Efecto del ácido hialurónico reticulado con liposomas en la estabilidad de la película lagrimal en términos del tiempo de ruptura lagrimal

UNIVERSIDAD DE SEVILLA FACULTAD DE FARMACIA TRABAJO DE FIN DE GRADO EFECTO DEL ÁCIDO HIALURÓNICO RETICULADO CON LIPOSOMAS EN LA ESTABILIDAD DE LA PELÍCULA LAGRIMAL EN TÉRMINOS DEL TIEMPO DE RUPTURA LAGRIMAL CATALINA ANA SANTIAGO MARTÍNEZ EFECTO DEL ÁCIDO HIALURÓNICO RETICULADO CON LIPOSOMAS EN LA ESTABILIDAD DE LA PELÍCULA LAGRIMAL EN TÉRMINOS DEL TIEMPO DE RUPTURA LAGRIMAL Trabajo de Fin de Grado Facultad de Farmacia Universidad de Sevilla Autora: Catalina Ana Santiago Martínez Tutora: María del Carmen Sánchez González Grado en Óptica y Optometría Trabajo de carácter bibliográfico Departamento de Física de la Materia Condensada, Área de Óptica Facultad de Farmacia, Universidad de Sevilla, julio 2021 María del Carmen Sánchez González- 52329357X Firmado digitalmente por María del Carmen Sánchez González- 52329357X Fecha: 2021.06.29 15:31:27 +02'00' 1 RESUMEN La enfermedad del ojo seco (EOS) es una enfermedad multifactorial de la película lagrimal y superficie ocular que provoca síntomas de malestar ocular, alteraciones visuales e inestabilidad de la película lagrimal causando un daño considerable a la superficie ocular. Se caracteriza por la pérdida de la homeostasis de la película lagrimal, ya sea debido a la insuficiencia del humor acuoso o la pérdida de lágrimas por evaporación que provocan daño tisular por hiperosmolaridad e inflamación. La unidad funcional que puede ser afectada por el ojo seco (OS) está formada por la superficie ocular; compuesta por la córnea, la conjuntiva y las glándulas lagrimales accesorias, y las glándulas de Meibomio, la glándula lagrimal principal y la inervación que hay entre ellas. Los tratamientos de primera elección son las lágrimas artificiales que se administran para aliviar los síntomas. El ácido hialurónico (AH) es uno de los componentes más eficaces en las formulaciones de las gotas oftálmicas por sus propiedades reológicas y su biocompatibilidad. El AH es un polisacárido lineal natural compuesto por una serie de unidades de disacárido que contienen N-acetilglucosamina y ácido glucurónico. Se encuentra en la glándula lagrimal, el epitelio corneal, el vítreo, la conjuntiva y el líquido lagrimal. El objetivo de esta revisión sistemática fue valorar la eficacia de las gotas oftálmicas que contienen ácido hialurónico reticulado descrita en la literatura científica disponible. La búsqueda bibliográfica se realizó entre el 1 de marzo y el 3 de mayo de 2021. Se encontraron 136 artículos entre todas las bases de datos (Scopus, Pubmed y Web of Science). De estos estudios, finalmente se incluyeron 13. Todos los artículos seleccionados incluyen investigaciones llevadas a cabo entre 2017 y 2020, en las cuales se describe la eficacia de las gotas oftálmicas con ácido hialurónico y ácido hialurónico reticulado (AHR). En definitiva, el ácido hialurónico reticulado potencia las características y las propiedades del AH, mejorando así la salud ocular de los pacientes que padecen la EOS. 2 Palabras clave: ácido hialurónico, ácido hialurónico reticulado, liposomas, ojo seco, tiempo de ruptura lagrimal. 3 ÍNDICE 1.INTRODUCCIÓN ..................................................................................................................... 4 1.1.ENFERMEDAD DEL OJO SECO .......................................................................................... 4 1.1.1.Definición ................................................................................................................. 4 1.1.2.Epidemiología ........................................................................................................... 5 1.1.3.Características clínicas .............................................................................................. 6 1.1.4.Diagnóstico............................................................................................................... 8 1.1.5.Tratamiento ........................................................................................................... 10 1.2.ÁCIDO HIALURÓNICO .................................................................................................... 11 1.2.1.ÁCIDO HIALURÓNICO RETICULADO ......................................................................... 11 2.METODOLOGÍA .................................................................................................................... 12 3.RESULTADOS Y DISCUSIÓN ................................................................................................... 14 4.CONCLUSIÓN ....................................................................................................................... 31 5.BIBLIOGRAFÍA ...................................................................................................................... 31 4 1. INTRODUCCIÓN 1.1. ENFERMEDAD DEL OJO SECO 1.1.1. Definición La enfermedad del ojo seco (EOS) se define como una “enfermedad multifactorial de las lágrimas y la superficie ocular que produce síntomas de malestar, alteraciones visuales e inestabilidad de la película lagrimal con daño potencial a la superficie ocular. Se acompaña de aumento de la osmolaridad de la película lagrimal e inflamación subaguda de la superficie ocular” (Lemp et al., 2007). La unidad funcional que puede verse afectada por el ojo seco (OS) está formada por la superficie ocular; compuesta por la córnea, la conjuntiva y las glándulas lagrimales accesorias. Además de las glándulas de Meibomio, que son las glándulas sebáceas del margen palpebral, que segregan lípidos que forman parte de la película lagrimal y previenen su evaporación, la glándula lagrimal principal y la inervación que existe entre ellas (Figura 1). Ésta es una enfermedad inflamatoria que posee bastantes características similares a la enfermedad autoinmune. Se considera un mecanismo desencadenante de esta patología el estrés en la superficie ocular debido a factores ambientales o genéticos, infecciones, estrés endógeno o antígenos. Se ha demostrado que componentes como las citocinas, las quimiocinas y las metaloproteinasas