Seguimiento a largo plazo de pacientes con linfomas no Hodgkin tratados con ciclofosfamida, adriamicina, vincristina y prednisona (CHOP)

Tabla 1.2. Enfermedades y determinadas exposiciones que incrementan el riesgo de desarrollar Linfoma de Hodking Tabla 1.3.1. Clasificación de Rappaport (según fue usada por la W.F.) Tabla 1.3.2. Clasificación de Kiel (según fue usada por la W.F.). Tabla 1.3.3. Clasificación de Lukes y Collins (según fue usada por la W.F.) Tabla 1.3.4. British Nacional Lymphoma Investigation Clasification. (Según fue usada por la W.F.) Tabla 1.3.5. Clasificación de Dorfman. (según fue usada por la W.F.) Tabla 1.3.6. Clasificación de la OMS (según fue usada por la W.F.) Tabla 1.3.7. Formulación de trabajo. (W.F.) Tabla 1.3.11. Clasificación REAL Tabla 1.3.11.1. Frecuencia relativa de los diferentes tipos histológicos Tabla 1.4. Lugares de presentación de los LNH Tabla 1.4.2.1. Diagnóstico Diferencial de los Linfomas Tabla 1.4.2.2. Lugares de afectación de los LNH descubiertos por autopsia Tabla 1.5.3. Factores de riesgo de afectación meníngea en los Linfomas Tabla 1.5.5.1. Clasificación por estadio de Ann Arbor Tabla 1.5.5.2. Clasificación de los LNH gastrointestinales de Musshoff METODOLOGÍA Tabla 3.2.1. Esquema de tratamiento CHOP Tabla 3.2.2. Seguimiento de pacientes RESULTADOS Gráfico 4.2.1. SLE de la Serie Tabla 4.2.2. Recidiva general según la edad al final del seguimiento Gráfico 4.2.2. Curva SLE según la edad Tabla 4.2.3. Recidiva general según el sexo al final del seguimiento Gráfico 4.2.3. Curva SLE según el sexo Tabla 4.2.4. Recidiva general según el IPI al final del seguimiento Gráfico 4.2.4. Curva SLE según el IPI Tabla 4.2.5.Recidiva general según el estado funcional al final del seguimiento 5 Índice de Gráficos y Tablas Gráfico 4.2.5.Curva SLE según el estado funcional Tabla 4.2.6. Recidiva general según la LDH al final del seguimiento Gráfico 4.2.6. Curva SLE según la LDH Tabla 4.2.7. Recidiva general según el grado histológico al final del seguimiento Gráfico 4.2.7. Curva SLE según el grado histológico Tabla 4.2.8. Recidiva general según los síntomas B al final del seguimiento Gráfico 4.2.8. Curva SLE según los síntomas B Tabla 4.2.9. Recidiva general según número de regiones ganglionares afectas al final del seguimiento Gráfico 4.2.9. Curva SLE según número de regiones ganglionares afectas Tabla 4.2.10. Recidiva general según la afectación Bulky al final del seguimiento Gráfico 4.2.10. Curva SLE según la afectación Bulky Tabla 4.2.11. Recidiva general según el número de regiones extraganglionares afectas al final del seguimiento Gráfico 4.2.11. Curva SLE según el número de regiones extraganglionares afectas Tabla 4.2.12. Recidiva general según la afectación de la médula ósea al final del seguimiento Gráfico 4.2.12. Curva SLE según la afectación de médula ósea Tabla 4.2.13. Recidiva general según el Estadio al final del seguimiento Gráfico 4.2.13. Curva SLE según el Estadio Tabla 4.2.14. Recidiva general según número de ciclos de tratamiento recibido al final del seguimiento Gráfico 4.2.14.Curva SLE según número de ciclos de tratamiento recibido Tabla 4.2.15. Recidiva general según hayan o no recibido tratamiento adyuvante al final del seguimiento Gráfico 4.2.15. Curva SLE según hayan o no recibido tratamiento adyuvante Tabla 4.2.16. Recidiva general según hayan recibido o no Radioterapia al final del seguimiento Tabla 4.3.1. Factores pronósticos SLE a los 5 años Tabla 4.4.1. Factores pronósticos SLE a los 10 años 6 Índice de Gráficos y Tablas Gráfico 4.4.1. Comparación curva SLE respecto al número de regiones ganglionares afectas a los 10 años Gráfico 4.4.2. Comparación curva SLE respecto al número de ciclos a los 10 años Gráfico 4.4.3. Comparación curva SLE respecto a la afectación de médula ósea a los 10 años Tabla 4.5.1. Factores pronósticos SLE a los 15 años Gráfico 4.5.1. Comparación curva SLE respecto al número de ciclos recibidos a los 15 años Gráfico 4.5.2. Comparación curva SLE respecto a la afectación de médula ósea a los 15 años Gráfico 4.5.3. Comparación curva SLE respecto al número de regiones ganglionares afectadas Tabla 4.6.1. Supervivencia Global de la serie Tabla 4.6.2. Exitus según la edad al final del seguimiento Gráfico 4.6.2. Curva SG según la edad Tabla 4.6.3. Exitus según el sexo al final del seguimiento Gráfico 4.6.3. Curva SG según el Sexo Tabla 4.6.4. Exitus según el IPI al final del seguimiento Gráfico 4.6.4. Curva SG según el IPI Tabla 4.6.5. Exitus según Estado funcional al final del seguimiento Gráfico 4.6.5. Curva SG según el estado funcional Tabla 4.6.6. Exitus según la LDH al final del seguimiento Gráfico 4.6.6. Curva SG según la LDH Tabla 4.6.7. Exitus según el Grado Histológico al final del seguimiento Curva SG según el Grado histológico Tabla 4.6.8. Exitus según los Síntomas B al final del seguimiento Curva SG según los síntomas B Tabla 4.6.9. Exitus según el numero de regiones ganglionares afectas al final del seguimiento Gráfico 4.6.9. Curva SG según el número de regiones ganglionares afectas Tabla 4.6.10. Exitus según la afectación Bulky al final del seguimiento Gráfico 4.6.10. Curva SG según la afectación Bulky Tabla 4.6.11. Exitus según el número de regiones extra ganglionares afectas al final del seguimiento Gráfico 4.6.11. Curva SG según número de regiones extra-ganglionares afectas 7 Índice de Gráficos y Tablas Tabla 4.6.12. Exitus según la afectación o no de médula ósea al final del seguimiento Gráfico 4.6.12. Curva SG según la afectación de médula ósea Tabla 4.6.13. Exitus según el Estadio al final del seguimiento Gráfico 4.6.13. Curva SG según el Estadio Tabla 4.6.14. Exitus según el número de ciclos de tratamiento recibidos al final del seguimiento Gráfico 4.6.14. Curva SG según el número de ciclos de tratamiento Tabla 4.6.15. Exitus según hayan recibido tratamiento adyuvante o no al final del seguimiento Gráfico 4.6.15. Curva SG según hayan recibido tratamiento adyuvante o no Tabla 4.6.16. Exitus según hayan recibido o no Radioterapia al final del seguimiento Gráfico 4.6.16. Curva SG según hayan recibido o no Radioterapia Tabla 4.7.1. Factores pronósticos SG a los 5 años Gráfico 4.7.1. Comparación curva SG respecto al número de ciclos a los 5 años Gráfico 4.7.2. Comparación curva SG respecto a los niveles de LDH a los 5 años Gráfico 4.7.3. Comparación curva SG respecto al grado histológico a los 5 años Gráfico 4.7.4. Comparación curva SG respecto al estadio a los 5 años Tabla 4.8.1. Factores pronósticos SG a los 10 años Gráfico 4.8.1.Comparación curva SG respecto al número de ciclos a los 10 años Gráfico 4.8.2.Comparación curva SG respecto a los niveles de LDH a los 10 años Gráfico 4.8.3. Comparación curva SG respecto al estadio a los 10 años Tabla 4.9.1. Factores pronósticos SG a los 15 años Gráfico 4.9.1. Comparación curva SG respecto a la afectación Bulky a los 15 años Gráfico 4.9.2. Comparación curva SG respecto al estadio a los 15 años 8 Índice de Gráficos y Tablas 1.1 INTRODUCCIÓN Desde la descripción de Thomas Hodgkin1 en 1.832 de los hallazgos clínicos y necrópsicos de la enfermedad que lleva su nombre, se ha requerido más de un siglo para la identificación de los restantes procesos que componen el amplio grupo de los Linfomas Malignos, pero aún hoy no tenemos la absoluta seguridad de que esa identificación esté concluida. Pocas enfermedades durante los últimos tiempos, han despertado tanto interés a clínicos, patólogos, inmunólogos e investigadores como este grupo de procesos al mismo tiempo diversos y similares, llevando a importantes avances en su conocimiento y sobre todo en su diagnóstico y terapéutica. Los Linfomas No-Hodgkin (LNH) son un grupo heterogéneo de tumores del sistema linforeticular que pueden originarse en los ganglios linfáticos, en el bazo y/o tejidos linfoides extralinfáticos, que no pueden ser caracterizados solo por criterios patomorfológicos sino que requieren para ello una conjunción de estos con los criterios inmunológicos, clínicos, moleculares y genéticos, empezando ahora a comprenderlos, deslindarlos y agruparlos mejor. Los avances en las dos últimas décadas han hecho que una enfermedad de pronóstico casi invariablemente infausto en plazo breve, pase a ser un proceso controlable en su inmensa mayoría y curable en amplia y creciente proporción. 1.2 Etiología y epidemiología Los linfomas es la 60 causa mas frecuente de muerte por cáncer en Estados Unidos2. La incidencia de los linfomas parece incrementarse cada año 3-4 y aunque no está clara su causa también ha contribuido su 11 Introducción aumento, la infección de los pacientes que tenga el virus de la inmunodefiencia humana (VIH).La incidencia en varones es de 8.1/100.000hab/año y en mujeres de 5.7/100.000hab/año. También existen variaciones entre un país y otro, oscilando desde 1/100.000hab/año en Polonia rural a 9.1/100.000hab/año la población no judía de Israel. En la Comunidad Canaria la incidencia es de 7.7/100.000hab/año5. La causa que puede originar un linfoma todavía hoy día es desconocida. Existen pruebas convincentes de que los virus son causantes de ciertos tipos de linfomas en roedores, pájaros, gatos y vacas.6-7 En los humanos existe una fuerte asociación entre el virus de Epstein-Barr (VEB) y el linfoma descrito por Burkitt en África ya que se han encontrado anticuerpos anti-VEB en el suero de los pacientes y ADN viral complementario en las células de Burkitt, pero esta asociación no se ha visto en los pacientes diagnosticado de Burkitt en Estados Unidos.8 La evidencia del origen viral de los linfomas malignos en los humanos a partido de los estudios de una entidad clinicopatológica distinta, la leucemia/linfoma de células T del adulto (LTA), la cual es endémica en el suroeste del Japón, identificándose también en otros lugares del mundo.9-11 La distribución geográfica y el agrupamiento de esos pacientes, pueden sugerir una causa viral. En 1.978 Gallo y col. identificaron en determinados pacientes con neoplasias malignas de células T maduras un virus tumoral tipo C RNA,12,13 denominándose virus leucemia/linfoma de células T humanas (VLTH). El VLTH, es un retrovirus adquirido exógenamente no relacionado con otro retrovirus animal conocido. Hay diferentes estudios en que demuestran una asociación entre el LTA y el VLTH en Japón así como en otras áreas endémicas del Caribe y Sureste de Estados Unidos.1417. 