Comparación del efecto de Denosumab con zoledronato en el metabolismo mineral óseo de pacientes afectas de osteoporosis : estudio con seguimiento a 3 años

UNIVERSIDAD DE LAS PALMAS DE GRAN CANARIA FACULTAD DE CIENCIAS DE LA SALUD DEPARTAMENTO DE CIENCIAS MÉDICAS Y QUIRÚRGICAS PROGRAMA DE DOCTORADO AVANCES EN MEDICINA INTERNA COMPARACIÓN DEL EFECTO DE DENOSUMAB CON ZOLEDRONATO EN EL METABOLISMO MINERAL ÓSEO DE PACIENTES AFECTAS DE OSTEOPOROSIS. ESTUDIO CON SEGUIMIENTO A 3 AÑOS. TESIS DOCTORAL PRESENTADA POR VÍCTOR M. PONS REDONDO. CODIRIGIDA POR EL DR. MANUEL SOSA HENRÍQUEZ Y LA DRA. MARÍA JESÚS GÓMEZ DE TEJADA ROMERO EL DIRECTOR LA DIRECTORA EL DOCTORANDO Las Palmas de Gran Canaria, 20 de mayo de 2015 A mi mujer Taty, A mis hijos Mau, Carlos y Victor y a mi nieto Lucas ,auténticos motores de mi vida. A mi madre Pilar por ser parte de lo que soy. AGRADECIMIENTOS Al Profesor Dr. Manuel Sosa Henríquez por haber aceptado la dirección de ésta tesis doctoral. Su constante apoyo y empuje ha sido imprescindible para realizar éste trabajo. A la Dra. María Jesús Gómez de Tejada Romero, codirectora de esta Tesis, cuya colaboración ha sido fundamental, tanto en el diseño, como en la realización y sobre todo, en la corrección de esta Tesis Doctoral. A los componentes de la Unidad Metabólica Ósea: Diego Hernández Hernández, José Sarmiento Santana, Vanessa Melián Artiles, Noemí Rodríguez Vega y Ana Hernández Dorta, por su ayuda en la recopilación de datos. A los componentes del Hospital de Día General; Carmen, Mau, Maca, Chari y Davinia, Eugenio, Juan Jesús, Rosi y Luci, por su intensa colaboración en la gestión, tratamiento y el contacto directo con los pacientes. A mis compañeros urgenciólogos, que compartían las tareas médicas en el Hospital de Día General. A D. Juan Pablo Jiménez Jiménez por su colaboración en las tareas de ilustración y diseño gráfico. A los pacientes y sus familiares que son los verdaderos protagonistas de éste estudio. Por y para ellos hemos realizado este trabajo. ÍNDICE viii Factores de riesgo asociados a fracturas por fragilidad ix ÍNDICE Página I.- INTRODUCCION ....................................................................................... 19 1. Osteoporosis. Concepto. Definición. Etiopatogenia ............................ 21 2. Manifestaciones clínicas ...................................................................... 28 2.1 Riesgo de fractura ........................................................................ 31 3. Epidemiología ..................................................................................... 32 3.1 Fractura vertebral ......................................................................... 34 3.2 Fractura proximal de fémur ........................................................... 35 3.3 Fractura distal del radio ................................................................. 35  Tendencias de la epidemiología de la enfermedad ........................ 36 4. Diagnóstico ........................................................................................... 38 4.1 Diagnóstico de osteoporosis vs. riesgo de fractura ....................... 40 4.2 La escala FRAX® .......................................................................... 41 4.3 La escala QFracture® ................................................................... 43 4.4 Marcadores de remodelado óseo .................................................. 45 4.5 TBS (Trabecular Bone Score) ....................................................... 48 5. Tratamiento farmacológico de la osteoporosis ..................................... 49 5.1 Bifosfonatos ................................................................................. 50 5.2 Moduladores selectivos de los receptores estrogénicos (SERMs) ........................................................................ 52 5.3 Teriparatida (PTH 1-34) ............................................................... 53 5.4 Denosumab ................................................................................ 54 5.5 Fármacos de acción dual. Ranelato de estroncio ....................... 54 5.6 Razones para comparar el zoledronato con el denosumab………. 55 II.- OBJETIVOS .............................................................................................. 57 xvi FRAX: factores de riesgo de fractura ............................................................. 41 QFracture: riesgo individual fractura de cadera .............................................. 43 EPOC: enfermedad pulmonar obstructiva crónica .......................................... 45 CTX: telopéptido carboxiterminal .................................................................. 47 NTX: telopéptido aminoterminal .................................................................. 47 Dpir: dipiridolina ............................................................................................ 47 PINP: procolageno aminoterminal .................................................................. 48 TBS: trabecular bone score .......................................................................... 48 μCT : micro-tomografía computadorizada .................................................... 48 BV/TV: la fracción de volumen óseo ............................................................... 48 Tb.Sp: índices de separación trabecular ........................................................ 48 SMI: índice de modelo estructural .................................................................. 49 Tb.Th: grosor trabecular ................................................................................. 49 BF: bifosfonatos ......................................................................................... 49 ALN: alendronato ........................................................................................... 50 RIS: risedronato ........................................................................................... 50 IBN: ibandronato .......................................................................................... 51 ZOL: zoledronato .......................................................................................... 51 RLX: raloxifeno ............................................................................................ 52 BZD: bazedoxifeno ...................................................................................... 53 DNS: denosumab ......................................................................................... 54 xvii RES: ranelato de estroncio ......................................................................... 54 QEMPS: agencia española de medicamentos y productos sanitarios ........... 55 PRAC :Comité Evaluación de Riesgos en Farmacovigilancia europeo ......... 55 UMO: unidad metabólica ósea ....................................................................... 63 IMC: índice de masa corporal ......................................................................... 66 BUA: atenuación ultrasónica de banda ancha ................................................ 82 SOS: velocidad del sonido ............................................................................. 82 QUI: índice cuantitativo ultrasonográfico ...................................................... 82 FATR: fosfatasa ácida tartrato-resistente ....................................................... 83 viii Factores de riesgo asociados a fracturas por fragilidad INTRODUCCIÓN viii Factores de riesgo asociados a fracturas por fragilidad Introducción 21 I. INTRODUCCIÓN 1. OSTEOPOROSIS. CONCEPTO. DEFINICIÓN. ETIOPATOGENIA La osteoporosis es un problema sanitario global cuya importancia va en aumento con el envejecimiento de la población. Se define como un trastorno esquelético sistémico caracterizado por masa ósea baja y un deterioro de la microarquitectura del tejido óseo (Figura 1), con el consecuente incremento de la fragilidad ósea y una mayor susceptibilidad a las fracturas (1). La resistencia ósea refleja, fundamentalmente, la unión de densidad y calidad óseas. A su vez, el concepto de calidad pretende integrar todos aquellos factores ajenos a la masa ósea que condicionan la fragilidad del hueso, e incluye la microarquitectura, el grado de recambio, acumulo de lesiones o microfracturas y el grado de mineralización (1,2). En último término, todo es consecuencia de una alteración en el remodelado óseo que consiste en un desequilibrado predominio de la resorción sobre la formación. Los elementos participantes en el remodelado óseo y su función dentro del mismo son la clave para entender el modo en que su alteración llega a producir osteoporosis. No sólo las células óseas (osteoblastos, osteoclastos y osteocitos), sino también los sistemas de comunicación entre ellas (citoquinas), o provenientes de otros órganos (hormonas), han sido objeto de descubrimientos muy importantes en los últimos años (3, 4). Los osteoclastos, células gigantes multinucleadas de origen hematopoyético, tienen como función única la de destruir hueso mediante la liberación de enzimas líticas. Existe en 2 estados funcionales: 1) fase de movilidad, en la que se desplaza desde la médula ósea hacia el hueso; Introducción 22 2) fase resortiva, en la que se transforma una vez llegado al lugar específico del hueso para destruirlo (5).Todo ese proceso de transformación (diferenciación del osteoclasto) ocurre a través de sucesivos pasos, y está regulado por diversos factores, siendo dos de ellos necesarios y suficientes para promover la osteoclastogénesis: el factor estimulante de colonias de macrófago (M-CSF) y el sistema RANK (receptor para la activación del factor nuclear kappa B) y su ligando, RANKL. El M-CSF es producido por los osteoblastos y las células estromales, y es crítico para la maduración macrofágica y se une a su receptor, c-fms, en los precursores osteoclásticos, promoviendo así su supervivencia y maduración (6). El RANKL es expresado también por los osteblastos, y las células T y endoteliales. Es esencial para la diferenciación de los osteoclastos al unirse a su receptor RANK, presente en esta célula y sus precursores (7). Su actividad es antagonizada por la presencia de osteoprotegerina (OPG), también producida por los osteoblastos, que compite con el RANKL por el receptor RANK, inhibiendo la diferenciación osteoclástica (8). Aunque el RANKL ha demostrado ser una vía esencial en la diferenciación de los osteoclastos, se requiere de otras para este proceso, tales como el NFAT (factor nuclear de células T activadas), el OSCAR (receptor asociado al osteoclasto), el TREM-2 (receptor gatillo expresado en las células mieloides) y la calmodulina-kinasa (9,12). Aunque la función primordial de los osteoclastos es la resorción ósea, tienen también un papel en la formación ósea mediante la secreción de factores reguladores liberados de la matriz destruida, o por contacto directo entre osteoclastos-osteoblastos (13). Los osteoblastos son células procedentes de la maduración de células madre mesenquimales, y son responsables de la formación ósea, además