de Sjögren. Debemos de tener en cuenta que al igual que ocurre en otros órganos, el riñón se puede ver comprometido por los tratamientos llevados a cabo en la AR entre los que cabe destacar: la D-penicilamina, las sales de oro y los antiinflamatorios no esteroideos ( AINEs). 6.5.2.11 Manifestaciones neurológicas Los mecanismos patogénicos implicados en la afectación neurología de la AR son: Compresión o invasión de las estructuras adyacentes, incluyendo el cordón medular y los nervios periféricos. Clínicamente se manifiesta como un cuadro de mielopatía, 38 radiculopatía o neuropatía por atrapamiento. El síndrome del túnel carpiano, una neuropatía por atrapamiento del nervio mediano a nivel del carpo, es posiblemente la manifestación neurológica más frecuente de la AR, pudiendo ser la primera manifestación de la enfermedad (123). La vasculitis reumatoide puede causar a nivel del sistema nervioso central: isquemia, infartos o sangrados, pudiendo dar lugar a accidentes vasculo cerebrales, cuadriplejia o paraparesia(124). La afectación del sistema nervioso periférico debido a vasculitis pude dar lugar a un cuadro de mononeuritis múltiple y de polineuritis(125). 6.5.2.12 Manifestaciones musculares La debilidad muscular es un síntoma común en la AR, entre las causas que la provocan nos encontramos con: - La inflamación sinovial: provoca un desuso de la articulación, llevando consigo una rápida atrofia muscular. - La miositis: en la mayoría de las series de autopsias estudiadas, se ha objetivado una acumulación focal de linfocitos y células plasmáticas con focos de necrosis muscular, estas lesiones han recibido el nombres de miositis nodular(126). - Las vasculitis que afectan a los vasos del sistema musculo esquelético y la vasculitis neuropatía pueden dar lugar a dolor muscular agudo y debilidad muscular en los pacientes con AR. - Secundarias a los fármacos empleados, entre los que destacan los glucocorticoides, los antimalaricos (cloroquina o hidroxicloroquina) y los tratamientos hipolipemiantes. 6.5.2.13 Manifestaciones metabólicas y endocrinas Esta patología también puede provocar alteraciones del estado nutricional clásicamente conocido con el nombre de “caquexia reumatoide”(127). Así mismo existen evidencias sobre la disminución de la masa magra que sufren estos pacientes(128). Existe un incremento de la lipoproteína (LDL) en el suero de los pacientes con AR respecto a los de la población general(129), y una aterogénesis acelerada en estos pacientes(130). 39 Otra de las alteraciones endocrinas que encontramos en esta patología es el hipotiroidismo subclínico(131). 6.5.2.14 Pérdida de masa ósea Un elevado porcentaje de pacientes con AR tiene una masa ósea baja en el esqueleto axial y periférico(132). Así mismo, la lesión radiológica de la AR incluye la osteopenia yuxtaarticular. Los mecanismos implicados en la pérdida de masa ósea en los pacientes con AR son la pérdida de función articular, al aumento de la vascularización, la acción reabsortiva producida por los mediadores de la inflamación y el empleo de glucocorticoides(133) (72). 6.5.2.15 Infecciones Los pacientes con AR presentan un riesgo elevado de infecciones (134), siendo una de las principales causas de muerte en estos pacientes(135). La enfermedad per sé, la incapacidad funcional, y el empleo de algunos fármacos como los glucocorticoides, ciclofosfamida, azatioprina y MTX, son factores relacionado con la infección(136). Las localizaciones más frecuentes son las musculoesqueléticas, la piel y el tracto respiratorio(137). Se estima que la incidencia de artritis infecciosas en esta patología está entre el 0,3 y 3%. Suele presentarse en pacientes con enfermedad de larga evolución y criterios de agresividad como FR positivo, presencia de erosiones articulares, nódulos subcutáneos, discapacidad funcional severa y en pacientes tratados con glucocorticoides. Se han postulado como mecanismos implicados en esta complicación los siguientes(138): - La sinovitis crónica, facilitando la anidación de los microorganismos. - Las lesiones cutáneas, actuando como puerta de entrada. - Alteraciones en la capacidad bactericida de la sinovial - Estado de inmunosupresión, incrementado por el uso de fármacos inmunosupresores. Aunque en la mayoría de los pacientes se ve implicada una sola articulación, sabemos que hasta un 20% de los casos, la afectación puede ser oligoarticular o poliarticular. La 40 artritis infecciosa en los pacientes con AR lleva implícita una alta tasa de mortalidad, en torno al 30%(139, 140). El microorganismo responsable en la mayoría de los casos es el Staphylococcus aureus. 6.5.2.16 Tuberculosis La tuberculosis latente está cobrando cada vez más importancia en pacientes con riesgo de presentar una evolución hacia la forma activa de la enfermedad. La tuberculosis latente se define como la que se da en individuos que albergan agentes vivos de Mycobacterium tuberculosis, pero no muestran ningún signo o síntoma clínico de enfermedad activa(141). La frecuencia de tuberculosis está incrementada hasta 4 veces si lo comparamos con la población no afecta de AR(142). La causa puede estar en la respuesta linfocitaria anómala de la AR frente al granuloma, en la plurimorbilidad o en el uso de corticoides (143). Desde la introducción de las terapias biológicas se han desarrollado numerosos casos de tuberculosis activa, sobre todo durante los primeros 6 meses de tratamiento, sugiriendo una reactivación de tuberculosis latente en estos paciente (144). La frecuencia de tuberculosis está incrementada hasta 4 veces si lo comparamos con la población no afecta de AR(142). La causa puede estar en la respuesta linfocitaria anómala de la AR frente al granuloma, en la pluri-morbilidad o en el uso de corticoides (143). 6.5.2.17 Neoplasias La AR se ha relacionado con un incremento en la incidencia de determinadas neoplasias hematológicas(145-147), como el linfoma no Hodgkin y la leucemia. El riesgo de desarrollarlas está relacionado con la actividad inflamatoria de la enfermedad(148), independiente del los tratamientos utilizados, aunque existe controversia en la relación entre el desarrollo de linfomas y el empleo de MTX (149) o biológicos (150, 151) No queda clara la relación de AR y neoplasias sólidas, con la excepción del cáncer de pulmón cuya incidencia está aumentada particularmente en hombres fumadores, y la disminución de la incidencia de cáncer de mama en mujeres (147, 152). 41 6.6 DISCAPACIDAD La AR es la enfermedad musculoesquelética que produce un mayor grado de incapacidad (24). Más del 50% de los pacientes sufren discapacidad grave tras 10 años desde el inicio de la AR, y 15 años después de su aparición sólo el 40% puede trabajar (25). Esto está en relación por un lado con el carácter destructivo de la enfermedad en ausencia de un tratamiento agresivo, hasta el punto que se han objetivado hallazgos radiológicos de destrucción de las articulaciones en el 70% de los pacientes 2 años después del diagnóstico de la enfermedad (26, 27) y que llevaba, hasta hace poco años, a que entre el 15% y el 20% de los pacientes requieran artroplastia por destrucción articular en un plazo de 5 años (27). Por otro lado una gran parte de la discapacidad se debe a la comorbilidad asociada, de hecho, la depresión entre los pacientes con AR presenta una alta prevalencia, oscilando entre el 14% y el 43% (153). Los efectos de la enfermedad a nivel familiar también son importantes, con una tasa de divorcios del 10% y de desempleo del 59% (154). La enfermedad en los países mediterráneos parece tener un curso más benigno que en los del norte de Europa (155), con menos manifestaciones extraarticulares y erosiones articulares (88). El pronóstico de la enfermedad ha mejorado en las últimas décadas, posiblemente debido más al diagnóstico precoz y a la mejora en el tratamiento, que al cambio en las características del proceso (156, 157). 6.7 MORTALIDAD Los pacientes con AR tienen una esperanza de vida reducida (158). La mortalidad está directamente relacionada con la gravedad de la enfermedad y ha cambiado poco a lo largo del tiempo (84, 159). El principal predictor de mortalidad es la capacidad funcional, medida por el cuestionario HAQ (160). Los pacientes con mayor deterioro del estado funcional tienen una tasa de mortalidad comparable a la de los pacientes diagnosticados de linfoma de Hodgkin en estadio III-IV, o a los pacientes con enfermedad coronaria de triple vaso, siendo esta tasa del 30-50% a los 5 años (161, 162). Otros factores asociados en menor grado son: sexo femenino, edad de inicio extrema, seropositividad, presencia de manifestaciones extraarticulares, nivel socioeconómico bajo y escolaridad baja (163, 164). Las principales causas de muerte de los pacientes con AR son por patología relacionada con la propia enfermedad: 48 articulares. Sus niveles están asociados a la intensidad de la inflamación subyacente. Los reactantes de fase aguda más utilizados en la práctica clínica diaria son la VSG y la PCR. Ambos parámetros fueron incluidos en las recomendaciones del ACR y han mostrado una utilidad parecida en la evaluación de la actividad inflamatoria (185). La VSG tiene la ventaja de ser barata y estar disponible en cualquier laboratorio, y el inconveniente de su escasa especificidad, pues sus valores se modifican por factores independientes de la inflamación articular. Los niveles elevados de estos parámetros, especialmente de la PCR, de forma mantenida se ha relacionado con el peor pronóstico de la enfermedad (186-188) 6.10.1.5 Índices de actividad compuestos: DAS, SDAI, CDAI Estos índices resumen la información en un solo indicador, válido para la evaluación de la actividad de la enfermedad. Disponemos de diferentes índices compuestos, cuya validez fue revisada en el marco de la conferencia OMERACT (175). Las ventajas de estos índices respecto a la evaluación convencional con parámetros aislados, son evitar la duplicidad y aumentar la sensibilidad al cambio. Índice DAS Es el índice más usado, mide la situación del paciente en un momento determinado y se afecta fundamentalmente por el grado de actividad inflamatoria. Permite encontrar diferencias relacionadas con el tratamiento, (189, 190). Incluye los siguientes parámetros: índice de Ritchie (IR), número de articulaciones tumefactas sobre 44 articulaciones (NAT44), VSG y evaluación global de la salud efectuada por el paciente (EGP) sobre una EVA (0:muy bien, 100 mm : muy mal). El cálculo del DAS se realiza a partir de la siguiente fórmula: En la que el DAS es igual a 0,54 por la raíz cuadrada del índice de Ritchie, más 0,065 por el número de articulaciones tumefactas del recuento de 44 articulaciones, más 0,33 por el logaritmo neperiano de la VSG más 0,0072 por la valoración global del paciente. 