12 Introducción Cuatro miembros de esta familia de retrovirus humanos han sido descritos. El miembro original es el VLTH-I .El VLTH-II ha sido identificado en un paciente con Leucemia de células peludas con células T atípicas.18 El VLTH-III o virus de la inmunodeficiencia en humanos (VIH-1) es el agente que causa el Síndrome de Inmunodeficiencia adquirida (SIDA).1920 El VLTH-IV o VIH-2 ha sido aislado en el África Oriental en los pacientes con SIDA pero su papel en la patogénesis de la enfermedad no está clara.21-22 El HTLV-V se ha encontrado en pacientes con Linfomas de células T cutáneos.23 El mecanismo por el cual una infección por VLTH-I lleva a producir una transformación maligna es desconocido. Debido a que muchos pacientes en áreas endémicas están infectados por el VLTH-I pero pocos van a desarrollar LTA, parece que existen diversos factores en el huésped que afectarán la transformación de los linfocitos por el VLTHI. Un estudio preliminar efectuado en Japón en los pacientes infectados con VLTH-I demostró que los pacientes que desarrollan LTA tienen una alta incidencia de expresar ciertos antígenos HLA (A26, DQw3).24 Además del VEB y de la familia de los retrovirus VLTH recientemente se ha aislado un tercer virus en los pacientes con SIDA y linfomas.25Un virus trópico de células B (VLBH) relacionado con la familia de los herpesvirus y capaz de transformar las células B humanas in Vitro. Su papel en la formación de los linfomas en los humanos todavía no está muy claro. La investigación por la etiología viral del cáncer ha supuesto la identificación de los genes retrovirales ONC los cuales parecen ser similares a los genes celulares humanos que participan en la regulación de la diferenciación celular y del crecimiento. Dichos oncogenes pueden estar implicados en la patofisiología y desarrollo de los linfomas. Las células malignas en los pacientes que tienen leucemia o 13 Introducción linfoma han adquirido anormalidades cromosómicas de una manera clonal. Un número de anormalidades citogenéticas específicas han sido reconocidas porque están asociadas estrechamente con subtipos clínicos y morfológicamente distintos en las leucemias o linfomas.26 La detención de una de estas anormalidades pueden ser de gran ayuda para establecer el diagnostico correcto y agregar una información pronostica valiosa. El análisis molecular de las translocaciones localizadas en los cromosomas de los pacientes con enfermedades hematológicas malignas han demostrado que dichas anormalidades juegan un papel importante en el proceso de la transformación maligna. En el análisis detallado de la secuencia de ADN que se localizan en los puntos de ruptura cromosómica de las translocaciones de las leucemias y linfomas, se concluyó que los genes localizados en esos sitios son proto-oncogenes.2729. Se sugiere una participación hereditaria en la génesis de los linfomas debido a su mayor incidencia en familias de pacientes con desórdenes inmunológicos.30 En un estudio se halló un aumento significativo en la incidencia de Enfermedad de Hodgkin en gemelos, particularmente en gemelos del mismo sexo 31. Se ha notado un ligero aumento en la incidencia de linfomas en series amplias de pacientes con colagenosis, comparadas con la población general de la misma edad. Este aumento de incidencia alcanzó el 10% en los pacientes con un síndrome de Sjogren de evolución prolongada, los cuales tendían a desarrollar linfomas difusos o sarcomas inmunoblásticos.32,33 Los síndromes semejantes al linfoma asociados con linfadenopatías han sido hallados en pacientes que tomaban difenilhidantoinas para el tratamiento de las convulsiones.34 Aunque en muchos casos la enfermedad regresa al suspender la ingesta de difenilhidantoinas, en un pequeño porcentaje de casos se desarrolla un 14 Introducción linfoma maligno, de variedades diversas, incluyendo la enfermedad de Hodgkin. Estas observaciones sugieren que el medicamento actúa sobre pacientes con una tendencia heredada a desarrollar esta enfermedad. Los pacientes que están crónicamente inmunodeprimidos por fármacos, particularmente los que han recibido un transplante renal, tienen mayor incidencia de linfomas histiocíticos difusos y sarcomas inmunoblásticos a menudo en el cerebro.35-39 Las radiaciones ionizantes pueden causar linfomas en humanos como se ha demostrado la mayor prevalencia de linfomas linfocíticos e histióciticos en los supervivientes de la bomba atómica de Hiroshima que fueron expuestos a 100 rads o mas.40,41 También se ha comprobado un aumento de la incidencia de linfoma en pacientes irradiados debido a la espondiloartritis anquilopoyética .52 En ambos grupos la relación entre observados y esperados fue de 2:1. Los pacientes con enfermedad de Hodgkin tratados con radioterapia y quimioterapia tienen un riesgo aumentado de desarrollar linfomas de células grandes que afecten el tracto gastrointestinal. La incidencia de linfomas en la enfermedad de injerto sobre huésped, en los tratamientos inmunosupresores, en el SIDA, y en las enfermedades autoinmunes hace suponer que la disregulación inmunológica juega un papel importante en la etiología de los linfomas. Algunos pacientes con sprue no tropical pueden desarrollar linfomas primarios en el tracto gastrointestinal de células T quizás relacionado a la estimulación por el gluten. Se ha demostrado que el gen de la inmunoglogulina que hace las translocaciones en cerca del 25% de los pacientes con leucemia linfocítica crónica, ha producido como resultado la producción de inmunoglobulinas que comparten idiotipos de cadena kappa cuya estructura es única en los sitios del reconocimiento de los antígenos. 42 15 Introducción 22 Introducción 1.3.3 Clasificación de Lukes y Collins Este esquema de clasificación, propuesto en 1974, es único, al establecer unas subdivisiones principales de acuerdo con parámetros inmunológicos y basadas en la premisa de que puede reconocerse por medios únicamente morfológicos el origen B o T de los linfomas51,62 (tabla 1.3.3). A pesar de haber demostrado una clara habilidad en separar grupos pronósticos, la clasificación de Lukes y Collins mereció muchas críticas, sobre todo en lo que respecta a la determinación del linaje inmunológico por medios morfológicos. Sin embargo, hay que reconocer a estos autores su importante contribución al estudio de los LNH, al dar importancia a las células centrofoliculares y a la distinción entre los linfomas B y T. Linfoma de células indefinidas Linfoma de células tipo T, linfocítico pequeño Linfoma de células tipo T micosis fungoide y síndrome de Sezary Linfoma de células tipo T linfocítico convoluto Linfoma de células T Sarcoma inmunoblástico Linfoma de células tipo B, linfocítico pequeño Linfoma de células tipo B linfocítico plasmocitoide Linfoma de células centrofoliculares, pequeñas hendidas Linfoma de células centrofoliculres, grandes hendidas Linfoma de células centrofoliculres pequñas no hendidas Linfoma de células centrofoliculres grandes no hendidas Sarcoma Inmunoblástico (celulas B) Subtipos de linfomas de células centrofoliculraes 1. Folicular 4. Esclerótico con foliculos 2. Folicular y difuso 5. Esclerótico sin folículos 3. Difuso Linfoma Histiocítico Linfoma maligno inclasificable Tabla 1.3.3 Clasificación de Lukes y Collins 23 Introducción 1.3.4 British National Lymphoma Investigatlon Classificatlon Este esquema publicado en 1974, se conoce también como Clasificación Británica o Clasificación de Bennett Farrer-Brown y Henry, sus principales autores54 (tabla 1.3.4). No alcanzó ningún éxito internacional, limitandose su uso al Reino Unido. Tabla 1.3.4 British National Lymphoma Investigation Classification LINFOMA FOLICULAR Células foliculares, predominantemente pequeñas Células foliculares, mixtas, pequeñas y grandes Células foliculares, predominantemente grandes LINFOMA DIFUSO Linfocítico bien diferenciado (linfocítos pequeños, redondos) Linfocítico de diferenciación intermedia (linfocítos foliculares pequeños) Linfocítico pobremente diferenciado (linfoblastos) No Burkitt Tumor de Burkitt Linfoma mediastínico de células convolutas Linfocítico Mixto de células pequeñas linfoides y células grandes (células foliculares, mixto) Indiferenciado de células grandes (células lnfoides grandes) Linfoma de células histiocíticas (células fagocíticas mononucleares) Linfoma de células plasmáticas ( células plasmáticas extramedulares) Linfoma maligno inclasificable Diferenciación plasmocitoide Esclerosis en bandas Esclerosis fina 24 Introducción 1.3.5 Clasificación de Dorfman En 1974, Ronald F. Dorfman propuso una clasificación de los LNH, a la que denominó Working Classification, que trató de ser una unión entre las clasificaciones de Rappaport, Lukes y Collins y la Británica. En palabras de su autor, esta nueva clasificación elimina la controversia terminológica, introduce nuevas designaciones basadas en determinados aspectos funcionales de las células y emplea términos que son aceptables para los patólogos en su trabajo diagnóstico diario (tabla.1.3.5).53,63 La clasificación de Dorfman nunca obtuvo un amplio reconocimiento en la práctica, siendo poco usada, si bien muchos de sus conceptos fueron de gran utilidad para el desarrollo de la Formulación de Trabajo promovida por el NCI. FOLICULAR Células linfoides pequeñas Mixto, células linfoides pequeñas y grandes Células linfoides grandes DIFUSO Linfocítico de celulas pequeñas, sin diferenciación plasmocitoide Linfocítico de células pequeñas, con diferenciación plasmocitoide Ätipico de células ppequeñas Linfoblástico, convoluto Linfoblástico, no convoluto Células linfoides grandes, sin diferenciación plasmocitoide Células linfoides grandes, con diferenciación plasmocitoide Mixto, células linfoides pequeñas y grandes Histiocítico Linfoma de Burkitt Linfoma de células linfoepiteliales (Linfoma de Lennert) Micosis fungoide Linfoma indiferenciado Linfoma asociado con esclerosis Linfoma maligno inclasificable Tabla 1.3.5. Clasificación de Dorfman 25 Introducción 1.3.6 Clasificación de la Organización Mundial de la Salud ( WHO CLASSIFICATION ) La clasificación desarrollada bajo los auspicios de la Organización Mundial de la Salud, también conocida por Clasificación de Mathé, su principal promotor, fue publicada en 1976,64 si bien algunos de sus principios se comunicaron un año antes.55 En su introducción se reconoce que no es actualmente posible proponer una clasificación y nomenclatura de los LNH científicamente correcta y clínicamente probada. La clasificación propuesta representa, por lo tanto, un compromiso y está sujeta a futuras modificaciones en la medida en que se acumulen nuevos conocimientos sobre el origen de las células tumorales. Curiosamente, la clasificación propuesta por la O.M.S. ha sido probablemente la menos usada de cuantas se han enunciado (tabla 1.3.6). Tabla 1.3.6 Clasificación de la O.M.S. Linfosarcoma nodular, prolinfocítico Linfosarcoma nodular, prolinfocítico-linfoblástico Linfosarcoma difuso, linfocítico Linfosarcoma difuso linfoplasmocítico Linfosarcoma difuso prolinfocítico Linfosarcoma difuso, prolinfocítico-linfoblástico Linfosarcoma difuso, linfoblástico Linfosarcoma difuso, inmunoblástico Linfosarcoma difuso, tumor de Burkitt Micosis fungoide Plasmocitoma Reticulosarcoma Linfoma maligno inclasificable Linfoma compuesto 26 Introducción 1.3.7 Formulación de trabajo para uso clínico (WF). Como se ha comentado, la WF, publicada en 198256 (Tabla 1.3.7), fue el resultado del esfuerzo conciliador de un extenso grupo de expertos en anatomía patológica. En este sentido, sus conclusiones fueron para establecer un lenguaje común, entre las diferentes clasificaciones existentes hasta esa fecha, más que enunciar una nueva clasificación puramente histopatológica.65 Para sus trabajos, el comité de expertos usó como base las 6 clasificaciones descritas anteriormente, aplicadas a 1.175 pacientes de cuatro importantes centros hospitalarios, de los que se conocían sus datos clínicos y evolutivos. En este sentido, es necesario enfatizar que los conclusiones de este estudio estuvieron basadas primordialmente sobre correlaciones clínicas, especialmente las curvas de supervivencia, edad, sexo, lugares anatómicos de presentación y extensión de la enfermedad. Por tanto, se trata de una clasificación de base fundamentalmente pronóstica. El estudio histopatológico se llevó a cabo sobre secciones teñidas con hematoxilinaeosina, sin usarse métodos inmunológicos y siempre obtenidas de un ganglio linfático. Los principales resultados del estudio, presentados como A Working Formulation of the Non-Hodgkin's Lymphomas for Clinical Usage fueron: 1 Cada uno de los sistemas de clasificación anteriores discrimina adecuadamente distintos grupos pronósticos, sin que exista un sistema que sea claramente superior a los otros. 2 Pueden establecerse 3 o 4 grupos pronósticos en cada una de las clasificaciones, pero existe poca concordancia entre los diferentes diagnósticos incluidos en estos grupos. 27 Introducción 3 Existen una serie de peculiaridades morfológicas que no añaden información pronóstica alguna: a) La presencia de esclerosis y el porcentaje de nodularidad en los linfomas foliculares. b) La presencia de células con núcleos convolutos en los linfomas linfoblásticos. c) La diferenciación plasmocitoide en los linfomas de células pequeñas maduras. d) La presencia de un componente epitelioide. 