de matriz proinflamatorias dan lugar a la expansión de las células T colaboradores autorreactivas que se adentran en la glándula lagrimal y superficie ocular (Stern et al., 2013), que generan de manera continua inflamación y daño a la superficie del ojo (Messmer, 2015). Figura 1. Unidad funcional lagrimal integrada 5 Su clasificación clínica se divide en dos subtipos: EOS de deficiencia acuosa, ya que la producción de lágrimas se encuentra disminuida, y EOS hiperevaporativa, que posee mayor evaporación de la película lagrimal. La mayoría de los pacientes (80%) que padecen de ojo seco poseen trastornos hiperevaporativos causados por disfunción de las glándulas de Meibomio y las formas mixtas (hiperevaporativas y deficientes en agua). Por otra parte, la minoría de ellos (10%) se corresponde con la EOS por deficiencia acuosa (Lemp et al., 2012). Con la ayuda de esta clasificación se ha evolucionado mucho tanto en el diagnóstico como en los tratamientos terapéuticos de la enfermedad (Messmer, 2015). 1.1.2. Epidemiología Este trastorno se ha convertido en una de las principales causas de consulta oftálmica ya que afecta a millones de personas en todo el mundo (Pinto-Fraga et al., 2017). Existe una prevalencia del 5% al 35% de personas que sufren la enfermedad del ojo seco en el mundo (López-De La Rosa et al., 2017). Situación que se incrementa con la edad significativamente. Las marcadas variaciones entre una cifra u otra se deben a las distintas poblaciones de estudio, diferencias geográficas o de medida. En 1977, se realizó un estudio a la población alemana en el que resultó que, aproximadamente, 9 millones de personas (11.7%) padecía los síntomas propios del ojo seco (Ruprecht et al., 1977). En España, se realizó un cuestionario del ojo seco y pruebas objetivas a 654 individuos y se obtuvo una prevalencia del 11%, más frecuente en mujeres (11.9%) que en hombres (9%) (Viso et al., 2009). En Canadá, se mostró que el 28.7% de los pacientes que acuden a las consultas optométricas informan de síntomas relacionados con el malestar ocular, mientras que, en los Estados Unidos, esta frecuencia equivale a un 64% (Pinto- Fraga et al., 2017). Según Physicians’ Health Study y Women’s Health Study, en Estados Unidos se estima un 4.3% o 1.68 millones para los hombres y un 7.8% o 3.23 millones para las mujeres de 50 años o más respectivamente (López-De La Rosa et al., 2017). Los factores predisponentes que pueden presentar la enfermedad del ojo seco se encuentran divididos según su nivel de evidencia. En primer lugar, los factores de riesgo de alto nivel de evidencia se corresponden con la edad, sexo femenino, terapia con estrógenos postmenopáusicos, antihistamínicos, enfermedad vascular del colágeno, cirugía refractiva corneal, deficiencia de vitamina A, Hepatitis C e insuficiencia de andrógenos. Con respecto a un nivel moderado de evidencia, se encuentran el uso de medicamentos como, por ejemplo, 6 antidepresivos tricíclicos, inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina, isotretinoína, diuréticos o betabloqueantes. Además, puede afectar el padecimiento de enfermedades como la diabetes mellitus, la infección por VIH/HTLV1, quimioterapia sistémica, cirugía de cataratas con una gran incisión, queratoplastia, baja humedad del aire, sarcoidosis y disfunción ovárica. Por último, en el nivel bajo de evidencia se incluyen tabaco, etnia hispana, fármacos anticolinérgicos como ansiolíticos o antipsicóticos, alcohol, menopausia, inyección de toxina botulínica, acné, gota, anticonceptivos orales y embarazo (Lemp et al., 2007). El síndrome del ojo seco (SOS) altera la visión funcional sobre todo al realizar actividades como leer, conducir o trabajar delante de la pantalla del ordenador, lo que puede generar el síndrome visual informático (SVI) que se define como un conjunto de síntomas oculares y extraoculares asociados con el uso prolongado de terminales de pantalla visual y se asocia con síntomas astenópicos, ojos secos, visión borrosa, etc. (Parihar et al., 2016). Por otra parte, se encuentra la velocidad de lectura disminuida y, además, está relacionado con la gravedad de la patología (Ridder et al., 2013). También afecta al tiempo de reacción a la hora de la conducción lo que puede ocasionar un gran peligro (Deschamps et al., 2013). El 60% de los pacientes que lo padecen informan de una reducción de la calidad en las actividades cotidianas y el ocio, mientras que el 38% advierten sobre una disminución de la eficiencia en el trabajo. Se ha demostrado una relación estrecha entre el ojo seco y trastornos como la ansiedad y la depresión (Li et al., 2012). En un estudio transversal basado en la población se mostró trastorno de depresión manifiesta en el 13.7% de los pacientes con EOS, en cambio, en el grupo control solo se obtuvo un 8.6% (Messmer, 2015). 1.1.3. Características clínicas Dentro de los síntomas subjetivos inespecíficos que se pueden manifestar, destacan el enrojecimiento, escozor, sensación de cuerpo extraño, prurito y fotofobia (Lemp et al., 2007). Se considera típico del ojo seco el enrojecimiento conjuntival pronunciado más o menos y el daño de la superficie ocular junto con erosiones epiteliales puntiformes, lo que se conoce con el nombre de queratitis puntiforme superficial. Los pliegues conjuntivales temporales situados paralelos al borde palpebral son indicativos de esta enfermedad. Se pueden encontrar, con frecuencia, signos de disfunción de la glándula de Meibomio con telangiectasias y márgenes 7 palpebrales engrosados. En este caso, las glándulas de Meibomio presentan los orificios obstruidos producido por una secreción sólida, turbia o granular, lo cual solo puede eliminarse ejerciendo presión en el párpado inferior del ojo (Foulks & Bron, 2003). Si aparece una inflamación en la disfunción de la glándula de Meibomio, puede ser debido a blefaritis, que corresponde con la inflamación del borde del párpado, o meibomitis que es la inflamación de las propias glándulas de Meibomio (Messmer, 2015). Pueden generarse cicatrices conjuntivales o complicaciones corneales en formas graves o etapas tardías. Pueden complicar el transcurso de la enfermedad la queratitis