Prevalencia y significado clínico de los anticuerpos antifofolípidos y los reactantes de fase aguda

UNIVERSIDAD DE LAS PALMAS DE GRAN C ANARIA DEPARTAMENTO DE CIENC IA S CL ÍNICAS TESIS DOC TORAL PREVALENCIA Y SIGNIFICADO CLÍNICO DE LOS ANT ICUERPOS ANTIFOFOLÍPIDOS Y LOS REACTANTES DE FASE AGUDA SATURNINO SUÁREZ ORTEGA Las Palmas de Gran Canaria, Abril de 1996 sums - ~ UN I VERSIDAD DE LA S PA L MA S DE GRAN C ANARIA UN ID AD DE TERCER CICLO Y P OS T GRA DO Reunido el dla de la feroa , d Tribunal nombrado por el Excmo. Sr. Rector Ma¡: foo. de esta Urú•ersidad, el/a aspirante expuso est a TESIS DOCTORAL. T tnnlnada la lectura y contestadas po r eJJa Doctorando/a las objeciones formuladas por los señores miembros del Tribunal, '5te calificó dicho trabajo con la nota de - ---- - -- Las Palmas de Gran Cruiarla a 22 de junio de l996. El/a Presidente/a: Dr. D. Armando T orrés RantírezElla Secretario/ a: Dr . D. Sergio Ru'1 Sm tana , Ella Vocal: Dr. D. Juan Ramos Sara."8 , El/a Vocal: Dr . O. Juan José Cabrera Galvlln, E l/ a Vocal: Dr. D. f' emún Rodri¡uez Moreno, Doc t ora . o~ : D. Saturnino Sullrez Ortega, i l 1 ! l • J ! j • 1 1 1 1 J ! i UNIVERSIDAD DE LAS PALMAS DE GRAN CANARIA DOCTORADO EN MEDICINA DE PARTAMENTO DE CIEN CIAS CLÍNICAS PROGRAMA DE PATOLOGÍA GENERAL PREVALENCIA Y SIGNIFICADO CLÍNICO DE LOS ANTICUERPOS ANTIFOFOLÍPIDOS Y LOS REACTANTESDEFASEAGUDA • 1 Tesis Doctoral presentada p.o r Don Saturnino Suárez Ortega 1 Dirigida p.or el Dr. Don Pedro Betancor León ! 1 1 J ! i El Dim:tar El Doctorando Las Palmas, a 8 de Abril de 1996 T1tu1o. 1 DEPARTAMENTO DE CIENCIAS CL!NICAS FACULTAD DE CIENCIAS MÉDICAS Y DE LA SALUD UNIVERSIDAD DE LAS PALMAS DE GRAN CANARIA PREVALENCIA Y SIGNIFICAOO CLÍNICO DE LOS ANTICUERPOS ANTIFOSFOLÍPIDOS Y REACTANTES DE FASE AGUDA EN DIVERSAS EN FERMEDADES (TUBERCULOSIS , ARTERIOSCLEROSIS Y COLAGE NOSIS), Y EN PERSONAS SANAS . Memoria realizada en el departamento de Ciencias Cl inicas de la Facultad de Ciencias Médicas y de la salud de la Universidad de Las Palmas de Gran Cana ria y Servicio de Medicina I nterna del Comple jo H ospitala rio Las Palmas Nort e, que presenta el licenciado en Medicina y Cirugia SATURNINO SUÁREZ ORTEGA para optar al grado de doctor en Medicina . S. Suáxez. Pt6valencia y siqnific•do de loa AAF y loa RFA. i 1 1 j J • J ! j • Aqradecim.ientoa. 2 AGRADECIMIENTOS : l. - Al Dr. Pedro Betancor León, por la dirección de este trabajo . 2.- Al Colegio de Médicos de Las Palmas por su colaboración en la investigación bibliográfica . 3.- A todos los internistas del Complejo Hospitalario Las Palmas Norte que han colaborado en el estudio de l os pacientes . 4 .- A los servicios de Análisis Clinico del Complejo Hospitalario Las Palmas Norte por su trabajo en la determinación de los anticuerpos antífosfolipidos y reactantes de fase aguda. s .- A los padres de los nifios del grupo de sujetos sanos , que han dado su consentimiento informado para la valoración clinica y analitica de los m is mos. 6.- A la Dirección del Complejo H ospitalario las Palmas Norte por la aceptación de esta investigación en los grupos de arteriosc l erosis , tuberculosis y sujetos sanos , donde han sido considerados como test escrinin. s. Suárez. Prevalencia y siqniticodo dó lo~ AAF y los RFA. ft 1 i j ~ • ' ! j • Aqradecilll.ie . n~o• . 3 7. - A los laboratorios que han co ntribuido en la búsqueda biblio g ráfica . 8 .- A toda aquella persona que ha cont ribuido de algún modo en la el abora ció n de este traba jo y no figura en los apartados a nteriores . s. su are?.. P re vAl •nci• y eiqnificado de l oa AAP y lo• RFA . • J J 1 • J ! • 1 Indice. 4 I.- ÍNDICE • J J 1 • J ! • 1 lntroducc16n gener a l. 11 celular . Un análisis de la alta prevalencia de ACA en situaciones dispares con el nexo referido , junto a la casi ausencia de positividades en sujetos sanos merece ser considerada , ya que toda la filosofia elaborada en torno a la diátesis trombótica de los AAF sea probablemene un epifen6meno que m erece seguirse cuestionando (lll . Los reac tan tes de fase aguda son proteinas cuya concentrac ión plasmática se eleva por encima del 50% de los valores basales como respuesta a una reacción inflamatoria (12 , 13) . Este término englobaria los llamados reactantes de fase aguda positivos , para diferenciarlos de los negativ os , que son pr oteinas cuyo valor desciende cuando aparece la reacción inflamatoria. Estas proteinas, al igual que diversos autoanticuerpos , surgen después de la aparición del d año tisular, que determina tras él la reacción inflamatoria. Se exponen 3 grupos de pacientes afectos de diversas enfermedades (arteriosclerosis, tuberculosis y colagenosis) y un cuarto grupo de personas sanas (niños sanos , en ausencia de procesos intercurrentes) a los que se les determina AAF y diversos reactantes de fase aguda , y al final se extraen las con clusiones en base a los .resultados de todos los grupos. Este trabajo no hace inferencias globales a los AAF dete rm inado p or las técnicas del anticoagulante lópico , ya que su determinación ha sido ocasional y precedida de un APTT alargado, cuya preva le ncia es menor que los ACA y probablemente tenga un significado más claro en la pat ogén esis S. Suáre1. Prev alen ci• y atgn itic ado d• los AAF y loa RFA. 1 1 1 ! l • J ! • 1 • I ntr oduc ción qene rel . 12 del síndrome antifosfolípido primario (SAFP). El papel nulo desempei'lado en el SAPP por la determinación de AAF según la técnica de las pruebas inespecificas de lúes queda expresado en múltiples estudios , a pesar de lo cual se ha realizado de forma global en los 3 primeros grupos de estudio . Se expone a continuación un resumen de las características generales de cad a grupo , que posteriormente se ampliarán en la revisión bibliográfica: La Tuberculosis puede representar un factor de riesgo de trombosis venosa (T V) , circunstancia que ha sido considerada ocasionalmente en trabajos previos (14-16) . Los estudios encontrados según una búsqueda bib liográfica (MEDLINE 19831995) en relación con los ACA en la tuberculosis han sido escasos (17,18), no habiéndose planteado hasta el momento actual los temas de la trombosis venosa , los AAF y los RFA de forma conjunta corno se expone en este grupo, en ninguna ocasión , aunque sí de forma in dependien te (14-16,19,20) . Respecto a la arteriosclerosis, el escaso i nte rés del terna AAF-arteriosclerosis se deriva de la prácticamente ausencia de estudios publicados, según revela una búsqueda bibliográfica ( MEDLINE 1985-1995 ) , encontrando sólo una cita bib li ográfica que hace mención a 6 casos de enfermedad arteriosclerótica asociada a AAF positivos, pero sin hacer referencia a estudios S. suárez. Prevalenci a y atgnifieado do lob AAF y los RFA. ft 1 i j ~ • ' ! j • Introducción general. 13 de prevalencia (21) . Existen bastante datos para afirmar que se trata de un marcador de daño tisular más que un factor de riesgo de fenómenos trombóticos en este proceso, y que probablemente se imbrique en uno más de los fe n óme n os inmunológicos ya constatados en la enfermedad arteriosc ler ótica . De igual modo la presencia de reactantes de fase aguda ha sido poco valorada en la enfermedad arteriosclerótica, salvo el fibrinógeno . En el Lupus eritematoso sistémico (LES) la prevalencia de AAF en presencia de un brote clinico es elevada , empleando cua . lquier método de detección. Es en esta colagenosis donde únicamente uno de los AAF , el anticoagulante lúpico, se ha podido correlacionar con los fenómenos trombóticos (10,22) . La mayor prevalencia de ACA se ha detectado en las enfermedades autoinmunes (23) que es donde más se han investigado lo s AAF, llegando a su acmé en el LES, por su estado de hipercoagula.bilidad demostrado en la clínica (24) . En el tercer grupo se ha estudiado la prevalencia de AAF en enfermedades del tejido conectivo, que es donde el concepto de enfermedad autoinmune cobra mayor relieve , a la par que se ana liza n los reactantes de fase aguda . On cuarto grupo control de niños sanos, que determina la diferencia con los estudios externos que se expondrán a lo s. su.Are~. Prevalencia y significado de los AAF y los RtA. ft 1 i j ~ • ' ! j • I ntroducción general. 14 largo de este trabajo ha sido estudiado valorando la prevalencia de diversos AAF y RFA . Es te grupo control no pretende ser un caso-control clásico (25) donde se enfrentan personas con edades y sexos similares. Lo que se enfrenta entre los 3 grupos an te riores y éste es la presencia frente a la ausencia de daño tisular . S. Suá..rez.. Prevalencia y s i9nJ.tic . 6do de lo• MF y loa RFA. ft 1 i j ~ • ' ! j • Obj•tivo.o. III.- OBJETIVOS s . Suár•z. Prevaloncia y •tqnit1cado de loa 1V\F y loa RFA . 15 R l 1 • J ! i . Objetivo.a .. 16 III.- OBJETIVOS Partiendo de una hipótesis de trabajo de que el daño tisular es en la mayoria de las ocasiones el inductor de los reactantes de fase aguda (precedidos éstos de las citoquin as) y de diversos autoanticuerpos (26 , 27), excluidas las enfermedades autoinmunes (28) , se plantean los siguientes objetivos en la elaboración de este trabajo, que es considerado de tipo transversal y descriptivo (25) . 1 .- Valorar la prevalencia de anticuerpos antifosfolipidos en 3 enfez:medades donde es habitual el dallo tisular : tuberculosis, arteriosclerosis y colage nosis (29,30). 2. - Valorar la prevalencia de anticuerpos antifosfolipidos en ausencia de dallo tisular en un grupo control especifico formado por niflos sanos (31) . 3 . - Valorar la preva l encia de reactantes de fase aguda en las enfermedades con dallo tisular donde se han estudiado los AAF (29 ,30 ) . s. Su6rez. Prevalencia y aignificado de l oa /\AF y 101 RFA. 1 1 1 J 1 1 J ! i Obj etivos . 17 4.- Valorar la preva lencia de reactantes de fase aguda en ausencia de daño tisular en el grupo de niños sanos (31) . 5. - En el grupo de tuberculosis hacer un análisis paralelo de f ac tor es de hipercoagulabilidad, prevalencia de trombosis venosa y definir el significado clínico que podrían desempeñar los AAF en l a t rombo sis venosa asociada a t ub ercu l os i s . 6 .- Análisis descriptivo de los factores de riesgo vascular en el grupo de pacientes con enfermedad arteriosclerótica , centrándose en el doble pape l del fibrinógeno como factor de riesgo vascular y como reactante de fase aguda . 7.