Hiperuricemia como factor pronóstico del ictus isquémico agudo

i ii Departamento de Ciencias Médicas y Quirúrgicas Programa: AVANCES EN MEDICINA INTERNA Tesis Doctoral HIPERURICEMIA COMO FACTOR PRONÓSTICO DEL ICTUS ISQUÉMICO AGUDO Autor: Fernando H. Cabrera Naranjo Directores: Dr. Manuel Sosa Henríquez Dr. Pedro Saavedra Santana Las Palmas de Gran Canaria Octubre 2015 iii Anexo II UNIVERSIDAD DE LAS PALMAS DE GRAN CANARIA Departamento/Instituto/Facultad: Departamento de Ciencias Médicas y Quirúrgicas. Facultad de Ciencias de la Salud. Programa de doctorado: Avances en Medicina Interna Título de la Tesis “HIPERURICEMIA COMO FACTOR PRONÓSTICO DEL ICTUS ISQUÉMICO AGUDO” Tesis Doctoral presentada por D. Fernando H. Cabrera Naranjo Dirigida por el Dr/a. D/Dª. Manuel Sosa Henríquez Codirigida por el Dr/a. D/Dª. Pedro Saavedra Santana El/la Director/a, El/la Codirector/a El/la Doctorando/a, (firma) (firma) (firma) Las Palmas de Gran Canaria, a 10 de octubre de 2015 iv v AUTORIZACIÓN DIRECTORES DE TESIS Manuel Sosa Henríquez y Pedro Saavedra Santana CERTIFICAN: Que la presente Tesis Doctoral: “HIPERURICEMIA COMO FACTOR PRONÓSTICO DEL ICTUS ISQUÉMICO AGUDO”, presentada por FERNANDO H. CABRERA NARANJO, para aspirar al grado de DOCTOR EN MEDICINA, ha sido realizada bajo nuestra dirección. Manuel Sosa Henríquez Pedro Saavedra Santana Las Palmas de Gran Canaria, 8 de octubre de 2015 vi Para mi abuelo Haroldo, el espejo en el que intento mirarme… Para mi madre y mis hermanas que son la base de todo… vii Agradecimientos A los doctores Manuel Sosa Henríquez y Pedro Saavedra Santana por su inestimable orientación y ayuda. A Elisa por su alegría y optimismo, sin los que me hubiera quedado en el camino. A María con la que todas las presiones y cargas se hacen más ligeras. A mis amigos y referentes Ayoze y Pablo, no hubiera sido posible sin ustedes. A Aldo, a Loren, a Piñe, a Erwin, a Lázaro, a Luisfer y a todos los Excelentes porque no todo es Medicina. A Óscar Fabre y Ángel Muñoz por sus indispensables contribuciones en diferentes momentos. A mis cuñados Bene y Ela siempre disponibles para ayudar en lo que sea. A toda mi familia porque siempre están ahí para recordarme lo verdaderamente importante. Al Servicio de Neurología del Dr. Negrín, soporte imprescindible para esta tesis. viii ACRÓNIMOS Y ABREVIATURAS AIF: factor inductor de la apoptosis AIT: Accidente isquémico transitorio AMP: Adenosin monofosfato AMPA: α-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazolepropionic acid AU: Ácido Úrico AVAD: años de vida ajustados por discapacidad BIC: criterio de información bayesiano. CADSIL: Cerebral Autosomal Dominant Arteriopathy with Subcortical Infarcts and Leukoencephalopathy CARASIL: Cerebral Autosomal Recessive Arteriopathy with Subcortical Infarcts and Leukoencephalopathy CCSS: Causative Classification of Stroke System DM: Diabetes Mellitus dRM: resonancia magnética de difusión EDF: grados efectivos de libertad EP: Enfermedad de Parkinson FA: Fibrilación auricular FAM: Medida de Evaluación Funcional FANV: fibrilación auricular no valvular FHS: Framingham Heart Study FIM: Medida de Independencia Funcional FSC: flujo sanguíneo cerebral GEECVSEN: Grupo de Estudio de Enfermedades Cerebrovasculares de la Sociedad Española de Neurología GMP: Guanina monofosfato ix HDL: lipoproteínas de alta densidad HGFRT: Hipoxantina-guanina fosforibosiltransferasa HTA: Hipertensión arterial. IC: intervalos de confianza IQR: rangos intercuartílicos IMP: Inosin monofosfato LACI: Infarto lacunar LDL: Lipoproteína de baja densidad MAPKs: Proteínas kinasas activadoras de mitógenos mRS: Escala de Rankin Modificada NIHSS: National Institutes of Health Stroke Scale NINCDS: National Institute of Neurological Communicative Disorders and Stroke NMDA: N-metil-D-aspartato OCSP: Oxfordshire Community Stroke Project ON: Óxido nítrico OMS: Organización Mundial de la Salud PACI: Infarto parcial de la circulación anterior POCI: Infarto de la circulación posterior RM: Resonancia Magnética rTPA: activador tisular del plasminógeno, Alteplase. ROS: Especies reactivas de oxígeno SD: desviaciones estándar SHEP: Systolic Hypertension in the Elderly Program TACI: Infarto total de la circulación anterior TC: tomografía computarizada xvi Índice de Figuras Figura 1. Fisiopatología del ictus cardioembólico………………………………………..……………….3 Figura 2. Fisiopatología del ictus aterotrombótico……………………………………………………….5 Figura 3. Modelo fisiopatológico del daño cerebral en el ictus…………………………………..…7 Figura 4. Índice de Katz ……………………………………………………………………………………………..39 Figura 5. Pronóstico funcional según mRS…………………………………………………………….……61 Figura 6. Frecuencias de mal pronóstico funcional (mRS>2) por terciles de AU…….……63 Figura 7. Efectos no lineales de la creatinina y la HDL sobre el ácido úrico…………………64 Figura 8. (a) Distribución del ácido úrico según niveles del RANKIN (b) Tendencia decreciente del RANKIN según niveles de ácido úrico ……………………………………….………68 Figura 9. Relaciones con la mRS no lineales en el análisis multivariable………………..……71 Figura 10. Gráficos de cajas y bigotes de niveles de AU en suero según grupos de buen y mal pronóstico. A)Chamorro et al. B)Miedema et al. C)Cabrera………………………………73 Figura 11. Relaciones no lineales de los niveles de ácido úrico en diferentes estudios……..74 Figura 12. Ischemic Stroke Subtypes A Population-Based Study of Functional Outcome, Survival, and Recurrence……………………………………………………………………………………………78 1 INTRODUCCIÓN 1. Fisiopatología del ictus isquémico El ictus isquémico se produce cuando la cantidad de oxígeno y otros nutrientes aportados por el flujo sanguíneo, son insuficientes para los requerimientos metabólicos que presenta el tejido cerebral (1). Si bien en este proceso la isquemia tiene lugar de manera abrupta, los procesos que conducen a ella, y las alteraciones moleculares que se producen en la célula ocurren de manera secuencial.(2) Además el daño no se produce en un único territorio, ni de forma homogénea en todos los territorios afectados. Esto nos permite definir al menos dos territorios en función de la reducción del flujo sanguíneo cerebral (FSC) que se produce en cada uno de ellos. La zona central del infarto o “core” del infarto es aquella en la que la disminución de flujo es más intensa y por tanto la llegada de nutrientes es menor, conduciendo a la pérdida de función de la membrana celular, de la homeostasis y por último a la muerte celular. Alrededor de esta zona se definen zonas con distinto grado de reducción del FSC, que dependen de factores hemodinámicos, fundamentalmente de la circulación colateral eficaz y del mantenimiento de una presión arterial adecuada y que se conocen como zona de penumbra isquémica. La zona de penumbra isquémica es susceptible de recuperación si la hipoperfusión y las alteraciones secundarias a la misma se corrigen(3). El primer paso por tanto en el tratamiento de la isquemia cerebral es la reinstauración del FSC, pero si esta no se produce con la rapidez suficiente es posible 2 que sea tarde para revertir los procesos de muerte celular precoz y los procesos de muerte celular retardada de los que hablaremos en próximos apartados. 1.1 Mecanismos de cese del Flujo sanguíneo cerebral (FSC) El FSC normal es de aproximadamente 50-60 ml/100g/min, y varía en diferentes partes del cerebro. Existen mecanismos autorregulatorios que permiten compensar la reducción puntual del FSC mediante vasodilatación focal e incrementando la extracción de oxígeno y nutrientes de la sangre. Estos mecanismos de compensación se ven sobrepasados en los ictus isquémicos como consecuencia del daño que sufren las células endoteliales y las células musculares lisas de la pared arterial, haciendo el FSC dependiente de la presión arterial. Cuando el flujo sanguíneo cerebral se reduce por debajo de 20ml/100g/min la actividad sináptica se reduce mucho para preservar las reservas de energía. Si el flujo sanguíneo se reduce por debajo de 10ml/100g/min se produce un daño neuronal irreversible.(4) El proceso patogénico que lleva al desarrollo de la disminución del FSC es complejo y muchos de los pasos intermedios que condicionan que una determinada persona tenga o no tenga un ictus no se conocen por completo a día de hoy. En general la isquemia cerebral puede ser consecuencia de ateroesclerosis de grandes arterias cerebrales (por ejemplo la arteria cerebral media o la carótida interna), ateroesclerosis de pequeñas arterias cerebrales (por ejemplo penetrantes o lenticuloestriadas) o tener un origen embólico. 1.1.1 Cardioembolismo La identificación de fuentes de embolismo cerebral es un proceso complejo. La causa más frecuente de embolismo cerebral a distancia se considera tradicionalmente que es el corazón. Entre las causas de embolismo de origen cardiaco la fibrilación auricular se considera la más frecuente de todas estas causas, siendo otras algo más infrecuentes la miocardiopatía dilatada, el infarto agudo de miocardio reciente o las prótesis valvulares entre otras(5). El proceso subyacente a todas ellas es la formación de un trombo intracardiaco, habitualmente facilitado por flujo turbulento o por 3 estancamiento de la sangre en alguna de las cámaras cardiacas. En determinadas circunstancias este trombo es expulsado del corazón y migra por vasos arteriales de calibre progresivamente menor hasta que, al llegar a un punto de calibre lo suficientemente pequeño, obstruye el flujo de manera significativa(6) FIGURA 1. FISIOPATOLOGÍA DEL ICTUS CARDIOEMBÓLICO (OBTENIDA DE: HTTP://PACIENTEEXPERTOANTICOAGULADO.ORG) 1.1.2 Aterotrombosis La mayor parte del estudio de la aterogénesis proviene del estudio de la patología cardiaca, que salvo por algunas diferencias, es superponible a la patología cerebrovascular. Además algunas evidencias sugieren que la base patogénica en las pequeñas arteriolas podría diferir en parte de la de grandes vasos.(7) La aterogénesis es un proceso que a lo largo de décadas conduce a un estrechamiento progresivo de los vasos arteriales. Se ha demostrado que el depósito de colesterol en la pared arterial de arterias coronarias y la aorta está presente en su estadio inicial hasta en el 65% de los niños entre 12 y 14 años(8). Esta etapa inicial es conocida como “estría grasa” y consiste, a nivel microscópico en un cúmulo de macrófagos con abundantes lípidos en su interior (células espumosas). A este primer estadio de la placa de ateroma se llegaría como consecuencia de un leve daño endotelial. Este se seguiría de la interacción de dicho endotelio con diferentes elementos del torrente sanguíneo, como los monocitos, las lipoproteínas, las plaquetas 4 y los linfocitos y de otras células de la propia pared arterial como las células musculares lisas.(9) La principal capa de la pared arterial implicada en el proceso de formación de la placa de ateroma es la íntima, donde se van a acumular lípidos, proteínas, carbohidratos y gran número de células. El papel del endotelio es clave en la iniciación y avance del proceso y tanto la media como la adventicia tienen un papel algo más secundario.(10) La oxidación del colesterol asociado a lipoproteínas de baja densidad (LDL) es un paso clave para que pueda ser endocitado por los macrófagos a nivel de la íntima(11). Esta oxidación a su vez es producto de radicales libres que son producidos por células de la musculatura lisa, del endotelio o por los propios macrófagos.(7) Además de participación en la formación de las células espumosas, el colesterol LDL oxidado participa en la aterogénesis contribuyendo al daño endotelial, actuando como factor quimiotáctico para monocitos e inhibiendo la salida de los macrófagos al torrente sanguíneo.(6) El paso de monocitos del torrente sanguíneo hasta la íntima depende de su previa unión al endotelio a través de una molécula de adhesión conocida como vascular cell adhesion molecule (VCAM). VCAM aumenta su expresión en el endotelio ante la presencia de cambios abruptos en la dirección o la fuerza del torrente sanguíneo(12). Una vez que los monocitos han migrado a través del endotelio hasta la íntima pasan a su estado fagocítico (macrófagos) en una reacción con posible mediación de linfocitos T, acumulando en su interior las moléculas de LDL oxidado que van a conducirlas al estado de células espumosas.