49 El índice que recomienda la EULAR (191) es el DAS modificado, llamado DAS 28, al ser más útil en la práctica clínica diaria y estar basado en los recuentos de 28 articulaciones dolorosas (NAD28) y tumefactas (NAT28), cuya fórmula es la siguiente: En la cual el DAS28 es igual a 0,56 por la raíz cuadrada del número de articulaciones dolorosas del recuento de 28 articulaciones, más 0,28 por la raíz cuadrada del número de articulaciones tumefactas del recuento de 28 articulaciones, más 0,70 por el logaritmo neperiano de la VSG más 0,014 por la valoración global del paciente. Los valores de ambos índices (DAS y DAS28) varían entre 0 y 10, y son la base de los criterios de mejoría de la EULAR(192). Podemos comparar los valores de ambos índices mediante el empleo de una fórmula establecida(193). Índice SDAI Este índice es sencillo de calcular y ha sido propuesto más recientemente (194). Se realiza mediante la suma aritmética del número de articulaciones dolorosas y tumefactas, con índices reducidos de 28 articulaciones, la valoración de la actividad por el paciente y el médico (medidos de 0 a 10) y la concentración de PCR en mg/dl. El cálculo del SDAI se realiza según la fórmula siguiente: En la que el SDAI (índice simplificado de actividad) es igual a la suma del número de articulaciones dolorosas y tumefactas (ambas del recuento de 28 articulaciones), más la valoración global del paciente, la del médico y el valor de la PCR en miligramos por litro. La GuiPcar recomienda la utilización del DAS/DAS28 y/o el SDAI (182) Índice CDAI Este índice se realiza mediante la suma aritmética de 4 variables: recuento de articulaciones dolorosas y tumefacta, con índices reducidos de 28 articulaciones, y la valoración de la actividad por el médico y por el paciente mediante una EVA (0- 10cm)(195). 50 6.10.1.6 Clasificación del grado de actividad inflamatoria Ha quedado demostrado que la evolución de la AR es más favorable si se mide la actividad regularmente, permitiendo iniciar, ajustar o cambiar el tratamiento y así poder conseguir los objetivos terapéuticos(196). La actividad inflamatoria es variable y depende del paciente, del momento evolutivo y de la respuesta al tratamiento. Podemos diferenciar 4 categorías dentro de la actividad inflamatoria: remisión, actividad baja, actividad moderada o alta actividad. Para clasificar al paciente en alguna de estas categorías se han desarrollado diferentes criterios, entre ellos los destacan los criterios de remisión clínica del ACR, y los criterios de remisión clínica y de actividad inflamatoria basados en índices. 6.10.1.7 Criterios de repuesta al tratamiento Criterios de respuesta ACR Los criterios de respuesta ACR, no tienen en cuenta el estado actual del paciente, limitándolos por este motivo en la práctica clínica diaria. Estos criterios tienen un resultado dicotómico: respuesta / no respuesta según los siguientes criterios(197): ACR 20: refleja la necesidad de mejoría del 20 % en cada uno de los parámetros (valor considerado como el punto de corte clínicamente relevante). Mejoría igual o superior al 20 % en el recuento de articulaciones inflamadas y en el recuento de articulaciones dolorosas. Mejoría igual o superior al 20% en al menos 3 de los siguientes parámetros: VSG o PCR, valoración global de la actividad de la enfermedad por el médico, valoración global de la actividad por el paciente, discapacidad física. Algunos autores ha propuesto elevar el punto de corte al 50% (ACR 50) y al 70% (ACR 70). Criterios de respuesta EULAR A diferencia de los criterios ACR, éstos si tienen en cuenta la situación actual del paciente. Han mostrado una validez comparable a los criterios ACR en los ensayos 51 clínicos de pacientes con AR(198). La definición de respuesta satisfactoria o insatisfactoria se definen basándose en los índices DAS o DAS 28 Tabla 4. Definición de respuesta de EULAR (DAS original) Disminución en el DAS DAS actual >1,2 1,2 - 0,6 <0,6 <2,4 Satisfactoria 2,4 - 3,7 Insatisfactoria >3,7 Tabla 5. Definición de respuesta de EULAR (DAS28) Disminución en el DAS DAS actual >1,2 1,2 - 0,6 <0,6 <3,2 Satisfactoria 3,2 - 5,1 Insatisfactoria >5,1 6.10.1.8 Criterios de remisión clínica Criterios de remisión clínica ACR: La ACR establece 6 criterios para evaluar la remisión clínica de la AR: 52 Tabla 6. Criterios ACR de remisión clínica de la AR 1. Rigidez matutina ausente o no superior a 15 minutos 2. Ausencia de cansancio 3. Ausencia de dolor articular en la anamnesis 4. Ausencia de dolor articular a la presión 5. Ausencia de tumefacción sinovial y tenosinovial 6. Velocidad de sedimentación normal Se considera remisión completa, con una sensibilidad del 72-80% y una especificidad del 96-100%(199), cuando están presentes 5 de los 6 criterios durante al menos 2 meses. La utilidad clínica de estos criterios de remisión es muy escasa. Criterios de remisión clínica basados en índices Estos criterios son los más utilizados en la práctica clínica y en numerosos ensayos clínicos para definir remisión, ya que utilizan los mismos parámetros que son utilizados para medir actividad de la enfermedad(200). Clásicamente, según el índice DAS28 el punto de corte para definir remisión está en <2,6(192), se ha propuesto una reducción de este punto hasta 2,4 (201). Según el índice de actividad SDAI el punto de corte para definir remisión es de 3,3 (202) Clasificación de la actividad inflamatoria basada en índices Debemos de diferenciar otras categorías de actividad, aparte de la remisión, definidas como baja, moderada y alta actividad de la enfermedad. Según el índice DAS28 estos puntos de corte son los siguientes: actividad baja: DAS28<3,2, actividad alta: DAS28>5,1, definiéndose la actividad moderada como el valor situado entre estos dos puntos(203). 53 Con el SDAI el punto de corte para actividad baja es <11 y actividad alta >40. En 2005 se propuso una nueva modificación de los puntos de corte en DAS28 y SDAI (202). Tabla 7. Puntos de corte para las categorías de actividad según el DAS, DAS28 y SDAI Categoría Definición original Nueva definición propuesta DAS Remisión <1,6 Actividad baja <2,4 Actividad moderada 2,4 < DAS <3,7 Actividad alta ≥3,7 DAS28 Remisión <2,6 <2,4 Actividad baja <3,2 <3,6 Actividad moderada 3,2 < DAS28 <5,1 3,6 < DAS28 <5,5 Actividad alta ≥5,1 ≥5,5 SDAI Remisión <5 <3,3 Actividad baja <20 <11 Actividad moderada 20 < SDAI < 40 11 < SDAI < 26 Actividad alta ≥40 ≥26 6.10.2 Evaluación de la discapacidad Para su evaluación en los pacientes con AR hacemos uso de cuestionarios específicos para enfermedades reumáticas, son cuestionarios estandarizados, fiables y de validez contrastada, que nos permiten evaluar la discapacidad física y el dolor. Entre ellos cabe destacar el Health Assessment Questionnarie (HAQ), el Modified Health Assessment Questionnarie (MHAQ) (versión reducida del HAQ) o el Arthritis Impact Measurements Scales (AIMS). 54 El HAQ es un cuestionario de 20 ítems que evalúa la discapacidad física auto-percibida por el paciente para realizar diversas actividades básicas de la vida diaria, agrupadas en ocho áreas: vestirse y asearse, levantarse, comer, caminar y pasear, higiene personal, alcanzar, prensión y otras actividades. Cada ítems se puntúa de 0 a 3 según la siguiente escala: 0=sin dificultad, 1= con alguna dificultad, 2= con mucha dificultad, 3= incapaz de hacerlo. Se incluyen cuatro preguntas correctoras. De cada área se elige el ítems de mayor puntuación, siendo la puntuación final del cuestionario la media de la suma de las ocho área, y va desde 0 (no incapacidad) a 3 ( máxima incapacidad) (204). Existe una versión del HAQ traducida y adaptada para España (205) (anexo 3). El MHAQ es una versión reducida del HAQ, con sólo ocho ítems, permitiendo su uso en la práctica clínica diaria(206). La versión española del MHAQ puede ser autoadministrada en la mayoría de los pacientes con AR (205). El AIMS evalúa la capacidad funcional, el dolor, los aspectos psicológicos y sociales (207). Este cuestionario es más complejo de realizar y conlleva más tiempo. Posteriormente se diseñó el AIMS 2 que añade tres escalas nuevas y a finales de los 90 se propuso la versión reducida del AIMS2: AIMS2-SF (Short-form) el cual aporta la misma información pero más eficientemente(208) . Otros cuestionarios: Los llamados cuestionarios genéricos, que nos dan información sobre el estado de salud físico, psicológico y social auto-percibido por el paciente. Permiten comparar el nivel de salud de estos pacientes con otros diagnosticados de otras enfermedades. Entre ellos destacamos: el Short-Form 36 (SF-36)(209), el Perfil de Salud de Nottingham (PSN) (210), el Sickness Impact Profile (SIP) (211) o el EuroQoL-5D (212). Entre todos ellos, el HAQ es el cuestionario recomendado por la GuipCar (182). 