de, como hemos visto, regular la diferenciación de los osteoclastos. Una de las vías de señalización más importantes en este proceso es la vía Wnt/βcatenina, siendo la vía canónica la más estudiada, y tiene lugar en todas las células madre mesenquimales. Wnt es un ligando que se une a un receptor complejo formado por el receptor Frizzled y el co-receptor LRP5 ó LRP6. En Introducción 23 ausencia de esta unión, la glucógeno-sintetasa-kinasa (GSK-3β) celular actúa sobre la β-catenina, proteína que facilita la transcripción genética en el núcleo necesaria para la diferenciación celular, y la degrada por fosforilación. Cuando se produce la unión Wnt-Frizzled-LRP5/6, se inhibe el complejo GSK-3β, por lo que la β-catenina no es degradada, y puede migrar al núcleo para cumplir su función de transcripción. De esta manera se lleva a cabo la diferenciación celular, en este caso del osteblasto (14). Los osteoblastos maduros tienen 3 destinos: la apoptosis (50-70%), la diferenciación hacia osteocitos, o transformarse en células quiescentes de revestimiento de la superficie ósea (15). Los osteocitos son osteoblastos maduros que, tras el proceso de formación ósea, quedan atrapados en la matriz ósea (16). Allí residen durante mucho tiempo para terminar sufriendo apoptosis. Los osteocitos quedan aislados unos de otros, pero se conectan entre ellos a través de finas prolongaciones citoplasmáticas (citoesqueleto rico en actina) que discurren por canalículos óseos, y que les conectan también con los osteoblastos y las células de revestimiento de la superficie ósea (17). Se ha demostrado que los osteocitos tienen una función primordial en la determinación y el mantenimiento de la estructura ósea, actuando como mecanorreceptores capaces de traducir los estímulos mecánicos musculoesqueléticos en estímulos biológicos (18). Así, las microfracturas ponen en marcha el proceso del remodelado óseo debido a que los osteocitos localizados cerca sufren apoptosis, lo cual la lugar a un aumento en la producción de RANKL, también expresado por estas células (19), que lleva a un incremento de la osteoclastogénesis, y por tanto, a iniciarse la resorción (20). Por otro lado, los osteocitos segregan esclerostina, que es un inhibidor de la formación ósea, y que juega un papel esencial en regular la respuesta del hueso a la carga mecánica. Se postula la hipótesis de que la esclerostina se dirige hacia la superficie ósea a través de la red de canalículos ostecíticos, donde inhibe la vía de señalización Wnt/β-catenina en los osteblastos, inhibiendo así su proliferación, debilitando la mineralización y aumentando su apoptosis (21). Un estudio Introducción 24 realizado por Wijenayaka y cols. (22) sugiere que la esclerostina también puede estimular la formación y activación de osteoclastos a través del RANKL, de manera que el osteocito, por mediación de la esclerostina, podría regular a ambas células, osteoblastos y osteoclastos. Respecto a las otras células derivadas del osteoblasto maduro, las células de revestimiento de la superficie ósea, parece ser que juegan un papel en el remodelado óseo previniendo la interacción inapropiada de los precursores del osteoclasto con dicha superficie. Se piensa que las señales que inician la formación osteoclástica podrían estimular a las células de revestimiento para que preparen la resorción ósea, mediante la liberación de una colagenasa que digiere una fina capa de hueso no mineralizado, dejando expuesta la matriz mineralizada. Posteriormente, las células de revestimiento migran, dando lugar a un dosel sobre el área de remodelado, y creando un microambiente para el acoplamiento. Se ha propuesto que las células de revestimiento, que expresan RANKL y otros marcadores osteoblásticos, son responsables de la interacción intercelular entre RANKL y su receptor, RANK, en los precursores osteoclásticos (23). Otras células presentes en el tejido óseo, tales como los macrófagos (osteomacs), las células del endotelio vascular, y los linfocitos T y B, pueden tener una participación en el remodelado óseo, aunque su papel no es aún claro. Mediante la liberación de citoquinas y factores de crecimiento, estas células locales actúan tanto sobre osteoclastos como osteoblastos, generalmente en sentido contrario, estimulando a unos e inhibiendo a los otros a la vez (24-26). Unos promueven la destrucción ósea, como es el caso de las denominadas citoquinas inflamatorias (IL-1, TNF, IL-6), y otros su formación, como la IL-4, los IGFs, las BMP, el TGFβ, la PTHrP, etc. Por último, son bien conocidas las hormonas que actúan sobre el remodelado óseo: - La parathormona (PTH) endógena, hormona hipercalcemiante, que desarrolla fundamentalmente un efecto estimulador de la destrucción ósea. Tal efecto se produce a través de los osteoblastos y su producción de RANKL. En cambio, su Introducción 25 administración intermitente (para tratamiento de la osteoporosis) estimula la formación ósea (27). - La vitamina D, la otra hormona hipercalcemiante fundamental para la mineralización del hueso, tiene receptores específicos en los osteoblastos y osteocitos, en los que estimula la expresión de RANKL, favoreciendo así la diferenciación y maduración osteoclástica y, por tanto, la resorción ósea, en situaciones de hipocalcemia. Pero también estimula la diferenciación del osteoblasto mediante la expresión de factores de crecimiento, y, en consecuencia, la formación ósea (28). - Los estrógenos, que produce un efecto positivo sobre el hueso, a través de diversos mecanismos (29,30). Por una parte, tanto en los osteoclastos como en los osteoblastos poseen receptores estrogénicos, y en los osteoblastos favorece la acción de la OPG frente al RANKL. Por otra, inhiben la producción de citocinas osteorresortivas por los macrófagos y los linfocitos. - Los glucocorticoides, que tienen un efecto facilitador sobre la formación ósea a concentraciones fisiológicas. A concentraciones elevadas, sin embargo, deprimen la actividad de los osteoblastos y, al principio, aumentan la de los osteoclastos, lo que da lugar a una disminución de la masa ósea (31). Además, disminuyen la osteoprotegerina. - La calcitonina, potente agente antirresortivo, aunque tal vez juegue algún papel en la formación ósea, ya que ratones knockout para la calcitonina presentan un aumento de formación ósea (32). - La serotonina se ha revelado como un potente factor inhibidor de los osteoblastos (33). Sintetizada por las células enterocromafines, es vertida a la sangre, pasando el 95% pasa al interior de las plaquetas y accediendo el 5% restante a los osteoblastos, que poseen receptores para ella, pero su mecanismo de acción nos es aún desconocido. Como vemos, pues, en el proceso del remodelado óseo participa una compleja red de elementos celulares, bioquímicos y mecánicos que interaccionan y actúan Introducción 32 fracturas (50-53). En el mecanismo de producción de las fracturas pueden influir algunas circunstancias extraesqueléticas. En este sentido conviene recordar que las fracturas dependen de la concurrencia en un individuo de un hueso frágil y la caída. No es sorprendente que la frecuencia de caídas se asocie también a un mayor riesgo de fractura (54). Cuando se observa la evolución de una cohorte, se puede comprobar como un grupo nada despreciable de fracturas por fragilidad se produce en sujetos con DMO por encima del nivel de osteoporosis (55). Por ello, las estrategias dirigidas a la detección de los individuos con osteoporosis son insuficientes para prevenir las fracturas. Parece más rentable dirigir los esfuerzos a la identificación de individuos con riesgo elevado de fractura. 3. EPIDEMIOLOGÍA En 1995 Melton y cols. estimaron la prevalencia de osteoporosis según los criterios de la Organización Mundial de la Salud (O.M.S.) en mujeres de raza blanca mayores de 50 años, siendo del 15% cuando se mide en una de las tres localizaciones habituales (columna, cadera o muñeca) y del 30% cuando se mide en todas ellas (56). La prevalencia aumenta con la edad, desde el 15% para las edades comprendidas entre 50 y 59 años hasta una prevalencia mayor al 80% para las mujeres con una edad superior a 80 años (57). Según los datos del estudio NHANES III, en varones mayores de 50 años la prevalencia de osteoporosis es de un 8% (58). En España se calcula que 2 millones de mujeres y 800.000 varones presentan osteoporosis; en un estudio de Díaz Curiel y cols., en el que se realizó DXA a 1.305 mujeres españolas entre 20 y 80 años, se encontró una prevalencia de osteoporosis en mujeres >50 años del 26,07% (IC 95%, 22,57-29,57%) (59). Los estudios en varones indican que la prevalencia es del 8,1% en mayores de 50 años (60), y asciende con la edad hasta el 11,3% en mayores de 70 años (61). Introducción 33 Como ya hemos comentado en el apartado anterior, la consecuencia más directa de la osteoporosis es el incremento de la incidencia de fracturas por fragilidad, y su presencia se asocia a un mayor riesgo de presentar nuevas fracturas osteoporóticas, así como a un aumento de la mortalidad y una disminución de la calidad de vida en varones y mujeres (62). En general la osteoporosis ha sido evaluada midiendo la DMO, que guarda una estrecha correlación con la resistencia del hueso y constituye un buen parámetro de predicción del riesgo de fractura. Sin embargo, la DMO no es el único parámetro que predice el riesgo de fractura ya que también son importantes otros factores como la edad (aumenta con la edad), el sexo (mayor en mujeres), la raza (mayor en raza caucásica), las diferencias geográficas (mayor en los países del norte de Europa) y las enfermedades concomitantes. En la actualidad, para decidir cuándo iniciar el tratamiento para la osteoporosis, se evalúa no sólo la DMO, sino también el riesgo absoluto de fractura individualizado a 5-10 años, incorporando factores de riesgo independientes de la DMO como la edad, sexo, peso, fracturas previas, antecedentes familiares de fracturas, tabaquismo, consumo de glucocorticoides, ingesta de alcohol y otros (63). La osteoporosis del varón representa un importante y creciente problema de salud que se encuentra infradiagnosticada en la población general. Se caracteriza por presentar una morbimortalidad más elevada con respecto a la mujer y una alta prevalencia de osteoporosis secundaria. Así, en varones menores de 70 años con osteoporosis entre un 40 y un 60% presenta una osteoporosis secundaria. Las causas más importantes cuantitativamente son las asociadas al exceso de alcohol, la inducida por glucocorticoides y el hipogonadismo primario o secundario. Por causas poco conocidas, la mortalidad hospitalaria por fractura de cadera y fractura vertebral es el doble en varones que en las mujeres (10% frente a 4,7%) y la mortalidad al año de la fractura también es mayor en varones con respecto a mujeres (35-37% frente a 28%). Además, después de una fractura de bajo trauma el riesgo relativo de otra fractura también es mayor en los varones (OR: 3,4; IC 95%: 2,68-4,48) en comparación con las mujeres (OR: 1,95; IC 95%: 1,7-2,25), y la probabilidad de ser