Estudio computacional de la difusión del óxido nítrico y sus implicaciones en los procesos de comunicación y acoplamiento celular, aprendizaje y memoria : modelos y teorías

UNIVERSIDAD DE LAS PALMAS DE GRAN CANARIA Instituto Universitario de Ciencias y Tecnologías Cibernéticas ESTUDIO COMPUTACIONAL DE LA DIFUSIÓN DEL ÓXIDO NÍTRICO Y SUS IMPLICACIONES EN LOS PROCESOS DE COMUNICACIÓN Y ACOPLAMIENTO CELULAR, APRENDIZAJE Y MEMORIA: MODELOS Y TEORÍAS Tesis Doctoral Pablo Fernández López 2014 2014 PFL ESTUDIO COMPUTACIONAL DE LA DIFUSIÓN DEL ÓXIDO NÍTRICO Y SUS IMPLICACIONES EN LOS PROCESOS DE COMUNICACIÓN Y ACOPLAMIENTO CELULAR, APRENDIZAJE Y MEMORIA: MODELOS Y TEORÍAS ! ! ! !"#$#%&'()'*+,% ! -.!/&01%2134/!5201657%&-%75%&08/.096%&-7%9:0&1% 6;!<021%=%./.%03470252016-.%-6%71.%4<12-.1.%&-% 213/60252096%=%52147530-6!1%2-7/75<>% 54<-6&0?5@-%=%3-31<05A%31&-71.%=%!-1<05.% ! ! ! ! ! ! ! 4+B,'%8"*CDCE"F%7GH"F% IJKL% % ! ! ! UNIVERSIDAD DE LAS PALMAS DE GRAN CANARIA Instituto Universitario de Ciencias y Tecnologías Cibernéticas Anexo II UNIVERSIDAD DE LAS PALMAS DE GRAN CANARIA Instituto Universitario de Ciencias y Tecnologías Cibernéticas Programa de doctorado Cibernética y Telecomunicaciones Título de la Tesis ! ESTUDIO COMPUTACIONAL DE LA DIFUSIÓN DEL ÓXIDO NÍTRICO Y SUS IMPLICACIONES EN LOS PROCESOS DE COMUNICACIÓN Y ACOPLAMIENTO CELULAR, APRENDIZAJE Y MEMORIA: MODELOS Y TEORÍAS ! ! Tesis Doctoral presentada por D. Pablo Fernández López Dirigida por la Dra. Dª. Carmen Paz Suárez Araujo La Directora El Doctorando Las Palmas de Gran Canaria, a 19 de Marzo de 2014 !"#$%&'()(&*+,-. Gracias a Carmen Paz Suárez Araujo, directora de esta tesis, por la dedicación que me ha brindado, por saber qué debía hacer en cada uno de los pasos que componen la realización de una tesis. Camino de orillas difuminadas. Todo lo que soy, como producto de haber realizado esta tesis, se lo debo a ella. Yo he puesto la parte fácil, lo difícil, sin duda, lo ha puesto ella. Además, no puedo dejar pasar esta ocasión para expresarle mi más sincero y profundo agradecimiento por entender aquellas que fueron, y son, mis circunstancias. Gracias a mi familia, por creer en mí y soportar una más de mis extravagancias. Por ser victimas de mis ausencias. Han sido muchos los pasos de esfuerzo solitario. Gracias a todos los componentes que conforman, o han conformado en algún tiempo pasado, el Grupo de Computación Neuronal y Adaptativa y Neurociencia Computacional (COMCIENCIA). En especial a Miguel Ángel y a Patricio. Gracias a los amigos/as, que en algún momento han sabido mostrar el interés adecuado, siempre fue agradable y contribuyó. i.6 Figura 2.13.- Valor de la concentración en tres momentos temporales a) t = 0.0269 s., b) t = 0.0279 s. y c) t = 0,0595 s., cuando son generados las 5000 dinámicas de NO durante un periodo de tiempo de 100 ms. y donde estas dinámicas presentan diversos valores para el alcance máximo del NO, rmax. También se muestra la formación de estructuras complejas que emergen debido a la coincidencia de diversas DNBLs ........................................... 62 Figura 2.14.- Compartimento i de un Sistema Compartimental donde podemos ver el conjunto de variables significativas en su dinámica, llamadas flujos............................ 63 Figura 2.15.- Entorno monodimensional formado por un conjunto de compartimentos.67 Figura 2.16.- Comportamiento del modelo de difusión basado en sistemas multicompartimentales para diferentes formas del proceso de generación/síntesis....... 70 Figura 2.17.- Diferentes perfiles de la concentración del NO en r = 0.5 µm. del proceso de generación/síntesis en función de los parámetros !F y tF............................................... 70 Figura 2.18.- Comportamiento del modelo de difusión basado en sistemas multicompartimentales para diferentes formas del proceso de generación/síntesis cuando dicho proceso se realiza en los 3 compartimentos centrales C[10], C[11] y C[12].............. 71 Figura 2.19.- Diferentes perfiles de la concentración del NO en r = 0.5 µm. del proceso de generación/síntesis que abarca los compartimentos C[10], C[11] y C[12] y en función de los parámetros !F y tF........................................................................................................... 71 Figura 2.20.- Entorno de 11x11x11 compartimentos donde se analizará el modelo propuesto........................................................................................................................ 73 Figura 2.21.- Detalle de la geometría de difusión que establece los compartimentos adyacentes para el compartimento Ci,j,k cuando éste se encuentra situado en el interior del volumen (a) y cuando forma parte de una cara (b) una arista (c) o una esquina de dicho volumen. (d) Compartimentos en los que se estudian los perfiles de la concentración de NO para diferentes morfologías de generación.............................................................. 73 Figura 2.22.- Perfiles de la concentración en los compartimentos Ci,j,k, Ci+2,j,k y Ci+5,j,k. Cuando la generación en puntual y se realiza en el compartimento Ci,j,k ...................... 74 Figura 2.23.- Perfiles de la concentración en los compartimentos Ci,j,k, Ci+2,j,k y Ci+5,j,k. Cuando la generación es en forma de escalón y tiene lugar en el compartimento Ci,j,k. 75 Figura 2.24.- Perfiles de concentración en los compartimentos Ci,j,k, Ci+2,j,k y Ci+5,j,k, cuando la proceso de generación/síntesis en el compartimento Ci,j,k tiene forma trapezoidal ........................................................................................................................................ 76 i.7 Figura 2.25.- Cmax / Cmaxglobal, como función de la distancia para una generación de un único compartimento...................................................................................................... 77 Figura 2.26.- Tiempo de alcance de la concentración máxima Cmax como función de la distancia para una generación de un único compartimento ........................................... 77 Figura 2.27.- Secuencias de instantáneas tomadas del plano x=i cuando estamos en un medio isotrópico (a,b y c) y en un medio no isotrópico (d,e y f) de un proceso de generación de NO simple y la formación de DNB. Estas instantáneas son mostradas en falso color....................................................................................................................... 78 Figura 2.28.- Instantánea de formación de estructuras complejas para cuatro procesos idénticos y simultáneos de generación de NO en un medio no isotrópico..................... 79 Figura 2.29.- Evolución en 3D de la concentración del NO en un entorno de 11!11!11 compartimentos donde coexisten 8 procesos de Generación al mismo tiempo............. 80 Figura 2.30.- Continuación de la figura 2.29 para la evolución en 3D de la concentración del NO en un entorno de 11!11!11 compartimentos donde coexisten 8 procesos de Generación al mismo tiempo......................................................................................... 81 Figura 2.31.- Esquema gráfico de la experiencia realizada en una sola célula endotelial en la que se analiza el perfil de la concentración del NO en dicha célula .......................... 84 Figura 2.32.- Esquema gráfico de la experiencia en la que se analizan los perfiles de la concentración en dos zonas separadas por 100 µm. La Zona 1 se corresponde con la una célula endotelial y la Zona 2 con algún lugar ubicado en la musculatura vascular ....... 85 Figura 2.33.- Esquema gráfico de la experiencia realizada en (Aleh Balbatun et al., 2003) en la que se analiza el perfil de la concentración del NO en una célula endotelial ....... 88 Figura 2.34.- Esquema del modelo de compartimentos utilizado. Entorno de compartimentos que recrea el experimento biológico ................................................... 90 Figura 2.35.- Perfil de la variación de la concentración de NO (dC1/dt) a lo largo del tiempo para el compartimento 1..................................................................................... 91 Figura 2.36.- Perfil de la concentración del NO (C1) a lo largo del tiempo para el compartimento 1 ............................................................................................................ 92 Figura 2.37.- Diferentes perfiles de concentración del NO (C1), en el compartimento 1, asociados con diferentes dinámicas del ratio de crecimiento cuando este pasa de su valor nulo a su valor máximo (0,41 ± 0,02 µMs-1) ................................................................. 93 i.8 Figura 2.38.- Diferentes perfiles de la concentración del NO (C1), en el compartimento 1, asociados con diferentes dinámicas del ratio de crecimiento cuando este pasa de su valor máximo (0,41 ± 0,02 µMs-1) a su valor nulo ................................................................. 94 Figura 2.39.- Perfiles de dC1/dt en el compartimento 1 asociados con los perfiles de concentración C1 en dichos compartimentos mostrados en la figura 2.34.................... 95 Figura 2.40.- Perfil de la variación de la concentración de NO (dC2/dt) a lo largo del tiempo para el compartimento 2..................................................................................... 96 Figura 2.41.- Perfil de la concentración del NO (C2) a lo largo del tiempo para el compartimento 2. Se indica en la gráfica las observaciones realizadas por Malinski. El valor de concentración comienza a percibirse (0,01 µM.) a los 3,0 s. y es necesario un tiempo de 20,2 s. para alcanzar el valor máximo (0,85 µM) ......................................... 97 Figura 2.42.- Diferentes perfiles de concentración del NO (C2), en el compartimento 2, asociados con diferentes dinámicas del ratio de crecimiento cuando este pasa de su valor nulo a su valor máximo (0,035 ± 0,003 µMs-1) ............................................................. 97 Figura 2.43.- Perfiles de la concentración del NO (C2) y sus correspondientes perfiles de dC2/dt a lo largo del tiempo ........................................................................................... 98 Figura 2.44.- Perfiles de la concentración C(t) y su variación en el tiempo dC(t)/dt en base a las observaciones biológicas ....................................................................................... 99 Figura 2.45.- Convergencia de las formas canónicas de las funciones !(t) y F(t)........ 99 Figura 2.46.- Perfiles de la concentración C(t) y su variación en el tiempo dC(t)/dt en base a las observaciones biológicas de las dos zonas de estudio ........................................... 100 Figura 2.47.- Convergencia de las formas canónicas de las funciones !(t) y F(t)........ 101 Figura 2.48.- Perfil de la forma canónica de ajuste para los procesos de a) Autorregulación !(t) y b) Síntesis F(t) y Difusión D(t) ............................................................................ 102 Figura 2.49.- Esquema del proceso iterativo de ajuste de los parámetros del modelo de compartimentos.............................................................................................................. 103 Figura 2.50.- Resultados del procedimiento de Ajuste en la zona 1. a) Perfil de C1(t), b) Perfil de dC1(t)/dt, c) Perfiles de F1(t) (.-), D1(t) (--) y !1(t) (-)..................................... 104 Figura 2.51.- Resultados del procedimiento de Ajuste en la zona 2. a) Perfil de C2(t), b) Perfil de dC2(t)/dt, c) Perfiles de D2(t) (--) y !2(t) (-) .................................................... 105 i.9 Figura 2.52.- Diagrama gráfico de NOD en un mismo compartimento para diferentes momentos de tiempo ti, ti+1 y tk, así como su comparativa con el concepto de Nivel de NO ........................................................................................................................................ 110 Figura 2.53.- Entorno de dos dimensiones donde se elige un compartimento, el (i,j), y en el que se produce un proceso de síntesis, o generación de NO...................................... 111 Figura 2.54.- Configuración de compartimentos donde ! 0(h,t " # ) > 0, marcados en corlo oscuro, cuando se está considerando la dimensión d0........................................... 112 Figura 2.55.- Configuración de compartimentos donde ! 0(h,t " # ) > 0, marcados en color oscuro, cuando se está considerando la dimensión d1........................................... 112 Figura 2.56.- Configuración de compartimentos donde ! 1(h,t " # ) > 0, marcados en corlo oscuro, cuando se está considerando la dimensión d0........................................... 113 Figura 2.57.- Configuración de compartimentos donde ! 1(h,t " # ) > 0, marcados en color oscuro, cuando se está considerando la dimensión d1........................................... 113 Figura 2.58.- Configuración de compartimentos donde ! 2(h,t " # ) > 0, marcados en corlo oscuro, cuando se está considerando la dimensión d0........................................... 114 Figura 2.59.- Configuración de compartimentos donde ! 2(h,t " # ) > 0, marcados en color oscuro, cuando se está considerando la dimensión d1........................................... 114 Figura 2.60.- Dinámica del NO en un conjunto de compartimentos mostrándose los compartimentos en los que existe AI entre ellos: AI(k,r,t), AI(s,r,t) y AI(s,k,t) ............. 115 Figura 2.61.- Dinámica del NO en un conjunto de compartimentos mostrándose diversas vecindades a) DNBDi(t) (compuesto por dos compartimentos) y b) DNBDj(t) (compuesto por tres compartimentos) ............................................................................................... 117 Figura 2.62.- CDNB de una DNB correspondiéndose a un compartimento del entorno ........................................................................................................................................ 118 Figura 2.63.- DNBL de una DNB................................................................................. 119 Figura 2.64.- Entorno de 51!51!5 compartimentos sobre el que trabajará el modelo matemático / computacional para el estudio de la dinámica del NO ............................. 120 Figura 2.65.- Resultados de las funciones ! ’s asociadas con el cálculo de la NOD cuando sólo existe un solo proceso de generación/síntesis en el centro del entorno.................. 121 i.10 Figura 2.66.- Resultados de las funciones ! ’s asociadas con el cálculo de la NOD cuando sólo existen cuatro procesos de generación/síntesis en el centro de cada cuadrante del entorno ........................................................................................................................... 122 Figura 2.67.- Capacidad de Representación de los compartimentos del entorno, cuando sólo existen cuatro procesos de generación/síntesis en el centro de cada cuadrante del entorno. a) z= 1. b) z= 2. c) z= 3. d) z= 4. e) z= 5 ......................................................... 123 Figura 2.68.- Capacidad de Representación de los compartimentos del entorno, cuando existen cuatro procesos de generación/síntesis en el centro de cada cuadrante del entorno. a) z= 1. b) z= 2. c) z= 3. d) z= 4. e) z= 5........................................................................ 124 Figura 2.69.- Capacidad de Representación de las DNBD que forman los compartimentos del entorno, cuando sólo existen cuatro procesos de generación/síntesis en el centro de cada cuadrante del entorno. a) z= 1. b) z= 2. c) z= 3. d) z= 4. e) z= 5........................... 125 Figura 2.70.- Capacidad de Representación de las DNBD que forman los compartimentos del entorno, cuando existen cuatro procesos de generación/síntesis en el centro de cada cuadrante del entorno. a) z= 1. b) z= 2. c) z= 3. d) z= 4. e) z= 5................................... 125 Figura 2.71.- Entorno tridimensional formado por 11!11!11 compartimentos de 10 µm. de arista .......................................................................................................................... 126 Figura 2.72.- Dinámica temporal de la formación de la DNB asociada al compartimento [5 5 5]. a) DNB[5 5 5](t = 0.5 s.), b) DNB[5 5 5](t = 0.75 s.), c) DNB[5 5 5](t = 1.0 s.) y d) DNB[5 5 5](t = 1.5 s.)..................................................................................................................... 128 Figura 2.73.- Dinámica temporal de la DNB asociada al compartimento [5 5 5] cuando estamos en un entorno no-isotrópico y no-homogéneo. a) DNB[5 5 5](t = 0.5 s.), b) DNB[5 5 5](t = 0.75 s.), c) DNB[5 5 5](t = 1.0 s.) y d) DNB[5 5 5](t = 1.5 s.) ................................... 128 Figura 2.74.- DNB asociadas a los compartimentos ubicados en las posiciones [5 5 5] a) y [10 10 10] b), cuando coexisten 8 procesos de generación ubicados en las posiciones [4 4 4], [4 4 11], [4 11 4], [4 11 11], [11 4 4], [11 4 11], [11 11 4] y [11 11 11], en un entorno isotrópico y homogéneo................................................................................................. 130 Figura 2.75.- Esquema de compartimentos que crean las vecindades "Cj , "Ck y "Cp. El compartimento Ci pertenece a dichas vecindades.......................................................... 135 Figura 2.76.- Secuencia de sucesos en la AN que llevan a los compartimento Cj y Cp al estado de transmisión..................................................................................................... 136 i.11 Figura 2.77.- Trayectorias y ciclos a los que converge la AN con la Función de Transición determinista, a) cuando la convergencia es el estado de generación (g), b) cuando la convergencia es el estado de recepción (r) y c) cuando la convergencia es el estado de no actividad (n) ................................................................................................................... 139 Figura 2.78.- Diagrama de transición de estados para el autómata asociado al compartimento. Podemos ver las dos agrupaciones de estados, agrupación de estados de no actividad y recepción y agrupación de estados de generación de NO y transmisión. Teniendo en cuenta esta simplificación, la dinámica del autómata se reduce a un bucle de tres estados que presentan un solo modo de oscilación ................................................. 144 Figura 2.79.- Diagrama de transición de estados para el autómata asociado al compartimento considerando el caso en el que no es necesario pasar por el estado de autorregulación para poder iniciarse otro proceso e generación de NO en el mismo compartimento. Podemos ver las dos agrupaciones de estados, los estados de no actividad y recepción, y los estados de generación de NO, transmisión y recepción. En este caso las agrupaciones se intersectan provocando que aparezcan cuatro modos de oscilación.... 146 Figura 2.80.- Modelo probabilístico A1MO reducido.................................................. 147 Figura 2.81.- Esquema probabilístico de A1MO completo.......................................... 149 Figura 2.82.- Modelo probabilístico A4MO reducido.................................................. 151 Figura 2.83.- Esquema probabilístico de A4MO completo.......................................... 152 Figura 2.84.- Distribución de probabilidad que define el comportamiento de las variables gCi y aCi........................................................................................................................... 153 Figura 2.85.- Plano sobre el que se realiza el estudio de los modelos en función de los valores que tiene, los umbrales µCi y !Ci........................................................................ 153 Figura 2.86.- Probabilidades ["n, "g, "a, "r, "t,] de que el PAN, correspondiente A1MO, se encuentre en los diferentes estados en función de µCi y !Ci ........................................... 155 Figura 2.87.- Probabilidades ["n, "g, "a, "r, "t,] de que el PAN, correspondiente A4MO, se encuentre en los diferentes estados en función de µCi y !Ci ........................................... 157 Figura 2.88.- Entropía del comportamiento de los PAs en los modelos A1MO a), y al modelo A4MO b)........................................................................................................... 159 Figura 2.89.- Probabilidades asociadas al Modo de Oscilación O0 a) y ciclo de oscilación n # r # n b). c) Área del plano de estudio donde la P(O0) > 0,075 (trazo continuo) y P(n # r # n) > 0,075 (trazo --)................................................................................................. 160 i.12 Figura 2.90.- Probabilidades asociadas al Modo de Oscilación O0 a), y ciclos de oscilación n ! r ! n b), y r ! t ! r c). d) Área del plano de estudio donde la P(O0) > 0,075 (trazo continuo), P(n ! r ! n) > 0,075 (trazo --) y P(r ! t ! r) > 0,075 (trazo ..) ............... 161 Figura 2.91.- a) Área del plano de estudio donde la P(O0) > 0,075 (trazo continuo) y P(n ! r ! n) > 0,075 (trazos --) para A1MO y b) Área del plano de estudio donde la P(O0) > 0,075 (trazo continuo) y P(n ! r ! n) > 0,075 (trazos --) y P(r ! t ! r) > 0,075 (puntos ..). En ambos casos la PAN está configurada con vecindades de 4 elementos.............. 163 Figura 2.92.- Esquema de la dinámica simplificada del NO que modelamos con ANDINO ........................................................................................................................................ 165 Figura 2.93.- Diferentes Esquemas de Conexión de la Red de Autómatas. a) Red de Autómatas mono-dimensional con vecindad de conexión, vecinos más próximos. b) Esquema de Conexión hexagonal con vecindad de tres autómatas. c) y d) Distintos Esquemas de Conexión octogonal con igual vecindad que la establecida en b)............ 165 Figura 2.94.- Diferentes tipos de autómatas en base a la vecindad que tenga asociada167 Figura 2.95.- Estados posibles del autómata................................................................. 169 Figura 2.96.- Detalle de C2 para la Función de Transición A ...................................... 170 Figura 2.97.- Evolución temporal de ANDINO con la Función de Transición A, y con esquema de conexión dinámico (reajuste de la información local que gobierna el desplazamiento de las moléculas).................................................................................. 173 Figura 2.98.- Evolución temporal de ANDINO con la Función de Transición A, y con esquema de conexión fijo............................................................................................... 175 Figura 2.99.- Evolución temporal de ANDINO con la Función de Transición B, y con esquema de conexión dinámico (reajuste de la información local que gobierna el desplazamiento de las moléculas).................................................................................. 178 Figura 2.100.- Evolución temporal de ANDINO con la Función de Transición B, y con esquema de conexión fijo............................................................................................... 179 Figura 2.101.- Evolución temporal del número de autómatas en estado de autorregulación para todos los escenarios estudiados: FTA y vecindad dinámica (-), FTA y vecindad fija (- .),FTB y vecindad dinámica (..), FTB y vecindad fija (--)............................................. 180 i.13 Figura 2.102.- Evolución temporal del número de autómatas en estado S, para todos los escenarios estudiados: FTA y vecindad dinámica (-), FTA y vecindad fija (-.),FTB y vecindad dinámica (..), FTB y vecindad fija (--)............................................................ 181 Figura 2.103.- Evolución temporal del número de autómatas en estado N, para todos los escenarios estudiados: FTA y vecindad dinámica (-), FTA y vecindad fija (-.),FTB y vecindad dinámica (..), FTB y vecindad fija (--)............................................................ 182 Figura 2.104.- Evolución temporal del número de autómatas en estado SO, para todos los escenarios estudiados: FTA y vecindad dinámica (-), FTA y vecindad fija (-.),FTB y vecindad dinámica (..), FTB y vecindad fija (--)............................................................ 183 Figura 2.105.- Evolución temporal del número de autómatas en estado NE, para todos los escenarios estudiados: FTA y vecindad dinámica (-), FTA y vecindad fija (-.),FTB y vecindad dinámica (..), FTB y vecindad fija (--)............................................................ 184 Figura 3.1.- Estructura de una Red Asociativa (AN) clásica........................................ 189 Figura 3.2.- Estructura de la Red Asociativa por Difusión (DAN). En ella se puede ver cómo como la difusión en forma cilíndrica que se genera en uno de los grupos de asociadores puede influir en aquellos grupo vecinos..................................................... 190 Figura 3.3.- Conjunto de patrones no ortogonales usados para analizar el efecto de la neuromodulación por efecto del NO en la DAN............................................................ 192 Figura 3.4.- Fenómeno de crosstalk para: a) red AN y b) red DAN............................. 193 Figura 3.5.- Comparativa de patrones recuperados de ambas redes (en ambas figuras, la columna central representa los patrones recuperados por la red AN clásica y la columna de la derecha representa los patrones recuperados por la red DAN). a) Conjunto de patrones donde la red DAN mejora los resultados de la red AN, y b) conjunto de patrones donde la red DAN no mejora a la AN. ......................................................................................... 193 Figura 3.6.- Modelo del sustrato neuronal utilizado en el estudio de los HS ............... 196 Figura 3.7.- Comportamiento del HS Básico cuando autoasocia patrones ortogonales200 Figura 3.8.- Comportamiento del HS Básico cuando autoasocia patrones no ortogonales. ........................................................................................................................................ 201 Figura 3.9.- Comportamiento del HS-INSTAR cuando autoasocia patrones ortogonales ........................................................................................................................................ 202 i.14 Figura 3.10.- Comportamiento del HS-INSTAR cuando autoasocia patrones no ortogonales..................................................................................................................... 203 Figura 3.11.- Comportamiento del HS-OUTSTAR cuando autoasocia patrones ortogonales ........................................................................................................................................ 203 Figura 3.12.- Comportamiento del HS-OUTSTAR cuando autoasocia patrones no ortogonales..................................................................................................................... 204 Figura 3.13.- Entorno de compartimentos al que se circunscribe los HS-INSTAR y HSOUTSTAR ..................................................................................................................... 205 Figura 3.14.- Comportamiento del HS-INSTAR cuando autoasocia patrones no ortogonales y se encuentra presente la dinámica de difusión de NO............................. 206 Figura 3.15.- Comportamiento del HS-OUTSTAR cuando autoasocia patrones no ortogonales y se encuentra presente la dinámica de difusión de NO............................. 207 Figura 3.16.- Estructura de una RAM de 2n posiciones de capacidad. Cada registro almacenado puede tener un longitud de m bits. ............................................................. 210 Figura 3.17.- Esquema de una SDM que almacena registros de tamaño m bits. .......... 212 Figura 3.18.- Esquema de una SDM que almacena registros de tamaño m bits, donde el cálculo de la matriz Q se realiza en base a la dinámica de la difusión. ......................... 216 Figura 3.19.- Espacio de difusión !4. ........................................................................... 217 Figura 3.20.- Espacio de difusión !4. ........................................................................... 218 Figura 3.21.- Gráfica del desempeño de los modelos (negro para SDM y rojo para SDM&NO) de tamaño k = 8, en función del radio de Kanerva " y de la carga de la red. a) Modelo básico de de recuperación de patrones y b) Modelo donde #$ = 0................... 219 Figura 3.22.- Gráfica del desempeño de los modelos (negro para SDM y rojo para SDM&NO) de tamaño k = 29, en función del radio de Kanerva " y de la carga de la red. a) Modelo básico de de recuperación de patrones y b) Modelo donde #$ = 0................... 220 Figura 3.23.- Gráfica del desempeño de los modelos (negro para SDM y rojo para SDM&NO) de tamaño k = 58, en función del radio de Kanerva " y de la carga de la red. a) Modelo básico de de recuperación de patrones y b) Modelo donde #$ = 0................... 220 i.15 Figura 3.24.- Gráfica del desempeño de los modelos (negro para SDM y rojo para SDM&NO) de tamaño k = 116, en función del radio de Kanerva ! y de la carga de la red. a) Modelo básico de de recuperación de patrones y b) Modelo donde "# = 0............... 221 Figura 3.25.- Gráfica del desempeño de los modelos (negro para SDM y rojo para SDM&NO) de tamaño k = 484, en función del radio de Kanerva ! y de la carga de la red. Modelo básico de de recuperación de patrones.............................................................. 