4 La presencia de un patrón nodular o folicular implica un mejor pronóstico en todos los esquemas, independientemente del tipo citológico. Esto es cierto tanto para los linfomas de arquitectura nodular pura como para los linfomas en los que coexisten áreas difusas con áreas de arquitectura nodular. Por tanto, cualquier grado de nodularidad establece el diagnóstico de linfoma folicular. 5 La denominación linfoma histiocitico es científicamente incorrecta debiendo ser sustituida por la de linfoma de células grandes, dentro de la cual existen dos grandes subtipos: los linfomas derivados de células centrofoliculares (hendidas y no hendidas) y los linfomas de células no centrofuliculares (linfoma inmunoblástico). 6 Se establecen tres grandes grupos con significado pronóstico (tabla 1.3.7): a) linfomas de bajo grado de malignidad; b) linfomas de grado intermedio de malignidad, y c) linfomas de alto grado de malignidad. 28 Introducción Tabla 1.3.7 Formulación de trabajo ( WF ) BAJO GRADO DE MALIGNIDAD A Linfoma maligno linfocítico de células pequeñas Consistente con LLC Plasmocitoide B Linfoma maligno folicular (predominantemente) de células grandes Áreas difusas Esclerosis C Linfoma maligno folicular mixto, de células pequeñas hendidas y células grandes. Áreas difusas Esclerosis GRADO INTERMEDIO DE MALIGNIDAD D Linfoma maligno folicular (predominantemente) de células grandes Áreas difusas Esclerosis E Linfoma maligno difuso de células pequeñas hendidas Esclerosis F Linfoma maligno difuso mixto de células pequeñas y grandes Esclerosis Componente de células epiteloides G Linfoma maligno difuso de células grandes Células hendidas Células no hendidas Esclerosis ALTO GRADO DE MALIGNIDAD H Linfoma maligno células grandes inmunoblástico Plasmocitoide Células claras Polimorfo Componente de células epiteloides I Linfoma maligno linfoblástico Células convolutas Células no convolutas J Linfoma maligno de células pequeñas no hendidas De Burkitt Áreas foliculares MISCELÁNEA Linfoma compuesto Plasmocitoma extramedular Micosis Fungoide Linfoma inclasificable Linfoma Histiocítico Otros 1.3.8 Validación de la formulación de trabajo Según un editorial de la revista Lancet, el proyecto Working Formulation ha demostrado que los grandes proyectos clínico-patológicos son posibles.66 En efecto, gran parte de los objetivos propuestos fueron cumplidos. A partir de 1982 la gran mayoría de las publicaciones científicas sobre LNH utilizaron la clasificación WF como herramienta de trabajo. Por primera vez fue posible el intercambio fluido de información entre diferentes centros y diferentes investigadores. A pesar de que también mereció críticas, nunca antes se había dispuesto de un sistema de clasificación con un reconocimiento prácticamente general. Diversos trabajos cooperativos han confrontado la clasificación WF frente a los esquemas anteriores, demostrando su utilidad como sistema de traducción de otros sistemas y comprobando que su reproducibilidad era, en términos generales, superior al 80%.67 En cuanto a su valor para separar grupos pronósticos, la WF puede sustituir a cualquiera de los esquemas previos. Otro aspecto interesante es que la traslación directa de diagnósticos desde una clasificación cualquiera a los términos de la WF, según las recomendaciones que en este sentido hizo la propia WF, era posible, con una exactitud de entre el 75% y el 89%.68 El propio comité de la WF ha evaluado a largo plazo a los pacientes diagnosticados según dicha clasificación, demostrando una vez más su utilidad en separar grupos pronósticos, utilidad que se mantiene a lo largo del tiempo.69,70 1.3.9 Crítica de la formulación de trabajo También desde la aparición de la WF ha tenido varias criticas, 29 Introducción 30 Introducción y aunque su uso se generalizó. En parte de Europa se utilizó la clasificación de Kiel. Tanto Lennert como Lukes en los comentarios finales de la misma publicación original.56 comentaron la falta de estudios inmunológicos válidos para determinar el origen B o T de las células, considerando a la WF demasiado pragmática, ya que se olvidaba de aspectos fundamentales de la biología de los LNH. Otra de las críticas frecuentemente escuchadas al referirse a la WF es que su enunciado se basó exclusivamente en casos de linfomas ganglionares, por lo que, para algunos patólogos, resultaba de difícil aplicación cuando se empleaba en aquellos casos en los que el material de la biopsia se obtenía de localizaciones extra-ganglionares, situación que es frecuente en la práctica. Este razonamiento demuestra una dificultad real, ahora bien, parece posible la utilización de los criterios generales de la WF al estudiar los linfomas de presentación extraganglionar, como demuestran extensas revisiones.71 La correlación pronóstica de los subtipos histológicos propuestos por la WF no ha podido ser demostrada por algunos otros autores, que han encontrado diferencias sustanciales. Así, por ejemplo, los linfomas difusos de célula pequeña hendida y los difusos mixtos forman unos grupos más heterogéneos de lo que se apuntó en la Formulación de Trabajo.68 Por otro lado, algunos autores han observado en los linfomas linfocíticos de células pequeñas un pronóstico peor que el de los linfomas foliculares, proponiendo que fueran incluidos en el grupo de grado intermedio de malignidad.68-72 En los últimos años se ha venido recomendando la inclusión de los linfomas inmunoblásticos en el grupo de grado intermedio de malignidad, ya que si bien su pronóstico parece ser algo peor que el de los linfomas de célula grande, éste no alcanza a ser significativo en la mayor parte de las series.73 31 Introducción La WF no resolvió una vieja discusión acerca del valor pronóstico de la subdivisión histológica de los linfomas de células grandes (fundamentalmente en linfomas de células grandes hendidas y linfomas de células grandes no hendidas). Mientras para algunos autores la variedad de células grandes hendidas era de mejor pronóstico,74 para otros el mejor pronóstico lo tenía la de células grandes no hendidas,75 y otros no pudieron hallar estas ventajas relativas, considerándolo por tanto un grupo homogéneo.76 1.3.10 Nuevas entidades no incluidas en la WF En los años transcurridos desde la publicación de la WF han aumentado considerablemente los conocimientos acerca de la biología de los LNH y se han descrito nuevas formas de linfomas, que lógicamente no estaban contempladas en dicha clasificación. Entre los linfomas individualizados cabe destacar el linfoma de células del manto y el linfoma monocitoide de células B.76 También cabe señalar dos aspectos que han motivado un considerable debate en los últimos años y cuya ubicación en la clasificación de los linfomas no estaba bien establecida. Se trata de los denominados linfomas MALT y de la clasificación de los linfomas de células T periféricas. 1.3.11 Clasificación REAL La publicación de la Formulación de Trabajo en 1982 no terminó con la controversia sobre la clasificación de los LNH y continuaron apareciendo actualizaciones de clasificaciones anteriores, como la de Rappaport 77 o la de Kiel,78, 79 que siguieron usándose ampliamente. Además, la incorporación de toda una serie de técnicas auxiliares de diagnóstico, como la inmunohistoquimica o la biología molecular, 38 Introducción LOCALIZACIÓN TIPO DE PRESENTACIÓN Sistema Linfoide Adenopatias perifericas o centrales Hepatoesplenomegalia Masa tímica Afectación anillo de Waldeyer Afectación de médula ósea Sistema Digestivo Masa abdominal y pélvica Hematemesis o melenas Malabsorción Vólvulo Perforación Fístula Obstrucción biliar Masa pancreatica Ascitis Tumefacción glandula salivar Sistema Genitourinario Masa renal, obstrucción uretral Masa testicular Masa ovárica Metrorragia Sistema Nervioso Afectación meníngea Paralisis de nervios craneales Masa intracraneal Masa paraespinal Masa ocular, periorbital o intraorbital Neuropatía periférica Leucoencefalopatía multifocal progresiva Sistema Endocrino Masa Tiroidea Masa renal Otros Afectación de hueso Afectación de senos paranasales Afectación mandibular Infiltración de piel Obstrucción arterial o venosa Derrame pericárdico Derrame pleural Afectación cardiaca Infiltración pulmonar General Fiebre, sudoración Pérdida de peso Anemia Tabla 1.4 Lugares de presentacion de los LNH 39 Introducción Las localizaciones anatómicas características de varios Linfomas no Hodgkin reflejan en algún grado sus características fenotípicas desde que las neoplasias linfoides tienden a ocurrir en la misma región del tejido linfoide como sus células normales. Los Linfomas de células B de las células centrogerminales por ejemplo conservan a menudo su arquitectura folicular como ocurre en las zonas de células B de los tejido linfoides. Los línfomas de la zona del manto pueden conservar su tendencia a rodear los centros germinales residuales y las neoplasias de las células T inmaduras comprometen al timo en una alta proporción de los casos. Otros Linfomas tiene patrones característicos los cuales no obviamente reflejan sus características fenotípicas como los Linfomas de células pequeñas no hendidas, las cuales tienen una predilección por el intestino delgado o la mandíbula si es en África y los Linfomas de células T periférica los cuales frecuentemente afectan la piel y el Sistema nervioso central (SNC). Aunque hay una considerable confusión, particularmente con respeto a la afectación de los ganglios linfáticos periféricos, el patrón global de la afectación tisular y orgánica en individuos con Linfomas no Hodgkin ha emergido más claramente debido a que el diagnóstico de clasificación ha sido refinado con el uso del inmunofenotipo y en menos extensión hasta el momento la citogenética. El reconocimiento de un nuevo subtipo de Linfoma se ha basado inicialmente en un criterio histológico, pero a menudo la caracterización inmunológica del tumor, unida a un patrón clínico razonablemente consistente, ha confirmado la validez de este tipo de distinción histológica. Como ejemplo tenemos la separación de los Línfomas linfoblásticos, del linfocítico difuso pobremente diferenciado91 o la identificación de un linfoma con un grado de diferenciación intermedia entre las células linfocíticas pequeñas y los Linfomas de células pequeñas hendidas (el linfoma de la zona del manto92) o el reconocimiento del 40 Introducción linfomaleucemia de células T del adulto en Japón.9 Dentro de este grupo histológicamente homogéneo como el linfoma linfoblástico difuso mixto o el linfoma de células grandes, el inmunofenotipo ha llevado al reconocimiento de subtipos inmunológicos (T versus B) cada uno de los cuales ha sido reconocido como diferentes, si se confunden aunque tengan una distribución anatómica igual. El linfoma linfoblástico de células pre-B por ejemplo afecta preferentemente a los ganglios linfáticos, la piel o el hueso más que al timo y los tumores de células grandes mixtos difusos de las células T originalmente afectan a zonas de células T del tejido linfoide y nunca manifiestan reminicensias de su arquitectura folicular, como se ve a menudo en tumores de células B. La conversión de esta situación (tumores con el mismo fenotipo y la misma distribución anatómica, pero con un rango de apariencia histológica) también ha sido observada por ejemplo en el linfoma de células T post-tímico (linfoma de células T periférico y linfoma-leucemia del adulto) que pueden ser diagnosticados histológicamente como linfoma de células grandes difusos o linfoma de células mixtas.93 El conocimiento de la distribución característica de los diferentes tipos de linfoma es importante para planificación de las estrategias de estadiaje óptimo y en algunas circunstancias por ejemplo donde la posibilidad de afectación del SNC es alta puede tener un impacto en el diseño de las estrategias terapéuticas. 