filamentosa (hay filamentos pequeños unidos a la porción superficial del epitelio corneal por lo que puede provocar la sensación de cuerpo extraño), la ulceración, los defectos epiteliales persistentes o la perforación de la córnea. Las complicaciones graves en la EOS no son comunes, pero se pueden expresar cuando está relacionado con el síndrome de Sjögren primario o secundario, la ictiosis, la xeroftalmía y el síndrome de Stevens-Jonson. Esto puede dar lugar a una pérdida de visión importante o una ceguera funcional total (Messmer, 2015). Existe una clasificación definida por Lemp et al. (Lemp et al., 2007) según la gravedad de los síntomas y signos clínicos (Tabla 1). Tabla 1. Clasificación según síntomas y signos clínicos Características Nivel de gravedad del ojo seco 1 2 3 4 Malestar, gravedad y frecuencia Leve y/o episódica bajo estrés ambiental Moderado episódico o crónico, con/sin estrés Severo frecuente o constante sin estrés Severo y/o incapacitante y constante Síntomas visuales Ausencia o fatiga leve episódica Episodio molesto y/o limitante de la actividad Actividad limitante molesta, crónica y/o constante Constante y/o posiblemente incapacitante Inyección conjuntival Ninguna a leve Ninguna a leve +/- +/++ 14 3. RESULTADOS Y DISCUSIÓN El propósito del estudio fue valorar la eficacia del ácido hialurónico reticulado como tratamiento del ojo seco. Los resultados de este trabajo se dividen en dos tablas. La Tabla 2 que contiene un descriptivo de los artículos incluidos y la Tabla 3 que resume las variables optométricas y las medidas que definen los hallazgos del ácido hialurónico. Tabla 2. Características del estudio y población de pacientes Referencia Diseño del estudio Conflicto de interés Criterio de inclusión Criterio de exclusión Seguimiento Sexo (M/H %) N (pacientes) Edad (años) (López-De La Rosa et al., 2017) Fase III Aleatorizado Cruzado Doble ciego No ≥18 años OSDI ≥23 ptos TBUT ≤10 s TCF ≥1° (EO) TCVL ≥1° (EO) Schirmer SA ≤5 mm Intolerancia a productos Infecciones oculares Inflamación severa Patología ocular activa Enfermedad sistémica grave no controlada Cirugía ocular 2 meses 75/25 GC: 16 GE: 16 57.5±12.8 (Pinto-Fraga et al., 2017) Fase III Aleatorizado Cruzado Doble ciego No ≥18 años OSDI 13-22 ptos TBUT ≤10 s TCF ≥1° (EO) TCVL ≥1° (EO) Schirmer SA ≤5 mm Intolerancia a productos Infecciones oculares Inflamación grave Patología ocular Enfermedad sistémica grave no controlada Cirugía ocular 2 meses 50/50 GC: 16 GE: 16 58.0±20 (Park et al., 2017) Controlado Activo Multicéntrico Prospectivo Aleatorizado Fase III No ≥19 años SOS Síntomas TBUT ≤5 s TCF ≥4 (EN) Schirmer ≤10 mm Enfermedad ocular anterior Uso de LA Inserción tapón puntual Operación en SO CIO 12 semanas 86/14 88/12 85/15 76/24 GE1: 43 GE2: 41 GE3: 47 GE4: 45 44.14±13. 86 46.20±13. 98 44.77±16. 17 45.22±15. 42 (Groß et al., 2017) Prospectivo Multicéntrico Fase III Simple ciego Aleatorizado Sí ≥18 años OS moderado/ grave Queratitis Queratoconjuntiviti s Uso de LA AVMC ˂1/10 Blefaritis moderada/grave Anomalía del párpado 84 días 79/21 59/41 GE1: 43 GE2: 42 62.09±15. 64 57.26±15. 00 15 (Y. H. Kim et al., 2017) Prospectivo Aleatorizado No Tratamiento AH previo ≥19-<60 años OSDI ≥33-≤100 ptos TBUT ≤5 s Schirmer >5 mm Daño EP corneal /conjuntival <3 ptos <19-≥60 años Tratamiento previo OS Medicamentos sistémicos Uso de LC Cirugía ocular Trauma ocular Enfermedades sistémicas/ oculares 3 meses 83/17 76/24 82/18 GE1: 48 GE2: 46 GE3: 50 49.5±13.4 51.2±11.8 50.7±11.1 (Groß et al., 2018) Prospectivo Multicéntrico Simple ciego Fase IIIB Aleatorizado No ≥18 años EOS moderada OS ≥3-≥7 (EO) Schirmer SA ≥3-≤10 mm TBUT ≤10 s Blefaritis AVMC ˂1/10 No queratitis No queratoconjuntivitis Tratamiento médico Intolerancia a colirios 84 días 71/29 69/31 GE1: 41 GE2: 39 54.02±15. 21 57.69±17. 58 (Y. Kim et al., 2019) Controlado Aleatorizado Prospectivo No ciego Unicéntrico No > 18 años AVMC ≥20/40 PIO ≤21 mmHg OSDI ≥18-<65 ptos TBUT <10 s TCF >5 manchas corneales Schirmer ≤10 mm Enfermedades oculares Lesión ocular Cirugía ocular Uso de LA 3 meses 76/24 75/25 GC: 30 GE: 24 53.29±10. 8 48.60±13. 0 Referencia Diseño del estudio Conflicto de interés Criterio de inclusión Criterio de exclusión Seguimiento Sexo (M/H %) N (pacientes) Edad (años) (Cagini et al., 2017) Prospectivo Aleatorizado No ≥18 años SSOS No afecciones oculares No terapia tópica BUT ˂10 s Schirmer SA ˂10 mm Enfermedad ocular relevante Infección palpebral/ conjuntival Patologías corneales Hipertensión Glaucoma Uveítis Cirugía ocular previa Hipersensibilidad a principio activo/excipientes Enfermedades sistémicas Embarazo/lactancia 60 min 100/0 GC: 20 GE: 20 57.8±9.5 (Fezza, 2018) Prospectivo Unicéntrico Abierto Sí Antecedentes de OS Evidencia de SOS Antecedentes de tapón puntual Infección conducto lagrimal 4 meses 76/24 GE: 63 67 (Postorino et al., 2018) Comparativo Aleatorizado Enmascarami ento simple No 18-80 años Antecedentes de síntomas OS moderado Enfermedad ocular Cirugía ocular previa Uso de LC Tratamientos tópicos Enfermedades sistémicas Fármacos sistémicos Hipersensibilidad a principio activo/excipientes Embarazo/lactancia 90 días 82/18 89/11 GE1: 20 GE2: 20 60.2±13.6 60.9±12.5 16 (Tredici et al., 2020) Prospectivo Unicéntrico Abierto No 14-33 años Varones Nadadores profesionales Schirmer >10 mm Molestias en SO Enfermedades del segmento anterior/autoinmunes/ metabólicas Entropión Triquiasis Deficiencia de andrógenos Enfermedades del tejido conjuntivo Cirugía ocular previa Uso de LA Hipersensibilidad a productos 8 semanas 0/100 GC: 20 GE: 19 20.11±6.8 5 (Serrano- Morales et al., 2020) Prospectivo Doble ciego Unicéntrico Longitudinal No Mujeres Periodo menopáusico/ postmenopáusico Tratamiento con ansiolíticos/ antidepresivos OSDI ˃13 ptos Uso de LCH/RPG Uso de LA Cirugía ocular previa 2 meses 100/0 GE1: 30 GE2: 30 63.25±9.1 3 (Sánchez- González et al., 2020) Prospectivo Simple ciego No ˃18 años No distinción de género Usuarios de LCHS de RM Antecedentes de enfermedad Cirugía ocular previa Medicamentos sistémicos/ oculares 6 semanas 75/25 75/25 GE1: 25 GE2: 25 21.76±1.3 9 OSDI: índice de enfermedad de la superficie ocular (0-100); ptos: puntos; TBUT: tiempo