222 Resumen 6 donde cada una de ellas se encuentra asociada con la dinámica del NO correspondiente a la zona del entorno donde existe capacidad para que se produzca un proceso de Generación. Este modelo ha permitido mejorar la visualización e interpretación de la Propagación Neuronal Rápida por Difusión, ampliar el estudio de la dinámica del NO en relación a la formación de Vecindades de Difusión en sus definiciones: por Nivel de NO y por Direccionabilidad de NO. • En la segunda sección mostramos la capacidad que tiene este modelo de manejar y/o emular diferentes situaciones biológicas y reales de la dinámica del NO, poniendo especial énfasis en las características que puede presentar como Marco de Trabajo para el laboratorio donde realizar análisis y estudios de los procesos subyacentes en la dinámica del NO. Percibiremos la idoneidad de nuestro modelo, trabajando con observaciones experimentales (Tadeusz Malinski et al., 1993_a), (Tadeusz Malinski et al., 1993_b) y (Aleh Balbatun et al., 2003), y en la incorporación de cualquier comportamiento biológico asociado con la dinámica del NO observada en la experimentación biológica. • En la tercera sección definimos y formalizamos los atributos caracterizadores de la dinámica del NO tales como: Propagación Neuronal Rápida por Difusión , Influencia Media, Centro de Difusión, Alcance y Capacidad de Representación de la Vecindad de Difusión por Direccionabilidad (Suárez Araujo C.P. et al., 2011_b). En el tercer apartado de este capítulo utilizamos las Redes de Autómatas desde dos perspectivas diferentes para modelar el NO. Por un lado modificamos el modelo anterior (Sistemas Multicompartimentales) para sustituir la ecuación diferencial que describe el comportamiento de la variación de la concentración en dicho compartimento por una máquina de estados finitos que nos describe la dinámica del compartimento en el espacio de estados finitos. Por otro lado modelamos la dinámica del NO mediante ANDINO8 (Suárez Araujo C.P. et al., 2011_a), asociando a cada molécula de NO una máquina de estados finitos, donde el estado de cada autómata refleja la dirección de la molécula de NO una vez éste ha sido sintetizado. La función de transición establece la dinámica de Difusión 8 ANDINO de su expresión en ingles Automata Network Model for the Diffusion of Nitric Oxide (Suárez Araujo C.P. et al., 2011). Resumen 7 de dicha molécula de NO en base a su propia dirección y la de sus vecinas. Este modelo nos ha permitido estudiar la trazabilidad de las moléculas del NO así como la forma en la que dichas moléculas pueden estar transmitiendo información de un lugar a otro del entorno donde el NO difunde. El tercer capítulo, dividido en tres apartados, es un capítulo de aplicaciones. Se utiliza el Modelo Continuo de Difusión basado en funciones de Bessel para modificar la Red Autoasociativa Clásica y para incorporar la dinámica del NO como efecto modulador del aprendizaje. Se utiliza el Modelo basado en Sistemas de Multicompartimentales para establecer un nuevo Marco General de Aprendizaje Neuronal basado en la Transmisión Sináptica Clásica y en la VT. Los modelos obtenidos han permitido estudiar las implicaciones de la Transmisión Volumétrica como soporte biológico del aprendizaje hebbiano, proponiendo una nueva expresión para la ley de Hebb (Suárez Araujo C.P., et al., 2005), y mostrándose su positiva influencia en los procesos de asociación y recuperación de información, mediante el diseño de una Red Neuronal Asociativa por Difusión. Asimismo, nos proporcionan el marco apropiado para estudiar fenómenos de sincronización de cómputos entre neuronas, así como la existencia de un esquema para la indexación de la información en la Red Neuronal Biológica y las Redes Neuronales Artificiales. En el segundo apartado de tercer capítulo estudiamos un tipo especial de sistema de ecuaciones diferenciales no-lineales denominados Sistema Hebbiano que recoge la neurodinámica y el proceso de aprendizaje según la ley de Hebb (Hebb D., 1949). Se propone también, una extensión de dicho sistema para considerar la situación en la que está presente la VT. Se obtendrá así el sistema final de estudio denominado Sistema Hebbiano por Difusión. En él desarrollamos el análisis de los efectos de modulación que realiza el NO, dirigiéndose nuestros estudios hacia el establecimiento de un nuevo Marco General del Aprendizaje Neuronal, que esté basado en términos de la Transmisión Sináptica Clásica y de la VT (Suárez Araujo C.P., 2005). El último apartado del tercer capítulo aborda el estudio de la indexación de la información en el modelo artificial de Memoria Distribuida de Pentti Kanerva (Kanerva P., 1988) cuando está presente la dinámica del NO. Utilizamos también en este caso el Modelo basado en Sistemas Multicompartimentales. Resumen 8 Concluimos la tesis con las principales aportaciones de la misma, así como con los trabajos futuros que han generado esta investigación y desarrollo realizado, y que serán objeto de futuros esfuerzos de investigación. Los desarrollos teóricos y de modelado realizados en esta Tesis, conforman los diversos Marcos de Trabajo (conceptual, experimental, teórico y computacional) del NO, los cuales son el punto de partida para los desarrollos que permitirán seguir estudiando y generando conocimiento acerca de los diversos y complejos conceptos, procesos y mecanismos asociados a la Transmisión Volumétrica: Teoría de la Señal Volumétrica, Aprendizaje Volumétrico y Computación Volumétrica. Junto a los capítulos anteriormente citados, esta tesis se complementa con dos anexos. El primero de ellos recoge las Demostraciones y detalles de Desarrollos que son utilizados en el cuerpo de la memoria. El segundo de los anexos se corresponde con la Guía de Usuario de los desarrollos realizados y especifica el software desarrollado que implementa los modelos, los estudios computacionales y aplicaciones realizadas, así como la manera de utilizarlo como componente de MATLAB® para futuros trabajos, tanto para el escenario de estación de trabajo como haciendo uso del Cluster de Computación del grupo COMCIENCIA. Todo este contenido está avalado por un cuerpo bibliográfico que presentamos en la sección de Bibliografía. 9 !"#$%&'()*) #+,-.+/0123)4156781/3)9+)63):1;<-17=)9+6) >?195)@A0,1/5)B)C-0395)9+6)",0+)9+6) D59+6395)9+6)>?195)@A0,1/5) …No es necesario que usted comprenda todo lo que digo. Lo importante es que le obligue a pensar… Comenzar esta primera parte de la Tesis con una cita de Ezra Pound9 (controvertido poeta americano con descarriada ideología política y de inaceptable, aunque finalmente discutido, prejuicio antisemita) la considero de lo más adecuada por lo que nos transmite. El estudio de los aspectos químicos y biológicos asociados a la dinámica del NO es tarea difícil. En muchas lecturas, y sobre todo en aquellas que fueron las primeras, he tenido que pasar agarrando pequeñas pinceladas que en definitiva, me obligaron a pensar. Desarrollo en este primer capítulo esas pequeñas pinceladas y dejo para el resto de los capítulos los pensamientos. !"#$%&'(()*"+ Todo comienza con la observación y el descubrimiento del NO también. El origen de dicha observación se puede datar a finales del siglo XIX, cuando se observó el efecto beneficioso que producía la nitroglicerina en el tratamiento de la angina de pecho. El propio Alfred Nobel (1833 – 1896) escribía con asombro en una de sus cartas: “ …es una ironía del destino que me prescriban tomar nitroglicerina, la llaman Trinitina para no asustar a los farmacéuticos ni al público… ”, lo cual era posible debido al efecto vasodilatador coronario del NO generado a partir del desdoblamiento de la molécula de la nitroglicerina. 9 Ezra Weston Loomis Pound (1885 EE.UU. – 1972 Italia). CAPÍTULO 1.- Perspectiva Biológica de la Difusión del NO y Estado del Arte del Modelado del NO 10 Es un siglo más tarde cuando se sugiere que el Factor Relajante Dependiente del Endotelio (EDRF10) podía ser una sustancia cuya estructura química debía estar relacionada estructuralmente con el NO (Furchgott R.F., 1984). Hoy en día se ha demostrado que el NO participa en funciones esenciales de señalización neuronal, tanto en el Sistema Nervioso Periférico (PNS11), como en el SNC. En el PNS, el NO contribuye como elemento de control en varios sistemas, tales como el sistema cardiovascular, el sistema respiratorio, el sistema digestivo, entre otros. En el SNC, el NO actúa como un neurotransmisor retrógrado (Regidor J., Suárez Araujo C.P., 1995) y (Suárez Araujo C.P., 2000). En el hipocampo por ejemplo, se identifican implicaciones en el aprendizaje y en la formación de la memoria (Edelman G.M., Gally J.A., 1992). Por otro lado, parece ser indispensable para la generación de LTP (Rodrigo J. et al., 2006), y se le atribuyen funciones de sincronización de la actividad neuronal, para con ella misma, y con el flujo sanguíneo del cerebro, funciones de estabilización de la eficiencia sináptica y facilitación de la liberación de los neurotransmisores y direccionamiento del crecimiento del árbol dendrítico (Suárez Araujo C.P., 2000). Este capítulo es una introducción a los diversos aspectos que creemos relevantes de la dinámica del NO. Nos centramos en aquellas características identificadas como esenciales en dicha dinámica, y que de alguna forma, deben estar reflejadas, al menos en intenciones, en nuestros modelos. Describimos en el primer apartado las características principales de NO en su proceso de síntesis y situación en el proceso de comunicación sináptica. También identificamos las diferentes zonas del CNS y PNS en las que existe señalización nitrinérgica y nos detenemos a detallar cómo funciona en aquellas en las que actúa como mecanismo subyacente en los procesos de aprendizaje y memoria. En el segundo apartado de este capítulo hacemos un recorrido por los diferentes esfuerzos realizados en relación al modelado de la dinámica de NO. Finalizamos el capítulo con la identificación de las diferentes facetas de comportamiento que deseamos recoger en nuestros modelos y con aspectos metodológicos de arte de modelar. 10 EDRF de la expresión utilizada en inglés Edothelium-Derived Relaxing Factor. 11 PNS de la expresión utilizada en inglés Peripherical Nervous System. Perspectiva Biológica del NO 11 !"#$%"&'()*+,(-./0(&*+1".+23+ Es a principio de la década de los ochenta cuando, analizando contracciones y relajaciones del anillo vascular en respuesta a ciertas sustancias farmacológicas (adrenalina para la constricción y acetilcolina para la dilatación), Robert F. Furchgott y John V. Zawadzki observaron que, cuando la capa interna de células de los vasos sanguíneos se eliminaba, la acetilcolina no producía vaso dilatación (Furchgott R.F., Zawadzki J.V., 1980). Dicha relajación o vasodilatación dependiente del endotelio vascular, era debido a la liberación por parte de éste último de una sustancia, que cuando alcanzaba la musculatura lisa de la pared vascular, producía la vasodilatación. A esta desconocida sustancia la llamaron EDRF e impulsó sucesivos esfuerzos en busca de las confirmaciones correspondientes, pudiéndose percibir que dicha sustancia presentaba un carácter muy inestable (3 segundos de vida media en condiciones fisiológicas normales), y que la vasodilatación que producía era consecuencia de la activación de una enzima localizada en la pared vascular llamada Guanilato Ciclasa (Furchgott R.F. et al., 1981). Identificar el EDRF con el NO es uno de los mayores hitos en la investigación de la fisiología y fisiopatología vascular. Su descubrimiento12 fue producto del trabajo paralelo de diferentes grupos de investigación que alcanzaron resultados similares (Ignarro L.J. et al., 1987) , (Moncada S. et al., 1986), (Palmer R.M.J. et al., 1987) y (Khan M.T., Furchgott R.F., 1987), y es a finales de los años ochenta cuando los investigadores David S. Bredt, Solomon H. Snyder y Salvador Moncada comienzan a relacionar el NO con el sistema nervioso en su papel de neurotransmisor (Bred D.S., Snyder S.H., 1989), (Bredt D.S. et al., 1990) y (Garthwaite J. et al., 1989). El NO, junto al monóxido de carbono (CO) y al sulfuro de hidrógeno (H2S) (gases que también presentan funciones de señalización) pertenece al grupo de las sustancias más tóxicas que se conocen y son numerosos los organismos, desde bacterias hasta humanos, los que los sintetizan y los usan como transmisores de información (Hermann A. et al., 2010) 12 Fue en un mismo Symposium, celebrado en Julio de 1986 en la ciudad de Rochester (Minnesota), en el que Robert F. Furchgott y Louis J. Ignarro en sus respectivas conferencias proponen que el EDRF y el NO son la misma sustancia (Furchgott R.F., 1988) y (Ignarro L.J. et al., 1988). CAPÍTULO 1.- Perspectiva Biológica de la Difusión del NO y Estado del Arte del Modelado del NO 12 El NO es una molécula muy inestable, radical libre, gaseoso y lipofílico (con tendencia a interaccionar con las grasas y otros compuestos orgánicos apolares) capaz de atravesar las membranas celulares sin ayuda de transportadores o mecanismos específicos. Posee un tamaño reducido (1.15 Ä = 1.15·10-4 µm.) y se propaga con rapidez. Con una vida media de entre 3 y 5 segundos presenta la capacidad de incidir en numerosos lugares de acción. Se produce a partir del aminoácido L-arginina, formándose a partir de los átomos de nitrógeno del grupo guanido de la L-arginina. Dicha producción se encuentra regulada por las enzimas Óxido Nítrico Sintasa (NOS13), que junto a diversos cofactores14 activan el conjunto de reacciones que conforman la ruta L-Arginina en su proceso de unión con el O2 y conversión en Citrulina (Palmer R.M.J. et al., 1988), siendo el NO un coproducto del proceso anterior (ver figura 1.1). L-arginina NH H2NN H NH2 O OH + O2 Citrulina O H2NN H NH2 O OH + N = O NO Sintasa + Cofactores Figura 1.1.- Síntesis del NO. El NO se sintetiza a partir del aminoácido L-arginina en su conversión en Citrulina y NO. Proceso regulado por la enzima NOS y otros sustratos como el O2. Adaptado de (Hermann A. et al., 2010). Existen diferentes clases de NOS: la constitutiva (cNOS) y la inducible (iNOS). En relación a la cNOS podemos encontrar dos isoformas diferentes: la isoforma endotelial (eNOS), localizada en las fibras nerviosas que rodean los vasos sanguíneos y células endoteliales, y la isoforma neuronal (nNOS) que se encuentra en neuronas del CNS y del PNS (ver tabla 1.1). La iNOS aparece en las células gliales y sólo se expresa en caso de lesión cerebral o enfermedades neurodegenerativas (Talavera-Cuevas E. et al., 2003). Todas las áreas donde el NO desempeña su función de señalización constituyen el sistema de neurotransmisión nitrinérgico. El proceso de Generación o Síntesis de NO ocurre dentro de la propia comunicación química. Es requerido funcionalmente en la actividad neuronal y se inicia por la liberación presináptica del ácido glutámico (Garthwaite J., Boulton C.L., 1995), que se une a los receptores NMDA (n-metil-d-aspartato), AMPA/kainato y metabotrópicos. La 13 NOS de la expresión utilizada en inglés Nitric Oxide Synthase. 14 NADPH, dinucleótido de flavina y adenina (FAD), mononúcleotido de flavina (FMN) y tetrahidrobiopterina (BH4). Perspectiva Biológica del NO 13 combinación del neurotransmisor ácido glutámico con el NMDA genera la entrada de Calcio (Ca2+) al elemento postsináptico. El aumento del Ca2+ intracelular provoca la activación de la Almodulina para generar la enzima Sintasa del Óxido Nítrico (NOS) y activa diferentes compuestos proteicos y cascadas de segundos mensajeros (Huizhong W., Mu-ming P., 1994), (Schuman E.M., Madison D.V., 1994) y (Bredt D.S., Snyder S.H., 1994). CNS cerebelo, bulbos olfatorios, núcleos pedunculopontinos, núcleos tegmentales, hipocampo, núcleos supraópticos, colículos superiores e inferiores, corteza cerebral, cuerpo estriado, médula espinal, amígdala PNS tracto respiratorio, músculos anocoxígenos, tracto urinario, útero, pene, corazón, vejiga, tracto gastrointestinal Tabla 1.1.- Distribución de la NOS en el CNS y PNS. Entre las proteínas anteriores se encuentra la calmodulina (CaM), que junto al Ca2+ y a la NOS, facilitan la oxidación de la L-arginina para sintetizar citrulina y NO, provocándose una liberación rápida y transitoria de cantidades moderadas de NO que se difunde en todas las direcciones. De forma retrógrada alcanza la neurona presináptica, donde se une a la Guanilato Ciclasa y activa la síntesis de GMPc (monofosfato de guanosina cíclico), o bien modifica la liberación de neurotransmisores como la acetilcolina, aspartato o ácido glutámico. Lo anterior parece producir un bucle en la señalización sináptica. Un proceso de activación en la célula postsináptica influye en el propio proceso que la activo en la presinaptica (ver figura 1.2). Mediante análisis histoquímicos e inmunohistoquímicos se ha localizado una extensa distribución de la isoforma nNOS en el cerebro de la rata (Vincent S.R., Kimura H, 1992), (Rodrigo J, et al., 1994) y (Korzhevskii D.E., Otellin V.A., 1998). La mayor concentración se da en el cerebelo, seguido del hipotálamo, cerebro medio, estriado e hipocampo (ver tabla 1.1). De tal forma que son múltiples las neuronas capacitadas para sintetizar NO y donde esta molécula actúa como un neurotransmisor atípico, al ser liberado por cualquier parte de la membrana celular sin necesidad de estructuras presinápticas ni postsinápticas, ni vesículas de almacenamiento ni proteínas transportadoras. La Generación o Síntesis del NO es no localizada, a diferencia del neurotransmisor clásico que está restringida a los terminales sinápticos, y está condicionada simplemente a la CAPÍTULO 1.- Perspectiva Biológica de la Difusión del NO y Estado del Arte del Modelado del NO 14 existencia de la enzima NOS y al flujo de Ca2+. A diferencia del neurotransmisor clásico, tal y como hemos mencionado antes, el NO atraviesa libremente las membranas celulares después de ser producido, en base a su requerimiento funcional, no existiendo almacenamiento previo de éste en la célula presináptica. Cada molécula de NO es capaz de recorrer en su proceso de difusión hasta 300 µm., pudiendo alcanzar aproximadamente 2·106 sinapsis (Hermann A. et al., 2010). Elemento Postsináptico Elemento Presináptico Célula Glial NMDA nNOS Ácido Glutámico Ca2+ Ca2+ AMPA L-ArgininaCitrulina NO NO NO NO GMPc GMPc GMPc Moléculas objetivo Moléculas objetivo Moléculas objetivo Figura 1.2.- El NO como mensajero celular en el CNS. Adaptado de (Talavera-Cuevas E. et al., 2003). La Difusión del NO está gobernada por el gradiente de su propia concentración y tiene como objetivos aquellas células que estando en su alcance, posean los receptores adecuados. De entre estos últimos, uno de los más conocidos y estudiados es la enzima Guanilato Ciclasa Soluble (GCs) (von Bohlen und Halbach O., Dermietzel R., 2002) y (Garthwaite J., Boulton C.L., 1995). El NO se comporta así como un mensajero transináptico retrógrado. En este sentido, el NO escapa a la Ley de la Polarización Dinámica de Cajal15, ya que la transferencia de información no se realiza unidireccionalmente en las sinapsis, sino tridimensionalmente en todas las direcciones. 15 Ley de la Polarización Dinámica de Cajal fue expuesta por primera vez en una Comunicación que presentó al Congreso Médico-Farmacéutico Regional celebrado en Valencia el año 1889 y, aparte de publicarse en sus Actas correspondientes, apareció en la Revista de Ciencias Médicas de Barcelona (). Perspectiva Biológica del NO 15 Otra diferencia que presenta el NO en relación al comportamiento de los neurotransmisores convencionales está asociada al cese o eliminación del mismo. De forma general, el cese de las acciones de un neurotransmisor en una sinapsis química depende de que el neurotransmisor sea eliminado activamente del espacio sináptico mediante procesos de recaptación. En el caso del NO, no existen procesos de recaptación, ya que éste se difunde, y en la medida en que esta difusión tiene lugar, se produce un proceso de Autorregulación y Recombinación con diferentes sustratos (Vincent S.R., 1995). El NO generado contribuye también a inhibir la actividad de la NOS por un mecanismo de retroacción negativa, dejando la zona en periodo de refracción durante el cual no se vuelve a producir síntesis de NO. La presencia de una molécula como el NO en el Sistema Nervioso, abre nuevas perspectivas en el estudio del funcionamiento de éste, tanto en el PNS como en el SNC. En el PNS (ver tabla 1.1), el NO contribuye como elemento de control en varios sistemas, tales como el sistema cardiovascular, el sistema respiratorio, el sistema digestivo, entre otros. En el SNC, el NO actúa como un neurotransmisor (Regidor J., Suárez Araujo C.P., 1995) y (Suárez Araujo C.P., 2000) con implicaciones en el aprendizaje y en la formación de la memoria (Edelman G.M., Gally J.A., 1992). El NO participa en diferentes tipos de plasticidad sináptica, en el cerebelo y cuerpo estriado parece estar implicado en la Depresión a Largo Plazo (LTD16), en el hipocampo y cortex cerebral está implicado en la Potenciación a Largo Plazo (LTP17) (Garthwaite J., Boulton C.L., 1995), (Centonze D. et al., 1999) y (Daniel H. et al., 1998). Su role en la LTD del cerebelo y cuerpo estriado se inicia en el ámbito presináptico desde donde es generado para actual en el ámbito postsináptico. En el LTP del hipocampo y cortex cerebral, su role parece tener un carácter de mensajero retrógrado, se genera en el ámbito postsináptico y actúa en el presináptico. Asimismo se le atribuyen funciones de sincronización de la actividad neuronal, para con ella misma, y con el flujo sanguíneo del cerebro, funciones de estabilización de la eficiencia sináptica y facilitación de la liberación de los neurotransmisores y direccionamiento del crecimiento del árbol dendrítico (Suárez Araujo C.P., 2000). 16 LTD de la expresión en inglés Long-Term Depression. 17 LTP de la expresión en inglés Long-Term Potentiation. CAPÍTULO 1.- Perspectiva Biológica de la Difusión del NO y Estado del Arte del Modelado del NO 22 Por otro lado, y también desde la perspectiva biológica, se identifica que el NO en las células endoteliales realiza un papel de mensajero entre estas células y sus vecinas del músculo liso. Es en este escenario donde el gradiente de NO (número de moléculas de NO que atraviesan la unidad de área por unidad de tiempo) provoca que una vez generado dicho NO, se difunda y se encuentre en disposición de reaccionar químicamente con otras sustancias presentes en el medio. Esto último es la causa de que los perfiles de concentración del NO, medidos en las células del músculo liso, sean significativamente diferentes de los perfiles obtenidos por los modelos de la difusión lineal (Tadeusz Malinski et al., 1993_a). Los anteriores resultados son producto de medir la generación de NO en una célula endotelial, su difusión dentro de dicha célula y su posterior difusión a las células del músculo liso de la aorta. Tal como hemos mencionado, son la base biológica de la que dispone el resto de esfuerzos de modelado. Asimismo, será la base para la validación de uno de nuestros modelos de difusión del NO (Suárez Araujo C.P. et al., 2006), el cual utiliza el concepto de compartimento para segmentación del espacio al igual que el Modelo propuesto por J.R. Lancaster, ya que parece ser el punto de entrada en la tarea de Modelar la dinámica del NO. J. R. Lancaster presenta en una serie de artículos (Lancaster J.R., 1994), (Lancaster J.R., 1996) y (Lancaster J.R., 1997) un Marco de Trabajo para el análisis de los procesos de difusión y reacción del NO, tanto en entorno intracelular como intercelular. De los resultados que él observa en las diferentes versiones de su modelo, traza argumentaciones que le permiten concluir que, si la vida media del NO es mayor de 25 µs., y los ratios de reacción del NO con las moléculas destino/blancos es más lenta que su difusión (comparando esta última con la reacción que realiza el NO con la molécula O2), entonces el NO presenta una forma de comunicación/actuación paracrina (versus autocrina), y su alcance puede llegar a tener magnitudes considerables, pudiendo esto tener implicaciones importantes en la transmisión neuronal en su relación con el efecto que puede estar provocando el NO sobre los vasos sanguíneos en las zonas cercanas, o vecindad, del proceso de generación. Se identifica también una característica atípica del NO que, junto con lo comentado anteriormente, lo hacen claramente diferente en su labor de comunicación y señalización. Dicha característica es la relativa a la forma en la que éste realiza su Estado del Arte del Modelado del NO 23 movimiento/desplazamiento, el cual lo asemeja con el movimiento de tipo Random Walk, intrínsecamente relacionado con la ecuación parabólica de la difusión tal como veremos en detalle en el capítulo siguiente. Por otro lado, estos trabajos abordan el análisis de la dinámica de la difusión de forma cuantitativa basándose en los datos observados y obtenidos por Tadeusz Malinski relativos a la difusibilidad del NO. Se maneja un entorno donde coexisten diversos procesos de generación coincidentes en el tiempo y la dinámica de cada uno de estos procesos aislados de generación y difusión se corresponde con una ecuación diferencial en derivadas parciales, en base a la segunda Ley de Fick para la Difusión, adecuadamente ajustada para cumplir con las observaciones comentadas. Se introduce el concepto de compartimento y hace corresponder cada una de estas dinámicas de generación y difusión del NO, así como la dinámica de desaparición del NO por reacción con otros compuestos, con dicho compartimento. No considera los aspectos de la no isotropía y no homogeneidad en dichos procesos y la solución global del modelo se calcula en base a la superposición de todas las dinámicas, perdiéndose en esta superposición los aspectos específicos de cada una de las dinámicas. La solución del anterior esquema se calcula utilizando el método de integración numérica de Newton con un paso de integración adecuado para evitar problemas de inestabilidad de dicha solución. J. Wood y J. Garthwaite han realizado un análisis de la dinámica de la difusión del NO utilizando la solución analítica de la Ecuación de la Difusión (Wood J., Garthwaite J., 1994), contribuyendo de igual forma a la creación de un Marco de Trabajo Conceptual para el entendimiento del comportamiento del NO. Su objetivo principal apunta a la parametrización adecuada de la solución analítica de la ecuación para la Difusión de forma que se ajuste a las observaciones de Tadeusz Malinski y desde aquí lanzar hipótesis de cómo explica su modelo la dinámica del NO. En base a los resultados que obtienen, predicen que la esfera fisiológica de actuación, e influencia de una fuente aislada de NO, la cual produce NO durante 1 – 10 s, presenta un diámetro de aproximadamente 200 µm., correspondiéndose con un volumen en cerebro que puede englobar unos 2!106 de sinapsis. Por otro lado, también argumentan que el proceso de autorregulación intrínseco, cuantificado mediante un tiempo de vida medio en el intervalo de 0,5 – 5 s., presenta un CAPÍTULO 1.- Perspectiva Biológica de la Difusión del NO y Estado del Arte del Modelado del NO 24 efecto relativamente menor, ya que parece que la difusión del NO es un proceso muy rápido mediante el cual se alcanzan zonas distantes de la fuente que se encuentran en el mismo orden de magnitud que cuando no existe autorregulación de NO. En entornos donde coexisten diversas fuentes de NO, la dinámica en la concentración de NO, y según este modelo, aumenta de forma lineal. Andrew Philippies y colaboradores desarrollan un modelo para la dinámica del NO basado también en la solución analítica de la Ecuación de la Difusión e introduciendo una morfología global para el proceso de generación donde la síntesis del NO tiene lugar en una sección de esfera (Philippides A. et al., 2000). Tal como ellos lo denominan, Modelan la Difusión del NO desde una estructura irregular. Al igual que J. R. Lancaster, ellos meditan la posibilidad de considerar la existencia de zonas del entorno donde el NO presenta una dinámica de reacción/recombinación con otras moléculas y donde desaparece. La parametrización del modelo se realiza también en base a las observaciones obtenidas por Tadeusz Malinski, considerando que la producción del NO ya no se realiza en una zona puntual, sino que por el contrario, se realiza en una zona que biológicamente puede estar correspondiéndose con la sección de una esfera hueca de tamaño del soma neuronal. Asimismo, proponen una forma de acoplar la propia dinámica neuronal con la dinámica de los procesos de generación de NO, estableciendo un carácter sumatorio de esta última cuando la neurona responde de forma frecuente. En definitiva, ellos proponen y trabajan bajo la hipótesis diciendo que cuando modelamos la difusión del NO, la morfología global de la síntesis es crucial mientras el medio por el cual se produce la difusión puede ser considerado homogéneo. Siendo esto diferente en otros neurotransmisores, donde la morfología del ECS debe ser considerada con importancia relevante. Entre los aspectos relevantes que proponen, se destaca el efecto de reserva central que se identifica en la dinámica del NO en su modelo y la posible implicación que esta puede tener en procesos neuronales coexistentes espacialmente en la zona donde se produce este fenómeno de reserva de NO y dependencia de este con el tamaño de la zona de síntesis. Mark W. Vaughn y colaboradores avanzan en la caracterización de la dinámica del NO Estado del Arte del Modelado del NO 25 mediante la estimación de los parámetros físicos que la definen (Vaughn M.W. et al., 1998). Para ello, utilizan un modelo que recoge los procesos básicos presentes en la dinámica del NO (generación y difusión del NO y reacción del NO con otras moléculas). Dicho modelo se encuentra compuesto/dividido por tres regiones siguiendo la estructura anatómica del endotelio vascular (región luminal, una región endotelial y una región adluminal). EL NO es producido desde la superficie del endotelio y se difunde en cada una de las tres regiones, presentándose una dinámica diferenciada en cada una de ellas. La morfología de síntesis propuesta en este caso se corresponde con un elipsoide y se utiliza un sistema que trabaja en coordenadas esféricas. Los resultados obtenidos dan unos valores de 6,8!10-14 µmol µm-2 s -1 para el ratio de producción del NO, 3,3!103 µm-2 s-1 para la constante de difusión y 0,01 s-1 para el ratio de autorregulación y reacción con otras moléculas cuando se establece que dicha autorregulación presenta una dependencia de la concentración del NO que existe en la zona y un valor de 0,05 µM-1 s-1 cuando se considera que dicha dependencia es con el cuadrado de la concentración del NO. De entre los anteriores valores, el ratio de producción del NO, así como el ratio de autorregulación del NO (en directa dependencia con el tiempo de vida medio) son valores cuyas magnitudes se establecen en función de cómo se encuentra definido el modelo en cuestión. El resto de los modelos presentados en este apartado trabajan con valores diferentes, los cuales han sido adaptados en función del ajuste que se hace en los modelos para que puedan recoger las observaciones (Tadeusz Malinski et al., 1993_a) de la dinámica del NO que están disponibles. Por otro lado, en todos los trabajos se toma 3,3!103 µm2 s-1 como valor adecuado para la constante de difusión, tanto en los modelos que se centran en la dinámica del NO en el endotelio vascular, como en el cerebro. Dicho valor presenta una magnitud para la difusión del NO muy alta. El cómo este valor influye en la magnitud de la difusión del NO la analiza J. R. Lancaster, ligada al cuadrado de la distancia media que recorre el NO mediante la Ecuación de Einstein-Smoluchowski < ! x>2 = 2 D t. CAPÍTULO 1.- Perspectiva Biológica de la Difusión del NO y Estado del Arte del Modelado del NO 26 Figura 1.4.- Tiempo y alcance del NO estimado por la ecuación de Einstein-Smoluchowki. Adaptado de (Lancaster J.R., 1997). Dicha relación, tal y como podemos ver en la figura 1.4, el NO presenta unos ordenes de difusión altos, alcanzando distancias de 150-300 µm en el periodo de tiempo de 4 a 15 s. 27 !"#$%&#'(%')#(%*+(#','*+'-./01.$+'(%*'23' Dado que uno de los esfuerzos principales que se ha realizado en la Tesis es plantear diversos modelos con los que estudiar la dinámica del NO en tejido cerebral, este apartado está centrado en las ideas y principios básicos del proceso de modelado. Se utiliza el modelado de la dinámica del NO con el propósito de que podamos estudiar los comportamientos y mecanismos subyacentes en dicha dinámica, ya que en la mayor parte de las situaciones reales en cerebro es imposible la observación y/o medición de los mismos. Asimismo, cuando se está modelando, la principal responsabilidad de la persona que construye el modelo es saber discernir, en base a lo observado en dicho modelo, cuáles de las características observadas en su funcionamiento, cuando emula el sistema real, pueden ser extrapoladas al comportamiento del sistema real que se está estudiando. Por otro lado, y en base a estos comportamientos, se harán una serie de suposiciones y se estudiarán una serie de implicaciones en la dinámica del NO, pero nada de lo que se suponga o se estudie queda demostrado hasta que, desde el punto de vista biológico, no se objete o se afirme. Otro aspecto importante cuando se estudia la dinámica de un sistema mediante modelado, realmente lo que se persigue con la creación, simulación y observación/análisis del modelo, es revelar las relaciones que pueden existir entre las facetas comportamentales observables del sistema y sus expresiones elementales. Esto se lleva a cabo con la creación y diseño, simulación y análisis del modelo. Como ya hemos mencionado en varias ocasiones a lo largo del texto, uno de nuestros objetivos se basa en el estudio del NO y en lo que puede significar su dinámica en mecanismos y procesos superiores (aprendizaje y formación de memorias) en la BNN. Por tanto, esta metodología nos lleva a identificar las relaciones que tiene la dinámica del NO en sus expresiones elementales (procesos subyacentes) para con el medio en el que manifiestan dichas facetas comportamentales. La forma y lugar en la que ocurren las diferentes facetas comportamentales de la dinámica del NO deben poner de manifiesto las relaciones que puedan existir entre esta dinámica y dichos mecanismos y/o procesos. Por tanto debe estar reflejado en nuestro esfuerzo de modelado, la relación que existe entre los procesos subyacentes de la dinámica del NO (síntesis, difusión, influencia y autorregulación) y las diversas facetas de comportamiento mencionadas anteriormente. CAPÍTULO 1.