(10) El otro gran grupo celular implicado en el engrosamiento de la pared arterial son las células musculares lisas (normalmente situadas en la capa media, donde son responsables del mantenimiento del tono vascular). El proceso por el cual estas células proliferan fuera de su ubicación natural es un proceso mediado por múltiples sustancias como factores de crecimiento, citoquinas y óxido nítrico(10), cuya explicación excede los propósitos de este texto. 5 Tras el engrosamiento de la pared arterial, por el acúmulo de células espumosas y células musculares, se produce un debilitamiento de la estructura, posiblemente relacionado con la falta de estructuras de colágeno que den consistencia a dicha placa(6). En estas circunstancias el endotelio llega a romperse exponiendo todos los elementos acumulados en la íntima al torrente sanguíneo, lo que facilita la agregación plaquetaria secundaria.(13) En este punto la placa puede tener dos evoluciones: el cierre de la fisura y la incorporación del trombo a la pared arterial, o la progresión de la fisura hacia la región intramural y el crecimiento del trombo que obstruye parcial o totalmente el flujo sanguíneo del vaso(13). FIGURA 2. FISIOPATOLOGÍA DEL ICTUS ATEROTROMBÓTICO. (OBTENIDA DE: HTTP://SALUD.DISCAPNET.ES) Este proceso puede ser la base fisiopatológica de diferentes subtipos de ictus isquémico: a) Aterotrombótico, cuando se produce el cierre de un gran vaso con motivo de la progresión del trombo. b) Lacunar, cuando se produce este mecanismo a nivel de las pequeñas arteriolas cerebrales (proceso de engrosamiento de la pared arterial conocido como lipohialinosis) 6 c) Embólico de origen no cardiaco, cuando el trombo formado en una gran arteria se desprende y avanza por el torrente sanguíneo hasta llegar a un punto de menor calibre donde obstruye el paso del FSC.(6) 1.2 Mecanismos de muerte celular El tejido cerebral es muy dependiente de los aportes de oxígeno y glucosa a través del FSC para mantener su funcionamiento, la disminución o el cese del mismo conducirá por tanto a la disfunción y posteriormente a la muerte celular. Esta muerte celular se puede producir por 2 mecanismos diferentes a nivel morfológico y bioquímico: la necrosis y la apoptosis.(2) La necrosis es un proceso pasivo, las alteraciones son secundarias al déficit energético y a la activación de enzimas líticas. A nivel microscópico se observan neuronas eosinófilas, de morfología triangular, con edematización de organelas, ruptura de membranas y distribución periférica de la cromatina nuclear con un infiltrado inflamatorio circundante(14,15). La apoptosis o muerte celular programada es un proceso activo, dependiente de energía, en el que se requiere la secreción de nuevas proteínas como por ejemplo las endonucleasas. A nivel microscópico se observa preservación de las membranas y organelas hasta estadios avanzados, condensación de la cromatina nuclear y posterior formación de vesículas denominadas cuerpos apoptóticos. No produce reacción inflamatoria asociada, si bien los macrófagos fagocitan los cuerpos apoptóticos resultantes.(16,17) En la isquemia el principal hallazgo histológico es el infarto, que podemos igualar al concepto de necrosis. Bajo determinadas circunstancias temporales y de flujo colateral la isquemia cerebral puede producir también muerte neuronal con características equiparables a las de la apoptosis(1). 7 FIGURA 3. MODELO FISIOPATOLÓGICO DEL DAÑO CEREBRAL EN EL ICTUS. (OBTENIDO DE: BROUNS ET AL.)(18) 1.2.1 Necrosis El déficit energético secundario a la disminución del aporte de oxígeno y otros nutrientes ocasiona en primer lugar una desviación del metabolismo celular hacia el metabolismo anaeróbico, causando aumento de ácido láctico y acidosis secundaria. La acidosis a su vez facilita el aumento de la concentración de calcio libre en el citoplasma y libera hierro iónico de su unión a proteínas, facilitando la formación de radicales hidroxilo, especialmente tóxicos para la membrana celular(19). El incremento de la concentración de calcio citoplasmático activa una serie de enzimas como lipasas, endonucleasas y proteasas, y facilita la formación de óxido nítrico, peroxinitritos y dificulta la fosforilación oxidativa a través de enzimas como la fosfolipasa A2, la ciclooxigenasa y la Calpaina 1.(20,21) 8 Por otro lado el aumento de calcio citosólico contribuye a la despolarización de la membrana celular, que a su vez contribuye al aumento de las concentraciones de calcio a través de canales de calcio dependiente de voltaje. Esta despolarización conduce a la liberación de vesículas sinápticas con aminoácidos excitadores como el glutamato, que a su vez incrementa nuevamente las concentraciones de calcio. Esta vez el aumento se produce a través de canales del calcio dependientes de receptor (α-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazolepropionic acid: AMPA y sobre todo N-metil-D-aspartato: NMDA) y de receptores metabotrópicos (diacilglicerol, inositol-trifosfato) que aumentan la liberación de calcio citosólico. Este proceso dependiente de aminoácidos (sobre todo glutamato) es lo que se conoce como excitotoxicidad(20). Todos estos procesos contribuyen progresivamente al daño de membrana, a la desestructuración de las organelas y la pérdida de función de las proteínas básicas para el funcionamiento de la célula, lo que junto con el disbalance hidro-electrolítico conduce a la muerte celular por necrosis en la cascada isquémica. 1.2.2 Apoptosis La apoptosis es un proceso activo que se pone en marcha tras la exposición de la célula a agentes nocivos o por estímulos intracelulares como el daño en el ADN. Es un proceso que implica la activación de genes y la síntesis de proteínas y por tanto un proceso dependiente de energía(2). Las principales enzimas proteolíticas implicadas en la apoptosis pertenecen al grupo de las llamadas caspasas. De ellas las caspasa 3 es la principal caspasa efectora, encargándose de destruir proteínas citoplásmicas y nucleares necesarias para la supervivencia celular(22). Existen 2 vías fundamentales que conducen a la apoptosis: la vía de activación extrínseca, dependiente de receptor; y la vía intrínseca o mitocondrial. Una última vía de activación apoptótica es independiente de caspasas, y lleva a la fragmentación del ADN por el factor inductor de la apoptosis (AIF) que a su vez se activa 9 en aquellos casos en los que la enzima reparadora de la polimerasa I presenta una actividad especialmente abundante(23). La vía extrínseca de activación de las caspasas es una vía dependiente del factor de necrosis tumoral (TNF). A través de receptores FAS se activan secuencias de aminoácidos conocidos como dominios de muerte que a su vez van a conducir a la activación de la Caspasa 8, que activará posteriormente a la caspasa 3(23). La vía intrínseca de activación de las caspasas está regulada por actividad mitocondrial. En la membrana de la mitocondria diversas proteínas de la familia de Bcl2 tienen efecto antiapoptótico o proapoptótico, manteniendo un equilibrio del que depende la permeabilidad de la membrana mitocondrial. Las proteínas antiapoptóticas se sobreexpresan tras la isquemia para proteger la permeabilidad de la mitocondria(24). Si la isquemia es lo suficientemente intensa el equilibrio se desplaza en sentido contrario, expresándose proteínas proapoptóticas como Bid. Esto conduce a la liberación en el citoplasma del citocromo C y del factor activador de la apoptosis I que permiten la activación de la caspasa 9, que a su vez activa a la caspasa 3. En esta vía intrínseca además se libera el complejo Smac-DIABLO que permite la activación de la caspasa3 al liberarse de las proteínas inhibidoras de la apoptosis(25). En la fisiopatología del ictus isquémico, por tanto juegan un papel fundamental tanto procesos necróticos como apoptóticos. Parece que la necrosis, secundaria al fallo energético y los diferentes procesos de excitoxicidad, así como la inflamación resultante, juegan un papel más importante en el core del infarto. Los procesos apoptóticos estarían más relacionados con la muerte celular en zonas de penumbra isquémica, y con la muerte celular tardía que se produce en las horas o días posteriores al ictus isquémico. Aun así la caspasa 3 se eleva precozmente en el core (en la 1º hora) elevándose en la zona de penumbra pasadas las 12 horas del evento principal. Con esto se comprueba que ambos procesos no son excluyentes, sino que se trata de un proceso complejo y dinámico que conduce a la muerte celular tras el evento isquémico y en el cual podemos 16 un infarto agudo, infarto agudo de miocardio en los 3 meses previos al ictus o hipoquinesia o disquinesia cardiaca global, y, además, la ausencia de otras causas que puedan justificarlo. - La arteriolopatía hipertensiva se define como la presencia de un infarto en el territorio de una rama perforante profunda en un paciente con hipertensión arterial conocida, en ausencia de otras causas. - El ictus isquémico por etiologías mixtas se considera cuando existe una combinación de las causas descritas anteriormente. - En otras etiologías del ictus se incluyen los casos debidos a disección arterial, displasia fibromuscular, aneurisma sacular, trombosis de senos venosos, enfermedades hematológicas (policitemia, trombocitemia, etc.) malformación arteriovenosa, arteritis, migraña u otras. - Cuando ninguna de las causas mencionadas previamente puede determinarse, el ictus se clasifica como de origen indeterminado. 3.3 NINCDS La clasificación del NINCDS supone uno de los primeros esfuerzos en sistematizar la definición y clasificación del ictus. Permite clasificar el ictus isquémico según el mecanismo de infarto, el subtipo etiológico y el territorio arterial afectado. De acuerdo al mecanismo de aparición del infarto: - Trombótico, si la oclusión del vaso se debe a la superposición de un trombo a una placa aterosclerótica previa. - Embólico, si la oclusión se debe a la presencia de un émbolo que se ha formado a distancia. - Hemodinámico, si la isquemia se produce por bajo gasto cardiaco en un territorio con un flujo arterial previamente insuficiente debido a una estenosis arterial proximal. 17 Según el subtipo etiológico: - Aterotrombótico, cuando se deba a aterosclerosis de las arterias extra o intracraneales. - Cardioembólico, cuando sea secundario a un émbolo formado en el corazón en el contexto de una cardiopatía embolígena - Lacunar, cuando se deba a la afectación de las pequeñas arterias penetrantes que irrigan la profundidad de los hemisferios cerebrales y el tronco cerebral. Finalmente, en relación con el territorio arterial afectado: - De circulación anterior, si afectan a la arteria carótida interna, a la arteria cerebral media, a la arteria cerebral anterior o a alguna de las ramas de estas arterias, - De circulación posterior, si afectan a la arteria vertebral, a la arteria basilar, a la arteria cerebral posterior o a alguna de las ramas de estas arterias (31). 3.4 GEECVSEN La clasificación del GEECVSEN, sigue la línea de la clasificación del NINCDS, proponiendo diferentes categorías según los subtipos etiológicos, las características de la neuroimagen y la topografía vascular. Los subtipos etiológicos definidos por el GEECVSEN son: - Ictus aterotrombótico o arterioesclerosis de grandes vasos. Se refiere a un infarto generalmente de tamaño medio o grande, topografía cortical o subcortical, carotídea o vertebrobasilar, en un paciente con uno o varios factores de riesgo vascular cerebral. Resulta imprescindible la presencia de arteriosclerosis clínicamente generalizada (coexistencia de cardiopatía isquémica y/o enfermedad vascular periférica) o la demostración de oclusión o 18 estenosis en las arterias cerebrales (>50% o <50% con más de dos factores de riesgo), correlacionable con la clínica del paciente. - Ictus de tipo lacunar o enfermedad arterial de pequeño vaso. Se refiere a un infarto de pequeño tamaño lesional (<15 mm de diámetro), localizado en el territorio de distribución de las arteriolas perforantes cerebrales, que clínicamente ocasiona un síndrome lacunar, en un paciente con hipertensión arterial y otros factores de riesgo vascular cerebral. - Ictus cardioembólico. Debe ser un infarto generalmente de tamaño medio (1,5 a 3 cm) o grande (>3 cm), de topografía cortical, con inicio de los síntomas en vigilia, presentación instantánea (en minutos) o aguda (en horas) de la focalidad neurológica y máximo déficit neurológico en las primeras fases de la enfermedad. Resulta imprescindible la presencia de una cardiopatía embolígena demostrada y la ausencia de oclusión o estenosis arterial significativa concomitante. - Ictus de causa inhabitual. Se trata de un infarto de tamaño pequeño, mediano o grande, de territorio cortical o subcortical, carotídeo o vertebrobasilar, en un paciente sin factores de riesgo vascular cerebral, en el cual se ha descartado el infarto cardioembólico, lacunar o aterotrombótico. En esta categoría se incluyen los ictus ocasionados por una arteriopatía distinta de la aterosclerótica (displasia fibromuscular, ectasias arteriales, enfermedad moyamoya, síndrome de Sneddon, disección arterial, etc.), o por una enfermedad sistémica (conectivopatía, infección, neoplasia, síndrome mieloproliferativo, metabolopatía, trastorno de la coagulación, etc.). - Ictus de etiología indeterminada. Es un infarto cerebral de tamaño medio o grande habitualmente, cortical o subcortical, tanto de territorio carotídeo como vertebrobasilar en el que: a) coexisten dos o más etiologías potenciales, b) tras un estudio completo no queda englobado en ninguna de las categorías previas (ictus criptogénico) o c) el estudio realizado es incompleto o insuficiente. Esta nomenclatura intenta aunar algunas de las categorías definidas en las existentes previamente en 3 grupos que compartieran un mecanismo fisiopatológico 19 común. Además añade 2 categorías que sirven para incluir, las causas menos frecuentes de ictus y aquellos ictus en los que la etiología no pueda demostrarse(35). 