- Establecer un significado clínico de los AAF y de los RFA . B. - Utilidad diagnóstica y planteamientos terapéuticos derivados de la presencia de AAF y RFA con una finalidad de desmitificar el papel de los AAF y de los RFA frente a la clínica . La realización del estudio ha durado 4 años . Se comenzó en 1991 y se ha concluido recientemente , en 1995. S. Su6rez. P~eva l eoc i o y ~ignificado de loe 1\AF y loe arA. ft 1 i j ~ • ' ! j • 18 IV.- REVISIÓN BIBLIOGRÁFICA S. SuAre z. PrevalencJa v •lqnificado de loa 1\/1.F y loa AFA. • J J 1 • J ! • 1 Revie:i6n ))1t>li ogr 4t 1c • . 19 IV . - REVISIÓN BIBLIOGRÁFICA IVa.- ANTICUERPOS ANTIFOSFOLÍPIIX>S Los autoanticuerpos son inmunoglobulinas d irigidas contra las propias proteinas del organismo , sólas o asociadas a otras mo l écu l as llamad as hap tenos (32) . Los AAF forman par te de estos autoanticuerpos y se clasifican , atendiendo a la estructura antigénica a la que van dir ig idos , como anticuerpos anticitoplásmicos . Dentro de los AAF se encuentran l os ACA , el AL y los relacionados con la sero l ogía inespecifica de lúes ; ocasionalmente se ha n descrito AAF relacionados con fosfolipidos especif icos como la fosfatidi l serina o fosfoetanolamina . Los autoanticuerpos pueden ser clasificados según el tipo de inmunog lobulina en que están constituidos , o bien según la estructura antigén ic a hacia la que van dirigidos (33) . En el caso de los AAF el fosfolípido actúa como h apteno, unido habitualmente a la proteína plasmática beta2-GPI y la unión de ambos constituye el ant íge no. Aunque los AAF están representados habitualmente por inmunoglobulinas tipo IgG e IgM , han sido descritos también como otras inmu noglobulinas de fo rma ocasio nal (IgA, IgD e IgE) , como ocurre con otros autoanticuerpos (34 ,35) . Recurriendo a la teo rí a cl ás ica de los autoanticuerpos éstos se or i ginan a través de 2 mecanis m os patogénicos s. Suáre2 . Preva le ncia y siqnif i cado de los AAF y los RFA. ft 1 i j ~ • ' ! j • Revisi6n bibliográfica . 20 diferentes (36) , uno, en el que la base del proc eso es un disturbio primario de la inmu nidad (espontáneo o inducido por agentes externos), el cual explicaría las bases de las enfermedades autoinmunes, y un segundo grupo donde la aparición de autoanticuerpos se deriva de la presencia de moléculas derivadas del daño tisular u otras estructuras que se introducen en el organismo (como agentes infecciosos o fármacos), lo que exp li caria la existencia de anticuerpos antinucleares y anticuerpos antifosfolipidos (31, 32) en circunstancias dispares donde el nexo común que les une es el daño tisular. La asociación entre una respuesta autoinmune y las manifestaciones de una determinada enfermedad no implica necesariamente una relación causal entre ellas . Por ejemplo un virus puede producir daño tisular, con la consiguiente liberación de moléculas extrañas, capaz de inducir autoanticuerpos, y, por otro lado puede inducir una respuesta autoinmune actuando directamente sobre el sistema inmune. Sólo se considera enfermedad autoinrnune cua ndo el proceso autoinmune aparece corno el responsable primario de producción de enfermedad (33) . En este caso el proceso autoirunune surge como resultado de un trastorno primario de la inmun idad (inrnunopatia primaria) , en el que los linfocitos producirían sin control un tipo de autoanticuerpos, y, habit ualm ente , a s. suArez. Prevalencia y significado <le l oa ME' y los RFA. ft 1 i j ~ • ' ! j • Revisión b1-blio9r6-!iea.. 27 B.- Test para la determinación de anticuerpos anticardiolipina : lb .- Enzimoinmunoanális is (ELISA) . 2b: Citometria de flujo . C.- Otros test : le. - VDRL y RPR= pruebas inespecificas de lúes. 2c .- ELISA para anticuerpos antifosfatidilserina . 3c .- ELISA para anticuerpos antifosfoetanolamina . 4c. - ELISA para beta2 - glicoproteina I . Los tests que se realizan para la elaboración de este trabajo son descritos con detalle en la metodologia . Múltiples factores i nfluyen en l a determinación de los AAF . estos factores se exponen en la s ig uiente tabla : S. Suá rez. Prevalencia y signific ad o de los AAt y los RFA. ft 1 i j ~ • ' ! j • Revisión biblioqráfica . 28 FACTORES QUE INFLUYEN EN LA DETERMINACIÓN DE LOS ANTICUERPOS ANTIFOSFOLÍPIDOS : AL ACA Factores inhibidores Falso pos i tivo No efecto específicos Presencia de plaquetas Falso negat ivo No efecto Anticoagulantes Fal so pos i tivo No efecto Infecciones Posit ivo Positivo Hiperganmaglobulinemia No efecto Falso positivo Factor Reumatoideo No efecto Falso positivo Tratamiento con calor Falso positivo Falso positivo de muestras de suero Edad No efecto Incremen to + Multiparidad No efecto Incremento + s. Suáre~ . Prevalencia y oi9niCic~do do lo~ AAE y lo& RFA . ft 1 i j ~ • ' ! j • R.ev ia16 n bib l ioqi~é!ic.a . 29 PROCESOS EN LOS QUE SE HAN ENCONTRAOO ANTICUERPOS ANTIFOSFOLÍPIDOS : INMUNOLÓGICAS INFECCIOSAS NEOPLÁS I CAS OTRAS Lupus (L . ) Mononucleosis Mi e loma Aterosclerosis eritematoso Infecciosa múltiple L. Fármacol. Lepra Hodgkin Mielof ibrosis EMTC Tuberculosis LN Hodgkin Diabetes M. A. reumatoide Sif ilis carcinomas de Condroma lacia oermatomioSIDA Co l on Linfedema sitis congénito E. de Behcet Viriasis Cérvix E. de Degos Sd. de Sjtlqren E. de Lyme Próstata E. Will ebrand Anemia HA Rickettsias Sd G-Barré Tiroiditis H. Fiebre Q Sd Sneddon PTI F Mediterránea Miastenia Paludismo A. Temporal Vasculitis Sarcoidosis S. S u• r •t.. Pttlvalen .c ia y siqDiCi c •d O do l oe M. F' y l oa R.FA. ¡¡ 1 i j : • J ! i • Revie10n biblioqrjLica . 30 CLÍN ICA ASOCIADA A LOS ANTICUERPOS ANTIFOSFOLÍPIOOS ; SÍNDROME ANTIFOSFOLÍPIOO PRIMARIO ; El térmi no sindrome antifosfolipido fue introducido con la finalidad de clasificar y estudiar aquellos pa cientes con fenó menos trombóticos y/o abortos a repet i ción que presentaban niveles elevados de MF (48) . El espectro clinico de las enfermedades del tejido conectivo o de naturaleza inmunitaria se ve con cierta frecuencia enriquecido con fenómenos trombóticos arteriales y/o venosos, así como abortos a repetición , que complican su curso y empobrecen el pronóstico . A pesar del escaso conocimie nto de la etiopatogenia del sindrome antifo s folipido primario el conocimient o de su clínica es mejor definid o y está relac ionad a con fenómenos trombóticos bien arteriales y/o venosos que pueden afectar a cualquier ó rgan o. La situación máxima de este cuadro corresponde a una semiologia catastrófica representada por un cuadro trombótico multisistémico y a menudo fatal (49-61) . El SAPP es una entidad de índole clínico , debiend o ex istir al menos un criterio clínico y otro bioquim ico de los 4 criterios si gui en tes ; CRITERIOS CLÍNICOS : 1 .- Abortos a repet ición . 2. - Fenómenos trombóticos arterial es y/o venosos . S. Su6r.z. Prevalencia y oi9n~lic•do d6 101 AAF y loe RFA. ñ 1 i j : • J ! j Rev1•16n bibliográfica . 31 3.- Trornbopenia. CRITERIO BIOQUÍMICO: 1.- AAF positivos de l tipo ACA o AL (si se trata de ACA IgG el nivel ha de ser a titulo medio o alto y si se trata de l anticogulante lúpic o, que éste sea positivo) . La positividad de los AAF debe comprobarse al menos 2 veces y con un intervalo superior a 8 semanas. El sindrome ant i fosfolipido es primario si no existe una enfermedad autoinmune concomitante , y es secundario si el paciente tiene LES u otro proceso asociado. La anatomía patológica del SAPP o secundario es bien definida y consiste en la oclusión no inflamatoria de grandes o peque~os vasos, bien arteriales o venosos . La falta de consenso sobre u na buena definición de l SAPP o secundario radica en que no se precisa el número de eventos oclusivos , el tiempo que debe existir entre los mismos, el papel de las variables de confusión y el criterio diagnóstico para los eventos clinicos . In cluso algunos autores no especifican el titulo minimo de anticuerpos, la especificidad de los mismos, el método de laboratorio empleado o la duración de positividad del test para considerarlo positivo . Aunque la mayor frecuencia de fenómenos trornbóticos ha sido descrita a nivel de extremidades realmente la afectación puede ser de cualquier órgano. En la siguien te t abla se S. Suárez. Prevalencia y signific4do de los AAF y loa RFA . ft 1 i j ~ • ' ! j • 32 describen las alte racion es relacio nadas co n fenómenos tro mbóticos en el si ndrome antifosfolipido primar io . MANIFESTACIONES CLÍNICAS TROMBÓTICAS DEL SÍNDROME ANTIFOSFOLÍPIDO PRIMARIO : VASO AFE CTADO MANIFESTACIÓN CLÍNICA VENAS Ex tremidades Tromboflebitis Higado grandes vasos eequeños vasos Gl á ndulas suprarrenales Enfermedad de Adison Pulmones TEP e Hipertensión pulmonar Piel Livedo reticularis, nódulos , máculas , úlceras . Ojos Trombosis de las venas retinianas ARTERIAS Extemidades Isquemia , gangrena. Cere bro Grandes vasos ACVA, síndrome de Sneddon Pequeilos vasos Encefalopatia aguda , demencia Corazón 8. sutrei . Prevalenc i• y ai9n1!ic•do de loa AA.E y lo• PJ"A . • J J 1 • J ! • 1 Grandes vasos Pequeflos vasos Rii'lón Grandes vasos l?equeflos vasos Higado Grandes vasos Pequei'los vasos l?iel Ojos 33 IAM, angina Miocardiopatia, arritmias Trombosis de la arteria renal Microangiopatia trombótica renal Infarto hepático Hiperplasia nodular regenerat iva Gangrena digi tal Trombosis de art . retinianas ñ 1 i j : • J ! Además están descritos los abortos o muertes fetales a j repetición , sobre todo en el segundo y tercer trimestre del embarazo, en relación con trombosis de los vasos placentarios . Otras manifestaciones asociadas no tienen una clara relación con fenómenos trombóticos , a pesar de presentarse con alta frecuencia como son la corea , el sindrome de GuillainBarré, la mielitis transversa , la necrosis avascular ósea, la anemia hemolitica y l a trombocitopenia . Esta última es uno de los crite rios clinicos del SAPP, como se describió previamente . S. Su,te&. Prevalencia y ~ionittcado de loa ~F y loe R FA . 34 Los anticuerpos anticardiolipina (ACA) son los AAF de más reciente conocimiento, tras el AL y las pruebas inespecif icas de lúes . Fueron detectad os por primera vez por Har ris y cols . en 1983 (4) . Como los otros AAF su significado clinico aún permanece incierto, como lo demuestra un reciente metaanálisis (10) , a pesar de la intensa investigación realizada sobre este tema . Si bien en el lupus eritematoso sistémico (LES) ha podido demostrarse una asociación con trombosis o enfermedad neurológica isquémica (75,76) , ésto no ha podido ser tan definido en las múltiples circunstancias en las que se ha visto positividad , por lo que la terapéutica antitrombótica no es recomendable en pacientes asintomáticos con esta anomalia de laboratorio . En un trabajo reciente se postulaba que la alta prevalencia de ACA en la infección por el VIH estarla relacionada con los trastornos de la inmunidad humoral que pueden presentar estos pacientes (77) . La elevada prevalencia de ACA en diferentes enfermedades sugiere que ex ista un ne xo común desencadenante de su presencia , que seria el mismo para la infección por el VIH que para la arteritis de la temporal (78), o cualquier otro proceso donde se ha demostrado una elevada prevalencia, como ocurre en ancianos aparentemente sanos (79) • En enfermedades infecciosas , bien en ausencia de la infección por ñ 1 i j : • J ! i ke•1•16n blblioqráfica . 