de ruptura de la película lagrimal; s: segundos; TCF: tinción corneal con fluoresceína; EO: escala de Oxford (0-4 o 0-15); CVL: tinción conjuntival con verde lisamina; mm: milímetros; SA: sin anestesia; GC: grupo control; GE: grupo estudio; SOS: síndrome del ojo seco; EN: Escala NEI (0-4); LA: lágrima artificial; SO: superficie ocular; CIO: cirugía intraocular; OS: ojo seco; E: estudio; AVMC: agudeza visual mejor corregida; AH: ácido hialurónico; EP: epitelio; LC: lentes de contacto; EOS: enfermedad del ojo seco; mmHg: milímetros de mercurio; SSOS: síndrome de Sjögren con ojo seco; LCH: lentes de contacto hidrofílicas; LCRPG: lentes de contacto rígidas permeables al gas; LCHS: lentes de contacto de hidrogel de silicona; RM: reemplazo mensual Tabla 3. Signos clínicos MEDIDAS OPTOMÉTRICAS Referencia AH (López-De La Rosa et al., 2017) Antes del tratamiento Después del tratamiento Valor ‘P’ Visaid 0.3% NaCl 0.9% Visaid 0.3% NaCl 0.9% Visaid 0.3% NaCl 0.9% AV (logMAR) 0.01±0.04 0.01±0.04 0.01±0.03 0.02±0.04 0.419 (NP) PIO (mmHg) 17.25±2.14 17.38±1.93 17.50±1.97 17.31±2.24 0.172 (NP) OSDI (0-100) 51.11±22.21 50.05±23.62 46.61±21.91 48.31±19.42 0.054 (P) Hiperemia tarsal (0-4°) 2.0 (1.0–1.2) 1.0 (1.0–2.0) 1.0 (1.0– 2.0) 2.0 (1.0–2.0) 0.010 (NP) Hiperemia bulbar (0-4°) 1.0 (1.0–1.0) 1.0 (1.0–2.0) 1.0 (1.0– 1.0) 1.0 (1.0–1.0) 0.489 (P) Intensidad TCF (0-20) 2.56±2.16 2.50±2.37 1.75±1.73 2.19±1.76 0.096 (NP) Extensión TCF (0-4) 1.0 (1.0–2.0) 1.0 (1.0–2.0) 1.0 (0.0– 1.0) 1.0 (1.0–2.0) 0.345 (P) 17 Tinción conjuntival (0-4°) 1.0 (1.0–1.0) 1.0 (1.0–1.0) 1.0 (1.0– 1.0) 1.0 (1.0–1.0) 0.444 (NP) TBUT (s) 4.22±2.19 4.65±2.44 4.60±2.15 4.61±2.31 0.021 (NP) Schirmer (mm) 3.56±1.15 4.38±1.59 4.06±1.53 3.88±1.67 0.207 (NP) Satisfacción subjetiva (0-4) 4.00±1.63 4.00±1.89 5.38±1.26 4.81±1.82 0.300 (NP) Sensibilidad al contraste (c/g) 3 5.00±1.21 5.00±1.10 5.25±0.93 5.2561.29 0.217 (NP) 6 3.88±0.81 4.31±1.30 4.06±0.77 3.81±1.28 0.504 (NP) 12 3.12±1.20 3.25±1.18 3.25±1.00 3.38±1.09 0.191 (NP) 18 1.94±1.24 1.75±0.93 1.88±1.09 1.94±1.06 0.683 (NP) (Pinto- Fraga et al., 2017) Antes del tratamiento Después del tratamiento Valor ‘P’ Visaid 0.2% NaCl 0.9% Visaid 0.2% NaCl 0.9% Visaid 0.2% NaCl 0.9% OSDI (0-100) 17.95±3.69 16.67±5.05 14.42±5.59 18.75±3.53 0.008 AV (logMAR) -0.01±0.08 -0.02±0.08 -0.02±0.08 -0.02±0.08 0.72 PIO (mmHg) 16.69±1.78 16.69±1.92 16.56±1.90 16.94±1.95 0.18 Hiperemia tarsal (0-4°) 1.0 (1.0–1.0) 1.0 (1.0–1.0) 1.0 (1.0–1.0) 1.0 (1.0–1.0) 0.06 Hiperemia bulbar (0-4°) 1.0 (0.0–1.0) 0.0 (0.0–1.0) 0.0 (0.0–1.0) 1.0 (1.0–1.0) 0.02 Intensidad TCF (0-20) 1.12±0.72 0.75±0.77 0.31±0.48 1.00±0.73 0.04 Extensión TCF (0-4) 1.0 (0.0–1.0) 1.0 (0.0–1.0) 0.0 (0.0–1.0) 1.0 (0.0–1.0) 0.09 Tinción conjuntival (0-4°) 1.0 (1.0–1.0) 0.0 (0.0–1.0) 0.0 (0.0–1.0) 1.0 (0.0–1.0) 0.04 TBUT (s) 6.33±1.79 6.56±1.55 6.54±1.61 6.48±1.60 0.28 Schirmer (mm) 4.50±1.03 4.75±0.93 4.81±1.28 4.94±1.61 0.44 Satisfacción subjetiva (0-10) 5.47±1.02 6.12±0.94 6.71±0.88 5.22±1.11 0.0006 Sensibilidad al contraste (c/g) 3 5.94±1.24 5.94±1.18 6.12±1.31 5.94±1.12 0.30 6 5.00±1.21 4.81±1.60 5.00±1.46 4.75±1.39 0.34 12 4.06±1.00 3.81±1.11 3.94±1.06 4.00±1.15 0.26 18 2.44±0.89 2.56±0.73 2.31±0.95 2.38±0.81 0.60 (Park et al., 2017) Variación media desde el inicio al final del tratamiento Valor ‘P’ SH 0.1% SH 0.15% SH 0.3% CS 0.05% SH 0.1% SH 0.15% SH 0.3% CS 0.05% TCF (0-4°) -3.77±1.97 -4.22±2.73 -3.52±2.15 -3.60± 3.04 P<0.05 TCVL (0-4°) -2.72±3.25 -3.14±2.72 -2.67±2.95 -2.51±2.95 P<0.05 TBUT (s) 2.18±2.63 2.30±2.57 2.24±2.30 1.90±2.45 P˂0.05 Schirmer I (mm) 1.31±6.04 2.54±6.46 0.70±6.39 1.07± 6.57 P˂0.05 OSDI (0-100) - 12.39±19.21 -11.86±14.48 -12.07±18.49 -17.93 ±20.58 P˂0.05 (Groß et al., 2017) Día 0 Día 35 Día 84 Valor ‘P’ AH 0.18% AH 0.2% AH 0.18% AH 0.2% AH 0.18% AH 0.2% AH 0.18% AH 0.2% Tinción corneal y conjuntival (EO) 6.28 6.29 - 3.00±2.81 - 2.59±2.20 - - P˂0.0001 TBUT (s) - - 2.41±5.63 3.21±5.67 5.4 ± 8.6 4.7±6.2 - OCI frecuencia e intensidad (EO) Sequedad - - -2.59 -3.00 -3.54 -4.06 P˂0.0370 Ardor Fatiga Dolor (Y. H. Kim et al., 2017) Inicio 1 mes - valor ‘P’ 3 meses - valor ‘P’ AH, DQS AH, LPO AH, DQS, LPO AH, DQS AH, LPO AH, DQS, LPO AH, DQS AH, LPO AH, DQS, LPO Total 52.7±15.3 52.3±16.7 51.9±16.2 P<0.01 P<0.01 18 OSDI (0- 100) Síntomas 53.5±26.2 53.9±23.9 53.4±27.1 Función visual 46.2±24.7 45.9±25.0 46.0±24.5 Desencadenantes 55.8±30.0 55.7±28.9 54.9±29.2 EVA síntoma (cm) Sequedad 6.2±2.4 5.9±2.6 6.1±2.7 P<0.01 P<0.01 Fatiga 5.5±1.9 5.7±2.1 5.8±2.0 Disconfort 7.1±3.1 6.8±3.4 6.9±3.0 TBUT (s) 3.5±1.1 3.3±1.0 3.4±1.2 P<0.01 P<0.01 NIBUT (s) 3.5±1.0 3.5±1.1 3.6±1.3 P<0.01 P<0.01 Tinción corneal (0-4°) 1.7±0.9 1.6±0.9 1.6±1.0 P>0.05 P>0.05 Tinción conjuntival (0-4°) 1.2±0.7 1.3±0.8 1.2±0.8 P>0.05 P>0.05 Schirmer (mm) 9.1±4.1 9.2±4.6 8.9±4.4 P>0.05 P>0.05 AML (mm) 0.241±0.089 0.239±0.095 0.240±0.101 P<0.01 P<0.01 (Groß et al., 2018) Día 0 Día 35 Día 84 Valor ‘P’ AH 0.1% CMC 0.5% AH 0.1% CMC 0.5% AH 0.1% CMC 0.5% AH 0.1% CMC 0.5% Tinción corneal y conjuntival (EO) 4.36 4.76 -2±1.35 -1.6±1.7 -2.58 -2.59 P˂0.0001 OSDI frecuencia e intensidad (0-100) Sequedad - - - - 44.7- 51.2% 10.2-36.4% P=0.0106 (Ardor) Ardor Fatiga Dolor TBUT (s) 6.82±2.37 7.24±2.38 7.69±2.54 7.61±2.26 8.29±2.52 8.65± 2.42 P=0.9957 (NS) (Y. Kim et al., 2019) Inicio 1 mes 3 meses Valor ‘P’ AHt AHt y AHo AHt AHt y AHo AHt AHt y AHo AHt AHt y AHo OSDI (0-100) 62.5±17.2 61.8±16.2 53.1±11.4 47.3±11.6 49.0±17.6 43.3±9.1 P=0.046 TCF (EO) 1.5±0.6 1.8±1.0 1.3±0.6 0.8±0.7 0.8±0.5 0.3±0.4 P˂0.001 TBUT (s) 3.8±1.5 3.3±1.1 4.4±1.4 4.2±1.1 4.9±1.1 4.7±1.1 P=0.166 Schirmer (mm) 4.9±1.9 4.5±1.0 - - - - - Referencia Ácido hialurónico reticulado (Cagini et al., 2017) Después del tratamiento Valor ‘P’ GC GE GE AH AHR AH AHR AH AHR IAS Tiempo (min) 0 0.21±0.08* 0.25±0.12* 0.7±0.23 0.75±0.21 *P<0.05 5 0.20±0.08* 0.24±0.12* 0.72±0.23 0.75±0.20 30 0.20±0.07 0.20±0.11 0.65±0.22 0.58±0.19 60 0.18±0.07 0.20±0.12 0.63±0.22* 0.48±0.21* RSM Tiempo (min) 0 0.23±0.07 0.23±0.10 0.31±0.12 0.26±0.10 *P<0.05 5 0.23±0.07 0.23±0.10 0.30±0.12 0.25±0.09 30 0.21±0.06 0.21±0.10 0.28±0.11* 0.20±0.07* 60 0.20±0.06 0.19±0.08 0.28±0.09* 0.18±0.09* 19 (Fezza, 2018) Inicio 1 mes 3 meses Valor ‘P’ AHRg