estudiado o tratado tras una fractura de cadera es menor en Introducción 34 los varones (4,5%) que en las mujeres (49,5%) (64-67).Algunos autores postulan que la mayor prevalencia de comorbilidades y la menor asistencia terapéutica observada en los varones con fractura por fragilidad podría justificar, en parte, este exceso de morbimortalidad. Figura 5. Incidencia de fracturas vertebrales en función de edad. Estudio EPOS. 2003 3.1. Fractura vertebral La prevalencia de fractura vertebral es difícil de establecer debido a que no existe un consenso sobre la definición radiológica de las deformidades y a que su presentación habitualmente es asintomática. Entre un 20 y 25% de las mujeres mayores de 50 años presentará una fractura vertebral secundaria a osteoporosis según datos de estudios europeos. Las fracturas vertebrales rara vez se presentan en menores de 50 años y aumentan exponencialmente con la edad (68-70). La incidencia anual se considera del 1% en mujeres de 65 años, 2% en las de 75 años y 3% en las mayores de 85 años. En varones mayores de 50 años es de 5,7 a 6,8/1.000 personas/año lo que equivale aproximadamente a la mitad del observado para mujeres (71). Las deformidades vertebrales en la radiografía de columna lumbar y dorsal son tres veces más frecuentes que las fracturas de cadera, y sólo un tercio de las fracturas vertebrales requieren atención médica. Introducción 35 En estudios en población europea como el European Prospective Osteoporotic Study (EPOS) y European Vertebral Osteoporotic Study (EVOS), a los 75-79 años de edad la incidencia de fractura vertebral fue de 13,6/1.000 personas/año para varones y de 29,3/1.000 personas/año para mujeres, y la incidencia global por edad fue de 10,7/1.000 personas/año en mujeres y 5,7/1.000 personas/año en varones (Figura 5) (72,73). Después de una deformidad vertebral existe un aumento del riesgo para nuevas deformidades vertebrales de 7-10 veces, y la presencia de deformidad vertebral prevalente predice una fractura de cadera incidente con un cociente de riesgo de 2,8-4,5, y éste aumenta con el número de deformidades vertebrales (74-76). 3.2. Fractura proximal de fémur Las fracturas de cadera se consideran las fracturas osteopóroticas más importantes por su alta morbimortalidad asociada. En los pacientes con este tipo de fractura menos del 50% se recuperará por completo, el 25% va a necesitar cuidados en su domicilio y un 20% requerirá dependencia continúa posterior a la fractura. Las fracturas de cadera son más frecuentes en mujeres, con una relación mujer/varón de 3 a 1. La edad más frecuente de aparición es entre los 75 y 80 años. La incidencia de fractura de cadera aumenta con la edad, incrementándose exponencialmente a partir de los 50 años, su incidencia en personas menores de 35 años es de 2/100.000 y de 3000/100.000 en mayores de 85 años (77). 3.3. Fractura distal del radio La fractura de tercio distal de radio es más frecuente en mujeres, con una relación mujer-varón de 4 a 1. En las mujeres estas fracturas son más frecuentes en la perimenopausia y su incidencia aumenta rápidamente tras la menopausia para estabilizarse a los 65 años. En varones la incidencia permanece prácticamente constante con la edad. Este tipo de fractura sólo requiere hospitalización en Introducción 36 menos del 20% de los casos, pero incrementan un 50% el riesgo de fractura de cadera (78, 79). 3.4. Tendencias de la epidemiología de la enfermedad La osteoporosis es bien reconocida como un importante problema de salud pública, y su importancia va en aumento con el envejecimiento de la población: se prevé que desde el año 2010 al 2040 la población de individuos de 65 o más años se habrá duplicado, mientras que la de los mayores de 80 años lo hará en 2050 (80). Habrá, pues, un mayor número de personas con osteoporosis y, por tanto, de fracturas: se estima que unos 6,3 millones de fracturas de cadera en 2050. Estudios realizados en poblaciones occidentales (Norteamérica, Europa y Oceanía) han reportado, en general, incrementos en la incidencia de fracturas de cadera a lo largo de la segunda mitad del último siglo, pero aquéllos que han realizado un seguimiento en las 2 últimas décadas han encontrado una estabilización de las cifras, incluso con descensos ajustados por la edad en algunos lugares. Sin embargo, los datos de incidencia en Asia siguen ascendiendo (81). Respecto a las fracturas vertebrales, los estudios epidemiológicos son más complicados debido a la falta de clínica en muchos casos y a la no uniformidad en los criterios a la hora de definir una deformidad vertebral como fractura. Según los estudios realizados, la tendencia es a aumentar con la edad, tanto en hombres como en mujeres, aunque más pronunciados en ellas. Se observa, en contra de lo observado con la fractura de cadera, más homogeneidad en la prevalencia e incidencia en las distintas regiones mundiales. Una interesante revisión publicada en 2013 analizó los datos epidemiológicos de la osteoporosis en cada uno de los países de la Unión Europea, mostrando datos clínicos y económicos del 2010 (82). Los datos referentes a nuestro país, tomando como población en riesgo a los mayores de 50 años de ambos sexos (7.277.000 de hombres y 8.628.000 de mujeres) mostraron una estimación de 2.450.000 personas con osteoporosis, siguiendo los criterios densitométricos de la Introducción 37 O.M.S. Al no existir datos más recientes, se realizó una estimación del riesgo de fractura en base a estudios previos, resultando que el número de fracturas en 2010 sería de 204.000 (40.000 fracturas de cadera, 30.000 fracturas clínicas vertebrales, 30.000 fracturas de antebrazo y 104.000 en otras localizaciones), teniendo lugar el 68 % de ellas en mujeres. En cuanto a la tendencia hasta el 2025, se espera un incremento del 35% de la población (de 15,9 millones a 21,5 millones de individuos mayores de 50 años). Se estimó que el número de fracturas aumentaría a 286.000 (40% de incremento), de las cuales 16.700 serían fracturas de cadera, 11.500 fracturas clínicas vertebrales, 10.000 fracturas de antebrazo y 43.500 de otras localizaciones. El incremento en el número de fractura oscilaría entre el 34 y el 42%, según la localización. Se ha estimado que será particularmente marcado en los hombres (49 %) comparado con las mujeres (36 %). Los autores estiman que, en la Unión Europea en general, los costes aumenten un promedio del 25% en 2025. Además, señalan que la mayoría de los individuos con fractura osteoporótica o con alto riesgo de sufrirla no están tratados, y que el número de pacientes en tratamiento está descendiendo. En España los estudios de tendencia se han realizado con las fracturas de cadera. En un trabajo realizado en Cantabria, se observó que el número de fracturas de cadera aumentó en el periodo de 1988 a 2002, tanto en hombres como en mujeres (83). Otro llevado a cabo en la Comunidad Valenciana observó, durante un periodo de 7 años (1994-2000) también una tendencia positiva, aunque no significativa, en la incidencia de estas fracturas, con un incremento medio mensual de 0,04%. Esta tendencia fue mayor para hombres que para mujeres (84). Más recientemente publicado, el estudio epidemiológico de Azagra y cols. incluyó a pacientes mayores de 65 años durante un período de 14 años. El análisis compara dos períodos de cuatro años (1997-2000 y 2007-2010), mostrando una disminución en la incidencia de la fractura de cadera en los grupos de edad más jóvenes y entre las mujeres, y un aumento en ambos grupos de más de 85 años (85). Se ha publicado también recientemente un estudio de seguimiento tras 20 años de la incidencia de la fractura de cadera en la Isla de Gran Canaria (86), en el que Introducción 38 se observó que tiende a disminuir, principalmente por la reducción observada sólo en hombres, mientras que el índice mujeres/hombres y el tipo de fractura no ha cambiado. Otro trabajo reciente aplicó la herramienta QFracture® para estimar el riesgo de fractura a 10 años, tanto de todas las fracturas osteoporóticas como de cadera, a la población española con los datos de la Encuesta Nacional de Salud de 2006 (87). Se estimó que un total de 552.879 mujeres y 161.922 varones sufrirán una fractura osteoporótica en España en los próximos 10 años. La mayor parte de las fracturas se producirá a partir de los 70 años. En cuanto a las fracturas de cadera, en 10 años las sufrirán 263.351 mujeres, de las cuales la mitad se producirán a partir de los 77 años, y 84.213 varones. Cierto es que la mayor preocupación (con el resultado de un mejor diagnóstico y tratamiento) existente sobre la enfermedad en las últimas décadas ha paliado las previsiones catastróficas de entonces. Pero no podemos bajar la guardia; las cifras siguen siendo alarmantes. Y aunque es cierto que se hacen grandes esfuerzos para detectar la enfermedad, aún existe una elevada proporción de pacientes, no ya con osteoporosis, sino con fracturas, que no reciben tratamiento, como ya hemos señalado anteriormente. Y en ellos hay que prevenir la reaparición de nuevas complicaciones que deterioran más profundamente su estado de salud. 4. DIAGNÓSTICO Si bien la definición actual incide en el problema fundamental de la osteoporosis (mayor fragilidad ósea que conlleva a un incremento del riesgo de padecer fracturas), e integra las características estructurales de la enfermedad (cantidad y calidad ósea), no permite la correcta identificación del paciente, por lo que no es de utilidad en la práctica clínica. Debido a ello, a lo largo de los años se han buscado, a través de herramientas diagnósticas, formas de identificar de manera objetiva a los pacientes con Introducción 39 osteoporosis: desde los años 90 del siglo pasado, con la introducción de la densitometría ósea (DXA) (Figura 6) en la clínica diaria, tras establecer la O.M.S. sus criterios diagnósticos basados en estudios epidemiológicos de densidad mineral ósea (DMO) (Figura 7) (88); pasando por la ultrasonografía cuantitativa (QUS) (Figura 7), que ha demostrado su capacidad de predecir las fracturas osteoporóticas aunque su uso se haya limitado al cribaje de pacientes para la realización de densitometría; hasta los últimos años, con las escalas de riesgo absoluto de fractura a 10 años, que pretenden ponderar los principales factores de riesgo de fractura aparte de la densitometría. Sin embargo, ambas herramientas han sido ampliamente criticadas por no cumplir del todo con el objetivo primordial, que es identificar con un alto índice de especificidad y sensibilidad al paciente con osteoporosis (89). Figura 6. Densitometría ósea (DXA) Introducción 40 Figura 7. Ultrasonografía quantitativa (QUS) 4.1. Diagnóstico de osteoporosis vs. riesgo de fractura Los múltiples intentos por definir la osteoporosis no han hecho más que confundir al clínico, quien, en busca de una forma de identificar al paciente no encuentra más que diversos conceptos que definen distintos aspectos de la enfermedad, pero no la enfermedad en su integridad. Así, la que en su momento pareció la herramienta definitiva para el manejo de la