35 el VIH (80-83), o en su presencia (84, 85)) la prevalencia de AAf es elevada . Recientes articulos relacionan los ACA con la arteritis de la tempora l (78) ' un proceso inf l amatorio , y con la arteriosclerosis (21, 86) , una enfermedad degenerativa. De alguna manera todos estos procesos comparten un nexo común, que es la alteración de membranas celulares , lo que conlleva una mayor facilidad para que los fosfolípidos se enfrenten directamente al sistema inmune, y desencadenen la producción de estos autoanticuerpos . La ausencia de fenómenos trombóticos de diversa indole en procesos infecciosos, inflamatorio s , o en presencia de clorpromazina (87) asociados a AAF positivos justifica el que se considere que ex istan AAf con o sin potencial de hipercoagulabilidad , como ha sido expuesto recientemente (88) . En estas situaciones los AAf son un epifenómeno de procesos donde la diátesis trombótica no les acompaña, circunstancia totalmente opuesta a lo que ocurre en el lupus eritematoso sistémico . La heterogeneidad de estos anticuerpos debe ser interpretada en el conte x to de la heterogeneidad bioquimica de los fosfolipidos , en estructura y función , y los cambios experimentados cuando se altera la estructura tisular, asi como la posibilidad de que existan diversos anticuerpos que reconocen y reaccionan con diversos epitopos , dependiendo de S. Su~re:. Prevalencia y ai9 · nif icado de lo• MI' y loa RFA. ñ 1 i j : • J ! i 36 la forma estructural en la que se presentan los fosfolipidos al sistema inmune. Recientes in vestigaciones han demostrado que los anticuerpos anticardiolipina no van dirigidos sólo contra la cardiolipina, ya que los ACA IgG purificados requieren de la presencia de una proteina para su unión {8992), que es la beta2 - glicoproteina I (beta2-GPI) . En presencia de daño tisular o activación plaquetaria surgen abundantes fosfolipidos aniónicos, a los que se unen las proteinas plasmáticas beta2-GPI y protromb ina-calcio , que tienen alta afinidad por los fosfolípidos ani6nicos , y al ser éstos ubicuos determinan la aparición de nuevos epitopos , siendo esta respuesta inmune dirigida más bien a proteinas plasmáticas modificadas por los mismos fosfolipidos, actuando los fosfolipidos en el concepto clásico de hapteno. Realmente es la asociación de la beta2-GPI con el f osf olipido quien determina el carácter inmun6geno . El signif ica do clinico de estos autoanticuerpos se centra en el SAPP . La metodologia habitual para su determinación es el método ELISA, que será expuesto posterio:i:mente. Las medidas seguidas en el tratamiento de los procesos trombóticos asociados a los ACA son las mismas que con el anticoagulante lúpico y se exponen en el siguiente apartado . S. SuArei. Prevalencia y ai9nificado d~ loe AAF y loa REA. • J J 1 • J ! • 1 Rev1a1 ón bibli09r6.t i ca. 43 2. - Proteinas cuya concentración aumenta 2 a 4 veces los valo r es basa l es : antiquimotripsina , alfal-antitripsina , orosomucoide, fibrinógeno y haptoglobina . 3 .- Proteinas cuya concentración se incrementa un 50% sobre los valores basales: ceruloplasmina y C3. Otra clasificación hace alusión a la cinética de modificación en el plasma (115) : 1.- De aparición rápida tras la respuesta inflamatoria : son la proteina C re activa y l a proteina S del amiloide . 2.- De evolución med i a, con normalizació n a la s ema na de la reacción inflamatoria (antiquimotripsina) . 3.- De evolución lenta, con retorno a la normalidad después de 10 días de la reacción inflamatoria , destacando el fibri nógeno, la alfal-a nti tripsina y el C3 . $, Su•cez. Prevalencia y ai9n1(lcado de l o tJ M I :" y len l\FI\. i J 1 J 1 • J 3 i Revisi6n blblioc;rática. 44 CLASIFICACIÓN DE LAS PROTEÍNAS PLASMÁTICAS SEGÚN LOS CAMBIOS DE CONCENTRACIÓN EXPERIMENTADOS ANTE LA REACCIÓN INFLAMATORIA (12) : Grupo I Grupo II Grupo III RFA positivos RFA negativos No modificables Alfal-glucoproteina Albúmina Alfa2 - macroglobulina ácida Alfal-antitripsina Pre alb úmina Qu ininógeno Antiquimotripsina Transferrina Antitrombina III Haptoglobina Apo A-1 Hemopexina Ceruloplasmina Fibronectina PROTEÍNA C REACTIVA PROTEÍNA S DEL AMILOI OE Fibrin6geno Factores del complemento La biosintesis de los RFA se realiza principalmente en el higado , merced a la estimulación por citoquinas , liberadas por los macrófagos (116 -11 8) . O. SuAret . Prevalencia y sigftifiondo de loa MF y loa Rt'A, 1 1 j J 1 1 ' ! 1 f Revisión biblio9r•ttca. 45 A los RFA se les atribuye un papel en la regulació n de la homeostasis junto a los otros sistemas reguladores (119 - 121). Estas funciones son : 1 .- Función antiproteasa . 2.- Función depuradora. 3 . - Funciómn reguladora . 4.- Función transportadora . 5 .- Función restauradora . UTILIDAD CLÍNICA DE LOS RFA : Depende de la cuidadosa valoración de los resultados en un contexto clinico definido . La medida secuen cial de estas proteinas en perfil inflamatorio permite diagnosticar y cuantificar el grado de inflamación , seguir la eficacia terapéutica y concocer la presencia de posibles complicaciones . La prueba de elección en muchas situaciones es la proteina e reactiva , por su gran sensibilidad , evolución rápida y fácil metodoloqia (122) . su asociación con proteinas de cinética más lenta ayuda a conocer el tiempo de evolución de un proces o (123-127) . El pape l de las citoquinas como moduladores de la i 1 1 j J • J ! j • producción de los RFA continúa en investigación , sin lograr hasta el mom ento el des pl azamiento de los RFA (120) . El carácter inespecífico de los RFA queda reflejado en la siguiente clasificación donde se exponen las condiciones asociad as a importantes e levaciones de la proteina C reactiva del su ero : l .- ENFERMEDADES IN FLAMATORIAS : Vasculitis sistémicas , artritis reumatoidea , artritis crónica juvenil, espondilitis anquilosante , artropatía psor i ásica, síndrome de Reiter , enfermedad de Crohn , panc r eatitis y apendicitis . 2.- INFECCIONES. 3 .- NEOPLASIAS MALIGNAS : carcinoma, sarcoma y enfermedad de Hodgkin . 4.- NECROSIS ISQUÉMICAS : infarto de mioca r dio . 5 .- TRAUMl\TISMOS : ci r ugía y quemaduras . A l a hora de valorar un resultado prot e ico es importa nte saber qu e los valores de r ef erencia sue len ser realizados en personas jóvenes , los cuales difieren de los de los niños y ancianos (129 , 130) . • J J 1 • J ! • 1 47 Una vez expuesta de un modo general l a bibliografia relacionada con los AAF' y los RFA se expone de una forma individualizada la bibliografia especifica relacionada con lo s 4 grupos de estudio que configuran el contexto global de este trabajo . i 1 j ! ~ • l 3 i 48 !Ve . - GRUPO I: ANTICUERPOS ANTIFOFOLÍPIDOS, REACTANTES DE FASE AGUDA E HIPERCOAGULABILIDAD EN LA TUBERCULOSIS . La Tuberculosis puede representar un factor de riesgo de trombosi s venosa, circunstancia que ha sido considerada ocasionalmente en trabajos previos , uno de ellos matizando que l a rifampicina y las temperaturas frias serian factores coexistentes necesarios (14), otro vinculándo la a las alteraciones endoteliales (15) y figurando en un tercero como una circunstancia más de riesgo de las trombosis venosas en una revisión general de la trombosis venosa (16) . El resto de trabajos que se han detectado correlacionan los fenómenos t r ombóticos , bien arteriales o venosos (131-134) , a la invasión directa de la pared vascular por el Myc ob acter ium tuberculosis o por fenómenos compresivos en la fibrosis mediastinica o retroperitoneal (135,136). Los estudios en contrados según una búsqueda bi b liográf i ca (MEDLINE 19831995) en relación con los ACA en la tuberculosis han sido escasos (17,18) no habiéndose planteado hasta el momento actual los temas de la trombosis venosa y los AAF y los RFA de forma conjunta en ninguna ocasión en la bibliografia investigada, aunque si de forma independiente (1416, 19, 20) . Dicha asociación si figura en un trabajo preliminar a los que aqui se exponen (29) . Estas observaciones fueron las que motivaron el inicio de la primera parte de este trabajo , que s. SuAt•&· Prevalencia y •i9nltlcado do los "A.Ar y loa RFA. i } j ! : • 1 ! j R•viai6n bibllogr6fica. 49 hace alusión a estas asociaciones en la tuberculosis avanzada, foona especifica de la tuberculosis donde se demuestra una gran destrucción tisular . Asi .mismo orientaron a establecer una hipótesis sobre el origen de los anticuerpos antifosfolipidos (26), y a realizar una valoración de los AAF y loa RFA en los otros 3 subgrupos de estudio que constituyen el conjunto de este trabajo . s. Su.Ar•~· Prevalenoi• y •iqni fi cado de loa AAF y loe ~FA. i 1 j ! ~ • l 3 i R~viAión bibli09r6ttca . 50 IVd. - GRUPO II: ANTICUERPOS ANTIFOFOLÍPIDOS Y REACTANTES DE FASE AGODA EN LA ARrEIUOSCLEROSIS. En los ú ltimos al"los se ha n realiza do diversos es tudios so b re los AA F en div e rsas enferm ed ades , inte nt ando involucrarlos en el papel patogénico de las trombosis va sculares . Dentro de estas en fermedades es tti la patologia vas cu lar , centr ada en di v er sas v asculitis como l a arterit i s de la temporal , d on de la prevalencia de ACA es muy alta (137) , y su existencia a titules elevados podria sugerir peor pr onóstico , y en la arteriosclerosis , considerada de indole de gen erativo ( 138), donde el e scaso i n te rés del tema se d eriva de la prácticamente ausencia de estudio s publicados , según revela una búsqueda bibliográfica (MEDLINE 1985-1995)' en contrando só l o una cita bib l iográfica que hace mención a 6 casos de en ferm edad arte ri osclerótica asociada a ACA pos i tivos , pe ro sin hacer referencia a estudios de prevalencia (21) . En el accidente cerebrovascular , sobre todo en jóvenes , si ha sido motivo de inve st igación en múl tiples ocasiones (139,140) , aun que nunca se ha correlacionado ex clusivamente con la enfermedad arte r iosclerótica . En esos trabajos el objetivo era demostrar la alta prevalencia de un nuevo factor de r iesgo vasc ula r , que se añ adia a los má s de 250 co n oc id os (141), muchos de ellos cons iderados como anecdót i co s . El objetivo de este t r abajo es contrario a e sa filosofia , algo asi como demostr ar que los AAF son un epifenómeno de alta s . Suár ez. Prevalencia y ai9nitic1do de lo& AAF y loa RFA. i 1 1 j J • J ! j • 51 prevalencia en la enfermedad arteriosclerótica , cu yo sign ific ado está aún por determinar , aunque con bastante datos para afirmar que se t r ata de un marcador de daflo tisular más que un factor de riesgo de fenómenos trombóticos , y que probablemente se imbrique en uno más de los f en6menos i nm unológicos ya constata d os en la enfermedad arteriosclerótica (142, 143). La presencia de RFA ha sido poco valorada en la ení'ermedad arteriosclerótica , salvo el fibrinógeno . Ex iste n algunos estudios que investigan la proteina e reactiva (144 ,145) . La hiperfibrinogenemia se investiga más como factor de riesgo vascular que como RFA en esta enfermedad . Se ha demostra do una cla ra correlació n con su elevación y la elevación de la velocidad de sedimentación globular , y modificaciones séricas en relación con la edad y cambios estacionales (146,148) . 