3.5 OCSP La clasificación de la OCSP propone una estratificación del ictus isquémico basada exclusivamente en criterios clínicos. Todas las clasificaciones anteriores se basan fundamentalmente en los subtipos etiológicos del ictus isquémico, por lo que precisan apoyo de estudios complementarios que valoren la presencia de patología carotídea, cardiaca o sistémica y que, en muchas ocasiones, no están disponibles de forma rápida. La OCSP está compuesta por cuatro categorías(33): 20 OCSP Descripción Infarto total de la circulación anterior (TACI). Se presenta con una combinación de afectación de las funciones cerebrales superiores (disfasia, discalculia, afectación visuoespacial, etc.), defecto visual homónimo y trastorno motor o sensitivo ipsilateral en al menos dos áreas de entre la cara, el brazo y la pierna. Infarto parcial de la circulación anterior (PACI) Consiste en la aparición de 2 de los componentes del tipo TACI o la aparición de afectación de las funciones cerebrales superiores de manera aislada o en un defecto motor más restringido que el definido en el tipo LACI Infarto lacunar (LACI) Definido como un ictus motor puro, un ictus sensitivo puro, un ictus sensitivo-motor o una ataxia-hemiparesia; se permite la aparición de afectación faciobraquial o braquiocrural, pero no un defecto motor más limitado (monoparesia). Infarto de la circulación posterior (POCI). Se manifiesta con al menos uno de los siguientes signos o síntomas: afectación ipsilateral de pares craneales con defecto motor o sensitivo contralateral, defecto motor o sensitivo bilateral, afectación de los movimientos conjugados de la mirada, semiología cerebelosa sin signos de lesión de vía larga o defecto visual homónimo aislado TABLA 3. CLASIFICACIÓN OCSP 21 Esta clasificación es más fácilmente aplicable en el contexto de la enfermedad cerebrovascular aguda, y ha demostrado buena correlación con las probabilidades de buen pronóstico funcional y de recurrencia del ictus. La gran ventaja de la clasificación de la OCSP es su sencillez de aplicación y su independencia de las pruebas complementarias, lo que la ha convertido en un instrumento ampliamente utilizado, principalmente en la fase aguda del ictus, pero resulta menos útil en cuanto al pronóstico de recurrencia dado que no hace referencia a mecanismos etiológicos. La mayoría de los registros y clasificaciones propuestas presentan limitaciones a la hora de estratificar todos los ictus, de forma que hasta un 25-39% de los pacientes incluidos quedan en el grupo de ictus de origen indeterminado. Recientemente se ha propuesto el término de ictus embólico de fuente indeterminada, para definir a todos los infartos cerebrales no lacunares en los que no se pone de manifiesto estenosis arterial proximal al infarto ni cardiopatía potencialmente embolígena, y que podrían ser candidatos a estrategias diagnósticas y de prevención secundaria más agresivas. La aplicación de esta definición podría ayudar a estratificar mejor al menos a parte de ese 30% de los pacientes que presentan un ictus isquémico de origen indeterminado(39), ayudando a establecer así estrategias de prevención que eviten la recurrencia. 4. Recurrencia El ictus isquémico es una entidad compleja, como hemos visto hasta ahora la cantidad de posibles etiologías es enorme. Uno de los problemas fundamentales a los que nos enfrentamos en la práctica clínica es el riesgo de recurrencia. Este riesgo de recurrencia parece ser independiente del subtipo etiológico. Alrededor del 30% de los pacientes que han sufrido un ictus recurren a los 5 años (IC 95%: 20%-39%), lo que se corresponde con 9 veces el riesgo de ictus en la población sin antecedentes de enfermedad cerebrovascular. Este riesgo es mayor en el primer año, en el que 22 aproximadamente un 13% (IC 95%: 10%-16%) recurren. Después del primer año, el riesgo de recurrencia se mantiene de forma constante en aproximadamente un 4% anual(40). En un trabajo publicado por Kolominsky-Rabas et al se siguió a 583 pacientes con un primer ictus isquémico que se clasificaron de acuerdo a la clasificación TOAST, y observaron que a los 2 años de haber presentado un primer ictus, el subtipo etiológico no era un predictor significativo de recurrencia(41). En esta misma línea más recientemente Lv Y. et al siguieron durante 5 años un total de 718 primeros ictus, y observaron que en ese periodo de tiempo, fallecieron un 35,18% de los pacientes a causa de un nuevo ictus, sin observarse diferencias entre los dos grupos de estudio establecidos: ictus lacunares frente a ictus no lacunares(42). Sin embargo, en un trabajo de Eriksson et al, se sugiere que los pacientes con un ictus de tipo cardioembólico presenta un riesgo de recurrencia mayor que los que presentan ictus de otra etiología. En este trabajo se siguió a 339 pacientes ingresados en una unidad de ictus en un periodo de 14 años, la probabilidad de presentar un segundo ictus al año fue de un 13.5% (IC 95%: 9.6%-17.4%), y a los 5 y 10 años respectivamente el riesgo fue del 38.7% (IC 95%: 32.6%-44.8%) y 53.9% (IC 95%: 46.7%-61.1%). El riesgo recurrencia en el grupo de pacientes con ictus cardioembólico fue mayor que en el grupo de pacientes con ictus no cardioembólico (p=0,005)(43). En los estadios más precoces tras el primer ictus (primeros 30 días) sin embargo este riesgo de recurrencia parece mayor en los pacientes con un primer ictus de origen aterotrombótico. Petty et al, incluyeron 442 pacientes con un primer ictus. Tras seguirlos de forma prospectiva observaron un riesgo de recurrencia en los primeros 30 días entre los pacientes con ictus aterotrombótico del 18.5% (IC 95%: 9.4%-27.5%); en los pacientes con ictus cardioembólico el riesgo fue del 5.3% (IC 95%: 1.2%-9.6%); y en los pacientes con ictus de origen lacunar e indeterminado el riesgo de recurrencia a los 30 días quedó en el 1.4% (IC 95%: 0.0%-4.1%) y 3.3% (IC 95%: 0.4%-6.2%), respectivamente(44). En un metaanálisis posterior con más de 1500 pacientes con un primer ictus isquémico estos resultados fueron confirmados por Lovett et al. Se comparó la recurrencia a los 7 días, 30 días y 3 meses según los subtipos etiológicos TOAST y se concluyó que el ictus por aterosclerosis de vaso grande tenía un riesgo mayor de recurrencia a los 7 días, 30 días y 3 meses que el debido a otros subtipos etiológicos (45). 23 El ictus, por tanto, tiene un alto riesgo de recurrencia y éste es mayor de forma precoz, para después disminuir y mantenerse de forma constante a lo largo de la evolución de la enfermedad. Además, las recurrencias precoces (antes de los 3 primeros meses) y las tardías presentan diferente riesgo en función del subtipo etiológico. En las precoces los ictus por aterosclerosis de vaso grande tienen mayor riesgo. Por otro lado muchos estudios no han sido capaces de demostrar diferencias significativas en el riesgo de recurrencia a largo plazo según los diferentes subtipos etiológicos aunque sí que parece sugerirse que cuando se comparan ictus cardioembólicos y no cardioembólicos, sí se obtienen diferencias en el riesgo de recurrencia a largo plazo, siendo mayor en los cardioembólicos. Si bien, como se ha descrito previamente, prácticamente 1 de cada 3 ictus de los que se valoran en la práctica diaria quedan en el grupo de ictus de origen indeterminado, lo que dificulta de forma significativa la adopción de las medidas de prevención secundaria más eficaces. 5. Factores de riesgo del ictus 5.1 Factores de riesgo no modificables 5.1.1 Edad La edad es el factor de riesgo más claramente asociado al ictus. Según los datos de la cohorte de Framingham el riesgo se dobla cada 10 años a partir de los 55 años de edad.(46) Así por encima de los 80 años la prevalencia de ictus es del 14% (47). 5.1.2 Sexo En 2009 Appelros y colaboradores publicaron una revisión sistemática en la que concluían que en todo el mundo el ictus es más frecuente en hombres que en mujeres, siendo la incidencia anual y la prevalencia un 33% y un 41% mayor respectivamente en hombres. Además la edad a la que los hombres sufren su primer ictus es menor que la de las mujeres.(48) 24 5.1.3 Etnia Diversos estudios observacionales en los Estados Unidos han encontrado que las personas de raza negra y los hispanos tienen mayor riesgo de sufrir ictus que los blancos.(49) La causa de esta diferencia no está bien establecida aunque habitualmente se atribuye a diferencias en la distribución de factores de riesgo vascular. 5.1.4 Factores hereditarios Los antecedentes familiares de ictus se han asociado con mayor riesgo de padecer un ictus(50) independientemente de otros factores(51). Además se ha encontrado un riesgo incrementado de ictus para los portadores del alelo e4 de la Apolipoproteína E y el CADSIL y CARASIL son enfermedades con patrón de herencia autosómica dominante y recesiva respectivamente que condicionan un riesgo incrementado de ictus. Por otra parte enfermedades como el síndrome de Sneddon, las citopatías mitocondriales y las coagulopatías son enfermedades que condicionan un aumento del riego de ictus.(52) 5.2 Factores de riesgo modificables 5.2.1 Hipertensión arterial La relación entre el ictus y la hipertensión arterial comenzó a estudiarse en el siglo XIX. Actualmente, se considera el factor de riesgo modificable más importante para presentar un ictus, tanto isquémico como hemorrágico y se estima que aproximadamente un 51% de las muertes causadas por el ictus pueden atribuirse a la hipertensión arterial (HTA). (53) En el Framingham Heart Study (FHS) los pacientes hipertensos (presión arterial >160/95) tenían un aumento del riesgo de ictus entre 5 y 30 veces mayor que los pacientes normotensos (presión arterial <140/90), no siendo esto dependiente de factores como la edad o el género. En el FHS el valor ocasional de presión arterial sistólica se mostró como un buen predictor de ictus, pero también lo eran otros componentes de la presión arterial, como la presión arterial diastólica, la presión arterial media o la labilidad de la presión arterial(54). Además cuando más se acercaban los 25 valores a los límites altos este riesgo aumentaba incluso en el grupo de normotensos(55). En un metaanálisis del año 2002 que incluía 61 estudios prospectivos con más de 900.000 pacientes, se calculó la correlación entre presión arterial y mortalidad relacionada con el ictus. Se mostró que en pacientes entre 40 y 89 años la presión arterial estaba directamente asociada con la mortalidad total vascular y por ictus. Por cada incremento de 20 mm de Hg de presión arterial sistólica o de 10 mm de Hg de presión arterial diastólica se doblaba el riesgo de muerte por ictus. Los resultados de este trabajo fueron consistentes para todos los subtipos etiológicos, siendo el mejor parámetro predictor la presión arterial media, y en menor medida la presión arterial sistólica (56). No se encontró, sin embargo, relación clara entre la presión del pulso (diferencia entre la presión arterial sistólica y la presión arterial diastólica) con la mortalidad por ictus, algo que algunos estudios previos sí habían definido. En el INTERSTROKE, trabajo de casos y controles realizado para investigar los factores de riesgo para el ictus, se evaluaron los factores de riesgo para un primer ictus en pacientes de 22 países con un total de 3.000 ictus, que fueron comparados con otros 3.000 controles. La hipertensión arterial estaba presente en un 55% y un 83% de los pacientes con ictus isquémico y hemorrágico, respectivamente, y en un 37% de los controles(53) Un ensayo aleatorizado, doble ciego, en el que 4736 fueron aleatorizados a recibir o no, tratamiento con clortalidona ± atenolol o reserpina si era necesario, para controlar la presión arterial, el Systolic Hypertension in the Elderly Program (SHEP); encontró un incremento del 11% y del 16% en el riesgo de ictus y en la mortalidad debida a cualquier causa, respectivamente, por cada 10 mm de Hg de aumento de la presión del pulso(57). Esta asociación de la presión del pulso con la mortalidad vascular y el riesgo de ictus se comprobó en un estudio realizado en Finlandia, que incluyó a 4.333 hombres y 5.270 mujeres de entre 45-64 años que no tenían historia previa de enfermedad vascular. Se demostró que la elevación de la presión de pulso aumentaba el riesgo de cardiopatía isquémica, ictus, enfermedad vascular y mortalidad por cualquier causa; pero esta relación era menos intensa al ajustar según los niveles de presión arterial sistólica.