osteoporosis, la densitometría ósea (Figuras 6 y 7), con sus criterios diagnósticos bien definidos basados en la Tscore (90), pasó a ser cuestionada por su escasa sensibilidad para identificar a todos los pacientes con alto riesgo de fractura (lo cual, aunque de manera poco concreta, define a la osteoporosis) (51). Pacientes con baja DMO (y T-score en rango de osteoporosis) no se fracturaban, mientras que sí lo hacía una alta proporción de pacientes cuya T-score estaba en el rango de normalidad u osteopenia. NORMAL T-score > (-1) OSTEOPENIA T-score entre (-1) y (-2,5) OSTEOPOROSIS T-score < (-2,5) OSTEOPOROSIS SEVERA O COMPLICADA T-score < (-2,5) + fractura ósea Figura 8: Criterios diagnósticos de osteoporosis por DXA. Introducción 41 De esta manera adquieren mayor relevancia otros aspectos clínicos que también tienen pujanza en el riesgo de fractura, y que forman parte de los llamados factores de riesgo de fractura (además de la DMO), como son, entre los más relevantes, la edad, los antecedentes personales y familiares de fractura, el bajo índice de masa corporal, o el tratamiento a largo plazo de altas dosis de corticoides. Así y paralelamente surgen los QUS, como técnica que probablemente mide aspectos cualitativos del hueso, y las múltiples "escalas de riesgo" que pretenden ponderar los factores de riesgo con el fin de, objetivamente, señalar a aquellos pacientes con alto riesgo de fractura, y por tanto, con osteoporosis (91). Hoy en día se prefiere este enfoque "multifactorial" hacia la valoración del riesgo de fractura, siendo la baja densidad mineral ósea un factor más; cierto que de gran peso, y aún herramienta estándar para establecer el diagnóstico de osteoporosis (92) pero no el único ni el que más (89). Por esta razón se idearon la escala FRAX® y la escala QFracture®. 4.2. La escala FRAX® Fue creada en el año 2008 por el Prof. Kanis al frente de un grupo de investigadores de la Universidad de Sheffield, y bajo el auspicio de la O.M.S. Su objetivo fue identificar y ponderar los factores de riesgo de fractura más relevantes, para lo cual se basaron en las cohortes poblacionales empleadas para diversos estudios epidemiológicos procedentes de Europa, América del Norte, Asia y Australia. Mediante una fórmula matemática no publicada y oculta, y partiendo de los datos obtenidos de las anteriores cohortes, se creó una herramienta que permite calcular en un individuo el riesgo absoluto de fractura osteoporótica en los 10 años siguientes (93), basándose en una serie de datos clínicos, y pudiéndose usar o no el valor de la DMO en cuello femoral. Se identificaron siete factores de riesgo clínico (fractura previa por fragilidad, historia familiar de fractura de cadera, Introducción 48 conocimiento es imprescindible para la correcta interpretación de los valores obtenidos (116). 4. 5. TBS (Trabecular Bone Score) Recientemente ha sido desarrollada una nueva técnica, el TBS (Trabecular Bone Score), para valorar la microarquitectura ósea a partir de la imagen bidimensional obtenida con la DXA (117-119). TBS es un índice indirecto de la microarquitectura en base a evaluar variaciones de los grados de gris de los pixeles en la imagen DXA. No es una medición física directa de la microarquitectura trabecular, sino más bien un descriptor global de cualidad ósea (117). Un valor bajo de TBS se asocia con menos cantidad, menos conectividad y más separación de las trabéculas, mientras que un alto valor de TBS se correlaciona con una mejor estructura trabecular (119). El TBS puede ser fácilmente aplicado a una imagen DXA mediante el uso de un programa específico y tiene una característica muy atractiva, que es poder ser calculado retrospectivamente a partir de una DXA ya realizada con anterioridad (120). En general, el TBS se correlaciona con las mediciones de μCT, directamente con la fracción de volumen óseo (BV/TV) (118,119,121), la densidad de conectividad y el número de trabéculas (118,119), e inversamente con los índices de separación trabecular (Tb.Sp) e índice de modelo estructural (SMI) (121), aunque no se ha apreciado correlación con el grosor trabecular (Tb.Th) (119,121). En el estudio de Roux y cols., realizado ex vivo en 16 vértebras L3 humanas (121), el TBS se correlacionó con el comportamiento mecánico vertebral. Estudios realizados in vivo han demostrado esta correlación entre el TBS y los parámetros de microarquitectura trabecular (123); sin embargo, estudios realizados con hueso cortical no muestran una correlación con la porosidad, la densidad o el grosor corticales (124). Un amplio número de estudios, trasversales (125-130) y prospectivos (131-134), han demostrado que hay una asociación entre el TBS y el riesgo de fractura Introducción 49 osteoporótica (vertebral de cadera y otras) en mujeres postmenopáusicas, así como también en hombres (135). El efecto del tratamiento con diversos fámacos para la osteoporosis en el TBS ha sido evaluado en varios estudios a lo largo de los últimos años. En general, los cambios en el TBS tras la terapia anti-osteoporótica fueron de menor magnitud que los cambios en la DMO de columna lumbar, si bien depende del tipo de fármaco estudiado; así, las mayores mejoras se obtuvieron con teriparatida, 4,3% a los 2 años, (136), ranelato de estroncio, 3,1% a los 2 años, (137) y denosumab, 2,4% a los 3 años (138), mientras que el tratamiento con bifosfonatos en general llevó a un ligero aumento, alrededor del 1% a los 2-3 años, o al mantenimiento del TBS (139,140). 5. TRATAMIENTO FARMACOLÓGICO DE LA OSTEOPOROSIS El tratamiento correcto de la osteoporosis requiere una serie de actuaciones, algunas de ellas no farmacológicas (ejercicio físico, adecuadas ingesta de calcio y exposición solar para mantener los niveles de calcio y vitamina D necesarios, evitar el abuso de alcohol, tabaco y café, y tomar medidas de prevención de las caídas) y otras farmacológicas. Entre los fármacos aprobados para el tratamiento de la osteoporosis, los bifosfonatos (BF), de acción antirresortiva, constituyen el grupo terapéutico más utilizado. Los bifosfonatos aprobados en nuestro país con esta indicación son alendronato, risedronato ibandronato y zoledronato. Todos ellos han demostrado su eficacia para reducir el riesgo de fractura. Todos, menos zoledronato que tiene una administración intravenosa, son administrados por vía oral, para lo que deben tomarse en ayunas, habitualmente por la mañana, con agua sin gas para minimizar la posibilidad de que se una al esófago, al que pueden producir lesión. No debe tomarse nada más que agua en los siguientes 30 minutos para alendronato y risedronato y 60 minutos para ibandronato, y aún en esas condiciones ideales la absorción de los bifosfonatos es inferior al 1%. La ingesta de cualquier otro tipo de bebida o de comida anula la absorción del fármaco. Entre sus contraindicaciones figuran la hipersensibilidad al fármaco o la Introducción 50 hipocalcemia. No deben emplearse cuando la filtración glomerular es inferior a 35 ml/mn (141), pero existe cierta evidencia de que alendronato y risedronato son seguros y eficaces en pacientes con moderado deterioro de la función renal (142,143). Otros fármacos antirresortivos son los moduladores selectivos de los receptores estrogénicos (SERMs) y denosumab (de más reciente aprobación), mientras que teriparatida es un potente agente osteoformador, y ranelato de estroncio es considerado como un fármaco de acción dual, antirresortiva y osteoformadora, aunque menos potente. 5.1. Bifosfonatos Alendronato Alendronato (ALN) reduce el riesgo de fractura vertebral, no vertebral y de cadera en mujeres afectas de osteoporosis postmenopáusica (144,145). Aunque existen estudios de eficacia en la prevención y tratamiento de la osteoporosis esteroidea y en el varón, en España ALN no tiene aprobada esta indicación. ALN es un fármaco seguro. Entre los efectos secundarios más comúnmente observados con su uso figuran los gastrointestinales: sensación de ardor o quemazón retroesternal, malestar y dolor abdominal. Rara vez se ha descrito erosiones esofágicas, úlceras o sangrados gastrointestinales, sobre todo con la ingesta semanal del fármaco. Los efectos secundarios serios se han descrito en 1/10.000 pacientes, y habitualmente se deben a errores en la forma de tomar el fármaco por parte del paciente (146). Risedronato Risedronato (RIS) está aprobado en España para la prevención y tratamiento tanto de la osteoporosis postmenopáusica, como de la osteoporosis esteroidea y del varón. Inicialmente se administraba en comprimidos de 5 mg diarios. Posteriormente se desarrolló una presentación semanal de 35 mg y, por último, puede tomarse en un solo comprimido al mes, de 75 mg, durante 2 días consecutivos. Introducción 51 RIS reduce el riesgo de fractura vertebral, no vertebral y de cadera, y es un fármaco seguro (147-152). Los efectos secundarios son similares a los descritos para ALN (141,148). Ibandronato Ibandronato (IBN) está aprobado en España para el tratamiento de la osteoporosis postmenopáusica. Se administra en comprimidos de 150 mg en una única toma mensual. IBN reduce el riesgo de fractura vertebral (153,154). No existen estudios prospectivos que demuestren una reducción del riesgo de fractura no vertebral o de cadera. IBN es un fármaco seguro. Los efectos secundarios son similares a los descritos para ALN (141). Los estudios disponibles con IBN se limitan a 3 años de duración. No disponemos de datos sobre seguridad ni eficacia a partir de este período, y tampoco se han publicado estudios referentes a los efectos observados en el hueso al suspender el fármaco. Zoledronato Zoledronato (ZOL) está aprobado en España para el tratamiento de la osteoporosis postmenopáusica, y para el tratamiento tanto de la osteoporosis esteroidea como la del varón. Se administra por vía intravenosa, 5 mg, en una infusión a pasar en 15 minutos, una vez al año. ZOL reduce el riesgo de fractura vertebral, no vertebral y de cadera, así como de segunda fractura de cadera. Asimismo, reduce la mortalidad en estos pacientes (155-158). Zoledronato es un fármaco seguro. En cuanto a sus efectos secundarios, hasta el 30% de los pacientes que reciben su primera dosis pueden presentar una reacción de fase aguda consistente en fiebre, dolores musculares, malestar general, etc., que puede durar varios días y que, por lo general, suele ceder con la Introducción 52 toma de paracetamol. En las siguientes dosis, el porcentaje de reacciones disminuye al 2%. La osteonecrosis de maxilares (ONM) es una complicación que se ha asociado a la utilización de ZOL, pero sólo en aquellos pacientes tratados con neoplasias, en los que se utilizan dosis mucho más elevadas que las requeridas para la osteoporosis. Administrando correctamente 5 mg de ZOL una vez al año, no se ha descrito un mayor riesgo de ONM (159). Existen estudios publicados de seguimiento con ZOL de hasta 6 años, en los que se ha objetivado que las pacientes que continuaban con ZOL durante 6 años tenían menos fracturas vertebrales que aquéllas que habían suspendido el mismo (158). 