1 1 1 J 1 • J ! i • Revis16n b1 bl io qr4fica. 52 IVa. - GRUPO III: ANTICUERPOS ANTIFOFOLÍPIDOS, REACTAN'l'ES DE FASE AGUDA Y ANTICUERPOS ANTINUCLEARES EN LAS COLAGENOSIS. En diversas co l agenosis, y más concretamen t e en el Lupus eritematoso sistémico (L ES) la prevalencia de AAF en presencia de un brote cl inico es elevada, empleando cualquier método de detección de los expuestos anteriormente (149) . En esta colagenosis donde únicamente uno de los AAF , el anticoagulante lúpico , se ha podido co rr elacionar con los fenómenos trombóticos (10) . La mayor prevalencia de ACA se ha detectado en las enfermedades autoinmunes (150) que es donde más se ha n i nvestigado los AAF , llegando a su acmé en el LES , por su estado de hipercoagu l abilidad demostrado en la clínica (151) . Ello ha determinado ampliar la clasificación de las distintas variedades del sindrome lúpico con un nuevo síndrome llamado Lupus Atlpico, o sindrome antifosfolipido primario (SAFP) (2) . En este grupo se ha estudiado la prevalencia de AAF en enfermedades del tej ido conectivo , que es donde el concepto de enfermedad autoinmune cobra mayor re l ieve . Ya que la asociación entre una respuesta auto inmune y las manifestaciones de una enfermedad determinada no implica necesar iamen te una relación causal entre ellas , hablamos de enfermedad autoinmune cuando el proceso autoinmune aparece como el respo nsable primario de la producción de la enfermedad s. SulltelPl:eva. lencia y signi fic ad o de loo Mí y l0$ ltf'JL ft 1 i j ~ • ' ! j • Material y ""todo$. 59 este grupo que desarrollaron la trombosis venosa también se les practicó un estudio de coagulació n-fibrin olisis antes de iniciar la terapéutica anticoagulante . S. su•t•~ - Prevalenci1 y e1gn1ticado de l oa AAf' y loa RFA. • J J 1 • J ! • 1 Matería 1 y mi~odos. 60 GRUPO II : ARTERIOSCLEROSIS . En el curso de 2 años (1993-1994), y tras objetivar en un paciente con manifestaciones severas de arteriosclerosis y AAF positivos (137) se ha realizado un estudio prospectivo de prevalencia de AAF y RFA en 40 pacientes con enfermedad arteriosclerótica , demostrada por técnicas de imagen, tras presentación clinica de accidente cerebrovascular o manifestaciones de cardiopatia isquémica . Para ello se elaboró un protocolo centrado en las manifestaciones clinicas , factores de riesgo vascular y alteraciones radiológicas defini d as por eco-doppler y /o arteriografía . El eco-dopler se realizó exclusivamente en troncos supraórticos , mientras la arteriografia fue realizada unas veces a nivel de troncos supraórticos, y otras a nivel de arterias coronarias. A todos los pacientes se les practicaron pruebas inespecificas de lúes (RPRJ , tiempo parcial de tromboplastina activado (APTT) y ACA como expresión de AAF , y niveles de fibrinógeno y VSG para valoración de los reactantes de fase aguda. La detecninación de las pruebas luéticas en el accidente cerebrovascular forma parte de un estudio paralelo de prevalencia de neurolúes en el ACVA (159) . Se descarta en base a la historia clinica y exploraciones complementarias la existencia de enfermedades inflama torias o neoplásicas, y, salvo ocasionales infeccion es intercurrentes , tampoco existian datos de infecciones • J J 1 • J ! • 1 Maeerial y métodos. 61 cró nicas, pr ocesos que comparten co n la ar teriosclero si s la e xi sten cia de da~o tisular . S. Suáre2. Prev•t•nc18 v •iqniticado de los AAF y 101 RFA. 1 1 1 J 1 1 J ! i Maeerial y método~. 62 GRUPO III: COLAGENOSIS. Se estudian 40 pacientes en el curso de 4 años (1991-1994) con enfermedades del tejido conectivo coincidiendo con un brote de actividad clínica y se valora la prevalencia de ACA , RPR y AL como ma r ca d ores de AAF , AN A, y los reactantes de fase aguda proteína C reactiva y fibr in ógeno y la velocidad de sedime n tación globular . La distribución de los tipos de colagenosis ha si do: - Lupus er i tematoso sistémico : 28 . - Artritis reumato i dea : 6. - Colagenopatia de solapamiento : 3. - Otras colagenosis : 3. A todos los casos de practicó RPR en sue ro, como marcador de AAF , y como uno de l os criterios del LES en la clasif i cación de la ARA de 1982. Se valora así mismo la pr e va l en cia de anticuerpos antinuc l ea r es en este grupo , que se determina paralelamente a los otros anticuer p os y la prevale ncia de fenómenos trombóticos , valorada por uno o más episodios de trombosis venosa y /o arterial. S. Suárez . Prevelene1o y 4i9nificado de los A.Ar y los RFA. ft 1 i j ~ • ' ! j • Material y método~. 63 GRUPO 'IV: NIÑOS SANOS. Se estudian 40 niños sanos cuya edad se encuentra comprendida en el intervalo de 4 a 14 años , en el período de dos años (1993-1994) . Se obtuvo consentimiento informado por los padres de los niños . Para su inclusión se requería una exploración física y un protocolo analítico normal. Los niños fueron remi tidos al Hospital por médicos de medicina primaria del ambulatorio de Santa Brígida t r as realizar una historia c línica completa (3 de ellos fueron excluidos por alteraciones analíticas) . La analítica realizada comprende hemograma completo , indice de Quick , glucosa, colesterol total, triglicéridos , uratos , creatinina, GOT , orina elemental y sedimento urinario . Para la valoración de AAF se determinaron ACA y APTT. Para la valoración de los RFA se determinaron el fibrinógeno y la proteína e reactiva , así como la veloc idad de sedimentación globular . Se practicó a todos los n iños el APTT (tiempo parcial de tromboplastina activado) . Uno de los casos excluidos f ue por un APTT prolongado . Los estudios posteriores demostraron que dicho caso se encontraba afecto de enfermedad de von Willebrand . En este grupo no se realizó pruebas luéticas . s. Su~rez. Pt eval cncia y ai9n i ficado de loa AAF y los RFA. ft 1 i j ~ • ' ! j • Matérial y métodos. 64 RELAC I ÓN GLOBAL OE LAS PRUEBAS REALIZADAS EN LOS 4 GRUPOS : Se han realizado en los 4 grupos estudiados y en 2 determinaciones consecutivas las siguientes pruebas para la valoración de anticuerpos antifosfolipidos y reactantes de fase aguda : TUBERCULOSIS ARTERIOSCLEROS COLAGENOSIS Ni f;los SANOS AAF AAF AAF AAF ACA ACA ACA 'ACA RPR RPR RPR APTT APTT 'APTT 'APTT RFA RFA RFA RFA VSG VSG VSG VSG PCR PCR Fibrinógeno Fibrinógeno Fibrinógeno ft 1 i j ~ • ' ! j • Mater i al y m6to<loa. 65 Vb.- MÉTODOS R l 1 • J ! i . Maeerial y métodos. 66 Vb. -MÉTODOS Se analiza la metodología seguida: 1 .- Para l a obtención de la bib liografía . 2 .- Par a la determinación de los anticuerpos antifosfolipidos y los re actantes de fase aguda. 3. - Para el análisis estadístico . 1. - METODOLOGÍA SEGUIDA PARA LA OBTENCIÓN DE LA BIBLIOGRAFÍA : Se ha real iz ado una búsqueda bib liogr á fica por el sis t ema ME DLINE , que comprende el periodo 1980-1995, obtenida a través del Co l egio de Médicos de Las Palmas o a t ravés de la bi blioteca del Hospital del Pino . Las palabras claves empleadas en la búsqueda han sido : Anticuerpos antifosfolipidos , anticuerpos anticardiolipina , anticoagulante lúpico , reactantes de fase aguda, t uberculosis, trombosis venosa , arteriosclerosis , colagenosi s, lupus eritematoso sistémico , hipercoagulabilidad y personas sanas . De las abstracts elegidas se han obtenido los artículos que el autor no dispone en sus suscripciones , solicitadas a través de diversos laboratorios o a t ravés de la biblioteca del Complejo Hospitalario Las Palmas Norte . S. Suárez. Prevalencia y sign ific ado de los 1'AF y lOG RFA . ft 1 i j ~ • ' ! j • Material y métodos. 67 Una revisión manual de la bibliografia de las 3 revistas más importantes de medicina Interna Espafiola ( Medicina Clinica , Revista Clinica Espafiola y Anales de Medi cina I nterna) y de diversos libros de texto ha sido realizada paralelamente . 2. - METODOLOGÍA SEGUIDA PARA LA DETERMINACIÓN DE LOS AAF Y LOS RFA : Los tests habitualmente usados para la determinación de los AAF ya han sido enumera dos previamente en re l ación con la revisión bibliográfica (53) . En este apartado se expone la metodologi a de los test hechos para la realización de este trabajo : l .- DETECCIÓN DE AAF : la .- DETECCIÓN DE ACA : S. SuAl::e2. Prevalencia y ai9nifi C 8d O de loa AAF y loa RFA. ft 1 i j ~ • ' ! j • Material y métodos . 68 TÉCNICA ELISA PARA DETERMINACIÓN DE LOS ANTICUERPOS ANTICARDIOLIPINA : La cuantificación de los ACA se r eal izó por i nmunoanálisis enzimát i co comercia li zado (ELISA) (Cheshire Diagnostics Ltd . - Me nari ni Diagn ósticos) . La técnica consiste básicame n te en fija r el antígeno , en este caso la cardio li pina , en el fondo de un pocil l o de reacc i ón de una placa de " microtitre ", al que se le afiade el suero del p aci e nte . La prese n cia de ACA se visualiza mediante una antiinmunog lobu lin a IgG o !gM marcada con fosfatasa alcalina , que por la ad i ción al su st r ato hi dro l iza la enzima, dando lugar a una sustancia colo r eada (amarillo) , siendo la intensidad del color proporcional a l os niveles de ACA en suero (técn i ca fotométrica) . Se cuantifica mediante l a med i da de la densidad óptica a 405 nm de cada uno de los es t ándares i n ternaciona l es IgG e IgM . Las concentraciones de ACA medid as se exp resan en unidades inte r nacionales GPL (gamma-fosfolipido) o M PL (megafosfolipido) por mililitro , y se considera n estadíst i camente significat i vas (pos i tivas) p ara una población las cifras supe r iores a 15 U GPL/ml para los ACA tipo IgG y mayores de 10 U MPL/ml para los ACA tipo Ig M. Aunque existen ACA IgA, e in c lu so IgD e !GE , éstos no se cuanti f ican en el laboratorio de nuestro hosp i tal. Para los ACA IgG pos i tivos ex iste la s iguiente subc l asificación : Grupo I (entre 15-30 U GPL/mJ.) r eprese n ta una res p uesta positiva débil ; G rupo II (entre 30 y s. Su&~ez. Prevalenc i a y significado de l os A.Ar y loa RFA. ft 1 i j ~ • ' ! j • 75 VZ : RESOL'tADOS VIa. - GRUPO I : TUBERCULOSIS . En el curso de 4 anos han sido estudiados en nuestro hospital 40 pacientes con formas avanzadas de tuberculosis según la definición referida previamente, de los cuales 28 eran hombres y 12 mujeres. La edad media de los pacientes fue de 43 .3±15 años . Se encontraron valores de ACA IgG superiores a 15 U GPL en 19 pacientes ( 4 7. 