1.4.1 Afectación tisular de los LNH El mecanismo responsable de la afectación orgánica tisular por un Linfoma, aunque no está bien dilucidado hasta el momento, es probable que esté implicado las moléculas de la superficie celular y el reconocimiento de los receptores en otras células presentes en 41 Introducción determinadas localizaciones anatómicas. Los factores solubles incluyendo los factores quimiotácticos pueden también tener un papel en la localización tumoral. Por lo menos 2 sistemas candidatos de reconocimiento molecular han sido identificados. Estas son moléculas que afectan la adherencia de los linfocitos, a la membrana endotelial de las venas especializadas incluyendo las venas endoteliales encontradas en el tejido linfoideo y en sitios de inflamación crónica94 y la familia de las moléculas de adhesión intercelular representadas por las moléculas asociadas a la función linfocitaria (LFA), como son la LFA-1 y la LFA-3, estas moléculas se unen respectivamente a la molécula de adhesión intercelular-1, la (ICAM-1), y la molécula responsable para la formación de las rosetas de células rojas de oveja de las células T, que es la CD2.95-96 Estas moléculas han demostrado mediar en la adhesión de los linfocitos T a las células diana como un componente necesario de su citotoxicidad celular y probablemente juegue un papel en otras funciones efectoras de los linfocitos.97 La LFA-1 se expresa en niveles muy bajos por los linfomas de alto grado, como por ejemplo los linfomas de células pequeñas no hendidas. Recientemente una diferencia en la expresión de LFA-1, el LFA-3 y el ICAM-1, se demostró en lineas celulares de linfoma de Burkitt,98 con virus de Epstein-barr negativos y positivos, manteniendo la linea celular del linfoma de Burkitt cuando el virus de Epstein-barr (EBV) es positivo los niveles son más altos y ambos tienen los niveles mas bajos que las líneas celulares linfoblastoides transformadas por el EBV. Esto hace posible que estas moléculas son necesarias para la manifestación de una respuesta antitumoral del huésped y los niveles bajos en la superficie pueden esconder o totalmente dirigir la regulación de la proliferación o de la migración de las células linfoideas del linfoma. Como un hecho más para aprender acerca de las moléculas de 42 Introducción superficie celular, las cuales media la adhesión de célula a célula, esto puede probar tener algún valor en distinguir los Linfomas con diferentes tendencias a invadir ciertos tejidos u órganos por ejemplo el SNC o la médula ósea y entonces ser de gran valor para el diseño de protocolos de tratamiento. 1.4.2 Afectación ganglionar y extraganglionar de los LNH Tabla 1.4.2.1 Diagnostico diferencial de los Linfomas LINFOMA NO-HODGKIN Enfermedad centrífuga de los ganglios linfáticos sin contigüidad. Afectación más frecuente de los ganglios epitrocleares anillo de Waldeyer, testículos y conducto Gastrointestinal. La presentación mediastínica es menos frecuente (20%). Un síndrome caracterizado por linfoma-T Con presentación mediastínica se presenta más Frecuentemente en la 2 o 3 décadas. Frecuente afectación de los ganglios linfáticos abdominales Rara vez se presentan con una afectación nodular localizada (<10%) Frecuente afectación de la médula ósea El hígado se halla frecuentemente afectado en los linfomas nodulares y rara vez en los difusos LINFOMA DE HODGKIN Enfermedad centrípeta de los ganglios linfáticos que tienden a afectar los ganglios axiales. La afectación de los ganglios epitrocleares, del Anillo de Waldeyer, testicular y gastrointestinal es infrecuente Presentación mediastínica en un 50% de los acientes Afectación de los ganglios abdominales infrecuentes en los pacientes asintomáticos, pero mas frecuente En los pacientes de edad avanzada o con fiebre o sudoración nocturna Frecuentemente localizado; afectación nodal por contigüidad Afectación de la médula ósea infrecuente Afectación hepática infrecuente, cuando se presenta, el bazo suele estar afectado y rara vez falta la fiebre 43 Introducción Los linfomas a menudo se dividen en los que están localizados dentro de un ganglio linfático y los que están afectando localizaciones extraganglionares. Aunque hay alguna diferencia de pronóstico entre la presentación extranodal y nodal, puede decirse globalmente que el pronóstico es más a una consecuencia del tipo celular y del volumen tumoral que de la afectación extranodal o nodal del tumor por si. Localización % Ganglios periféricos 84 Ganglios abdominales 78 Ganglios mediastínicos 59 Bazo 54 Riñón 51 Pulmón 51 Corazón 47 Pleura 40 Tiroides 37 Hueso 32 Páncreas 30 Pituitaria 29 Aparato genital femenino 25 Hígado 25 Aparato digestivo 25 Intestino delgado 22 Estómago 12 Colon 9 Suprarrenales 4 Esófago 3 Tabla 1.4.2.2 Lugares de afectación de los LNH descubiertos en autopsias Estudios en autopsias han demostrado que los linfomas nohodgkin normalmente está diseminado a las vísceras. El porcentaje según el lugar afectado en la serie de Rosemberg100 se presenta en la Tabla 1.4.2.2. 44 Introducción En los linfomas de alto grado los cuales son bastante frecuente en los niños tienen particular tendencia a afectar localizaciones extraganglionares. Los linfomas de bajo grado tienden a tener una presentación preferentemente nodal, mientras que los de grado intermedio son también intermedio en correlación a su afectación de los ganglios linfáticos. La frecuencia de afectación extranodal es más alta en el LNH que en el Linfoma de Hodgkin (LH) y aunque el patrón de diseminación en el LNH es menos previsible se puede ver diseminación linfática contigua ( la frecuencia depende de como se defina la continuidad), la afectación de los ganglios más distantes ocurre con similar frecuencia.99 Esto tiene unas implicaciones importantes para las estrategias de estadiaje y para la planificación de donde fuese apropiado dar la radioterapia. En la tabla 1.4.2.1 se aprecia las diferencias clínicas entre los LH y LNH. 1.5 Estadiaje y diagnóstico de extensión de los LNH A diferencia de la enfermedad de Hodgkin en que el estadiaje es el mayor determinante del tratamiento, en los LNH el estadiaje no va a variar mucho en cuanto a la terapéutica. La enfermedad normalmente está mas diseminada en el momento del diagnostico con una gran afectación de los órganos extralinfáticos. Sin embargo el correcto estadiaje de los pacientes con LNH sigue siendo importante. Ya que permite planificar el tratamiento101 como podría ser identificar pequeños grupos con enfermedad localizada que pueden curarse solo con radioterapia, suministra una evaluación basal al comienzo de la enfermedad para posteriormente valorar la respuesta que ha tenido a un determinado tratamiento y también identifica antes del tratamiento la afectación de determinadas estructuras vitales que puede precisar un abordaje terapéutico especial. 45 Introducción A continuación se relata todas las exploraciones necesarias para un correcto estadiaje, analizando también en localizaciones particulares la manera de llegar a un diagnóstico. 1.5.1 Anamnesis y exploración física: La historia clínica y el examen físico son componentes muy importantes en el estadiaje. No solamente pueden llevar a la detección de la mayoría de las localizaciones de la enfermedad, sino también dan una información la cual puede llevar a modificaciones en el estadío básico.Determinadas pruebas diagnósticas que no se realizan ordinariamente, puede ser imperativa para confirmación de un tumor en una localización particular, la presencia de la cual es sugerida por la historia y el examen físico. En suma, la historia y el examen físico pueden llevar a la sospecha de la presencia de complicaciones potencialmente serias. El examen físico es también valioso para la detección de las localizaciones de enfermedad, explorando siempre aquellos lugares que normalmente no se realiza rutinariamente como pueden ser la presencia de, linfoadenopatías periféricas incluyendo la epitroclear y los nódulo poplíteos, afectaciones de tejido linfático en el anillo de Waldeyer, parálisis en nervios periféricos o craneales, afectación testicular o de piel. 1.5.2 Estudios de diagnóstico por imagen 1.5.2.1 Estudio del tórax: Todos los pacientes con Linfoma no Hodgkin deben tener una radiografía de tórax en el momento del diagnóstico la cual debe llevar la detección de una masa mediastínica, adenopatías hiliares, infiltración de parénquima pulmonar, o derrame pleural o pericárdico. Las Tomografías 46 Introducción Axiales Computadorizadas (TAC) de tórax son más sensibles que la radiografía de tórax para la detección de todas esas anormalidades y es superior con diferencia a la radiografía simple en la detección de la enfermedad de la pared torácica. Está indicado en pacientes con histología como de Linfoma linfoblástico, donde la afectación del tórax es muy probable, o cuando la radioterapia es planificada o cuando se requieren detalles anatómicos en paciente con una obstrucción de la vía aérea o vascular intratorácica, o cuando se encuentra en la radiografía simple de tórax lesiones que requiera una clarificación.102 La Resonancia Magnética Nuclear (RMN) puede también ser importante en la detección de tumores mediastínicos o de la pared torácica, pero no es muy importante a la hora de evaluar el parénquima pulmonar. 1.5.2.2 Estudio del abdomen: El TAC abdomino-pélvico debe ser realizado en todos los pacientes con Linfoma no Hodgkin debido a la frecuencia de masas pélvicas o abdominales, y a la afectación nodal o extranodal, como ocurre aproximadamente en un 90% de los pacientes en algunos subgrupos (por ej. en los linfomas de células pequeñas no hendidas).103 En los pacientes con linfoma linfoblástico raramente tienen afectación abdominal, aunque se puede objetivar una hepatoesplenomegalia siendo rara la afectación de los riñones o del páncreas. En niños o en individuos muy delgados en los cuales hay muy poca grasa retroperitoneal, las estructuras intra-abdominales a menudo están pobremente delineadas por el TAC y una Ecografía debe ser realizada. La detección y el seguimiento de la afectación del hígado y del bazo ha mejorado mucho con la utilización selectiva de un contraste la 47 Introducción emulsión-13 de aceite etiolizado104 (EOE-13), aunque este agente no es ampliamente utilizado. El TAC dinámico con contraste hidrosoluble, da unos resultados similares, pero ambas técnicas sufren de la desventaja de que las lesiones menores de 0,5 cm. y las infiltraciones difusas, no pueden ser detectadas. La Linfografía se utiliza habitualmente en paciente que tienen linfomas en los cuales tienen una gran probabilidad de afectación de ganglios linfáticos intraabdominales. En la práctica, esto incluye la mayoría de los Linfomas no Hodgkin de los adultos. Una importante ventaja de la Linfografía es que el marcado ganglionar a menudo permanece por más de 6 meses y los ganglios linfáticos anormales pueden ser estrechamente monitorizados con una radiografía de abdomen repetida durante el tratamiento y el seguimiento. La Linfografía es extremadamente sensible y detecta la presencia de afectación de los ganglios linfáticos paraaórticos en cerca del 100% de todos los casos. Aún cuando ellos no sean grandes y no son detectables por el Scanner, el defecto de llenado es evidente.105 Ocasionalmente cuando la arquitectura de los nódulos afectados está aumentada, algunas veces la Linfografía no muestra las anormalidades definitivas que se ven en el TAC. Por otro lado esta técinica aunque no es tan sensible como la Linfografía, puede detectar masas extranodales, afectación orgánica, adenopatías linfáticas hiliares, esplénicas y hepáticas, mesentéricas, retrocrurales y paraaórticas altas, ninguna de las cuales son detectables por la Linfografía.106 Debido al valor de la combinación del TAC y la Linfografía en la detección tanto de