(58) Además la importancia de la presión del pulso se estudió en un meta-análisis de el 32 manifiesto que la reducción de los niveles de LDL colesterol con el tratamiento con estatinas, igualmente disminuye el riesgo de ictus isquémico. 5.2.5 Tabaquismo Los estudios publicados en diferentes poblaciones y grupos étnicos han mostrado una asociación directa entre el consumo de tabaco y el riesgo de ictus. Así la importancia del tabaquismo activo queda clara en diversos trabajos(87–91). De los resultados de diferentes estudios se estima que los fumadores activos presentan un riesgo de 2-4 veces mayor de ictus que los que dejaron de fumar hace más de 10 años o nunca han fumado(92). Además diversos estudios muestran que el tabaquismo pasivo tiene relación con la mortalidad vascular y el ictus. En un estudio prospectivo de 27.698 no fumadores seguidos durante 16 años de media, la exposición pasiva al tabaco de 20 hora semanales o más se asoció a un incremento del riesgo de ictus de 1.29 en hombres y 1.5 en mujeres frente a aquellos individuos que estaban expuestos menos de 1 hora a la semana(93) Este estudio confirma otros hallazgos previos como los de Bonita y cols. o You y cols encontraron que existía un aumento del riesgo de presentar un ictus entre nofumadores y exfumadores expuestos de forma pasiva al humo del tabaco en el hogar o en el lugar de trabajo que en los no expuestos, oscilando el odds ratio entre 1.8 y un 2(94,95). 6. Factores Pronósticos en el ictus Un gran número de factores intervienen en el pronóstico de un ictus agudo. Entre ellos algunos de los más destacados son la edad, la situación previa del paciente, la gravedad del ictus, el mecanismo de producción, la localización de la lesión, las enfermedades asociadas que tiene el paciente o las complicaciones secundarias. Además algunas intervenciones como la trombolisis o el ingreso en unidades de ictus o la rehabilitación contribuirán a la situación final del paciente(96). 33 6.1 Gravedad Es probablemente el factor pronóstico más importante para un ictus agudo(97– 99). Los ictus extensos, con clínica grave al inicio tienen peor pronóstico que los de menor tamaño. La gravedad por tanto se puede medir con parámetros clínicos o a través del tamaño del infarto en pruebas de imagen. Entre los parámetros clínicos la escala de ictus de los institutos nacionales de salud norteamericanos (NIHSS, National Institutes of Health Stroke Scale) es la más extendida y presentan una buena relación con el pronóstico final. Cada punto adicional en la escala reduce las posibilidades de una evolución excelente a los 3 meses en aproximadamente un 17%. En general un NIHSS menor de 6 se relaciona con una buena evolución y por encima de 16 con una alta probabilidad de muerte o discapacidad grave(98). La validez de la escala varía en función del momento en que se administra al paciente, por ejemplo a las 24 horas un NIHSS mayor de 22 es un buen predictor de mal pronóstico, y a los 7 días el mal pronóstico se predice con un NIHSS mayor de 16(100,101). La puntuación en la NIHSS, junto con a medida del volumen del infarto por resonancia magnética de difusión (dRM) en las 36 horas posteriores al ictus ha demostrado predecir el pronóstico a 3 meses mejor que cualquiera de los factores individualmente. Además el volumen del infarto medido por RM o por tomografía computarizada (TC) ha demostrado ser un buen predictor del pronóstico a 3 meses junto con la edad y la puntuación en la NIHSS(102–104). Otros estudios no han encontrado que la realización de RM aporte un valor pronóstico para actividades de la vida diaria respecto al NIHSS un año tras el evento(105). 6.2 Edad La edad tiene un gran impacto negativo en el pronóstico vital y funcional del ictus, tanto del grave como del leve. Tener más de 65 años incremente la posibilidades de 34 morir o tener una dependencia grave a los 2 meses tras un ictus(106,107)y la edad de 85 años aparece con frecuencia como un punto de inflexión de mal pronóstico, pero se insiste en la persistencia del beneficio de la rehabilitación(108,109). 6.3 Mecanismo y Localización del ictus Los ictus de circulación anterior o posterior presentan en general peor pronóstico que los lacunares, los de territorio frontera tienen resultados contradictorios(110,111). Por subtipos etiológicos los ictus de origen criptogénico tieden a tener un mejor pronóstico(96). 6.4 Comorbilidad y Funcionalidad previa Existe un gran número de enfermedades que empeoran el pronóstico de un paciente con ictus. Entre ellas destaca la fibrilación auricular, el cáncer la enfermedad coronaria, la demencia, la diabetes, el fallo renal, la leucoaraiosis, la anemia o los estados de malnutrición(96). Además la situación funcional previa del paciente (medida con diferentes escalas de funcionalidad) y la presencia de depresión postictus o incontinencia al alta son factores relacionados con peores resultados en la rehabilitación a medio plazo. Así, Baztan y colaboradores en 2007 encontraron que en los pacientes que no presentaban dependencia previa al ictus ni discapacidad grave al ingreso (Índice de Barthel ≥ 20), ni semiología depresiva, la posibilidad de obtener resultados favorables al año se duplicaba(108). 6.5 Complicaciones e Intervención Muchas son las complicaciones que se pueden producir en un paciente que ha sufrido un ictus y van a tener un impacto determinante en la evolución clínica. Entre ellas destacan la neumonía, la necesidad de ventilación mecánica, la insuficiencia 35 cardiaca y el infarto de miocardio o las infecciones del tracto urinario. Todas ellas tienen un impacto negativo en el pronóstico vital y funcional del paciente con ictus(96). Entre las complicaciones neurológicas es frecuente la aparición de síndrome confusional agudo, incremento de la presión intracraneal, la trasformación hemorrágica y la presencia de edema cerebral. Todas ellas junto con la depresión postictus ya citada son complicaciones neuropsiquiátricas con un impacto negativo en el pronóstico de estos pacientes(96,108,112). Entre las intervenciones con mejor impacto en el pronóstico funcional del ictus se encuentran la atención del paciente en unidades de ictus o la trombolisis intravenosa con alteplasa en las 4,5 horas posteriores al evento, que han demostrado mejorar el pronóstico a corto y largo plazo(96). 6.6 Biomarcadores Numerosos biomarcadores han sido investigados como factor pronóstico en el ictus isquémico, entre ellos la adiponectina, la proteína C reactiva, la troponina T , la trombomodulina o los fragmentos de protrombina, sin quedar claro hasta hoy si alguno de ellos añade algún valor pronóstico a las variables clínicas(113). Entre los biomarcadores más estudiados en los últimos años los hallazgos a propósito del ácido úrico (AU) son algo contradictorios, encontrando estudios que asocian los niveles elevados de AU tanto con buen pronóstico como con uno malo(114–116). 7. Escalas de funcionalidad Como se ha dicho previamente el ictus figura entre las principales causas de mortalidad y discapacidad en nuestro medio(27). En este sentido de cara a poder evaluar la influencia del daño vascular en cada paciente interesa utilizar medidas de funcionalidad los más estandarizadas posibles. Comentaremos brevemente algunas de las más relevantes por diferentes aspectos. 36 7.1 Escala de Barthel Una de las escalas más ampliamente utilizadas en Medicina en general es la escala de dependencia de Barthel. Esta escala trata de evaluar la capacidad funcional en actividades básicas de la vida diaria. Valora las dificultades que tiene la persona en 10 áreas. Cada una de estas áreas a su vez se evalúa de 0 a 10 o a 15 puntos, siendo el resultado total de 0 a 100, siendo 0 una dependencia total y 100 independencia completa. Las áreas evaluadas son: alimentación, baño, aseo personal, vestirse, control de esfínteres anal y vesical, manejo del inodoro, desplazamiento silla/cama, deambulación, subir y bajar escaleras.(117) Es una escala útil en la valoración a largo plazo y en la evolución funcional del paciente con ictus. Por la amplia difusión y experiencia de uso se trata de un herramienta válida, fiable capaz de detectar cambios, fácil de interpretar y con buena relación con escalas similares(118,119). La siguiente tabla permite considerar el grado de discapacidad posible según la escala original. 0-20 puntos 21-60 puntos 61-90 puntos 91-99 100 Dependencia total Dependencia severa Dependencia moderada Dependencia escasa Independencia TABLA 5. ESCALA DE BARTHEL En las formas originales la información era recogida por el cuidador principal, pero también se ha administrado al paciente con buenos resultados. Como limitación se considera que tienen ciertas dificultades en detectar variaciones funcionales en los niveles altos presentando efecto techo, así como en los niveles bajos (efecto suelo)(120) 37 7.2 Medida de Independencia Funcional + Medida de Evaluación Funcional (FIM+FAM) Se trata de una escala muy extendida en neurorrehabilitación que, por la forma en la que asigna las puntuaciones, ayuda a marcar el grado de discapacidad de forma muy sensible a los cambios. La FIM consta de 18 ítems, 13 motores y 5 cognitivos y la FAM se desarrolló como un complemento que aporta otros 12 ítems que hacen más referencia a las funciones cognitivas y psicosociales. Cada ítem se evalúa en 7 niveles de 1 a 7 de manera que la puntuación total es de 126+84 que indican la máxima independencia FIM FAM Autocuidado 1 Tragar 1 Alimentación 2 Arreglo personal 2 Viajes en coche 3 Baño 4 Vestido hemicuerpo superior 3 Movilidad en la comunidad 5 Vestido hemicuerpo inferior 6 Aseo perineal 4 Lectura Control de Esfínteres 7 Control de la vejiga 5 Escritura 8 Control del intestino Movilidad 6 Habla inteligible 9 Traslado de la cama a la silla o silla de ruedas 10 Traslado en el baño 7 Estatus emocional 11 Traslado en la ducha o bañera Ambulación 8 Adaptación a las limitaciones 12 Caminar/desplazarse en silla de ruedas 13 Subir/bajar escaleras 9 Empleabilidad (referente al ocio) Comunicación 14 Compresión 10 Orientación 15 Expresión Conocimiento social 11 Atención 16 Interacción social 17 Solución de problemas 12 Consciencia de seguridad 18 Memoria TABLA 6. ESCALA FIM+FAM 38 Los 13 primeros ítems se correlacionan bastante con los recogidos por Barthel. La escala FIM nos da un índice de la ayuda que el paciente necesita para realizar cada una de las actividades nombradas. Se considera que una persona va a obtener 7 o 6 puntos si es independiente pero diferenciando el grado de dificultad que le supone, así 7 es totalmente independiente y 6 tiene lo que se llama independencia modificada. Las puntuaciones 5, 4 y 3 se consideran niveles de “dependencia modificada” donde el paciente necesita asistencia, ya sea supervisión (5 puntos), ayuda leve (75 % de independencia, 4 puntos) o moderada (50% de independencia, 3 puntos). Las puntuaciones 2 y 1 nos mostrarían una dependencia total de paciente ya sea asistencia máxima (un 25% de independencia) o asistencia total (menos de un 25% de independencia). La dificultad en esta escala está en marcar los límites entre lo leve, moderado y grave, además de que requiere un tiempo de administración y una experiencia de uso más amplia que en otras escalas previas(120). 