5%) , siendo la media de los niveles de ACA IgG positivos de 23 .8±9 U GPL/ml, estando comprendido ent re los intervalos de 15.5 y 47 u GPL/ml . En 15 pacientes se determinó los ACA IgM , siendo positivos en 6 casos . La media de los ACA IgM positivos fue de 14. 8±5. 6 U MPL/ml, estando comprendidos en el intervalo de 11.3 a 26.3 U MPL/ml. En 3 pacientes los ACA IgG e IgM fueron positivos a la vez , de lo que se deduce que existió positividad de al menos uno de los dos tipos de ACA en 22 casos (55%) , circunstancia que probableme nte seria mayor si se h ubiese n hecho ACA IgM a todos los casos . Se d etectó hiperfibrinogenemia en 27 de 36 pacientes (75%) , siendo la media de las cifras de fibrinógeno de 574±119 mg/dl en los afectos de hiperfibrinogenemia , con un intervalo de 410 a 889 mg/dl. La trombocitosis existió en 25 pacientes (62 . 5%) , siendo la media de 607880±184157 plaquetas en los casos con trombocitosis , con un intervalo de 403000 a 1180000 plaquetas . El déficit de proteína S fue encontrado en ¡¡ 1 i j : • J ! i • haulta.dos . 76 2 pacientes con trombosis venosa de los 4 investigados (sólo se determinaron en los pacientes con trombosis venosa) . La hipocolesterolemia fue detectada en 22 pacientes ( 55%) ' considerándose hipocolesterolemia a las cifras inferiores a 150 mg/dl de colesterolemia. La velocidad de sedimentación globular fue elevada en 36 casos (90%) , oscilando en el intervalo de 22 a 132 mm a la primera hora, siendo la media de las VSG elevadas de 79.5±29 .4 mm a la primera hora. El derrame pericárdico fue detectado en 5 casos (20. 8%) de los 24 pacientes a los que se le practicó ecocardiograma. Se determ inó el test del RPR en todos los casos , al igual que la serologia especifica de lúes. Se detectó positividad de la RPR en un caso, que coexistió con positividad con las pruebas especificas de lúes . En dicho caso l os ACA fueron negativos . En 3 casos la serologia específica de lúes fue positiva . En sólo un caso se apreció alargamiento del APTT, que coincidió con test del anticoagulante lúpico y ACA positivos y déficit de proteina S. Dentro de los resultados se exponen con detalle 5 pacientes en los que se detectó trombosis venosa, 4 de ellos incluidos en este protocolo. El primer caso se expone por ser el punto de partida que determinó la realización de este estudio . A dicho caso no se le determinaron ningún test para S. Suáraz. Prevalen C 1• y 1i9nificado de loa AAF y lo• ~FA. • J J 1 • J ! • 1 77 valorar la existencia de AAF, y por ello no forma parte de los datos referidos en los 40 casos . En la tabla siguiente se exponen los datos más relevantes de estos casos: CARACTERÍSTICAS DE LOS PACIENTES QUE PRESENTARON TROMBOSIS VENOSA : i Casos 1 Edad 1 Sexo 1 Lugar 1 TV 1 AL 1 RPR 1 lº 46 V Pulmón Cava No No No In fer . hecho hecho hecho I 'º I " 1 V 1 Pu-n 1 :~: .1 (•) 1 (-) 1 (-) 1 r I" 1 V r-· 1 :: 1 ,_, 1 ,_, 1 ,_, 1 1 •· I " I" 1 Pleu" 1 :: .1 C• I 1 (•) 1 (-) 1 5º 80 M Colon Axilo (-) (-) (-) Subcl . S. SuArez. Prevalencia y a1qnl !icado de loa AAf y 101 RFA . • J J 1 • J ! • 1 Resu ltad o• . 78 Caso primero : Varón de 46 años, con historia de etilismo importante, que ingresó por insuficiencia respiratoria. La temperatura ambiental era de 25°C . El indice de Quick y ni ve les de fibrinógeno fueron normales y se apreció moderada trombocitosis. La serologia para los VIH I y II fue negativa . La baciloscopia de esputo fue pos itiva para bacilos ácido - alcohol resistentes (BAAR) en el cultivo en medio de ~wenstein-Jensen ( ML J) creció Mycobacterium tubercu losis (MT) . La placa de tórax reveló infiltrados difusos y cavitación en ambos campos pulmonares. A los 2 d ias de haberse iniciado el tratamie nto con etamb uto l , rifampicina e isoniacida desar ro l ló trombos is de la veva cava inferior , demostrada por ecografia. Posteriormente falleció de muerte súbita . Caso segundo : Varón de 27 a~os , con historia de etilismo , que ingresa por deterioro general y hemoptisis. La temperatura ambiental era de lOºC. La placa de tórax reveló infiltrados bilaterales apicales cavitados . Se objetivó hiperfibrinogenemia, t r ombocitosis y cr it erios gasométricos de insuficiencia respiratoria . La serologia para los VIH I y II fue nega tiva . El esputo fue positivo para BAAR y creció MT en MLJ . L os ACA tipo I gG fueron positivos , y el a nticoagulante lúpico negativo ( he ch os d esp ués de iniciar el tratamiento tuberculostático) . El ecocardiograma fue normal. A las 48 h oras de estancia hospitalaria, y en tratamiento con s. Suáre ~ . Prevalencia y si9nifieado de lo a J\Af y lo s RFA. ft 1 i j ~ • ' ! j • Ro.s ul tbeloa . 79 rifampicina , isoniacida y pirazinamida presenta trombosis femoral e iliaca primitiva izquierda , demostrada por flebografia . A los 6 meses de terminar el tratamiento tuberculostático se practicó un estudio completo de coagulación y f ibrinolisis detectándose déficit de proteína S del 16 por ciento. En dicho momento los ACA continuaban siendo positivos. Caso Tercero: Varón de 28 años, etilico crónico , que ingresa por síndrome tóxico e insuficiencia respiratoria . La te mperatura ambiental era de 12ºC. La Rx tórax mostró afectación pulmonar bilateral por infiltrados cavitados de predominio en hemitórax derecho. Se objetivó trombocitosis e hiperfibrinogenemia . Los ACA, AL, RPR y serologia para los VIH I y II fueron negativos. En el esputo se apreciaron BAAR y creció MT en MLJ . El ecocardiograrna mostró discreto derrame pericárdico . A las 24 horas de colocar un catéter en la vena cava superior desde la flexura del codo izquier do, y sin haberse iniciado tuberculostáticos, presenta trombosis venosa axilo-subclavia del mismo la do, por lo que se retiró el catéter y se indicó tratamiento anticoagulante . A los 6 meses de retirar los t uberculostáticos un estudio completo de coagulación y fibrinolisis fue normal , con negatividad de ACA, AL y RPR . Caso Cuarto : Paci ente de 26 ai'los, que ingresa en nuestro hospital para evaluación de derrame pleural. Tras colocación de catéter venoso central desarrolló trombosis venosa axilo - S. Suárez. Prevalencia y ai9nifícado de loa AA F y loa RFA. ft 1 i j ~ • ' ! j • haultados . 80 subclavia y yugular , que precisó an ticoagulación . Eile diagnosticado por toracoscopia de tuberculosis pulmonar , en base a resultados patológicos y cultivo del liquido pleural y de la biopsia. El AL y los ACA fueron positivos. Evolución posterior hacia la mejoria con tratamiento tuberculostático . Caso quinto : Paciente de 80 aflos, diagnos ticada de tuberculosis colónica , tras práctica de cirugia y anatomia patológica del colon , que reveló granulomas necrotizantes . La evolución fue complicada precisando vias venosas centrale s, tras lo cual presentó trombosis áxilo-subclavia bilateral . Niveles de ACA y AL negativos . Evolución desfavorable , siendo exit us , tr as estancia clinica prolongada . S. Suire z. Pr eval enci• y •ion1Cicado de loe AAP y loa RFA. • J J 1 • J ! • 1 1 l j R oo ultados . 81 Estudio f lebográf i co del caso núme ro 2, donde se apr e cia trombosis veno sa femor al e ilíac a primitiva izquierda : i • ~ 1 ! l o • l .! • 1 • fl:flaultados . 82 Radiogra f ia PA de tórax de l caso número 3, donde se aprecian infiltr ados bilaterales con cavitación. l l. l s. Su~cc~ . Prcv~l~n ci~ y • lgnltlcado de los AAF y Loo Rr A. • 1 1 3 1 1 1 ! i . Re.t>ul tadoG • 83 Se aprecia trombosis áx ilo - subclavia izquierda , correspon di ente al caso número dos . 1 s. Subret. ?revhleJ'1(:j,t1; y ajqnlf1(:llldO de loe AAF y l oe P.F'A. l Reau .1 t.Ad OO • 84 'Vn>. - GRUPO II : AllTEIUOSCLEROSIS . La edad media de los pacie n tes fue de 64.4±9 .7 años , con un intervalo de 37 a 82 años . El 55% (22) eran hombres y el resto mujeres . Se hizo un análisis paralelo de los principales factores de riesgo vascular (FRV) , encontrando HTA en 32 (80%), diabetes en 21 (52 .5%), tabaquismo en 16 (40%) , hipercolesterolemia en 17 (42 . 5%) , hipertrofia ventricular izquierda en 14 (35%), e hiperfibrinogenemia en 18 (45%) (el fibrinóge no fue val orado tanto como FRV como RFA) . La VSG fue elevada en 24 casos (60%). A todos los pacientes se les p racticó ACA tipo IgG, encontrándose positivos en 14 (35%) , siendo la media de los positivos de 26.5±13.5, con intervalo entre 17 y 62 .1 U GPL/ml. A un subgrupo de 23 pacientes se le practicó ACA tipo IgM , s i endo positivos en 7 (23%) , siendo la media de los positivos de 25±11. 9, co n intervalo entre 10.9 y 37 .1 U MPL/ml . Un total de 20 pacientes (50%) tuvieron positivo al menos uno de los dos t i pos de ACA . De los 23 pacientes a los que se les practicaron ambos tipos de ACA sólo en uno fueron ambos p ositivos . Todos los pacientes de este protocolo presentaron prue b as i n específicas de lúes negativas y APTT norma l, como otras técnicas de detección de anticuerpos antifos fol ipidos . En 3 pacientes la sero l og í a específica de lúes fue positiva , pero en ningún c aso hubo alteraciones del líquido cefalorraquídeo , por lo que no se considera l a S. Suá..rez. Prevalencia y signif ! cad o de l oe AAE y los RFA. ft 1 i j ~ • ' ! j • Reaul i: ado &. 91 Se aprecian turr.oraciones periescapulares de naturaleza quistica en paciente con colagenosis de solapamiento (esclerodermia más policondritis recirlivante). s. Suat:&z.. Prev.a .!. el)cia y s:i.gn.1f1Ccld.6 d.G los fV\F y l<:e RFll.. R.eeultado• . 92 VXd . - GRDPO IV : NXÑOS SANOS. La edad media de los niilos fue de 10. 2±2. 8 años, con un interva lo de 4 a 14 af'ios . De los 40 niños , 19 eran varones (47 .5%) . La med ia de los niveles de ACA IgG fue 4.4±3.4 U GPL/ml, estando los va l ores co mprend ido s en un interv alo entre O y 14 . 