- Perspectiva Biológica de la Difusión del NO y Estado del Arte del Modelado del NO 28 Ya hemos identificado como expresiones elementales o procesos subyacentes de la dinámica del NO la Generación o Síntesis, la Difusión del NO, gobernada por el gradiente de su propia concentración y la forma en la que el NO se Autorregula. Identificamos también, por otro lado, la Influencia que el NO puede estar provocando en el tejido nervioso como un proceso casual de los anteriores. Las facetas de comportamiento que el NO puede estar desarrollando se encuentran relacionadas con los procesos anteriores, y en cierta medida, las podemos identificar como la forma en la que la dinámica del NO puede estar realizando influencias en otros procesos. Identificamos para el estudio en este capítulo las siguientes facetas de comportamiento de la dinámica del NO: • Generación o Síntesis de NO. La forma en la que dicho proceso se realiza acorde con las restricciones biológicas que se conocen y con los objetivos funcionales del NO como sustancia señalizadora. • Difusión del NO, expresada como su faceta de comportamiento y por tanto de Influencia: forma en la que se realiza la difusión del NO, forma en la que el NO (mediante la difusión) realiza influencias en el medio donde se difunde, forma en la que se pueden estar organizando de forma compleja otros procesos por el hecho de estar siendo influenciados por la Difusión del NO, alcance de la Difusión del NO, capacidad de representación de estas organizaciones/estructuras complejas en un espacio de información, etc. • El propio proceso de Autorregulación del NO. La forma en la que la autorregulación debe estar definida para que en conjución con los otros procesos subyacentes hagan que el sistema tenga una dinámica estable. Una definición o acepción del concepto de Sistema, válida en nuestro estudio de la dinámica del NO, es aquella en la que lo definimos como un conjunto de partes (expresiones elementales o procesos subyacentes) entre las que se establece alguna forma de relación y que mediante la interacción de éstas, el conjunto de partes cumple un objetivo a través de un comportamiento de cierta complejidad, estando dicho comportamiento en el objeto de análisis y estudio. Un sistema se suele percibir como algo que posee una entidad que lo distingue de su entorno, aunque mantenga interacción con él. Esta identidad debe permanecer a lo largo del tiempo y aún en entornos que cambian. Por tanto, y desde el punto de vista de lo comentado anteriormente, podemos decir que un sistema se encuentra descrito mediante la enumeración de una serie de partes o componentes, así como por la Proceso de Modelado y la Dinámica del NO 29 forma de interacción entre ellas y que articula el vínculo que las organiza en la unidad de sistema que es. La descripción más general que podemos hacer de un sistema es sencillamente enunciar el conjunto S de sus partes y la relación R que recoge la vinculación, y forma de influirse establecida o existente entre ellas. En esta definición los elementos básicos son el par (S, R). Las partes de un sistema se caracterizan mediante sus atributos, de modo que las influencias y/o relaciones entre las partes se convierten en influencias y/o relaciones entre los atributos característicos. Asimismo, tenemos que el término sistema lo podremos utilizar tanto para referirnos al objeto, que contiene aquellos aspectos de la realidad que queremos estudiar, como para referirnos también a la construcción abstracta (S, R), mediante la cual se describe el sistema real. Dicha construcción matemática es lo que denominamos modelo M. El término dinámica del sistema, y en nuestro caso dinámica del NO, se emplea para expresar el carácter cambiante y/o dependiente del tiempo que presenta el sistema. Este concepto debe estar asociado a una o varias magnitudes, las cuales presentan la característica de ser medibles en el comportamiento del sistema. Asimismo se entenderá que dicho comportamiento queda representado mediante la evolución, a lo largo del tiempo, de dichas magnitudes. El estudio de la dinámica del sistema se puede realizar mediante herramientas matemáticas adecuadas. El elemento de estudio se considera en este caso el sistema dinámico, que formalmente se especifíca en base a su definición matemática por un espacio de estado X y una regla que prescribe cómo varían estos estados a lo largo del tiempo. La regla de cambio puede ser expresada de diferentes formas. Una de ellas, quizás la más conocida19, es aquella que relaciona la variación temporal que el sistema tiene en dicho espacio de estados como función del conjunto de influencias y/o relaciones, de las diversas partes del sistema. Esto nos lo muestra de forma genérica la siguiente expresión: dx dt =f(x). 1.1 19 De forma genérica, y por ser utilizado en dos de nuestro modelos, hemos identificado que la forma de planteamiento, simulación, análisis y estudio de un modelo es mediante el análisis diferencial en el espacio de estados que realizan las variables objetos de estudio en relación al tiempo y/o espacio, aunque existen otros métodos y como ya hemos adelantado en esta Tesis también se utilizan las AN con este propósito en nuestro tercer modelo. CAPÍTULO 1.- Perspectiva Biológica de la Difusión del NO y Estado del Arte del Modelado del NO 30 donde la función f expresa la regla que rige la variación que se produce en el estado x ! X correspondiente con las diversas magnitudes del sistema en estudio. De este modo, utilizamos los conceptos anteriores como lenguaje para la descripción del comportamiento de un sistema. Diremos que para un observador O, un modelo M, es un modelo del sistema (S, R), si O se puede servir de M para responder a cuestiones que le importan con relación a (S, R). Conviene resaltar el carácter de instrumento que se le debe dar al modelo. Es un medio para algo, y no un fin en sí mismo. Es un instrumento que ayuda a O a responder preguntas acerca del sistema (S, R), así como a formular otras a ser comprobadas en la realidad que se está estudiando. En el anterior contexto, podemos identificar el conjunto de facetas de comportamiento como las preguntas que queremos estudiar con los tres modelos que presentamos en esta Tesis: M1: Modelo Continuo de Morfología de Difusión Cilíndrica basado en funciones de Bessel, M2: Modelo de Difusión de NO basado en Sistemas Multicompartimentales y M3: Modelo de Redes de Autómatas para modelar la difusión del NO. Dichos modelos muestran una representación abstracta (S, R) similar donde S está conformada por los procesos subyacentes de la dinámica del NO (Generación o Síntesis, Difusión, Influencia y Autorregulación), y R está definido de forma particular para cada modelo en base a las contribuciones o contraposiciones que realizan los procesos subyacentes en la variación en relación al tiempo y al espacio de la dinámica de la concentración del NO. Una vez enmarcado desde el punto de vista abstracto, el trabajo de modelado realizado se debe ubicar la dinámica del NO en la escala espacio-temporal, la cual se encontrará al nivel de la mesoescala celular. Si bien el análisis y estudio de la dinámica del NO, en conjunción con la influencia que ésta pudiera ejercer en mecanismos, funciones y procesos superiores, se mueve tanto a niveles celulares como a niveles de comportamiento de órganos. Nos encontramos pues, analizando dinámicas en magnitudes espaciales que oscilan entre órdenes inferiores al micrómetro y órdenes en torno al centímetro tal como se puede ver en la figura 1.5. Proceso de Modelado y la Dinámica del NO 31 Figura 1.5.- Diagrama de ubicación en la escala espacio temporal de la dinámica del NO. La dinámica temporal también puede ser analizada en dicha figura, viéndose que los órdenes temporales de la dinámica del NO oscilan entre los nanosegundos para los procesos propios del NO y años en procesos superiores en los que el NO puede tener implicación (aprendizaje y memoria). Por tanto, si bien la dinámica del NO se mueve en la mesoescala celular, los mecanismos y procesos utilizados para percibir el efecto del NO pueden estar en dinámicas a nivel celular o nivel de órganos. Las magnitudes espaciales y temporales deben ser tenidas en consideración. Finalmente, analizaremos en este apartado de conceptos-marco para nuestros desarrollos posteriores, uno de los más relevantes, ya que encarna la característica por excelencia tratada en esta tesis: la Difusión. La difusión es el proceso mediante el cual la materia es transportada desde una parte a otra de un entorno, como resultado de los movimientos moleculares aleatorios. La transferencia de calor mediante el fenómeno de conducción se debe también a movimientos moleculares aleatorios existiendo una analogía obvia entre el proceso de difusión y el proceso de transferencia del calor. Esto fue observado por Adolf Fick (1855 - 1901) y así la teoría matemática de la difusión en medios isotrópicos está basada en la hipótesis de que el ratio de transferencia de sustancia difundida a través de la unidad de área de la sección, es proporcional al gradiente de la concentración medido en la normal de la sección, F=!D " C " x 1.2 39 !"#$%&'()*) +,-./,0)!,1234567,85/.0)2595)/5):7;307<8) -./)!"#$%&'()*#+%) …en mi camino de formación científica, y ya desde mi Primer Modelo, me viene acompañando la confortable sospecha, o gran revelación, de que uno puede crearse un procedimiento propio, perfectamente artificial, para construir una obra inmensamente verdadera… En la frase anterior, adaptación propia de una y mejor escrita, de Enrique Vila-Matas (VilaMatas, 2009), se encuentra reflejado el propósito de este capítulo - la creación de un procedimiento propio - que mediante la técnica del modelado (Pichler F., Heinz Schwaertzel Eds., 1992), nos permite construir un cuerpo teórico y computacional, para el estudio de la dinámica del Óxido Nítrico (NO). Este puede ser considerado el punto de partida en la generación de conocimiento acerca de los diversos y complejos conceptos asociados a la Señalización Volumétrica (VS20): Transmisión Volumétrica (VT21), Aprendizaje Volumétrico (VL22) y Computación Volumétrica (VC23) (Suárez Araujo C.P., 2000). Estos últimos, componentes obligatorios de una Teoría de la Señal Volumétrica (VST24) Entre una de las ventajas reales del surgimiento de la computación, tenemos aquella que dota al científico, sea cual sea su disciplina y ámbito, de la capacidad de construir artefactos que le permiten emular, simular, comportamientos de sistemas reales en estudio. Dichos artefactos, modelos de los sistemas reales, permiten observar el comportamiento de estos últimos, así como inferir ideas e hipótesis que se convierten en punto de partida de otras experimentaciones. Este es el camino que permite profundizar y demostrar la veracidad de nuestra obra. 20 VS de la expresión utilizada en inglés Volume Signaling. 21 VT de la expresión utilizada en inglés Volume Transmission. 22 VL de la expresión utilizada en inglés Volume Learning. 23 VC de la expresión utilizada en inglés Volume Computation. 24 VST de la expresión utilizada en inglés Volume Signaling Theory. CAPÍTULO 2.- Modelos Computacionales para la Difusión del NO 40 !"#$%&'(()*"+ Este capítulo, eje central de la Tesis, es un capítulo de modelado de la dinámica del NO y de análisis, validación e interpretación de los resultados de dichos modelos. Procedimiento que nos posiciona en el punto de partida de la elaboración de un cuerpo teórico de la SV que el NO realiza en cerebro. Nos planteamos el problema de no conocer a ciencia cierta cómo el NO puede estar transmitiendo información en el cerebro, así como de qué forma. Dicha transmisión de información, puede estar influyendo en funciones superiores de procesado de la información en cerebro, aprendizaje y memoria. Partimos de las características, o propiedades biofísicas, específicas del NO y del medio por el cual se mueve (en este caso el Espacio Extracelular), expuestas y analizadas en el apartado de Perspectiva Biológica del NO del capítulo anterior. En presencia de dichas características, nos planteamos el objetivo de estudiar la forma en la que dicha sustancia se sintetiza, se difunde, se autorregula y recombina con otras sustancias (procesos subyacentes de la dinámica del NO). Nos encontramos con el gran inconveniente de la imposibilidad de realizar mediciones exactas que nos permitan conocer el comportamiento exacto del NO en todas sus facetas, y por tanto, con la ausencia de datos experimentales determinantes acerca del funcionamiento del NO como una molécula de señalización neuronal. Así como tampoco tenemos una medida de lo que de esta señalización neuronal pueden depender los procesos de aprendizaje y formación de memoria en cerebro. En definitiva, nuestro objetivo principal en este capítulo es construir la maquinaria formal y computacional que nos permita estudiar cómo puede estar transmitiendo información el NO, así como analizar el tipo de señalización que utiliza. Esto, a su vez, nos pondrá en condición de poder analizar las posibles implicaciones de esta molécula en mecanismos superiores de procesado de información, aprendizaje y memoria en cerebro y en sistemas artificiales. A diferencia de otros esfuerzos en este ámbito (Edelman G.M., Gally J.A., 1992), (Tadeusz Malinski et al., 1993), (Lancaster J.R., 1994), (Wood J., Garthwaite J., 1994), (Philippides A. et al., 2000) y (Vaughn M.W. et al., 1998), expuestos y analizados en el apartado Estado del Arte del Modelado del Óxido Nítrico del capítulo anterior, nos proponemos obtener una serie de modelos que permitan emular el comportamiento del NO con mínimas suposiciones restrictivas en relación a las características del entorno y las morfologías específicas de los procesos subyacentes25 de la dinámica del NO. Planteamos construir las 25 Nos referiremos a los procesos de Síntesis/Generación, Difusión y Autorregulación y Recombinación del NO como aquellos procesos subyacentes de la dinámica del NO y en los que ésta puede ser dividida al Introducción 41 herramientas matemático-formales adecuadas que nos permitan ir introduciendo en cada uno de estos modelos las características propias del NO y del medio donde desarrolla su dinámica, para poder estudiar y analizar qué propiedades de señalización tiene una sustancia de este tipo. Lo anterior puede ser visto como nuestra primera incursión de lo NATURAL a lo ARTIFICIAL, dentro del bucle de trabajo metodológico de la Neurociencia Computacional. En el capítulo siguiente realizaremos una segunda incursión mediante el estudio del efecto de mejora que la dinámica del NO puede realizar en los esquemas de computación e indexación de la información en diversas Redes Neuronales Artificiales (ANN26). Cerraremos la iteración en el capítulo siguiente de esta Tesis, dando el salto de lo ARTIFICIAL a lo NATURAL, analizando las implicaciones que puede tener la VS en el aprendizaje y formación de memorias en las ANN, y articulando ideas en forma de hipótesis sobre estas implicaciones, tanto en aprendizaje como formación de memorias y procesado de la información en la Red Neuronal Biológica (RNN27). La siguiente frase: Mejor que no hablen los que saben hablar, sino aquellos que saben de lo que hablan, corolario28 de una de Arturo Graf (1848 - 1913) y atribuible a la observación del comportamiento humano en un ámbito muy lejano del de la Neurociencia Computacional, puede guiarnos en una simple extrapolación de pensamientos para ver características de la SV que motivan el análisis de ésta desde el siguiente punto de vista: Hasta este momento, los esfuerzos en el estudio de las señales han estado, quizás, motivados y si dirigidos hacia aquellas señales que son idóneas para la transmisión y las objeto de ser estudiada. Nos referiremos a Morfología del Proceso de Síntesis/Generación del NO para identificar la forma en la que dicho proceso se realiza desde sus dos puntos de vista: Morfología Global del Proceso de Síntesis/Generación (organización de los diversos lugares del entorno donde ocurren dichos Procesos de Síntesis/Generación ) y Morfología Local del Proceso de Síntesis (Forma que adopta el proceso de Síntesis/Generación a lo largo del tiempo). Por otro lado nos referiremos a Morfología de Difusión como la forma en la cual se realiza dicho proceso. Ambas morfologías pueden quedar establecidas, de forma rígida, por el modelo que utilicemos para el estudio de la dinámica del NO. Nuestro Modelo de Continuo de Morfología de Difusión Cilíndrica estable que dicha difusión se realiza de forma cilíndrica a todo los largo de una neurona, el modelo de (Philippides A. et al., 2000) establece una morfología de difusión en arco esférico, (Wood J., Garthwaite J., 1994) la establece en forma esférica, etc. Utilizamos el concepto de Morfología en este contexto refiriéndonos a la forma en general que pueden tomar estos procesos subyacentes de la dinámica del NO. 26 ANN de su expresión en inglés Artificial Neural Networks. 27 BNN de su expresión en ingles Biological Neural Networks. 28 Se le atribuye al poeta italo-germano Arturo Graf (1848-1913) la frase Si los hombres se limitaran a hablar solamente de lo que entienden, apenas hablarían. Utilizamos en este caso un corolario de ella. CAPÍTULO 2.- Modelos Computacionales para la Difusión del NO 42 transformaciones que así las hace. Por otro lado, no existe esfuerzo de investigación sobre un esquema de señalización donde el elemento que transporta la información - la señal - recoja ciertos conocimientos de si misma, de su evolución temporal y de la dependencia que esta última tiene con su forma en el medio de transmisión. En el ámbito de los Sistemas de Procesado de Información, la anterior consideración podría hacer que se transmita más información con menos cantidad de señal. De igual forma, creemos que puede hacer disminuir la complejidad funcional de los elementos que componen el proceso de transmisión, procesado y utilización de la información, así como su estructura y/o arquitectura a expensas de una mayor complejidad en el esquema de señalización sobre el cual se sustenta la transmisión de la información. Lo anterior queda representado en la Figura 2.1. a) b) c) d) Figura 2.1.- Representación de los tres componentes de análisis de un Sistema de Procesado de la Información basado en cómputo paralelo: Complejidad en la Señalización y Representación de la Información, Complejidad del Esquema Funcional del Elemento de Cómputo y Complejidad en la Arquitectura del Sistema. a) Representación cartesiana de las tres componentes de análisis. b), c) y d) Representaciones respectivas para Sistemas donde existe una alta complejidad en algunas de las dimensiones de análisis consideradas. En todo Sistema de Procesado de Información basado en cómputo paralelo, identificamos tres componentes principales a tener en cuenta cuando abordamos la tarea de análisis. La primera de estos componentes, y en relación directa con el tema que estamos discutiendo Introducción 43 en estos momentos, es la Complejidad en la Señalización y Representación de la Información. Se debe tener en cuenta la forma en la que el Sistema representa internamente la información de entrada, la propia representación interna que hace de ésta en cualquier manipulación y/o procesado, así como la forma en la que la envía al entorno. Esto último podría presentar una alta dependencia en la forma en la que dicho Sistema realiza la manipulación de la información. La computación interna que hace el Sistema la podemos analizar en base a dos componentes: por un lado tenemos la Complejidad del Esquema Funcional del Elemento de Cómputo y por otro lado la Complejidad en la Arquitectura interna del Sistema. La figura 2.1.a representa la interrelación entre los tres componentes identificados y muestra la interdependencia que existe entre ellos, guiándonos en la siguiente clasificación: sistemas donde existe aumento en la Complejidad en la Arquitectura del Sistema tales como pueden ser aquellos basados en el silicio (figura 2.1.b), sistema donde existe una alta complejidad en la Señalización y Representación de la Información tales como la BNN (figura 2.1.c), y sistema donde existe una alta Complejidad en el Esquema Funcional del Elemento de Computo como pueden ser los entornos sociales de personas en los que está organizada la humanidad (figura 2.1.d). Otro aspecto conceptual que podemos obtener de la figura 2.1.a es el hecho de que estas son dimensiones relacionadas, de tal forma que cuando una de ellas aumenta en complejidad, las demás se ven afectadas. Desde la perspectiva del cómputo paralelo basado en el silicio, los sistemas predominantes son aquellos en los que el Esquema de Señalización y Representación de la Información es simple y aumentamos la complejidad de los Esquemas Funcional del elemento de computo y de Arquitectura del Sistema. En los sistemas biológicos, la dependencia de estos componentes parece ser un factor de la propia evolución y lo anterior puede entenderse como explicación de alto nivel de abstracción de por qué la VS y la señalización de segundos mensajeros en general, puede tener diferentes expresiones en función del grado evolutivo que presenten las BNN de diversos organismos. De lo expuesto, en base a la identificación de la célula nerviosa como elemento discreto de procesado y propagación de señal nerviosa, se podría entender que la elaboración de una teoría de esta orientación, se encuentra en la posición contraria a los postulados o principios anatómicos y fisiológicos, establecidos por Ramón y Cajal (Fuxe K., Agnati L.F., 1991). Por tanto queda fuera la ley de la polarización dinámica de Cajal, ya que la transferencia de la información no se realiza unidireccionalmente en las sinapsis, sino CAPÍTULO 2.- Modelos Computacionales para la Difusión del NO 44 tridimensionalmente en todas las direcciones en el cerebro. De esta misma forma, la VT puede guiar el acoplamiento funcional de las células nerviosas y ser responsable de patrones paralelos de cómputo en el cerebro. Se persigue en este capítulo desarrollar extensamente los siguientes aspectos: • Estudio de la Ecuación General de Difusión del NO en medios con diferentes características biofísicas con el propósito de modelar la VS mediante tres modelos computacionales de capacidad creciente en el continuo y en el discreto: Modelo Continuo de Morfología de Difusión Cilíndrica (Suárez Araujo C.P. et al., 2001), Modelo basado en Sistemas de Multicompartimentales (Suárez Araujo C.P. et al., 2006) y Modelo basado en Redes de Autómatas (Suárez Araujo C.P. et al., 2011_a). Los modelos desarrollados han permitido recoger, en cada uno de ellos, características propias del NO y del medio donde evoluciona. Asimismo, se han podido realizar análisis progresivos de diversos aspectos de su dinámica, del efecto del medio en la misma así como de sus implicaciones en diferentes procesos y mecanismos neuronales subyacentes en la actividad del sistema nervioso. El proceso de difusión del NO, desde un punto de vista físico, como la mayoría de todos los procesos físicos, es complejo en esencia. Un estudio de éste, mediante modelos, implica establecer un nivel de trabajo adecuado, en el cual muchas propiedades y características del fenómeno, proceso o sistema analizado, deben ser declaradas como no relevantes, en beneficio de aquellas que si lo son. Por otro lado, un modelo podrá ser considerado como apropiado y de solvencia propia cuando puede dar respuestas a las preguntas bases para las que se construyó. Cuando desde un modelo no se pueden resolver algunas de las preguntas bases, o aún respondiendo a las preguntas bases, es incapaz de permitir estudios en niveles de superiores, se hace necesario la búsqueda de modelos que cubran esas deficiencias presentes en los existentes. Este ha sido el camino seguido esta tesis a favor del avance en la generación de conocimiento sobre la difusión del NO en sistemas biológicos y artificiales. En el primer apartado de este capítulo describimos el Modelo de Difusión basado en Funciones de Bessel. Modelo analítico y basado en los aspectos fenomenológicos del transporte de materia molecular en medios isotrópicos y homogéneos (Suárez Araujo C.P. et al., 2001). Conociendo de antemano que el Introducción 45 cerebro se aleja mucho de ser un medio con estas características, este modelo, en su vertiente más teórica y compleja, está formado por el sumatorio de funciones de Bessel (Watson G.N., 1966), adecuadamente elegidas. Y con él se ha podido observar cuales son los perfiles de concentración de NO, en diferentes emplazamientos situados a distancias específicas de la fuente, para una morfología de Generación de NO puntual y de Difusión cilíndrica. A su vez, nos ha permitido analizar el proceso de Propagación Neuronal Rápida por Difusión (FDNP29), la formación de Vecindades de Difusión por Nivel de NO (DNBL30) y la emergencia de estructuras complejas cuando se encuentran diversos procesos de Difusión del NO coincidentes en el tiempo y en el medio. En el segundo apartado de este capítulo describimos el Modelo de Difusión basado en Sistemas Multicompartimentales. En el modelo analítico anterior la Generación o Síntesis del NO se considera instantánea, modelándose matemáticamente mediante funciones pulso, introducidas en las condiciones iniciales y de contorno. Esta hipótesis, aunque matemáticamente válida, no es biológicamente plausible, ya que el NO desde el inicio de su síntesis se está difundiendo. Para contemplar esta realidad biológica, modelamos el comportamiento de difusión del NO desde el nivel molecular. Se ha considerado la difusión por moléculas o grupos de moléculas. Se estudia el fenómeno en el discreto, considerando la difusión en elementos abstractos denominados compartimentos, constituyendo un conjunto de compartimentos interrelacionados entre sí, un sistema complejo. Por otro lado, y según los fenómenos de transporte, la diferencia de concentración de una sustancia en diferentes puntos entre los que existe difusión de dicha sustancia influye en el fenómeno de la difusión. Así, cuanto mayor sea la diferencia de concentración entre dos compartimentos adyacentes, más rápido será el flujo de sustancia desde el compartimento de mayor concentración al de menor. Por tanto la rapidez de cambio en la concentración de la sustancia en un compartimento será proporcional a la diferencia de concentraciones entre ambos compartimentos. Una modificación a lo anterior, con el propósito de contemplar los procesos de Autorregulación y Recombinación del NO, es la de establecer que estos procesos se oponen a la velocidad de cambio. Se estudia en cada compartimento la variación de concentración de NO, la propia concentración de NO, los procesos de Síntesis, Autorregulación y Recombinación de NO que ocurren en él, así como el proceso de 29 FDNP de su expresión en inglés Fast Diffusive Neural Propagation. 30 DNBL de su expresión en inglés Diffusion Neighbourhood by NO Level. CAPÍTULO 2.- Modelos Computacionales para la Difusión del NO 46 Difusión de NO entre él y aquellos compartimentos adyacentes. La expresión matemática del modelo final estará formado por un sistema de ecuaciones diferenciales de primer orden interrelacionadas entre ellas. Por tanto, y tal como se deja entre ver en el párrafo anterior, este modelo surge ante la necesidad de poder considerar diversas morfologías, diferentes de la puntual, en el proceso de Generación, o Síntesis, de NO. Además nos permite trabajar con medios de características no isotrópicas en relación al proceso de Difusión de NO, y características no homogéneas en relación a los procesos de Generación, Autorregulación y Recombinación de NO. De esta forma nos permite ampliar el estudio del proceso de FDNP y la formación de Vecindades de Difusión, en sus definiciones: por Nivel de NO y por Direccionabilidad (DNBD31), así como la emergencia de estructuras complejas en entornos cuyas características son de no isotropía y no homogeneidad. En el tercer apartado de este capítulo ponemos a prueba las características que presenta dicho modelo como Marco de Trabajo para el uso de éste como laboratorio donde realizar análisis y estudios de los procesos subyacentes en la dinámica del NO, manejando, y/o emulando, diferentes situaciones biológica de la dinámica del NO. Observamos la idoneidad de nuestro modelo, trabajando con un experimento biológico (Tadeuzs Malinski, 1993), para incorporar cualquier comportamiento biológico asociado con la dinámica del NO. Mostramos la capacidad que tiene este modelo, frente a otros, para analizar el comportamiento del NO, bajo cualquier condición de entorno, tanto en ámbitos Artificiales como Naturales. En el quinto y último apartado de este capítulo describimos el Modelo de Difusión basado en Sistemas Multicompartimentales. Por último, modelamos el proceso de Difusión NO mediante Redes de Autómatas (AN32), utilizando dos perspectivas para realizar este modelado. Por un lado modificamos el Modelo basado en Sistemas Multicompartimentales para sustituir la ecuación diferencial que describe el comportamiento de la variación de la concentración en dicho compartimento por una máquina de estados finitos que nos describe la dinámica en el espacio de estados finitos. Y por otro lado modelamos la dinámica del NO mediante 31 DNBD de su expresión en inglés Diffusion Neighbourhood by NO Directionality 32 AN de su expresión en inglés Automata Network. Introducción 47 ANDINO33, asociando a cada molécula de NO una máquina de estados finitos, y donde la estructura de conexión global es hexagonal. El estado de cada autómata refleja la dirección de la molécula de NO una vez éste ha sido sintetizado y la Función de Transición establece la dinámica de Difusión de dicha molécula de NO en base a su propia dirección y la de sus vecinas. • Transmisión y Representabilidad Volumétricas. Estudio de los conceptos de Transmisión de Información y Entropía en procesos de difusión. Formación de Estructuras Complejas y Reclutamiento Funcional. Caracterización del Medio Volumétrico. La formación de estructuras complejas por medio de sistema de reacción – difusión, es un tema que también ha sido estudiado por diversos autores (Turing A., 1952) y que nos ha llevado a considerarlos como Sistemas Complejos en la teoría y análisis de bifurcaciones. Si bien existe escaso esfuerzo de investigación en considerar dichos esquemas como esquemas de comunicación subyacentes en sistemas de cómputo paralelo, tal como es la RNB, y cuyo propósito principal es el procesado de la información. El análisis y estudio de los anteriores modelos nos permitirá formular, visualizar y estudiar atributos de la difusión del NO tales como: Propagación Neuronal Rápida por Difusión (FDNP34), Direccionabilidad del NO (NOD35), Influencia Media del NO (AI36), Vecindades de Difusión por nivel de NO y por Direccionabilidad del NO (DNBL y DNBD), Centro de Difusión de la DNBD (CDNBD37), Alcance de la DNBD (DNBDL38) y Capacidad de Representación de la DNBD (CRDNBD39). Todos estos concepto son formalizados y estudiados en profundidad en el cuarto apartado de este capítulo. 