6.10.3 Evaluación del daño estructural Para la valoración del daño estructural en la AR se recomienda realizar radiografías de manos y pies al diagnostico de la enfermedad, debiéndose repetir anualmente durante los tres primeros años de evolución, y posteriormente cada vez que se estime oportuno (182). 55 En la actualidad disponemos de numerosos métodos de ponderación de las alteraciones estructurales en la radiografía simple, aunque quedan reservados para investigación ya que su realización conlleva mucho tiempo(213) (214). Los dos más utilizados en investigación son el método de Larsen (215) (216) y el método de Sharp (217-219). El método SENS (Simple Erosion Narrowing Score) descrito en 1999, es gran utilidad en la práctica clínica diaria por su sencillez y fácil aplicación(220). La realización de una radiografía de tórax al inicio de la enfermedad nos permite conocer el estado basal del paciente, e identificar futuras afectaciones pulmonares debidas a la enfermedad o secundarias a los tratamientos empleados para la misma. 6.11 PRONÓSTICO Establecer el pronóstico de la AR nos ayudará a decidir un plan terapéutico concreto. En la actualidad tenemos a nuestro alcance una serie de parámetros que nos permiten conocer de manera aproximada el grado de agresividad futura en una enfermedad de reciente comienzo. 6.11.1.1 Factores pronóstico de la AR Factores socio demográficos Género: hasta la fecha no se ha logrado conocer cuál es el género relacionado con peor pronóstico. En la literatura encontramos datos contradictorios en este aspecto (221, 222) Edad al inicio de la enfermedad: la AR se comporta de manera similar si aparece antes o después de los 65 años, a pesar de la creencia clásica de un mejor pronóstico para aquellos paciente con inicio de la enfermedad en edades avanzadas(223). Bajo nivel de estudios: se asocia con un peor pronóstico de la enfermedad(224) Manejo de la enfermedad: numerosos estudios han demostrado que desigualdades en el manejo de la enfermedad, pueden ser causa de la diferencia en el pronóstico de la misma entre la población(225). Estos reflejan que el manejo de la AR tanto farmacológica, como por parte del propio paciente, es el factor pronóstico más relevante. 56 Marcadores genéticos Actualmente no disponemos de marcadores genéticos que nos sirvan como herramienta pronostica en la valoración inicial de la AR. Factores dependientes de la enfermedad FR: se relaciona con mayor número de articulaciones tumefactas y erosiones radiológicas, y mayor grado de inestabilidad articular (226). Anti-CCP: al igual que el FR, este autoanticuerpo está relacionado con mayor número de articulaciones tumefactas y mayor daño radiológico(227, 228). Nº elevado de articulaciones tumefactas: es el principal factor determinante de la agresividad de la enfermedad. Un estado de alta actividad inflamatoria dará paso a la erosión y posterior destrucción radiológica(229, 230). Elevación de los reactantes de fase aguda: tanto la PCR como la VSG son un fiel reflejo analítico del estado de inflamación que presenta el paciente. Se ha comprobado, en no pocas ocasiones, que su elevación de manera persistente presenta una buena correlación con una progresión radiológica y funcional poco favorable(221, 231-233). HAQ elevado: un resultado elevado en este cuestionario es indicativo de una mala evolución de la enfermedad, con incremento en la morbi-mortalidad de los pacientes(234, 235). Erosiones radiológicas: su presencia es uno de los factores pronósticos más importantes. En numerosas ocasiones se ha relacionado su presencia en los estadios iniciales de la enfermedad con una mala evolución tanto a nivel funcional cómo clínico(221, 222, 231, 236, 237). Presencia de manifestaciones extra-articulares: en general los pacientes con manifestaciones extra-articulares presentan una AR más agresiva y con peor pronóstico(236, 238) 6.12 TRATAMIENTO DE LA AR En la actualidad no disponemos de estrategias preventivas primarias, ni de un tratamiento curativo. 57 El objetivo terapéutico es conseguir la mínima actividad inflamatoria posible y mantenerla a lo largo del tiempo. Desde la década de los 90, se han producido grandes cambios en el tratamiento y control de la AR. Estos cambios se han centrado en el diagnostico precoz y en el inicio temprano del tratamiento con fármacos modificadores de la enfermedad (FAME), intensificación de la dosis, empleo de terapias combinadas y la introducción de tratamientos anticitoquinas (239). El tratamiento farmacológico de la enfermedad lo dividimos en dos grandes grupos: - Tratamiento sintomático - Tratamiento con FAME 6.12.1 Tratamiento sintomático Este tipo de tratamiento tiene como objetivo el alivio del dolor producido por la inflamación articular, y se considera como un tratamiento complementario más que como un tratamiento principal de la enfermedad. Entre los fármacos disponibles encontramos los analgésicos, AINEs y glucocorticoides. 6.12.1.1 Analgésicos En la AR los analgésicos utilizados comúnmente son los de acción periférica, paracetamol y derivados de pirazolonas. Los de acción central, fundamentalmente opioides, se reservan para los casos más rebeldes, con algún tipo de complicación, como aplastamiento vertebral. 6.12.1.2 AINEs Estos tienen un efecto antiinflamatorio y analgésico. Su objetivo es mejorar la sintomatología como la tumefacción, el dolor y la función articular, pero no modifican el pronóstico de la enfermedad. En la literatura no encontramos evidencia sobre la mayor eficacia de las combinaciones de AINEs en comparación con cada uno de ellos por separado. Y entre los AINEs, no se ha logrado demostrar mayor eficacia de unos sobre otros, sin embargo el perfil de seguridad es diferente entre ellos, siendo el ibuprofeno el más favorecido(240). Los efectos secundarios más frecuentes son de tipo 64 Otras dianas terapéuticas Rituximab (RTX) es un anticuerpo monoclonal humano-murino dirigido contra CD20, una molécula de superficie de las células B, que causa depleción de células B a través de diferentes mecanismos dependientes de anticuerpos. Los linfocitos B experimentan un proceso secuencial de maduración y desarrollo que incluyen la expresión de la molécula de superficie CD20, un antígeno especifico de la línea celular B que empieza en el estadio pre-B y se atenúa o desaparece en las células plasmáticas. Se cree que las células B juegan un papel en la patogenia de la AR por diferentes motivos, como la presencia en la enfermedad de autoanticuerpos como el FR o los antiCCP o la presencia de agregados linfoides en la sinovial reumatoide que contienen células B. Este fue diseñado para el tratamiento de los linfomas no Hodgkin; el tratamiento de un paciente con linfoma y artritis asociada, produjo una mejoría que justificó su uso en AR y posteriormente en otras enfermedades inflamatorias crónicas como Lupus eritematoso sistémico. Nuestro grupo participó en los estudios pivotales de este fármaco, el conocido estudio fase IIb, publicado por Edwards la revista ”New England Journal of Medicine” en 2004(273), lo que nos ha permitido un seguimiento prolongado de pacientes tratados con RTX. En la actualidad está autorizado su uso en AR cuando es refractaria o presenta intolerancia con anti-TNF. Abatacept (ABT) es una proteína de fusión, similar a etanercept, formada por el dominio extracelular CTLA-4 humano y el fragmento Fc de la IgG1 humana. Se une de forma competitiva y con gran afinidad a CD80 y CD 86 de las células presentadoras de antígeno, evitando que estas se unan a CD28 en el linfocito T interfiriendo en su activación. Por este mecanismo de acción el ABT es capaz de disminuir la activación de las células T y de inhibir la producción de citocinas, tales como el TNF alfa y la IL6. Es de posterior aparición, indicado tras el fracaso terapéutico a uno o más FAMES clásicos o a antagonistas del TNF alfa. En estas situaciones el ABT puede mejorar la situación clínica y la capacidad funcional y frenar la progresión del daño articular. Otras citoquinas están siendo estudiadas como terapia en AR, tocilizumab es un anticuerpo contra el receptor de la IL-6. Ha sido recientemente aprobado, por lo que no incluiremos pacientes en este estudio, a largo plazo. 