8 U GPL/ml. La media de lo s niv eles de ACA IgH fue de 2.3±2 .2, estando los valores comprendidos en un inter va lo entre O y 8 .1 U MPL/ml. En ambos isotipos de ACA siempre los valores estuv i eron dentro de la norma li dad. En 7 nitlos los ACA IgG fueron indete ctab les . Los ACA IgM fuer on indetectables en 4 ca s os . Estos 4 casos también tenian indet ectab les los ACA IgG. El APTT, la fibrinogenemia y la VSG fueron normales en todos lo s casos. En uno de los niños la pr o teina e reactiva f ue positiva . 8. 8u irez. Pceveloneia y •lqnlticedo d101 ME' y loa RFA. i J 1 J 1 • J 3 i 93 Fotografía de una nifta correspond i ente al gr upo de persor.as sar.as. 1 1 S. SuArlr e1 . J> 1eval anc1 A y a iqni !io.do de t os AAF y lo s l ~:·A . l i f ' J J • J ! • 1 R.eault.ados • 94 RE.smmN DE RB SUL DDO S : A continuación se exponen todos los resultados relacionados con lo s RFA y lo s AAF en una tabl a de doble e ntrada . AAF-RFA Tuberculos . Arterioscl . Colagenosis Sanos ACA 22 (55\) 20 (50\) 24 (60\) o (0\) AL 1 (de 4) o (0%) 3 (7. 5%) o (0%) RPR o (0%) o (0%) 3 ( 7. 5%) No hecho VSG 36 (90%) 24 (60%) 34 (85%) o (0%) Fibrinógen 27 (67. 5\) 18 (45%) 78% o (0%) PCR No hecha No he cha 24 (60%) 1 (2. 5%) S. Suf.rez:. Prevo . lencia y &.J.9nitieado do loa ME y 101 RfA. i J 1 J 1 • J 3 i 95 1 His tograma donde se represe n ta la prevalencia de los All-F y RFA estudiados : 1 14AF..fV'A "° ! i 35 j ! i • 30 • • • • 25 ! j ' 20 ~ í • • 15 o Tuber c ulo 1il • Ar1eriooclo<OH 10 oCo~• o Sa nos e o RAC . haultadoa . 96 Un an~lisis comparativo de la prevalencia de AAF y de los RFA de los grupos ha dado los siguientes resultados : l.- PREVALE N CIA DE ACA IGG A TÍTULO MEDIO - ALTO : Existe un total de 16 casos con ACA IgG superior a 30 O GPL/ml en el total de los 160 casos estudiados, que se distribuyen en 10 casos en las colagenosis, 3 en la arteriosclerosis y 3 en la tuberculosis, siendo la prevalencia global estadísticamente significativa a favor del grupo de las colagenosis (p>0 .05) , comparado con el de la tuberculosis y la arteriosclerosis . En el grupo de personas sanas no existió ningún caso positivo (todos con valore s infe r iores a 15 u GPL/ml) . 2. - PREVALENCIA DE ACA IGG INDETECTABLE : Se encontraron ACA IgG indetectables en 8 casos, 7 de ellos correspondieron a los niftos sanos y uno de ellos a la arteriosclerosis , siendo la prevalencia global estadisticarnente signi ficati va (p<0 .05) para el grupo de personas sana s comparado con los otros 3 grupos . En los grupos de la tuberculosis y colagenosis no existió ningún caso con ACA IgG indetectable . S. Su6ce1. Prevalencia y siqnifiQado de los AAF y loa JU'A. ¡¡ 1 i j : • J ! i • Resultados . 97 3 .- PREVALENCIA GLOBAL DE ACA IGG ENTRE LOS GRUPOS : Se establece una prevalencia global estadisticamente significativa (p<O . 05) entre los tres primeros grupos con el grupo de nií'los sanos. 4.- PREVALENCIA DE ANTICOAGULANTE LÚPICO : Se establece una prevalencia estadisticamente significativa (p<0.05) para el grupo de las colagenosis respecto a los otros grupos . 5 .- PREVALENCIA DE RFA : Se establece una prevalencia g lo ba l estadísticamente significativa entre l os tres primeros grupos y el de nií'los sanos (p <0 .05) . No se ha podido encontrar correlación positiva entre lo s distintos react.antes de fase aguda, bien den tro de un grupo , bien comparando el mismo reactante entre dos grupos correspon di entes a los 3 primeros grupos de estudio . S. su{tt-e~ . P.tcvaleocia y significado de los Mf ' y lot RFA . ft 1 i j ~ • ' ! j • Discusión . VII.- DISCUSIÓ N S. Suirez . Prevalencia v siqnlf t cado d• lo• AA E y lon RF A. 98 ¡¡ 1 i j : • J ! i • Discuei6n. 99 VI Ia. - GRDPO I: TUBERCULOSIS . En 1990 se detectó en un paciente afecto de tubercu lo s is pulmonar avanzada la presencia de trombosis de la vena cava inferior, sin otra aparente causa que la Tuberculosis (primer caso comentado en los resultados del grupo de la tuberculosis) . Dicho paciente forma parte de una serie de tuberculosis estudiadas en la isla de Fuerteventura en el periodo 1984-1990 (164) . Orientados por dicha detección y la bibliografia general que relaciona dichos problemas clínicos (14-16) se inició un estudio prospectivo intenta nd o corroborar que esta enfermedad representa un factor de riesgo para la trombosis venosa, y paralelamente estudiar la prevalencia de anticuerpos antifosfolipidos, reactantes de fase aguda y factores de riesgo para hipercoagulabilidad . Desde entonces se han detectado los otros 4 casos referidos con trombosis venosa , en el contexto de 40 pacientes con formas avanzadas de tuberculosis no asociada a la infección VIH . Pa ra le lamen te se han comparado l os caso de trombosis venosa inducidos por catéteres venosos profundos en un grupo control . Uno de estos pacientes afecto de Tuberculosis pleural y serologia negativa para los VIH I y II presentó trombosis áxilo - subclavia y yugular interna izquierda, i pso lateral a la colocación del catéter venoso profundo. En este caso un s . Su.4~ez. Prevalenc ia y significado de lo s AAP y los RrA. ft 1 i j ~ • ' ! j • Oiacua.ióo. 100 estudio de coagulación-fibrinolisis detectó AAF positivos (tipo AL) y déficit de proteina s del 65%, circunstancias comunes al segundo caso y que coinciden temporalmente con una reciente publicación (165) donde 7 pacientes de 11 con AAF presentan niveles descendidos de proteina S. Esta podria ser una de las causas que determinan el estado de hipercoagulabilidad e xisten te en algunos pacientes con AAF; no obstante la escasa literatura existente al respecto y los pocos casos estudiados en este trabajo solamente podrían considerarse como punto de base observacional para continuar estudios más amplios. La paciente quinta , de edad avanzada , afecta de una forma extrapulmonar de tuberculosis (colónica), desarroll ó trombosis venosa de ambas subclavias tras colocación de catéteres profundos . Esta circunstancia que no se ha encontrado descrita en la literatura conecta la tuberculosis colónica y trombosis venosa (166). Se determinaron ACA y AL estando con tratamiento y el resultado fue negativo. La tuberculosis avanzada determina una pérdida global de actividad, puede acompañarse de trombocitosis , hiperfibrinogenemia, ACA positivos (17,18) , complejos inmunes circu lan tes, insuficiencia respiratoria e hipertensión pulmonar, tamponade per i cárdico y lupus inducido por fármacos (1 67,168), circunstancias que favorecen los fenómenos trombóticos. Todo el contexto está vinculado a la intensa estimulación inmune derivada probablemente del gran nó.mero de S. Suárez. Prevaiencio y • 1C)nificado do lo• AA.t y l oa RFA. • J J 1 • J ! • 1 D! acuai6n. 107 Diversos reactantes de fase aguda como el fibrinógeno, la proteina C reactiva y la prote1na sérica A del amiloide (181) , as1 como la velocidad de sedimentación globular (182) , que se encuentran de un modo general elevados en procesos infecciosos y también en la tuberculosis activa (20) podrian tener una base patogénica similar . Un estudio reciente demostraba que algunas de estas proteinas interactuaban con diversas lipoproteinas , lo que de algún modo podrian condicionar ciertas alteraciones lip1dicas demostradas en enfermedades infecciosas (183), y todas ellas a su vez podr1an ser inducidas por el daño tisular, creando as1 una hipótesis unif icado ra de las teorias inmunológicas autoirununes por un lado y de reactantes de fase aguda, de carácter no inmunológico, por otro, donde fuese el daño tisular el factor causal de todos estos fenómenos. Aceptando esta teor1a el papel que desempe~a la VSG en diversas enfermedades, al igual que los reactantes de fase aguda, podría ser atribuido a l os ACA , pero al ser éstos de patogenia inmune es de esperar que su aparición y desaparición sea más lenta que los clásicos rectantes de fase aguda. El papel que la trombocitosis podría presentar en relación con los reactantes de fase aguda, cuando se considera reactiva, en lugar de clonal ha sido investigado recientemente (184), llegándose a demostrar una cierta correlación entre el S. Suárez. Prevalencia y ai gnificado de loe MJ' y lo • RFA. 1 1 1 J 1 1 J ! i Dlecuaión. 108 reactante proteina C reactiva , la trombocitosis no clonal y la interleukina-6 . Esta correlación no ha podido ser demostrada en este trabajo cuando se comparan la hiperfibrinogenemia con la trombocitosis . Se podria considerar que la asociación de RFA y trombocitosis es habitualmente una trombocitosis no clonal , que , por otro lado no parece asociarse a los riesgos trombóticos habituales de las trombocitosis clonales asocidas a sindromes raieloproliferativos . Se ha de notar que la asociación de trombocitosis reactiva y trombocitosis clonal también ex iste, circunstancia a considerar cuando las cifras de pla qu etas son muy elevadas (superiores a 1000000). La presencia de in terleukina-6 elevada en la trombocitosis reactiva como posible inductor de la misma conecta asimismo con la hipocolesterolemia, circunstancia detectada en una frecuencia elevada en la tuberculosis en este trabajo . La hipocolesterolemia podría estar r elacionada en las enfermedades infecciosas o inflamatorias con citoquinas que disminuyen la síntesis y secreción hepática de lipoproteinas a nivel hepático (185) . En un trabajo pr evio se ha constatado la frecuente asociación entre síndromes mieloproliferativos y tuberculosis (186) , lo que dific u lta aún más la valoración de la trombocitosis, al incrementar dicha asociación la ya habitual asociación de tuberculosis y trombocitosis, como ha sido demostrado en este trabajo . S. s· uArez . Prevel•ncto y ai9nlficado de. loa AAF' y l o• RFA. 1 1 1 J 1 1 J ! i Discusión. 109 A modo de resumen se puede concluir que la tube rculos is avanzada presenta un factor de riesgo de trombosis venosa y que en la misma se detecta con alta prevalencia los AAF y di versos reactantes de fase aguda . La elevada prevalencia de trombocitosis e hip ocolesterolemia tiene un significado similar a los reactantes de fase aguda y su presen cia al igual que los RFA depende de la liberación previa de citoquinas. S. SuArez. Prevalencio y 3ignificado de los >.Al' y lo$ RFA . ft 1 i j ~ • ' ! j • 01ac\l.110n. 110 Vlb.