AHRg AHRg OD OS OD OS OD OS OD OS Schirmer (mm) 5.6 7.5 10.6 10.7 10.0 10.5 P<0.05 TBUT (s) 7.2 7.0 12.2 12.2 13.2 13.4 P<0.001 AML (mm) 0.67 0.67 1.05 1.00 1.05 1.06 P<0.001 (Postorino et al., 2018) Día 0 Día 15 Día 30 Día 90 Valor ‘P’ AH AHR y CoQ10 AH AHR y CoQ10 AH AHR y CoQ10 AH AHR y CoQ10 AH AHR y CoQ10 OSDI 49.1±11.5 50.6±17.3 45±12.2 47.9±20.7 40.2±15.1* 33.9±9.9* 41.5±11.8* 34.6±17.9*ᵒ *P<0.05 ᵒP=0.05 Tinción conjuntival 2.4±0.6 2.7±0.5 2.9±0.3 2.8±0.4 2.7±0.4 2.4±0.7 2.7±0.4 2.2±0.7ᵃ ᵃP=0.03 Tinción corneal 2.1±0.7 2.2±0.4 2.5±0.8 2.5±0.5 2±0.8 1.6±0.7ᵇ 2.3±0.6 1.4±0.8ᵇᶜ ᵇP<0.001 ᶜP=0.005 Evaluación GDM - 1.9±0.5 - - - 1.4±0.5 - 1.1±0.3 P=0.0003 (P=0.03) Hiperreflectividad CE Epitelio 2.7±0.5 2.7±0.5 - - 2.7±0.5 2.3±0.5ᵃᵇ 2.6±0.5 2.3±0.4ᵇᶜ ᵃP=0.03 ᵇP=0.05 ᶜP=0.01 ᵈP=0.007 Queratocitos 1.9±0.7 2.3±0.7 - - 2±0.8 1.7±0.5 2±0.7 1.7±0.5ᵈ Matriz estromal 2.7±0.5 2.6±0.5 - - 2.5±0.5 2.3±0.4 2.4±0.5 2.1±0.3ᶜ (Tredici et al., 2020) Inicio 1 semana 2 semanas 4 semanas 8 semanas Valor ‘P’ GC AHR, CoQ10 y Vit E TPGS GC AHR, CoQ10 y Vit E TPGS GC AHR, CoQ10 y Vit E TPGS GC AHR, CoQ10 y Vit E TPGS GC AHR, CoQ10 y Vit E TPGS GC AHR, CoQ10 y Vit E TPGS BUT (s) 13.26 14 - - - - –1.63 - –3.00 4.67 P=0.0002 Schirmer I (mm) 16.84 17.68 - - - - - - 15.89 17.56 - Latido de pestañas (latido/min) 15.26 15.26 - - - - 15.37 15.11 14.2 14.2 - Osmolaridad lagrimal (mOsm/L) 305.42 308.21 303.26 314.74 312.21 - 305.26 298.16 314.11 306.39 - Tinción SO con fluoresceína (EO) (%) 0 31.58 26.32 36.84 68.42 42.11 73.68 47.37 89.47 42.11 - - 1 36.84 42.11 36.84 26.32 42.11 21.05 47.37 10.53 47.37 10.53 2 31.58 31.58 26.32 5.26 15.79 5.26 5.26 - 5.26 - (Serrano- Morales et al., 2020) Antes del tratamiento Después del tratamiento Valor ‘P’ Carmelosa de sodio AHR, CoQ10 y Vit E TPGS Carmelosa de sodio AHR, CoQ10 y Vit E TPGS Carmelosa de sodio AHR, CoQ10 y Vit E TPGS OSDI (0-100) 31.20±8.17 (17.50– 46.29) 30.45±10.02 (13.75– 47.92) 19.46±10.03 (2.80– 38.50) 14.12±7.47 (2.50–29.65) P<0.05 Schirmer (mm) 11.73±9.71 (1-35) 12.70±10.91 (1–35) 14.20±8.62 (5-35) 13.77±7.78 (2-35) P=0.83 TBUT (s) 4.27±1.46 (1-7) 4.03±1.24 (2–8) 7.23±2.40 (4–12) 8.30±2.08 (4–12) P<0.05 (Sánchez- González Antes del tratamiento Valor ‘P’ AHNR y Galactoxiloglucano AHR, crocina y LPO AHNR y Galactoxiloglucano AHR, crocina y LPO 20 et al., 2020) PIO (mmHg) 13.1±1.8 (11.0-15.0) 13.9±2.0 (10.0-16.0) 0.32ᵇ Pérdida de GDM sup (%) 24.60±9.55 (8.7-42.8) 29.38±10.77 (7.0-47.7) 0.12ᵃ Grado GDM párpado sup 1.44±0.58 (0-2) 1.60±0.57 (0-2) 0.28ᵃ Pérdida de GDM inf (%) 49.88±15.90 (20.8-84.7) 46.04±15.78 (22.0-84.8) 0.29ᵃ Grado GDM párpado inf 2.48±0.71 (1-4) 2.40±0.64 (1-4) 0.56ᵃ Schirmer (mm) 18.08±8.99 (3-35) 16.76±7.86 (2-30) P˂0.01 0.55ᵃ TBUT (s) 10.60±3.40 (7-20) 11.24±3.35 (5-20) P˂0.01 0.27ᵃ OSDI (0-100) 16.67±8.47 (2.08-33.33) 16.67±8.47 (2.08-33.33) P˂0.01 1.00 AH: ácido hialurónico; NaCl: cloruro de sodio; AV: agudeza visual; logMAR: logaritmo del ángulo mínimo de resolución; PIO: presión intraocular; mmHg: milímetros de mercurio; OSDI: Cuestionario de enfermedad de la superficie ocular (0- 100); TCF: tinción corneal con fluoresceína; TBUT: tiempo de ruptura de la película lagrimal; s: segundos; mm: milímetros; c/g: ciclos por grado; SH: hialuronato de sodio; CS: ciclosporina; TCVL: tinción conjuntival con verde lisamina; EO: escala de Oxford (0-15); OCI: índice de confort ocular; DQS: diaquasol, LPO: liposoma; EVA: escala análoga visual (0-10 cm, centímetros), NIBUT: tiempo de ruptura de la película lagrimal no invasivo; AML: altura del menisco lagrimal; CMC: carboximetilcelulosa; AHt: ácido hialurónico tópico; AHo: ácido hialurónico oral; GC: grupo control; GE: grupo estudio; AHR: ácido hialurónico reticulado; IAS: índice de asimetría superficial; RSM: regularidad superficial media; min: minutos; AHg: ácido hialurónico en gel; CoQ10: coenzima Q10; GDM: glándulas de Meibomio; CE: células epiteliales; vit E TPGS: vitamina E succinato de polietilenglicol de D-α-tocoferol; mOsm/L: miliosmolaridad por litro; SO: superficie ocular; AHNR: ácido hialurónico no reticulado; sup: superior; inf: inferior En un principio, las composiciones de lágrimas artificiales se basaban en el ácido hialurónico como principal componente junto a otros excipientes. Más adelante, aparece el ácido hialurónico reticulado con nuevas características y propiedades. En la mayoría de los ensayos clínicos se realizaban comparaciones entre las diferentes composiciones de gotas oftálmicas. Groß et al. (Groß et al., 2017), compararon las gotas oftálmicas de hialuronato de sodio (SH) al 0.2% y 0.18% en pacientes con ojo seco de moderado a grave con queratitis o queratoconjuntivitis. La tinción inicial de las lesiones de las glándulas sebáceas fue de 6.28 puntos para el AH al 0.18% y 6.29 puntos para el AH al 0.2%, por lo que no hubo mucha diferencia entre los valores de ambos grupos. En cambio, en el día 35 si se obtuvo una diferencia más marcada ya que en el grupo de AH al 0.2% se mostró una reducción del 47.7% y en el grupo de AH al 0.18% se mostró una reducción del 41.2% en los puntos de tinción. En el día 84, la tinción se redujo un 64.5% con AH al 0.2% y un 56.4% con AH al 0.18%. Por tanto, se puede observar que el grupo de AH al 0.2% obtiene mejores resultados. La alteración de las glándulas sebáceas puede considerarse un sello distintivo en la EOS y, así, un marcador clínico importante para el 21 éxito de la terapia. El AH posee excelentes propiedades de hidratación y adhesión celular de la superficie ocular. El tratamiento con lágrimas artificiales con este componente puede promover la curación del tejido del ojo seco al humidificar el ojo, recuperando la integridad del epitelio corneal y conjuntival. Se ha demostrado que el AH aplicado tópicamente estimula la cicatrización de heridas y atenúa el estrés oxidativo y la inflamación, mejorando así los síntomas de esta enfermedad. Con respecto a la tinción corneal y conjuntival, la diferencia entre las concentraciones de ácido hialurónico al 0.2% y 0.18% se encuentran disminuidas a favor del AH al 0.2% según la escala de Oxford. Los síntomas del índice de confort ocular (OCI) de seis elementos mejoraron durante