33 ANDINO de su expresión en ingles Automata Network Model for the Diffusion of Nitric Oxide. 34 FDNP de su expresión en inglés Fast Diffusive Neural Propagation. 35 NOD de su expresión en inglés NO Directionality. 36 AI de su expresión en inglés Average Influence. 37 CDNBD de su expresión en inglés Centre of Diffusion Neighbourhood by NO Directionality. 38 DNBDL de su expresión en inglés Diffusion Neighbourhood (by NO Directionality) Limit. 39 CRDNBD de su expresión en inglés Capacity of Representation of the Diffusion Neighbourhood (by NO Directionality). CAPÍTULO 2.- Modelos Computacionales para la Difusión del NO 54 El segundo test al que sometemos nuestro modelo está orientado de forma que podamos concluir sobre la implicaciones que puede tener el alcance del NO en la influencia que puede estar haciendo dicho NO en el entorno. Parametrizamos en este caso con un radio máximo de difusión de 100 µm., lo cual nos define un entorno en forma de cilindro de 200 µm., y observamos la forma que debe tener f(r) en las mismas condiciones anteriormente establecidas (concentración máxima de 1 µM. a una distancia r = 0.5 µm.). La figura 2.6.a y 2.6.b nos muestra un comportamiento similar en todas las variables implicadas: ! y r0, y perfiles de la concentración, a lo observado en el caso anterior de un radio máximo de difusión de 1 µm. !"!# !"$ !"$# !"% !"%# !"& !"&# !"' !"'# !"# ! %!! '!! 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En la figura b) se muestran los diferentes perfiles de la concentración del NO para diferentes formas de la función f(r), diferentes valores de r0 y ! . Lo anterior permite soportar el fenómeno de FDNP, ya que se observa que aún cuando el alcance del NO varía de forma significativa, la dinámica del NO en los lugares cercanos al proceso de Generación o Síntesis no se ve afectada, y por tanto la forma en la que dicha dinámica influye en ese entorno es independiente del alcance que tenga el NO. La siguiente figura, (figura 2.7), refleja de forma explícita el fenómeno de FDNP. En dicha figura mostramos, por un lado (figura 2.7.a) los valores máximos alcanzados por el NO a lo largo de r cuando trabajamos con diferentes valores de alcance máximo (rmax), y por otro lado (figura 2.7.b) el tiempo que se tarda en alcanzar dicho valor máximo, también como función de r. En todos los casos, la función f(r) se encuentra parametrizada en base a r0 = Modelo de Difusión basado en Funciones de Bessel 55 0.25 µm. y ! = 10.8440 µM. y observamos conjuntamente en ambas figuras que la FDNP existe en el entorno de 0.25 µm. a 0.35 µm., ya que el NO está influenciando en base al nivel de NO máximo alcanzado de la misma forma, así como el tiempo en el que se alcanza dicho máximo. Para valores de r > 0.35 µm. observamos (figura 2.7.a) cómo el nivel de concentración de NO máxima comienza a diferir en base al valor del alcance que tengamos definido, siendo más perceptible la diferencia en la variable tiempo en alcanzar dichos máximos (figura 2.7.b). 0 0.1 0.2 0.3 0.4 0.5 0.6 0.7 0.8 0.9 1 0 2 4 6 8 10 12 r (µm.) CNO (µM.) Máxima CNO alcanzada rmax = 1 µm. rmax = .9 µm. rmax = .8 µm. rmax = .7 µm. rmax = .6 µm. a) ! !"# !"$ !"% !"& !"' !"( !") !"* !"+ # ! !"' # #"' $ $"' % %"' ,-#!!' .-/µ0"1 2-/3"1 456078-79.9-9:;9<=9.-:9-0>?@,509-ABC - - .09,-D-#-µ0" .09,-D-"+-µ0" .09,-D-"*-µ0" .09,-D-")-µ0" .09,-D-"(-µ0" b) Figura 2.7.- Fenómeno de la FDNP observada mediante la variación de los máximos de concentración de NO alcanzados, figura a), y mediante la variación de los tiempos en alcanzar dichos máximos, figura b). En ambos casos se analizan diversas dinámicas con diferentes alcances de NO. La forma en la que este modelo recoge la autorregulación la podemos analizar en la figura 2.8.a, en la que se compara el perfil de la concentración de NO en r = 0.5 µm. para una dinámica de NO que tiene un alcance máximo de rmax = 1 µm. y donde la concentración inicial de NO se corresponde con una función f(r) de r0 = 0.25 µm. y ! = 10.8440 µM. Para los parámetros anteriores se observa cómo la dinámica de NO, en la que no existe fenómeno de autorregulación, alcanza un valor máximo de concentración de NO de 1 µM. en r = 0.5 µm., en correspondencia con el comportamiento biológico observado. Por otro lado, el perfil de la concentración cuando existe fenómeno de autorregulación en base a un valor de ! = 1"104 s-1, no alcanza dicho valor máximo, reflejándose el hecho de que gran parte del NO generado se destruye mediante el proceso de autorregulación antes de que este alcance la distancia r = 0.5 µm. CAPÍTULO 2.- Modelos Computacionales para la Difusión del NO 56 ! " # $%" ! !& ! !'# !'& !'( !') " *%+,'- ./0%+!1'- 234$%5%"%!3'%6%!%5%7'&(&&%!1'%6%2!%5%!'87%!3' % % "%5%!%,!" "%5%"%"%"!&%,!" a) ! " # $%" ! !& ! !'# !'& !'( !') " *%+,'- ./0%+!1'- 234$%5%"!!%!3'%6%!%5%7'&(&&%!1'%6%2!%5%!'87%!3' % % 2%5%!'7%!3' 2%5%"%!3' b) Figura 2.8.- Perfiles de la concentración de NO para diversas dinámicas parametrizadas con la misma f(r) pero diferentes alcances máximos del NO, a) alcance máximo rmax = 1 µm. y b) alcance máximo rmax = 100 µm. Finalizamos esta sección de análisis de la dinámica de NO a lo largo de r, mediante la comparación de los perfiles de concentración de NO en r = 0.5 µm. y r = 1 µm., para una dinámica de NO que tiene un alcance máximo de rmax = 100 µm. y donde la concentración inicial de NO se corresponde con una función f(r) de r0 = 0.25 µm. y ! = 10.8440 µM. Se observa en este caso (figura 2.8.b) la gran implicación que tiene la variable distancia por el hecho de que alejarse tan solo una distancia de 0.5 µm. de la zona donde ha ocurrido el proceso de generación o síntesis espontánea provoca cambios significativos en la forma de dicho perfil de NO, tanto en la forma como en la magnitud máxima alcanzada y en el tiempo en que se tarda en alcanzarla. !"#$%&#'()&*+,'(+()-')-%./(%01) Obtenido el desarrollo para el caso de un sólo proceso de difusión y después de analizar su comportamiento, podemos derivar la expresión de la dinámica del NO en un entorno " como el mostrado en la figura 2.9 y donde existen diversos procesos de difusión. En tal caso, coexistirá un conjunto de N procesos de difusión, cuyas dinámicas individuales de la concentración de NO se corresponden con { c1(r, t), c2(r, t), c3(r, t), …, ci(r, t), …, cN(r, t) } . Dichos procesos de difusión se producen en sus correspondientes puntos, pertenecientes al entorno { p1, p2, p3, …, pi, …, pN } # " , y presentando en cada caso sus correspondientes atributos que definen la forma en la que se comporta la dinámica de difusión de cada uno de ellos. Por tanto, tendremos asociado para cada proceso los radios máximos de difusión { r1max, r2max, r3max, …, rimax, …, rNmax } más allá de los cuales el NO implicado no llega, las formas de la concentración en el instante inicial t = 0, { f1(r), f2(r), Modelo de Difusión basado en Funciones de Bessel 57 f3(r), …, fi(r), …, fN(r) } , correspondientes a los procesos de síntesis y las constantes de difusión { D1, D2, D3, …, Di, …, DN } y autorregulación {! 1, ! 2, ! 3, …, ! i, …, ! N } . En base a lo anterior, la expresión general de la dinámica de la concentración de NO en un punto genérico pk " # , perteneciente al entorno se corresponde con lo siguiente: 2.8 donde 2.9 y donde { t10, t20, t30, …, ti0, …, tN0 } son los tiempos de comienzo de los procesos de difusión. La figura 2.9 presenta un esquema donde están presentes 3 dinámicas de difusión individuales, donde el entorno # presenta unas dimensiones de 25 µ m. en X # y 25 en Y # . Los centros de las difusiones están ubicados en los puntos { p1 = (5, 5), p2 = (10, 15), p3 = (11, 6) } medidos en µ m. en relación al origen de # , con unos radios máximos de difusión de { r1max = 5 µ m., r2max = 10 µ m., r3max = 3 µ m. } . La constante de difusión establecida en este caso se corresponde con D = 3.3!103 µ m2s-1 igual en todas las dinámicas, y una constante de autorregulación ! de 0 s-1, lo cual se corresponde con el caso en el que no existe autorregulación en ninguna de éstas. La función f(r) en cada una de las dinámicas la hacemos corresponder con la forma presentada en la figura 2.4, con los siguientes valores para r10 = 2 µ m., r20 = 5 µ m., r30 = 1 µ m., y $ 1 = $ 2 = $ 3 = 10 µ M. CAPÍTULO 2.- Modelos Computacionales para la Difusión del NO 58 p2 p1 p3 r2 max r1 max r3 max Figura 2.9.- Esquema de ! donde se muestran tres dinámicas individuales de difusión de NO. Una vez parametrizado el modelo, su dinámica a lo largo del tiempo en el entorno especificado se puede ver en la figura 2.10, la cual muestra el valor que tiene la concentración de NO en cuatro momentos temporales. Se observan en dicha secuencia de figuras (2.10.a, 2.10.b, 2.10.c, y 2.10.d) los diferentes comportamientos que sigue cada una de las dinámicas de NO en función de cuales son los atributos que tiene asociada (rmax, f(r), D y " ). Por otro lado, vemos cómo la coexistencia de un conjunto de dinámicas de NO en el entorno provoca la formación de ciertas estructuras complejas en función del nivel de NO que existe en un momento determinado del tiempo, así como el desplazamiento de dicho NO desde las zonas del entorno donde son sintetizadas hasta otras zonas del entorno, siempre limitando los radios máximos de difusión que tengamos establecidos en cada dinámica. Nos centramos ahora en el estudio de una de las facetas de comportamiento de la dinámica del NO, la faceta de la Difusión del NO y cómo en base a la dinámica de esta última puede estar realizando influencia en medio y otros procesos. Estableceremos la no existencia de Autorregulación de NO ( " = 0 s-1) y por limitaciones del modelo, no podremos analizar la faceta de Síntesis o Generación del NO, ya que en este modelo la síntesis se establece puntual y con una forma fijada por f(r), en t = 0 s. Modelo de Difusión basado en Funciones de Bessel 59 0 5 10 15 20 25 0 5 10 15 20 25 0 2 4 6 8 10 x!, (!m.) t =0.00025 s. y!, (!m.) CNO,(!M.) a) 0 5 10 15 20 25 0 5 10 15 20 25 0 2 4 6 8 10 x!, (!m.) t =0.0005 s. y!, (!m.) CNO,(!M.) b) 0 5 10 15 20 25 0 5 10 15 20 25 0 2 4 6 8 10 x!, (!m.) t =0.00075 s. y!, (!m.) CNO,(!M.) c) 0 5 10 15 20 25 0 5 10 15 20 25 0 2 4 6 8 10 x!, (!m.) t =0.0025 s. y!, (!m.) CNO,(!M.) d) Figura 2.10.- Valor de la concentración en cuatro momentos temporales a) t = 2.5 10-4 s., b) t = 5.0 10-4 s., c) t = 7.5 10-4 s. y d) t = 2.5 10-2 s., cuando coexisten tres dinámicas de NO. Los atributos que tiene asociada cada dinámica (rmax, f(r), D y ! ) están especificados en el texto. Lo anterior lo abordamos en base al estudio de los tres siguientes conceptos: • La DNBL41, o Vecindad de Difusión por Nivel de NO como ya hemos adelantado, es uno de los conceptos que presenta una primera definición para este modelo, definida en base a aquella zona del medio a la que el NO alcanza y limitada por el radio máximo de difusión rmax que tenga asociada la dinámica. • Por otro lado, las diferentes formas, o estructuras, complejas que ocurren cuando en las diferentes zonas del medio se encuentran moléculas de NO procedentes de diferentes dinámicas de NO. 41 Este Modelo (Continuo de Morfología de Difusión Cilíndrica) nos permite analizar una primera versión de la Vecindad de Difusión por Nivel de NO, tal como la definimos en el texto de este apartado, la cual será redefinida cuando analicemos el Modelo basado en Sistemas Multicompartimentales en el apartado siguiente. CAPÍTULO 2.- Modelos Computacionales para la Difusión del NO 60 • Finalmente la NOD42, o Direccionabilidad del NO como ya hemos adelantado, también presenta una primera definición para este modelo, la cual está basada en el siguiente conjunto de Funciones para detectar la Dirección del NO: NOD c x y c x x y NOD c x y c x x y y 1 2 !!" !!"! (,) ( ,) (,) ( , ) .. " "" .. (,) ( , )NOD c x y c x x y y 8!!"" "" 2.10 asociadas a cada una de las direcciones, tal como se muestra en la figura 2.11. NOD1(x,y) NOD2(x,y) NOD3(x,y) NOD4(x,y) NOD5(x,y) NOD6(x,y) NOD7(x,y) NOD8(x,y) Figura 2.11.- Funciones asociadas a la NOD, en función de la dirección que tenga asignada. Para ello, parametrizamos la simulación de una zona del entorno ! donde coexistan en continuidad un número elevado (n = 5000) de dinámicas de NO en diferentes momentos temporales y con diferentes radios máximos de alcance del NO, existiendo solape entre estas dinámicas. El lugar en ! donde se generan estas dinámicas se hace corresponder con posiciones seleccionadas aleatoriamente siguiendo una distribución normal. La figura 2.12.a nos muestra las posiciones reales donde se han generado estas dinámicas. El momento temporal de comienzo de estas dinámicas se realiza de forma distribuida en el periodo temporal que dura la simulación, que en este caso es 0.2 s. La figura 2.12.b nos muestra la evolución temporal de la coexistencia de estas dinámicas. 42 La NOD presenta también una primera definición en este apartado que al igual que la DNBL será redefinida en el apartado siguiente. Modelo de Difusión basado en Funciones de Bessel 61 0 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 0 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 x!, (!m.) y!, (!m.) {pi} a) 0 0.01 0.02 0.03 0.04 0.05 0.06 0.07 0.08 0.09 0.1 0 20 40 60 80 100 120 140 160 180 t, (s.) Número de dinámicas de NO coexistiendo todos rmax = 2 µm. rmax = 3 µm. rmax = 6 µm. b) Figura 2.12.- a) Distribución normal de posiciones donde son generados las 5000 dinámicas de NO durante un periodo de tiempo de 100 ms. b) Evolución temporal del número de dinámicas concurrentes en función del alcance máximo rmax que presenta el NO en cada una de ellas. Los radios máximos de difusión se han seleccionado de forma aleatoria del conjunto de radios máximos { rimax = 2 µ m., rjmax = 3 µ m. y rkmax = 6 µ m. } . La figura 2.12.b nos compara también el número de dinámicas asociadas con cada radio máximo a lo largo del tiempo que dura la simulación. Las funciones f(r) se encuentran definidas de tal forma que r0 = rmax/5 (el 20% del radio máximo, de tal forma que la dinámica del NO tiene en todos los casos una distancia del 80% del radio máximo para que se produzca la difusión) y un valor de ! = 10 µ M. para todas las dinámicas. El valor de la constante de difusión D es de 3.3!103 µ m2s-1 igual en todas las dinámicas, y una constante de autorregulación " de 0 s-1, lo cual se corresponde con el caso en el que no existe autorregulación. La figura 2.13 muestra la concentración de NO que existe en diversos momentos temporales cuando coinciden dinámicas de NO de diferentes alcances máximos, así como la emergencia de las estructuras complejas por el hecho de existir múltiples DNBL coincidentes en el tiempo. CAPÍTULO 2.- Modelos Computacionales para la Difusión del NO 62 0 10 20 30 40 50 0 10 20 30 40 50 0 2 4 6 8 10 x!, (!m.) t =0.0269 s. y!, (!m.) CNO,(!M.) x!, (!m.) y!, (!m.) DNBL, t =0.0269 s. 0 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 0 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 0 0.1 0.2 0.3 0.4 0.5 0.6 0.7 0.8 0.9 1 a) 0 10 20 30 40 50 0 10 20 30 40 50 0 2 4 6 8 10 x!, (!m.) t =0.0279 s. y!, (!m.) CNO,(!M.) x!, (!m.) y!, (!m.) DNBL, t =0.0279 s. 0 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 0 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 0 0.1 0.2 0.3 0.4 0.5 0.6 0.7 0.8 0.9 1 b) 0 10 20 30 40 50 0 10 20 30 40 50 0 2 4 6 8 10 x!, (!m.) t =0.0595 s. y!, (!m.) CNO,(!M.) x!, (!m.) y!, (!m.) DNBL, t =0.0595 s. 0 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 0 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 0 0.1 0.2 0.3 0.4 0.5 0.6 0.7 0.8 0.9 1 c) Figura 2.13.- Valor de la concentración en tres momentos temporales a) t = 0.0269 s., b) t = 0.0279 s. y c) t = 0,0595 s., cuando son generados las 5000 dinámicas de NO durante un periodo de tiempo de 100 ms. y donde estas dinámicas presentan diversos valores para el alcance máximo del NO, rmax. También se muestra la formación de estructuras complejas que emergen debido a la coincidencia de diversas DNBLs. 63 !"#$%"&#$&'()*+(,-&./+/#"&$-&0(+1$2/+&!*%1(3"24/51(2$-1/%$+& Los Sistemas Compartimentales son una subclase de los Sistemas Dinámicos Lineales. Consisten de un número finito de subsistemas, llamados compartimentos y considerados cinemáticamente homogéneos. Muchos procesos, del ámbito de la física y de la química, pueden ser estudiados matemáticamente mediante lo que se denomina Análisis Compartimental. La idea que subyacente en el Análisis Compartimental es la descomposición del proceso, o fenómeno, que queremos estudiar, en un número finito de partes llamadas compartimentos y que presentan interacción entre si. En la figura 2.14 se muestra de forma esquemática el conjunto de variables significativas, y normalmente implicadas, en la dinámica de un i-ésimo compartimento genérico de un Sistema de Compartimentos. De esta forma tenemos identificado a qi como la cantidad de sustancia o material asociado a dicho i-ésimo compartimento, 0 ! Ei es el flujo de sustancia, o material, que entra a dicho compartimento i, pudiendo ser esta constante y/o dependiente del tiempo o de la propia cantidad de sustancia q43. f0i es el flujo de salida del compartimento y tij y tji son las transferencias de sustancia o material desde compartimento i al j y desde el compartimento j al i respectivamente. Con relación a éstas últimas tenemos que 0 ! thk para todo valor de h y k. tji tij Ei f0i qi Figura 2.14.- Compartimento i de un Sistema Compartimental donde podemos ver el conjunto de variables significativas en su dinámica, llamadas flujos. 43 Pudiendo estar asociada con la cantidad de sustancia de todo el Sistema y no solo a la cantidad correspondiente con el compartimento i, qi. CAPÍTULO 2.- Modelos Computacionales para la Difusión del NO 70 trapezoidal, etc.) así como dotándonos con la capacidad de trabajar con unas características del entorno (relativas a la no-isotropía y no-homogeneidad) más ajustadas a lo que puede ser entorno real de cerebro por el cual el NO se difunde. !"#$%&%&'()$'*+()$+' Al igual que para el modelo anterior49, comenzamos el análisis de este modelo mediante el establecimiento de la forma que debe tener la función Fi para que el comportamiento de la dinámica del NO esté en los valores medidos experimentalmente por Tadeusz Malinski y colaboradores (Tadeusz Malinski et al., 1993). Tal como ya hemos mencionado, la anterior experiencia plantea unos resultados para el valor máximo inducido de la concentración del NO de 1 µM. en la membrana de una célula endotelial de 1 µm. de diámetro. 0.05 0.1 0.15 0.2 0.25 0.3 0.35 0.4 0.45 1100 1120 1140 1160 1180 1200 CNO(r = 0.5 !m.) = 1 !M. tF (s.) !F (!M.) 0.05 0.1 0.15 0.2 0.25 0.3 0.35 0.4 0.45 0 0.1 0.2 0.3 0.4 0.5 t (s.) 0 0.1 0.2 0.3 0.4 0.5 0.6 0.7 0.8 0.9 1 0 0.2 0.4 0.6 0.8 1 t (s.) CNO (!M.) CNO(r = 0.5 !m., t) !F = 1.191,2 !M. & tF = 0.04 !m. !F = 1.111,3 !M. & tF = 0.07 !m. !F = 1.102,9 !M. & tF = 0.09 !m. !F = 1.100,0 !M. & tF = 0.19 !m. Figura 2.16.- Comportamiento del modelo de difusión basado en sistemas multicompartimentales para diferentes formas del proceso de generación/síntesis. Figura 2.17.- Diferentes perfiles de la concentración del NO en r = 0.5 µm. del proceso de generación/síntesis en función de los parámetros !F y tF. Supongamos un medio de difusión de 21 compartimentos dispuestos linealmente en la forma en la que se muestra en la figura 2.15. Hacemos corresponder cada compartimento con un espacio de 0.1 µm. Suponemos una difusión del NO simétrica en toda la esfera que circunscribe la célula endotelial50, por tanto nos centramos en analizar el comportamiento de la concentración del NO en un entorno lineal que atraviesa diametralmente dicha esfera. 49 Modelo Continuo de Difusión basado en Funciones de Bessel. 50 En este análisis hemos considerado que la célula endotelial se encuentra circunscrita a una esfera, pero otro tipo de configuración, más cercana a la realidad anatómica de la célula endotelial, puede ser considerada. Pudiéndose trabajar con un entorno de modelado formado por un conjunto de compartimentos que se circunscriben a la forma real de dicha célula endotelial. Modelo de Difusión basado en Sistemas Multicompartimentales 71 Suponemos la célula endotelial en el centro del entorno y nos interesa conocer que forma debe tener el proceso de generación/síntesis para que el valor alcanzado por la concentración del NO en r = 0.5 µm. (compartimentos 6 y 16 de la disposición lineal de 21 compartimentos) sea de 1 µM. El proceso de generación se realiza en el compartimento número 11. En la figura 2.16 se muestra la relación (gráfica del color negro) que debe existir entre !F (fuerza del proceso de generación/síntesis) y tF (tiempo que dura el proceso de generación/síntesis) para que la concentración medida a una distancia de 0.5 µm. alcance un valor máximo de 1 µM. (Tadeusz Malinski et al., 1993). Este valor máximo es alcanzado en unos valores de tiempo muy cercanos a la duración del proceso de generación/síntesis (gráfica de color rojo). En dicha figura observamos que existe un crecimiento exponencial en la fuerza de dicho proceso de generación/síntesis a medida que hacemos la duración de dicho proceso de generación/síntesis más pequeño. Por otro lado, vemos también en la figura 2.16 que los tiempos necesarios para que las dinámicas de los compartimentos 6 y 16 alcancen el valor establecido de 1 µM. tiene un carácter lineal con relación a la duración de dichos procesos de generación/síntesis. La figura 2.17 nos muestra los perfiles de la concentración del NO en la posición r = 0.5 µm. para diferentes valores de !F y tF. 0.05 0.1 0.15 0.2 0.25 0.3 0.35 0.4 0.45 350 400 CNO(r = 0.5 !m.) = 1 !M. tF (s.) !F (!M.) 0.05 0.1 0.15 0.2 0.25 0.3 0.35 0.4 0.45 0 0.5 t (s.) 0 0.1 0.2 0.3 0.4 0.5 0.6 0.7 0.8 0.9 1 0 0.2 0.4 0.6 0.8 1 t (s.) CNO (!M.) CNO(r = 0.5 !m., t) !F = 369,8530 !M. & tF = 0.04 !m. !F = 370,4219 !M. & tF = 0.07 !m. !F = 367,6392 !M. & tF = 0.09 !m. !F = 366,668 !M. & tF = 0.19 !m. Figura 2.18.- Comportamiento del modelo de difusión basado en sistemas multicompartimentales para diferentes formas del proceso de generación/síntesis cuando dicho proceso se realiza en los 3 compartimentos centrales C[10], C[11] y C[12]. Figura 2.19.- Diferentes perfiles de la concentración del NO en r = 0.5 µm. del proceso de generación/síntesis que abarca los compartimentos C[10], C[11] y C[12] y en función de los parámetros !F y tF. CAPÍTULO 2.- Modelos Computacionales para la Difusión del NO 72 En ella podemos ver como el alcanzar el valor de 1 µM. se hace independiente de la duración del proceso de generación/difusión. Esto último también se puede ver en la figura 2.16 ya que en ella vemos como la relación entre !F y tF converge a una valor de !F = 1.1e3 µM. independiente del valor que tenga la duración del proceso tF. Nos centramos ahora en ver la influencia que puede suponer la coexistencia de diversos procesos de generación/síntesis de NO en el centro de la célula endotelial, al igual que en el caso anterior suponemos la célula endotelial en el centro del entorno y nos interesa conocer que forma deben tener los procesos de generación/síntesis, los cuales actúan de forma simétrica, para que el valor alcanzado por la concentración del NO en r = 0.5 µm. (compartimentos 6 y 16 de la disposición lineal de 21 compartimentos) sea de 1 µM. El proceso de generación se realiza en los compartimentos número 10, 11 y 12. En la figura 2.18 se muestra la relación (gráfica del color negro) que debe existir entre !F (fuerza del proceso de generación/síntesis) y tF (tiempo que dura el proceso de generación/síntesis) para que la concentración medida a una distancia de 0.5 µm. alcance un valor máximo de 1 µM. (Tadeusz Malinski et al., 1993). Este valor máximo es alcanzado en unos valores de tiempo muy cercanos a la duración del proceso de generación/síntesis (gráfica de color rojo). En dicha figura observamos que también existe un crecimiento exponencial en la fuerza de dicho proceso de generación/síntesis, a medida que hacemos la duración de dicho proceso de generación/síntesis más pequeño. La forma de la gráfica obtenida en este caso es similar a la obtenida anteriormente (figura 2.16) con la única diferencia de que en este caso los valores obtenidos para el parámetro !F es prácticamente un tercio de los obtenidos anteriormente. En esta experiencia, al igual que la anterior se ha supuesto la no existencia de autorregulación y por lo tanto la relación de las fuentes coexistente en el medio, y en el tiempo, es aditiva. Vemos también en la figura 2.18 que los tiempos necesarios para que las dinámicas de los compartimentos 6 y 16 alcancen el valor establecido de 1 µM. tiene un carácter lineal con relación a la duración de dichos procesos de generación/síntesis. La figura 2.19 nos muestra los perfiles de la concentración del NO en la posición r = 0.5 µm. para diferentes valores de !F y tF. En ella podemos ver como el alcanzar el valor de 1 µM. se hace independiente de la duración del proceso de generación/difusión. Modelo de Difusión basado en Sistemas Multicompartimentales 73 !"#$%&#'()*+,-'(,).')/%01(%23) Realizamos un segundo análisis del modelo estudiando la dinámica de difusión que presenta el NO en la formación de vecindades difusas y la emergencia de estructuras complejas, en un medio tridimensional homogenéo, isotrópico y no isotrópico. Los datos utilizados para este análisis se basan en resultados de experimentos biológicos. El valor del coeficiente de difusión, en medio isotrópico, es de D = 3.3!103 µm2 s -1 (Wood J., Garthwaite J., 1994). Las diferentes facetas de generación de NO usadas, puntual, escalón y trapezoidal, han sido deducidas de los estudios realizados por Aleh Balbatun y colaboradores en las células endoteliales de ratas y conejos (Balbatun A. et al., 2003). Cantidad de NO en t = 0 s será 0.24 nmoles cm-3 , tiempo desde la inducción del proceso de generación de NO hasta la detección de difusión fue 400 ± 20 ms, el ratio de crecimiento ha sido 1.2 ± 0.05 nmol cm-3 s-1 , el pico máximo de concentración alcanzó el valor de 4.30 ± 0.15 nmol cm-3 en un tiempo de 600 ± 20 ms y un tiempo de vida media del NO que varía entre 0,5s y 5s. El medio constituye un volumen de 110x110x110 µm3, con una disposición de 11!11!11 compartimentos (ver figura 2.20) donde "x = "y = "z = 110 µm y #i = 10 µm. En esta figura podemos ver remarcado en gris los diferentes planos intermedios y línea de compartimentos, donde se visualizará la dinámica de la concentración de NO. Figura 2.20.- Entorno de 11x11x11 compartimentos donde se analizará el modelo propuesto. Figura 2.21.- Detalle de la geometría de difusión que establece los compartimentos adyacentes para el compartimento Ci,j,k cuando éste se encuentra situado en el interior del volumen (a) y cuando forma parte de una cara (b) una arista (c) o una esquina de dicho volumen. (d) Compartimentos en los que se estudian los perfiles de la concentración de NO para diferentes morfologías de generación. En el análisis del modelo, los procesos de generación de NO tienen lugar en el CAPÍTULO 2.- Modelos Computacionales para la Difusión del NO 74 compartimento central de dicho entorno. Trabajaremos con una geometría de difusión según la cual cada compartimento se encuentra relacionado con sus seis vecinos más próximos, salvo los situados en las caras, aristas y esquinas del volumen que lo estarán con cinco, cuatro y tres compartimentos respectivamente, (ver figura 2.21). En la primera parte del estudio se analizará el comportamiento del modelo de difusión del NO frente a diferentes dinámicas de generación del NO y distintos valores de vida media del NO, en un medio homogéneo e isotrópico. ! !"# !"$ !"% !"& !"' !"( !") !"* !"+ # ! # $ %,-#!!#! ./-01234256.5712-86197:4-72-07;-<;-=" >/-01234256.5712-86197:4-72-07!$;-<;-=" 0?@A5/ 5#B$-C-!"'-D" 5#B$-C-#-D" 5#B$-C-$-D" 5#B$-C-'-D" ! !"# !"$ !"% !"& !"' !"( !") !"* !"+ # ! # $ %,-#!!#$ 3/-01234256.5712-86197:4-72-07!';-<;-=" 0?@A5/ 5#B$-C-!"'-D" 5#B$-C-#-D" 5#B$-C-$-D" 5#B$-C-'-D" ! !"# !"$ !"% !"& !"' !"( !") !"* !"+ # ! # $ % &,-#!!#% 57E4-AD/" 0?@A5/ 5#B$-C-!"'-D" 5#B$-C-#-D" 5#B$-C-$-D" 5#B$-C-'-D" a) Figura 2.22.- Perfiles de la concentración en los compartimentos Ci,j,k, Ci+2,j,k y Ci+5,j,k. Cuando la generación en puntual y se realiza en el compartimento Ci,j,k. La morfología de generación instantánea de NO, es recogida en el sistema mediante una condición inicial en la que establecemos el valor de la concentración de NO para t = 0 segundos en el compartimento Ci,j,k. Esta no es biológicamente plausible, aun siendo la más usadas en los estudios de la difusión del NO. Dinámicas de generación más cercanas a la realidad biológica, han sido definidas usando los datos experimentales citados en párrafos anteriores (Balbatun A. et al., 2003). Como ya hemos establecido, esta dinámica viene dada por la función Fi (ver expresión 2.36), las cuales, en base a dichos datos, han sido definidas como una función escalón y trapezoidal. La dinámica de difusión del NO cuando tiene lugar un proceso de generación con morfología puntual es la mostrada en la figura 2.22. En ella se observa el perfil de la concentración de NO en el compartimento de la generación Ci,j,k (figura 2.22.a) así como en los compartimentos Ci+2,j,k (figura 2.22.b) y Ci+5,j,k (figura 2.22.c). Estos compartimentos Modelo de Difusión basado en Sistemas Multicompartimentales 75 se encuentran indicados en la figura 2.&4 sombreados, disminuyendo la fuerza de la sombra con la distancia al compartimento donde se produce la generación. ! !"# !"$ !"% !"& !"' !"( !") !"* !"+ # ! !"' #,-#!!## ./-01234256.5712-86197:4-72-07;-<;-=" >/-01234256.5712-86197:4-72-07!$;-<;-=" 0?@A5/ 5#B$-C-!"'-D" 5#B$-C-#-D" 5#B$-C-$-D" 5#B$-C-'-D" ! !"# !"$ !"% !"& !"' !"( !") !"* !"+ # ! !"' #,-#!!#$ 3/-01234256.5712-86197:4-72-07!';-<;-=" 0?@A5/ 5#B$-C-!"'-D" 5#B$-C-#-D" 5#B$-C-$-D" 5#B$-C-'-D" ! !"# !"$ !"% !"& !"' !"( !") !"* !"+ # ! # $ % &,-#!!#% 57E4-AD/" 0?@A5/ 5#B$-C-!"'-D" 5#B$-C-#-D" 5#B$-C-$-D" 5#B$-C-'-D" b) Figura 2.23.- Perfiles de la concentración en los compartimentos Ci,j,k, Ci+2,j,k y Ci+5,j,k. Cuando la generación es en forma de escalón y tiene lugar en el compartimento Ci,j,k. La dinámica de la concentración para los compartimentos Ci-2,j,k y Ci-5,j,k comienzan en cero y paulatinamente aumentan para alcanzar sus correspondientes máximos en tiempos diferentes, pero de forma casi instantánea en compartimentos cercanos al de la generación, (ver figuras 2.22.b y 2.22.c). Se observa como la influencia del proceso de autorregulación se hace significativo con la distancia, haciéndose algo notable, en el caso en estudio, en compartimentos donde la cantidad de NO que difunde es despreciable. La figura 2.23 nos muestra la dinámica del proceso de difusión de NO cuando la generación se corresponde con un escalón iniciado en t = 0.4 s y de duración 0,2 s. En la figura 2.23.a podemos ver el perfil de la concentración de NO en el compartimento donde se produce la generación, con la geometría de difusión establecida, la concentración asciende para converger asintóticamente al valor de Ci,j,k = (Fi+6DCV(i,j,k))/(l+6D), donde CV(i,j,k) se corresponde con la concentración en los compartimento vecinos, D con el coeficiente de difusión y Fi con la función de generación de NO en dicho compartimento. La dinámica de la concentración para los compartimentos Ci-2,j,k y Ci-5,j,k presentan curvas similares pero de carácter bastante más suaves donde alcanzan sus correspondientes máximos de la concentración en tiempos diferentes (ver figuras 2.23.b y 2.23.c), presentándose un valor casi despreciable en el compartimento Ci-5,j,k. CAPÍTULO 2.