65 6.13 EFICACIA Y SEGURIDAD DE LOS FAME BIOLÓGICOS 6.13.1 Eficacia Tanto el infliximab, adalimumab como etanercept, han demostrado ser superiores, desde el punto de vista clínico y de detección de la progresión del daño radiológico, al MTX en pacientes con AR y respuesta insuficiente a FAMEs (265, 267). El empleo precoz de cualquiera de ellos, especialmente en combinación con MTX, es capaz de inducir remisión clínica y evitar el daño radiológico o detener su progresión(268-270). No se ha demostrado la superioridad de un anti TNF sobre otro. La falta de respuesta a uno no implica la ineficacia del otro, ya que son estructuralmente diferentes, y tiene diferente mecanismo de acción(274). Por ello el panel de expertos que elaboro el consenso de la SER, sobre el uso de terapias biológicas en la AR, considera que los tres anti TNF son necesarios y no intercambiables(275). Cuando se administre un anti TNF se debe de asociar con MTX, ya que estudios controlados y doble ciego, indican que son más eficaces cuando se administran juntos (278, 280, 287). En ninguno de ellos, se ha demostrado que la combinación de un FAME distinto de MTX con anti-TNF mejore la eficacia de estos, sin embargo es práctica frecuente que en los pacientes con intolerancia a MTX combine con otro FAME distinto especialmente con leflunomida(276) 6.13.2 Seguridad La aparición de registros de tratamientos biológicos ha permitido obtener más datos sobre la seguridad a corto y largo plazo de los agentes biológicos (277). En el análisis de los efectos adversos, debemos tener en cuenta que estos fármacos se utilizan en pacientes con AR moderada o severa, que presentan mayor riesgo que la población normal de padecer infecciones, linfomas y enfermedades cardiovasculares. Entre los diferentes efectos adversos descritos destacan: 66 6.13.2.1 Infecciones Según datos procedentes de vigilancia posmarketing y estudios observacionales, el empleo de anti TNF está relacionado con un incremento de infecciones graves (144, 278, 279). Sin embargo datos procedentes de ensayos randomizados (265, 267, 269, 280-284) y de otros estudios observacionales(285-287), no son concluyentes en este sentido. Los registros nacionales de terapias biológicas, muestran un incremento entre el 20 y el 40% de riesgo de infecciones graves en pacientes tratados con anti TNF, especialmente en los primeros meses del tratamiento(285, 288-292). Tanto en el registro alemán RABBIT (Rheumatoid Arthritis Observation of Biologic Therapy) como en el español BIOBADASER (Registro Español de Acontecimientos Adversos de Terapias Biológicas en Enfermedades Reumáticas), se ha descrito un incremento de infecciones por varicela zóster (293). Existe un riesgo de reactivación del virus de la hepatitis B en pacientes estables que reciben tratamiento con anti TNF (294), por el contrario no está claro que los paciente con virus de la hepatitis C, presenten un deterioro de la función hepática o aumento de la carga viral (295, 296). Se han comunicado un incremento de infecciones oportunistas como listeriosis, aspergilosis diseminada, histoplasmosis y coccidioidomicosis en pacientes que reciben este tipo de terapias(297). Durante los primeros años de introducción de las terapias biológicas en el tratamiento de la AR, se detecto en España un incremento de la incidencia de Tuberculosis en estos pacientes, en comparación a lo esperado en la población general(144). Como consecuencia de ello se dictaron una serie de recomendaciones para la prevención de TBC latente en paciente que iniciaran tratamiento con anti TNF(298). 6.13.2.2 Neoplasias No se ha demostrado mayor incidencia de tumores sólidos en los pacientes con AR y tratamiento con anti TNF, que en pacientes con AR y alta actividad clínica(297, 299, 300). Con respecto a la incidencia de las enfermedades linfoproliferativas en estos pacientes encontramos datos discordantes(301, 302). 6.13.2.3 Reacciones relacionadas con la administración del fármaco 67 Las reacciones cutáneas en el lugar de inyección producidas por los fármacos cuya vía de administración es la vía subcutánea es un fenómeno frecuente, y ocurre normalmente en el primer mes de administración. En pocas ocasiones este tipo de reacción obliga a discontinuar el tratamiento(303). Con los fármacos de administración intravenosa infliximab podemos encontrar dos tipos de reacciones infusionales. Agudas (90%), son las que ocurren en las primeras 24 horas tras la administración, y retardadas que ocurren entre el 1º y el 14º día tras la administración. Ambas pueden ser leves, moderadas o severas (304). 6.13.2.4 Inducción de Autoinmunidad Se ha observado la inducción de anticuerpos neutralizantes frente a los fármacos de origen quiméricos más que frente a los de origen humano. No se ha observado desarrollo de dichos anticuerpos frente a los receptores solubles (305, 306). Su repercusión clínica se traduce en mayor probabilidad de reacciones infusionales, y perdida o disminución de la eficacia(306, 307). 6.13.2.5 Enfermedades Desmielinizantes Se ha sugerido un vinculo entre el tratamiento con anti TNF y el incremento de desarrollo de enfermedades desmielinizantes , aunque no se ha podido probar la relación causa-efecto(308). 6.13.2.6 Fallo Cardiaco Los anti TNF están contraindicados en pacientes con insuficiencia cardiaca avanzada. A pesar de ello, los datos sobre el fallo cardiaco en paciente con tratamiento anti TNF, en las dosis aprobadas por la FDA, no son concluyentes (309). Tampoco se ha relacionado estos tratamientos con mayor incidencia de eventos cardiovasculares en los registros nacionales de terapias biológicas (310, 311). Sin embargo se debe usar con precaución en pacientes con fallo cardiaco o insuficiencia ventricular izquierda. 6.14 PARTICULARIDADES DEL DISTRITO SANITARIO SUR DE SEVILLA 68 Dadas las diferencias pronosticas de la enfermedad según el nivel socioeconómico y factores asistenciales es importante conocer el contexto en el que se desarrolla este estudio. El área de salud al que corresponde el estudio presta asistencia sanitaria a una población de unos 362.000 habitantes, pertenecientes al Distrito Sanitario de Atención Primaria de Sevilla Sur (excepto Utrera y Montequinto) y a la Zona Básica de Salud (ZBS) de los Alcores, Mairena y El Viso del Alcor, del Distrito Sevilla Norte. Esta área sanitaria se extiende por las comarcas de la Sierra Sur, la Vega del Guadalquivir y la Campiña con un total de dieciséis localidades. Cuenta con dos centros hospitalarios, El Hospital de Valme y el Hospital El Tomillar y con tres centros periféricos de especialidades: Alcalá de Guadaíra, Dos Hermanas y Morón de la Frontera. 6.14.1 Población de referencia del Área Hospitalaria de Valme - Población con tarjeta Sanitaria Individual en Diciembre de 2010 (TIS): 343.576 personas - Población con tarjeta Sanitaria Individual Ajustada por Edad en Diciembre de 2009 (TAE): 496.554 personas - Padrón municipal: 362.226 personas - Padrón de la provincia de Sevilla: 1.917.097 personas - Porcentaje de la población asignada al A. H. de Valme 19% 6.14.2 Indicadores Demográficos y Socioeconómicos Para los indicadores demográficos y socioeconómicos se ha utilizado el padrón como fuente de información y como fuente de comparación en toda Andalucía. La Pirámide de Población del Distrito sanitario de la zona sur de Sevilla es muy parecida a la de Andalucía. Se ha construido para el cuatrienio 2004 – 2007. Es tipo Bulbo o regresiva, con base es estrecha y ensanchamiento en la parte central y superior de la misma. Es propia de los países envejecidos, con poco crecimiento y corresponde a los países desarrollados 69 Figura 3. Pirámide poblacional de la zona Sur de Sevilla 70 Tasa de natalidad: El indicador se describe como “nacidos vivos durante un cuatrienio / población total del cuatrienio x 1000”. Se ha construido para el cuatrienio 2004-2007. La Tasa de Natalidad del Distrito (13,09) supera en 1,5 puntos a la de Andalucía (11,06). 71 Tasa de inmigración global: Se calcula con la fórmula: “Población extranjera de un cuatrienio / Población total del cuatrienio x 1.000”. Se construye para el cuatrienio 2004 - 2007. En este Distrito esta tasa es inferior a la de Andalucía, en todos los países estudiados. Marruecos es el que presenta la más alta a nivel global, seguida de Rumania en hombres y Colombia en Mujeres. 72 Tasa de paro global: se describe como “Población parada de un año / Población activa del año x 100”. Se ha calculado para el año 2007. La tasa total es ligeramente más baja en el Distrito (9,11) que en Andalucía (10,81), pero en mujeres es superior (11,88 por 6,58), casi el doble que en Andalucía. 73 Tasa de analfabetismo global: se describe como “Población analfabeta mayor o igual a 16 años de un año / Población mayor o igual a 16 años del año x 100”. Se ha calculado para el año 2001. Esta tasa es mayor en el Distrito (27,6) que en Andalucía (4,4) casi 7 veces más. 80 El comportamiento de la enfermedad y la respuesta a los tratamientos empleados, depende en parte del tipo de asistencia que recibe el paciente en cuanto al número de visitas medicas, pruebas complementarias, análisis de respuesta al tratamiento, etc. En este sentido, se ha demostrado una gran variabilidad en el manejo de la AR en España, según los resultados del último informe del proyecto emAR II, un estudio sobre la variabilidad en el manejo de la AR y las espondiloartropatías llevado a cabo en España y realizado por la SER (312). Dichos resultados ponen de manifiesto una importante diferencia entre las diferentes comunidades autónomas en la utilización de los servicios sanitarios y en los tratamiento empleados. Se observa variabilidad en diferentes tipos de fármacos, como los esteroides y los FAMES, y es especialmente llamativa, en el uso de terapias biológicas, sobre todo en el empleo de los anti-TNF (infliximab, etanercept y adalimumab). En el estudio emAR II se objetiva un incremento en la proporción de pacientes tratados con FAMES en la última década, así como un aumento de las dosis empleadas y un descenso considerable en el tiempo transcurrido hasta la prescripción del primer FAME. En cuanto a los tratamientos biológicos, las variables con una asociación más fuerte al uso de los mismos, fueron la edad, el tiempo de evolución de la enfermedad, el número de médicos que participan en la historia clínica y evolución del paciente. Es importante tener en cuenta que las terapias biológicas son tratamientos con un alto coste para el sistema de salud. Por ello es fundamental valorar la respuesta clínica a los mismos, medida por efectividad, y su seguridad en pacientes con AR. En general, puede decirse que la información de cada registro, con su contexto metodológico y sanitario, contribuye a entender mejor la relación riesgo-beneficio de estos medicamentos. Conocer la efectividad y seguridad de las terapias biológicas en nuestra área hospitalaria, nos permitiría disponer de datos objetivos sobre la respuesta a estos tratamientos en la práctica clínica diaria, y así poder aprovechar más nuestros recursos económicos y prestar especial atención a la prevención y tratamiento de los efectos adversos registrados. Actualmente no disponemos de resultados concretos sobre el empleo de agentes biológicos en la AR tratada en nuestro ámbito, basándonos para su empleo, en la extrapolación de datos procedentes de ensayos clínicos y de registros nacionales. 