el estudio. La amplitud de mejora en frecuencia e intensidad tendió a ser constantemente más alta con el tratamiento de AH al 0.2% que con el AH al 0.18%. No hubo diferencias estadísticamente significativas entre los tratamientos, excepto en el síntoma del dolor que fue significativamente menor con el AH al 0.2%. En el día 84, todos los elementos de OCI se redujeron en un 40%-50% en comparación con el inicio del estudio. El TBUT mejoró ligeramente en ambos grupos. Al final del estudio, el TBUT había aumentado en 4.7±6.2 s en el grupo del AH al 0.2% y en 5.4±8.6 s en el grupo del AH al 0.18% en comparación con los valores iniciales. Es decir, en el AH al 0.2% aumentó 1.67 s y en el AH al 0.18% aumentó 1.8 s. Por lo tanto, se puede confirmar un pequeño aumento, pero significativo en la estabilidad de la lágrima (Groß et al., 2017). Estas dos gotas oftálmicas no estaban conservadas y contenían distintos excipientes en su composición. No se pueden excluir los excipientes de cada solución para explicar la eficacia ligeramente superior del AH al 0.2%, pero quizás esta diferencia se deba a que el AH al 0.2% posea una concentración más alta que el AH al 0.18%. Más tarde, Groß et al. (Groß et al., 2018), realizaron otro estudio con pacientes con ojo seco asociado con queratitis moderada o queratoconjuntivitis también, aunque en este caso se 22 comparó el ácido hialurónico al 0.1% con la carboximetilcelulosa (CMC) al 0.5%. A parte de las propiedades fundamentales del AH ya mencionadas, se sabe que la CMC proporciona excelentes características bioadhesivas y aumenta el tiempo de retención de lágrimas. En primer lugar, se valoró la tinción de las lesiones de las glándulas sebáceas que muestra un valor inicial de 4.36 para el AH al 0.1% y 4.76 puntos para la CMC al 0.5% en la escala de Oxford. En el día 35, hubo una reducción de 46.6% para los sujetos tratados con AH al 0.1% y una reducción del 34.9% para los sujetos tratados con CMC al 0.5%. Por tanto, se aprecia una menor extensión y gravedad de las lesiones de las glándulas sebáceas en ambos grupos sobre todo en el del AH (Groß et al., 2018), lo mismo que ocurría en el artículo anterior con el AH al 0.2% (Groß et al., 2017). En la tinción corneal y conjuntival ocular, que fue la variable principal de este estudio, se obtuvo una diferencia entre ambos tratamientos a favor del AH al 0.1%. En el día 35, la tinción se redujo en un 47.7% en el grupo de AH al 0.1% y un 41.2% en el grupo de CMC al 0.5%. En el día 84, ambos grupos de tratamiento mostraron una mejora en esta medida. La diferencia entre el inicio y el final del tratamiento fue de 2.58 puntos para el AH al 0.1%, una disminución del 64.5%, y 2.59 puntos para el CMC al 0.5%, una disminución del 56.4%. Por lo que se puede observar que la eficacia entre los dos tratamientos es ligeramente mayor en el AH ya que se obtiene una menor tinción, una mayor mejora en los resultados de las pruebas y un aumento en la satisfacción por parte de los individuos (Groß et al., 2018). En el ensayo clínico anterior también hubo una mejora en este parámetro a favor del AH al 0.2% (Groß et al., 2017). Por otra parte, todos los síntomas del OCI mejoraron, es decir, disminuyeron en ambos tratamientos. Hay que destacar que la mejora tendió a ser constantemente mayor para el AH al 0.1% en comparación con el CMC al 0.5%. En el día 84, los seis elementos de los síntomas del OCI se habían reducido entre 44.7%-51.2% con AH y entre 10.2%-36.4% con CMC. No hubo diferencias estadísticamente significativas entre las soluciones, excepto en dos de los elementos a favor del AH. En el inicio del estudio, los pacientes poseían un TBUT de 6.8±2.4 s en el grupo del AH al 0.1% mientras que en el grupo del CMC al 0.5% era de 7.2±2.4 s. Ambos tratamientos mejoraron ligeramente los valores del tiempo de ruptura de la película lagrimal. En el día 84, el aumento 23 en TBUT fue de 1.5±1.9 s en el grupo del AH al 0.1% y 1.4±2.1 s en el grupo de CMC al 0.5% en comparación con el valor inicial (Groß et al., 2018). Un grupo de autores, Pinto-Fraga et al. (Pinto-Fraga et al., 2017), realizaron una investigación en la que se estudió la eficacia y la seguridad del ácido hialurónico al 0.2% comparándolo con el NaCl en pacientes con el ojo seco leve durante un mes. Por otra parte, López-De La Rosa et al. (López-De La Rosa et al., 2017), realizaron un estudio similar, pero utilizando una concentración de AH al 0.3% en pacientes con ojo seco de moderado a grave. El principal parámetro de eficacia fue la puntuación del cuestionario de índice de enfermedad de la superficie ocular (OSDI) en el que se valoraban los síntomas del ojo seco. En el primer estudio, en los valores del cuestionario de OSDI, los pacientes mostraron una reducción significativa del -19.5±27.3% cuando usaron AH al 0.2% y un aumento significativo del 19.2±32.4% cuando usaron la solución salina. La variación de porcentajes en la puntuación de OSDI entre ambas soluciones fue significativamente diferente. Los sujetos que se trataron con AH al 0.2% informaron de una mejora de 5 puntos o más en este parámetro, mientras que el grupo tratado con NaCl no informó de esta mejora. No hubo diferencias muy significativas entre las soluciones, pero el AH al 0.2% tendió a comportarse mejor. Por tanto, el AH al 0.2% parece ser útil para aliviar los síntomas oculares que padecen los sujetos con OS leve después de un mes de uso (Pinto-Fraga et al., 2017). En el estudio de López-De La Rosa et al. (López-De La Rosa et al., 2017), los pacientes mostraron una reducción significativa del -9.66±10.90% en la puntuación del cuestionario de OSDI tras usar AH al 0.3% y un ligero aumento de 0.14 ±14.44% al usar la solución salina. No hubo diferencias significativas en este parámetro principal de eficacia. Aun así, hubo una tendencia favorable para el AH al 0.3% y hubo una puntuación significativamente más baja, es decir, menos síntomas en comparación con los valores iniciales, además de un aumento significativo en la satisfacción después de usarlo. Por tanto, el AH al 0.3% parece aliviar levemente los síntomas oculares en pacientes con EOS moderado-grave. Como se puede observar, no hubo diferencias realmente significativas entre las dos soluciones. Esta ligera mejoría en los síntomas oculares puede deberse a las propiedades de este compuesto que aumentan la humectabilidad corneal. Esto también puede explicar la mejora significativa de la hiperemia del tarso, ya que una mejor humectabilidad probablemente reduce la fricción entre la córnea y el párpado superior durante el parpadeo, lo que disminuye la inflamación (López-De La Rosa et al., 2017). 