- Modelos Computacionales para la Difusión del NO 76 ! !"# !"$ !"% !"& !"' !"( !") !"* !"+ # ! !"' #,-#!!## ./-01234256.5712-86197:4-72-07;-<;-=" >/-01234256.5712-86197:4-72-07!$;-<;-=" 0?@A5/ 5#B$-C-!"'-D" 5#B$-C-#-D" 5#B$-C-$-D" 5#B$-C-'-D" ! !"# !"$ !"% !"& !"' !"( !") !"* !"+ # ! !"' #,-#!!#$ 3/-01234256.5712-86197:4-72-07!';-<;-=" 0?@A5/ 5#B$-C-!"'-D" 5#B$-C-#-D" 5#B$-C-$-D" 5#B$-C-'-D" ! !"# !"$ !"% !"& !"' !"( !") !"* !"+ # ! # $ %,-#!!#% 57E4-AD/" 0?@A5/ 5#B$-C-!"'-D" 5#B$-C-#-D" 5#B$-C-$-D" 5#B$-C-'-D" Figura 2.24.- Perfiles de concentración en los compartimentos Ci,j,k, Ci+2,j,k y Ci+5,j,k, cuando la proceso de generación/síntesis en el compartimento Ci,j,k tiene forma trapezoidal De igual forma puede observarse que la influencia de la autorregulación aumenta cuando nos alejamos del compartimento Ci,j,k , esta influencia, tal como veremos para la generación trapezoidal 2.24, presenta más implicación en los máximos alcanzados que en los tiempos tardados en alcanzar dichos máximos. El caso más ajustado a la realidad biológica, será aquel donde el ratio de variación de la concentración de la sustancia durante el proceso de generación aumenta gradualmente durante un intervalo de tiempo arbitrario, para permanecer constante durante un intervalo de tiempo considerable y pasar luego a un descenso constante hasta alcanzar su valor nulo. Dicho proceso de generación presenta cierto parecido al definido por el escalón, pero en él los cambios no presentan brusquedades. La figura 2.24 muestran los perfiles de concentración para los compartimentos números Ci,j,k, Ci-2,j,k y Ci-5,j,k. El comportamiento de dichos perfiles, aunque similar al obtenido por la generación del tipo escalón, presenta un comportamiento suavizado en aquellos puntos donde la dinámica presentaba mayor cambio y los máximos son alcanzados antes en el tiempo. Esto puede ser por la aparición generación de NO más graduada en el tiempo que la presentada por la morfología en escalón. La figura 2.25 y la 2.26 muestran los picos maximos de concentración de NO alcanzados en función a la distancia al único compartimento, Ci,j,k, que genera NO en el medio y el tiempo que se tarda en alcanzar dichos máximos, respectivamente, para diferentes valores de la constante de autoregulación, correspondiéndose a un t1/2 = 0.5, 1, 2 y 5 s. La Modelo de Difusión basado en Sistemas Multicompartimentales 77 morfología de generación de NO es la trapezoidal. 0 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 0 0.1 0.2 0.3 0.4 0.5 0.6 0.7 0.8 0.9 1 distance (µm.) Cmax / Cmax global t1/2 = 0.5 s. t1/2 = 1 s. t1/2 = 2 s. t1/2 = 5 s. 0 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 0.56 0.58 0.6 0.62 0.64 0.66 0.68 0.7 distance (µm.) time. (s) t1/2 = 0.5 s. t1/2 = 1 s. t1/2 = 2 s. t1/2 = 5 s. Figura 2.25.- Cmax / Cmax global, como función de la distancia para una generación de un único compartimento. Figura 2.26.- Tiempo de alcance de la concentración máxima Cmax como función de la distancia para una generación de un único compartimento. En la figura 2.25 se observa como a los 30 µm el pico máximo de concentración no supera el 5 % de la máxima concentración de NO generada. Asimismo podemos ver la poca influencia que presenta la autorregulación del NO cuando el proceso de generación es realizado en un único compartimento y la cantidad de NO generado es baja, como ya se ha mostrado en los perfiles de las concentraciones (ver figuras 2.22, 2.23 y 2.24). La figura 2.26 nos muestra el tiempo que se tarda en alcanzar la concentración de NO máxima en cada distancia. En ella podemos ver como para la distancia de 10 µm. no existe retraso alguno en alcanzar este valor máximo con relación al propio proceso de generación y como, a medida que aumentamos la distancia con el compartimento generador, la autorregulación toma mayor papel, provocando un retraso en el alcance de dicho valor máximo. El comportamiento del modelo reflejado en las figuras 2.25 y 2.26 permite ver la posibilidad de obtener DNB no simétricas y no locales, pudiéndose definir la DNB en función de la concentración de NO difundido que se considere relevante y/o del tiempo que tarde en alcanzarse un máximo de concentración definido. En el caso en estudio, si la concentración de NO significativa es sólo la que está por encima del 5% de la generada, la DNB estará formada solo por los dos compartimentos más cercanos al generador en cada dirección del espacio. Otro análisis del modelo nos permite presentar una secuencia de resultados tomados del plano x = i, cuando un proceso de generación con morfología trapezoidal, ocurre en el CAPÍTULO 2.- Modelos Computacionales para la Difusión del NO 78 compartimento central de dicho plano en un entorno homogéneo e isotrópico ( ver figuras 2.27.a, 2.27.b y 2.27.c) y en uno no isotrópico (ver figuras 2.27.d, 2.27.e y 2.27.f) de 21x21x21 compartimentos. !"#$%#&'()*#$+(%,-+',#.* !"#$%#&'()*#$+(%,-+',#/* 0#1#+2#3#14*546* 7 8 9 : 64 67 68 69 6: 74 7 8 9 : 64 67 68 69 6: 74 6 7 ; 8 5 9 < : 0#64!67 a) !"#$%#&'()*#$+(%,-+',#.* !"#$%#&'()*#$+(%,-+',#/* 0#1#+2#3#14*546* 7 8 9 : 64 67 68 69 6: 74 7 8 9 : 64 67 68 69 6: 74 6 7 ; 8 5 9 < : 0#64!67 d) !"#$%#&'()*#$+(%,-+',#.* !"#$%#&'()*#$+(%,-+',#/* 0#1#+2#3#14*546* 7 8 5 9 64 67 68 65 69 74 7 8 5 9 64 67 68 65 69 74 6 7 : 8 ; 5 0#64!67 b) !"#$%#&'()*#$+(%,-+',#.* !"#$%#&'()*#$+(%,-+',#/* 0#1#+2#3#14*546* 7 8 5 9 64 67 68 65 69 74 7 8 5 9 64 67 68 65 69 74 6 7 : 8 ; 5 0#64!67 e) !"#$%#&'()*#$+(%,-+',#.* !"#$%#&'()*#$+(%,-+',#/* 0#1#+2#3#14*546* 7 8 9 : 64 67 68 69 6: 74 7 8 9 : 64 67 68 69 6: 74 6 7 ; 8 < 9 5 : 0#64!6; c) !"#$%#&'()*#$+(%,-+',#.* !"#$%#&'()*#$+(%,-+',#/* 0#1#+2#3#14*546* 7 8 9 : 64 67 68 69 6: 74 7 8 9 : 64 67 68 69 6: 74 6 7 ; 8 < 9 5 0#64!6; f) Figura 2.27.- Secuencias de instantáneas tomadas del plano x=i cuando estamos en un medio isotrópico (a,b y c) y en un medio no isotrópico (d,e y f) de un proceso de generación de NO simple y la formación de DNB. Estas instantáneas son mostradas en falso color. Modelo de Difusión basado en Sistemas Multicompartimentales 79 La no isotropía se ha establecido por cuadrantes, siendo iguales los coeficientes de difusión de los cuadrantes uno y tres y estos a su vez diferentes a los de los cuadrantes dos y cuatro. Las instatáneas han sido tomadas a intervalos de tiempo idénticos (t = 0.501 s, t = 0.601 s, t = 0.701 s). En las figuras 2.27.a, 2.27.b y 2.27.c se puede percibir la simetría total que existe en la vecindad de difusión que dicho proceso está generando, así como su alcance, mientras que en las 2.27.d, 2.27.e y 2.27.f se observa la no simetría y la mayor complejidad de la DNB formada y el alcance del proceso de difusión del NO generado. !"#$%#&'()*#$+(%,-+',#.* !"#$%#&'()*#$+(%,-+',#/* 0#1#+2#3#14*56* 7 8 5 9 :4 :7 :8 :5 :9 74 7 8 5 9 :4 :7 :8 :5 :9 74 4*6 : :*6 7 7*6 ; 0#:4!:7 Figura 2.28.- Instantánea de formación de estructuras complejas para cuatro procesos idénticos y simultáneos de generación de NO en un medio no isotrópico. Por último este modelo nos permite observar la emergencia y formación de estructuras complejas cuando existen procesos de generación de NO simultáneos en el tiempo. En la figura 2.28 podemos ver una instantánea de cuatro procesos de difusión idénticos donde el medio tiene las características de no isotropía descritas anteriormente y las estructuras complejas sin simetría total formadas. Por otro lado las figuras 2.29 y 2.30 nos permiten ver en 3D la evolución de la concentración en un entorno de 11!11!11 compartimentos, donde coexisten 8 procesos de Generación al mismo tiempo y donde, tanto la variación de isotropía en el entorno produce un desplazamiento no simétrico del NO (figura 2.29.f y figuras 2.30.a y 2.30.b), así como la variación de la homogeneidad del entorno en lo relativo al proceso de autorregulación CAPÍTULO 2.- Modelos Computacionales para la Difusión del NO 86 caso anterior, estos datos se utilizan por las diferentes iniciativas en modelado de la dinámica de NO para ajustar los parámetros de sus modelos matemáticos en lo relativo a cual puede ser el comportamiento de los procesos de difusión y autorregulación/recombinación de NO. El detalle de esta experiencia nos revela lo siguiente: • Se inyectan 10 nmoles de bradykinin en las proximidades del microsensor colocado en zona 1, cercana a la membrana de la célula endotelial. Lo cual provoca que el NO comience a ser detectado transcurridos unos 100 ± 25 ms. (concentración de NO superior a 10 nM.), a partir de lo cual, su concentración comienza a incrementar linealmente con un ratio de crecimiento de 0.41 ± 0.02 µMs-1. • Después de transcurrir un tiempo de 13.3 ± 0.1 s., se alcanza el máximo de NO en esta zona con un valor de 1.30 ± 0.05 µM. • El segundo microsensor, colocado en la zona 2 correspondiente a las células del músculo liso de la aorta a 100 ± 2 µm., comienza a detectar concentración de NO transcurridos los 3.0 ± 0.2 s. El ratio de incremento medido en este caso es de 0.035 ± 0.003 µMs-1. • El máximo de concentración en esta zona (0.85 µM.) es alcanzado a los 20.2 ± 0.1 s. Extraemos los datos mostrados en la siguiente tabla para los valores de las concentraciones C1 y C2, y para sus ratios de variación dC1/dt y dC2/dt, los cuales están en relación a la zona 1 y zona 2 definidas y serán guía del proceso de validación que se realiza. t = 0 s. t = 100 ± 25 ms. t = 3,0 ± 0,2 s. t = 13,3 ± 0,1 s. t = 20,2 ± 0,1 s. C1 0 10 nM ¿? µM 1,3 ± 0,05 µM ¿? µM C2 0 0 10 nM ¿? µM 0,85 ± 0,05 µM dC1/dt 0 µMs-1 0,41 ± 0,02 µMs-1 0,41 ± 0,02 µMs-1 0 µMs-1 ¿? µMs-1 dC2/dt 0 µMs-1 0 µMs-1 0,035 ± 0,003 µMs-1 0,035 ± 0,003 µMs-1 0 µMs-1 Tabla 2.1.- Valores observados en el entorno real-biológico para el nivel de concentración de NO y su variación en el tiempo asociados a diversas observaciones (t = 0 s.; t = 100 ± 25 ms.; t = 3,0 ± 0,2 ms.; t = 13,3 ± 0,1 s. y t = 20,2 ± 0,1 s.). Observamos en la tabla 2.1 que existe ausencia de datos en algunas observaciones, bien porque no son especificadas con detalle en dicho trabajo, bien porque no son el objeto principal del análisis que el autor pretendía realizar. Por un lado nos encontramos sin valores observados de las concentraciones de NO para los tiempos t = 3.0 ± 0.2 s. y t = 20.2 ± 0.1 s. (caso de C1) y t = 13.3 ± 0.1 s. (caso de C2). Por otro lado tampoco se dispone de datos para el ratio de decaimiento del NO en ambas zonas de trabajo. Lo anterior nos ha llevado a estudiar como complementario el trabajo de Aleh Barbatun y colaboradores, Validación del Modelo de Difusión basado en Sistemas Multicompartimentales 87 entre los que se encuentra el propio Tadeusz Malinski, y en el cual se realiza un análisis de la dinámica del NO en el sistema cardiovascular, centrado también en el proceso de síntesis y difusión del NO en la célula endotelial (Aleh Balbatun et al., 2003). Este trabajo estudia la dinámica del NO en el endotelio de la rata cuando éste se encuentra en un estado normal así como en un estado disfuncional. En este caso se utilizan nanosensores (con un radio que oscila los 100-300 nm.) que permiten ser utilizados en sistemas biológicos donde se tenga que manejar una precisión en la dinámica temporal inferior a 100 µs. (comparar con los 10 ms. de precisión de los microsensores del trabajo anterior) y un límite de detección de 1 nM. (comparar con los 10 nM. de precisión en la detección en los microsensores del trabajo anterior). Todas las mediciones que se realizan son realizadas “in vitro”. Aunque no es de aplicación, ni importancia, para este trabajo, también es medida y estudiada la dinámica del NO, así como su distribución espacial, en la pared izquierda del corazón. La constante de difusión utilizada en este trabajo es de 3.6!103 µm2 s-1, correspondiéndose en todo caso con un valor diferente al utilizado en el trabajo analizado anteriormente. Uno de los sensores es colocado en las proximidades (5 ± 2 µm.) de la membrana de la célula endotelial, y una vez inducido el proceso de síntesis de NO, se observa un rápido incremento de la concentración. Por otro lado, y en base a los datos obtenidos parece que el ratio de crecimiento y de decaimiento, así como el máximo alcanzado, varían significativamente entre un endotelio normal y un endotelio disfuncional. En una situación donde la tensión arterial es normal, el proceso de síntesis de NO provoca que la concentración comience a observarse a los 400 ± 20 ms. El ratio de generación de NO observado fue de 1,2 ± 0,050 µMs-1. La cota de mayor concentración fue alcanzado a los 600 ± 20 ms. y tiene un valor de 0,43 ± 0,015 µM. El ratio de decaimiento en este caso es de 0,14 ± 0,015 µMs-1. Estos valores son sustancialmente diferentes cuando trabajamos en situaciones donde existe hipertensión. En este caso se tarda 550 ± 30 ms. en percibir un incremento en la concentración del NO. El ratio de crecimiento en este caso fue de 0,46 ± 0,01 µMs-1 y la concentración máxima de NO con un valor de 0,14 ± 0,015 µM, fue alcanzada a los 900 ms. Otra tanda de experiencias realizadas en el conejo, presentan una tendencia similar en la dinámica del NO. En este caso se ha trabajado con ejemplares de laboratorio cuyo nivel de CAPÍTULO 2.- Modelos Computacionales para la Difusión del NO 88 colesterol era normal, obteniéndose un valor de 1,4 ± 0,08 µMs-1 para el ratio de crecimiento. El máximo de concentración de NO alcanzado fue de 0,48 ± 0,015 µM, y el ratio de decaimiento fue de 0,155 ± 0,01 µMs-1. Con ejemplares que tenían nivel de colesterol elevado, el ratio de crecimiento observado fue de 0,48 ± 0,03 µMs-1, la concentración máxima alcanzada fue de 0,26 ± 0,015 µM y el ratio de decaimiento observado fue de 0,08 ± 0,005 µMs-1. De estas experiencias se concluye, que la disminución en la dinámica de la generación el NO tiene diversas implicaciones en la propagación del mismo y en la transducción de la señal en las células del músculo liso. La propagación del NO en el sistema cardiovascular está basada en la difusión y ésta a su vez en el gradiente de la concentración del NO que existe entre el generador (la superficie del endotelio) y el destino (la pared vascular). Es importante resaltar que los resultados de dicho trabajo hacen concluir al autor que la generación de NO, así como su posterior difusión, no presentan un carácter uniforme y depende de la localización de las células endoteliales en la aorta. El valor más alto observado de la concentración de óxido nítrico fue de 0.86 ± 0.12 µM. y el valor más bajo de 0.48 ± 0.15 µM. Parece que el endotelio normal opera siempre al 50% de la máxima concentración de NO posible. Experiencia realizada en ratón de laboratorio con tensión arterial normal: La concentración de NO comienza a observarse a los 400 ± 20 ms. con un ratio de incremento de 1,2 ± 0,05 µMs-1. La concentración máxima de NO fue de 0,43 ± 0,015 µM. a los 600 ± 20 ms. El ratio de decaimiento de la concentración de NO fue de 0,14 ± 0,015 µMs-1. Experiencia realizada en ratón de laboratorio con hipertensión: La concentración de NO comienza a observarse a los 550 ± 30 ms. con un ratio de incremento de NO de 0,46 ± 0,01 µMs-1. La concentración máxima de NO fue de 0,14 ± 0,015 µM. a los 900 ms. Experiencia realizada en conejo de laboratorio con un nivel normal de colesterol: La concentración de NO aumenta con un ratio de incremento de 1,4 ± 0,08 µMs-1. La concentración máxima de NO fue de 0,48 ± 0,015 µM. El ratio de decaimiento de la concentración de NO fue de 0,155 ± 0,01 µMs-1. Experiencia realizada en conejo de laboratorio con un nivel elevado de colesterol: La concentración de NO comienza a elevarse con un ratio de incremento de 0,48 ± 0,01 µMs-1. La concentración máxima de NO fue de 0,26 ± 0,015 µM. El ratio de decaimiento de la concentración de NO fue de 0,08 ± 0,005 µMs-1. Figura 2.33.- Esquema gráfico de la experiencia realizada en (Aleh Balbatun et al., 2003) en la que se analiza el perfil de la concentración del NO en una célula endotelial. El tiempo de vida medio del NO, o tiempo para el decaimiento del NO, lo calculan como el tiempo que tarda la concentración de NO en llegar al valor medio del máximo de concentración alcanzado. El correspondiente a la primera tanda experiencias, cuando trabajamos con presión arterial normal es de 1,8 ± 0,1 s. y de 1,0 ± 0,2 s. para el caso de Validación del Modelo de Difusión basado en Sistemas Multicompartimentales 89 hipertensión. En la segunda tanda de experiencias se calcular un valor de 2,1 ± 0,1 s. cuando el nivel de colesterol es normal y de 1,0 ± 0,1 s. cuando el nivel de colesterol es alto. !"#$%&#'(%')*+,(*$,-.'(%+'/#(%+#' Una vez analizados los datos experimentales, partimos de nuestro modelo de difusión de la dinámica del NO basado en Compartimentos, y utilizamos el lenguaje formal que aporta dicho Marco de Modelado del NO, para realizar un estudio de validación de dicho modelo, mostrando su capacidad para reproducir experimentación biológica. Concretamente y tal como hemos adelantado, emulamos en el ámbito matemático, el comportamiento que tiene la dinámica del NO en el sistema biológico de las células endoteliales, en su comunicación por transmisión volumétrica con las células del músculo liso de la aorta. Utilizamos una configuración del modelo de compartimentos como la esquematizada de forma gráfica en la figura 2.34, y en forma matemática en la Ecuación 2.22. 2.22 En este caso tenemos definidos dos compartimentos: compartimento 1 y compartimento 2. Asociados a estos compartimentos están los niveles de concentración del NO, siendo C1 el nivel de concentración del NO en el compartimento 1 y C2 el correspondiente al compartimento 2. Establecemos como hipótesis de modelado, en base al escenario biológico reproducido, asignar a C1 con la dinámica asociada al nivel de concentración del NO en la superficie de la membrana de la célula endotelial (zona 1), siendo esta la zona donde se induce el NO, y a C2 con la dinámica asociada al nivel de concentración del NO en las células del músculo liso, distante de la primera aproximadamente unos 100 ± 2 µm., Son estas zonas especificadas donde se colocan los microsensores que recogen los datos reales asociados a la difusión del NO. Datos que especifican, o describen, la dinámica del NO observada y que el modelo debe emular. CAPÍTULO 2.- Modelos Computacionales para la Difusión del NO 90 Figura 2.34.- Esquema del modelo de compartimentos utilizado. Entorno de compartimentos que recrea el experimento biológico. Cada compartimento tiene asociado un conjunto de parámetros que recogen la influencia de los diferentes procesos elementales de la dinámica del NO en nuestro modelo en la variación de la concentración del NO (transferencia, o difusión de NO, autorregulación de NO y recombinación de NO). Estos parámetros son: D1,2 asociado con la difusión del NO que se realiza desde el compartimento 1 al compartimento 2. D2,1 asociado con la difusión de NO entre estos mismos compartimentos pero en sentido inverso. ! 1 y ! 2 asociados al proceso de autorregulación del NO en cada uno de los compartimentos. Y finalmente F1 y F2 que cuantifican los procesos de síntesis de NO. Por tanto, el resultado final de este proceso de validación es una configuración final del modelo, debidamente parametrizada/ajustada, donde los perfiles de concentración del NO asociados a los compartimentos 1 y 2 se ajusten a las observaciones experimentales, y donde lo anterior se consiga porque las diferentes procesos que conforman la dinámica del NO (síntesis o generación de NO, difusión de NO y autorregulación del NO) presentan unos perfiles, obtenidos también en nuestro proceso de validación, en acorde a dichas observaciones experimentales. Lo anterior nos permite mostrar la potencia que tiene nuestro modelo en el estudio de la dinámica del NO como herramienta formal de análisis de dicha dinámica que no sólo permite emular dicha dinámica, sino que permite analizar cómo son los procesos básicos implicados en dicha dinámica cuando trabajamos con un entorno biológico experimental. Una vez establecida la configuración del modelo, y antes de entrar en el proceso de validación, explicamos las diferentes fases que lo conforman. Validación del Modelo de Difusión basado en Sistemas Multicompartimentales 91 Nuestro primer paso se basa en utilizar las observaciones experimentales para analizar que podemos introducir la dinámica de NO observada en los límites estructurales de nuestro modelo. Nos referimos a buscar el mejor ajuste que presenta nuestro modelo para las concentraciones C1 y C2 y para sus derivadas dC1/dt y dC2/dt. En nuestro segundo paso, buscamos un perfil para los procesos de síntesis, difusión y autorregulación de NO que nos permitan combinarlos en base a la estructura de nuestro modelo y obtener así el comportamiento deseado. El último paso de nuestro proceso de validación es obtener los mejores parámetros que ajustan las diferentes formas canónicas de ajuste para obtener el comportamiento final del modelo ajustado a las observaciones experimentales. Comenzamos el proceso de adaptación de las observaciones a términos de nuestro modelo cuando emula dicho comportamiento. Buscamos que esto nos permita realizar un análisis exhaustivo de cada uno de estos términos, así como de la dependencia que éstos tienen de los parámetros del modelo. Intentando buscar significado en su forma y lo que supone a cada uno de los procesos de la dinámica del NO que tienen asociados (difusión, autorregulación / recombinación y síntesis de NO). Figura 2.35.- Perfil de la variación de la concentración de NO (dC1/dt) a lo largo del tiempo para el compartimento 1. La figura 2.35 nos muestra el perfil de la variación de la concentración de NO a lo largo del tiempo en la zona correspondiente al compartimento 1 y en base a lo observado en el experimento biológico. Este perfil se encuentra ligado con el perfil de la propia concentración del NO, el cual se muestra en la figura 2.36, y nos describe el CAPÍTULO 2.- Modelos Computacionales para la Difusión del NO 92 comportamiento constante del ratio de crecimiento del NO que observa Tadeusz Malinski y colaboradores. Figura 2.36.- Perfil de la concentración del NO (C1) a lo largo del tiempo para el compartimento 1. En dicho trabajo no se precisa la forma exacta que presenta el ratio de crecimiento del NO, dándose sólo la magnitud observada (0,41 ± 0,02 µMs-1), sin establecer el momento exacto en el que es alcanzado, ni el momento exacto en el que es abandonado por parte de la tasa de variación de cómo el NO crece hasta alcanzar su máximo. Como ya hemos adelantado, la figura 2.36 nos muestra el perfil de la concentración de NO en el compartimento 1. Se muestran en ella las observaciones realizadas por Tadeusz Malinski y colaboradores. El valor de la concentración del compartimento 1 comienza a percibirse (0,01 µM.) a los 100 ms. después de que el NO es inducido, y alcanza el valor máximo (1,3 µM.) a los 13,3 s. Utilizamos estas observaciones para terminar de fijar el comportamiento del ratio de crecimiento de NO, en su forma de alcanzar el valor máximo (0,41 ± 0,02 µMs-1), y en su forma de dejar dicho valor máximo para alcanzar un valor nulo a los 13,3 s. Validación del Modelo de Difusión basado en Sistemas Multicompartimentales 93 a) C1(t) cuando la forma en la que dC1/dt sube desde el valor nulo a su valor máximo se encuentra centrada en t = 60 ms. y para diferentes tiempo de subida (amplitud = 10 ms. ! comienza la subida en t = 50 ms. y alcanza el valor máximo en t = 70 ms., amplitud = 50 ms. ! comienza la subida en t = 10 ms. y alcanza el valor máximo en t = 110 ms.). En ambos casos se alcanza mucho antes el valor observado de la C1 en el t = 100 ms. b) C1(t) cuando la forma en la que dC1/dt sube desde el valor nulo a su valor máximo se encuentra centrada en t = 80 ms. y para diferentes tiempo de subida (amplitud = 10 ms. ! comienza la subida en t = 70 ms. y alcanza el valor máximo en t = 90 ms., amplitud = 70 ms. ! comienza la subida en t = 10 ms. y alcanza el valor máximo en t = 150 ms.). En este caso el valo observado por Malinski de C1 en el t = 100 ms. se encuentra acotado por ambos perfiles, lo cual nos permitirá concluir que el centro está bien fijado, siendo necesario fijar el valor de la amplitud. c) C1(t) cuando la forma en la que dC1/dt sube desde el valor nulo a su valor máximo se encuentra centrada en t = 100 ms. y para diferentes tiempo de subida (amplitud = 10 ms. ! comienza la subida en t = 90 ms. y alcanza el valor máximo en t = 110 ms., amplitud = 50 ms. ! comienza la subida en t = 10 ms. y alcanza el valor máximo en t = 190 ms.). Ninguna de estas dinámicas consigue alcanzar el valor observado de C1 en el t = 100 ms. d) C1(t) cuando la forma en la que dC1/dt sube desde el valor nulo a su valor máximo se encuentra centrada en t = 80 ms. y para diferentes tiempo de subida. Se observa que para un comienzo de subida en dC1/dt, y alcance de valor máximo, de en t = 20 ms., y t = 140 ms., respectivamente, el perfil de C1 se ajusta al valor observado por Malinski a los 100 ms. Figura 2.37.- Diferentes perfiles de concentración del NO (C1), en el compartimento 1, asociados con diferentes dinámicas del ratio de crecimiento cuando este pasa de su valor nulo a su valor máximo (0,41 ± 0,02 µMs-1). La figura 2.37 nos muestra diferentes perfiles de la concentración del NO en el compartimento 1 (C1), así como el valor que debe tener la concentración a los 100 ms., para diferentes dinámicas del ratio de crecimiento cuando este pasa de su valor nulo a su valor máximo (0,41 ± 0,02 µMs-1). Observamos como en los casos mostrados en las figuras 2.37.a y 2.37.c el perfil de la concentración no se ajusta al valor observado y que tal CAPÍTULO 2.- Modelos Computacionales para la Difusión del NO 94 como se muestra en la figura 2.37.b, sólo cuando la dinámica de ascenso de dC1/dt se encuentra centrada en t = 80 ms. los perfiles de C1 consiguen acotar el valor determinado, siendo necesario fijar la amplitud que dicha dinámica de ascenso para ajustar el valor de C1. La figura 2.37.d nos muestra como la dinámica de dC1/dt que comienza a subir desde el valor nulo a su valor máximo en un t = 20 ms., y que alcanza el valor máximo en un t = 140 ms., provoca un perfil de C1 que se ajusta a la observación realizada por Tadeusz Malinski y colaboradores de C1(t=100 ms.) = 0,01 µM. a) C1(t) cuando la forma en la que dC1/dt pasa desde su valor máximo a su valor nulo se encuentra centrada en t = 1,25 s. y para diferentes tiempo de bajada (amplitud = 10 ms. ! comienza la bajada en t = 1,15 s. y alcanza el valor nulo en t = 13,29 s., amplitud = 41,1667 ms. ! comienza la bajada en t = 1,25 s. - 41,1667 ms. y alcanza el valor nulo en t = 13,29 s., etc.), cumpliéndose en todos los casos que dC1/dt en dicho centro toma un valor de 0,25 µMs-1. Se observa como el proceso de bajada de dC1/dt centrado en 1,25 s. y con una amplitud de 41,1667 ms. se aproxima al valor observado de C1 = 1,3 µM. para un t = 13,3 s. b) C1(t) cuando la forma en la que dC1/dt pasa desde su valor máximo a su valor nulo se encuentra centrada en t = 2,75 s. y para diferentes tiempo de bajada (amplitud = 10 ms. ! comienza la bajada en t = 2,65 s. y alcanza el valor nulo en t = 13,29 s., amplitud = 2,55 s. ! comienza la bajada en t = 20 ms. y alcanza el valor nulo en t = 13,29 ms., etc.), cumpliéndose en todos los casos que dC1/dt en dicho centro toma un valor de 0,15 µMs-1 Se observa como el proceso de bajada de dC1/dt que comienza en t = 10 ms. y que está centrado en 1,25 s. para un valor de 0,15 µMs-1 se aproxima al valor observado de C1 = 1,3 µM. para un t = 13,3 s. Figura 2.38.- Diferentes perfiles de la concentración del NO (C1), en el compartimento 1, asociados con diferentes dinámicas del ratio de crecimiento cuando este pasa de su valor máximo (0,41 ± 0,02 µMs-1) a su valor nulo. Una vez fijada la forma en la que dC1/dt sube desde su valor nulo a su valor máximo, nos centramos en la forma que debe pasar desde este valor máximo a su valor nulo nuevamente para que el modelo haga cumplir que el perfil de la concentración C1, en dicho compartimento, presente su valor máximo observado C1 = 1,3 µM. en t = 13,3 s. La figura 2.38 muestra los diferentes perfiles de la concentración del NO. Se presentan dos conjunto de gráficas, con la principal diferencia entre ellas que se corresponden con diferentes dinámicas del ratio de crecimiento cuando este pasa de su valor máximo (0,41 ± 0,02 µMs1) a su valor nulo. En el primer conjunto, el mostrado en la figura 2.38.a, estos perfiles se encuentran asociados con dinámicas de dC1/dt centradas en t = 1,25 s. y su valor en dicho centro es de 0,25 µMs-1. El segundo conjunto, el mostrado en la figura 2.38.b, recoge los Validación del Modelo de Difusión basado en Sistemas Multicompartimentales 95 perfiles que se encuentran asociados con dinámicas de dC1/dt centradas en t = 2,75 s. y con un valor en dicho centro de 0,15 µMs-1. En ambos conjuntos existen perfiles que se ajustan al valor observado de C1 = 1,3 µM. para un t = 13,3 s., tomaremos el perfil que se encuentra en el segundo conjunto como perfil de trabajo para el estudio que queremos hacer. a) Perfiles de dC1/dt con el proceso de bajada, desde su valor máximo a un valor nulo, centrado en t = 1,25 s. y para diferentes tiempos de bajada (amplitud = 10 ms. ! comienza la bajada en t = 1,15 s. y alcanza el valor nulo en t = 13,29 s., amplitud = 41,1667 ms. ! comienza la bajada en t = 1,25 s. - 41,1667 ms. y alcanza el valor nulo en t = 13,29 s., etc.), cumpliéndose en todos los casos que dC1/dt en dicho centro toma un valor de 0,25 µMs-1. b) Perfiles de dC1/dt con el proceso de bajada, desde su valor máximo a un valor nulo, centrado en t = 1,15 s. y para diferentes tiempos de bajada (amplitud = 10 ms. ! comienza la bajada en t = 1,15 s. y alcanza el valor nulo en t = 13,29 s., amplitud = 2,55 s. ! comienza la bajada en t = 20 ms. y alcanza el valor nulo en t = 13,29 s., etc.), cumpliéndose en todos los casos que dC1/dt en dicho centro toma un valor de 0,15 µMs-1. Figura 2.39.- Perfiles de dC1/dt en el compartimento 1 asociados con los perfiles de concentración C1 en dichos compartimentos mostrados en la figura 2.34. Asociados con los conjuntos de perfiles mencionados en el párrafo anterior, mostramos en la figura 2.39.a y 2.39.b los conjuntos de perfiles de dC1/dt. Se observa en dichas figuras como perfiles diferentes (centrado en t = 1,25, con valor dC1/dt de 0,25 µMs-1 y comienzo de descenso en t = 1,25 s. – 41,1667 ms. versus centrado en t = 2,75, con valor dC1/dt de 0,15 µMs-1 y comienzo de descenso en t = 20 ms.) pueden hacer que la concentración de NO en el compartimento 1 tome valores similares para t = 13,3 s. CAPÍTULO 2.