7.3 Índice de Katz Se trata de un índice centrado en las actividades básicas de la vida diaria, como por ejemplo el Barthel. Inicialmente se desarrolló como una herramienta dirigida a los pacientes que habían sufrido una fractura de cadera en un hospital geriátrico, por lo que se trata de una herramienta muy orientada a este tipo de población.(121). En el caso de esta escala se analizan 6 aspectos, y no 10 como en la escala de Barthel, y de nuevo se trata de aspectos centrados en: Bañarse, Vestirse, Ir al servicio, Desplazarse, continencia y alimentarse. Además de la valoración de la dependencia en cada una de estas actividades el índice de Katz aporta una evaluación jerárquica en la que se contempla en cuántas y en cuáles de las actividades es el paciente dependiente o independiente. 39 FIGURA 4. ÍNDICE DE KATZ (118) La evaluación se realiza a través de una entrevista al paciente o al cuidador principal dependiendo del estado cognitivo del paciente, y se interroga sobre cada una de las actividades en las últimas 2 semanas(122). La principal crítica a las valoraciones de esta escala es que sobreestima a pacientes con grados más leves, no siendo lo suficientemente sensible(120) 7.4 Escala de Rankin Modificada Entre las herramientas que nos permiten medir el estado funcional tras un ictus la más aplicada es la Escala de Rankin (1957). La Escala Rankin permite evaluar el estado de funcionalidad del paciente y se trata de una escala sencilla y ampliamente difundida que clasifica a los pacientes en 7 niveles(123,124). Se trata de una herramienta de uso fácil, con corto tiempo de administración y ha mostrado su validez y buena correlación con otras escalas, como la de Barthel. En estudios clínicos tiene menor sensibilidad al cambio en la situación del sujeto a cortomedio plazo (125). Por otro lado su uso está cada vez más establecido en ensayos clínicos de ictus y se han desarrollado programas multimedia de entrenamiento específicos en esta escala, para mejorar la fiabilidad interobservador.(126) 40 ESCALA DE RANKIN MODIFICADA (Adaptado de http://www.ictussen.org/) Nivel Descripción 0 Sin síntomas 1 Sin discapacidad importante Capaz de realizar sus actividades y obligaciones habituales. 2 Discapacidad leve Incapaz de realizar algunas de sus actividades previas, pero capaz de velar por sus intereses y asuntos sin ayuda. 3 Discapacidad moderada Síntomas que restringen significativamente su estilo de vida o impiden su subsistencia totalmente autónoma (p. ej. necesitando alguna ayuda). 4 Discapacidad Moderadamente severa Síntomas que impiden claramente su subsistencia independiente aunque sin necesidad de atención continua (p. ej. incapaz para atender sus necesidades personales sin asistencia). 5 Discapacidad severa Totalmente dependiente, necesitando asistencia constante día y noche. 6 Muerte TABLA 7. ESCALA DE RANKIN MODIFICADA 8. Ácido úrico y enfermedad vascular El ácido úrico (AU) es el producto final del metabolismo de los ácidos nucleicos. La elevación en sangre del AU se ha relacionado clásicamente con la gota, que es una enfermedad más frecuente en varones, y que se debe al precipitado de cristales de AU en las articulaciones y en otros tejidos(127). En los últimos años se ha relacionado la gota con la enfermedad cardiovascular basándose, sobre todo en datos epidemiológicos(128–130). Por otro lado múltiples estudios han relacionado la hiperuricemia con factores de riesgo de enfermedad vascular como la hipertensión, el síndrome metabólico, la enfermedad cardio y cerebrovascular, la demencia vascular o problemas renales(131–133). Sin embargo existen datos contradictorios del AU como factor de riesgo independiente de enfermedad vascular(134–136). 41 8.1 Metabolismo El AU (C5H4N4O3) es un compuesto orgánico heterocíclico con un peso molecular de 168 Daltons. Es el producto final del metabolismo de las purinas (adenina y guanina) en humanos, y es excretado por vía renal(137). En un primer paso el adenosin monofosfato (AMP) es transformado en inosina por dos mecanismos posibles. Por desaminación se puede eliminar un grupo amino formando inosin monofosfato (IMP) que tras una desfosforilación por nuecleotidasa forma inosina. La otra alternativa es eliminar en primer lugar el grupo fosfato, a través de la nucleotidasa, produciendo adenosina, para luego por desaminación producir inosina. La Guanina monofosfato (GMP) se transforma en guanosina por acción de la nucleotidasa. La inosina y la guanosina se transforman posteriormente en hipoxantina y guanina respectivamente por la fosforilasa de nucleósidos de purinas. La hipoxantina se oxida a través de la hipoxantin-oxidasa para formar Xantina y la guanina forma igualmente Xantina a través de la desaminasa de guanina. La xantina es entonces oxidada una última vez por la Xantin-oxidasa, dando lugar al producto final del metabolismo de las purinas, el AU. A pH fisiológico el AU se comporta como un ácido débil. En sangre existe principalmente en su forma de sal (urato), que cuando aumenta mucho sus concentraciones sufre procesos de cristalización. Los valores de referencia normales de concentraciones de AU en sangre son 1.5-6 mg/dl en mujeres y de 2.5-7mg/dl en hombres. El AU es relativamente poco soluble en sangre, con un límite de solubilidad en torno a 6.8mg/dl, de manera que cuando se superan estas concentraciones se forman cristales de Urato de Monosodio (UMS). Estos cristales estarían implicados en la inflamación típica de la gota y podrían tener un papel patológico en el daño vascular secundario a la hiperuricemia(134,136). 48 encontrado una asociación entre niveles elevados de AU y mal pronóstico del ictus isquémico(116,177,178). A la vista de estos resultados algunos estudios han intentado valorar el comportamiento de los niveles de AU en suero en la fase inicial tras un ictus isquémico, encontrando patrones de elevación relacionados con el volumen del infarto y con el tiempo de evolución, e interpretando estos resultados como una relación de los niveles de AU como marcador del volumen de tejido infartado más que como un factor pronóstico independiente(179,180). Por otro lado se ha valorado el efecto terapéutico del AU como antioxidante en la fase aguda del ictus, y un posible efecto sinérgico con el activador tisular del plasminógeno (rTPA, Alteplase). En un primer paso se demostró que los pacientes con niveles elevados de AU que eran tratados con terapias de reperfusión tenían un mejor pronóstico funcional. Estos resultados se unen a que los resultados iniciales han sido positivos en estudios de laboratorio(175) y esto ha llevado a ampliar a investigación a humanos. En un estudio en fase III publicado en 2014 se concluye que añadir AU al tratamiento trombolítico no aumenta el porcentaje de resultados excelentes (resultado en la escala de Rankin modificada 0-1) pero no supone ningún riesgo de seguridad, proponiéndose la ampliación del estudio para aumentar la potencia en búsqueda de resultados positivos(181). La actividad efectiva del AU en el ictus isquémico es por tanto un tema de investigación con resultados contradictorios en los últimos años. Por un lado su importancia como marcador de riesgo vascular, y por otro su posible valor pronóstico en la fase aguda del ictus hacen de este producto endógeno una molécula de interés, y una posible diana terapéutica. 49 JUSTIFICACIÓN Dada la importancia poblacional de una enfermedad como el ictus isquémico, la identificación de factores de riesgo modificables tiene un interés capital de cara a la prevención primaria de estos eventos. El AU se presenta a día de hoy como un elemento de controversia en el ictus isquémico, planteándose a la vez su importancia como posible factor de riesgo independiente (parece demostrado para otras enfermedades que implican el sistema cardiovascular) y un posible efecto protector gracias a su acción antioxidante. Todos estos elementos justifican un estudio más profundo de la influencia clínica del AU en los pacientes con ictus, de cara a orientar futuros estudio y decidir posibles estrategias terapéuticas. 50 OBJETIVOS Principal: - Analizar si los niveles elevados de AU en suero se asocian a mejoría en el pronóstico funcional al alta en pacientes con ictus isquémico agudo. Secundarios: - Analizar si los niveles de AU en suero varían de forma significativa entre el subtipo etiológico cardioembólico y los subtipos aterotrombótico y lacunar. - Analizar si los niveles elevados de AU en suero se asocian a diferencias en el pronóstico en función del subtipo etiológico de ictus. - Explorar la relación de diferentes variables clínicas y analíticas en el momento del ingreso con el pronóstico funcional del ictus isquémico al alta. 51 MATERIAL Y MÉTODOS Se recogieron de forma prospectiva datos epidemiológicos y clínicos de un total de 600 pacientes que ingresaron de manera consecutiva por ictus en el Hospital Universitario de Gran Canaria Dr. Negrín a cargo del Servicio de Neurología entre el 1 enero de 2009 y el 30 de junio de 2010. El Hospital Universitario de Gran Canaria Dr. Negrín es un hospital de 3º nivel que atiende a un volumen poblacional de aproximadamente 350.000 habitantes del área norte de la isla de Gran Canaria y la isla de Lanzarote. Se excluyeron los infartos hemorrágicos y aquellos pacientes que recibieron tratamiento trombolítico. Los pacientes ingresaron en este Servicio antes de transcurridas 72 horas tras el evento clínico principal. Las variables demográficas y las características de base de los pacientes, los tratamientos administrados y los parámetros clínicos fueron recogidas de manera prospectiva por los miembros de este Servicio de Neurología. Los parámetros analíticos se obtuvieron mediante analíticas rutinarias extraídas antes de las 24horas tras el ingreso hospitalario. Las pruebas de imagen y otros estudios complementarios necesarios para investigar la etiología del infarto se realizaron a lo largo del ingreso hospitalario del paciente, previo al alta. El pronóstico clínico se midió en el momento del alta mediante la escala de Rankin modificada, que ha sido validada y es una de las principales herramientas en la medida del pronóstico del ictus actualmente(182–184). El resto de variables recogidas en el estudio fueron descritas como sigue: 52 1. Variables: Se recogieron variables sociodemográficas básicas, analíticas y clínicas. Sociodemográficas: - IDD: Numero de historia clínica del paciente - GENERO: Hombre o mujer - EDAD: Edad del paciente en el momento del ingreso. Analíticas: - CREATININA: Niveles de creatinina en sangre extraída el primer día de ingreso en ayunas, y medido en miligramos por decilitro. - LEUCOS: Leucocitos en sangre extraída el primer día de ingreso en ayunas medidos en unidades por decilitro. - HB: Hemoglobina en sangre extraída el primer día de ingreso en ayunas, medida en miligramos por decilitro. - PLAQUETAS: Plaquetas en sangre extraída el primer día de ingreso en ayunas, medidas en unidades por decilitro. - VSG: Velocidad de sedimentación globular en sangre extraída el primer día de ingreso en ayunas, medida en milímetros en la 1º hora. - COLESTEROL TOTAL: Niveles de colesterol total en sangre extraída el primer día de ingreso en ayunas, medidos en miligramos por decilitro. - NA: Niveles de sodio en sangre extraída el primer día de ingreso en ayunas, medido en miligramos por decilitro. - LDL: Niveles de colesterol LDL en sangre extraída el primer día de ingreso en ayunas, medidos en miligramos por decilitro. - HDL: Niveles de colesterol HDL en sangre extraída el primer día de ingreso en ayunas, medidos en miligramos por decilitro. - TRIGLICÉRIDOS: Niveles de triglicéridos en sangre extraída el primer día de ingreso en ayunas, medidos en miligramos por decilitro. 