81 8 OBJETIVOS 82 8.1 OBJETIVO GENERAL Describir la efectividad y seguridad a largo plazo de las terapias biológicas en pacientes con AR refractaria en condiciones de práctica clínica diaria en el área hospitalaria sur de la provincia de Sevilla. 8.2 OBJETIVOS ESPECÍFICOS 1. Describir la eficacia del tratamiento biológico en términos de reducción media de la actividad de la enfermedad y mejoría funcional al año y los dos años en nuestro área 2. Describir la seguridad de las terapias biológicas, en concreto la incidencia de acontecimientos adversos comunicados por el médico que sigue al paciente 3. Analizar posibles diferencias en la efectividad y seguridad de los distintos fármacos biológicos 4. Examinar los cambios de tratamiento más frecuentes Los datos que se extraigan se compararán en el contexto de los datos publicados en el registro nacional sobre seguridad de terapias biológicas, BIOBADASER, y en registros sobre terapias biológicas publicados en otros países, con objeto de analizar hasta qué punto hay riesgo significativo y diferencias en la eficacia en el empleo de tratamientos biológicos en pacientes con AR refractaria, en el área hospitalaria sur de la provincia de Sevilla. BIOBADASER es un registro nacional de seguridad de medicamentos para pacientes que inician tratamiento con terapias biológicas. Se recoge información procedente de 14 centros participantes. El registro es posible gracias a la colaboración entre los reumatólogos españoles, la Unidad de Investigación de la Fundación Española de Reumatología (FER), la Agencia Española del Medicamento y Productos Sanitarios (AEMyPS) y la Sociedad Española de Reumatología (SER)(313). 83 9 HIPÓTESIS 84 El curso y la respuesta al tratamiento de la AR varía enormemente entre los pacientes. Además de las características de la enfermedad, las variables sociodemográficas, están recibiendo cada vez más atención como factores determinantes de la severidad de la AR. En una serie de trabajos, se ha encontrado que el nivel de estudios de los pacientes se asocia con un aumento de la mortalidad y la morbilidad(314, 315). El nivel bajo de estudios se relaciona con mayor enfermedad erosiva inicial, mayor discapacidad funcional, medida por el HAQ, y peor evolución, en comparación con los pacientes con nivel alto de estudios (316). El resultado de la relación entre otras variables sociodemográficas, como el status laboral o estado civil con la severidad y curso de la enfermedad, es equívoco. Ya que el manejo de la enfermedad y el nivel de alfabetización de los pacientes influye en la gravedad de la enfermedad y en el curso de la misma, la hipótesis planteada es que los pacientes del Área Sanitaria Sur de Sevilla con AR deben tener una enfermedad más agresiva y una peor respuesta al tratamiento si lo comparamos con otras zonas geográficas nacionales con tasas de analfabetos y paro más bajas. Asimismo nuestra hipótesis es que nuestra tasa de tuberculosis sea menor que en estudios a nivel nacional, por ser la tasa poblacional inferior. Por otra parte, esperamos no encontrar diferencias en la efectividad y seguridad entre los distintos fármacos biológicos utilizados, y que los cambios de tratamiento sean los esperados, y tengan un patrón similar al de áreas sanitarias similares. 85 10 METODOLOGÍA 86 10.1 DISEÑO Estudio observacional, longitudinal retrospectivo a partir de una base de datos clínica de pacientes con AR refractaria, que inician tratamiento biológico y que han sido seguidos durante un periodo de 10 años. 10.2 PACIENTES Se incluyeron todos los pacientes diagnosticados de AR, según los criterios del ACR 1987, que hubieran recibido o estuvieran recibiendo tratamiento con terapias biológicas y que fueran procedentes de consultas hospitalarias y extra-hospitalarias del servicio de reumatología del área hospitalaria del hospital Universitario de Valme. Los pacientes se extrajeron de la base de datos de terapias biológicas para enfermedades reumáticas propiedad del Servicio Andaluz de Salud. Dicha base fue realizada por el Centro de Gestión de Sistemas y Tecnologías (CEGES) del Servicio Andaluz de Salud (SAS) y se puso en marcha el 1 de Mayo de 2006. El médico es la persona encargada de introducir los datos de los pacientes en la base y es el responsable de los mismos. 10.2.1 Criterios de inclusión y exclusión Se seleccionaron pacientes con AR en seguimiento habitual en las consultas hospitalarias y extra-hospitalarias del servicio de reumatología del área hospitalaria del Hospital Universitario de Valme que cumplieran los siguientes criterios de inclusión: - Pacientes diagnosticados de AR, según los criterios ACR 1987 - Edad ≥ 18 años - Refractarios a tratamiento con dos FAME convencionales, siendo uno de ellos MTX - Inicio de tratamiento biológico desde enero de 1998 a enero de 2009. Se excluyeron todos los pacientes que no hubieran acudido a ninguna consulta de revisión, debido a la imposibilidad de disponer de los desenlaces de interés. 87 Para análisis específicos hubieron de excluirse pacientes sin datos concretos, lo cual se especifica en el apartado de análisis. 10.2.2 Reclutamiento, seguimiento y representatividad Los pacientes se reclutaron consecutivamente en las consultas del área sanitaria de Valme en el momento de inicio de la terapia biológica. El periodo de reclutamiento fue de 10 años (desde enero 1998 a enero de 2009). Se seleccionaron todos los pacientes que cumplían los criterios de inclusión especificados a medida que acudían a la consulta. Los pacientes incluidos en este estudio tienen un seguimiento mínimo de 1 año años, durante el que se realizaron evaluaciones periódicas cada dos a seis meses, a criterio del médico. Independientemente de la continuidad o suspensión del tratamiento biológico, el paciente fue seguido retrospectivamente en toda la duración del estudio. 10.3 MEDICIONES Y VARIABLES 10.3.1 Variable principal: Efectividad Para valorar la efectividad de la terapia biológica se consideraron los siguientes criterios: 10.3.1.1 Cambio en el DAS28 con respecto a la visita basal del tratamiento El DAS28 se calcula a partir de las siguientes variables que se recogen habitualmente en consulta de AR: número de articulaciones dolorosas e inflamadas, VSG o PCR y valoración del paciente. Se obtiene una puntuación a partir de una fórmula como ha quedado explicada en el apartado 6.10.1.5 Se obtiene la diferencia entre el DAS28 en el tiempo especificado (12 meses y 24 meses) y el DAS28 al inicio del tratamiento. Sólo se analizan los pacientes con datos en las visitas especificadas o en el periodo de más menos 2 meses y que continúen con el fármaco. 88 10.3.1.2 Respuesta al tratamiento a los 12 y 24 meses según los criterios EULAR Estos criterios consideran que la respuesta es buena o satisfactoria cuando se logra una mejoría de al menos 1,2 unidades entre el DAS28 basal y el control posttratamiento junto con un valor absoluto del DAS28 post-tratamiento inferior a 3,2. El resto de los casos se considera respuesta moderada, y lo consideramos como no adecuada para el análisis. Todos los pacientes que no continúen con el fármaco que tenía en el momento basal en el momento de la medida se considerarán como “no respuesta”, independientemente de si el fármaco se retiró por ineficacia o por toxicidad u otros motivos. Tabla 9. Definición de respuesta de EULAR (DAS28) Disminución en el DAS DAS actual >1,2 1,2 - 0,6 <0,6 <3,2 Buena respuesta (Respuesta = si) Respuesta moderada (Respuesta = no) No respuesta 3,2 - 5,1 Respuesta moderada (Respuesta = no) Respuesta moderada (Respuesta = no) No respuesta >5,1 Respuesta moderada (Respuesta = no) No respuesta No respuesta 10.3.1.3 Retención del fármaco a los 12 y 24 meses Se medirá el tiempo de permanencia con cada fármaco biológico en cada paciente a partir de la fecha de inicio y la fecha de última dosis. 10.3.1.4 Otras medidas secundarias de eficacia Además se contabilizó: - El número de biológicos empleados en cada paciente a los 24 meses, 89 - El porcentaje de pacientes que suspendieron el tratamiento por ineficacia durante todo el periodo de observación, - FAMES utilizados, tipo y cantidad, en combinación con la terapia biológica durante el periodo de seguimiento. - Remisión clínica según criterios de EULAR (DAS 28 < 2,6). 