5.2. Moduladores selectivos de los receptores estrogénicos (SERMs) Raloxifeno Raloxifeno (RLX) se ha aprobado en España para la prevención y tratamiento de la osteoporosis postmenopáusica. Se administra a dosis de 60 mg diarios por vía oral, que puede tomarse con o sin comidas. RLX reduce el riesgo de fracturas vertebrales (160), pero no se ha demostrado su eficacia en la reducción del riesgo de fracturas no-vertebrales o de cadera. Entre sus efectos secundarios destacan el incremento del riesgo de enfermedad tromboembólica venosa, aproximadamente triplicándolo con respecto a los controles, aunque el riesgo absoluto es bajo (141). Por otra parte, el 10% de las pacientes que toman RLX experimentan sintomatología climatérica, sobre todo sofocos y sudoración nocturna, así como calambres en las piernas (161). Se ha establecido la eficacia de RLX en estudios de hasta 4 años de seguimiento (162) y de seguridad hasta 8 años (163). Cuando se suspende RLX, los efectos beneficiosos se pierden rápidamente, en 1-2 años. RLX tiene un efecto extraesquelético muy beneficioso, pues reduce el riesgo de cáncer de mama. En el estudio de referencia MORE, con un seguimiento a 3 Introducción 53 años, esta reducción fue del 76% (164). Sin embargo, no tiene indicación aprobada ni para la prevención ni para el tratamiento de esta enfermedad. Bazedoxifeno Bazedoxifeno (BZD) se ha aprobado en España para la prevención y tratamiento de la osteoporosis postmenopáusica. Se administra a dosis de 60 mg diarios por vía oral, que puede tomarse con o sin comidas. BZD reduce el riesgo de fracturas vertebrales (165), así como de fracturas no vertebrales, en un subgrupo de mujeres con alto riesgo de fractura. Los efectos secundarios de aumento del riesgo de enfermedad tromboembólica venosa, sintomatología climatérica y calambres en las extremidades son similares a los descritos con RLX (141). Se ha establecido la eficacia con BZD con estudios de 5 años de seguimiento y de seguridad con seguimiento de hasta 7 años (166,167). 5.3. Teriparatida (PTH 1-34) Teriparatida (PTH 1-34) está aprobada en España para el tratamiento de la osteoporosis postmenopáusica, en la osteoporosis esteroidea y la osteoporosis en el varón en pacientes con alto riesgo de fractura. Teriparatida se administra por vía subcutánea, a dosis de 20 μg diarias. Se ha demostrado que reduce el riesgo de fracturas vertebrales y no vertebrales (168), y tiene aprobada su indicación en el tratamiento de la osteoporosis esteroidea y del varón. Es el único fármaco exclusivamente anabólico disponible en la actualidad en España, y su utilización continua produce un incremento muy importante en la DMO de la columna lumbar. Entre sus efectos secundarios se han descrito náuseas, hipotensión ortostática y calambres en las piernas. También hipercalcemia, que suele ser leve. Son efectos secundarios transitorios que no obligan a suspender el tratamiento por lo general (168). Introducción 54 La duración del tratamiento con teriparatida está limitada a 24 meses. Cuando se suspende, se observa un rápido descenso de la DMO en el año siguiente, aunque el efecto antifracturario se mantiene durante 1-2 años más (169). La administración de ALN después de teriparatida previene esta pérdida de masa ósea y en algunos casos ha producido un incremento adicional de la misma (170). 5.4. Denosumab Denosumab (DNS) es un anticuerpo monoclonal humano contra el RANKL que reduce la diferenciación de las células precursoras de osteoclastos en sus formas maduras. En nuestro país está aprobado para el tratamiento de la osteoporosis en mujeres postmenopáusicas con riesgo elevado de fracturas. Asimismo, tiene indicación en el tratamiento de la pérdida ósea asociada con la supresión hormonal en hombres con cáncer de próstata con riesgo elevado de fracturas, para la osteoporosis esteroidea y la osteoporosis en el varón. Se utiliza a dosis de 60 mg por vía subcutánea cada 6 meses. DNS reduce el riesgo de fractura vertebral, no vertebral y de cadera (171), y se han publicado estudios de seguimiento de hasta 8 años (172,173). DNS es un fármaco seguro y los estudios publicados sobre sus efectos secundarios son de hasta 6 años de duración (141). Raramente pueden observarse infecciones graves, incluidas infecciones cutáneas, así como dermatitis, eczema y erupciones cutáneas. También se han descrito casos aislados de necrosis de maxilares (174). Cuando se suspende DNS, la DMO disminuye en el período 2 años hasta volver los valores basales (175). 5.5. Fármacos de acción dual. Ranelato de estroncio Ranelato de estroncio (RES) es un fármaco de acción dual (anabolizante y antirresortiva) utilizado en el tratamiento de la osteoporosis severa en mujeres postmenopáusicas y en varones. No tiene indicación en la osteoporosis esteroidea. Introducción 55 Se ha establecido su eficacia en la reducción del riesgo de fracturas vertebrales y no vertebrales en estudios realizados a 5 años (176,177). En un post-hoc se comprobó también la reducción del riesgo de fractura de cadera (178). RES es uno de los fármacos que más estudios tiene efectuados en diferentes poblaciones, desde prevención en osteopenia hasta mujeres de más de 80 años, incluyendo pacientes con y sin fracturas vertebrales, varones y mujeres (179). RES se administra por vía oral en dosis de 2 g diarias separadas de las comidas. Entre los efectos secundarios más frecuentes figuran las molestias digestivas, náuseas, dolor abdominal y diarrea. Disponemos de estudios de seguimiento a 8 años (180), pero, recientemente, la Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios (QEMPS) publicó una nota informativa, en la que indicaba que “El Comité para la Evaluación de Riesgos en Farmacovigilancia europeo (PRAC) ha recomendado la revisión del balance beneficio-riesgo de ranelato de estroncio, así como no utilizar este medicamento en pacientes con alto riesgo de cardiopatía isquémica”, restringiendo su uso a hospitales y sólo cuando no es posible utilizar cualquier otro fármaco. 5.6. Razones para comparar el zoledronato con el denosumab El zoledronato y el denosumab tienen en común que son los fármacos antirresortivos más potentes de que disponemos para el tratamiento de la osteoporosis. Esta potencia, les permite una administración más espaciada, pues en el caso del denosumab, el fármaco se administra cada 6 meses en inyección subcutánea y el zoledronato se administra en una única inyección intravenosa anual. Aún siendo fármacos potentes, cómodos de administrar y teniendo también en común que reducen el riesgo de todas las fracturas por fragilidad, no hemos encontrado en la literatura que hemos podido consultar, ningún estudio “cara a cara” comparando el efecto de estos fármacos en el metabolismo mineral óseo en todos sus apartados: DMO, marcadores de remodelado óseo, Vitamina D, PTH, ultrasonidos, TBS etc., lo que nos motivó a realizar el presente estudio viii Factores de riesgo asociados a fracturas por fragilidad OBJETIVOS Material y Métodos 64 4. Firmar el consentimiento informado. 3. Criterios de exclusión Los criterios de exclusión fueron: 1. Haber recibido tratamiento con bifosfonatos al menos durante los 3 años anteriores al estudio y por un período de tiempo superior a 6 meses. 2. Presencia de hiperparatiroidismo primario, neoplasia o alguna otra enfermedad que pudiera afectar al metabolismo mineral óseo (alcoholismo, hipertiroidismo, diabetes mellitus tipo 1). 3. Toma de medicación que afecte al metabolismo mineral óseo, como corticoides bien inhalados o por vía oral, al menos durante 1 mes en los 3 años anteriores al inicio del estudio. La ingestión de omeprazol, betabloqueantes y tiazidas no fue motivo de exclusión, pero su consumo de registró en la base de datos. 4. Enfermedades neurológicas (Demencia en cualquiera de sus formas) que impidiera asegurar un correcto cumplimiento del tratamiento y la asistencia a las revisiones de control. 5. No haber otorgado su consentimiento por escrito para la realización del presente estudio. El total de pacientes reclutados para el estudio fue inicialmente de 160. En el diagrama de flujo (Figura 11), se recoge el número de pacientes reclutados para el estudio y el proceso de selección seguido hasta completar los 96 participantes que finalmente fueron aleatoriamente asignados al grupo I ó II. Material y Métodos 65 210 pacientes inicialmente valorados 106 pacientes inicialmente valorados 36 no cumplieron los criterios de inclusión 54 no completaron los 3 años de tratamiento 14 no se realizaron las pruebas complementarias 10 varones que fueron excluidos 96 pacientes finalmente incluidas Figura 11. Diagrama de flujo que muestra el proceso de selección de las pacientes incluidas en el estudio Material y Métodos 66 4. Permisos Todas las mujeres eran caucásicas y fueron detenidamente informadas de los objetivos del estudio, el cual fue aprobado por la Comisión de Ética de nuestro Hospital y se desarrolló siguiendo las normas de la Declaración de Helsinki (181). A todas se les solicitó su consentimiento informado por escrito. 5. Cuestionario y exploración física A las participantes del estudio se les aplicó un cuestionario estandarizado y previamente validado (182). La recogida de datos se completó revisando la historia clínica hospitalaria. También se realizó una exploración física completa que incluyó tallar y pesar a las pacientes con ropa ligera. El IMC se obtuvo dividiendo el peso en kilos por el cuadrado de la talla en metros. 