53 - HOMOCISTEÍNA: Niveles de homocisteína en sangre extraída el primer día de ingreso en ayunas, medida en miligramos por decilitro. - URATO: Niveles de AU en sangre extraída el primer día de ingreso en ayunas, y medido en miligramos por decilitro. Los niveles de AU en suero se midieron en mg/dl según el sistema estandarizado en el laboratorio del Hospital Universitario de Gran Canaria Dr. Negrín, mediante un test colorimétrico enzimático en un equipo Cobas 8000 de Roche DIagnostics, en analítica realizada a las 12-24horas del ingreso hospitalario. Clínicas: - DM: El paciente era o no diabético en el momento del ingreso. Se definió como diabético a un paciente si tomaba antidiabéticos orales o insulina, o bien el paciente refería ser diabético. - DLP: El paciente era o no dislipémico en el momento del ingreso. Se definió como dislipémico a un paciente si tomaba fármacos para controlar los niveles de colesterol en sangre o si refería tener problemas con el control de los niveles de colesterol. - ESTATINAS: El paciente tomaba o no tomaba estatinas en el momento del ingreso. - TABAQUISMO: El paciente era fumador en el momento del ingreso. Se dividió a los pacientes entre fumadores, no fumadores y exfumadores de más de un año de evolución. - FA_PREVIA: El paciente tenía o no tenía diagnosticada una fibrilación auricular en el momento del ingreso. - C_ISQ_PREVIA: El paciente había sufrido o no un episodio de cardiopatía isquémica en el momento del ingreso. - ICC_PREVIA: El paciente había sido diagnosticado o no de insuficiencia cardiaca congestiva antes del ingreso. - ARTERIO_PERIFÉRICA_PREVIA: El paciente había sido diagnosticado o no de arteriopatía periférica antes del ingreso. 54 - ICTUS_PREVIO: El paciente había sufrido un ictus antes del ingreso actual. - FECHA_ICTUS_PREVIO: Tiempo transcurrido desde el ictus previo del paciente, dividido como: - Menos de un mes - De uno a 3 meses - De 3 meses a 1 año - De 1 a 5 años - Más de 5 años - CARDIOPATÍA_EMBOLÍGENA: El paciente había sido diagnosticado de una cardiopatía embolígena diferente a la fibrilación auricular en el momento del ingreso. Se incluyeron como cardiopatías embolígenas: Infarto agudo de miocardio (< 4 semanas), Miocardiopatía dilatada, Estenosis mitral con o sin FA, Prótesis valvular mecánica, Enfermedad del seno, Trombo ventricular izquierdo, Segmento ventricular izquierdo acinético, Endocarditis infecciosa, Endocarditis marántica y el Mixoma auricular. - ENFERMEDAD_RENAL_CRÓNICA: El paciente había sido diagnosticado de enfermedad renal crónica en el momento del ingreso. - AAS_PREVIO: El paciente tomaba ácido acetil salicílico (AAS) en el momento del ingreso. - CLOPIDOGREL_PREVIO: El paciente tomaba clopidogrel en el momento del ingreso. - TRIFLUSAL_PREVIO: El paciente tomaba triflusal en el momento del ingreso. - ANTICOAGULACIÓN_PREVIA: El paciente tomaba acenocumarol en el momento del ingreso. - OTRO_ANTITROMBÓTICO_PREVIO: El paciente tomaba en el momento del ingreso algún antitrombótico diferente a AAS, Clopidogrel o triflusal. - AIT: El ingresa por un accidente isquémico transitorio. 55 - ICTUS_ESTABLECIDO: El paciente ingresa por un ictus isquémico establecido. - ATEROTROMBÓTICO: El origen del ictus del paciente es aterotrombótico según criterios TOAST. - CARDIOEMBÓLICO: El origen del ictus del paciente es cardioembólico según criterios TOAST. - LACUNAR: El origen del ictus del paciente es lacunar según criterios TOAST. - INFRECUENTE: El origen del ictus del paciente es inhabitual según criterios TOAST. - INDETERMINADO: El origen del ictus del paciente es indeterminado según criterios TOAST. - TOASTm: Clasificación del subtipo etiológico del paciente según criterios TOAST. Dividido como: Ateromatoso, Cardioembólico, Lacunar, Inhabitual, de origen indeterminado o criptogenético. - NIH: Se definió la gravedad clínica del ictus a través de la escala NIHSS (National Institutes of Health Stroke Scale) que evalúa la gravedad del ictus entre 0 y 42 puntos siendo 0 de menor y 42 de máxima gravedad. - RANKIN: Se evaluó el pronóstico como grado funcional al alta mediante la Escala de Rankin Modificada (mRS) que evalúa de 0 a 6, siendo 0 paciente asintomático y 6 paciente fallecido. - NO_DUPLEX: Se realizó o no se realizó ecografía doppler de troncos supra-aórticos (Duplex) durante el ingreso. - DUPLEX_NORMAL: El duplex fue informado como normal en el paciente. - HIPERPLASIA_INTIMAL: El dúplex fue informado como hiperplasia intimal. - ATEROMATOSIS_SIN_ESTENOSIS: El dúplex fue informado como ateromatosis sin estenosis arterial significativa. - ESTENOSIS_MENOR_50: El dúplex fue informado como estenosis de carótida interna menor del 50%. 56 - ESTENOSIS_MAYOR_50: El dúplex fue informado como estenosis de carótida interna mayor del 50%. - OCLUSIÓN: El dúplex fue informado como oclusión de arteria carótida interna. - DISECCIÓN: El dúplex fue informado como disección de arteria carótida interna. - FA_DEBUT: El paciente es diagnosticado de fibrilación auricular durante el ingreso. - ALTA: Destino del paciente al alta, definido como alta a domicilio, alta a centro concertado (hospital de segundo nivel que dispone de rehabilitación) o exitus. - PRONOSTRANKIN: Escala de Rankin reclasificada como Buen pronóstico (Rankin 0-2) o mal pronóstico (Rankin 3-6) 2. Análisis de datos: Se analizó la relación existente entre los niveles de AU en sangre con cada una de las variables obtenidas en la muestra para explorar posibles relaciones significativas que pudieran alterar los resultados. Posteriormente se analizaron las relaciones de cada una de las variables con el pronóstico funcional al alta medido en la escala de Rankin modificada (mRS). Con los resultados obtenidos se realizaron análisis multivariables que incluyeron las variables que mostraron relación estadísticamente significativa (p<0.05) con las variables de estudio (niveles de AU y puntuación en la mRS). Análisis univariante. Para diversas clasificaciones consideradas (RANKIN, terciles de AU, origen del ictus), las variables categóricas se resumieron en frecuencias y porcentajes y las numéricas en medias y desviaciones estándar (SD) o en medianas y rangos intercuartílicos (IQR) según se diesen o no los supuestos de normalidad. Los porcentajes se compararon con el test de la Chi2, las medias, según procediera, con el t- 57 test o F-test y las medianas, según procediera, con el test de Wilcoxon o el test de Kruskal-Wallis. Análisis multivariantes. Para el AU y el RANKIN se realizaron sendos análisis multivariantes. Aquellas variables que mostraron asociación significativa con los endpoints (AU categorizado en terciles y RANKIN categorizado según fuese o no superior a dos), fueron introducidas en un análisis lineal multidimensional. Se realizó una selección de variables mediante el método del mejor subconjunto de variables utilizando el algoritmo de enumeración completa(185) (Morgan y Tatar, 1972) y el criterio de información bayesiano (BIC). Para las variables numéricas seleccionadas se exploraron sus posibles efectos no lineales utilizando los modelos aditivos (186). Tales efectos no lineales se estimaron mediante splines cúbicos obtenidos por la penalización de los mínimos cuadrados. Modelos aditivos multivariantes. Considérese un conjunto de datos de la forma: ,⋯,; : =1,⋯,. Aquí,  es la variable de respuesta (en este trabajo, AU y RANKIN), ,⋯, son las variables predictivas y  el tamaño muestral. El modelo aditivo para el valor esperado de la variable de respuesta [] tiene la forma: []=+    Las funciones () se estiman no paramétricamente. Para su estimación hemos utilizado los correspondientes los mínimos cuadrados penalizados, que como es bien sabido, conducen a que tales funciones sean splines cúbicos. Los grados efectivos de libertad (EDF) se determinaron mediante un procedimiento de validación cruzada. En aquellos casos en los que los EDF sean igual a uno, la función es lineal (()=∙). Un contraste de hipótesis se consideró estadísticamente significativo, cuando el correspondiente p-valor fue inferior a 0.05. Los datos se analizaron utilizando el paquete R, versión 3.1.0 (187) 64 La relación entre los niveles de colesterol HDL en sangre y los niveles de AU muestra un comportamiento ascendente en los valores extremos de HDL, con una tendencia descendente en los niveles intermedios. FIGURA 7. EFECTOS NO LINEALES DE LA CREATININA Y LA HDL SOBRE EL ÁCIDO ÚRICO. AMBOS EFECTOS SE ESTIMARON MEDIANTE SPLINES CÚBICOS OBTENIDOS DE LOS MÍNIMOS CUADRADOS PENALIZADOS. 3. Diferencias por subtipo etiológico Los procesos fisiopatológicos que concluyen en la obstrucción al flujo de sangre arterial al cerebro pueden ser de diferente índole. Así realizamos una comparación de cómo algunos de los factores de riesgo vascular clásicos como la hipertensión arterial se distribuía entre los ictus de origen cardioembólico y los ictus de origen aterotrombótico o lacunar. También comparamos la distribución en estos grupos de las concentraciones de AU en el momento del ingreso. Los hallazgos se reflejan en la tabla 14. 65 Cardioembólico N = 113 Atero-Lacunar N = 247 P Edad, años 75 (69 ; 81) 68 (59 ; 76) <.001 Sexo (Varón) 45 (39.8%) 164 (66.4%) <.001 Diabetes mellitus 41 (36.3%) 110 (44.5%) .141 Hipertensión arterial 90 (79.6%) 178 (72.1%) .126 Funcionalidad (Buena) 65 (57.5%) 196 (79.4%) <.001 AU mg/dL 5.17±1.61 5.4 ± 1.50 .113 TABLA 14. DISTRIBUCIÓN DE FACTORES DE RIESGO VASCULAR CLÁSICOS Y CONCENTRACIONES DE AU (MG/DL) EN SUBGRUPOS ETIOLÓGICOS DE ICTUS. HAY 21 PACIENTES QUE PERTENECEN A AMBOS GRUPOS. SE HAN SUPRIMIDO DE ESTA CLASIFICACIÓN. LOS DATOS SON MEDIAS ± SD (DESVIACIÓN ESTÁNDAR) Y MEDIANAS (IQR) RANGO INTERCUARTÍLICO 4. Distribución de variables según escala funcional de Rankin modificada. Para verificar la vinculación del AU con el pronóstico funcional del ictus isquémico en nuestra serie se realizó una exploración inicial en la que se analizó la relación de las diferentes variables recogidas con el pronóstico funcional según la mRS. Para clarificar el resultado se dividieron las puntuaciones de la mRS en 0-2 como pronóstico favorable y 3-6 como pronóstico desfavorable. El pronóstico se mostró claramente relacionado con la edad, el número de leucocitos en sangre o la Velocidad de Sedimentación Globular (VSG). También se encontró relación estadísticamente significativa entre los niveles de AU en el pronóstico funcional. El resumen de los hallazgos e puede ver en la tabla 15. 66 TABLA 15. DISTRIBUCIÓN DE VARIABLES SEGÚN PRONÓSTICO MRS. LOS DATOS SON FRECUENCIAS (%), MEDIAS ± SD Y MEDIANAS (IQR); (*) DE ÉSTOS PACIENTES, 21 NO TUVIERON DETERMINACIÓN DE ÁCIDO ÚRICO RANKIN Total N = 600* 0 - 2 n = 442 3 - 6 n = 158 P Edad, años 68.0 ± 12.9 66.6 ± 12.9 72.3 ± 11.5 < .001 Hombres / Mujeres, % 55.2 / 44.8 56.3 / 43.7 51.9 / 48.1 .336 Fumador actual 153 (25.5) 119 (26.9) 34 (21.5) .181 Diabetes mellitus 222 (37.0) 161 (36.4) 61 (38.6) .626 Hipertensión arterial 419 (69.8) 305 (69.0) 114 (72.2) .459 Dislipemia 219 (36.5) 159 (36.0) 60 (38.0) .654 Ácido úrico, mg/dL 5.22 ± 1.53 5.33 ± 1.46 4.93 ± 1.67 .008 Creatinina, mg/dL 0.82 (0.70 ; 0.98) 0.84 (0.71 ; 0.99) 0.77 (0.65 ; 0.96) .006 Colesterol total, mg/dL 177 ± 43 179 ± 43 170 ± 40 .038 LDL - colesterol, mg/dL 107 ± 38 108 ± 39 104 ± 35 .283 HDL - colesterol, mg/dL 42 (35 ; 50) 43 (36 ; 50) 41 (33 ; 50) .098 Triglicéridos, mg/ dL 118 (94 ; 158) 123 (95 ; 161) 112 (87 ; 146) .018 Homocisteína, mg/dL 13.4 (10.7 ; 16.9) 13.5 (10.8 ; 16.9) 12.7 (10.1 ; 16.7) .256 Hemoglobina, g/dL 14.1 (12.8 ; 15.1) 14.2 (12.9 ; 15.2) 13.4 (12.1 ; 14.9) .001 Leucocitos (unidades/dL x103) 7.6 (6.3 ; 9.3) 7.3 (6.1 ; 8.7) 8.8 (7.2 ; 10.4) < .001 Plaquetas (unidades/dL x103) 245 (214 ; 301) 251 (217 ; 298) 256 (211 ; 306) .980 VSG mm/hora 24 (14 ; 38) 23 (12 ; 35) 31 (18 ; 46) < .001 Sodio, mg/dL 140 (138 ; 142) 140 (138 ; 141) 140 (138 ; 142) .500 Enfermedad renal crónica 19 (3.2) 15 (3.4) 4 (2.5) .595 Fibrilación auricular previa 77 (12.8) 43 (9.7) 34 (21.5) < .001 Fibrilación auricular debut 43 (7.2) 26 (5.9) 17 (10.8) .042 Ictus previo 87 (14.5) 62 (14.0) 25 (15.8) .582 Ateromatosis sin estenosis 284 (47.3) 208 (47.1) 76 (48.1) .822 Origen aterotrombótico 128 (21.3) 93 (21.0) 35 (22.2) .770 Origen cardioembólico 113 (18.8) 65 (14.7) 48 (30.3) < .001 Cardiomegalia, rx tórax 135 (22.5) 85 (19.2) 50 (31.6) .001 Cardiopatía embolígena 36 (6.0) 23 (5.2) 13 (8.2) .169 Estenosis No < 50% > 50% 530 (88.3) 21 (3.5) 49 (8.2) 388 (87.8) 18 (4.1) 36 (8.1) 142 (89.9) 3 (1.9) 13 (8.2) .443 Duplex carotídeo normal 106 (17.79) 85 (19.2) 21 (13.3) .093 Hiperplasia intimal (dúplex) 79 (13.2) 66 (14.9) 13 (8.2) .032 Oclusión (dúplex) 17 (2.8) 7 (1.6) 10 (6.3) .004 Disección 7 (1.2) 5 (1.1) 2 (1.3) 1 Origen lacunar 138 (23.0) 116 (26.2) 22 (13.9) .002 67 En la Figura 8 se recogen 2 gráficos en los que se muestra la relación existente entre los niveles de AU y el pronóstico funcional en la mRS. En primer lugar se recoge mediante un gráfico de cajas y bigotes en que se recoge la mediana, el percentil 25 y el 75 de los niveles de AU en los grupos de pronóstico favorable y desfavorable. Se observa una tendencia