- GROPO II : AR1'BRIOSCLEROSIS . La elevada prevalencia de AAF (v alorada p or los ACA) detectada en la arteriosclerosis ava nzada, definida ésta en bases morfológicas , no sorprende en estos momentos, ya que estudiando enfermedades sistémicas de indole diversa es común encon trar estos anticuerpos pos itivos en cua lquier proceso que exista dar'!o tisular (72 - 84). Una alta preva lencia de reactantes de fase aguda desencadenada por el daño tisular relacionado con la arteriosclerosis es igualmente esperada . Una de las técnicas básicas par a defi n ir la arte riosclero sis, la ecog raf ia (187) , ba sido el método de elección para verificar la existencia de arteriosclerosis en este trabajo , junto a otr a técnica más antigua y agre siva, la arteriografia (188) . Las ma nifestacion es clinicas del grupo elegido y las arterias estudiadas son las más frecuentemente afectadas por la enfermedad arteriosclerótica, el infarto de miocardio y el accid ente cer ebrov ascular . Al igual que ocurre en otros procesos, seria necesario preg untarse el por qué ex isten AAF y RFA en unos pacientes con arteriosclerosis y en otros no , de l mi smo modo que nos preguntamos por qué la enfermedad arteriosclerótica no daña de modo uniforme todos los vasos en un mismo sujeto (138 , 189) , o por qué unos diabéticos sufren las complica c iones s . Sutrez. l?revalencia y ai~nLCJ.cado de loa 'M . 't "" y lo• RPA. i 1 i ! 1 • i ! i Discusi6n. 111 metadiabéticas y otros no, o las experimentan con más intensidad en un órgano que en otro . Quizás en todos ellos seria fácil admitir la presencia endógena de genes que inclinan la balanza hacia una u otra manifestación. También seria posible en el caso de la asociación arteríosclerosis-AAF admitir que depende del azar el que el sistema inmune interactúe con los tejidos dañados . O incluso considerar que se trata de uno de los tantos fenómenos que habitualmente se acompañan con la vejez (79,190,191) . Precisar qué es lo primero en estas circunstancias queda sujeto a razonamientos diversos y nunca concluyentes (153). Es posible que ambas circunsta ncias sean las responsables de esta al ta prevalencia de autoanticuerpos y RFA en la enfermedad arteriosclerótica . Aplicar el mismo razonamiento a las otras enfermedades estudiadas en los otros grupos que se presentan en este trabajo no tiene cabida, ya que los otros grupos aún teniendo elevada prevalencia de autoanticuerpos y RFA no pertenecen a edades avanzadas . En la arteritis de la tempora l los estudios publicados sugieren un peor pronóstico si los AAF son elevados (79) . En la enfermedad arteriosclerótica el posible indicador pronóstico de los mismos está aún por determinar, ya que no se han hecho estudios en este aspecto . Se ha de puntualizar que el grupo elegido ha sido estudiado en un momento en el que la arteriosclerosis coexiste con complicaciones isquémicas, lo que podría sin duda determinar que la prevalencia en estas ft 1 i j ~ • ' ! j • Di scusi6n. 112 condiciones sea superior a la que se encontraria cuando la arteriosclerosis no se acompaña de complicaciones agudas . En la diabetes prolongada con complicaciones metadiabéticas fue descr ito previamente elevaciones marcadas del f ibrinógeno, que explicaban la elevación de la VSG presente en estos pacientes (146) , sin otra aparente causa . Quizás el daño tisular de la aterosclerosis severa fuera inductor del fibrinógeno como reactante de fase aguda (una incidencia del 44. 4% en esta serie) y quizás también sea el daño tisular el inductor de los ACA , y la explicación a un articulo reciente donde se describe la asociación arteriosclerosis - ACA (21) . Esta circunstancia no debe ser interpretada como una de las manifestaciones vasculares del sindrome antifosfolipido primario , que en ocasiones han sido motivo de confusión con la enfermedad arteriosclerótica (92) . Este aspecto explicaría el que se encuentre una elevada prevalencia de ACA en ancianos aparentemente sanos (79 , 191) , donde la arteriosclerosis es más frecuente y avanzada comparada con otras edades . En procesos infecciosos o inflamatorios seria un epifenómeno transitorio . En las neoplasias y en la arteriosclerosis , al ser el proceso más prolongado probab leme nt e se esperaria una mayor duración . La visión hipotét ica que se está exponiendo no se opone a los trabajos que intentan demostrar que los ACA a títulos elevados se asocian a los fenómenos trombóticos. Lo que podria ocurrir S. s· utt:ct . Pnvalencia y significado de los AAi' y loa: R FA. ft 1 i j ~ • ' ! j • Discusi ó n. realmente es que cuando existen fenómenos 113 trombóticos hay mayor daño tisular, y por ello , una mayor probabilidad de que estos ACA aparezcan a titules altos . La creciente filosofía que sigue emergiendo en relación con el sindrome antifosfo l ípido primario intenta involucrar a los AAF en la patogenia de la arteriosclerosis (21 , 193) , ya que muchos pacientes con el sí ndrome parecen desarrollar arteriopat í a amp l ia, observándose un estrechamiento de grandes arterias, similar al observado en algunos pacientes con by - pass pu l món - corazón e inmunosupresión . Diversos mecanismos inmunológicos están ahora siendo definidos en la arteriosclerosis . Linfocitos T activados y células prese n tadoras de antígenos han sido demostradas en placas arterioscler6ticas , y algunos autoanticuerpos podrían estar relacionados con ellas. Las l ipoproteínas de baja densidad tienen un papel central en la progresión de la arter i osclerosis . Se ha sugerido que la modificación oxidat i va es un prerrequisi to para la rápida acumulación de las LDL en los macróf agos y la formación de cé l ulas espumosas en la arteriosclerosis . Ya que el complejo fosfol i pido - apoproteina H es similar en estructura a la LD L, la reciente reacción cruzada entre los AAF y anticuerpos frente a la LDL ox idada (194) soporta una teoría de que los AAF podrían jugar un papel en la patogénesis de l a trombosis y la arteriosclerosis (195), que es claramente contraria a l a visión unificadora en la s. Suáret . Prc v ~l~ nc1~ y •1Qllific• do de l oa AAF y l oa RFA. ft 1 i j ~ • ' ! j • OieC'U8i6n. 114 génesis de estos anticuerpos que se pretende concluir en este trabajo . Nuevos aspectos de investigación entre manifestaciones de la enfermedad arteriosclerót ica (an gina inestable) y la positividad de reactantes de fase aguda (proteina C reactiva y proteina A del amiloide) postulan que es el componente inflamatorio el inductor de dichos reactantes (144,145) . Ello podria sugerir una imbricación entre los fenómenos inflamato rios inicialmente (positividad de las citoquinas y de los reactantes de fase aguda) y la autoinmun idad adquirida posteriormente (alta incidencia de ACA). Trabajos recientes en relación con la alta incidencia de los AC.A en el accidente cerebrovascular han llegado a las conclusiones que se extraen de este trabajo (196,197): la determinación rutinaria de los ACA no está justificada, o, lo que es lo mismo, es necesario desmitificar el papel de los ACA. Conclusiones similares podrian deducirse en relación con los reactantes de fase aguda, los cuales se elevan ante la presencia de dallo tisular de cualquier etiologia, e i ncluso en ancianos sanos (130 ,198 ), o en relaci ón con cambios estacionales (199) sugiriendo un paralelismo etiopatogénico con los ACA , aportando alta sensibilidad para demostrar enfermedad, pero con muy baja especificidad para un proceso concreto. El pape l de la hiperfibrinogenemia en la enfermedad arteriosclerótica podria ser más expresión de reactante de S. Su.Uei . Prev•lenotft y ei9nificado de loa MF 'J loa RFA. • J J 1 • J ! • 1 Diaeu.sl6.n. fase aguda, 115 desencadenado por las alteraciones tisulares en dicha enfermedad y por ello marcador de la misma, que como factor de riesgo vascular (200) . En relación con la arteriosclerosis, los anticu erpos antifosfo lipidos y los RFA se puede concluir que ex iste una eleva da prevalencia de ACA y RFA similar a la tube rculosis, si bien los valores de ambos parámetros están en niveles infer iores a la tube rculos is , probablemente por la gran plétora inmunológica que acompatla a esta infección habitualm en te crónica . S. Suáre z. Prevalenoi• y a1on1t1c•do de loa AAr y loe RFA. • J J 1 • J ! • 1 Diacu •i<>n . 116 Vl:Ic .- GRUPO III: COLAGENOSIS. Asi corno la elevada prevalencia de AAF detectada en pacientes con a rt e riosc lerosis y tube r culosis (17, 18, 21) sólo ha sido demostrada ocasionalmente , en relación con l as enfermedades autoinrnunes (149) , y, más concretamente con l as colagenosis, ha si do motivo de múltiples publicaciones desde su descubrimiento (10, 201) , llegando a su acmé a lo largo de la década de los 80 , la que ha sido considerada en la inmunologia corno la década de los ACA ( 6) . Dentro de l as enfermedades de etiologia desconocida , donde domina el componente inflamatorio , d iversas publicaciones han demostrado AAF en variable proporción tanto en l as colagenosis , corno vasculitis , preferentemente en la arteritis de la temporal (202, 203) , y más ra r amente en l as espondilartritides (204) . Al igua l que ocurre en ot r os procesos, seria necesa r io preguntarse el por qué existen ACA positivos en unos pacientes con arteriosclerosis , tuberculos i s o diversas enfermedades del tejido conectivo y en otros que presentan las mismas enfermedades , estén o no en ac ti vidad , no . Una explicación similar a la expresada en el grupo de la arteriosclerosis podria darse para estas circunstancias que aún no queda n compl etamente ac l aradas . Una evaluación de los AAF refer i da a una colagenosis aislada como es el Lupus podria el evar las cifras de prevalencia, respec t o a l as aqu i obtenidas (60 % ), ya que es s . Suárez. P -rovalon ci o y is19nitic a do de l oa AAf ~ y los R.F A. ft 1 i j ~ • ' ! j • Di aeu.aión. 123 v:tia.