6. Diagnóstico de las fracturas Las fracturas vertebrales fueron diagnosticadas por medio de una radiografía lateral de columna dorsolumbar, desde D3 a L5 (Figura 12), aplicando los criterios diagnósticos de Genant (183). Material y Métodos 67 Figura 12. Radiografía lateral de columna dorsal y lumbar mostrando varias fracturas vertebrales. La presencia de fracturas no vertebrales fue recogida por los informes aportados por las pacientes y posteriormente comprobados por los registros hospitalarios. Se consideraron fracturas por fragilidad aquéllas producidas por un traumatismo menor o por una caída al suelo como máximo desde la altura de la persona. Se excluyeron las fracturas producidas en accidentes de tráfico y caídas desde una altura elevada, así como las fracturas de cráneo, cara, metacarpo y falanges. Material y Métodos 68 7. Determinación de la densidad mineral ósea Determinación de la densidad mineral ósea por absorciometría radiológica dual (DXA). La medición de la densidad mineral ósea (DMO) se efectuó tanto en la columna lumbar (L2-L4) como en la extremidad proximal del fémur, utilizando un densitómetro Hologic® QDR-4500 Discovery. Para calcular la T-score se aplicó la fórmula: T-score = (Valor observado – Valor del pico de DMO) / desviación típica del pico de DMO. Los valores del pico de DMO fueron los obtenidos como normales para la población canaria y previamente publicados (184,185). Se obtuvo un coeficiente de variación del 0,75 ± 0,16%. Todas las determinaciones de la DMO fueron realizadas por el mismo técnico (JS). Determinación de parámetros de ultrasonografía cuantitativa (QUS) La ultrasonografía cuantitativa (QUS) se realizó en calcáneo utilizando un ultrasonógrafo Sahara® Hologic. Los parámetros medidos mediante esta técnica son: - La atenuación de la onda de ultrasonidos (Broad-band Ultrasound Attenuation - BUA-) - La velocidad de la onda (Speed of Sound -SOS-) - El índice quantitativo ultrasonográfico (Cuantitative Ultrasoud Index -QUIS-), también llamado Stiffness, que relaciona mediante un algoritmo los anteriores parámetros, BUA y SOS. Material y Métodos 69 8. Cálculo del Trabecular Bone Score (TBS) El TBS es un análisis particular de la imagen de columna lumbar obtenida mediante DXA en el que se puntúa la distribución espacial de las microceldas (pixeles) de manera que según como se distribuyan se “asimile” al grado de deterioro de la microarquitectura. De hecho el TBS se correlaciona positivamente con algunos parámetros histomorfométricos como el volumen trabecular, índice estructural o número de trabéculas. LA DXA utilizaría la media de la densidad de todos los pixeles para calcular el contenido mineral, el TBS utiliza como se distribuyen los pixeles más o menos densos (Figura 13) (186,187). Para calcular el TBS se utilizó el mismo densitómetro Hologic QDR-4500 Discovery, calculándose dicho parámetro por medio del programa informático Med-Imaps SA, obtenido por medio del concurso realizado por la Sociedad Española de Investigación Ósea y Metabolismo Mineral (SEIOMM). Figura 13. Trabecular Bone Score (TBS) 9. Estudios bioquímicos Se obtuvo sangre tras 12 h de ayuno y fue inmediatamente congelada a —80°C. Los parámetros bioquímicos fueron medidos por métodos estandarizados. Material y Métodos 70 Los niveles séricos de vitamina D se midieron por inmunoquimioluminiscencia, mediante el método de Nichols (Nichols Institute Diagnostics, San Clemente, CA). Este método tiene un coeficiente de variación intraensayo del 3,0-4,5% e interensayo del 7,1-10,0%. Los valores dados por el laboratorio como normales oscilan entre 10 y 68 ng/ml. Las concentraciones de parathormona (PTH) sérica para la molécula intacta se determinaron por inmunoquimioluminiscencia, mediante el método de Nichols Advantage. El rango de normalidad en los adultos oscila entre los 6 y los 40 pg/ml, con un coeficiente de variación interensayo del 7,0-9,2%. Los propéptidos de la fracción amino-terminal del colágeno tipo I y los beta-crosslaps en sangre fueron medidos por técnicas previamente descritas (188,189). Los restantes parámetros bioquímicos fueron determinados por técnicas colorimétricas. 10. Efectos secundarios. Para valorar los efectos secundarios, incluimos a todas las pacientes que completaron el estudio durante los 3 años. Se recogieron todos los efectos secundarios y se agruparon de acuerdo con las recomendaciones efectuadas por el MeDRA. La relación entre causalidad entre el fármaco administrado y el acontecimiento adverso fue verificado aplicando el algoritmo de Karch-Lasagna modificado por el Sistema Español de Farmacovigilancia y ampliamente utilizado (190). 11. Valoración de la eficacia A las pacientes del estudio se les efectuó una radiografía lateral de la columna dorsal y lumbar cada año para detectar nuevas fracturas vertebrales, las cuales fueron consideradas como tales aplicando los criterios del método de Genant, que establece como fractura vertebral una disminución del 20% en el cuerpo vertebral, comparándolo con la vértebra adyacente (183). Las fracturas no vertebrales y de Material y Métodos 71 cadera, fueron documentadas con las historias clínicas hospitalarias y/o las correspondientes radiografías, no bastando la información facilitada por las pacientes, que fueron siempre contrastadas. Las fracturas de cráneo, cara, dedos (falanges y metacarpianos) fueron excluidas, ya que no se relacionan con disminución de la DMO, así como aquéllas que se produjeron como consecuencia de un traumatismo importante: caídas desde una altura superior a la propia estatura, escaleras, accidentes de tráfico, golpes, etc. La DMO fue medida por el densitómetro antes descrito, basalmente, y después de 1, 2 y 3 años de tratamiento. Los marcadores bioquímicos de remodelado óseo se midieron en sangre, de la misma manera anteriormente descrita, basalmente y a los 1, 2 y 3 años de tratamiento. Estas determinaciones se realizaron inmediatamente antes de la administración anual, tanto de zoledrónico como de denosumab. 12. Estudio estadístico El análisis estadístico se realizó mediante el programa estadístico SPSS® (Statistical Package for the Social Sciences) versión 16.0. En cada uno de los grupos de estudio, las variables categóricas se resumieron como porcentajes y las numéricas, como medias ± desviación estándar o mediana [intervalo intercuartílico] según se dieran o no los supuestos de normalidad. Los porcentajes se compararon mediante la prueba de la χ2 y las medias mediante la de la t de Student o el test de Wilcoxon para el caso de no normalidad. Para el análisis de la incidencia de fracturas (vertebrales, no vertebrales y de cadera), los grupos de zoledrónico y denosumab fueron comparados sobre la base de tiempo de la primera fractura diagnosticada mediante una prueba de logrank estratificada. Se utilizó el modelo de regresión de riesgos proporcionales de Cox estratificado para estimar el riesgo relativo de fractura entre ambos grupos Material y Métodos 72 tratados. La incidencia de fractura se calculó mediante el método de KaplanMeier. Se analizó el efecto de ambos tratamientos sobre el riesgo de nuevas fracturas aplicando el modelo de regresión logística con ajuste para estratos de edad. Para ello se utilizó un modelo de riesgos proporcionales de Cox estratificado por la edad. La reducción del riesgo absoluto entre ambos grupos de estudio se calculó como la diferencia en la incidencia de 36 meses para el punto final primario y la diferencia en el Kaplan-Meier para los puntos finales secundarios, con el uso de una media ponderada a través de los estratos de edad. RESULTADOS Resultados 80 fármacos que las pacientes estaban tomando en el momento de iniciarse el estudio. Tabla 7. Prevalencia de fracturas por fragilidad en las pacientes incluidas en el estudio. Grupo I Zoledrónico Grupo II Denosumab OR (IC 95%) Chicuadrado Valor de p Todas las fracturas Si No 66,7 33,3 60 40 1,333 (0,579 ; 3,068) 0,459 0,498 Fracturas vertebrales Si No 24,5 75,5 15,6 84,4 1,761 (0,625 ; 4,963) 1,161 0,281 Fracturas no vertebrales* Si No 34 66 33,3 66,7 1,031 (0,573 ; 1,855) 0,010 0,923 Fractura de cadera Si No 8,2 91,8 11,1 88,9 0,711 (0,179 ; 2,832) 0,235 0,628 * Incluye a todas las fracturas no vertebrales (húmero, extremidad distal del radio, costillas, tibia, etc.), pero no a las de cadera. En la tabla 7 se recoge la distribución de fracturas por fragilidad en las pacientes que formaron parte del estudio, en la primera evaluación, al comenzar el mismo. Resultados 81 La distribución de las fracturas, ya fueran todas ellas valoradas en su conjunto, o separando las fracturas vertebrales, las no vertebrales o la de cadera, fue similar en ambos grupos, no observándose diferencias estadísticamente significativas entre ellas. Como fracturas no vertebrales se incluyeron, como su nombre indica, la que no afectaban a los cuerpos vertebrales, pero explícitamente no incluimos en las mismas a las fracturas de cadera. Tabla 8. Valores densitométricos iniciales en la columna lumbar y la extremidad proximal del fémur. Variable Grupo I. Zoledrónico Grupo II. Denosumab Valor de p L2-L4 (g/cm2) 0,780 ± 0,133 0,809 ± 0,142 0,277 T-score -2,2 ± 1 -1,9 ± 1,1 0,277 Cuello femoral (g/cm2) 0,610 ± 0,123 0,592 ± 0,101 0,419 T-score -2,0 ± 0,9 -2,1 ± 0,8 0,419 Total de cadera (g/cm2) 0,727 ± 0,140 0,737 ± 0,105 0,707 T-score -0,9 ± 0,9 -0,7 ± 0,7 0,707 Trocánter (g/cm2) 0,538 ± 0,112 0,532 ± 0,082 0,754 T-score -0,9 ± 0,7 -0,9 ± 0,6 0,754 Intertrocánter (g/cm2) 0,865 ± 0,169 0,879 ± 0,133 0,648 T-score -0,8 ± 0,9 -0,6 ± 0,8 0,648 En la tabla 8 se aprecia que los valores de DMO obtenidos en ambos grupos de pacientes fueron similares, sin encontrarse diferencias estadísticamente significativas ni en la columna lumbar ni en las distintas localizaciones anatómicas de la extremidad proximal del fémur. Resultados 82 Tabla 9. Valores ultrasonográficos obtenidos en el calcáneo. Variable Grupo I. Zoledrónico Grupo II. Denosumab Valor de p BUA (dB/mgHz) 50,9 ± 17,9 50,6 ± 12,8 0,927 T-score -1,6 ± 1,1 -1,7 ± 0,8 0,927 SOS (m/s) 1507,1 ± 25 1503,4 ± 22,4 0,479 T-score -1,9 ± 0,8 -2,0 ± 0,7 0,479 QUI 68,3 ± 16,7 66,4 ± 13 0,569 T-score -1,8 ± 0,9 -1,9 ± 0,7 0,569 En la tabla 9 se recogen los valores ultrasonográficos obtenidos en ambos grupos de pacientes, que fueron similares, sin encontrarse diferencias estadísticamente significativas en los parámetros determinados: atenuación ultrasónica de banda ancha (BUA), velocidad del sonido (SOS) y su parámetro derivado, el índice cuantitativo ultrasonográfico (QUI). Tabla 10. Función renal, glucosa y proteínas totales Variable Grupo I. Zoledrónico Grupo II. Denosumab Valor de p Urea (mg/dl) 39,7 ± 14,5 40,1 ± 13,3 0,881 Creatinina (mg/dl) 0,9 ± 0,2 0,9 ± 0,2 0,674 GFR - MDRD4-IDMS (ml/m/1.73m2) 67,5 ± 10,6 68,3 ± 9,7 0,796 Ácido úrico (mg/dl) 4,3 ± 1,2 4,6 ± 1,2 0,334 Proteínas totales (g/L) 7,1 ± 0,4 7 ± 0,3 0,569 Glucosa (mg/dL) 107,9 ± 39,1 110,2 ± 35,5 0,103 En la tabla 10 se recoge la función renal, las proteínas totales y la glucosa de las pacientes incluidas en el estudio. Los valores obtenidos fueron muy similares, de nuevo sin encontrarse diferencias estadísticamente significativas entre ambos grupos. Resultados 83 Tabla 11. Metabolismo mineral óseo. Marcadores bioquímicos, hormonas calciotropas y vitamina D Variable Grupo I. Zoledrónico Grupo II. Denosumab Valor de p Calcio (mg/dL) 9,8 ± 0,9 9,7 ± 0,5 0,561 Fósforo (mg/dL) 3,5 ± 0,4 3,5 ± 0,4 0,529 Calcio corregido (mg/dL) 9,7 ± 0,8 9,8 ± 0,6 0,654 P1NP 49,6 ± 34,4 54,1 ± 42,7 0,568 Osteocalcina 24,2 ± 14,8 26,6 ± 12,9 0,404 FATR* (UI/L) 2,3 ± 0,7 2,9 ± 0,6 0,001 Β-crosslaps 0,4 ± 0,4 0,5 ± 0,3 0,441 PTH (pg/mL) 56,3 ± 39,7 58,9 ± 40,4 0,756 25-HCC** (ng/mL) 24,3 ± 11,6 25,6 ± 14,5 0,610 * FATR: fosfatasa ácida tartrato-resistente. 25-HCC**: 25 hidroxivitamina D En la tabla 11 mostramos los resultados obtenidos al estudiar el calcio, fósforo, los marcadores bioquímicos de remodelado óseo y las hormonas: PTH y vitamina D. No se objetivaron diferencias estadísticamente significativas entre ambos grupos, con la excepción de la FATR que estaba más elevada en las pacientes del grupo II (p <0,001). Tabla 12. Prevalencia de hipovitaminosis D en las pacientes incluidas en el estudio. Grupo I Zoledrónico Grupo II Denosumab OR (IC 95%) Chicuadrado Valor de p Hipovitaminosis D Sí No 72 28 61,4 38,6 1,943 (0,673; 5,610) 1,521 0,217 Resultados 84 Figura 14. Prevalencia de hipovitaminosis D entre las pacientes del estudio. Datos expresados en porcentajes (%). Tabla 13. Riesgo de fractura a 10 años, calculado por las escalas FRAX® y QFracture® Variable Grupo I. Zoledrónico Grupo II. Denosumab Valor de p FRAX® Cualquier fractura (Major) 14,4 ± 9,8 12,9 ± 8,3 0,455 Fractura de cadera (hip) 6 ± 6,5 5,1 ± 4,9 0,484 QFracture® Cualquier fractura (Major) 12,4 ± 11,2 10,1 ± 8,4 0,268 Fractura de cadera (hip) 6,8 ± 10,2 4,7 ± 7,2 0,262 En la tabla 13, se muestran los valores obtenidos del riesgo de fractura a 10 años, aplicando las escalas FRAX ® y Qfracture ®. No se observaron diferencias Resultados 85 estadísticamente significativas en ninguno de los valores descritos, tanto para el FRAX ® como para el Qfracture ® en ninguna de las fracturas (cualquiera o “major” o específicamente de cadera o “hip”). Aún a riesgo de parecer reiterativos, estos resultados ratifican la correcta aleatorización de ambos grupos de estudio, pues su riesgo de fractura a 10 años fue similar, sin diferencias estadísticamente significativas. 