masas extranodales como intranodales, la radiografía de contraste del tracto gastro-intestinal no se debe realizar de manera rutinaria, Sin embargo esta técnica es mucho más sensible que el Scanner para la detección de la afectación intrínseca del intestino, y está indicado donde hay un alto índice de sospecha de un linfoma de intestino 54 Introducción Los anticuerpos radiomarcados pueden ser utilizados como control de seguimiento de la enfermedad, viendo la respuesta que ha tenido al tratamiento y teóricamente tiene información diagnostica acerca de los tipos de antígenos de superficie en las células tumorales y su contenido cuando no es posible realizar una biopsia tisular para analizarla. Actualmente la utilidad de la gammagrafía con anticuerpos monoclonales radiomarcados está limitada por la falta de auténticos anticuerpos específicos tumorales. En la mayoría de los estudios publicados hasta el momento hay una variedad considerable en la selectividad de la captación de los anticuerpos radiomarcados en tumores comparados con los tejidos normales. Este problema también limita el valor de los acercamientos terapéuticos utilizando anticuerpos monoclonales que cargan dosis tumoricidas potenciales de radionúclidos. Un ejemplo de esto es la gammagrafía utilizando anticuerpos monoclonales de murino radiomarcados, el T101 (CD5) en pacientes con Leucemia linfática crónica (LLC) o linfoma de linfocitos pequeños,120 este anticuerpo se une al antígeno de células T-pan, presente en los linfocitos T normales pero presente en mucha mayor concentración en la mayoría de las neoplasias de las células T y en las LLC de las células B. Otros anticuerpos actualmente bajo estudio es el Hefi-1 (CD30) que aumenta con las líneas celulares del LH,121 el cual puede ser de gran valor en aquellos linfomas que son CD30 positivo además del LH. El valor de la gammagrafía con anticuerpos radiomarcados se encuentra en investigación y los estudios como terapia antitumoral ya han comenzado. 1.5.3 Procedimientos de estadiaje citológicos e histológicos En algunas circunstancias puede ser necesario una biopsia, 55 Introducción paracentesis o aspirado de aguja fina para confirmar la presencia del LNH en determinadas localizaciones. El examen de la médula ósea debe de realizarse siempre y no hay duda de que el porcentaje de detección de afectación de la médula ósea es alto cuando se obtienen múltiples muestras, independientemente del tipo tumoral. El 30-40% de todos los pacientes tienen la médula ósea afectada en el momento del diagnóstico,122 variando su incidencia dependiendo de la histología así, los linfomas linfocíticos de celulas pequeñas o folicular de células hendidas tienen una afectación entre el 50-70% mientras que los linfomas de células grandes tienen una afectación entre el 10-15%. El aspirado de médula ósea tiene una baja sensibilidad detectando menos del 30% de todas las biopsias positivas de médula ósea. La biopsia bilateral de cresta iliaca incrementa los resultados con respecto a si se realiza solo de forma o manera unilateral en un 10%, siendo ese el método que se debe utilizar.123 Un recuento bajo de células sanguíneas, no predicen la afectación de médula ósea por linfoma ya que solamente un tercio de los pacientes presentan una hemoglobina baja o leucopenia o trombopenia.124 En sangre periférica la presencia de linfocitos anormales se observan entre un 25-35% de los pacientes que tienen afectada la médula ósea sobre todo en los linfomas pequeños de células hendidas. En general la biopsia de médula ósea hacen que un 25-35% de los pacientes que se encontraban en Estadio III pasen a Estadio IV.122-124 El líquido cefalorraquídeo (LCR) también debe ser examinado en aquellos pacientes que pertenecen a un grupo de alto riesgo ( tabla 1). Está demostrado que casi todos los pacientes (>90%) que tienen afectación del sistema nervioso central (SNC) con histología difusa tiene afectación meníngea. Los pacientes con linfoma linfoblástico y los de células pequeñas no hendidas ( Burkitt o no Burkitt) tiene muchas probalidades de tener afectación del SNC y una punción lumbar está 56 Introducción indicada en el momento del diagnóstico independiente de que existan otros factores de riesgo125-9 (Tabla1.5.3). Tabla 1.5.3. Factores de riesgo en la afectación meníngea de un Linfoma Los pacientes con linfomas de histología difusa tienen un riesgo bajo de presentar meningitis linfomatosa (5-7%) aunque la afectación de medula ósea es un factor aditivo de riesgo, el 25% de estos pacientes van a desarrollaron linfoma en el SNC. Hay otros lugares de afectación linfomatosa extranodal que incrementa el riesgo de enfermedad meníngea como es la afectación epidural y testicular entre un 20 - 30 %.130 El derrame pleural o seroso debe ser aspirado y examinado citológicamente para objetivar células linfomatosas. Estas preparaciones también son ideales para realizar el fenotipo y los estudios citogenéticos. Si las células linfomatosas no se detectan y el derrame tiene las características de un trasudado, debe considerarse una causa no maligna. La infiltración hepática por los LNH es más frecuente que en la enfermedad de Hodgkin, pudiendo estar presente en un tercio de los pacientes. El porcentaje de casos con afectación del hígado varía con la histología, siendo mucho más común en los linfomas de células pequeñas (40%-60%) que en los de células grandes (15%).131 La biopsia hepática percutánea ciega o dirigida por ecografía, HISTOLOGÍA Linfoma linfoblástico Linfoma de células pequeñas no hendidas Otros Linfomas difusos ENFERMEDAD EXTRANODAL Médula ósea Espacio epidural Testículo 57 Introducción puede ser un medio adecuado para el estudio patológico del hígado, si bien la laparoscopia (peritoneoscopia) con biopsia directa tiene un rendimiento claramente superior.131-132 En cualquier caso, la práctica rutinaria de la biopsia hepática se recomiendo sólo en los casos que no son estadios IV conocidos previamente, es decir, no se recomienda cuando ya se conoce el estadio avanzado por otras técnicas (médula ósea, por ejemplo). El estudio patológico completo del abdomen, la laparotomía exploradora, si bien ha aportado amplios conocimientos acerca de los LNH, tiene en la actualidad escasas indicaciones como parte del estudio de extensión. Aunque la misma hace avanzar el estadio en un 20%-30% de los pacientes a los que se practica,131-132 descubriendose un sorprendente alto número de casos con histologías divergentes (20%), no está exenta de morbilidad y no parece añadir información útil que haga cambiar el diseño terapéutico del enfermo. Por tanto, únicamente tendría su posible indicación en los casos de linfomas agresivos en estadio I (muy localizados) que vayan a ser tratados con radioterapia exclusiva, situación infrecuente al extenderse la tendencia de iniciar el tratamiento con quimioterapia sistémica, incluso en los estadios precoces.133 1.5.4 Determinaciones bioquímicas y marcadores tumorales Las determinaciones analíticas de bioquímica tienen dos aplicaciones principales en el estadiaje de los pacientes con LNH. Una de ellas es que pueden sugerir la presencia de un tumor hepático o una compresión extrínseca del árbol biliar dando una medición objetiva e indirecta del volumen tumoral y por otra parte puede orientarnos a la presencia o la posibilidad del desarrollo de un Síndrome de lisis tumoral agudo. 58 Introducción En la presencia de un volumen tumoral grande y un crecimiento rápido de células tumorales, los niveles de ácido úrico se elevan y se correlacionan con un incremento de la posibilidad del desarrollo de un Síndrome de lisis tumoral. El nivel de suero de la Lactico Deshidrogenasa (LDH) es una de las medidas más sensibles de volumen tumoral en la mayoría de los linfomas desde que muchos pacientes pueden tener un nivel elevado de LDH en presencia de un nivel de ácido úrico. La LDH se ha probado que es un indicador pronóstico valiosos en los linfomas difusos de células grandes y en los linfomas de células pequeñas no hendidas.134-6 El nivel de receptores de interleukina-2 sérico (IL-2R) ha demostrado tener una significancia pronóstica presumiblemente porque este es un indicador del volumen tumoral tanto en los linfomas de células B como en los de células T. En los linfomas pequeños de células no hendidas el nivel sérico de la IL-2R demostró que tiene una mayor significancia pronóstica que el estadío clínico.137 Otros marcadores de bioquímica en suero han sido encontrados que tienen algún valor incluyendo la Beta 2 microglubulina (B2MG), la Ferritina y la Deoxitimidinquinasa.138 El nivel de la B2MG en el LCR y de la Ferritina, se encontraron elevados en presencia de afectación del SNC.139 Las células de los linfomas tienen moléculas en la superficie incluyendo ICAM, VCAM, y b2M, que son críticas para determinar la conducta de por ejemplo invasión, reconocimiento inmune y metástasis. Niveles séricos de VCAM, ICAM y ELAM fueron recientemente estudiados en pacientes con linfomas de bajo grado, en conjunto con b2M, en un intento por identificar aquellos individuos que progesarán mas rápido, y cuya supervivencia será mucho mas corta que lo esperado. Los resultados fueron muy alentadores, ayudando en la discriminación de ciertos subgrupos con mal pronóstico en pacientes con elevación de estas 4 moléculas.140 59 Introducción 1.5.5 Estadiaje del linfoma No-Hodgkin Al finalizar el estudio de extensión, los pacientes son asignados a un estadio de enfermedad. Los esquemas de estadiaje dan una anotación rápida de la extensión de la enfermedad. La clasificación por estadio mas ampliamente utilizada , es la de Ann Arbor142 ( tabla 1.5.1) y para los tumores digestivo la de Muschof 143 (Tabla 1.5.2). Junto con la histología, el estadío es el criterio utilizado más ampliamente para asesorar la comparabilidad de los diferentes grupos de pacientes. Desafortunadamente en un mismo estadío no se contemplan como factores pronósticos la enfermedad abultada y el número de lugares de afectación.144 A pesar de estas limitaciones, todavía se utiliza universalmente esta clasificación. Claramente hay una necesidad de incorporar medidas del volumen tumoral dentro del esquema de estadiaje, por ej. la LDH. Además en los Estadios IV, III y la mayoría de los II es, pequeño en distinguir el beneficio terapéutico ya que el tratamiento es el mismo. I Afectación de una sola región ganglionar (I) o de un solo órgano o región extraganglionar (IE) II Afectación de 2 o mas regiones ganglionaresa un mismo lado del diafragma (II), que puede incluir el bazo (II-S) o afectación extraganglionar localizada (II E) o ambas (II ES) III Afectación de regiones ganglionares a ambos lados del diafragma (III), que pueden incluir el bazo (III S) o afectación extraganglionar localizada (III E) o ambas (III SE) IV Afectación diseminada de órganos extralinfáticos con afectación ganglionar o sin ella A Ausencia de síntomas sistémicos B Presencia de síntomas sistémicos ( fiebre, sudoración nocturna, perdida de peso Tabla 1.5.1 Clasificación por Estadio de Ann Arbor 60 Introducción 1.6 Factores pronósticos Un índice pronóstico fue desarrollado por el ¨Proyecto Internacional de Factores pronósticos en los LNH”, basado en los datos clínicos de 2.031 pacientes con linfomas agresivos ( intermedio y alto grado) tratados con regímenes que contenían doxorrubicina.145 El modelo analiza los siguientes factores de riesgo: edad ( jóvenes menores de 60 años versus mayores de 60 años), nivel de LDH (normal versus elevado), perfomance status ( 0,1 versus 2 al 4), estadio ( I o II versus III o IV) y afectación extranodal ( 0 - 1 sitio, versus mas de un sitio). Se identificaron cuatro grupo de riesgo ,que tienen una significacion en cuanto a la supervivencia a los 5 años con valores de 73%,51%, 43%, y 26%, según el número de factores de riesgo que tengan: 01, 2, 