10.3.2 Variable principal: Mejoría funcional Existen varios índices para evaluar la capacidad funcional del paciente, como medida de desenlace de la enfermedad; entre ellos el cuestionario de calidad de vida (HAQ). Para evaluar la mejoría funcional se evaluó el cambio en la puntuación en el cuestionario HAQ desde el momento basal hasta los 12 y 24 meses. Como ocurre con el DAS28, sólo pudimos analizar aquellos pacientes que continuaban con el tratamiento en las visitas de seguimiento. 10.3.3 Variable principal: Seguridad La variable principal de seguridad de la terapia biológica es el acontecimiento adverso moderado o grave (AA), definido como “cualquier incidencia perjudicial para la salud en un paciente o sujeto tratado con un medicamento, aunque no tenga necesariamente relación causal con dicho tratamiento”. Dentro de este concepto se incluyen las reacciones adversas (RA) definidas en la ficha técnica de cada compuesto. En cada visita se registraron los AA, como variables binarias (si/no) y una descripción del mismo. La investigadora categorizó en base a esta descripción los AA basándose en la terminología MedDRA (Medical Dictionary for Regulatory Activities) en órganos o sistemas basados en el SOC (superior order classification). En todos los pacientes que presentaron un AA se recogió: - Fecha del AA. - Tipo de acontecimiento por órganos o sistemas. - Gravedad en las siguientes categorías: moderado y grave (según criterio de la investigadora a posteriori) La gravedad del AA se clasificó de acuerdo con la escala 96 De los 203 pacientes reclutados en su visita basal, se obtuvieron datos de seguimiento a 12 y 24 meses en 61 y 44 individuos, respectivamente. Se realizó una comparación de los parámetros de inflamación, actividad y capacidad funcional entre los tiempos basales, 12 meses y 24 meses mediante pruebas t de Student de diferencia de medias para datos pareados. Los parámetros estudiados fueron: número de articulaciones dolorosas (NAD) e inflamadas (NAI) sobre un recuento de 28; capacidad funcional (HAQ), VSG, PCR, y DAS-28. No se observaron diferencias significativas entre los tiempos de seguimiento en ninguno de los parámetros estudiados excepto en el DAS-28 que mostró un descenso del 50% entre el tiempo basal y 12 meses y también entre el basal y los 24 meses (Tabla 12). Tabla 12. Cambio entre características basales y periodos de seguimiento Basal N=203 12 meses (n=61) Valor p 24 meses (n=44) Valor p NAD-28 1,8 ± 3,8 1,8 ± 3,1 0,467 1,5 ± 2,6 0,539 NAI-28 1,3 ± 3,4 0,8 ± 2,0 0,174 0,9 ± 1,9 0,903 HAQ 0,8 ± 0,7 0,7 ± 0,6 0,076 0,9 ±0,7 0,577 VSG 17,4 ± 13,3 19,1 ± 14,7 0,850 16,1 ±15,8 0,779 PCR 4,5 ± 5,6 5,0 ± 7,5 0,733 4,7 ± 6,2 0,569 EVA 28,1 ± 18,3 28,5 ± 20,8 0,543 34,4 ± 24,8 0,723 DAS-28 5,44 ± 1,32 2,79 ± 1,04 <0,001 2,72 ± 1,16 <0,001 En cuanto a los datos de tratamiento correspondientes a la visita basal, 131 pacientes de los 203 habían recibido dos o más FAME previos. El número total de compuestos biológicos utilizados fue de uno en 146 pacientes (72,3%); dos en 41 (20,3%); tres en 9 (4,5%) y 4 en 6 (3%). En relación con el tipo de compuesto utilizado según orden de tratamiento, los resultados se presentan en las tablas 3 para FAME y 4 para biológicos, respectivamente (Tabla 13). 97 Tabla 13. FAME según orden de tratamiento FAME Tratamiento 1 (N = 157) Tratamiento 2 (N = 32) Metotrexato 124 (78,0%) 10 (31,2%) Leflunomida 15 (9,5%) 5 (15,6%) Sulfasalazina 15 (9,5%) 11 (34,4%) Cloroquina 1 (0,6%) 1 (3,1%) Hidroxicloroquina 2 (1,3%) 4 (12,5%) Azatioprina - 1 (3,1%) 11.1.1 Descripción del tratamiento biológico La descripción de la utilización de la terapia biológica se llevó a cabo para todos los biológicos; es decir, se analizó cada tratamiento empleado por su cuenta, independientemente de que un mismo paciente hubiera recibido diferentes compuestos. Se dispuso de información para el análisis de supervivencia de 280 unidades de análisis (tratamientos biológicos), para los que se obtuvo un tiempo de seguimiento de 887 tratamientos-año, con un seguimiento máximo de 12,5 años y un valor mediana de 8,3 años. El número total de tratamientos biológicos suspendidos fue de 74. 98 Tabla 14. Terapia biológica según orden de tratamiento Biológico Primero (N = 203) Segundo (N = 56) Tercero (N = 15) Cuarto (N = 6) Infliximab 41 (20,2%) 1 (1,8%) 1 (6,7%) - Etanercept 117 (57,6%) 24 (42,9%) 1 (6,7%) 1 (16,7%) Adalimumab 44 (21,7%) 11 (19,6%) 4 (26,7%) 4 (66,7%) Rituximab 1 (0,5%) 20 (35,7%) 8 (53,3%) 1 (16,7%) Abatacept - - 1 (6,7%) La distribución del primer compuesto biológico utilizado en los 203 pacientes con información basal fue la siguiente: etanercept en 117 (57,6%), adalimumab en 44 (21,7%), infliximab en 41 (20,2%) y rituximab en un único caso (0,5%). Se analizó la retención de los diferentes compuestos empleados en primer lugar (orden de tratamiento primero) para etanercept, adalimumab e infliximab debido al escaso número de pacientes tratados inicialmente con rituximab. En la tabla 5 se presenta la función de supervivencia para todos los tratamientos y los 10 primeros años de seguimiento. La probabilidad de seguir con el tratamiento biológico a los 10 años es del 43%. Los gráficos 1 y 2 muestran las funciones de supervivencia para los 3 primeros compuestos utilizados y los cuatro compuestos más empleados. 99 Tabla 15. Función de supervivencia para todos los tratamientos biológicos Tiempo (años) Probabilidad de seguir con el tratamiento biológico IC 95% 1 0,885 0,807 0,897 2 0,796 0,737 0,843 3 0,752 0,689 0,805 4 0,746 0,681 0,799 5 0,695 0,622 0,757 6 0,661 0,581 0,729 7 0,646 0,561 0,718 8 0,547 0,429 0,650 9 0,488 0,357 0,606 10 0,433 0,282 0,576 100 Figura 7. Función de supervivencia para todos los tratamientos. Orden de tratamiento Figura 8. Función de supervivencia para todos los tratamientos. Tipo de fármaco 101 11.2 EFECTIVIDAD 11.2.1 Respuesta EULAR según criterios DAS-28 Los pacientes con determinaciones de DAS-28 basales y a los 12 ó 24 meses se clasificaron en tres categorías en función del tipo de respuesta: - Satisfactoria: Disminución en el DAS-28 superior a 1,2 y DAS-28 a los 12 ó 24 meses inferior a 3,2 - Insatisfactoria: Disminución en el DAS-28 entre 0,6 y 1,2 entre la puntuación basal y al seguimiento y DAS-28 en el momento del seguimiento entre 3,2 y 5,1. - Sin respuesta: todos los que no cumplían ninguno de los dos criterios anteriores. De los 61 pacientes con seguimiento a los 12 meses, 38 presentaron respuesta satisfactoria, lo que representa una prevalencia del 62,3% con un IC al 95% de entre 49,7% y 74,8%. A los 24 meses 25 de los 44 pacientes presentaron respuesta satisfactoria, una prevalencia de 56,8% (IC 95 de 41,6%-72%) (Tabla 16). Tabla 16. Prevalencia de respuesta EULAR según criterios DAS-28 Respuesta EULAR (DAS-28) N Proporción IC 95% A los 12 meses 61 Respuesta insatisfactoria 2 3,3% -1,3;7,8 Respuesta satisfactoria 38 62,3% 49,7;74,8 Sin respuesta 21 34,4 22,1-46,7 A los 24 meses 44 Respuesta insatisfactoria - - - Respuesta satisfactoria 25 56,8% 41,6;72,0 Sin respuesta 19 43,2% 27,9;58,4 102 11.2.2 Terapia biológica: tiempo de retención, motivos de suspensión y combinaciones con FAME El análisis de retención del primer biológico se realizó con 748 personas-año, con un seguimiento máximo de 12,5 años, 53 suspensiones de fármaco y un valor mediana de 9,4 años. La retención del primer biológico mostró diferencias en función del compuesto utilizado. A los 5 años de tratamiento la probabilidad de seguir con el fármaco era del 50%, 83% y 69% para infliximab, etanercept y adalimumab, respectivamente (Tabla 7). En los gráficos 3 y 4 se muestran las curvas de supervivencia cuya comparación mediante el test de log rank demostró que las diferencias eran estadísticamente significativas (valor p = 0.0005) 103 Tabla 17. Retención del primer biológico T En riesgo Suspensión primer biológico Prob de seguir con el tto (IC 95%) Inflix Etaner. Adalim Inflix Etaner. Adalim Inflix Etaner. Adalim 1 27 97 37 9 6 7 0,76 (0,59;0,87) 0,94 (0,88;0,97) 0,84 (0,69;0,92) 2 22 79 31 4 4 3 0,64 (0,46;0,77) 0,90 (0,83;0,95) 0,76 (0,60;0,86) 5 14 39 14 4 5 2 0,50 (0,32;0,66) 0,83 (0,73;0,90) 0,69 (0,52;0,82) 9 3 11 1 2 4 1 0,33 (0,12;0,56) 0,67 (0,47;0,80) - T = Años Inflix. = Infliximab; Etaner = Etanercept; Adalim = Adalimumab 104 Figura 9. Retención del primer biológico, por tipo de fármaco, a 10 años 105 Figura 10. Retención del primer biológico, por tipo de fármaco, a 5 años En la tabla 8 se presentan los motivos de suspensión para el primer biológico, considerando únicamente los tres compuestos utilizados para el estudio de retención (infliximab, etanercept y adalimumab). Los datos se expresan como número de pacientes y proporción. Con el primer tratamiento se produjeron un total de 68 suspensiones de las que 22 correspondieron a infliximab, 31 a etanercerpt y 15 a adalimumab. En cuanto a las causas de la suspensión las diferencias observadas no alcanzaron valores de significación estadística (p=0,252), que tampoco pudieron demostrarse al limitar el análisis a los motivos de ineficacia y efecto adverso (valor p = 0,411). 