30 A parte, se encontró un estudio sobre el AHR que se realizó a nadadores profesionales. Algunos participantes no padecían el SSOS, otros sí. En él, Tredici et al. (Tredici et al., 2020), evaluaron la eficacia de unas gotas oftálmicas que contenían AHR, CoQ10 y vit E para restaurar la salud ocular en ojos expuestos al agua clorada. La solución oftálmica de estudio logró el objetivo principal de una eficacia superior para restablecer la estabilidad de la película lagrimal cuando se midió mediante el BUT. Al inicio del estudio, los dos grupos tenían valores medios similares. Durante las primeras 4 semanas, en el grupo de control, los valores de BUT disminuyeron constantemente. Esto representó un empeoramiento de aproximadamente el –25%. Por el contrario, en el grupo de estudio, se observó una ligera disminución entre las semanas 1 y 2, pero después de la semana 4 el valor BUT medio mejoró significativamente. Esto representó una mejora de aproximadamente +10%. Después de 8 semanas de tratamiento, los ojos tratados registraron una variación media más alta 4.67 s que el grupo control, y esta diferencia fue estadísticamente significativa. A continuación, se exploró la tinción de la superficie ocular (corneal y conjuntival) con fluoresceína según la escala de Oxford. En la semana 8, el grupo tratado mostró una tendencia positiva; la mayoría de los ojos tratados cicatrizaron y unos pocos informaron de grado 1, mientras que en el grupo de control menos de la mitad alcanzó el grado 0. Al final del estudio, en los grupos de control y estudio, hubo, respectivamente, 42.11% y 84.21% de ojos con grado 0, 47.37% y 10.53% con grado 1, y 5.26% y 0% con grado 2. Los resultados indican un porcentaje estadísticamente más alto de curación de la superficie ocular o retorno a la normalización en los ojos tratados (Tredici et al., 2020). Otra opción de tratamiento sería la utilización de tapones puntuales que bloquean la salida de las lágrimas de la superficie ocular y aumentan las lágrimas del propio paciente para lubricar el ojo. En 2018, Fezza (Fezza, 2018) investigó el uso de un dispositivo oclusivo canalicular de gel de ácido hialurónico reticulado para el tratamiento del ojo seco. La oclusión puntual es beneficiosa en las manifestaciones subjetivas y objetivas de la EOS consiguiendo una mejora de los síntomas. También se ha demostrado que estos tapones mejoran significativamente parámetros como la agudeza visual (AV), prueba de Schirmer, TCF, calidad de la película lagrimal, TBUT, altura del menisco lagrimal (AML), osmolaridad lagrimal, densidad de células caliciformes y calidad de vida en individuos con deficiencia acuosa. El gel de AHR fue fácil de insertar y el 83% de los pacientes no informaron dolor durante el procedimiento de inserción. Las medidas 31 clínicas objetivas, como la mejora de la tinción corneal en el examen de lámpara de hendidura, confirmaron la eficacia del gel de AHR. Esto fue respaldado por los resultados en el test de Schirmer, el TBUT y la AML, que mejoraron de manera estadísticamente significativa al mes y a los tres meses de estudio (Fezza, 2018). 4. CONCLUSIÓN Tras analizar y revisar los estudios científicos en los que está basado este trabajo, se concluye que: 1. El ácido hialurónico es un polisacárido natural lineal que posee unas propiedades y características muy útiles en el tratamiento del ojo seco. El AH tiene propiedades intrínsecas de retención de agua, viscoelasticidad y favorece la cicatrización del epitelio corneal y conjuntival, además de aumentar la viscosidad de la película lagrimal e hidratar y lubricar la superficie ocular. 2. Al comparar el ácido hialurónico con otros componentes como el NaCl, CMC o CS, se ha demostrado que el ácido hialurónico es el más eficaz para el tratamiento de los signos y los síntomas del síndrome del ojo seco. Además, se ha comprobado que cuanta más concentración de AH haya en las gotas oftálmicas, mejor eficacia se obtiene. 3. Se ha conseguido avanzar un paso más con el ácido hialurónico reticulado, ya que su forma reticulada es más estable y eficaz en comparación con la estructura polimérica no estabilizada, provista de mayor rigidez de la red del polímero, mayor permanencia en el lugar de aplicación y disminución de la susceptibilidad a la degradación enzimática, reduciendo el número de aplicaciones diarias de la formulación. Se potencian así sus propiedades viscoelásticas, mucomiméticas e hidratantes. 4. Hay que destacar la importancia y la mejora que supone el AHR en la salud ocular de los pacientes que padecen la enfermedad del ojo seco. 5. BIBLIOGRAFÍA Bron, A. J., Yokoi, N., Gaffney, E. A., & Tiffany, J. M. (2011). A solute gradient in the tear meniscus. i. a hypothesis to explain Marx’s line. In Ocular Surface (Vol. 9, Issue 2, pp. 70–91). Elsevier Inc. https://doi.org/10.1016/S1542-0124(11)70014-3 32 Cagini, C., Torroni, G., Fiore, T., Cerquaglia, A., Lupidi, M., Aragona, P., & Iaccheri, B. (2017). Tear Film Stability in Sjögren Syndrome Patients Treated with Hyaluronic Acid Versus Crosslinked Hyaluronic Acid-Based Eye Drops. Journal of Ocular Pharmacology and Therapeutics, 33(7), 539–542. https://doi.org/10.1089/jop.2016.0149 Deschamps, N., Ricaud, X., Rabut, G., Labbé, A., Baudouin, C., & Denoyer, A. (2013). The impact of dry eye disease on visual performance while driving. American Journal of Ophthalmology, 156(1). https://doi.org/10.1016/j.ajo.2013.02.019 Fezza, J. P. (2018). Cross-linked hyaluronic acid gel occlusive device for the treatment of dry eye syndrome. 