3, 4 o 5 respectivamente.. Los pacientes mayores de 60 años alcanzan una remisión completa similar a los de los jóvenes menores de 60 años Tabla 1.5.2 Clasificación de los LNH gastrointestinales de Mussoff ESTADIO I Tumor limitado al tracto GI Lugar primario único Lugar primario múltiple ESTADIO II Tumor extendido a los ganglios del abdomen desde la lesión GI primaria II 1 Ganglios locales (paragastricos o paraintestinales) II 2 Ganglios distantes (mesentéricos, paraaórticos, paracava, pélvicos o inguinales) ESTADIO II E Penetración de la serosa e infiltración de órganos y tejidos adyacentes ESTADIO IV Afectación extraganglionar diseminada o afectación ganglionar supradiafragmática 61 Introducción pero su duración es mas corta resultando una peor supervivencia. El análisis de los pacientes jóvenes revelaron 3 factores clínicos que independientemente están asociados con la supervivencia: estadio, nivel de LDH y perfomance status. La importancia del índice pronóstico es que los pacientes de bajo riesgo ( baja posibilidad de recidiva) pueden ser identificados para un tratamiento standard y los de alto riesgo ( alto índice de recidiva) pueden identificarse para protocolos de investigación para lograr una curación. Ademas los resultados de los tratamientos de la mayoría de las instituciones y grupos cooperativos podrían ser comparados si se utilizan unos factores pronósticos estandarizados. Los factores pronósticos han sido utilizados en los linfomas indolentes prediciendo la recidiva después de la remisión completa y la supervivencia.146 También está demostrada la importancia del Galio-67 en los linfomas considerandolo como un factor pronóstico. Con la quimioterapia convencional solo el 25% de los pacientes que son galio-positivo, van a tener una respuesta duradera, en cambio el 70% de los que son galionegativo permanecen libre de enfermedad. Con el uso de quimioterapia a altas dosis en los linfomas agresivos solo el 14% de los que son galiopositivo alcanzaran una respuesta duradera. En comparación el 91% de los que son galio-negativo permanecen libre de enfermedad.147 Se han descrito recientemente otros factores pronósticos que podrían reflejar las características celulares y moleculares de los linfomas. Incluyendose marcadores de proliferación celular, inmunofenotipos, expresión de adhesión molecular y anormalidades cariotípicas.148 Es probable que estas nuevas variables biológicas en un futuro reemplace a los factores pronósticos clínicos que hay en la actualidad. 62 Introducción 1.7 Tratamiento de los LNH La gran cantidad de tipos histológicos de los LNH y la ausencia de tratamiento estandares hacen difícil la tarea de aglutinar un tratamiento universal para los LNH. Este capítulo lo dividiremos en tres apartados, LNH de bajo grado, LNH de grado intermedio y LNH de alto grado. 1.7.1 Linfoma de bajo grado o linfomas indolentes Bajo el nombre de linfoma de bajo grado o linfoma indolentes se agrupan un determinado de subtipos histológicos que se caracterizan por una larga historia natural, un comportamiento clínico poco agresivo, una buena respuesta al tratamiento oncológico y unas curvas de supervivencia decayendo con el tiempo sin aparentes curaciones a largo plazo salvo en determinados casos de estadíos localizados. 1.7.1.1 Linfoma de bajo grado estadios iniciales El diagnóstico de los linfomas de bajo grado en estadóio I y II sin grandes masas es infrecuente y representa solo un 10% al 15% de los casos. La Radioterapia regional representa una buena alternativa terapéutica ofreciendo un intervalo libre de recaída de un 4447% a los 10 años y con una supervivencia de un 75% para pacientes seleccionados menores de 60 años.149-150 El papel de la quimioterapia en estadios iniciales todavía no está aclarado, aunque estudios prospectivos como los del MD Anderson151152 o estudios aleatorizados europeos,153-154 parecen conseguir mejores resultados al asociar quimioterapia(QT) tipo Ciclofosfamida, Vincristina, Predisona (COP o Ciclofosfamida, Adriamicina, Vincristina y Prednisona (CHOP) a la radioterapia. 63 Introducción 1.7.1.2 Linfoma de bajo grado estadios avanzados El diagnóstico de los LNH de bajo grado en estadios avanzados es la situación mas frecuente en la clínica. Aproximadamente un15% son estadios III y un 65% son estadios IV. Una postura utilizada en estos tipos de linfomas era la abstención terapeutica. Existen dos grandes estudios. El de la Universidad de Stanford 155-156 y el de NCI 157-158 en donde en ambos estudios a las pacientes se le seleccionaron según sus factores pronósticos favorables y se comparó la opción de no tratamiento inicial frente al tratamiento precoz. En el subgrupo de enfermedad indolente poco agresiva había una mayor numero de respuesta y mayor intervalo libre pero la supervivencia era la misma, por eso en los pacientes de edad avanzada y con enfermedad aparentemente poco agresiva una opción seria la abstención. Aunque si analizamos los pacientes que vemos, observamos que pocos seria los que se beneficiarían de una abstención terapéutica 159. Muchos de los enfermos no tratados inicialmente se muestran afectados por el aumento de tamaño de las adenopatías y cuando se tratan hay un menor número de respuestas y su comprometida reserva medular puede dificultar el tratamiento.160 En general se considera que la postura abstencionista solo está indicada en los pacientes de edad avanzada con linfoma folicular sin un gran componente de células grandes y con factores pronósticos favorables. El resto de los pacientes y especialmente los mas jóvenes el tratamiento debe ser activo e iniciado lo antes posible.161-163 Una vez establecida la indicación de iniciar el tratamiento, la quimioterapia es el arma fundamental para el control de los linfomas de bajo grado. a QTcon agentes alquilantes ( clorambucilo o ciclofosfamida) fue el primer tratamiento utilizado. El clasico tratamiento de Clorambucilo 70 Introducción o refractarios a la QT convencional, indujo un 31% de respuestas en los ensayos en fase II,225 y cuando se administró en combinación con CHOP en la primera línea de tratamiento, los resultados fueron de un 94% de respuestas ( 61% de RC).226 Ello motivo la realización de ensayos en Fase III siendo el grupo GELA el que comparo el CHOP frente a CHOP mas Rituximab.227 Los resultados de este estudio demuestran una ganancia significativa tanto en el porcentaje de respuesta completas (75% versus 63%) como en la supervivencia a los 2 años ( 70% versus 57%) para el tratamiento combinado. Siendo el primer esquema terapéutico que consigue modificar la supervivencia de este grupo de pacientes en los últimos 20 años. 1.7.3 Tratamiento de los LNH de alto grado o de muy alta malignidad El linfoma de Burkitt y el linfoma linfoblástico, aunque son dos entidades muy diferentes por su origen y biología comparten peculiaridades especificas: la edad de presentación, su agresividad clínica, la necesidad de PQT agresiva, la necesaria prevención y tratamiento del síndrome de lisis tumoral y su afinidad por invadir el sistema nervioso central, por lo que hay que incluir en su tratamiento una eficaz profilaxis neuromeningea. 1.7.3.1 Tratamiento del linfoma de Burkitt La Ciclofosfamida y el Methotrexate son los agentes más eficaces para tratar el Linfoma de Burkitt.228-9 Los principios generales del tratamiento son.230 A) Administración precoz de QT, que debe hacerse a altas dosis y con cortos intervalos de tiempo. B) No es necesaria la QT de larga duración. 71 Introducción C) La RT es menos eficaz que en otros linfomas, por lo que no debe emplearse, salvo en los casos de afectación del S.N.C. y cuando la QT no ha sido completamente eficaz. D) Siempre debe incluirse profilaxis neuromeningea con QT intratecal. E) Las antraciclinas no son una parte fundamental del tratamiento al contrario de lo que ocurre con otros linfomas231-2 F) No está establecido el papel de la QT intensiva con soporte de progenitores hematopoyéticos en el linfoma de Burkitt, aunque probablemente no sea necesaria en los pacientes que alcanzan la RC con la QT de primera línea. Todos los esquemas incluyen ciclofosfamida y methotrexate a dosis altas o intermedias, además de profilaxis intratecal, como componentes básicos. Los regímenes mas antiguos son el clásico COMP233-4 o sus derivados posteriores como el CHOMP del NCI Protocolo 77-04 235 y de la Universidad de Stanford.236 Todos ellos conseguían un elevado número de RC (<80%), con unos índices de curación del 75-90% para los estadios localizados, pero inferiores al 40% en pacientes con factores de mal pronostico (LDH elevada, gran masa, etc.). Con posterioridad se han comunicado las experiencias con el empleo de QT diseñadas para los linfomas agresivos del adulto, como M-BACOD,203 LNH-80237 o MACOB-B,238con resultados ligeramente superiores, aunque más difíciles de interpretar por la hetereogeneicidad de los pacientes incluidos. Recientemente se han publicado esquemas más modernos y mucho más agresivos, que consiguen unos resultados que parecen claramente superiores a los anteriores, con un 90% de RC y un 74%- 92% de largos supervivientes. Incluso en los pacientes con estadios avanzados o factores de alto riesgo se observa un 57%-80% de enfermos 72 Introducción sin recaída a los 2-7 años del diagnostico. Son de destacar los estudios del grupo francés LMB239, del grupo alemán BFM240 y del NCI americano (Protocolo 89C-41).241 En todos los casos se proponen esquemas complejos y alternantes con 7 u 8 fármacos (Ciclofosfamida, Methotrexate, Antraciclinas, Corticoides, Etopósido, o Tenipósido, Arabinósido de citosina, Vincristina, Ifosfamida), además de la profilaxis neuromeningea con Methotrexate, Ara-C e Hidrocortisona. En ninguno de estos esquemas se usó la PQT intensiva como consolidación de la primera RC. 1.7.3.2 Tratamiento del linfoma linfoblástico En las series antiguas este tipo de linfoma tenía muy mal pronóstico, con mediana de supervivencia que no superaban los 15-18 meses y con pocos supervivientes a largo plazo.242 Los avances en el tratamiento del linfoma linfoblástico se han producido tras reconocerse su similitud con la leucemia aguda linfoblástica y comenzar a tratarse con esquemas similares a esta. Los principios del tratamiento puede resumirse de la siguiente manera.243 1. La PQT es la base del tratamiento y debe administrarse precozmente. Los esquemas deben ser agresivos y complejos, similares a los empleados en el tratamiento de las leucemias agudas,con fase de inducción, consolidación y mantenimiento. 2. La PQT debe ser de larga duración (18-24 meses); los esquemas cortos, incluso seguido de QT intensiva de consolidación, ofrecen unos pobres resultados.237, 243 3 En todos los casos el tratamiento debe incluir una buena prevención para el síndrome de lisis tumoral aguda y profilaxis neuromeníngea con QT intratecal; tradicionalmente se ha usado la RT sobre el neuroeje con este fin, junto a la QT intratecal, sin que esté aclarada totalmente su utilidad. 73 Introducción 4 Los regímenes clásicos de tratamiento de los LNH son claramente insuficientes para el tratamiento de los linfomas linfoblásticos. Esto que está demostrado en las series pediátricas,231-2 parece ser cierto también en los adultos,aunque algunos trabajos, como el del NCI 234 o como el del grupo francés de Morel y col,244 ofrecen unos buenos resultados con esquemas diseñados para LNH agresivos del adulto. 