112 Este estudio es una descripción de la efectividad y seguridad de las terapias biológicas (anti TNF) en los pacientes con AR refractaria a otras terapias convencionales, en el área hospitalaria sur de la provincia de Sevilla. También han sido analizadas las posibles diferencias en la efectividad y seguridad entre los distintos fármacos biológicos, así como los cambios de tratamiento más frecuentes acontecidos en estos pacientes. En principio, el estudio refleja unos resultados similares a los estudios publicados, tanto en la descripción de la muestra como en los resultados de efectividad y seguridad. La ausencia de mejoría del HAQ discrepa con otras series, lo que atribuimos a la ausencia de datos en los pacientes recogidos previamente a la creación de la base de datos. Disponemos de datos del cuestionario HAQ en 61 pacientes a los 12 meses y de 44 pacientes a los 24 meses del total de la muestra(N=203), lo que consideramos la principal limitación del estudio. La mayor proporción de analfabetismo, resta valor a medidas dependientes del propio paciente, como el HAQ. El espectro de pacientes diagnosticados de AR tratados en nuestro área hospitalaria es similar a los pacientes diagnosticados de AR en recogidos en BIOBADASER(317) y en general estudios realizados en España. En nuestra muestra la mayoría son mujeres, con una edad media similar a la de los pacientes incluidos en estudios de AR (312). En cuanto a las características de la enfermedad al inicio de la terapia biológica, observamos que en nuestra la duración media de la enfermedad es inferior a la recogida en biobadaser 5,7 frente a 9 años respectivamente. Siendo el índice de actividad medido por DAS28 similar en ambos grupos de pacientes. En relación con las características inmunológicas, la mayoría de los pacientes presentaban FR positivo en ambos grupos (318). Las formas erosivas de la enfermedad estaban presentes en el 58% de la muestra, frente al 70% de los pacientes con enfermedad erosiva recogidos en el registro alemán RABBIT (319). En cuanto a los datos de tratamiento correspondientes a la visita basal, dos tercios de los pacientes aproximadamente habían recibido dos o más FAME previos al tratamiento biológico en nuestra muestra, dato comparable a los recogido en el registro alemán de terapias biológicas en AR, RABBIT (German acronym for Rheumatoid Arthritis_Observation of Biologic Therapy)(320) donde los pacientes que inician tratamiento con terapia biología habían realizado una media de tratamiento con 4 FAMEs previos. 113 La mayoría de los pacientes recibieron medicación concomitante con el tratamiento biológico, siendo el metotrexato el FAME más empleado seguido de la leflunomida, datos similares a los de BIOBADASER. En relación con el tipo de compuesto biológico utilizado según orden de tratamiento, en nuestra serie el etanercept es el biológico más empleado como primera opción terapéutica, seguido de infliximab y adalimumab, mientras que en el registro español, la primera opción terapéutica es el infliximab seguido de etanercept y adalimumab. La supervivencia o tasa de retención del fármaco biológico al año, dos años y tres años en nuestro estudio es similar a dicha tasa en los pacientes incluidos en BIOBADASER, siendo de 0,85, 0,79 y 0,75 en nuestra serie, frente a 0,83, 0,72 y 0,65 en BIOBADASER. Curiosamente, en series no españolas, la retención de los biológicos es inferior tal y como podemos observar en los datos procedentes del registro sueco de terapias biológicas ( ARTIS), donde se objetiva que entre un cuarto y un tercio de los pacientes discontinúan su primer tratamiento biológico al año del inicio (321). La retención del primer biológico mostró diferencias en función del compuesto utilizado. A los 5 años de tratamiento la probabilidad de seguir con el fármaco era del 50%, 83% y 69% para infliximab, etanercept y adalimumab, respectivamente. Datos concordantes con los expuestos en el registro Danés de terapias biológicas ( DANBIO) donde el fármaco con mayor supervivencia a los 48 meses fue el etanercept ( 56%) , seguido de adalimumab ( 52%) y por último infliximab (41%) (322). Una explicación a la mayor supervivencia del etanercept con respecto a los otros dos compuestos anti TNF, está basada en la inmunogenicidad. Ha sido demostrado tras numerosos estudios la formación de anticuerpos neutralizantes frente al Infliximab y adalimumab provocando una pérdida de eficacia del fármaco y un incremento de reacciones adversas. Por el contrario, no se ha podido demostrar, hasta la fecha, formación de anticuerpos neutralizantes frente a etanercept(306, 307, 323). Con respecto a la efectividad de las terapias biológicas en los pacientes con AR, 62,3 % de los pacientes de nuestro estudio presentaron un respuesta EULAR satisfactoria a los 12 meses y el 56,8% a los 24 mese. En el registro Danés se obtuvo una respuesta EULAR satisfactoria a los 24 meses para adalimumab , etanercept e infliximab , del 57% ,49% y 40% respectivamente(322). Tantos los resultados obtenidos en nuestro estudio como los expuesto en el registro danés son muy superiores a los encontrados en otros registros de terapias biológicas en AR como el Británico, BSRBR (British Society for Rheumatology Biologics Register)(324). 114 En cuanto a los motivos de suspensión, vemos que la ineficacia seguida de los acontecimientos adversos son los dos motivos mas frecuentes, en los tres fármacos empleados (infliximab, etanercept y adalimumab) como primera opción, datos que coinciden con los recogidos en BIOBADASER. La comparación entre los pacientes que habían alcanzado, o no, la remisión clínica a los 12 y 24 meses según criterios EULAR (DAS-28 <2,6) se muestra en la tabla 11. Los pacientes que mostraron remisión clínica a los 12 meses mostraron valores basales significativamente más bajos que los que no la lograron en el número de articulaciones dolorosas e inflamadas, en la capacidad funcional medida por HAQ, y en la evaluación del dolor mediante EVA. Por el contrario, la VSG fue el único parámetro con diferencias significativas entre los pacientes con y sin remisión clínica a los 24 meses, datos comparables con los del registro británico(324). Durante el tiempo de seguimiento se produjeron un total de 31 acontecimientos adversos con una tasa de incidencia global de 36,9 por 1000 personas-año (IC 95%: 26,0-52,5). Dentro de los acontecimientos adversos se observaron 7 ingresos hospitalarios, ,considerados como efectos adversos graves, con una tasa de incidencia de 8,3 por 1.000 personas año (IC 95%: 3,3;17,2), siendo en BIOBADASER de 79,6 por 1.000 personas año. Además, se produjeron 2 exitus con etanercept durante el primer y segundo tratamiento biológico, lo que se traduce en una tasa de mortalidad de 2,4 por 1.000 personas-año (IC 95% 0,29;8,6), también en este caso la tasa es menor que la registrada en BIOBADASER siendo de 6,1 por 1.000 personas año. La incidencia de tuberculosis tras la aplicación de medidas preventivas para tuberculosis latente, en los pacientes de nuestra área fue menor que la registrada en BIOBADASER, 3,22% frente a 4,55% respectivamente. Debido posiblemente a que nuestra área hospitalaria tiene una incidencia de tuberculosis menos que en otras áreas nacionales. La principal limitación del estudio es la presencia de datos faltantes, pero probablemente debido a problemas organizativos ya que la base de datos, desde la que se ha trabajado, se inició en mayo de 2006, y los datos de años anteriores sólo han podido ser recogidos mediante la revisión minuciosa de las historias clínicas de los pacientes. En cuanto a las fortalezas de este estudio, al ser un estudio observacional, los resultados obtenidos son un fiel reflejo de la práctica clínica diaria y por lo tanto la extrapolación de los resultados es muy fiable. 115 13 CONCLUSIONES 116 5. Los tratamiento biológicos son eficaces en el control de la actividad de la enfermedad en los pacientes diagnosticados de AR refractaria a tratamiento con FAMEs clásicos en el área hospitalaria del distrito sanitario sur de Sevilla. 6. las terapias biológicas son seguras, durante el tiempo de seguimiento se produjeron menos acontecimientos adversos que lo referido en otras series, en concreto hubo menos tuberculosis de lo esperado en comparación con las series nacionales. Esto se explica por la aplicación estricta de las recomendaciones SER sobre seguridad en terapias biológicas y a la menor tasa de tuberculosis que presenta el área hospitalaria de este estudio. 7. Etanercept es el fármaco con mayor supervivencia entre los utilizados; esta variable resume la seguridad y efectividad de un fármaco. 8. Entre los tres fármacos anti TNF analizados no encontramos diferencias con respecto a la efectividad y seguridad de los mismos. 9. la principal causa de cambio de agente anti-TNF fue la ineficacia o pérdida e eficacia. No encontramos diferencias entre los tres anti TNF en el motivo de suspensión de los mismos. 10. La segunda opción terapéutica empleada ante fallo al primer anti TNF, fue un nuevo anti TNF, sin embargo ante fallo al segundo anti TNF cambiamos de diana terapéutica en más de la mitad de los casos. 11. Con respecto a la mejoría funcional de los pacientes medida mediante el HAQ, no se aprecian diferencias estadísticamente significativas, ni a los 12 meses, ni a los 24 meses con respecto a la capacidad funcional que presentaban los pacientes al inicio de la terapia. Pensamos que la ausencia de datos, motivada por la complejidad de realización del cuestionario HAQ y la alta tasa de analfabetos, resta potencia a esta medida de desenlace. 117 14 ANEXOS 118 14.1 HOJA DE RECOGIDA DE DATOS PARA LA EVALUACIÓN Y SEGUIMIENTO DE LOS PACIENTES CON AR Sólorelleneesteapartado M é d i c o dolor Máx i mo bien M uy Historia clínica |___|___|___|___|___| Fecha: ___/___/___/ Por favor, le agradeceríamos que contestara las siguientes preguntas un día antes de la consulta con su reumatólogo. 