- Modelos Computacionales para la Difusión del NO 102 La parte final de este estudio preliminar la centramos en trabajar bajo la suposición de que existe un proceso de difusión desde el comportamiento de estudio hasta un compartimento de recepción y suponer diferentes formas para el termino de tasa de transferencia de NO entre estos compartimentos. En este caso tenemos que ajustar dos perfiles correspondientes a la concentración de NO y su variación en el tiempo (CNO y de dCNO/dt) en correspondencia con las dos zonas de estudio (ver figura 2.46). De los anteriores perfiles podemos guiar el proceso de ajuste que nos permite observar la forma canónicas de la transferencia entre los compartimentos, así como los que ya tenemos estudiados: síntesis y autorregulación y recombinación (ver figura 2.47). Todo lo anterior nos permite concluir una forma canónica de ajuste para los procesos de Síntesis, Difusión autorregulación y recombinación del NO con otras sustancias tal como mostramos en la figura 2.48. t !!t" H J B "1"2 a) t F!t"#$D(t) P R A1 !1!2 Q A2 b) Figura 2.48.- Perfil de la forma canónica de ajuste para los procesos de a) Autorregulación !(t) y b) Síntesis F(t) y Difusión D(t). Finalmente los datos obtenidos en las dos fases anteriores son utilizados en un proceso iterativo de ajuste de estos parámetros por tramos temporales en correspondencia con el experimento biológico. Este estudio nos permite contrastar el comportamiento del modelo con el observado en el escenario real-biológico. Por otro lado se debe identificar que este método de ajuste de parámetros tiene una dependencia de la inicialización del proceso. Esto implica que la posible convergencia de Validación del Modelo de Difusión basado en Sistemas Multicompartimentales 103 dicho parámetros a valores no biológicamente interpretables puede estar motivada por las condiciones iniciales impuestas. A su vez, un modelo matemático puede emular una observación determinada de la realidad adaptándose de muchas formas diferentes, o lo que es lo mismo, diferentes valores en los parámetros de un modelo pueden provocar comportamientos parecidos del modelo. Tal como hemos dicho anteriormente, en función de la asociación que tengan los parámetros del modelo, en sus términos estructurales, con los aspectos de la realidad modelada, algunos de los valores a los que estos pueden converger, en un ajuste iterativo, no tienen porque tener correspondencia interpretable en la realidad que se está modelando. Figura 2.49.- Esquema del proceso iterativo de ajuste de los parámetros del modelo de compartimentos. Es pues absolutamente necesario tener esto en consideración para determinar y justificar el procedimiento de ajuste que finalmente nos permitirá alcanzar los diferentes y múltiples núcleos de convergencia para dichos parámetros. Mostramos en la figura 2.49, en forma de esquema, dicho procedimiento de ajuste. Vemos en la parte central de dicho esquema el núcleo del procedimiento de ajuste. Se comienza haciendo que el Modelo de Compartimento genere un Comportamiento en base a valores iniciales de los ya mencionados parámetros, elegidos al azar. Dicho Comportamiento es comparado con las Observaciones del Experimento Biológico y se calcula el error cuadrático medio, el cual es utilizado para guiar el Ajuste mediante Simulated Annealing Simulado de los parámetros, obteniéndose unos nuevos valores de estos, que hacen que el CAPÍTULO 2.- Modelos Computacionales para la Difusión del NO 104 Modelo de Compartimento genere un nuevo Comportamiento más cercano a la las Observaciones del Experimento Biológico. El ciclo anterior se ejecuta hasta alcanzar una convergencia, que nos ha permitido obtener un Comportamiento ajustado a la realidad biológica del Modelo, un Valores de los Parámetros del modelo y un Error Cuadrático Medio final. Ejecutamos el proceso de ajuste un número de determinado de veces (nunca superior a 100 veces) y representamos el error (SSE) que comete el modelo en todas estas iteraciones. Agrupamos por SSE las diferentes iteraciones para forma el conjunto de núcleos de convergencia. A estos últimos, les asociamos el valor que toman los diferentes parámetros del modelo, analizando sus cotas superiores e inferiores y obtener así el rango de valores que pueden tomar los éstos. 0 0.5 1 1.5 2 2.5 3 3.5 4 4.5 5 0 0.05 0.1 0.15 0.2 0.25 0.3 0.35 0.4 0.45 0.5 t, (s.) CNO, (µM.) Perfil de CNO en la Zona 1 ! !"# $ $"# % %"# & &"# ' '"# # !!"# ! !"# $ $"# % %"# & ()*+,"- ./01)*+µ2*,!$- 345678*.4*./01*49*8:*;<9:*$ a) b) 0 0.5 1 1.5 2 2.5 3 3.5 4 4.5 5 0 5 10 15 20 25 t, (s.) !(t), F(t) y D(t) !(t) F(t) D(t) c) Figura 2.50.- Resultados del procedimiento de Ajuste en la zona 1. a) Perfil de C1(t), b) Perfil de dC1(t)/dt, c) Perfiles de F1(t) (.-), D1(t) (--) y !1(t) (-) Validación del Modelo de Difusión basado en Sistemas Multicompartimentales 105 Las figuras 2.50 y 2.51 muestran los perfiles de las concentraciones C1 y C2 y de sus variaciones con respecto al tiempo, dC1/dt y dC2/dt, ajustados por el procedimiento descrito anteriormente, así como los perfiles en el tiempo de los procesos de síntesis en la zona 1, difusión y autorregulación en ambas zonas. 0 0.5 1 1.5 2 2.5 3 3.5 4 4.5 5 0 0.02 0.04 0.06 0.08 0.1 0.12 0.14 0.16 t, (s.) CNO, (µM.) Perfil de CNO en la Zona 2 ! !"# $ $"# % %"# & &"# ' '"# # ! !"% !"' !"( !") $ *+,-."/ 0123+,-µ4,.!$/ 56789:,06,0123,6;,:<,=>;<,% a) b) 0 0.5 1 1.5 2 2.5 3 3.5 4 4.5 5 0 1 2 3 4 5 6 7 t, (s.) !(t), y D(t) !(t) D(t) c) Figura 2.51.- Resultados del procedimiento de Ajuste en la zona 2. a) Perfil de C2(t), b) Perfil de dC2(t)/dt, c) Perfiles de D2(t) (--) y !2(t) (-) 107 !"#$%&'()'*+$#,-&'.,/(%0(/,(1&2$"&3.(%0/(45&%'(67#8&-'(9(:'8*,-&3.(%0( !"#8$-#$8,"()'*+/0;,"( Como tercer y último apartado en el desarrollo del Modelo de Difusión basado en Sistemas Multicompartimentales, planteamos un estudio de la dinámica del NO – cuando ésta toma la expresión de síntesis/generación del NO, difusión del NO, autorregulación del NO, así como la combinación del NO con otras sustancia en cerebro – que nos permite analizar el comportamiento de la DNB en entornos de características no-isotrópicas y no-homogéneas, tal como entendemos que son las características de la RNB y las cuales muy seguramente se encuentran implicadas en la formación de las estructuras complejas. Es en este apartado donde terminamos la identificación, definición y estudio del resto de atributos asociados a la dinámica del NO, prestando especial atención a la NOD, por su característica primaria y base sobre el resto en la caracterización de la dinámica del NO. Es la NOD la que nos permite estudiar las influencias del NO, en base a los gradientes direccionales y en las zonas subyacentes donde no existe síntesis de NO pero si recepción. Hasta ahora, el estudio de la posible influencia del NO en diferentes zonas del entorno de estudio, la asociábamos con la cantidad de NO que pueda existir en dicha zona, y no se tenía en cuenta de dónde se podía estar recibiendo dicho NO. El primer intento de hacer esto lo planteábamos en el Modelo de Continuo basado en Funciones de Bessel, y lo hacíamos mediante la definición de las funciones NODn(x,y) (donde n se corresponde con la dirección, ver expresión 2.10). Estas funciones tenían un carácter local al punto (x,y) de estudio. La NOD planteada en este apartado rompe ese carácter local y nos permite conocer la influencia que un compartimento h puede estar haciendo en otro compartimento g, mediante la dinámica del NO que ha estado presente en el entorno, de forma independiente a la distancia que los separa y las características que pueda tener el entorno existente entre ellos. Lo anterior nos permite estudiar la emergencia de estructuras complejas que segmentan el entorno, obteniendo una ordenación/organización global en base a criterios y dependencias locales, así como la identificación de zonas de aislamiento que puedan tener implicaciones en fenómenos de sincronismo, o reclutamiento, neural. Del resultado del análisis anterior, perseguimos conclusiones que nos permitan dotar al Marco Teórico del Estudio del NO, con el formalismo de cuantificación adecuado para la CAPÍTULO 2.- Modelos Computaciones para la Difusión del NO 108 Capacidad de Representación de la Información asociada a un tipo de esquema de señalización como este (basado en la dinámica del NO), y y cuando está en conjunción con el esquema de señalización clásico en la RNB. La dinámica de la estructura compleja DNB, puede ser analizada y estudiada si conseguimos tener una definición de ella misma donde esta definición, por un lado dependa de la propia dinámica del NO, y por otro, y mediante la definición de esta última, de las características del medio en relación a la no isotropía y no homogeneidad. De la misma forma, y con el objetivo de estudiar las implicaciones que esta dinámica de la DNB tiene en la capacidad de representación de la información de la VT (como esquema de señalización en estudio), será necesario tener una definición de la capacidad de representación de la información de las diferentes vecindades que se conforman, así como sus evoluciones temporales o dinámicas. Es más, con el propósito de poder decir algo en relación a la pregunta de si existe un aumento en la cantidad de información manipulada en la RNB cuando se consideran coincidentes, y cooperantes, los dos esquemas de señalización (señalización clásica y VT), consideramos conveniente analizar en una primera fase los diversos conceptos asociados al esquema de señalización de la dinámica del NO, y dejar para una segunda fase en futuros trabajos, el análisis de los dos esquemas de señalización trabajando conjuntamente. Procedemos a continuación a realizar la definición de los siguientes elementos de estudios: Direccionabilidad del NO, la Influencia Media del NO, un nuevo tipo de Vecindad por Difusión basada en la Direccionabilidad del NO en contra de la DNBL que se define en función del nivel de NO, el Centro de Difusión, Alcance y Capacidad de Representación de la Vecindad de Difusión por Direccionabilidad. !"#$%%"&'()"*"+(+,+$*,-./,0-.!1, Antes de definir el concepto que nos permitirá cuantificar la influencia que un compartimento realiza en otro, cuando nos encontramos en un entorno donde existe VT, y en cuya definición se basará la formalización de la dinámica de la DNB, debemos establecer qué entendemos por Orientación Media, o NOD. La NOD es una magnitud que nos permitirá asignar a cada compartimento i el valor de un estado asociado al movimiento, o desplazamiento, que está realizando el NO a lo largo de Estudio Computacional de la Difusión del NO – Formación de Estructuras Complejas 109 la dimensión en cuestión, y calcular así la probabilidad que tiene dicho compartimento de estar en dicho estado. La NOD, matemáticamente calculada en varios pasos, se encuentra definida para cada compartimento y dimensión, y su valor está en función de las dinámicas de concentración de NO asociadas a los compartimentos adyacentes por dimensión. En el cálculo de los compartimento adyacentes debemos tener en cuenta el esquema de propagación definido (es importante tener bien catalogado el concepto de Esquema de Propagación – configuración que tienen las conexiones entre compartimentos para formar el medio compartimental donde la difusión del NO tiene lugar – que en nuestro caso se corresponde con un Esquema de Propagación tipo von Neumann cuando trabajamos en un entorno de tres dimensiones). Lo dicho nos permite establecer la expresión 2.23 para realizar el cálculo de los valores de ! 0(h, t), ! 1(h, t) y ! 2(h, t) en relación a los valores que nos cuantifican la probabilidad de que el compartimento h se encuentra en los estados 0, 1 y 2, en correspondencia con que esté resultando indiferente, permitiendo, o prohibiendo, la influencia entre compartimentos a través de él mismo en una dimensión determinada. 2.23 donde H(x) es la función escalón en base a la siguiente definición: H(x) = 0 para todo valor de x " 0 y H(x) = 1 para todo valor de x > 0. De lo anterior podemos obtener la expresión de NOD(h, t) asociada a la NOD, expresión 2.24. CAPÍTULO 2.- Modelos Computaciones para la Difusión del NO 110 2.24 El valor de NOD es dependiente del tiempo y es calculado para cada compartimento h de nuestro entorno. El número de columnas de la matriz se corresponde con el número de dimensiones de nuestro entorno. Para el caso de un entorno unidimensional, NOD es un vector columna; para el caso de un entorno de dos dimensiones, NOD es una matriz de 3!2; y para el caso de un entorno tridimensional, NOD es una matriz de 3!3. La figura 2.52, nos muestra diferentes momentos temporales para un mismo compartimento donde existe NO. Tal como podemos deducir de dicha figura, la NOD aporta un grado de información adicional a lo que nos aporta el nivel de NO, o el gradiente de NO, ya que nos revela cómo ha sido el movimiento del NO a lo largo del tiempo. Figura 2.52.- Diagrama gráfico de NOD en un mismo compartimento para diferentes momentos de tiempo ti, ti+1 y tk, así como su comparativa con el concepto de Nivel de NO. El estudio de esto último puede ser realizado sin tener en cuenta el nivel de NO, considerando sólo los criterios de direccionabilidad del NO, tal como esta recogido en el desarrollo de las expresiones 2.23 y 2.24. Lo cual nos permitirá obtener finalmente una definición de la DNB bajo criterios de direccionabilidad, o por el contrario, podemos hacer el mismo estudio considerando el nivel de NO que existe en la zona, y por medio del cual Estudio Computacional de la Difusión del NO – Formación de Estructuras Complejas 111 se generan las estructuras complejas DNB, que nos permitirá obtener paralelamente una definición de la DNB bajo criterios de nivel de NO54. Explicaremos ahora con mayor detalle los conceptos que se encuentran asociados al concepto de la NOD. Supongamos un medio de dos dimensiones (ver figura 2.53), totalmente isotrópico y homogéneo, donde ocurre un solo proceso de síntesis de NO en el compartimento (i,j) y donde se considera que no existe autorregulación de NO. Dicho compartimento divide cada eje de dimensión en dos partes en base a su posición. En la dimensión d0 tenemos los compartimentos (i,k) donde k < j, y los compartimentos (i,r) donde r > j. De igual forma en la dimensión d1 tenemos los compartimentos (s,j) donde s < i y los compartimentos (v,j) donde v > i. Realizamos el análisis de cual puede ser el comportamiento de las funciones ! 0(h,t), ! 1(h,t) y ! 2(h,t) en cada una de las dimensiones. Figura 2.53.- Entorno de dos dimensiones donde se elige un compartimento, el (i,j), y en el que se produce un proceso de síntesis, o generación de NO. En d0, y siguiendo el eje i se verifica que: • ! 1((i,k),t " # ) > 0, si y sólo si k > j y ! 1((i,k),t " # ) = 0, si y sólo si k ! j. 54 Ver ANEXO I.- Demostraciones y detalle de Desarrollos apartado Diferentes formas de calcular la NOD en el Modelo basado en Sistemas Multicompartimentales donde se encuentra la expresión corresondiente a la expression 2.23 cuando se quiere hacer el estudio en base al criterio de Nivel de NO. CAPÍTULO 2.- Modelos Computaciones para la Difusión del NO 118 !"#$%&'("')*+,-*.#'("'/0')123'4!)12)5' Para poder analizar como se desplazan las influencias del NO por el medio de difusión, así como cual es su dependencia con la no-isotropía y la no-homogeneidad, hemos definido el concepto de DNBD. Intuimos que la forma de dicha vecindad dependerá en cierto grado de estas condiciones de no-isotropía y no-homogeneidad anteriormente indicadas. Así mismo, la DNBD de un compartimento i, o la estructura compleja que este genera, se puede calcular en cualquier instante de tiempo. A cada una de estas instancias de la DNBD se le puede calcular su Centro de Difusión de la Vecindad (CDNBD). Este CDNBD determina una posición (el compartimento), que se corresponde con aquella posición promedio de todas las AI que los compartimentos, pertenecientes a la vecindad, realizan entre ellos mismos (ver expresión 2.27). 2.27 Donde rj se corresponde con la posición que tiene el compartimento j en el medio de difusión. Figura 2.62.- CDNB de una DNB correspondiéndose a un compartimento del entorno. La figura 2.62 muestra el CDNBD de la DNBD que realiza un compartimento genérico. En ella podemos ver como el CDNBD es una posición dentro del entorno de compartimentos y no tiene porque coincidir con el compartimento que está generando las DNBD. Estudio Computacional de la Difusión del NO – Formación de Estructuras Complejas 119 !"#$%#&'(&'"$')*+),'-)*+)./' Definimos el Alcance de la Vecindad de Difusión por Direccionabilidad (DNBDL) de un compartimento i como el max(|rj-ri|), donde ri es el vector de posición del compartimento i, rj es el vector de posición asociado al compartimento j, y dicho compartimento se corresponde con cualquiera de los compartimentos pertenecientes a la DNBD del compartimento i, j ! Vi(t). Ver figura 2.63. Figura 2.63.- DNBL de una DNB. 0$1$#2($('(&'3&14&5&%6$#27%'(&'"$'8%9:4;$#27%'(&'"$')*+),'-03)*+)/' Antes de pasar a la definición de la Capacidad de Representación de la Información de la DNB (CRDNB) debemos disponer de una expresión para la Capacidad de Representación de la Información (CR) de un compartimento. La CR pasa por cuantificar el valor de la autoinformación asociada a cada uno de los estados de la NOD, el cual presenta una probabilidad de " i(h,t) para una dj, y considerar la sumatoria ponderada de todos estos valores por dimensión. La expresión 2.28 recoge el cálculo de las diferentes autoinformaciones asociadas con una dimensión di determinada. 2.28 De los anteriores deducimos el valor de CR(h,t) asociada a la dimensión di. 2.29 CAPÍTULO 2.- Modelos Computaciones para la Difusión del NO 120 Y de este último el vector que define la CR(h,t) de un compartimento h. 230 El desarrollo anterior nos permite converger en el cálculo de la CRDNBD en base a la expresión 2.31. 2.31 Esta definición de la CRDNBD establece que cuanto mayor Entropía exista en la dinámica del NO, mayor valor alcanza CRDNBD en relación al esquema de señalización. !"#$%&'()#*+*,)-.'/012*("*3#&-$/&$-'#*4).5%"6'#* Estructuramos nuestro estudio en un conjunto de experiencias. La primera de ellas se realiza en un entorno de 51!51!5 compartimentos, cubriendo un volumen de 510!510!50 µ m3, tal como se muestra en la figura 2.64. Así mismo, en todos los casos se utiliza un Esquema de Propagación en el entorno de tipo von Neumann. Figura 2.64.- Entorno de 51!51!5 compartimentos sobre el que trabajará el modelo matemático / computacional para el estudio de la dinámica del NO. Utilizamos un entorno isotrópico y homogéneo en ! , con valores D = 3.3·103 µ m2s-1, , ! = 0 s-1 (sin autorregulación). Estudio Computacional de la Difusión del NO – Formación de Estructuras Complejas 121 Se utilizan dos morfologías globales de síntesis/generación, por un lado utilizamos una síntesis/generación aislada, estando ubicada en el centro del entorno, y por otro lado hacemos coexistir 4 fuentes ubicada en el centro de cada cuadrante. En todos los casos, la morfología de cada uno de los procesos de síntesis/generación es de tipo trapezoidal y de duración 0.2 s., comenzando en t = 0 s. El tiempo total de computo del modelo es de 1 s. y x Valor de las probabilidades del estado [0], plano z=3 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 0 0.1 0.2 0.3 0.4 0.5 0.6 0.7 0.8 0.9 1 y x Valor de las probabilidades del estado [1], plano z=3 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 0 0.1 0.2 0.3 0.4 0.5 0.6 0.7 0.8 0.9 1 y x Valor de las probabilidades del estado [2], plano z=3 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 0 0.1 0.2 0.3 0.4 0.5 0.6 0.7 0.8 0.9 1 a) ! 0(h,t=1s.) b) ! 1(h,t=1s.) c) ! 2(h,t=1s.) y x Valor de las probabilidades del estado [3], plano z=3 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 0 0.1 0.2 0.3 0.4 0.5 0.6 0.7 0.8 0.9 1 y x Valor de las probabilidades del estado [4], plano z=3 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 0 0.1 0.2 0.3 0.4 0.5 0.6 0.7 0.8 0.9 1 y x Valor de las probabilidades del estado [5], plano z=3 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 0 0.1 0.2 0.3 0.4 0.5 0.6 0.7 0.8 0.9 1 d) ! 0(h,t=1s.) e) ! 1(h,t=1s.) f) ! 2(h,t=1s.) Figura 2.65.- Resultados de las funciones ! ’s asociadas con el cálculo de la NOD cuando sólo existe un solo proceso de generación/síntesis en el centro del entorno. La figura 2.65 nos muestra el valor de las funciones ! 0(h,t=1s.), ! 1(h,t=1s.) y ! 2(h,t=1s.) para la dimensión x (2.65a, 2.65b y 2.65c respectivamente), colocada en la vertical, y en la dimensión y (2.65d, 2.65e y 2.65f respectivamente), colocada en la horizontal. Todas estas gráficas muestran los valores asociados a los compartimentos situados en el plano z=3 y un nivel claro, cercano al blanco, se corresponden con valores altos de dichas funciones, las cuales están acotadas en el intervalo (0..1). Las zonas claras mostradas en las figuras 2.65a y 2.65d se corresponden con aquellas zonas donde existe coincidencia en las dinámicas del NO de los compartimentos adyacentes (según el esquema de propagación utilizado), y en este caso, salvo en la zona central de ambas figuras, se corresponde con zonas del entorno donde no ha existido NO. Las figuras 2.65b, 2.65c, 2.65e y 2.65f nos muestran las zonas donde la direccionabilidad del NO sustenta las posibles influencias que los compartimentos se hacen entre ellos. Las CAPÍTULO 2.- Modelos Computaciones para la Difusión del NO 122 zonas claras de las figuras, se corresponden con valores altos de la direccionabilidad. Por ejemplo, en la figura 2.65b se muestra el valor de la función ! 1(h, t=1s.) correspondiente a la dimensión x, y vemos que se presentan valores altos en dicha función cuando pasamos en la vertical al compartimento que ha realizado la síntesis/generación de NO. De igual forma podemos argumentar en las figura 2.65c para la función ! 2(h, t=1s.) en la dimensión x, 2.65e para la función ! 1(h, t=1s.) en la dimensión y y 2.65f para la función ! 2(h, t=1s.) en la dimensión y. Se puede observar que lo anterior está concordancia con la definición anteriormente dada en este apartado de la NOD. y x Valor de las probabilidades del estado [0], plano z=3 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 0 0.1 0.2 0.3 0.4 0.5 0.6 0.7 0.8 0.9 1 y x Valor de las probabilidades del estado [1], plano z=3 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 0 0.1 0.2 0.3 0.4 0.5 0.6 0.7 0.8 0.9 1 y x Valor de las probabilidades del estado [2], plano z=3 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 0 0.1 0.2 0.3 0.4 0.5 0.6 0.7 0.8 0.9 1 a) ! 0(h,t=1s.) b) ! 1(h,t=1s.) c) ! 2(h,t=1s.) y x Valor de las probabilidades del estado [3], plano z=3 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 0 0.1 0.2 0.3 0.4 0.5 0.6 0.7 0.8 0.9 1 y x Valor de las probabilidades del estado [4], plano z=3 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 0 0.1 0.2 0.3 0.4 0.5 0.6 0.7 0.8 0.9 1 y x Valor de las probabilidades del estado [5], plano z=3 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 0 0.1 0.2 0.3 0.4 0.5 0.6 0.7 0.8 0.9 1 d) ! 0(h,t=1s.) e) ! 1(h,t=1s.) f) ! 2(h,t=1s.) Figura 2.66.- Resultados de las funciones ! ’s asociadas con el cálculo de la NOD cuando sólo existen cuatro procesos de generación/síntesis en el centro de cada cuadrante del entorno. La figura 2.66 nos muestra el comportamiento de las funciones ! ’s cuando coexisten varios procesos de generación/síntesis en el entorno. Observamos como dichas funciones presentan valores en consonancia con lo producido cuando teníamos un solo proceso pero en este caso las áreas donde dichas funciones presentan valores altos colman todo el área del cuadrante. De la conjunción de todas estas zonas se puede dibujar la segmentación del entorno en lo relativo a las influencias medias que los compartimentos se hacen entre si y las zonas de aislamiento sobre las que se traza dicha segmentación. Estudio Computacional de la Difusión del NO – Formación de Estructuras Complejas 123 Las siguientes dos figuras (figura 2.67 y 2.68) nos muestran las capacidades de representación que tienen los compartimentos del entorno. Cubrimos el entorno en planos que van desde z = 0 hasta el z = 5. La figura 2.67 es para un entorno donde sólo existe un proceso de generación/síntesis en el centro de dicho entorno y la figura 2.68 se corresponde con el caso de cuatro procesos de generación/síntesis ubicados en el centro de cada cuadrante. En todos los casos los valores claros se corresponden con CR altas. Observamos dos niveles de organización bien diferenciales en relación a dichos valores. Por un lado tenemos la organización fuera del plano donde se produce la generación/síntesis de NO (planos z = 1, z = 2, z = 4 y z = 5) y por otro la organización que se produce en el plano donde se ha realizado dicho proceso (plano z = 3). Son los compartimentos más cercanos al proceso de generación de NO aquellos que presentan una menor CR organizados según podemos ver en la figura 2.67c. El comportamiento observado en la figura 2.68 es fácilmente explicable en base al que observamos en la figura 2.67. En este caso todas las estructuras, y organizaciones, de compartimentos se replican pero segmentadas por las zonas de aislamientos que aparecen entre los diferentes cuadrantes. y x Capacidad Representacional, plano z=1 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 0.1 0.2 0.3 0.4 0.5 0.6 0.7 0.8 0.9 y x Capacidad Representacional, plano z=2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 0.1 0.2 0.3 0.4 0.5 0.6 0.7 0.8 0.9 y x Capacidad Representacional, plano z=3 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 0.1 0.2 0.3 0.4 0.5 0.6 0.7 0.8 0.9 a) b) c) y x Capacidad Representacional, plano z=4 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 0.1 0.2 0.3 0.4 0.5 0.6 0.7 0.8 0.9 y x Capacidad Representacional, plano z=5 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 0.1 0.2 0.3 0.4 0.5 0.6 0.7 0.8 0.9 d) e) Figura 2.67.- Capacidad de Representación de los compartimentos del entorno, cuando sólo existen cuatro procesos de generación/síntesis en el centro de cada cuadrante del entorno. a) z= 1. b) z= 2. c) z= 3. d) z= 4. e) z= 5. CAPÍTULO 2.- Modelos Computaciones para la Difusión del NO 124 Lo anterior nos permite calcular lo mostrado en las siguientes dos figuras (figura 2.69 y 2.70) en relación a las formaciones de las vecindades por direccionabilidad que realiza la dinámica del NO. Observamos en dichas figuras la CR de dichas vecindades tanto cuando existe un solo proceso de generación de NO, como cuando existen varios. y x Capacidad Representacional, plano z=1 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 0 0.1 0.2 0.3 0.4 0.5 0.6 0.7 0.8 0.9 y x Capacidad Representacional, plano z=2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 0 0.1 0.2 0.3 0.4 0.5 0.6 0.7 0.8 0.9 y x Capacidad Representacional, plano z=3 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 0 0.1 0.2 0.3 0.4 0.5 0.6 0.7 0.8 0.9 a) b) c) y x Capacidad Representacional, plano z=4 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 0 0.1 0.2 0.3 0.4 0.5 0.6 0.7 0.8 0.9 y x Capacidad Representacional, plano z=5 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 0 0.1 0.2 0.3 0.4 0.5 0.6 0.7 0.8 0.9 d) e) Figura 2.68.- Capacidad de Representación de los compartimentos del entorno, cuando existen cuatro procesos de generación/síntesis en el centro de cada cuadrante del entorno. a) z= 1. b) z= 2. c) z= 3. d) z= 4. e) z= 5. Ambas figuras cubren el entorno en planos que van desde z = 0 hasta el z = 5. También se observan dos niveles de organización bien diferenciados: fuera del plano donde se produce la generación/síntesis de NO (planos z = 1, z = 2, z = 4 y z = 5) y en el plano donde se ha realizado dicho proceso (plano z = 3). Estudio Computacional de la Difusión del NO – Formación de Estructuras Complejas 125 y x Capacidad Representacional de las Vecindades, plano z=1 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 0 20 40 60 80 100 120 140 160 180 y x Capacidad Representacional de las Vecindades, plano z=2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 0 20 40 60 80 100 120 140 160 180 y x Capacidad Representacional de las Vecindades, plano z=3 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 0 20 40 60 80 100 120 140 160 180 a) b) c) y x Capacidad Representacional de las Vecindades, plano z=4 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 0 20 40 60 80 100 120 140 160 180 y x Capacidad Representacional de las Vecindades, plano z=5 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 0 20 40 60 80 100 120 140 160 180 d) e) Figura 2.69.- Capacidad de Representación de las DNBD que forman los compartimentos del entorno, cuando sólo existen cuatro procesos de generación/síntesis en el centro de cada cuadrante del entorno. a) z= 1. b) z= 2. c) z= 3. d) z= 4. e) z= 5. Son los compartimentos más cercanos al proceso de generación de NO los que presentan las vecindades con mayor capacidad de representación. y x Capacidad Representacional de las Vecindades, plano z=1 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 0 20 40 60 80 100 120 140 160 y x Capacidad Representacional de las Vecindades, plano z=2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 0 20 40 60 80 100 120 140 160 y x Capacidad Representacional de las Vecindades, plano z=3 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 0 20 40 60 80 100 120 140 160 a) b) c) y x Capacidad Representacional de las Vecindades, plano z=4 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 0 20 40 60 80 100 120 140 160 y x Capacidad Representacional de las Vecindades, plano z=5 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 0 20 40 60 80 100 120 140 160 d) e) Figura 2.70.- Capacidad de Representación de las DNBD que forman los compartimentos del entorno, cuando existen cuatro procesos de generación/síntesis en el centro de cada cuadrante del entorno. a) z= 1. b) z= 2. c) z= 3. d) z= 4. e) z= 5. CAPÍTULO 2.- Modelos Computaciones para la Difusión del NO 126 Cuando tenemos varios procesos de generación coexistente en el entorno las estructuras se replican acotadas en todos los casos por las zonas de aislamientos que se producen. Tal como ya hemos comentado anteriormente, todos los resultados anteriores son para un entorno istrópico y donde la autorregulación no está pesente, pero podemos generalizar dichos resultados para entornos donde la isotropía provocara disparidad de comportamientos y rotura de simetrías, apareciendo zonas de aislamiento y segmentaciones no simétricas del entorno y de las vecindades por direccionabilidad. Extendemos el estudio anterior de las vecindades de difusión, basadas en direccionabilidad y su correspondiente generación de estructuras complejas realizando una segunda experiencia en un entorno tridimensional, figura 2.71, de 11!11!11 compartimentos cubriendo un volumen en forma de cubo con una longitud de arista de 110 µm. z. y. x. 110 µm. 110 µm.110 µm. Figura 2.71.- Entorno tridimensional formado por 11!11!11 compartimentos de 10 µm. de arista. El proceso de generación/síntesis presenta la misma forma trapezoidal que comienza en t = 0 s. y finaliza en t = 0.2 s. Los compartimentos donde tendrán lugar los procesos de síntesis variarán, dependiendo de los análisis que se realicen y los mecanismos que se estudien. El primer estudio observa la generación de la DNB y su dinámica a lo largo del tiempo. Presentaremos un proceso de síntesis único en el compartimento central del entorno (C[6 6 6]). En el segundo estudio, orientado a mostrar la generación de zonas de aislamiento, sobre las cuales se pueden basar segmentación de cómputos e indexación de la información en Estudio Computacional de la Difusión del NO – Formación de Estructuras Complejas 127 entornos biológicos y/o artificiales, generaremos ocho procesos de síntesis simétricos en los compartimentos centrales de cada subcubo (C[4 4 4], C[4 4 11], C[4 11 4], C[4 11 11], C[11 4 4], C[11 4 11], C[11 11 4] y C[11 11 11]), ver figura 2.71. En la Figura 2.72 se muestra la dinámica de la forma que presenta la DNB por direccionabilidad, del compartimento ubicado en la posición [5 5 5] en un entorno isotrópico y homogenéo. Concretamente se observan las DNB en los tiempos t = 0.5 s., 0.75 s., 1 s. y 1.5 s. En ella se aprecia el carácter dinámico que presenta dicha estructura compleja, donde el cambio está presente, no solo en la distribución de la AI, sino también en el tamaño de la vecindad, con una disminución gradual y casi simétrica, a lo largo del tiempo. a) b) c) d) Figura 2.72.