5 A pesar del creciente número de publicaciones sobre el uso de la QT intensiva con soporte de progenitores hematopoyéticos, todavía no está bien establecida la utilidad real de este procedimiento. El primer esquema con el que se comunicaron buenos índices de supervivencia en el linfoma linfoblástico de la edad pediátrica fue la combinación LSA2-L2. Este complejo esquema de 10 fármacos fue publicado en 1976 por el grupo del Hospital Memorial de Nueva York245 y ha sido extensamente validado,231-2,246 consiguiendo un 90% de largos supervivientes en los casos de enfermedad limitada y un 60%-80% en los casos avanzados. En los pacientes adultos la experiencia es más limitada aunque destacan los trabajos de Coleman y col., de la Universidad de Stanford,247 Levine y col.248 y Slater y col. del Hospital Memorial.249 En el primer caso usando un régimen tipo CHOMP con mantenimiento prolongado con Metotrexate 6-mercaptopurina; en el segundo con un LSA2-L2 modificado para adultos y en el último con varios esquemas de leucemias agudas. Todos ellos consiguen un alto índice de RC (73%-95%) y un número de largos supervivientes que oscila entre el 39% y el 58%. No existen publicaciones que hayan validado estos resultados por otros grupos salvo en el caso del trabajo de Coleman y col.247 Cuyos 74 Introducción resultados no han podido ser reproducidos con posterioridad por Sweetenham y col,250 que solo consiguen un 30% de largos supervivientes usando el mismo esquema. Justificación del trabajo y objetivos 2 JUSTIFICACIÓN DEL TRABAJO Y OBJETIVOS El número de pacientes tratados con él mismo esquema de tratamiento CHOP considerado hoy día como tratamiento estándar, nos llevó a realizar un estudio prospectivo de los LNH en nuestra provincia con los siguientes objetivos: 2.1Estudiar a largo plazo (15 años) la supervivencia en los pacientes diagnosticados de LNH en nuestra provincia según el mismo protocolo terapéutico. 2.2Estudiar cual es el comportamiento de diversos factores pronostico, en el seguimiento de esta supervivencia. 2.3Estudiar a largo plazo (15 años) la supervivencia libre de enfermedad en estos pacientes. 2.4Finalmente estudiar el comportamiento de diversos factores pronósticos en la Supervivencia Libre de Enfermedad. 77 3 METODOLOGÍA 3.1 Pacientes En este estudio prospectivo se recogieron los casos de 142 pacientes, 86 varones (60,6%) y 56 mujeres (39,4%) afectos de LNH procedentes de los 2 Hospitales Generales de la Provincia de Las Palmas, (Hospital Universitario Insular de Gran Canaria y Hospital Nuestra Sra. del Pino llamado actualmente Hospital Universitario Dr. Negrín). Los pacientes habían sido enviados por su médico de cabecera a las consultas de Otorrinolaringología (ORL), Maxilo Facial o Cirugía General por aumento de una tumoración en cuello o en región inguinal o debido a su mal estado general habían acudido directamente a Urgencias en donde en las exploraciones y pruebas diagnósticas practicadas se sospechaba que podía tener un LNH. A todos los pacientes se le realizó una exéresis de una adenopatía o biopsia de la tumoración mediastínica o abdominal si las tuviera. Posteriormente al diagnóstico se les realizó un estudio de extensión de su enfermedad consistente en una analítica general, TAC toraco abdominal y biopsia de médula ósea, clasificandolos posteriormente en un Estadío siguiendo la clasificación de Ann Arbor142 o la clasificación de Musshoff,143 si es un tumor del tracto gastrointestinal. En relación con el tratamiento efectuado todos los pacientes realizaron el tratamiento de quimioterapia tipo CHOP (Tabla 3.2.1), cada 21-28 días, programándose realizar 8 ciclos de tratamiento. Al finalizar el 4º ciclo se realizó un TAC tóraco abdominal y una biopsia de médula ósea en el caso de que esta fuera positiva al diagnóstico , comprobándose en ese momento el estado de respuesta al tratamiento, si el paciente estaba en remisión completa (RC) o remisión parcial (RP) continuaba hasta el 8º ciclo de tratamiento, repitiendose de nuevo las mismas pruebas realizadas en el 4º ciclo confirmando que los que estaban en 81 III Metodología 82 III Metodología RC continuaban con dicha respuesta y si los que estaban en RP mantenía dicha respuesta o habían alcanzado una RC. Todos los pacientes que después del 4º ciclo no habían respondido al tratamiento fueron excluidas del estudio, no continuando con dicho esquema terapéutico. Algunos pacientes ya sea por tener una tumoración mediastínica, digestiva o de la esfera de ORL se les practicó una exéresis completa de la tumoración y de las adenopatías circundantes y si en el estudio de extensión no habia presencia de enfermedad a otros niveles recibieron dicho tratamiento CHOP como adyuvante. La RT se utilizó en los casos con afectación en la región de ORL o cuando había una tumoración Bulky de mas de 8 cm. El seguimiento de los pacientes fue realizado por el Servicio de Oncología Médica consistiendo en una exploración clínica, estudios analíticos y TAC toraco-abdominal.(Tabla 3.2.2). Se realizó cada 4 meses los 2 primeros años, luego cada 6 meses hasta los 10 años y a partir de ese tiempo una vez al año. Cuando el paciente no acudía a la cita de la consulta se le llamaba telefónicamente para saber la causa y en caso de fallecimiento se anotaba la fecha. Tabla 3.1.1. Esquema de tratamiento CHOP Ciclofosfamida 750 mg/m2 iv. día 1 Adriamicina 50 mg/m2 iv. día 1 Vincristina 1.4 mg/m2 iv. día 1 Prednisona 100 mg/m2 vo dias 1 al 5 Cada 21 - 28 días 91 Resultados 4.2. Supervivencia libre de enfermedad (sle) 4.2.1. Serie En la tabla 4.2.1 observamos las estimaciones de la media y mediana de los tiempos de la S.L.E. La gráfica 4.2.1 muestra la evolución de los pacientes con la aparición de las recaídas a lo largo del tiempo, donde se aprecia que la SLE al final del período de seguimiento es del orden del 30.7%. -1 012345678910 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 Gráfico 4.2.1. Supervivencia libre de enfermedad de la serie 1,0 0,8 0,6 0,4 0,2 0,0 Supervivencia acumulada Años Tabla 4.2.1 Medias y medianas del tiempo de supervivencia libre de enfermedad de la serie (n=111) Mediaª Mediana 7,568 ,771 6,056 9,080 3,500 ,591 2,341 4,659 Estimación Límite inferior Error típico Error típico Límite superior Límite superior Estimación Límite inferior ª La estimación se limita al mayor tiempo de supervivencia si se ha censurado. Intervalo de confianza al 95% Intervalo de confianza al 95% 92 Resultados 4.2.2. Edad En la tabla 4.2.2 observamos las estimaciones de la media y mediana de los tiempos de la S.L.E. según que la la edad fuera mayor o igual o menor de 59 años. En la gráfica 4.2.2 se reproducen las curvas de SLE agrupando a los pacientes según tuvieran una edad menor o igual a 59 años o mayor de 59 años, observándose que evolucionan peor los pacientes de mayor edad aunque esta diferencia resulta no ser significativa p= 0,009. -1 012345678910 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 Gráfico 4.2.2. Curvas de supervivencia libre de enfermedad de los pacientes agrupados según la edad (KaplanMeier) 1,0 0,8 0,6 0,4 0,2 0,0 Supervivencia acumulada Años Log Rank (p=0.092) < 59 años <= 59 años Tabla 4.2.2 Medias y medianas del tiempo de supervivencia libre de enfermedadsegún la edad (n=111) Mediaª Mediana Estimación Límite inferior Error típico Error típico Límite superior Límite superior Estimación Límite inferior ª La estimación se limita al mayor tiempo de supervivencia si se ha censurado. Edad 4,700 ,608 3,509 5,891 3,417 ,891 1,670 5,164 >=59(52) 8,926 1,092 6,785 11,067 3,667 3,870 ,000 11,252 <59(59) 7,568 ,771 6,056 9,080 3,500 ,591 2,341 4,659 Global(111) Intervalo de confianza al 95% Intervalo de confianza al 95% 93 Resultados 4.2.3. Sexo En la tabla 4.2.3 observamos las estimaciones de la media y mediana de los tiempos de la S.L.E..según el sexo de los pacientes. En la gráfica 4.2.3 se reproducen las curvas de SLE agrupando a los pacientes según fueran hombre o mujeres , observándose que evolucionan peor los pacientes de sexo femenino aunque esta diferencia resulta no ser significativa p=0,756. -1 012345678910 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 Gráfico 4.2.3. Curvas de supervivencia libre de enfermedad según el sexo de los pacientes (KaplanMeier) 1,0 0,8 0,6 0,4 0,2 0,0 Supervivencia acumulada Años Hombres Mujeres Log Rank (p=0,756) Tabla 4.2.3 Medias y medianas del tiempo de supervivencia libre de enfermedad según el sexo (n=111) Mediaª Mediana Estimación Límite inferior Error típico Error típico Límite superior Límite superior Estimación Límite inferior ª La estimación se limita al mayor tiempo de supervivencia si se ha censurado. Sexo 7,700 ,976 5,788 9,613 4,083 ,974 2,175 5,992 Hombre(69) 6,977 1,162 4,701 9,254 3,250 ,812 1,658 4,842 Mujer (42) 7,568 ,771 6,056 9,080 3,500 ,591 2,341 4,659 Global(111) Intervalo de confianza al 95% Intervalo de confianza al 95% 94 Resultados 4.2.4. Índice pronóstico internacional. En la tabla 4.2.4 observamos las estimaciones de la media y mediana de los tiempos de la S.L.E.según el I.P.I. de los pacientes. En la gráfica 4.2.4 se reproducen las curvas de SLE agrupando a los pacientes según tuvieran un IPI 0 o 1 y 2 o 3, observándose que evolucionan peor los pacientes con un IPI de 2 o 3 siendo significativo esa diferencia con una p = 0,005. -1 012345678910 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 Gráfico 4.2.4. Supervivencia libre de enfermedad según el IPI (KaplanMeier) 1,0 0,8 0,6 0,4 0,2 0,0 Supervivencia acumulada Años Log Rank (p=0.005) IPI 2-3 IPI 0-1 Tabla 4.2.4 Medias y medianas del tiempo de supervivencia libre de enfermedad según el IPI (n=106) Mediaª Mediana Estimación Límite inferior Error típico Error típico Límite superior Límite superior Estimación Límite inferior ª La estimación se limita al mayor tiempo de supervivencia si se ha censurado. IPI 3,376 ,835 1,740 5,013 2,000 ,846 ,341 3,659 Riesgo medio-alto(20) 8,497 ,878 6,776 10,218 4,583 2,544 ,000 9,570 Bajo riesgo 7,568 ,771 6,056 9,080 3,500 ,591 2,341 4,659 Global(106) Intervalo de confianza al 95% Intervalo de confianza al 95% 95 Resultados 4.2.5. Estado funcional del paciente. En la tabla 4.2.5 observamos las estimaciones de la media y mediana de los tiempos de la S.L.E. según el estado funcional del paciente. En la gráfica 4.2.5 se reproducen las curvas de SLE agrupando a los pacientes según tuvieran un Estado funcional 0 o 1 y 2 o 3, observándose que evolucionan peor los pacientes con un Estado funcional de 2 o 3 no siendo significativo esa diferencia con una p = 0,745. -1 012345678910 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 Gráfico 4.2.5. Supervivencia libre de enfermedad según el estado funcional de los pacientes (KaplanMeier) 1,0 0,8 0,6 0,4 0,2 0,0 Supervivencia acumulada Años 0-1 Log Rank (p=0,747) 2-3 Tabla 4.2.5 Medias y medianas del tiempo de supervivencia libre de enfermedad según el estado funcional (n=106) Mediaª Mediana Estimación Límite inferior Error típico Error típico Límite superior Límite superior Estimación Límite inferior ª La estimación se limita al mayor tiempo de supervivencia si se ha censurado. Estado funcional 7,095 2,058 3,062 11,128 5,083 3,320 ,000 11,590 0-1(97) 7,465 ,804 5,889 9,042 3,500 ,559 2,404 4,596 2-3 (9) 7,568 ,771 6,056 9,080 3,500 ,591 2,341 4,659 Global(106) Intervalo de confianza al 95% Intervalo de confianza al 95% 96 Resultados 4.2.6. Láctico deshidrogenada. En la tabla 4.2.6 observamos las estimaciones de la media y mediana de los tiempos de la S.L.E. según la elevaciòn o no de la LDH de los pacientes. En la gráfica 4.2.6 se reproducen las curvas de SLE agrupando a los pacientes según tuvieran una LDH normal o elevada observándose que evolucionan peor los pacientes con una LDH elevada, no siendo significativo esa diferencia con una p = 0,320. -1 012345678910 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 1,0 0,8 0,6 0,4 0,2 0,0 Supervivencia acumulada Años Log Rank (p=0.320) Elevada Normal Gráfico 4.2.6. Supervivencia libre de enfermedad según los niveles del LDH (KaplanMeier) Tabla 4.2.6 Medias y medianas del tiempo de supervivencia libre de enfermedad según la LDH (n=107) Mediaª Mediana Estimación Límite inferior Error típico Error típico Límite superior Límite superior Estimación Límite inferior ª La