al alza pequeña pero estadísticamente significativa en los niveles de AU en el grupo de pronóstico favorable (tal como se recoge en la tabla 15) (Figura 8.a). El segundo gráfico de la Figura 8 muestra nuevamente una relación inversa entre el AU y la puntuación de la mRS. Los puntos representan las determinaciones individuales en cada individuo para su puntuación en la mRS en el momento del alta. Se muestra asimismo la representación lineal de la tendencia, que es estadísticamente significativa. (Figura 8.b) 68 FIGURA 8. (A) DISTRIBUCIÓN DEL ÁCIDO ÚRICO SEGÚN NIVELES DEL RANKIN (P = .008); (B) TENDENCIA DECRECIENTE DEL RANKIN SEGÚN NIVELES DE ÁCIDO ÚRICO (P < .001) EL ÁCIDO ÚRICO ESTÁ REPRESENTADO EN MG/DL. 69 5. Modelo de regresión aditivo multivariante para la escala funcional de Rankin modificada Tras la exploración univariable se realizó un modelo de regresión aditivo con los elementos que había obtenido significación estadística (p<0.05) en el análisis univariable. En el modelo permanecieron con la significación que se recoge en la tabla 16 variables como la VSG, el origen cardioembólico del ictus y el hallazgo de oclusión carotídea con una relación lineal. La edad, los niveles de AU y el recuento de leucocitos mostraron una relación no lineal con la puntuación en la mRS al alta. Coeficientes (SE) P Término independiente 1.277 (0.110) < .001 VSG mm/h 9.99 x 10-3 (3.28 x 10-3) .002 Origen cardioembólico 0.431 (0.150) .004 Oclusión 1.108 (0.345) .001 Edad, años Efecto no lineal < .001 AU mg/dL Efecto no lineal < .001 Recuento de leucocitos Efecto no lineal < .001 TABLA 16. MODELO DE REGRESIÓN ADITIVO MULTIVARIANTE PARA LA MRS Las relaciones no lineales entre la mRS y el AU, la edad de los pacientes y el recuento de leucocitos quedan recogidas en la Figura 9. La edad muestra una clara relación con incrementos de puntuaciones en la mRS, que se hace mucho más marcada en las personas de edad más avanzada. En cuanto a los valores de AU se encuentra una relación en la que los valores extremos de la muestra están asociados a un marcado aumento en las puntuaciones de mRS, permaneciendo la relación con influencia menos marcada en los rangos intermedios. Por último los 70 leucocitos muestran una relación en la que concentraciones más elevadas de leucocitos se asocian a cambios más marcados en las puntuaciones de mRS. 71 FIGURA 9. RELACIONES CON LA MRS NO LINEALES EN EL ANÁLISIS MULTIVARIABLE. LOS EFECTOS SE ESTIMARON MEDIANTE SPLINES CÚBICOS OBTENIDOS DE LOS MÍNIMOS CUADRADOS PENALIZADOS 72 DISCUSIÓN 1. Variable principal objeto de estudio: pronóstico del ictus y ácido úrico El conocimiento de los procesos fisiopatológicos que se ponen en marcha durante un ictus y en las fases inmediatamente posteriores es un elemento fundamental para ir más allá en el tratamiento y el pronóstico de esta enfermedad. Los sucesivos estadios que conducen a la muerte neuronal, en este contexto son cada vez más conocidos y abarcan procesos de necrosis y de apoptosis. En ambos procesos la participación de mecanismos de oxidación juegan un papel determinante(17,19,189,190). El AU es el principal antioxidante endógeno del organismo y se ha propuesto un posible papel protector del mismo en algunas enfermedades vasculares como el ictus. (172,173). Este extremo ha sido evaluado en varios estudios que han intentado mostrar la relación entre los niveles de AU en suero y el pronóstico funcional del ictus. Sin embargo los resultados han sido contradictorios.(114,116,177,178,188,191–194) El presente estudio se enmarca en la búsqueda de esta relación de causalidad. En él se observó una relación significativa entre los niveles de AU en el momento del ingreso y el pronóstico funcional al alta. Se comprobó que niveles más elevados de AU estaban relacionados con un mejor pronóstico funcional al alta. Estos hallazgos son concordantes con una parte de los estudios publicados en la literatura(114,191) y, entre ellos, con un reciente metaanálisis publicado por Wang et al(194). Se atribuye a su capacidad antioxidante la causa subyacente al beneficio observado, contribuyendo a un menor daño neuronal al dificultar los procesos necróticos o de apoptosis en los territorios sometidos a isquemia(145,172,195). 73 En la figura 10 se recogen 3 gráficos de cajas y bigotes extraídos respectivamente de izquierda a derecha del Chamorro et al (114), Miedema et al (178) y del presente estudio. En ellos se recoge la distribución de los niveles de AU por grupos de mejor o peor pronóstico definidos según los criterios de cada estudio, como Mathew stroke scale >75 (114) o mRS ≤2(178). En Chamorro et al y el presente estudio los niveles de AU están recogidos como mg/dl y en Miedema et al como mmol/L. En Chamorro et al y en Miedema et al el grupo de buen pronóstico se encuentra en la parte derecha del gráfico y en el correspondiente al actual estudio en la parte izquierda. FIGURA 10. GRÁFICOS DE CAJAS Y BIGOTES DE NIVELES DE AU EN SUERO SEGÚN GRUPOS DE BUEN Y MAL PRONÓSTICO. A)CHAMORRO ET AL. B)MIEDEMA ET AL. C)CABRERA Al analizar estos hallazgos, teniendo en cuenta posibles factores de confusión que se relacionan con el ictus y con el AU como la edad, el colesterol, los leucocitos o la hemoglobina (Tabla 15 y Tabla 16), esta relación estadísticamente significativa (p<0.001) mostró un comportamiento no lineal, de manera que los pacientes que presentaron valores extremos de AU presentaron un peor pronóstico funcional. Estos resultados concuerdan con lo publicado por Seet et al que en 2010 (193) encontraron una relación en “U” e interpretaban que los pacientes con ictus y niveles muy bajos de AU podrían encontrarse en una situación de “mayor desprotección” ante situaciones de mayor estrés oxidativo y que los pacientes que niveles muy elevados tendrían peor pronóstico por un mecanismo no conocido. El mismo grupo insiste en que estos hallazgos no prueban causalidad de la relación. 80 (demencias avanzadas o grandes dependientes) puedan haber ingresado y eventualmente fallecido en unidades no adscritas al Servicio de Neurología (por ejemplo, Servicio de Medicina Interna o Unidad de Cuidados Intensivos). Sin embargo, estos pacientes constituyen en nuestro hospital una minoría, aunque su cuantificación exacta no está disponible. Una importante mayoría de los estudios utilizó la mRS como variable de resultado principal para evaluar el pronóstico, considerando bueno valores entre 0-2 ((178,191– 193) y la presente tesis). Sin embargo, otros autores como Chiquete et al(188) restringieron el buen pronóstico a mRS=0-1, y otros decidieron valorar la mortalidad(116,177) . En el estudio de Chamorro et al se utilizó la escala de Mathews et al(114) (Más extensa pero utilizada con mucha menos frecuencia) y en el estudio de Miedema et al se consideró una doble medida de pronóstico con mRS y NIHSS(178). La medida de los cambios en NIHSS puede ser un buen método para detectar cambios en la fase aguda del ictus, pero la mRS es a día de hoy el método que se utiliza con más frecuencia en pronóstico funcional del ictus. Si a esto unimos que el presente estudio valora el pronóstico en el momento del alta, como por ejemplo hicieron en Chamorro et al(114), mientras que Weir et al y Dawson et al lo hacen tras 90 días(116,192), las limitaciones a la hora de comparar resultados son evidentes. Sin embargo los resultados generales sí que parecen demostrar una relación entre el AU y el pronóstico del ictus, independientemente de estas limitaciones. Otro de los factores que limita la comparabilidad entre estudios es el momento de la extracción de la muestra de sangre. En el presente estudio la extracción se realizó en la mañana de primer día laborable tras el ingreso hospitalario, lo que puede suponer hasta 72 horas tras el inicio de los síntomas. Weir et al por protocolo recogían la muestra hasta 48 horas tras el ictus(116). También Chamorro et al, con una media de 18,2 horas tras el ictus lo especifica (114). Otros estudios no recogen este dato específicamente (177,193). Los niveles de AU en sangre cambian de forma significativa en los primeros 7 días tras un ictus, y la magnitud de este cambio depende del volumen del ictus(179) La distribución de los factores de riesgo vascular en la muestra poblacional presentada en esta tesis doctoral constata frecuencias de hipertensión arterial, diabetes 81 mellitus, dislipemia y fibrilación auricular con medias equiparables a los principales estudios (114,116,178,193) (Tabla 18). En relación a los datos de la bibliografía, es destacable la baja frecuencia de dislipemia y de diabetes mellitus en la muestra descrita por Weir et al (116) Con respecto a la etiología de los ictus, no todos los estudios utilizan una metodología comparable. Sin embargo, aquellos que se basan en la clasificación TOAST para cuantificar este aspecto, muestran datos concordantes, a excepción de un porcentaje bajo de ictus de origen cardioembólico en la muestra poblacional presentada. En la Tabla 18 se recogen algunas de las características de las muestras de los estudios más relevantes, con resultados que indican: a) Niveles elevados de AU se asocian a buen pronóstico(114) b) Niveles elevados de AU se asocian a mayor mortalidad (116) c) Niveles de AU no tienen relación con el pronóstico (178) d) Relación en ”U” de los niveles de AU y el pronóstico del ictus (193) 82 Chamorro Weir Miedema Seet Cabrera Edad 69.4 72 mediana 71 63 68 Sexo (varón) 57.7 48 54 61 55.2 % Buen pronóstico 65 64 40 75 74 Media de AU 5.2 5.2 5.4 5.8 5.2 % Diabetes 27.2 10 20 39 37 % Hipertensión 59.3 45 62 77 69.8 % Dislipemia 26.7 5 - 51 36.5 % Fibrilación Auricular 25.4 18 26 - 20.9 Subtipos TOAST % Lacunar 18.1 30* 14 56* 23 Cardioembólico 31.8 18* 33 - 18.8 Aterotrombótico 16.7 - 25 - 21.3 Indeterminado 33.4 - 27 - 36.8 TABLA 18. DESCRIPCIÓN DE LA MUESTRA EN ALGUNOS DE LOS PRINCIPALES ESTUDIOS. EDAD RECOGIDA COMO MEDIA (MEDIANA EN WEIR). MEDIAS DE AU RECOGIDAS EN MG/DL. RESTO DE VALORES RECOGIDOS COMO % DEL TOTAL. * NO SE RECOGE LA CLASIFICACIÓN TRIAL OF ORG 10172 IN ACUTE STROKE TREATMENT (TOAST), SE EXTRAPOLA EL RESULTADO DE LOS SÍNDROMES LACUNARES SEGÚN LA CLASIFICACIÓN DE LA OXFORDSHIRE COMMUNITY STROKE PROJECT CLASSIFICATION Y DE LOS PACIENTES CON ANTECEDENTES PERSONALES DE FIBRILACIÓN AURICULAR. 4. Relación entre el AU y otras variables Para valorar la presencia de posibles factores de confusión y estudiar en profundidad la relación del AU con otras variables en la muestra, se realizó un análisis multivariable. Como resultado del mismo, se objetivó una asociación estadísticamente significativa con los siguientes parámetros: 83 4.1 Escala de Rankin modificada Los hallazgos, de forma concordante con una parte de lo publicado en la literatura (114,209) , muestran una tendencia estadísticamente significativa (p=0.003) hacia un mejor pronóstico en los grupos con niveles de AU más altos (Tabla 12, Figura 6). Aunque esta tendencia se demuestra en el análisis multivariable (p=0.007) (Tabla 13), al analizar la mRS como variable dependiente se constató la relación en “U” ya descrita con anterioridad. 4.2 Creatinina Las dos terceras partes del AU que se elimina del organismo se elimina por vía renal, lo que condiciona que los niveles sérico de AU puedan presentar variaciones significativas en relación a eventuales tasas de filtrado renal disminuidas(210). La creatinina es un buen estimador de la función renal, y se utiliza como valor de referencia en múltiples formulas para calcular el filtrado glomerular de un paciente(211). El análisis estadístico confirmó una relación (p<0.001) entre los niveles de AU y de creatinina no lineal, en la que para valores muy altos de creatinina los niveles de AU tienden a estabilizarse. (Tabla 13, Figura 7) 4.3 Hipertensión arterial La relación entre la hipertensión arterial (HTA) y los niveles de AU ha sido establecida por múltiples estudios(155,212,213). Esta relación fisiopatológica podría estar ser secundaria a que ambos factores son dependientes de la función renal. Los hallazgos del presente estudio muestran una relación estadísticamente significativa (p=0.011) (Tabla 13) directa entre la presencia de hipertensión y la presencia de niveles más elevados de AU en suero. 