1) ¿Cómo se encuentra su artritis hoy en comparación con la última visita? Mucho mejor Algo mejor Igual Algo peor Mucho peor 2)¿Cuánto dolor ha notado durante la última semana? Ningún dolor            0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 3)En general, ¿cómo se ha encontrado su artritis durante la última semana? Muy mal            0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 Evaluación global de la enfermedad efectuada por el médico. EGP (0–100) Muy bien Muy mal            0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 NAT: NAD: IR: VSG: / PCR: D A S = 0,54 ( IR ) + 0,065 (N AT ) + 0,33 (ln V SG ) + 0,0072 (E G P) DAS28= 0,56( NAD28) + 0,28( NAT28) + 0,70(ln VSG)+ 0,014(EGP) NOTA: Hoja de evaluación facilitada por Enrique Batlle Gualda. H. G. U. de Alicante . 1 119 LevantarseVestirse Caminar Comer Higiene Alcanzar Prensión Otras Ver si ón Españ ola del Healt h As s e s s me nt Qu e s t i o n n a i r e ( H A Q) tra d u c id a y adapt ada por J. Est ev e - Vi v es, E. Batlle-Gualda, A. Reig y Grupo para la Adaptación del HAQ a la población Española. Con Con Incapaz Sin alguna mucha de Durante la última semana, ¿ha sido usted capaz de ... Dificultad dificultad dificultad hacerlo 1) Vestirse solo, incluyendo abrocharse los botones ↓ ↓ ↓ ↓ y atarse los cordones de los zapatos?.................................. 2) Enjabonarse la cabeza?............................................................. 3) Levantarse de una silla sin brazos? ......................................... 4) Acostarse y levantarse de la cama?....................................... 5) Cortar un filete de carne? ........................................................ 6) Abrir un cartón de leche nuevo?............................................. 7) Servirse la bebida? ..................................................................... 8) Caminar fuera de casa por un terreno llano? ........................ 9) Subir cinco escalones? ............................................................... 10) Lavarse y secarse todo el cuerpo? .......................................... 11) Sentarse y levantarse del retrete? ........................................ 12) Ducharse? ..................................................................................... 13) Coger un paquete de azúcar de 1 Kg de una estantería colocada por encima de su cabeza? ............ 14) Agacharse y recoger ropa del suelo?..................................... 15) Abrir la puerta de un coche? .................................................... 16) Abrir tarros cerrados que ya antes habían sido abiertos? ................................................................ 17) Abrir y cerrar los grifos?......................................................... 18) Hacer los recados y las compras?........................................... 19) Entrar y salir de un coche? ....................................................... 20) Hacer tareas de casa como barrer o lavar los platos? ....... Señale para qué actividades necesita la ayuda de otra persona : Vestirse, asearse.... Levantarse... Comer ...............................C aminar, pasear.......................... Higiene personal...... Alcanzar....... Abrir y cerrar cosas .....Recados y tareas de casa ......... Señale si utiliza alguno de estos utensilios habitualmente: Bastón, muletas, andador o silla de ruedas.... Cubiertos de mango ancho ..................................... Asiento o barra especial para el baño............ Asiento alto para el retrete................................. Abridor para tarros previamente abiertos 2 BAREMO PD HAQ 0 0.000 1 0.125 2 0.250 3 0.375 4 0.500 5 0.625 6 0.750 7 0.875 8 1.000 9 1.125 10 1.250 11 1.375 12 1.500 13 1.625 14 1.750 15 1.875 16 2.000 17 2.125 18 2.250 19 2.375 20 2.500 21 2.625 22 2.750 23 2.875 24 3.000 120 Normas para la corrección de la versión española del Health Assessment Questionnaire (HAQ) Descripción. El HAQ es un cuestionario autoaplicado de 20 ítems que evalúa el grado de dificultad para realizar 20 actividades de la vida diaria agrupadas en ocho áreas (entre paréntesis número de ítems por área): a) vestirse y asearse (2); b) levantarse (2); c) comer (3); d) caminar-pasear (2); e) higiene personal (3); f) alcanzar (2); g) prensión (3); y h) otras actividades (3). Cada ítem se puntúa de 0 a 3 según la siguiente escala: 0 = sin dificultad, 1 = con alguna dificultad, 2 = con mucha dificultad, 3 = incapaz de hacerlo. El cuestionario cuenta, además, con varias cuestiones correctoras que preguntan sobre la necesidad de utilizar algún tipo de UTENSILIO o la AYUDA DE OTRA PERSONA para realizar las actividades descritas en los 20 ítems. El interés de estas preguntas es que pueden modificar (corregir) la puntuación de las áreas a las que afectan. En el caso de los utensilios se pregunta sobre la necesidad de utilizar: - Bastón o muletas, andador, silla de ruedas ............... afectan al área d) caminar - pasear - Cubiertos de mango ancho .................................... afecta al área c) comer - Asiento o barra especial para el baño, asiento alto para el retrete ................................... afectan al área e) higiene personal - Abridor para tarros previamente abiertos .................. afecta al área g) prensión. La necesidad de ayuda de otra persona puede afectar a todas las áreas. Evaluación. a) Primero, escoger la puntuación más alta de los 2 ó 3 ítems que componen cada una de las 8 áreas del cuestionario: a) vestirse, b) levantarse, c) comer,... h) otras actividades. Por ejemplo, si en la categoría “ c) comer ” el enfermo ha contestado lo siguiente: ¿Es usted capaz de... 1.- Cortar un filete de carne?............................. [1] (con alguna dificultad) 2.- Abrir un cartón de leche nuevo? ...................... [2] (con mucha dificultad) 3.- Servirse la bebida? ...................................... [0] (sin dificultad) Se puntuará como [2], o sea el valor más alto de los tres ítems que componen la categoría. b) Modificar la puntuación de cada área según las cuestiones correctoras, si fuera necesario . Si un área obtiene una puntuación de [2] ó [3] no es necesario mirar las cuestiones correctoras. Pero si obtiene una puntuación menor de [2], se debe tener en cuenta que la indicación por parte del enfermo de que precisa algún UTENSILIO o de la AYUDA DE OTRA PERSONA para cualquiera actividad relacionada con dicha área, obliga a asignar al área correspondiente una puntuación de [2]. Por ejemplo; si en el área “ d) caminar ” el enfermo ha contestado: ¿Es usted capaz... 1.- Caminar fuera de casa por un terreno llano? ....... [0] (sin dificultad) 2.- Subir cinco escalones? .................................. [1] (con alguna dificultad) Pero más abajo marca una cruz indicando que utiliza muletas, la puntuación del área “caminar” será [2] en vez de [1]. c) Calcular la media . Hallar la media de los 8 valores correspondientes a las 8 áreas descritas: a) vestirse, b) levantarse, c) comer,... h) otras actividades; esa será la puntuación directa (PD) del cuestionario de capacidad funcional HAQ. La puntuación directa una vez transformada según el baremo del HAQ puede oscilar entre 0 (no incapacidad) y 3 (máxima incapacidad). En el caso de no contestar algún ítem se asigna el valor más alto de los restantes ítems que formen 3 121 dich a ár e a. Si hubier a una o dos ár e as c o m p l e t as sin re spu e st a la su ma de l as 7 ó 6 ár e as restantes se dividiría por 7 ó 6, respectivamente, para obtener el valor medio, que estará entre cero y tres (0-3). Un cuestionario con menos de 6 áreas contestadas, probablemente carece de validez. 14.2 ÍNDICES DE LA ACTIVIDAD DE LA ENFERMEDAD Varía entre 0 (nula actividad de la enfermedad) y 10 (máxima actividad de la enfermedad) DAS28 con cuatro variables DAS28= 0,56( NAD28) + 0,28( NAT28) + 0,70(ln VSG) + 0,014(EGP) DAS28 con tres variables DAS28 = (0,56 ( NAD28) + 0,28 ( NAT28) + 0,70 (ln VSG))1,08 + 0,16 Fórmula para transformar el DAS original en DAS28 DAS 28 = 1,072 (DAS) + 0.938 DAS original con cuatro variables DAS = 0,54 ( IR ) + 0,065 (NAT44) + 0,33 (ln VSG) + 0,0072 (EGP) DAS original con tres variables DAS = 0,54 ( IR ) + 0,065 (NAT44) + 0,33 (ln VSG) + 0,224 NAD28: número de articulaciones dolorosas basado en un recuento articular de 28 articulaciones. NAT28: número de articulaciones tumefactas basado en un recuento articular de 28 articulaciones. ln: logaritmo neperiano. VSG: velocidad de sedimentación globular. EGP: Evaluación global de la salud o evaluación global de la enfermedad efectuada por el paciente en una EAV de 0 (muy bien) a 100 (muy mal). Cualquiera de las dos escalas produce los mismos resultados aunque es preferible la última. IR: í n di c e de R i tc h i e . 128 25. Blumberg SN, Fox DA. Rheumatoid arthritis: guidelines for emerging therapies. Am J Manag Care. 2001 Jun;7(6):617-26. 26. Scott DL, Pugner K, Kaarela K, Doyle DV, Woolf A, Holmes J, et al. The links between joint damage and disability in rheumatoid arthritis. Rheumatology (Oxford). 2000 Feb;39(2):122-32. 27. Eberhardt KB, Fex E. Functional impairment and disability in early rheumatoid arthritis--development over 5 years. J Rheumatol. 1995 Jun;22(6):1037-42. 28. MacGregor AJ, Snieder H, Rigby AS, Koskenvuo M, Kaprio J, Aho K, et al. Characterizing the quantitative genetic contribution to rheumatoid arthritis using data from twins. Arthritis Rheum. 2000 Jan;43(1):30-7. 29. 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