12, 2277–2283. https://doi.org/10.2147/OPTH.S187963 Foulks, G. N., & Bron, A. J. (2003). Meibomian gland dysfunction: A clinical scheme for description, diagnosis, classification, and grading. Ocular Surface, 1(3), 107–126. https://doi.org/10.1016/S1542-0124(12)70139-8 Groß, D., Childs, M., & Piaton, J. M. (2017). Comparison of 0.2% and 0.18% hyaluronate eye drops in patients with moderate to severe dry eye with keratitis or keratoconjunctivitis. Clinical Ophthalmology, 11, 631–638. https://doi.org/10.2147/OPTH.S131384 Groß, D., Childs, M., & Piaton, J. M. (2018). Comparative study of 0.1% hyaluronic acid versus 0.5% carboxymethylcellulose in patients with dry eye associated with moderate keratitis or keratoconjunctivitis. Clinical Ophthalmology, 12, 1081–1088. https://doi.org/10.2147/OPTH.S161578 Jacobi, C., & Cursiefen, C. (2010). Ophthalmological complications in Sjogren’s syndrome. In Zeitschrift fur Rheumatologie (Vol. 69, Issue 1, pp. 32–40). D. Steinkopff-Verlag. https://doi.org/10.1007/s00393-009-0517-4 Kim, Y. H., Kang, Y. S., Lee, H. S., Choi, W., You, I. C., & Yoon, K. C. (2017). Effectiveness of Combined Tear Film Therapy in Patients with Evaporative Dry Eye with Short Tear Film Breakup Time. Journal of Ocular Pharmacology and Therapeutics, 33(8), 635–643. https://doi.org/10.1089/jop.2017.0019 Kim, Y., Moon, C. H., Kim, B. Y., & Jang, S. Y. (2019). Oral hyaluronic acid supplementation for the treatment of dry eye disease: A pilot study. Journal of Ophthalmology, 2019. https://doi.org/10.1155/2019/5491626 Lemp, M. A., Baudouin, C., Baum, J., Dogru, M., Foulks, G. N., Kinoshita, S., Laibson, P., McCulley, J., Murube, J., Pflugfelder, S. C., Rolando, M., & Toda, I. (2007). The definition and 33 classification of dry eye disease: Report of the definition and classification subcommittee of the international Dry Eye WorkShop (2007). Ocular Surface, 5(2), 75–92. https://doi.org/10.1016/s1542-0124(12)70081-2 Lemp, M. A., Crews, L. A., Bron, A. J., Foulks, G. N., & Sullivan, B. D. (2012). Distribution of aqueous-deficient and evaporative dry eye in a clinic-based patient cohort: A retrospective study. Cornea, 31(5), 472–478. https://doi.org/10.1097/ICO.0b013e318225415a Li, M., Gong, L., Chapin, W. J., & Zhu, M. (2012). Assessment of vision-related quality of life in dry eye patients. Investigative Ophthalmology and Visual Science, 53(9), 5722–5727. https://doi.org/10.1167/iovs.11-9094 López-De La Rosa, A., Pinto-Fraga, J., Blázquez Arauzo, F., Rodríguez, R. U., & González-García, M. J. (2017). Safety and efficacy of an artificial tear containing 0.3% hyaluronic acid in the management of moderate-to-severe dry eye disease. Eye and Contact Lens, 43(6), 383– 388. https://doi.org/10.1097/ICL.0000000000000284 Messmer, E. M. (2015). Pathophysiology, diagnosis and treatment of dry eye. Deutsches Arzteblatt International, 112(5), 71–82. https://doi.org/10.3238/arztebl.2015.0071 Parihar, J. K. S., Jain, V. K., Chaturvedi, P., Kaushik, J., Jain, G., & Parihar, A. K. S. (2016). Computer and visual display terminals (VDT) vision syndrome (CVDTS). In Medical Journal Armed Forces India (Vol. 72, Issue 3, pp. 270–276). Elsevier B.V. https://doi.org/10.1016/j.mjafi.2016.03.016 Park, Y., Song, J. S., Choi, C. Y., Yoon, K. C., Lee, H. K., & Kim, H. S. (2017). A Randomized Multicenter Study Comparing 0.1%, 0.15%, and 0.3% Sodium Hyaluronate with 0.05% Cyclosporine in the Treatment of Dry Eye. Journal of Ocular Pharmacology and Therapeutics, 33(2), 66–72. https://doi.org/10.1089/jop.2016.0086 Pflugfelder, S. C., Geerling, G., Kinoshita, S., Lemp, M. A., McCulley, J., Nelson, D., Novack, G. N., Shimazaki, J., & Wilson, C. (2007). Management and therapy of dry eye disease: Report of the management and therapy subcommittee of the international Dry Eye WorkShop (2007). Ocular Surface, 5(2), 163–178. https://doi.org/10.1016/s1542-0124(12)70085-x Pinto-Fraga, J., López-De La Rosa, A., Arauzo, F. B., Rodríguez, R. U., & González-García, M. J. (2017). Efficacy and safety of 0.2% hyaluronic acid in the management of dry eye disease. Eye and Contact Lens, 43(1), 57–63. https://doi.org/10.1097/ICL.0000000000000236 Postorino, E. I., Rania, L., Aragona, E., Mannucci, C., Alibrandi, A., Calapai, G., Puzzolo, D., & 34 Aragona, P. (2018). Efficacy of eyedrops containing cross-linked hyaluronic acid and coenzyme Q10 in treating patients with mild to moderate dry eye. European Journal of Ophthalmology, 28(1), 25–31. https://doi.org/10.5301/ejo.5001011 Ridder, W. H., Zhang, Y., & Huang, J. F. (2013). Evaluation of reading speed and contrast sensitivity in dry eye disease. Optometry and Vision Science, 90(1), 37–44. https://doi.org/10.1097/OPX.0b013e3182780dbb Ruprecht, K. W., Giere, W., & Wulle, K. G. (1977). STATISCHER BEITRAG ZUR SYMPTOMATIK DES TROCKENEN AUGES. In Ophthalmologica (Vol. 174, Issue 2, pp. 65–74). Ophthalmologica. https://doi.org/10.1159/000308580 Sánchez-González, J.-M. M., De-Hita-Cantalejo, C., SánchezGonzález, M. C., & Sánchez-González, M. C. (2020). Crosslinked hyaluronic acid with liposomes and crocin for management symptoms of dry eye disease caused by moderate meibomian gland dysfunction. 13(9), 1368–1373. https://doi.org/10.18240/ijo.2020.09.05 Serrano-Morales, J.-M., De-Hita-Cantalejo, C., Sánchez-González, M. C., Bautista-Llamas, M.-J., & Sánchez-González, J.-M. (2020). Efficacy of 0.1% crosslinked hyaluronic acid, coenzyme Q10 and vitamin E in the management of dry eye disease in menopause patients receiving antidepressants. European Journal of Ophthalmology, 112067212097202. https://doi.org/10.1177/1120672120972026 Stern, M. E., Schaumburg, C. S., & Pflugfelder, S. C. (2013). Dry eye as a mucosal autoimmune disease. In International Reviews of Immunology (Vol. 32, Issue 1, pp. 19–41). Int Rev Immunol. https://doi.org/10.3109/08830185.2012.748052 Tredici, C., Fasciani, R., Villano, A., Gambini, G., & Caporossi, A. (2020). Efficacy of eye drops containing crosslinked hyaluronic acid and CoQ10 in restoring ocular health exposed to chlorinated water. European Journal of Ophthalmology, 30(3), 430–438. https://doi.org/10.1177/1120672120907311 Viso, E., Rodriguez-Ares, M. T., & Gude, F. (2009). Prevalence of and associated factors for dry eye in a Spanish adult population (The Salnes Eye Study). Ophthalmic Epidemiology, 16(1), 15–21. https://doi.org/10.1080/09286580802228509