- Dinámica temporal de la formación de la DNB asociada al compartimento [5 5 5]. a) DNB[5 5 5](t = 0.5 s.), b) DNB[5 5 5](t = 0.75 s.), c) DNB[5 5 5](t = 1.0 s.) y d) DNB[5 5 5](t = 1.5 s.). Conclusiones y Trabajos Futuros 230 !"#$#%&'()*+*"&'( De entre las líneas de investigación futuras que esta tesis ha abierto podemos destacar las siguientes: 1. Incorporar la dinámica de la VT, utilización del Marco Matemático Computacional desarrollado, en diversas arquitecturas artificiales, analizando la implicación que el NO puede estar haciendo no sólo en la indexación de la información y el aprendizaje, sino también en la indexación, reclutamiento y sincronismo de la computación. 2. En relación a la Sistemas Hebbianos, actualmente se ha estudiado el efecto de señalización retrógrada del NO, generado en el ámbito postsináptico, y su influencia en el ámbito presináptico. Proponemos ampliar el estudio realizado con los Sistemas Hebbianos en lo relativo a las implicaciones de la dinámica del NO en el entorno postsináptico, y su convivencia con la computación por interacción lateral. 3. Utilizando el mismo constructo matemático desarrollado, los Sistemas Hebbianos, proponemos avanzar hacia un modelo del LTP y LTD, en su capacidad para recoger el efector de la VT. 4. Utilizar la Plataforma Computacional de Modelado del NO, para descomponer la dinámica del NO, en sus procesos más elementales (generación o síntesis, difusión, autorregulación y recombinación con otras sustancias) y estudiar así, cómo es esta dinámica en entornos neuronales biológicos específicos y conocidos. 5. Avanzar en una Teoría de la Señal Volumétrica que la caracterice como aquella donde su variación a lo largo del tiempo dependa tanto de las características estructurales del medio por el cual se propaga como de su forma. Lo anterior nos debe permitir cuantificar energéticamente este tipo de señales y desarrollar una teoría de Filtrado Volumétrico, o Filtrado de Señales Volumétrica, con lo que la forma en la que estudiaríamos su dinámica y propagación en cerebro cambiaría radicalmente hacia el dominio de la frecuencia. 6. Establecer las bases de una Computación Volumétrica basada en el concepto de aumento de la Complejidad de la Señalización y Representación de la Información y disminución en la complejidad de la Arquitectura y Esquema Funcional del Elemento de Cómputo. Trabajos Futuros 231 7. Finalmente, y en el ámbito de la computación y la algoritmia, proponemos mejorar los algoritmos de los modelos hacia mejores esquemas de paralelización y utilización en entornos SIMD. 233 !"#$%&'& ()*+,-./01+2),&3&4)-/55)&4)&4),/..+55+,! 6.+71)4/4),&4)&5/,&89201+2),&4)&:),,)5&3&)51*12/01;2&4)&5/&12-)<./5&)2&)5&0=5095+&4)&&5+,& 0+)8101)2-),&"#&4)5&>+4)5+&4)&:),,)5& Las funciones de Bessel de primer tipo y orden ! son las soluciones de la ecuación diferencial de Bessel y presentan un desarrollo en serie tal como el mostrado en la siguiente expresión: Jx kk x kk k ! ! ! () () !( ) !" "" # $ %& ' ( " ! ) *1 12 2 0+ A2.1 donde "(z) es la función Gamma que extiende el concepto de factorial cuando z ! !. Si n es un número entero positivo " (n) = (n-1)!. Teniendo en cuenta la definición anterior, la familia de funciones J # (x) cumple las siguientes propiedades: J000()= Jx Jx n n n!!!() ( ) ()1 d dx xJx xJ x !! ! " #$ %"! & & & & () () 1 d dx xJ x xJ x ! ! ! ! () () " #$ %!&1 d dx Jx J x J x !!! () () () !" #" !" "$ 1 211 xJ x J x xJ x v !! ! !" "" 11 2() () () x J x dx x J x C ! ! ! " #$ %"!! & ' ' ' ' 1() () x J x dx x J x C ! ! ! ! " # $% &!" '1() () A2.2 Las cuales podemos utilizar para calcular la expresión directa de los coeficientes An cuando se trabaja con una función f(r) definida de tal forma que f(r) = $ cuando 0 % r % r0, y 0 cuando r0 < r (ver figura 2.6), ya que la expresión general de estos coeficientes nos conduce a resolver la siguiente integral definida: ANEXO I.- Demostraciones y detalle de desarrollos 234 frJ rr r dr n r () ( ) max max 0 0 ! " A2.3 La anterior integral se resuelve de forma directa haciendo el cambio de variable ( ! n/rmax)r = x, ya que se convierte en: !" " Jxx rdx n r r n 0 2 2 0 0 () max max # A2.4 La cual tiene como solución directa, utilizando las anteriores propiedades para las Funciones de Bessel: !" " rJxx n r r n max () max 2 210 0 !" A2.5 De la que podemos obtener el cálculo de los coeficientes An recogido en la expresión 2.24. ANEXO I.- Demostraciones y detalle de desarrollos 235 !"#$%&'()*+(+,-#).+)$()!&/0+1-).+)2%$-%&"(+/)3&4+,+(%&-#+/).+)5,&1+,)",.+()6) 7,"5&+.-.+/).+)#-)1-0,&8)!") Partimos de la Ecuación Diferencial de primer orden, A2.6 donde obtener su solución pasa por encontrar un factor integrante µ (x) que verifique lo siguiente: A2.7 a partir de lo cual, y teniendo en cuenta los términos que multiplican a la función y(x), podemos calcular mediante integración directa la expresión final de µ (x). A2.8 El desarrollo anterior nos permite obtener la solución directa de la Ecuación Diferencial de partida A2.6, según la siguiente expresión: A2.9 Cuando trabajamos con matrices y Sistemas de Ecuaciones Diferenciales, la Ecuación Diferencial tiene la forma mostrada en A2.10. En este caso P(x) es una función matriz, y g(x) una función vector, ambas en la variable x. A2.10 De la misma forma que para el caso de una única Ecuación Diferencial, la solución pasa por calcular el factor integrante M(x), el cual en este caso es una matriz, A2.11 del cual podemos obtener el vector solución y(x), en base a lo siguiente: A2.12 la cual queda particularizada en el caso de un problema de valores iniciales, cuando se tiene la siguiente condición inicial y0=y(x0). A2.13 ANEXO I.- Demostraciones y detalle de desarrollos 236 Una caso especial lo tenemos cuando P(x) = A, matriz constante, ya que el factor integrante se reduce al calculo de la siguiente matriz exponencial: A2.14 quedando la solución final en la forma ygy AA AA () ()x e e s ds e e xs x xxx !" !! "0 0 0 A2.15 Dicha solución se obtiene como función de la matriz eAx donde su cálculo lo podemos expresar mediante el siguiente desarrollo: et tt t k t kk k AIA AA A !" " " " ! ! ! " 22 33 0 23!! ! ! A2.16 De donde podemos deducir la siguiente propiedad cuando la matriz A tiene la característica de ser una matriz diagonalizable y por tanto existe una la posibilidad de calcular los autovalores y autovectores asociados para que se cumpla la expresión A = PLP-1. ee e tt tA PLP L PP!! !! 11 A2.17 Otras propiedades importante de la exponencial de una matriz son las siguientes: e0I= ee e ab abXX X =+() ee XX ! "# $! %% 1 ee XX I !! ee e tr aii i n XX !! ! ! () , 1 ee tt XX ! "# $! ee XX ! A2.18 ANEXO I.- Demostraciones y detalle de desarrollos 237 !"#$%&'$()*+,+!"#$%)-#$()*+.)+/&#(0-)*+#(0.0&1$2&')*+ En diferentes problemas de cálculo numérico es común encontrarse con matrices tridiagonales a las que debemos calcularle sus autovalores y autovectores como paso necesario para resolver el problema en cuestión. Dichas matrices, cuando cumplen condiciones determinadas, presentan formulas directas para el cálculo de sus autovalores y autovectores. Partiendo de una matriz tridiagonal como la especificada en A2.19, A! ! " # # # # # # $ ab bab ba ab ba 000 00 000 00 000 0 000 0 ! ! ! """# %% & & & & & & A2.19 La expresión directa de sus autovalores es la siguiente, (expresión A2.20): !! "" kab k n !" " # $ %& ' ( 2 1 cos A2.20 Donde k = 1..n y dichos autovalores presentan ciertas propiedades como que todos son reales, distintos entre si, simétricos alrededor de un punto a y comprendidos en el intervalo a-2b < ! k < a+2b. Cuando n es par, existe un autovalor trivial ! =a. Por otro lado el cálculo de los autovectores asociado a la matriz anterior y dispuestos, ordenadamente en base a sus autovalores, en la siguiente forma matricial, (expresión A2.21): uu u uu u uu u n n n n nn 11 12 1 21 22 2 12 ! ! ""#" ! ! " # # # # $ % & & & & A2.21 Presentan un cálculo directo tal como especificamos en la expresión A2.22. ANEXO I.- Demostraciones y detalle de desarrollos 238 usenik n ik !" ! " #$ % & '' 1 A2.22 Donde i=1..n y k=1..n. La demostración de las anteriores expresiones la comenzamos partiendo del cálculo del polinomio característico de los autovalores U-!I = 0, asociado a la matriz de la expresión A2.23. U! ! " # # # # $ % & & & & 010 101 010 ! ! ! """# A2.23 Dicho polinomio admite un desarrollo iterativo Pn = ! Pn-1 – Pn-2, donde P0 = 1 y P1 = ! , y del cual podemos obtener la ecuación de trabajo mostrada en A2.24, !!""!! 210#!" A2.24 la cual presenta como solución general la mostrada en la expresión A2.25. !! "" "" #### ## 12 2 2 4 2 ,cos( ) ( )!" $!! "ie isen i A2.25 Donde podemos identificar las siguientes expresiones para el cos("), el sen(") y la tan(") y que serán utilizadas en pasos posteriores de este desarrollo. cos( )!! "" !2 sen()!! "" !#4 2 2 tan( )!! "" "" !#42 A2.26 Y en base al Teorema de Gergorin, que establece que una matriz como la mostrada en la expresión A2.23 tiene un conjunto de autovalores donde todos cumplen que |!i| < 2, podemos concluir que !2 – 4 < 0 y por tanto la solución general de Pn tendrá la siguiente forma (expresión A2.27): PC n Csenn n nn !" 12 !!""!!""cos( ) ( ) A2.27 Para calcular C1 y C2 utilizamos las condiciones iniciales: P0 = 1 y P1 = ! , así como las expresiones relativas al sen("), cos(") mostradas en A2.26 que nos permiten concluir que C1 = 1, y que C2=1/tan("). ANEXO I.- Demostraciones y detalle de desarrollos 239 El desarrollo anterior nos permite converger a la forma final de Pn tal como se muestra en la expresión A2.28. Pn sen n n!"cos( ) () tan( ) !! !! !! A2.28 Donde el valor del ! ya quedaba establecido por las expresiones A2.26. Lo siguiente a realizar para obtener definitivamente la expresión de los autovalores es igualar Pn = 0 (ver expresión A2.29) y despejar los "k que hacen que eso suceda. Pn sen n sen n n!!"!!"00cos( ) () tan( ) ( )cos( ) cos("" "" "" """""""""""")() ([ ])sen n sen n!!"!010 A2.29 Obteniendo un valor para !k = k#/(n+1). El valor de "k lo obtenemos elevando al cuadrado la expresión de la tan(!) en la expresión A2.26 según el siguiente desarrollo: tan( ) tan ( ) cos ( )!! "" "" "" !! !! !" ## $ % & & ' ( ) )*#$# 2 22 2 2 2 44 14** #""!!2cos( ) A2.30 Obteniéndose finalmente una expresión (A2.31) para los autovalores de una matriz como la especificada en A2.23, !! "" k k n !" # $ %& ' ( 2 1 cos A2.31 Donde k = 1..n. Finalmente, realizando el cambio de variable "= a/b – $ obtenemos finalmente la expresión directa (A2.23) para el cálculo de los autovalores de una matriz tridiagonal como la mostrada en la expresión A2.19. Para el cálculo de los autovectores debemos resolver el sistema de ecuaciones (A- ! kI)uk = 0 para k = 1..n, el cual nos permite obtener el siguiente conjunto de ecuaciones para cada ui,k. uk n uu ik ik ik!! "! " # $% & '! 11 21 ,,, cos (( A2.32 ANEXO I.- Demostraciones y detalle de desarrollos 246 ! "#$#%!$#!&'()*+(+%!&,#+(-./-%!0"&12! Una RAN presenta un comportamiento que puede ser estudiado desde diferentes aproximaciones. Jacques Demongeot ha estudiado su relación con la teoría de campos aleatorios (Demongeot J., 1985), y propone la siguiente definición para un RA y una RAN. Sea A una RA definido por una tripleta (Q, Y, Z) de conjuntos finitos y por dos funciones R y G. Los conjuntos definidos se corresponden con Q ! Espacio de Estados, Y ! Conjunto de Entradas y Z ! Conjunto de Salidas. Y las definiciones de las funciones son las siguientes: R: Y"Q2 # [0, 1] es una función que establece la probabilidad de que el RA pase del estado q1 al estado q2 cuando la entrada toma el valor y. R satisface la expresión A2.42. !" ! " ! " # yY q Q Ryqq qQ ,:(,,) 112 2 1 A2.42 G: Q"Z # [0, 1] es una función que establece la probabilidad de que z sea la salida correspondiente al estado q1. G satisface la expresión A2.43. !" ! " # qQ Gqz zZ 11 1:(,) A2.43 Sea S una RAN definido por las siguientes dos funciones D y C sobre un conjunto de posiciones X. D: X # A es una función que asocia en cada posición x $ X un autómata D(x) $ A, donde A es el conjunto de todos los autómatas definidos sobre (Q, Y, Z). C: X"ZX # Y denota el mapa de conexiones de la red S, C(x, f) se corresponde con la entrada recibida en la posición x, cuando cada posición u $ X produce la salida f(u). El autómata D(x) puede ser el mismo en cada iteración y en la posición x (Red Paralela), o puede depender de la iteración, y la posición x, en la que nos encontremos (Red Secuencial). Esta dependencia puede ser aleatoria. ANEXO I.- Demostraciones y detalle de desarrollos 247 !"#$#%&'()$*&#$+&,-'().#)"*)/01) Como preámbulo de la teoría matemática asociada con la Memoria Escasa Distribuida (Sparse Distributed Memory, SDM) tenemos las siguientes premisas: • Consideremos el Espacio n-dimensional {0, 1}n. Cuando n es lo suficientemente grande dicho espacio presenta propiedades en directa correspondencia con algunas de nuestras nociones intuitivas acerca de las relaciones entre conceptos de nuestra memoria. De lo anterior parece apropiado representar cada ítem de memoria con un punto del Espacio {0, 1}n. • Las neuronas con n entradas son ideales como decodificadores para realizar el direccionamiento de una Memoria de Acceso Aleatorio (Random Access Memory, RAM) donde {0, 1}n es el Espacio de direcciones. • El Principio de Unificación, mediante el cual establecemos que el Espacio de Direccionamiento es el mismo que el Espacio de Datos. Los datos almacenados en la memoria son direcciones a la propia memoria. • El tiempo es incluido en la traza de la memoria en virtud de donde los datos de la memoria son almacenados. Centrándonos en los fundamentos matemáticos, tenemos identificado nuestra memoria de trabajo con el Espacio n-dimensional {0, 1}n, donde n es el número de dimensiones y 2n es igual al número total de ítems posibles de la memoria, (2n = N). Definimos el origen de nuestro Espacio como el elemento 0 = 000… 0, formado por la concatenación de n 0’s. Definimos el complementario de x ! {0, 1}n, como el elemento ’x resultado de intercambiar los valores 0 por 1, y viceversa, de x. Definimos la norma |x| de x ! {0, 1}n, como el número de 1’s que tiene el elemento x. Definimos la diferencia entre dos elementos x, y ! {0, 1}n, como el elemento (x – y) ! {0, 1}n que tiene un 1 donde x e y son diferentes y un 0 en cualquier otro sitio. La diferencia cumple la propiedad conmutativa " x – y = y – x. Definimos la distancia d(x, y) entre dos elementos x, y ! {0, 1}n, como el número de dimensiones donde x e y difieren. En base a lo ya definido tenemos que d(x, y) = |x – y|. El concepto de distancia nos permite hablar de similitud entre los elementos de {0, 1}n en base a que dos elementos de {0, 1}n son similares entre sí cuando estos son cercanos. ANEXO I.- Demostraciones y detalle de desarrollos 248 Definimos el concepto de intermediación x:y:z, y decimos que el elemento y ! {0, 1}n se encuentra entre los elementos x y z ! {0, 1}n si, y sólo si, la distancia de x a z es la suma de las distancia de x a y y de y a z, d(x, z) = d(x, y) + d(y, z). De esto podemos concluir que x:y:z " yi = xi # yi = zi para todo i = 0, 1, 2,… , (n – 1). Lo que viene a decir que un elemento y ! {0, 1}n se encuentra entre otros dos elementos x y z ! {0, 1}n cuando cada uno de los valores que presenta x en sus posiciones, es igual, por lo menos en un caso, a los valores que presentan los elementos entre los que se encuentra x y z. La anterior definición de la intermediación presenta un carácter recursivo en su definición, de tal forma que w:x:y:z:… presenta como definición w:x:y & x:y:z:… pero no presenta un carácter transitivo, lo cual significa que w:x:y:z no implican w:x:z. Por otro lado tenemos que Y $ {0, 1}n se encuentra entre x y z (x:Y:z) si, y sólo si, para todos los elementos de y ! Y se cumple que x:y:z. Como corolario de lo anterior tenemos que x: {0, 1}n : ‘x. La siguiente definición que veremos es la de ortogonalidad, decimos que dos elementos x, y ! {0, 1}n son ortoganales x%y, si la distancia entre ellos es n/2, la mitad de la dimensión del espacio x, y ! {0, 1}n. x%y " d(x, y) = n/2. Consecuencia directa de la definición anterior es que si x%y & y%x. Definimos el objeto circulo O(r, x) de radio r y centrado en x como el conjunto de elementos y ! Y que verifican d(x, y) ' r. Consecuencia directa de la definición anterior es que O(n, x) = {0, 1}n. Visto los conceptos anteriores, supongamos el Espacio tridimensional {0, 1}3 = {000, 001, 010, 100, 011, 110, 101, 111} y supongamos cada elemento de este espacio etiqueta de los vértices de un cubo en un Espacio tridimensional Euclideo. ANEXO I.- Demostraciones y detalle de desarrollos 249 Figura A2.4.- Espacio tridimensional {0, 1}3. La distancia entre cada uno de los elementos del espacio se corresponde con el número de aristas que compone el camino más corto para ir entre los vértices asociados. Para aquellos elementos que se encuentran a una distancia mayor de la unidad, existen múltiples caminos con mínimo número de aristas, entre ellos. Identificamos un Espacio Esférico si se cumplen las siguientes condiciones: 1. Cualquier elemento x tiene un, y sólo un, elemento complementario ‘x. 2. El espacio entero se encuentra entre cualquier elemento x y su complementario ‘x. 3. Todos los puntos son iguales. Cálculo de Q Q debe ser una matriz binaria de k filas y n columnas, Q ! Mk"n donde mi,j !{0, 1}, calculada de forma aleatoria donde sus filas cumplan mr # ms, $ r # s. Una condición que debe cumplir k es la siguiente n % k % 2n. Existirá alguna condición que podemos aplicarle al calculo de Q, donde el funcionamiento de la SDM sea mejorado, quizás llegando a ser óptimo. Dependerá esta forma de calcular Q de la naturaleza de los vectores de direccionamiento. La Q calculada debería distribuir lo más posible la asociación de los vectores de direccionamiento con las k filas de valores de referencia. Esto quizás provoque la mejor distribución del almacenamiento que se hace en la matriz M en base a los vectores que queremos almacenar. !"#$%&''()&*%%+,%$&-.&/!*+!,& 0121&.3&/4-.31-4&54607819:4;13& -.&31&<:=7>:?;&-.3&@A:-4&"B82:94&.;& C.-.>&".724;13.>&,:43?D:91>&E& !28:=:9:13.>&F&GH'!&-.3&HIH!C'%& El Modelado Computacional y la Difusión del Óxido Nítrico en las BNNs y ANNs Modelo de Difusión basado en Funciones de Bessel 1 Modelo de Difusión basado en Sistemas Multicompartimentales 2 Modelo de Difusión basado en Redes de Autómatas 3 Sistemas Hebbianos y SDM 4 Miscelánea 5 Infraestructura – Cluster COMCIENCIA para MATLAB 6 Contenido 255 El Modelado Computacional y la Difusión del Óxido Nítrico en las BNNs y ANNs La neurociencia está pasando por un periodo de revisión y renovación de teorías y conceptos acerca de cual es el funcionamiento del Sistema Nervioso. Entender la estructura del cerebro y su funcionamiento, así como su estilo de computación, es uno de los objetivos generales de la Neurociencia Computacional. Un acercamiento progresivo a dicho entendimiento, pasa por estudiar los mecanismos subyacentes de la actividad cerebral. El cerebro, órgano biológico complejo con una enorme capacidad de cómputo, tiene un papel central en las experiencias sensibles que recibimos del entorno, en la regulación de nuestros pensamientos y nuestras emociones, así como en el control de nuestras acciones. Su funcionamiento parece estar condicionado por su estructura, en base a circuitos neuronales especializados de distintas regiones cerebrales. Estos circuitos neuronales conforman la Red Neuronal Biológica (BNN) y están constituidos por las mismas unidades elementales de señalización y cómputo – las células nerviosas o neuronas – las cuales, utilizan diversas moléculas para transmitir señales específicas, tanto en su interior, como entre ellas, constituyéndose de esta forma el sistema de señalización para la comunicación celular en el cerebro. En este contexto Eric R. Kandel establece que cualquier funcionamiento del cerebro podrá explicarse en términos de las vías de señalización moleculares utilizadas por poblaciones de células nerviosas que interactúan entre sí (Kandel E.R., 2006), lo cual posiciona a los esquemas de señalización de la BNN en el camino de estudio obligado de todo neurocientífico. La transmisión sináptica, en la dirección anterógrada, es el proceso de comunicación por excelencia utilizado por las células nerviosas 1 Modelo de Difusión basado en Funciones de Bessel 262 Introducción El Modelo de Difusión basado en Funciones de Bessel resuelve la ecuación general para difusión en coordenadas cilídricas en base a la siguiente serie infinita de funciones de Bessel, adecuadamente ponderadas: cr t AJ r re n nrD Dt n n (, ) ( ) max max ! !" " # $ $ % & ' ' ! ( 0 1 2 2 ) )* ++ A2.1 Donde ArJ frJ rr r dr n n n r !! 2 2 1 20 0 max max () () ( ) max " " A2.2 y J0(x) y J1(x) son funciones de Bessel de primer tipo y orden cero y uno respectivamente (ver figura 2.3), f(r) se define como la condición inicial c(r, 0), ! n las diferentes raíces de la función de Bessel J0(x), D es la constante de difusión asociada al medio, homogéneo e isotrópico por el cual se produce la difusión y ! es la constante de autorregulación. GUÍA DEL USUARIO 263 Modelo de Difusión basado en Funciones de Bessel El conjunto de funciones desarrolladas se encuentran asociadas a los diferentes elementos que componen el modelo: Nombre de la Función Utilidad generate_An Cálculo de los coeficientes An del modelo de Bessel findBesselZeros Calculo de las raíces de la función de Bessel de primer tipo y orden cero generate_C Calcula la dinámica del NO mediante el Modelo de Difusión basado en Funciones de Bessel generate_OMEGA Calcula la dinámica del NO en un entorno donde coexisten diversos procesos de difusión de NO rand_process_diffusion Calcula un número determinado de procesos de dinámicas de NO en un entorno OMEGA parametrizados de forma aleatoria generate_An Propósito Cálculo de los coeficientes An del modelo de Bessel. Sintaxis A = generate_An(p_Zn, p_r1, p_r0, p_rho); Argumentos p_Zn Raíces de la función de Bessel de primer tipo y orden cero. También indica el número de coeficientes An que calculamos. p_r1 Radio máximo de difusión 1 Modelo de Difusión basado en Funciones de Bessel 264 p_r0 Valor r0 de corte de la función f(r). p_rho Valor de f(r) para valores de f(r) < r0. Descripción Cálculo de los coeficientes An del modelo de Bessel cuando trabajamos con una función f(r, p_r0, p_rho) como proceso de síntesis espontánea. Esta función es utilizada por la función generate_C que resuelve el modelo de Bessel. Ejemplos % Calculamos las p_n raices. v_Zn = findBesselZeros(p_n); % Calculamos los coeficientes que ponderan la sumatoria % cuando trabajamos con con una función f(r, p_r0, p_rho). v_An = generate_An(v_Zn, p_r1, p_r0, p_rho); Ver también findBesselZeros, generate_C GUÍA DEL USUARIO 265 findBesselZeros Propósito Calculo de las raíces de la función de Bessel de primer tipo y orden cero. Sintaxis Z = findBesselZeros(p_n); Argumentos p_n Número de raíces a calcular Descripción Calculo de las raíces de la función de Bessel de primer tipo y orden cero para ser utilizadas posteriormente en el cálculo de los coeficientes An. Ejemplos % Calculamos las p_n raices. v_Zn = findBesselZeros(5) v_Zn = 2.4048 5.5201 8.6537 11.7915 14.9309 Ver también generate_C, generate_An 1 Modelo de Difusión basado en Funciones de Bessel 266 generate_C Propósito Calcula la dinámica del NO mediante el Modelo de Difusión basado en Funciones de Bessel. Sintaxis C = generate_C(p_r, p_t, p_n, p_r1, p_r0, p_rho, p_D, p_Lambda); Argumentos P_r Puntos del radio de difusión para los que queremos que se procese el Modelo P_t Periodo temporal durante el que queremos que se procese el Modelo P_n Número de términos que utilizamos en la sumatoria ponderada cuando calculamos el modelo P_r1 Radio máximo de difusión P_r0 Valor r0 de corte de la función f(r) P_rho Valor de f(r) para valores de f(r) < r0 P_D Coeficiente de difusión del medio cilíndrico P_Lambda Coeficiente de autorregulación Descripción Calcula, mediante el Modelo de Bessel, la dinámica del NO a lo largo del radio p_r, durante el periodo temporal establecido/definido en p_t. Para el calculo anterior utilizaremos p_n términos en la sumatoria ponderada. Ejemplos % Generamos el perfil de concentración para r = .5. v_t = [0:1e-8:1e-4]; v_C = generate_C(.5, v_t, 1000, 1, .45, 3.1245, 3.3e3, 0). GUÍA DEL USUARIO 267 % Dibujamos el perfil de C a lo largo del tiempo. plot(v_t, v_C); Ver también generate_An, findBesselZeros 1 Modelo de Difusión basado en Funciones de Bessel 268 generate_OMEGA Propósito Calcula la dinámica del NO en un entorno donde coexisten diversos procesos de difusión de NO. Sintaxis OMEGA = generate_OMEGA(p_DP, p_t_OMEGA, p_XY_OMEGA); Argumentos p_DP Define los parámetros básicos de los diferentes procesos de difusión. Estos parámetros están definidos en base a la siguiente definición [array of struct('P_x', [], 'P_y', [], 'r_max', [], 'delta_r', [], 't_init', [], 'duration_t', [], 'delta_t', [], 'F_r_0', [], 'F_rho', [], 'D', [], 'Lambda', [], 'n', [])] p_t_OMEGA Define el eje de tiempo del entorno que engloba todo el conjunto de procesos de difusión que coexisten en dicho entorno. Está definido en base a la siguiente definición [T_init durantion delta_T] p_XY_OMEGA Define las dimensiones del entorno donde se produce la dinámica del NO en base a la siguiente definición [X_min X_max delta_X; Y_min Y_max delta_Y] Descripción Calcula la dinámica de un entorno OMEGA donde coexisten diversos proceso de difusión de NO definidos en p_DP. El tiempo del proceso se establece con el parámetro p_t_OMEGA y las dimensiones del entorno con p_XY_OMEGA. La concentración para un punto determinado del entorno OMEGA se calcula como la suma de todas las contribuciones de los diefrentes proceso de difusión que se encuentran activos. Ejemplos % Definimos los parámetros básicos. p_n = 3; GUÍA DEL USUARIO 269 p_dim_XY = [0 25 .5; 0 25 .5]; p_total_time = [0 5e-5 1e-5]; p_duration_process = 5e-3; p_r_max = [2 3 6]; p_rho = 10; p_n_Bessel_Functions = 100; % rand('twister', sum(100*clock)); v_index_r_max = ceil(size(p_r_max, 2).*rand(p_n,1)); v_index_rho = ceil(size(p_rho, 2).*rand(p_n,1)); v_init_t_process = rand(p_n, 1) * (p_total_time(2) - p_duration_process); v_DP = []; for v_i = 1: p_n v_DP = [ v_DP struct('P_x',... [p_r_max(v_index_r_max(v_i)) + ceil((p_dim_XY(1, 2) – 2 * p_r_max(v_index_r_max(v_i))).*rand)],... 'P_y',... [p_r_max(v_index_r_max(v_i)) + ceil((p_dim_XY(2, 2) – 2 * p_r_max(v_index_r_max(v_i))).*rand)],... 'r_max',... [p_r_max(v_index_r_max(v_i))] ,... 'delta_r', [.1],... 't_init',... [v_init_t_process(v_i)] ,... 'duration_t',... [p_duration_process] ,... 'delta_t', [1e-5],... 'F_r_0',... [p_r_max(v_index_r_max(v_i)) * .2] ,... 'F_rho',... [p_rho(v_index_rho(v_i))],... 'D', [3.3e3],... 'Lambda', [0],... 'n', [p_n_Bessel_Functions])... ]; end [OMEGA, DNBL] = generate_OMEGA_pc( v_DP, ... p_total_time, ... p_dim_XY); 1 Modelo de Difusión basado en Funciones de Bessel 270 Ver también generate_C, rand_process_diffusion GUÍA DEL USUARIO 271 rand_process_diffusion Propósito Calcula un número determinado de procesos de dinámicas de NO en un entorno OMEGA parametrizados de forma aleatoria. Sintaxis rand_process_diffusion(p_n, p_dim_XY, p_total_time, p_duration_process, p_r_max, p_rho, p_n_Bessel_Functions); Argumentos p_n Número de dinámicas que deben coexistir en el entorno p_dim_XY Posición de las dinámicas de NO en el entorno p_total_time Tiempo total de cada dinámica p_duration_process Duración del proceso total p_r_max Radios máximos para los procesos de difusión p_rho Fuerza de la fuente utilizada p_n_Bessel_Functions Número de términos utilizados en la sumatoria que define la concentración en el modelo Descripción Calcula un número determinado de procesos de dinámicas de NO en un entorno OMEGA parametrizados de forma aleatoria. Ejemplos % Calculamos 3 proceso de difusión aleatorios % en un entorno OMEGA definido. rand_process_diffusion(3, [0 25 .5; 0 25 .5], [0 5e-5 1e-5], 5e-3, [2 3 6], [10], 100); 2 Modelo de Difusión basado en Sistemas Multicompartimentales 278 init_H Propósito Calcula el valor de la matriz H en el modelo. Sintaxis V = init_H(p_num_c, p_V, p_D, p_Lambda) Argumentos p_num_c Especifica, por cada dimensión, el número de compartimentos que componen la lattice, array(p_num_d) p_V Matriz array(num_compartimentos, num_compartimentos) donde V(i, j) = 1 si, y sólo si, el compartimento Ci se encuentra conectado con el compartimento Cj p_D Matriz array(num_compartimentos, num_compartimentos) con las constantes de difusión para cada una de las conexiones que puede existir en el entorno p_Lambda Vector array(num_compartimentos) con las constantes de autorregulación asociadas con los compartimentos Descripción La función init_H calcula la matriz H = array(num_compartimentos, num_compartimentos) donde H(i, j) estará calculado en base a la conectividad entre compartimentos definida en el modelo y los valores de las constantes de difusión y autorregulación. Ejemplos % Calculamos la matriz H del modelo. v_D = 3.3e3 * ones(prod(v_num_c), prod(v_num_c)); v_Lambda = 1e4 * ones(1, prod(v_num_c)); H = init_H([21], V, v_D, v_Lambda); GUÍA DEL USUARIO 279 Ver también Init_V, CompartamentalModel 2 Modelo de Difusión basado en Sistemas Multicompartimentales 280 init_V Propósito Define la relación de vecindades de los compartimentos del entorno. Inicializa las vecindades entre los compartimentos Sintaxis V = init_V(p_num_d, p_num_c, p_lattice_type, p_neighborhood_type) Argumentos p_num_d Especifica el número de dimensiones de la lattice p_num_c Especifica, por cada dimensión, el número de compartimentos que componen la lattice, array(p_num_d) p_lattice_type Tipo de lattice: 0, para no cíclica; 1, para cíclica. Se define por cada dimensión de la lattice, array(p_num_d) p_neighborhood_type Matriz array(p_num_d, 3) para parametrizar el tipo de vecindad que se desea pr dimensión: p_neighborhood_type(num_d, 1) Tipo de vecindad: • 0, nula(.) • 1, lineal (-) monodimensional; • 2, lineal (+) bidimensional y multidimensional • 3, oblicua (=x=) bidimensional • 4, oblicua (=x=) multidimensional • 5, completa (o) bidimensional • 6, completa (o) multidimensional • 7, aleatoria p_neighborhood_type(num_d, 2) Alcance en el hiperplano perpendicular a la dimensión del tipo de vecindad, sin sentido cuando es una vecindad de tipo GUÍA DEL USUARIO 281 nula. p_neighborhood_type(num_d, 3) Sólo para vecindades aleatorias, indica el número de compartimentos. Descripción La función init_V calcula la matriz V = array(num_compartimentos, num_compartimentos) donde V(i, j) = 1 si, y sólo si, el compartimento C i se encuentra conectado con el compartimento Cj, lo cual significa que en base a la dinámica del NO, puede existir transporte de sustancia del compartimento Ci al compartimento Cj. La configuración final de V estará definida por los valores específicos que se establezcan en los parámetros de entrada a dicha función. Ejemplos % Definimos un entorno lineal de 21 compartimentos. V = init_V(1, [21], 0, [1 1 NaN]); Ver también init_H, CompartamentalModel 2 Modelo de Difusión basado en Sistemas Multicompartimentales 282 CompartamentalModel Propósito Calcula la dinámica del NO en un entorno/medio formado por un conjunto de compartimentos. Sintaxis [t, C] = CompartamentalModel(p_t, p_H, p_F, p_C_0) Argumentos p_t Vector array(1, m) que especifica el tiempo del proceso P_H Matriz array(num_compartimentos, num_compartimentos) con la matriz fundamental del modelo P_F Matriz array(m, num_compartimentos) con las funciones de los procesos de generación para todos los compartimentos a lo largo de todo el tiempo. P_C_0 Vector array(num_compartimentos, 1) con el valor inicial de la concentración en todos los compartimentos Descripción Calcula la dinámica de difusión para todos los compartimentos que conforman el entorno, para un intervalo de tiempo establecido, y una condiciones iniciales y de contorno determinadas. Ejemplos % Definimos los parámetros del Modelo v_num_XYZ = [4 4 4]; v_lattice_type = [1 1 1]; v_neighborhood_type = [2 1 NaN; ... 