2. Resultados del estudio longitudinal En la 2ª parte de nuestro estudio, mostramos los cambios obtenidos en las diferentes variables estudiadas. Estas se expresan porcentualmente, con respecto a los valores iniciales, en cada uno de los 3 años. 2.1. Marcadores bioquímicos A continuación mostramos los cambios observados en los marcadores bioquímicos de remodelado óseo, tanto de formación como de destrucción, en las pacientes de nuestro estudio. Resultados 86 Tabla 14. Cambios porcentuales (%) en el procolágeno I (P1NP) tras 3 años de tratamiento, entre ambos grupos de pacientes. Grupo I. Zoledrónico Grupo II. Denosumab 12 meses - 82 - 75 24 meses - 67 - 60 36 meses - 60 - 68 En la tabla 14 y en la figura 15 se muestran los cambios obtenidos en los niveles de procolágeno tipo I. Se observa que tras la administración tanto de zoledrónico como de denosumab se obtuvo un importante descenso del P1NP, más intenso durante el primer año (82% y 75%, respectivamente), y que se mantuvo hasta el tercer año, sin existir diferencias estadísticamente significativas entre ambos grupos. Basal 12 24 36 -100 -80 -60 -40 -20 0 Figura 15 cambios porcentuales(%) en el procolageno I ZOL DEN meses cambio porcentuales (%) Resultados 87 Tabla 15. Cambios porcentuales en la osteocalcina tras 3 años de tratamiento, entre ambos grupos de pacientes. Grupo I. Zoledrónico Grupo II. Denosumab 12 meses - 67,2 - 70,1 24 meses - 61,3 -68,2 36 meses - 63,2 - 63,6 En la tabla 15 y en la figura 16 se observan los cambios obtenidos en los niveles de osteocalcina. De nuevo se aprecia que tras la administración tanto de zoledrónico como de denosumab se obtuvo un importante descenso de la osteocalcina, más intenso durante el primer año (67,2% y 70,1%, respectivamente), y que se mantuvo hasta el tercer año, sin existir diferencias estadísticamente significativas entre ambos grupos. Basal 12 24 36 -80 -60 -40 -20 0 Figura 16 cambios porcentuales (%) en la osteocalcina ZOL DEN meses cambios porcentuales(%) Resultados 88 Tabla 16. Cambios porcentuales en el beta-crosslaps tras 3 años de tratamiento, entre ambos grupos de pacientes. Grupo I. Zoledrónico Grupo II. Denosumab 12 meses -79,3 - 82,3 24 meses - 81,3 - 80,1 36 meses - 82,5 - 80,6 En la tabla 16 y en la figura 17 se muestran los cambios producidos en los niveles de beta-crosslaps o CTX. Tras la administración tanto de zoledrónico como de denosumab se produjo un descenso mantenido durante los 3 años, sin existir diferencias estadísticamente significativas entre ambos grupos. Basal 12 24 36 -100 -80 -60 -40 -20 0 Figura 17 cambios porcentuales (%) en beta-crosslaps ZOL DEN meses cambios porcentuales(%) Resultados 89 Tabla 17. Cambios porcentuales en la FATR tras 3 años de tratamiento, entre ambos grupos de pacientes. Grupo I. Zoledrónico Grupo II. Denosumab 12 meses - 75,3 - 78,2 24 meses - 80,2 - 81, 3 36 meses - 81,6 - 82,6 En la tabla 17 y en la figura 18 se muestran los cambios observados en los niveles séricos de fosfatasa ácida tartrato-resistente (FATR). De nuevo apreciamos un marcado descenso de sus niveles en ambos grupos, descenso que se fue incrementando con el paso de los años, siendo más intenso en el tercer año, pero sin existir diferencias estadísticamente significativas entre ambos grupos. Basal 12 24 36 -100 -80 -60 -40 -20 0 Figura 18 cambios porcentual (%) fosfatasa acida tartrato resistente FATR ZOL DEN meses cambios porcentuales (%) Resultados 96 2.3. Ultrasonografía Quantitativa (QUS) de Calcáneo En la tabla 24 y en la figura 25 recogemos los cambios en el SOS, uno los parámetros ultrasonográficos medido en el calcáneo. Se produce un incremento en ambos grupos de pacientes, que es más importante al finaliza el tercer año, pero las diferencias no son estadísticamente significativas entre ambos grupos. Tabla 24. Cambios porcentuales en el SOS tras 3 años de tratamiento, entre ambos grupos de pacientes. Grupo I. Zoledrónico Grupo II. Denosumab 12 meses 3,2 4,2 24 meses 3,6 4,5 36 meses 4,1 5,7* *Diferencia estadísticamente significativa. Basal 12 24 36 0 1 2 3 4 5 6 Figura 25 cambios SOS (Ultrasonido calcaneo) ZOL DEN meses cambio porcentual (%) Resultados 97 En la tabla 25 y en la figura 26 se muestran los cambios en el BUA, otro los parámetros ultrasonográficos medido en el calcáneo. Se produce un incremento en ambos grupos de pacientes, que es más importante al finaliza el tercer año, pero las diferencias no son estadísticamente significativas entre ambos grupos. Tabla 25. Cambios porcentuales en el BUA tras 3 años de tratamiento, entre ambos grupos de pacientes. Grupo I. Zoledrónico Grupo II. Denosumab 12 meses 2,8 4,5 24 meses 4,6 4,9 36 meses 4,7 5,3 Basal 12 24 36 0 1 2 3 4 5 6 Figura 26 cambios en el BUA ( Ultrasonido calcaneo) ZOL DEN meses cambio porcentual (%) Resultados 98 En la tabla 26 y en la figura 27 se recogen los cambios en el QUI, que es el parámetro ultrasonográfico medido en el calcáneo derivado de los otros dos parámetros. Se produce un incremento en ambos grupos de pacientes, que es más importante al finaliza el tercer año. En esta ocasión, las diferencias son estadísticamente significativas entre ambos grupos, y el incremento en el QUI fue mayor en las pacientes que recibieron denosumab al finalizar el tercer año de tratamiento. Tabla 26. Cambios porcentuales en el QUI tras 3 años de tratamiento, entre ambos grupos de pacientes. Grupo I. Zoledrónico Grupo II. Denosumab 12 meses 3,6 4,8 24 meses 4,1 5,2 36 meses 4,3 5,5* *Diferencia estadísticamente significativa. Basal 12 24 36 0 1 2 3 4 5 6 Figura 27 cambios en el QUI ( Ultrasonido calcaneo) ZOL DEN meses cambio porcentual (%) Resultados 99 En la tabla 27 se recogen los efectos secundarios con el zoledrónico que presentaron las pacientes en algún momento de los 3 años en los que duró el estudio. Tabla 27. Efectos secundarios atribuidos al zoledrónico, en los 3 años que duró el estudio Zoledrónico Número (n) Porcentaje (%) Fiebre 5 9,8 Mialgias 8 15,6 Artralgias 6 11,7 Náuseas 4 7,8 Cefalea 4 7,8 Fibrilación auricular 0 0 ONM 0 0 Fracturas atípicas 0 0 En la tabla 28 se recogen los efectos secundarios con el denosumab que presentaron las pacientes en algún momento de los 3 años en los que duró el estudio. Tabla 28. Efectos secundarios atribuidos al denosumab, en los 3 años que duró el estudio Denosumab Número (n) Porcentaje (%) Fiebre 5 11,1 Celulitis 5 11,1 Eczema, reacciones cutáneas no infecciosas 6 13,3 Náuseas 4 8,8 Fibrilación auricular 0 0 ONM 0 0 Fracturas atípicas 0 0 viii Factores de riesgo asociados a fracturas por fragilidad DISCUSIÓN viii Factores de riesgo asociados a fracturas por fragilidad Discusión 103 V. DISCUSIÓN Para la realización de esta Tesis Doctoral, incluimos inicialmente a 210 pacientes, para, posteriormente y una vez comprobados todos los criterios de inclusión y exclusión, efectuar el estudio en 96 mujeres afectas de osteoporosis postmenopáusica. Se trata de un estudio “cara a cara” (head to head en la literatura anglosajona), prospectivo, abierto y aleatorizado. Abierto, porque no utilizamos placebo en ningún grupo y por ser diferentes las vías de administración y el intervalo de cada fármaco (el zoledrónico se administra por vía i.v. 1 vez al año, mientras que el denosumab se administra por vía subcutánea cada 6 meses). Una vez que se cumplían los criterios de inclusión en el estudio, la adjudicación de uno u otro tratamiento se hizo aleatoriamente, a partir de una serie de números obtenidos por un programa informático. La correcta aleatorización de los pacientes se confirma con los resultados obtenidos en la tabla 2, sus características basales. No se observaron diferencias estadísticamente significativas en la edad, talla, peso, envergadura, superficie corporal e IMC, por lo que podemos aceptar que los dos grupos eran similares. En la tabla 3 se muestran los datos relacionados con el hábitat y los estilos de vida de las pacientes que participaron en nuestro estudio. De nuevo, no se objetivaron diferencias estadísticamente significativas ni en el hábitat (rural o urbano), en el consumo actual o pasado de tabaco, en el consumo actual o pasado de alcohol, en el tipo de consumo de alcohol (entre las que reconocieron beber), en el consumo de café así como en la actividad física durante el tiempo libre (sedentaria, actividad física moderada o intensa). En este caso, creemos que la ausencia de diferencias estadísticamente significativas entre ambos grupos nos reafirma en la correcta aleatorización de las pacientes. Es bien conocida la influencia o relación de estas variables tanto con la osteoporosis como con la aparición de fracturas por fragilidad. Algunos estudios Discusión 104 han mostrado una asociación estadísticamente significativa como factor de riesgo para la osteoporosis de estas variables, mientras que en otros trabajos dicha asociación no ha podido establecerse de forma inequívoca. Incluso, en ocasiones se han publicado resultados aparentemente contradictorios (191-207). No entramos en la discusión de estos datos, pues creemos que al estar distribuidos de forma similar en ambos grupos, no han influido en la evolución de los marcadores que hemos estudiado. En la tabla 4 se muestran los datos recogidos de la historia ginecológica de las pacientes. Obtuvimos que las mujeres que fueron incluidas en el grupo II (tratadas con Denosumab), habían tenido la menarquia una media de 6 meses antes que las del grupo I (tratadas con zoledrónico). Aunque las diferencias fueron estadísticamente significativas (p= 0,046), creemos que en este caso, aún siendo así desde el punto de vista estadístico, no tiene significado clínico. Las demás variables analizadas: edad de la menopausia, años fértiles, número de partos con un hijo nacido vivo y los meses de lactancia fueron similares en ambos grupos. En la tabla 5 mostramos la distribución de otras enfermedades en las pacientes que conformaron nuestro estudio. No se observaron diferencias estadísticamente significativas en la prevalencia de HTA, diabetes mellitus tipo 2, hipotiroidismo, cardiopatía isquémica, hipercolesterolemia, artritis reumatoide, insuficiencia cardíaca, arritmias (sobre todo fibrilación auricular), urolitiasis u obesidad. Aunque es conocida la relación de prácticamente todas estas enfermedades con el metabolismo mineral óseo de una u otra manera (208-221), en este caso pensamos que nuestros datos ratifican, una vez más, la correcta aleatorización de ambos grupos, permitiendo la comparación directa de los datos que posteriormente presentamos, sin necesidad de efectuar ajustes por ninguna de estas variables. En la tabla 6 se describe el consumo de fármacos que pueden estar relacionados con el metabolismo mineral óseo en ambos grupos de pacientes. No se observaron diferencias estadísticamente significativas con ninguno de los fármacos que las pacientes estaban tomando en el momento de iniciarse el estudio. Es bien conocida la relación entre el consumo de estos fármacos y el Discusión 105 metabolismo mineral óseo, teniendo un efecto positivo en algunos casos, como las tiazidas o el tratamiento hormonal sustitutivo (222-223), posiblemente positivos, aunque sobre los que existe controversia, como ocurre con las estatinas (225-228) y los beta-bloqueantes (229,230) o bien negativos, como ocurre con los esteroides, tanto tomados por vía oral (231-234) como inhalados (235,236), los antiepilépticos (237-240) y los hipnóticos, aunque éstos últimos su efecto negativo, más que sobre el metabolismo mineral óseo, es mediante el aumento de riesgo de caídas y con ello de fracturas (241,242). Una vez más, la distribución muy similar, sin diferencias estadísticamente significativas entre ambos grupos nos lleva a confirmar la correcta aleatorización de las pacientes incluidos en nuestro estudio. Nos ha llamado la atención el elevado consumo de hipnóticos en ambos grupos, (54,9% en el grupo tratado con zoledrónico y 44,4% en el grupo tratado con denosumab). En la tabla 7 se recoge la distribución de fracturas por fragilidad en las pacientes que formaron parte del estudio, en la primera evaluación, al comenzar el mismo. Se observa que es una población de alto riesgo, pues hasta un 66,7% de las pacientes incluidas en el grupo I y el 60% de las pacientes del grupo II, habían sufrido al menos una fractura por fragilidad al comenzar el estudio. La distribución de las fracturas, ya fueran todas ellas valoradas en su conjunto como por separado (las fracturas vertebrales, las no vertebrales o la de cadera), fue similar en ambos grupos, no observándose diferencias estadísticamente significativas entre ambos grupos. Las fracturas no vertebrales fueron las más frecuentes, con un 34% en las pacientes del grupo I, tratadas con zoledrónico y en el 33,3% en las pacientes del grupo II, tratadas con denosumab. Como fracturas no vertebrales se incluyeron, como su nombre indica, las que no afectaban a los cuerpos vertebrales, pero explícitamente no incluimos en las mismas a las fracturas de cadera. Tanto el zoledrónico como el denosumab han sido aprobados en España como fármacos para la osteoporosis con alto riesgo de fractura. De ahí que las pacientes incluidas en el estudio están fracturadas en su mayor parte. En el Discusión 112 (156). En el total de cadera nuevamente obtuvimos un incremento tras el primer año de tratamiento que fue significativamente superior en la mujeres que recibieron zoledrónico, comparado con aquéllas que recibieron denosumab (4,3% vs 3,4% , p< 0,05). Sin embargo, al final del tercer año de estudio, los valores densitométricos se solaparon, no existiendo diferencias estadísticamente significativas entonces (5,6% vs. 5,3%). El incremento de la DMO descrito en el estudio HORIZON fue del 4% en el cuello femoral al final del tercer año (156). En nuestras pacientes el incremento fue algo superior, concretamente del 5,3%. Las razones pueden ser las mismas apuntadas anteriormente para la DMO de la columna lumbar. Con denosumab obtuvimos un incremento en la DMO del total de cadera del 3,2% en el primer año, del 4,1% en el segundo año y del 5% en el tercer año. En el estudio FREEDOM (171), el incremento en el total de cadera estuvo alrededor de 4% durante los 3 años, resultados algo diferentes a los encontrados por nosotros. Los cambios en el trocánter y el intertrocánter fueron similares en ambos grupos I y II, sin obtenerse diferencias estadísticamente significativas al final del tercer año de tratamiento en ningún caso. No hemos encontrado en la literatura estudios con los que comparar nuestros resultados, lo cual creemos que se debe a que en la actualidad se tiende a mostrar la DMO tan solo del cuello femoral y del total de cadera, como ocurrió en los dos estudios de referencia para zoledrónico y denosumab (156,171). Una novedad en nuestro estudio ha sido el poder estimar lo cambios en el TBS en las pacientes tratadas con zoledrónico o denosumab. El TBS es un nuevo parámetro aún en estudio, que parece estimar las conexiones trabeculares con un programa informático que complementa el empleado para medir la DMO. El TBS parece ser un nuevo y prometedor parámetro para medir la calidad del hueso, de momento solamente en la columna lumbar (177,306,307,120,121,123). No hemos encontrado en la literatura que hemos podido consultar ningún estudio que haya comparado los cambios producidos en el TBS con dos potentes antirresortivos, como son zoledrónico y denosumab. En nuestras pacientes, al cabo de 3 años, los valores de TBS son estadísticamente superiores en las mujeres que recibieron denosumab (4,3% vs. 3,2%), lo cual sugiere una mejoría Discusión 113 en la microarquitectura ósea producida por denosumab, lo cual habría sido previamente sugerida por otros autores (308,309). Cuando analizamos los cambios producidos tras 3 años de tratamiento en los parámetros ultrasonográficos de calcáneo, obtuvimos que las pacientes que habían recibido denosumab mostraron un incremento estadísticamente significativo tanto en el SOS como en el QUI con respecto a las pacientes que recibieron zoledrónico (5,7% vs. 4,1% para el SOS, p<0,01 y 5.5% vs. 4.3% para el QUI, p<0,001). Estos resultados parecen indicar que denosumab produce, además de aumentar la cantidad –DMOdel hueso, una mejoría de la calidad del mismo, pues ya hemos comentado que algunos estudios sugieren que los parámetros ultrasonográficos podrían reflejar aspectos relacionados con la calidad ósea (243-246). Valorando en su conjunto los resultados obtenidos con el TBS y los parámetros ultrasonográficos, nuestros resultados sugieren que denosumab mejora la calidad del hueso de manera estadísticamente superior a zoledrónico en mujeres postmenopáusicas. Finalmente, en lo que respecta a los efectos secundarios, en las pacientes que recibieron zoledrónico la mialgia fue el efecto secundario más frecuente, pues apareció en el 15,6%, seguida de artralgia, que se observó en el 11,7% de las pacientes. La fiebre, náuseas y cefalea no llegaron a alcanzar el 10% de los casos. En cambio, en las pacientes que recibieron denosumab, los efectos secundarios más frecuente fueron eczemas y reacciones cutáneas no infecciosas, que se produjeron en el 13,3% de las pacientes, seguidos de fiebre y celulitis en el 11,1% de las mismas. Queríamos destacar que no observamos ningún caso de fibrilación auricular, osteonecrosis de maxilares o de fracturas diafisarias en las pacientes de nuestro estudio. Cuando se publicó el estudio HORIZON, se describió un incremento en el Discusión 114 riesgo de fibrilación auricular (156), riesgo que posteriormente fue descartado por varios estudios y metaanálisis (310-312). La osteonecrosis de maxilares es un problema que aparece predominantemente en pacientes que sufren cáncer y que reciben unas dosis de bifosfonatos muy superiores a las utilizadas en el tratamiento de la osteoporosis (313-317). No recogimos ningún caso de ONM en nuestras pacientes como tampoco de fracturas diafisarias o atípicas, otra complicación recientemente descrita y que parece más bien relacionada con pacientes que reciben bifosfonatos durante más tiempo que el administrado en nuestros casos (318-322). En el estudio HORIZON, se describió la aparición de 1 caso de ONM en las pacientes que recibieron zoledrónico y 1 caso también en las que recibieron placebo (156). Sin embargo, en el seguimiento de hasta 9 años que se ha realizado en estas pacientes, no se describieron nuevos casos de ONM. Con denosumab también se ha efectuado un seguimiento a largo plazo de las pacientes que participaron en el estudio de referencia, el FREEDOM, habiéndose publicado la aparición de 6 casos de ONM y 1 de fractura diafisaria (323). Dado el número de pacientes que recibieron el fármaco y el escaso número de complicaciones, estos datos confirman la seguridad de ambos fármacos. CONCLUSIONES viii Factores de riesgo asociados a fracturas por fragilidad Conclussiones 117 VI. CONCLUSIONES 1.- Tras la administración de ácido zoledrónico y de denosumab se produce un aumento de la DMO, tanto en la columna lumbar (L2-L4) como en todas las localizaciones anatómicas de la extremidad proximal del fémur, siendo estadísticamente significativo en todos los casos con respecto a los valores basales. El incremento observado en la columna lumbar al final del tercer año fue significativamente superior en las pacientes que recibieron denosumab, mientras que en la cadera el aumento fue similar con ambos fármacos. 2.- Al comparar el efecto de ambos fármacos en los marcadores bioquímicos de remodelado óseo, se observó un marcado descenso de todos los marcadores analizados, tanto de formación como de resorción ósea, con respecto a los valores basales. No obtuvimos diferencias estadísticamente significativas en la reducción obtenida con uno u otro fármaco en ninguno de los marcadores. 3.- El TBS aumenta de forma estadísticamente significativa con respecto a los valores basales en ambos grupos de pacientes. Sin embargo, el incremento es significativamente superior al final del tercer año en las pacientes que recibieron denosumab. 4.- Los parámetros ultrasonográficos medidos en el calcáneo aumentaron en ambos grupos de pacientes. Sin embargo, el incremento es significativamente superior al final del tercer año en el SOS y en el QUI en las pacientes que recibieron denosumab. 5.- Los efectos secundarios fueron escasos y no obligaron a suspender el tratamiento. El efecto adverso más comúnmente observado con el tratamiento de zoledrónico fue la mialgia, mientras que en el tratamiento con denosumab fueron las reacciones cutáneas y los eczemas. viii Factores de riesgo asociados a fracturas por fragilidad BIBLIOGRAFÍA viii Factores de riesgo asociados a fracturas por fragilidad Bibliografía 121 VII. BIBLIOGRAFÍA 1.- NIH Consensus Development Panel on Osteoporosis Prevention, Diagnosis and Therapy. JAMA. 2001; 285:785-95. 2.- Sociedad Española de Investigación Ósea y Metabolismo Mineral. Guías de práctica clínica en la osteoporosis postmenopáusica, glucocorticoidea y del varón. Rev Clin Esp. 2008;208(Supl 1)1:1-24. 3.- González Macias J, Olmos Martínez JM. Fisiopatología de la osteoporosis y mecanismo de acción de la PTH. Rev Osteoporos Metab Miner. 2010;2:517. 4.- Kular J, Tickner J, Chim SM, Xu J. An overview of the regulation of bone remodelling at the cellular level. Clin Biochem. 2012;45(12):863–73. 5.- Li Z, Kong K, Qi W. 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