- GlWPO IV : NIÑOS SANOS. Estudiando enfermedades sistémicas de índole di versa es común encontrar una al ta posi ti vidad de los AAF en cualquier proceso que conlleve daño tisular , e incluso en ancianos aparentemente sanos lo que contrasta con la ausen cia de estos autoanticuerpos y de los reactantes de fase aguda en esta muestra, que ha sido cons id erada como prototipo de ausencia de daño tisular . Aunque algunos estudios han demostrado en personas jóvenes sanas niveles de prevalencia de AAF muy bajos, entre el 2 y 8 por ciento (191, 217), no se ha encontrado ni ngu na serie en la que todos los casos los AAF sean negativos , pr obablemente porque la muestra elegida sea bien de ancianos aparentemente sanos o bien de donantes de sangre , (con edades más hab ituales entre los 20 y 40 años), momento en que junto a lesiones arterioscleróticas precoces otros fenómenos intercurrentes hacen su aparición , siendo capaces de i nd ucir autoanticuerpos . En este grupo no se ha n realizado pruebas inespecificas de lúes para detectar AAF, ya que la ausencia de datos clí nicos no aconsejó su realización . A todos los niños se l es practicó el APTT, como test escr i nin de AL , si endo normal en los 40 casos estudiados . En un caso de los 43 inicialmente estudiados se detectó un APTT alargado ; el estudio hematológico demostr ó que se encontraba afecto de enfermedad von Wil le brand. Cuando se detecta un APTT a larg ado la realización de diversos tests S. Suárez. Prevalencia y slgn!fic•do de los AA.F y los R FA. ft 1 i j ~ • ' ! j • Diecueión. hematológicos descarta otros 124 anticoagulantes circulantes (218, 219) . Con la normalidad del APTT se asume que el AL fue negativo en todos los niños del estudio, al igual que los ACA, por lo que considerarnos nula la prevalencia de AAF en este grup o de niños sanos. Además de ese caso otros 2 fueron descartados por no cumplir el protocolo. A diferencia de lo que ocurre en edades superiores a los 20 años pocos casos en niños del SAPP han sido descritos (220). Ello podria estar relacionado con el normal estado inmunitario de esa edad , que se diferencia del de la edad avanzada, momento en que se encuentran múltiples parámetros de autoinrnunidad (221-222). Nadie ha podido concluir si es la senilidad la responsable de dichas alteraciones , o bien lo es de otras, como las enfermedades degenerativas, las cuales secundariamente podrian inducir dichas alteraciones. En este trabajo se apoya que los AAF y los RFA surgen en el anciano de modo secundario a otras alteraciones degenerativas como la arteriosclerosis, la artrosis, etc . De otro modo no podriamos explicar la alta prevalencia de estos parámetros en otras enfermedades con daño tisular y AAF y RFA con alta prevalencia como es la tuberculosis. La falta de correlación con fenómenos trombóticos cuando existen AAF en muchos procesos ha i ntentado ser e xplicad a a través de la beta2-glicoprote1na I. La beta2-GPI tendria un papel critico en el reconocimiento de la cardiolipina por los ACA en las enfermedades autoinmunes, pero no en pacientes s. Su.ti . rez. Prevalencia y siqnificado de los MF y loe RFA. i 1 1 j J • J ! j • D iscu si ón. con infección . Ello sugeriria que la interacción 125 de los ACA en l as enfermedades autoinmunes con la beta2 - GPI estaría directamente asociada con la trombosis (87-91) . En este sentido los estudios del grupo de Krilis han identificado una preparación de beta2 - GPI a la que le falta actividad de cofactor para los ACA. Aunque ambas formas, la activa e inactiva poseen secuencias Nterrninales idénticas y eran idént icamente inmunorreactivas por antisueros po l iclonales , hubo diferencias en la región C terminal . Una subclasificación de los ACA expuesta recientemente pretende explicar por qué en presencia de ACA positivos unas veces existen fenómenos trombóticos y en otras no. Según la misma los ACA serian subdivididos en 2 subgrupos , los ACA tipo A, que son los que prolongan los test de coagulación aumentando el efecto de los autoanticuerpos frente a la beta2GPI, y el tipo B que no tiene efecto sobre l os test de la coagulación. Por lo pronto, y, ante su positividad , actuar con sentido común parece lo más prudente a realizar. Esta visión de los autoanticuerpos que aquí se expone no se opone a los t rabajos que inte n tan demostrar que los AAF a t í tu l os elevados se asocian a l os fenómenos trombóticos. Podría ocurr i r que cuando existen fenómenos trombót ícos hay mayor daño tisular, y por ello , una mayor probabilidad de que estos AAF aparezcan a ti t ulos al tos. Otra posible explicación para el SAPP seria que en ese caso la producción de AAF estuviese vi nculada más a una inrnunopatia , que determina la S. Suárez. Pre va l en ci a y •19nilica do d• los AA F y loa RE'A . ft 1 i j ~ • ' ! j • Oiscuai6n . 126 producción de estos anticuerpos de modo autónomo, sin necesidad de estimulos inmunógenos, como ocurre en la mayoria de las ocasio ne s en que los ACA se encuent ran elevados , vinculados al estimulo inmunógeno inducido por el daño tisular . Un análisis de la alta prevalencia de AAF en situacio n es dispares con el nexo referido, junto a la casi ausencia de positividades en personas sanas (nula en este trabajo) merece ser considerada , ya que toda la filosofia elaborada en torno a la diátesis trombótica de los AAF sea en la mayoría de las ocasiones un epifenómeno que merece seguirse cuestionando. Actitudes que determinen intervenciones sobre una enorme masa poblacional con estas pruebas positivas, como ocurre en el viejo , preconizando tratamientos de riesgo, que llegan hasta la plasmaféresis (223) asi como determinaciones tipo escrinin podrian resultar negativas , no sólo en cuanto a efectos secundarios diversos, sino también a los enormes gastos que con su búsqueda en estudios de prevalencia sistemática podrian continuarse en el f ut uro , máxime cuando es al f inal la situación clinica la que define dichas actitudes . Los reactantes de fase aguda acompañan a procesos donde el daño tisular facilita la l iberación de citoquinas (224) . Una interconexión entre citoquinas y AAF ha sido demostrada y perfila aún más las complejas i nteracc iones en las que está fundamentada la homeostasis (225) . Si ésto es así lo lógico es la negatividad en ausencia de daño tisul ar. Más dificil de s. Su,re~. Preva1encia y significado de lo~ AA.F y los RF A. ft 1 i j ~ • ' ! j • Oiacusión. 127 explicar es la variabilidad de respuesta en presencia de daño tisular, cifrada en valores limites desde el 40 al 90 por ciento con los reactantes analizados en estos grupos, lo que determina que en la mayoría de las ocasiones sean test de baja sensibilidad para demostrar la presencia de enfermedad. La prese ncia de un caso con proteí na e reactiva positivo, que se repi tió en 3 ocasiones , sin aparente causa reduce la especificidad de éste al 97 . 5 por ciento , a diferencia del fibrin6geno y VSG cuya especificidad (au sencia de enfermedad) ha sido del 100 por ciento . Quizás un cuadro intercurrente o un matiz de lndole idiosincrática haya contribuido a la positividad de la proteína e reactiva en uno de los casos del grupo de ninos sanos . En la escala diagnóstica una gran cantidad de pruebas parecen enlazarse entr e sí, pudiendo ayudar a la clínica : citoquinas , RFA y autoanticuerpos (225) , todas ellas con un nivel variable de casos pos itivos . Se ha demostrado además utilidad pronóstica en algunas situacione s. El costo de las mismas y su continua repetición deben ser planteadas con sentido común, ya que la información aportada a los datos clínicos no es nunca definitiva, dada la baja sensibilidad de las mismas en personas enfermas para demostrar enfermedad . En relación con el grupo de niños sanos se puede concluir que la ausencia de daño tisular va acompañada de una práctica s. Su.érez. Prevo . lenc:ln y •ignitic.ado de loa MF y loa RFA . • J J 1 • J ! • 1 Di• ou•16n. 128 ausencia de AAF y RFA. Lo contrario no es cierto como ha podido observarse con una variable presencia de estos test negativos en los otros grupos que represe ntan enfermedad. 1 1 1 J 1 • J ! i • conclu.siones. 129 VI II : C ON CLUSIONES : S. SuAr•i. Prev•lenc!a y •1Qnirtcado de los AAF v los RFA. i } j ! : • 1 ! j 130 VIII : CClfCLUSICllBS. se enuroeran las conclusiones particulares obtenidas en relación con cada grupo en un primer apartado, y, en un segundo apartado las conclusiones generales que se derivan de la integración global de l os resultados de todos los grupos: Se han realizado en los 4 grupos estudiados y en 2 determinaciones consecutivas las siguientes pruebas para la valoración de anticuerpos antifosfolipidos y reactantes de fase aguda : TUBERCULOSIS ARTERIOSCI.EROS COLAGENOSIS N~OS SANOS AAF AAF AAF AAF ACA ACA ACA ACA RPR RPR RPR APTT APTT APTT APTT RFA RFA RFA RFA VSG VSG VSG VSG PCR PCR Fibrinógeno Fibrinógeno Fibrinógeno s. suár •~· Prevalencia y aiqn.lfic•do de loa AAF y loa RF~. i 1 j ! ~ • l 3 i 131 Con los datos obtenidos en el aparta do de resultados se ex traen: 1 .- U nas conclusio ne s particulares para cada grupo . 2.- unas conclusiones generales derivadas de la comparación de todos los resultados. 3.- Un Corolario. 1.- CONCLUSIONES DE GRUPO: A.- CONCLUSIONES DEL GRUPO DE TUBERCULOSIS : A modo de resU111en se puede concluir , en relación con la asociación tuberculosis-trombosis venosa-AAE'-RFA: l.- La prevalencia de AAF , determinados seglin la técnica ELISA para ACA es muy elevada en la tuberculosis avanzada ( 55%) . 2. - Comparada con estudios internos y ex ternos la presencia de trombosis ven osa también es muy elevada ( 10%) . 3. - El papel que podrían desempeñar los ACA como factor predisponente de trombosis venosa en esta enfermedad es oscuro. La ausencia de correlación entre la presencia de ACA y trombosis venosa sugiere que estos anticuerpos sean un epifen6meno reactivo al daño tisular generado por la infección activa . 4 .- La elevada s. su• ~ •iPrevalenci• v ei qnlficado do loa ~F y loa RFA. 1 1 1 J 1 • J ! i • 132 prevalencia de reactantes de fase aguda alterados podria ser el punto inicial de respuesta al daf\o tisular, precedido de liberación de citoquinas por los macrófagos . Al prolongarse el tiempo en que existe datlo tisular se desencadenarla además la aparición de los ACA como expresión de la autoinmunidad adquirida . Los ACA serian la máxima expresión de esta autoinmunidad, por la ubicuidad de los fosfolipidos , y por su situación en las membranas son las primeras moléculas que primero interactúan (como haptenos) en unión a la beta2glicoproteina I. B.- CONCLUSIONES DEL GRUPO ARTERIOSCLEROSIS: En r elación con la arteriosclerosis , los an ticuerpos antifosfolipidos y los RFA se puede concluir: l.- Se detecta una elevada prevalencia de ACA en la arteriosclerosis (50%); 2 . - La determinación de ACA IgM en todos los casos probablemente incremente el porcentaje global de positividades; 3.- Es presumible que una prevalencia similar en ancianos aparentemente sanos esté relacionada con la enfermedad arterioscler6tica; 4 .- La alta prevalencia de hiperfibrinogenemia, valorada más como reactante de fase aguda que de factor de riesgo vascular tendria una exp licación similar. 5.- La arteriosclerosis es sin duda uno de los patrones más favorecedores con vistas a establecer una 1 1 1 J 1 • J ! i • 7. - McNeil HP , Simpson RJ, Chesterman CN , 139 Krilis SA . Antiphospholid antibodies are directed against a com pl ex antigen that includes a lipid - binding inhibitor coagulation: beta2-glicoproteina I . 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