2 1 NaN; ... 2 1 NaN ... ]; % V = init_V(3, v_num_XYZ, v_lattice_type, v_neighborhood_type); % GUÍA DEL USUARIO 283 v_D = 3.3e3 * V; v_Lambda = 0 * ones(1, prod(v_num_XYZ)); % Calculamos la matriz H del modelo. H = init_H(v_num_XYZ, V, v_D, v_Lambda); v_C_0 = zeros(prod(v_num_XYZ), 1); % Calculamos la din·mica del NO. [T, C] = CompartamentalModel(v_t, H, v_F, v_C_0); Ver también init_H, init_V 2 Modelo de Difusión basado en Sistemas Multicompartimentales 284 calculate_Psi Propósito Calcula la funciones !‘s utilizadas en la Influencia Media entre compartimentos. Sintaxis v_Psi = calculate_Psi(p_num_XYZ, p_lattice_type, p_P, p_V) Argumentos p_num_XYZ Especifica, por cada dimensión, el número de compartimentos que componen la lattice, array(p_num_d) p_lattice_type Tipo de lattice: 0, para no cíclica; 1, para cíclica. Se define por cada dimensión de la lattice, array(p_num_d) p_P Dinámicas del NO en los compartimentos que conforman el entorno p_V Matriz array(num_compartimentos, num_compartimentos) donde V(i, j) = 1 si, y sólo si, el compartimento Ci se encuentra conectado con el compartimento Cj Descripción La función calculate_Psi calcula la funciones !‘s utilizadas en la Influencia Media entre compartimentos. Ejemplos % v_q = 10; v_num_XYZ = [51 51 5]; v_lattice_type = [1 1 1]; v_neighborhood_type = [2 1 NaN; ... 2 1 NaN; ... 2 1 NaN ... ]; % Definimos un entorno lineal de 21 compartimentos. GUÍA DEL USUARIO 285 V = init_V(3, v_num_XYZ, v_lattice_type, v_neighborhood_type); % v_D = 3.3e3 * V; v_Lambda = 0 * ones(1, prod(v_num_XYZ)); % Calculamos la matriz H del modelo. H = init_H(v_num_XYZ, V, v_D, v_Lambda); % v_t = [0:1e-3:1]; v_F = [zeros(size(v_t, 2), d2n([26 26 2], v_num_XYZ))... 1e3 * [v_t < .5]'... zeros(size(v_t, 2), d2n([51 51 5], v_num_XYZ) - d2n([26 26 3], v_num_XYZ))]; v_C_0 = zeros(prod(v_num_XYZ), 1); % Calculamos la din·mica del NO. [T, C] = CompartamentalModel(v_t, H, v_F, v_C_0); % display('Calculating OM-DNO & state probabilities ...'); [v_NOD] = calculate_NOD(v_num_XYZ, v_lattice_type, T, C); display('Calculating Psi ...'); v_Psi = calculate_Psi(v_num_XYZ, v_lattice_type, v_NOD, V); Ver también calculate_IM, , calculate_NOD, calculate_OM_LevelOfNO, calculate_OM_NODirectionality, calculate_CR, calculate_VD, calculate_CR_VD, calculate_CVD, calculate_AVD 2 Modelo de Difusión basado en Sistemas Multicompartimentales 286 calculate_IM Propósito Calcula la Influencia Media entre los compartimentos Sintaxis [IM, T] = calculate_IM(p_Psi, p_max_Q); Argumentos p_Psi Valor de las funciones !‘s calculadas sobre la dinámicas del NO p_max_Q Criterio para el establecimiento de la Influencia Media Descripción Calcula la Influencia Media entre los Compartimentos en base al valor que tienen las funciones !‘s. Ejemplos % v_q = 10; v_num_XYZ = [51 51 5]; v_lattice_type = [1 1 1]; v_neighborhood_type = [2 1 NaN; ... 2 1 NaN; ... 2 1 NaN ... ]; % Definimos un entorno lineal de 21 compartimentos. V = init_V(3, v_num_XYZ, v_lattice_type, v_neighborhood_type); % v_D = 3.3e3 * V; v_Lambda = 0 * ones(1, prod(v_num_XYZ)); % Calculamos la matriz H del modelo. H = init_H(v_num_XYZ, V, v_D, v_Lambda); % v_t = [0:1e-3:1]; v_F = [zeros(size(v_t, 2), d2n([26 26 2], v_num_XYZ))... GUÍA DEL USUARIO 287 1e3 * [v_t < .5]'... zeros(size(v_t, 2), d2n([51 51 5], v_num_XYZ) - d2n([26 26 3], v_num_XYZ))]; v_C_0 = zeros(prod(v_num_XYZ), 1); % Calculamos la din·mica del NO. [T, C] = CompartamentalModel(v_t, H, v_F, v_C_0); % display('Calculating OM-DNO & state probabilities ...'); [v_NOD] = calculate_NOD(v_num_XYZ, v_lattice_type, T, C); display('Calculating Psi ...'); v_Psi = calculate_Psi(v_num_XYZ, v_lattice_type, v_NOD, V); display('Calculating IM-DNO & trajectories ...'); [v_IM, T] = calculate_IM(v_Psi, max(max(v_Psi))/v_q); Ver también calculate_Psi, calculate_IM, calculate_NOD, calculate_OM_LevelOfNO, calculate_OM_NODirectionality, calculate_CR, calculate_VD, calculate_CR_VD, calculate_CVD, calculate_AVD 2 Modelo de Difusión basado en Sistemas Multicompartimentales 294 calculate_CR Propósito Calcula las Capacidades de Representación de cada Compartimento Sintaxis [v_CR, v_CR_module] = calculate_CR(p_NOD) Argumentos p_NOD Direccionabilidades de los compartimentos Descripción Calcula las Capacidades de Representación de todos los compartimentos del entorno. Ejemplos % v_q = 10; v_num_XYZ = [51 51 5]; v_lattice_type = [1 1 1]; v_neighborhood_type = [2 1 NaN; ... 2 1 NaN; ... 2 1 NaN ... ]; % Definimos un entorno lineal de 21 compartimentos. V = init_V(3, v_num_XYZ, v_lattice_type, v_neighborhood_type); % v_D = 3.3e3 * V; v_Lambda = 0 * ones(1, prod(v_num_XYZ)); % Calculamos la matriz H del modelo. H = init_H(v_num_XYZ, V, v_D, v_Lambda); % v_t = [0:1e-3:1]; v_F = [zeros(size(v_t, 2), d2n([26 26 2], v_num_XYZ))... 1e3 * [v_t < .5]'... zeros(size(v_t, 2), d2n([51 51 5], v_num_XYZ) - d2n([26 26 3], v_num_XYZ))]; v_C_0 = zeros(prod(v_num_XYZ), 1); % Calculamos la din·mica del NO. GUÍA DEL USUARIO 295 [T, C] = CompartamentalModel(v_t, H, v_F, v_C_0); % display('Calculating OM-DNO & state probabilities ...'); [v_NOD] = calculate_NOD(v_num_XYZ, v_lattice_type, T, C); display('Calculating Representational Capacity ...'); [v_CR, v_CR_module] = calculate_CR(v_NOD); Ver también calculate_Psi, calculate_IM, calculate_NOD, calculate_OM_LevelOfNO, calculate_OM_NODirectionality, calculate_CR, calculate_VD, calculate_CR_VD, calculate_CVD, calculate_AVD 2 Modelo de Difusión basado en Sistemas Multicompartimentales 296 calculate_VD Propósito Calcula las diferentes Vecindades que se forman. Sintaxis v_VD = calculate_VD(p_IM, p_threshold); Argumentos p_IM Matriz array(num_compartimentos, num_compartimentos) con la Influencia Media entre cada compartimento. p_threshold Valor umbral para el cálculo de las Vecindades Descripción Calcula las Vecindades que se forman en base al valor que tenga p_threshold y las Influencias Medias entre compartimentos. Ejemplos % v_q = 10; v_num_XYZ = [51 51 5]; v_lattice_type = [1 1 1]; v_neighborhood_type = [2 1 NaN; ... 2 1 NaN; ... 2 1 NaN ... ]; % Definimos un entorno lineal de 21 compartimentos. V = init_V(3, v_num_XYZ, v_lattice_type, v_neighborhood_type); % v_D = 3.3e3 * V; v_Lambda = 0 * ones(1, prod(v_num_XYZ)); % Calculamos la matriz H del modelo. H = init_H(v_num_XYZ, V, v_D, v_Lambda); % v_t = [0:1e-3:1]; v_F = [zeros(size(v_t, 2), d2n([26 26 2], v_num_XYZ))... GUÍA DEL USUARIO 297 1e3 * [v_t < .5]'... zeros(size(v_t, 2), d2n([51 51 5], v_num_XYZ) - d2n([26 26 3], v_num_XYZ))]; v_C_0 = zeros(prod(v_num_XYZ), 1); % Calculamos la din·mica del NO. [T, C] = CompartamentalModel(v_t, H, v_F, v_C_0); % display('Calculating OM-DNO & state probabilities ...'); [v_NOD] = calculate_NOD(v_num_XYZ, v_lattice_type, T, C); display('Calculating Psi ...'); v_Psi = calculate_Psi(v_num_XYZ, v_lattice_type, v_NOD, V); display('Calculating IM-DNO & trajectories ...'); [v_IM, T] = calculate_IM(v_Psi, max(max(v_Psi))/v_q); display('Calculating VD ...'); [v_VD] = calculate_VD(v_IM, max(max(v_Psi))/v_q); Ver también calculate_Psi, calculate_IM, calculate_NOD, calculate_OM_LevelOfNO, calculate_OM_NODirectionality, calculate_CR, calculate_VD, calculate_CR_VD, calculate_CVD, calculate_AVD 2 Modelo de Difusión basado en Sistemas Multicompartimentales 298 calculate_CR_VD Propósito Calcula la Capacidad de Representación de las Vecindades. Sintaxis V_CR_CV = calculate_CR_VD(p_VD, p_CR); Argumentos p_VD Diferentes Vecindades que se han formado por la dinámica del NO p_CR Vector array(num_compartimentos) con la Capacidad de Representación de cada Compartimento. Descripción Calcula la Capacidad de Representación de las Vecindades que se han formado en el entorno por las dinámicas del NO. Ejemplos % v_q = 10; v_num_XYZ = [51 51 5]; v_lattice_type = [1 1 1]; v_neighborhood_type = [2 1 NaN; ... 2 1 NaN; ... 2 1 NaN ... ]; % Definimos un entorno lineal de 21 compartimentos. V = init_V(3, v_num_XYZ, v_lattice_type, v_neighborhood_type); % v_D = 3.3e3 * V; v_Lambda = 0 * ones(1, prod(v_num_XYZ)); % Calculamos la matriz H del modelo. H = init_H(v_num_XYZ, V, v_D, v_Lambda); % v_t = [0:1e-3:1]; GUÍA DEL USUARIO 299 v_F = [zeros(size(v_t, 2), d2n([26 26 2], v_num_XYZ))... 1e3 * [v_t < .5]'... zeros(size(v_t, 2), d2n([51 51 5], v_num_XYZ) - d2n([26 26 3], v_num_XYZ))]; v_C_0 = zeros(prod(v_num_XYZ), 1); % Calculamos la din·mica del NO. [T, C] = CompartamentalModel(v_t, H, v_F, v_C_0); % display('Calculating OM-DNO & state probabilities ...'); [v_NOD] = calculate_NOD(v_num_XYZ, v_lattice_type, T, C); display('Calculating Psi ...'); v_Psi = calculate_Psi(v_num_XYZ, v_lattice_type, v_NOD, V); display('Calculating IM-DNO & trajectories ...'); [v_IM, T] = calculate_IM(v_Psi, max(max(v_Psi))/v_q); display('Calculating VD ...'); [v_VD] = calculate_VD(v_IM, max(max(v_Psi))/v_q); display('Calculating VD''s CR ...'); v_CR_VD = calculate_CR_VD(v_VD, v_CR_module); Ver también calculate_Psi, calculate_IM, calculate_NOD, calculate_OM_LevelOfNO, calculate_OM_NODirectionality, calculate_CR, calculate_VD, calculate_CR_VD, calculate_CVD, calculate_AVD 2 Modelo de Difusión basado en Sistemas Multicompartimentales 300 calculate_CVD Propósito Calcula el Centro de Difusión de las Vecindades. Sintaxis V_CVD = calculate_CVD(p_num_XYZ, P_VD, P_IM); Argumentos p_num_XYZ V Especifica, por cada dimensión, el número de compartimentos que componen la lattice, array(p_num_d) p_VD Vecindades que la dinámica del NO ha creado en el entorno p_IM Matriz array(num_compartimentos, num_compartimentos) con Influencia Media entre los compartimentos Descripción Calcula el Centro de Difusión asociado a cada una de las Vecindades que se han creado en el entorno. Ejemplos % v_q = 10; v_num_XYZ = [51 51 5]; v_lattice_type = [1 1 1]; v_neighborhood_type = [2 1 NaN; ... 2 1 NaN; ... 2 1 NaN ... ]; % Definimos un entorno lineal de 21 compartimentos. V = init_V(3, v_num_XYZ, v_lattice_type, v_neighborhood_type); % v_D = 3.3e3 * V; v_Lambda = 0 * ones(1, prod(v_num_XYZ)); % Calculamos la matriz H del modelo. H = init_H(v_num_XYZ, V, v_D, v_Lambda); GUÍA DEL USUARIO 301 % v_t = [0:1e-3:1]; v_F = [zeros(size(v_t, 2), d2n([26 26 2], v_num_XYZ))... 1e3 * [v_t < .5]'... zeros(size(v_t, 2), d2n([51 51 5], v_num_XYZ) - d2n([26 26 3], v_num_XYZ))]; v_C_0 = zeros(prod(v_num_XYZ), 1); % Calculamos la din·mica del NO. [T, C] = CompartamentalModel(v_t, H, v_F, v_C_0); % display('Calculating OM-DNO & state probabilities ...'); [v_NOD] = calculate_NOD(v_num_XYZ, v_lattice_type, T, C); display('Calculating Psi ...'); v_Psi = calculate_Psi(v_num_XYZ, v_lattice_type, v_NOD, V); display('Calculating IM-DNO & trajectories ...'); [v_IM, T] = calculate_IM(v_Psi, max(max(v_Psi))/v_q); display('Calculating VD ...'); [v_VD] = calculate_VD(v_IM, max(max(v_Psi))/v_q); display('Calculating CVD ...'); [v_CVD] = calculate_CVD(v_num_XYZ, v_VD, v_IM); Ver también calculate_Psi, calculate_IM, calculate_NOD, calculate_OM_LevelOfNO, calculate_OM_NODirectionality, calculate_CR, calculate_VD, calculate_CR_VD, calculate_CVD, calculate_AVD 2 Modelo de Difusión basado en Sistemas Multicompartimentales 302 calculate_AVD Propósito Calcula el Alcance de las Vecindades. Sintaxis V_AVD = calculate_AVD(p_num_XYZ, p_VD) Argumentos p_num_XYZ Especifica, por cada dimensión, el número de compartimentos que componen la lattice, array(p_num_d) P_VD Vecindades que se han creado en base a la dinámica del NO Descripción Calcula el Alcance de las Vecindades que se han podido crear en base a la dinámica del NO en el conjunto de compartimentos. Ejemplos % v_q = 10; v_num_XYZ = [51 51 5]; v_lattice_type = [1 1 1]; v_neighborhood_type = [2 1 NaN; ... 2 1 NaN; ... 2 1 NaN ... ]; % Definimos un entorno lineal de 21 compartimentos. V = init_V(3, v_num_XYZ, v_lattice_type, v_neighborhood_type); % v_D = 3.3e3 * V; v_Lambda = 0 * ones(1, prod(v_num_XYZ)); % Calculamos la matriz H del modelo. H = init_H(v_num_XYZ, V, v_D, v_Lambda); % v_t = [0:1e-3:1]; v_F = [zeros(size(v_t, 2), d2n([26 26 2], v_num_XYZ))... 1e3 * [v_t < .5]'... GUÍA DEL USUARIO 303 zeros(size(v_t, 2), d2n([51 51 5], v_num_XYZ) - d2n([26 26 3], v_num_XYZ))]; v_C_0 = zeros(prod(v_num_XYZ), 1); % Calculamos la din·mica del NO. [T, C] = CompartamentalModel(v_t, H, v_F, v_C_0); % display('Calculating OM-DNO & state probabilities ...'); [v_NOD] = calculate_NOD(v_num_XYZ, v_lattice_type, T, C); display('Calculating Psi ...'); v_Psi = calculate_Psi(v_num_XYZ, v_lattice_type, v_NOD, V); display('Calculating IM-DNO & trajectories ...'); [v_IM, T] = calculate_IM(v_Psi, max(max(v_Psi))/v_q); display('Calculating VD ...'); [v_VD] = calculate_VD(v_IM, max(max(v_Psi))/v_q); display('Calculating CVD ...'); [v_CVD] = calculate_CVD(v_num_XYZ, v_VD, v_IM); display('Calculating AVD ...'); [v_AVD] = calculate_AVD(v_num_XYZ, v_VD); Ver también calculate_Psi, calculate_IM, calculate_NOD, calculate_OM_LevelOfNO, calculate_OM_NODirectionality, calculate_CR, calculate_VD, calculate_CR_VD, calculate_CVD, calculate_AVD 3 Modelo de Difusión basado en Redes de Autómatas 310 Modelo de Difusión basado en Redes de Autómatas El conjunto de funciones desarrolladas se encuentran asociadas a los diferentes elementos que componen el modelo: Nombre de la Función Utilidad *_local_transition Donde el * asterisco se conrresponde con cada uno de los posibles estados en los que se puede encontrar el autómata, se encarga de la Función de Transición en función del estado en el que se ecuentra el autómata. global_transition Provoca la transición global de todos los autómatas automatanetworkmodel Calcula la dinámica del NO para el modelo de Redes de Autómatas ANDINO Calcula la dinámica del NO para el modelo ANDINO *_local_transition Propósito Función de Transición de ámbito local. Sintaxis new_state = *_local_transition(p_V, p_previous_state,…); Argumentos p_V Matriz array(num_compartimentos, num_compartimentos) donde V(i, j) = 1 si, y sólo si, el compartimento Ci se encuentra conectado con el compartimento Cj p_previous_state Estados previos en los que se encuentran todos los compartimentos. Descripción Función de Transición de ámbito local GUÍA DEL USUARIO 311 Ejemplos % Utilizada por global_transition. … switch p_previous_state(p_i) case 1 % Estado de no actividad 'n'. state = n_local_transition(p_V, p_previous_state, p_g_threshold, p_a_threshold, p_PDF_type, p_g_a_limit_threshold); case 2 % Estado de generaci'on 'g'. state = g_local_transition(p_V, p_previous_state, p_g_threshold, p_a_threshold, p_PDF_type, p_g_a_limit_threshold); case 3 % Estado de transmisi'on 't'. state = t_local_transition(p_V, p_previous_state, p_g_threshold, p_a_threshold, p_PDF_type, p_g_a_limit_threshold); case 4 % Estado de recepci'on 'r'. state = r_local_transition(p_V, p_previous_state, p_g_threshold, p_a_threshold, p_PDF_type, p_g_a_limit_threshold); case 5 % Estado de autoregulaci'on 'a'. state = a_local_transition(p_V, p_previous_state, p_g_threshold, p_a_threshold, p_PDF_type, p_g_a_limit_threshold); otherwise % state = 0; end … Ver también global_transition, AutomataNetworkModel 3 Modelo de Difusión basado en Redes de Autómatas 312 global_transition Propósito Función de Transición Global Sintaxis v_S = global_transition(p_num_total_s, p_V, p_current_state, p_g_threshold, p_a_threshold); Argumentos p_num_total_s Número total de iteraciones/generaciones que darán los autómatas p_V Matriz array(num_compartimentos, num_compartimentos) donde V(i, j) = 1 si, y sólo si, el compartimento Ci se encuentra conectado con el compartimento Cj p_current_state Estados actuales de los autómatas p_g_threshold Úmbral que controla el paso de los autómatas al estado de generación p_a_threshold Úmbral que controla el paso de los autómatas al estado de autorregulación Descripción Función de Transición global para todos los autómatas. Ejemplos % Utilizada por la función AutomataNetworkModel. … for v_i = 1:p_num_g v_S = global_transition(v_num_total_s, v_V, S(v_i, :), p_g_threshold, p_a_threshold); S = [S ; v_S]; end … Ver también *_local_transition, AutomataNetworkModel GUÍA DEL USUARIO 313 automatanetworkmodel, ANDINO Propósito Calcula la dinámica del NO en la Red de Autómatas. Sintaxis [t, C] = AutomataNetworkModel(p_num_d, p_num_s, p_lattice_type, p_neighborhood_type, p_num_g, p_init_state, p_g_threshold, p_a_threshold); Argumentos p_num_d Especifica el número de dimensiones de la lattice p_num_s Especifica, por cada dimensión, el número de compartimentos que componen la lattice, array(p_num_d) p_lattice_type Tipo de lattice: 0, para no cíclica; 1, para cíclica. Se define por cada dimensión de la lattice, array(p_num_d) p_neighborhood_type Matriz array(p_num_d, 3) para parametrizar el tipo de vecindad que se desea pr dimensión: p_neighborhood_type(num_d, 1) Tipo de vecindad: • 0, nula(.) • 1, lineal (-) monodimensional; • 2, lineal (+) bidimensional y multidimensional • 3, oblicua (=x=) bidimensional • 4, oblicua (=x=) multidimensional • 5, completa (o) bidimensional • 6, completa (o) multidimensional • 7, aleatoria p_neighborhood_type(num_d, 2) Alcance en el hiperplano perpendicular a 3 Modelo de Difusión basado en Redes de Autómatas 314 la dimensión del tipo de vecindad, sin sentido cuando es una vecindad de tipo nula. p_neighborhood_type(num_d, 3) Sólo para vecindades aleatorias, indica el número de compartimentos. p_num_g Número de Generaciones que deben avanzar los autómatas. p_init_state Estados iniciales de los Autómatas p_g_threshold Úmbral que controla el paso de los autómatas al estado de generación p_a_threshold Úmbral que controla el paso de los autómatas al estado de autorregulación Descripción Calcula la dinámica del NO en la Red de Autómatas Ejemplos v_num_d = 1; v_num_s = [10]; v_lattice_type = [0]; v_neighborhood_type = [1 1 0]; v_num_g = 10; v_init_state = ones(1, prod(v_num_s)); v_g_threshold = .05; v_a_threshold = .05; v_V = init_V(v_num_d, v_num_s, v_lattice_type, v_neighborhood_type); % Calculamos la evolución de los autÛmatas para todas las generaciones. v_AN = automatanetworkmodel(v_num_d, v_num_s, v_V, v_num_g, v_init_state, v_g_threshold, v_a_threshold); Ver también global_transition, *_local_transition 315 Sistemas Hebbianos y SDM • Introducción • Sistemas Hebbianos y Memoria Distrbuida Escasa 4 4 Sistemas Hebbianos y SDM 316 Introducción En este apartado nos centraremos en la identificación de las variables de estudio y en el establecimiento de las ecuaciones matemáticoformales que describen las dinámicas a estudiar. Utilizamos una simplificación de sustrato neuronal en estudio como la esquematizada en la figura A2.5. NO {XA} {WAB} {SA} {SC}{SB}{SD} {UCB}{VDB} NO {VDA} Figura A2.5.- Modelo del sustrato neuronal utilizado en el estudio de los HS. Nuestro modelo se plantea bajo la hipótesis de utilización de dos conjuntos de neuronas. El conjunto de neuronas sensoriales, cuyos estados de activación son denotados por {SA} y que reciben las entradas {XA}, y el conjunto de interneuronas, cuyos estados de activación son denotados por {SB, SC, SD } y que reciben las entradas de las neuronas sensoriales. Estas últimas las identificamos de forma independiente en función a la dinámica específica en la que se encuentren participando, de forma que {SB} son las interneuronas que proyectan sus salidas hacia neuronas motoras (no consideradas estas últimas en nuestro Esquema Artificial de estudio), {SC} interneuronas que proyectan sus salidas hacía el mismo conjunto de interneuronas {SB}, propiciando por tanto una interacción lateral en dicho conjunto, y {SD} correspondientes a interneuronas que proyectan sus salidas hacia las neuronas motoras pero en las cuales se generan procesos de difusión de NO a través de los cuales pueden influir, mediante VT, en el propio conjunto de interneuronas así como en el conjunto de neuronas sensoriales. Los diferentes grupos de neuronas identificados están relacionas entre si por medio de los siguientes conjuntos de pesos: {WAB} para GUÍA DEL USUARIO 317 relacionar el conjunto de neuronas sensoriales con el conjunto de interneuronas de tal forma que las entradas de estas últimas son resultado del producto de estos pesos por los estados de activación de las neuronas sensoriales, {UCB} para relacionar la interacción lateral que se puede producir en el propio conjunto de interneuronas de tal forma que estas propias interneuronas, además de las entradas que reciben de las neuronas sensoriales, reciben entradas resultado de la multiplicación de sus propios estados de activación por estos pesos, {VDB} y {VDA} que recogen la dinámica de la difusión del NO y en base a cuyos valores pueden influir en el estado de activación de las propias interneuronas y de las neuronas sensoriales. 4 Sistemas Hebbianos y SDM 318 Sistemas Hebbianos y SDM El conjunto de funciones desarrolladas se encuentran asociadas a los diferentes estudios que hemos realizado: Nombre de la Función Utilidad generate_DATA_NO Genera los datos básicos de la dinámica del NO en el entorno donde se encuentra el Sistema Hebbiano HS Calcula la evolución de todas las variables del Sistema Hebbiano definido HS_with_NO Calcula la evolución de todas las variables del Sistema Hebbiano definido cuando esta presente señalización por NO generate_Q Calcula la Matriz Q utilizada en la memoria SDM para la indexación de la información generate_QNO Calcula la Matriz Q mediante la señalización de NO utilizada en la memoria SDMNO para la indexación de la información create_SDM Crea una memoria SDM clásica create_SDMNO Crea una memoria SDM con dinámica de NO recall_SDM Recupera patrones de la memoria SDM generate_DATA_NO Propósito Genera los datos básicos de la dinámica del NO en el entorno donde se encuentra el Sistema Hebbiano. Sintaxis [T, C, Fb, Fa] = generate_DATA_NO(p_Input_Signals, p_Num_Interneuronas, p_Num_Sensoriales, p_Out_Directory); Argumentos p_Input_Signals Señales de entrada al Sistema Hebbiano y de las que es también GUÍA DEL USUARIO 319 dependiente la dinámica del NO p_Num_Interneuronas Número de unidades interneuornas p_Num_Sensoriales Número de unidades sensoriales p_Out_Directory Directorio donde se almacenan los datos, y figuras, que genera la función Descripción Genera los datos básicos de la dinámica del NO en el entorno donde se encuentra el Sistema Hebbiano. Ejemplos % Cargamos el Conjunto de Letras. N_1 = load_Canonical_Letters('four'); store_Letters_to_Disk(N_1, './figures/HS_0a/in_pattern'); S_0 = convert_Letters_to_Signals(N_1, 10, 'square', 1); % v_fa_NO = S_0.signals'; v_fb_NO = S_0.signals'; [v_T, v_C, v_Fb, v_Fa] = generate_DATA_NO(S_0, S_0.width_images * S_0.height_images, S_0.width_images * S_0.height_images, './figures/HS_0a'); Ver también HS, HS_with_NO 4 Sistemas Hebbianos y SDM 326 generate_QNO Propósito Calcula la Matriz Q mediante la señalización de NO utilizada en la memoria SDMNO para la indexación de la información. Sintaxis [Q] = generate_QNO(p_k, p_n, p_X); Argumentos p_k Tamaño de la memoria SDM p_n Número de bits que tiene el espacio de direccionamiento p_X Patrones de entrada que se convierten en direcciones de la SDM Descripción Calcula la Matriz Q mediante la señalización de NO utilizada en la memoria SDMNO para la indexación de la información. Ejemplos % Calculamos la Matriz Q con dinámica de NO. [Q] = generate_QNO(p_k, p_n, p_X); Ver también generate_Q, create_SDM, create_SDMNO, recall_SDM GUÍA DEL USUARIO 327 create_SDMNO Propósito Crea una memoria SDM con dinámica de NO. Sintaxis [SDM] = create_SDMNO(p_X, p_Y, p_k, p_rho); Argumentos p_X Patrones de Entreda de la memoria p_Y Patrones de Salida de la memoria p_k Tamaño de la memoria p_rho Radio de Kanerva para la creación de la memoria Descripción Crea una memoria SDM donde la indexación de los patrones se ha calculado en base a la dinámica del NO. Ejemplos % Creamos una memoria SDMNO. SDM = create_SDMNO(X, X, k, rho); Ver también generate_Q, generate_QNO, create_SDM, recall_SDM 4 Sistemas Hebbianos y SDM 328 recall_SDM Propósito Recupera patrones de la memoria SDM. Sintaxis [Y, H, B, THETA, T] = recall_SDM(p_SDM, p_X) Argumentos p_SDM Memoria SDM con la que estamos trabajando p_X Patrones de entrada asociados con la información que se quiere recuperar Descripción Recupera patrones de la memoria SDM. Ejemplos % Creamos la Memoria SDM SDM = create_SDM(X, X, k, rho); % Recuperamos la información almacenada y asociada con X [Y, H, B, THETA, T] = recall_SDM(SDM, X); Ver también generate_Q, generate_QNO, create_SDM, create_SDMNO 329 Miscelanéa • Introducción • Miscelánea 5 5 Miscelánea 330 Introducción Conjunto de funciones base para el desarrollo del resto del desarrollo que implementan y testean los modelos. GUÍA DEL USUARIO 331 Trabajando con Letras Se ha desarrollado una serie de funciones que nos permite trabajar con diferentes conjuntos de letras/patrones: Nombre de la Función Utilidad load_Canonical_Letters Carga un conjunto de letras /patrones básicos load_Letters Carga un conjunto de letras/patrones que estén almacenados en un directorio específico en formato JPG store_Letters_to_Disk Almacena en un directorio un conjunto de letras/patrones en formato imagen JPG y EPS convert_Letters_to_Signals Convierte un conjunto de letras/patrones a un conjunto de señales que pueden ser utilizadas como entrada a los Sistemas Hebbianos convert_Signals_to_Letters Convierte un conjunto de Señales (obtenidas como salidas en un Sistema Hebbiano) a un conjunto de letras/patrones load_Canonical_Letters Propósito Carga un conjunto de letras/patrones básicos. Sintaxis L = load_Canonical_Letters(p_Set) Argumentos p_Set Especifica el conjunto básico que se quiere cargar: ‘two‘ para un conjunto básico de 3 letras/patrones: ‘four’ para un conjunto básico de 4 letras/patrones: 5 Miscelánea 332 y y ‘sixteen’ para un conjunto básico de 16 letras/patrones: … . Descripción La función load_Canonical_Letters carga un conjunto de letras/ patrones básicos que son almacenados en una estructura con la siguiente definición: struct letters = (‘directory’, ‘…’, ‘numimages’, …, ‘images’, [array(numimages) of struct image], ‘width_images’, [], ‘height_images’, []) La estructura correspondiente a la imágenes presenta la siguiente definición: struct image = (‘name’, ‘…’, ‘data’, [array(height, width) of double data], ‘width’, [], ‘height’, []) Ejemplos % Cargamos el conjunto de letras/patrones básicos ‘four’ L = load_Canonical_Letters(‘four’); % Almacenamos dicho conjunto de letras/patrones % en el direcorio ./PatronesBasicos/ store_Letters_to_Disk(L, ‘./PatronesBasicos/’); GUÍA DEL USUARIO 333 Ver también load_Letters, store_Letters_to_Disk, plot_Letter, convert_Letters_to_Signals, convert_Signals_to_Letters, reduce_Letter_Size, reduce_Letter load_Letters Propósito Carga un conjunto de letras/patrones que estén almacenados en un directorio específico en formato JPG. Sintaxis L = load_Letters(p_Directory) Argumentos p_Directory Directorio donde se encuentran almacenadas las letras en formato JPG. Descripción La función load_Letters carga un conjunto de letras/patrones que se encuentren almacenados en el directorio p_Direcoryy son almacenados en una estructura con la siguiente definición: struct letters = (‘directory’, ‘…’, ‘numimages’, …, ‘images’, [array(numimages) of struct image], ‘width_images’, [], ‘height_images’, []) La estructura correspondiente a la imágenes presenta la siguiente definición: struct image = (‘name’, ‘…’, ‘data’, [array(height, width) of double data], ‘width’, [], ‘height’, []) Ejemplos 5 Miscelánea 334 % Cargamos el conjunto de letras/patrones que se encuentra % en el directorio ./Letras/MayUsculas/ L = load_Letters(‘./Letras/MayUsculas’); L = directory: './Letras/MayUsculas' numimages: 26 images: [1x26 struct] width_images: 199 height_images: 199 % Dibujamos la letra almacenada en la posición 2 F = plot_Letter(L.images(2)); % Hacemos visible la figura figure(F); GUÍA DEL USUARIO 335 Ver también load_Canonical_Letters, store_Letters_to_Disk, plot_Letter, convert_Letters_to_Signals, convert_Signals_to_Letters, reduce_Letter_Size, reduce_Letter store_Letters_to_Disk Propósito Almacena en un directorio un conjunto de letras/patrones en formato imagen JPG y EPS. Sintaxis store_Letters_to_Disk(p_L, p_Out_Directory); Argumentos p_L Especifica el conjunto de letras/patrones que se quiere almacenar. Dicho conjunto debe estar especificado en base a la definición de una struct letters. P_Out_Directory Directorio donde se quiere almacenar las imágenes. Se guardan en formato JPG y EPS. Descripción La función store_Letters_to_Disk almacena en un directorio el conjunto de letras/patrones que estén definidos en el parámetro p_L. Dicho conjunto debe estar definido en base a la estructura siguiente: struct letters = (‘directory’, ‘…’, ‘numimages’, …, ‘images’, [array(numimages) of struct image], ‘width_images’, [], ‘height_images’, []) La estructura correspondiente a la imágenes presenta la siguiente definición: struct image = (‘name’, ‘…’, ‘data’, [array(height, width) of double data], ‘width’, [], ‘height’, []) 343 Infraestructura – Cluster COMCIENCIA para MATLAB • Introducción • Infraestructura – Cluster COMCIENCIA para MATLAB 6 6 Infraestructura – Cluster COMCIENCIA para MATLAB 344 Introducción Todos los estudios realizados en esta tesis han sido desarrollado sobre el Cluster COMCIENCIA para MATLAB del Grupo de Investigación COMCIENCIA. Este apartado recoge las especificaciones técnicas de dicho Cluster de trabajo. GUÍA DEL USUARIO 345 Infraestructura – cluster COMCIENCIA para MATLAB El esquema de trabajo en los desarrollos de esta tesis es el mostrado en la figura A2.6. MATLAB Client Parallel Computing Toolbox MATLAB Worker MATLAB Distributed Computing Server MATLAB Worker MATLAB Distributed Computing Server MATLAB Worker MATLAB Distributed Computing Server ... 1 2 n Modelo Difusión NO Bessel Modelo Difusión NO MultiCompartimentos Modelo Difusión NO Automata Networks Modelo Difusión NO ANDINO TOOLBOX para el Modelado Computacional de la Dinámica del NO en BNN y ANN MATLAB Engine MATLAB Computing Desktop Job Scheduler Cluster COMCIENCIA Figura A2.6.- Esquema a nivel lógico, y físico, de los desarrollos. 347 !"#$"%&'()*(+ Anderson, D.H. Compartmental analysis and tracer kinectis. Berlin: Springer-Verlag; 1983. Balbatun, A., Lonka, F.R. and Malinski, T.. Dynamics of nitric oxide release in the cardiovascular system. ACTA BIOCHIMICA POLONIA. Vol. 50, N. 1 (2003), p. 61-68. Bredt, D.S. and Snyder, S.H. Nitric Oxide mediates glutamate-linked enhancement of of cGMP levels in the cerebellum (1989) Proc. Natl. Acad. Sci USA-86-9030-9033. 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