84 4.4 Homocisteína La homocisteína es un aminoácido azufrado que se produce de la relación entre cisteína y metionina que juega un papel importante en la modulación de los receptores N-methyl-D-aspartato (NMDA), en el estrés oxidativo, la activación de las caspasas y la disfunción mitocondrial(214–217). La hiperhomocisteinemia se ha relacionado con riesgo de ictus isquémico, de infarto de miocardio o síndrome metabólico entre otros(218,219). Además se ha relacionado con peor pronóstico funcional en el ictus isquémico(220). En el presente estudio se recoge una relación lineal directa estadísticamente significativa (p=0.016) entre los niveles de AU y los de homocisteína en suero de los pacientes en la fase aguda del ictus. En mi conocimiento, no han sido publicados estudios en los que se establezca esta asociación. Sí se ha establecido una asociación entre los niveles más elevados de homocisteína en pacientes con gota, sin reportar datos acerca de una relación entre los niveles de homocisteína y los de AU(221). Hasta el momento no se ha establecido de forma consistente una hipótesis solvente fisiopatológica para explicar esta asociación. 4.5 Colesterol HDL Por último, en el estudio presentado en esta tesis doctoral se ha observado una asociación estadísticamente significativa (p<0.001) no lineal entre los niveles de AU y los niveles de HDL en suero. En un estudio de CiarlaS et al de 2015 (diseñado con el objetivo de encontrar asociaciones entre los niveles de AU y parámetros cardiometabólicos) se reportó una relación inversa ente los niveles de colesterol HDL y los de AU(222). Como aportación original adicional, en esta tesis se demuestra que esta asociación es no lineal (Figura 7). En conclusión, los niveles de AU en suero en nuestra muestra se mostraron relacionados de forma estadísticamente significativa con varios parámetros, sin existir 85 un fundamento fisiopatológico que justifique la relación con varios de ellos. Es posible que estos hallazgos sean consecuencia de limitaciones de diseño en el estudio o que se trate de hallazgos estadísticos sin una relación causal, pues no era el objetivo principal del estudio analizar estas asociaciones. De hecho, no fue diseñado para estudiar dichas asociaciones. 5. Subtipos Etiológicos El proceso fisiopatológico que tiene lugar en el ictus de origen cardioembólico es diferente y con diferentes implicaciones al que se da en el ictus aterotrombótico o el lacunar. De hecho la prevención secundaria del ictus aterotrombótico y del ictus lacunar se basa en la antiagregación, y en el ictus cardioembólico tiene mayor relevancia la anticoagulación. En este estudio el ictus de origen cardioembólico fue más frecuente en mujeres y la edad media de los pacientes fue mayor. Ambas variables son factores de riesgo de sufrir un ictus en pacientes con fibrilación auricular, tal como está descrito en la bibliografía(223,224). En este estudio se observó que el ictus de origen cardioembólico fue más frecuente en mujeres y la edad media de los pacientes fue mayor. Ambas variables son factores de riesgo de sufrir un ictus en pacientes con fibrilación auricular (223,224). En el grupo de ictus cardioembólico se observó un mayor porcentaje de mal pronóstico funcional, en consonancia con lo descrito en la bibliografía(44,204,205). Finalmente, el grupo de pacientes con ictus de origen cardioembólico presentó un nivel medio de AU menor que los pacientes con ictus de origen aterotrombótico o lacunar, sin que esta relación fuera estadísticamente significativa. Adicionalmente algunos estudios han mostrado una asociación entre concentraciones elevadas de AU en pacientes con FA y un mayor riesgo de presencia de trombo auricular o de eventos embólicos(225,226), por lo que parece justificado proponer la medida del AU como herramienta complementaria, con valor pronóstico, a la hora de estratificar a pacientes con FA y bajo riesgo embólico adicional al Score CHA2DS2-VASc(171) 86 6. Consideraciones Generales La relación del AU con el ictus es una relación compleja y en la que entran en juego incontables factores que pueden determinarla. Su papel como antioxidante endógeno parece claro, y desde el punto de vista fisiopatológico parece tener un papel relevante en la fase aguda del ictus. Por otro lado, su asociación con factores de riesgo de enfermedad cerebrovascular, como la hipertensión o el nivel de HDL; además de un posible rol en la etiopatogenia del ictus, aumentando la adhesividad plaquetar o la vulnerabilidad de la placa de ateroma, parecen bien establecidos(227). Esta dualidad explica en buena parte los hallazgos contradictorios que se han publicado en los últimos años en torno a la relación del AU y el ictus. En el presente estudio esta relación se muestra como una relación en “U” o en “J”, en la que tanto los niveles muy bajos como los niveles muy altos de AU en el momento del ictus son deletéreos para el pronóstico funcional al alta del paciente. Estos resultados son concordantes con los publicados en la literatura asociando AU con variables de pronóstico neurológicas (193), así como de la salud vascular global(197). Teniendo todos estos datos en cuenta, cobra sentido el doble papel del AU en la etiopatogenia del ictus. Por un lado, niveles muy bajos de AU serían perjudiciales, ya que estarían traduciendo un escaso poder antioxidante del organismo ante un evento como el ictus, en que el estrés oxidativo juega un papel importante(18). Varios estudios han sido capaces de demostrar in vitro y en modelos animales el papel protector del AU sobre tejidos neuronales en situaciones de isquemia aguda(175,195), por lo que globalmente un nivel bajo de AU predice un mal pronóstico en fase aguda de ictus. En base a este postulado, el AU se ha probado como adyuvante en el tratamiento trombolítico en el ictus agudo. Estos estudios han evidenciado que la adición de AU en la fase aguda del ictus no tiene un papel perjudicial, y que incluso podría tener un papel beneficioso, especialmente en mujeres (aunque esto podría explicarse por sus niveles basales más bajos)(181,228,229). 87 Por otro lado, los niveles muy altos de AU están asociados a un peor pronóstico funcional en fase aguda de ictus. Sin embargo, hasta ahora no se han diseñado estudios para profundizar en esta asociación estadísticamente significativa. Fisiopatológicamente, lo más plausible es atribuir el peor pronóstico a una peor “salud vascular” en los pacientes con niveles muy elevados de AU, con un elevado índice de presencia de factores de riesgo cardiovascular concomitante. El AU es un factor predictor independiente de hipertensión(230). Los niveles elevados de AU promueven la peroxidación de los lípidos, lo que aumenta la fragilidad de la placa de ateroma(231). También dificulta la generación de óxido nítrico, induce la proliferación de células musculares lisas y, globalmente, disfunción endotelial(146,232). Además la hiperuricemia modifica la adhesividad plaquetar, lo que puede tener efectos en los procesos de agregación y coagulación intravasculares(197). Por último el comportamiento como antioxidante del AU podría verse alterado en ciertas circunstancias como los niveles bajos de ácido ascórbico, que podría disminuir su potencial efecto protector, incluso actuando como pro-oxidante(233). Todos estos factores podrían contribuir a que en una situación en la que el flujo sanguíneo cerebral se ve alterado y se desencadenan procesos de necrosis y de apoptosis, el paciente con hiperuricemia disponga de “menos recursos” a la hora de mejorar la perfusión del territorio infartado, quizás por una menor disponibilidad de circulación colateral. 7. Limitaciones La existencia de estudios en los que se demuestra un papel protector del AU en el ictus agudo(114,176), un papel deletéreo (116,177), y también un papel que depende de los factores extremos(193), incluso estudios en los que el posible papel protector y deletéreo se anulan, demostrándose una falta de asociación(178); constituye globalmente una limitación en la interpretación de los resultados de esta tesis, que a su vez ha sido orientada para aclarar esta controversia. 88 7.1 Características de la muestra y porcentaje de buen pronóstico En primer lugar las características propias de los pacientes en cada estudio pueden generar diferencias importantes en los resultados. En el presente estudio la muestra está restringida a pacientes ingresados en la planta de Neurología de nuestro hospital. Las características de nuestros pacientes condicionan por ejemplo que el porcentaje de paciente con buen pronóstico en nuestra muestra sea anormalmente alto, probablemente debido a los criterios de ingreso en Neurología y a la derivación de pacientes más graves a Unidades de Cuidados Intensivos y de pacientes pluripatológicos o con una mala situación funcional previa a servicios como Medicina Interna. La presencia de un elevado número de pacientes con buen pronóstico podría dificultar la capacidad del estudio para mostrar diferencias poco significativas. 7.2 Tiempos de recogida de AU Y Secuenciación de AU En segundo lugar, una limitación relevante del presente estudio es la ausencia de una medición estricta de los tiempos de recogida de la muestra. Habitualmente la extracción en nuestro medio se realiza en el primer día tras el ingreso hospitalario, pero esto, dependiendo del momento en que consulta el paciente puede oscilar desde menos de 12 horas a poco más de 72 horas. En nuestro estudio no se recogió este momento como variable. La concentración de AU en sangre varía a lo largo de los primeros días tras un ictus isquémico. Amaro et al encontraron una caída máxima e los niveles de AU 6 horas tras el evento en un estudio sobre 8 pacientes que recibieron tratamiento trombolítico(234). Brouns et al encontraron un comportamiento bifásico en las concentraciones de AU tras un ictus, con un nadir al que se llegaba a los 7 días del evento. Además encontraron que la magnitud del descenso de los niveles de AU era mayor en aquellos pacientes con infartos más graves y con peor pronóstico funcional posterior(179). No se observó que este comportamiento fuera secundario a cambios en la dieta, el volumen plasmático, ni que fuera dependiente del tratamiento administrado a los pacientes. 89 Como ya hemos dicho previamente los tiempos de recogida de la muestra en los principales estudios varía significativamente, y en nuestro estudio no se ha recogido de forma específica. Esto podría condicionar que pacientes con un ictus de mayor severidad, y por tanto con una mayor caída de las concentraciones de AU en los primeros días, el retraso en la extracción de sangre condicionara en nuestra muestra unos niveles de AU más bajos, favoreciendo la impresión de que los niveles de AU se asocian a un peor pronóstico. En cualquier caso este hecho hace que los resultados de los diferentes estudios sean menos comparables. 7.3 Ajuste por uso de diuréticos u otros fármacos Otra limitación relevante en cuanto a la medida de los niveles de AU en nuestra muestra es la falta de ajuste por consumo de diuréticos, que pueden alterar las concentraciones de AU modificando su excreción. Asimismo tampoco recogimos el consumo de inhibidores de xantina oxidasa como el alopurinol u otros fármacos que pudieran modificar de forma exógena las concentraciones de AU en sangre. 7.4 Medidores de estrés oxidativo y otros metabolitos La formación de AU en humanos se acompaña de la liberación de radicales libres que puede degradar la molécula a alantoina a través de un mecanismo no enzimático. A través de este marcador puede medirse el estrés oxidativo al que está sometido un paciente en un momento dado, de manera que se podría probar que los hallazgos encontrados en el estudio tienen relación con el estrés oxidativo(228). En el presente estudio no se recogió medida de la alantoína, ni de otros posibles marcadores de estrés oxidativo, que podrían contribuir a eliminar factores de confusión. 96 1991 Jun 22 [citado 2014 Jan 20];337(8756):1521–6. Disponible en: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/1675378 34. Bogousslavsky J, Van Melle G, Regli F. The Lausanne Stroke Registry: analysis of 1,000 consecutive patients with first stroke. Stroke [Internet]. 1988 Sep [citado 2014 Oct 20];19(9):1083–92. Disponible en: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/3413804 35. Arboix A, Díaz J, Pérez-Sempere Á, Álvarez Sabín J. Ictus: tipos etiológicos y criterios diagnósticos. In: Diez-Tejedor E, SEN C ad hoc del G de E de E cerebrovasculares de la, editors. Guía oficial para el diagnóstico y tratamiento del ictus. Prouss Science; 2004. p. 1–23. 36. Ay H, Benner T, Arsava EM, Furie KL, Singhal AB, Jensen MB, et al. 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