estimación se limita al mayor tiempo de supervivencia si se ha censurado. LDH 4,475 1,505 1,524 7,426 1,250 1,186 ,000 3,574 Elevado (9) 7,759 ,816 6,159 9,359 3,667 ,630 2,432 4,901 Normal (98) 7,568 ,771 6,056 9,080 3,500 ,591 2,341 4,659 Global (107) Intervalo de confianza al 95% Intervalo de confianza al 95% 97 Resultados 4.2.7. Grado histológico. En la tabla 4.2.7 observamos las estimaciones de la media y mediana de los tiempos de la S.L.E. según el Grado Histológico de los pacientes. En la gráfica 4.2.7 se reproducen las curvas de SLE agrupando a los pacientes según tuvieran un Grado Histológico alto, intermedio o bajo, observándose que evolucionan peor los pacientes con los grados bajo y alto con respecto a los de grado intermedio no siendo significativo esa diferencia con una p = 0,184. -1 012345678910 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 Gráfico 4.2.7. Supervivencia libre de enfermedad según el grado histológico de los pacientes (KaplanMeier) 1,0 0,8 0,6 0,4 0,2 0,0 Supervivencia acumulada Años Intermedio Log Rank (p=0,184) Bajo Alto Tabla 4.2.7 Medias y medianas del tiempo de supervivencia libre de enfermedad según el grado híistológico (n=111) Mediaª Mediana Estimación Límite inferior Error típico Error típico Límite superior Límite superior Estimación Límite inferior ª La estimación se limita al mayor tiempo de supervivencia si se ha censurado. Grado histológico 4,271 1,748 ,845 7,696 ,833 1,945 ,000 4,645 Alto (10) 7,328 ,749 5,861 8,795 4,583 1,367 1,904 7,262 Intermedio (81) 5,637 1,529 2,640 8,634 2,250 ,088 2,078 2,422 Bajo(20) 7,568 ,771 6,056 9,080 3,500 ,591 2,341 4,659 Global Intervalo de confianza al 95% Intervalo de confianza al 95% 98 Resultados 4.2.8. Síntomas B. En la tabla 4.2.8 observamos las estimaciones de la media y mediana de los tiempos de la S.L.E..según la presencia o ausencia de síntomas B en los pacientes. En la gráfica 4.2.8 se reproducen las curvas de SLE agrupando a los pacientes según tuvieran sintomas B o no observándose que evolucionan peor los pacientes que tienen síntomas B, no siendo significativo esa diferencia con una p = 0,138. -1 012345678910 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 Gráfico 4.2.8. Supervivencia libre de enfermedad según la presencia o no de síntomas B (KaplanMeier) 1,0 0,8 0,6 0,4 0,2 0,0 Supervivencia acumulada Años Ausencia Log Rank (p=0,138) Presencia Tabla 4.2.8 Medias y medianas del tiempo de supervivencia según la presencia o no de síntomas B (n=111) Mediaª Mediana Estimación Límite inferior Error típico Error típico Límite superior Límite superior Estimación Límite inferior ª La estimación se limita al mayor tiempo de supervivencia si se ha censurado. Síntomas B 6,176 1,338 3,554 8,797 2,417 1,141 ,180 4,653 Presencia (37) 7,789 ,861 6,102 9,477 4,417 1,272 1,923 6,910 Ausencia (74) 7,568 ,771 6,056 9,080 3,500 ,591 2,341 4,659 Global (111) Intervalo de confianza al 95% Intervalo de confianza al 95% 99 Resultados 4.2.9. Número de regiones ganglionares afectadas. En la tabla 4.2.9 observamos las estimaciones de la media y mediana de los tiempos de la S.L.E. según el número de regiones ganglionares afectas. En la gráfica 4.2.9 se reproducen las curvas de SLE agrupando a los pacientes según no tuvierano 1 región ganglionar afecta con los que tenian 2 o mas regiones ganglionares afectas observándose que evolucionan peor los pacientes con 2 o mas regiones ganglioares afectas,siendo significativo esa diferencia con una p = 0,009 -1 012345678910 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 Gráfico 4.2.9. Supervivencia libre de enfermedad según el número de regiones ganglionares afectadas (KaplanMeier) 1,0 0,8 0,6 0,4 0,2 0,0 Supervivencia acumulada Años 0-1 Log Rank (p=0,009) >=2 Tabla 4.2.9 Medias y medianas del tiempo de supervivencia libre de enfermedad según el número de regiones ganglionares afectadas (n=111) Mediaª Mediana Estimación Límite inferior Error típico Error típico Límite superior Límite superior Estimación Límite inferior ª La estimación se limita al mayor tiempo de supervivencia si se ha censurado. Nº ganglios afectados 9,672 1,238 7,246 12,098 10,917 4,675 1,753 20,080 0-1 (44) 6,171 ,890 4,425 7,916 2,750 ,537 1,697 3,803 >=2 (67) 7,568 ,771 6,056 9,080 3,500 ,591 2,341 4,659 Global (111) Intervalo de confianza al 95% Intervalo de confianza al 95% 100 Resultados 4.2.10. Afectación Bulky. En la tabla 4.2.10 observamos las estimaciones de la media y mediana de los tiempos de la S.L.E. según presencia o no de afectación Bulky. En la gráfica 4.2.10 se reproducen las curvas de SLE agrupando a los pacientes según tuvieran o no afectación Bulky observándose que evolucionan peor los pacientes que presente una masa BulKy, no siendo significativo esa diferencia con una p = 0,904 -1 012345678910 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 Gráfico 4.2.10. Supervivencia libre de enfermedad según la presencia o no de afectación Bulky (KaplanMeier) 1,0 0,8 0,6 0,4 0,2 0,0 Supervivencia acumulada Años Ausencia Log Rank (p=0,904) Presencia Tabla 4.2.10 Medias y medianas del tiempo de supervivencia libre de enfermedad según presente o no afectación Bulky (n=111) Mediaª Mediana Estimación Límite inferior Error típico Error típico Límite superior Límite superior Estimación Límite inferior ª La estimación se limita al mayor tiempo de supervivencia si se ha censurado. Bulky 6,911 1,459 4,051 9,772 4,083 1,701 ,748 7,418 Presencia (20) 7,562 ,851 5,894 9,231 3,417 ,748 1,951 4,883 Ausencia (91) 7,568 ,771 6,056 9,080 3,500 ,591 2,341 4,659 Global (111) Intervalo de confianza al 95% Intervalo de confianza al 95% 107 Resultados En la gráfica 4.3.2 vemos la interpretación gráfica según el número de ciclos reibidos con una significación estadística de p= 0,025. En la gráfica 4.3.3 vemos la interpretación gráfica según el número de regiones ganglionares afectas con una significación estadística de p = 0,001 Años de seguimiento Supervivencia acumulada Gráfico 4.3.3. Comparación de curvas de supervivencia con respecto al número de regiones ganglionares (modelo de Cox) 1,0 0,8 0,6 0,4 0,2 0,00 2,00 4,00 0-1 >1 p<0,001 Gráfico 4.3.2. Comparación de curvas de supervivencia con respecto al número de ciclos de tratamiento (modelo de Cox) 1,0 0,8 0,6 0,4 0,2 012345 Años de seguimiento Supervivencia acumulada >=6 ciclo 6 ciclos p=0,025 En la gráfica 4.4.1 vemos la interpretación gráfica según la afetación o no de médula ósea con una significación estadística de p = 0,030 108 Resultados 4.4. Análisis de supervivencia libre de enfermedad a los diez años. La tabla 4.4.1 muestra los factores pronósticos que resultaron significativos al aplicar el Modelo de Riesgos Proporcionales (Modelo de Cox). Estos resultaron ser solamente la afectación de médula ósea, el número de ciclos de tratamiento recibido y el número de regiones ganglionares afectas. Tener la afectación de médula ósea incrementa el riesgo de recidiva en más de 1,093 con respecto a los pacientes que no la tienen. Recibir menos de 6 ciclos de tratamiento incrementa el riesgo de recidivar en más de 1,463 en relación a los pacientes que han recibido 6 o más ciclos y con respecto a los pacientes cuyo número de regiones afectas sea superior a 1 incrementa el riesgo de recidivar en más de 2,39 en relación a los pacientes que tienen 0 o 1 región ganglionar afecta. Tabla 4.4.1 Factores pronósticos de la supervivencia libre de enfermedad en los pacientes con LNH a los diez años de seguimiento (Modelo de Cox) B ,898 ,413 4,737 1 ,030 2,454 1,093 5,509 Afectación médula ósea No vs Si 1,179 ,407 8,378 1,004 3,253 1,463 7,229 Nº ciclos de tratamiento >=6 vs <6 1,598 ,370 18,670 1 ,000 4,943 2,394 10,205 Nº de regiones ganglionares afectadas 0-1 vs >1 95.0% IC para Exp (B) ET Wald gl Sig. Exp(B) Inferior Superior Gráfico 4.4.1. Comparación de curvas de supervivencia libre de enfermedad con respecto a la afectación o no de la médula ósea (Modelo de Cox) 1,0 0,8 0,6 0,4 0,2 012345 Años de seguimiento Supervivencia acumulada Ausencia Presencia p=0,030 0,0 678910 109 Resultados En la gráfica 4.4.2 vemos la interpretación gráfica según el número de ciclos reibidos con una significación estadística de p= 0,004. En la gráfica 4.4.3 vemos la interpretación gráfica según el numero de regiones ganglionares afectas con una significación estadística de p < 0,001. Gráfico 4.4.2. Comparación de curvas de supervivencia libre de enfermedad con respecto al número de ciclos de tratamiento (Modelo de Cox) 1,0 0,8 0,6 0,4 0,2 012345 Años de seguimiento Supervivencia acumulada >=6 ciclos <6 ciclos p=0,004 0,0 678910 Gráfico 4.4.3. Comparación de curvas de supervivencia libre de enfermedad con respecto al número de regiones ganglionares afectadas (Modelo de Cox) 1,0 0,8 0,6 0,4 0,2 012345 Años de seguimiento Supervivencia acumulada 0-1 <1 p=0,001 0,0 678910 110 Resultados En la gráfica 4.5.1 vemos la interpretación gráfica según la afetación o no de médula ósea con una significación estadística de p =0,024 4.5. Análisis supervivencia libre de enfermedad a los quince años La tabla 4.5.1 muestra los factores pronósticos que resultaron significativos al aplicar el Modelo de Riesgos Proporcionales (Modelo de Cox). Estos resultaron ser solamente la afectación de médula ósea, el número de ciclos de tratamiento recibido y el número de regiones ganglionares afectas. Tener la afectación de médula ósea incrementa el riesgo de recidiva en más de 1,128 con respecto a los pacientes que no la tienen. Recibir menos de 6 ciclos de tratamiento incrementa el riesgo de recidivar en más de 1,388 en relación a los pacientes que han recibido 6 o más ciclos y con respecto a los pacientes cuyo número de regiones afectas sea superior a 1 incrementa el riesgo de recidivar en más de 2,094 en relación a los pacientes que tienen 0 o 1 región ganglionar afecta. Tabla 4.5.1 Factores pronósticos de la supervivencia libre de enfermedad en los pacientes con LNH a los quince años de seguimiento (Modelo de Cox) B ,928 ,412 5,068 1 ,024 2,529 1,128 5,673 Afectación médula ósea No vs Si 1,099 ,394 7,795 1,005 3,001 1,388 6,493 Nº ciclos de tratamiento >=6 vs <6 1,417 ,346 16,786 1 ,000 4,126 2,094 8,127 Nº de regiones ganglionares afectadas 0-1 vs >1 95.0% IC para Exp (B) ET Wald gl Sig. Exp(B) Inferior Superior Gráfico 4.5.1. Comparación de curvas de supervivencia libre de enfermedad con respecto a la afectación o no de médula ósea (Modelo de Cox) 1,0 0,8 0,6 0,4 0,2 012345 Años de seguimiento Supervivencia acumulada p=0,024 0,0 678910 11 12 13 14 Ausencia Presencia 111 Resultados En la gráfica 4.5.2 vemos la interpretación gráfica según el número de ciclos recibidos con una significación estadística de p= 0,005. En la gráfica 4.5.3 vemos la interpretación gráfica según el número de regiones ganglionares afectas con una significación estadística de p = 0,001. Gráfico 4.5.3. Comparación de curvas de supervivencia libre de enfermedad con respecto al número de regiones ganglionares afectadas (Modelo de Cox) 1,0 0,8 0,6 0,4 0,2 012345 Años de seguimiento Supervivencia acumulada p=0,001 0,0 678910 11 12 13 14 0-1 <1 Gráfico 4.5.2. Comparación de curvas de supervivencia libre de enfermedad con respecto al número de ciclos de tratamiento (Modelo de Cox) 1,0 0,8 0,6 0,4 0,2 012345 Años de seguimiento Supervivencia acumulada p=0,005 0,0 678910 11 12 13 14 >=6 ciclos < 6 ciclos 112 Resultados 4.6. Supervivencia Global (SG) 4.6.1. Serie. En la tabla 4.6.1 observamos las estimaciones de la media y mediana de los tiempos de la S.G. La gráfica 4.6.1 muestra la evolución de los pacientes con la aparición de los exitus a lo largo del tiempo, donde se aprecia que la SG al final del período de seguimiento es del orden del 24.1%. 1,0 0,8 0,6 0,4 0,2 Supervivencia acumulada 0,0 012345 Años de seguimiento 678910 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 Gráfico 4.6.1. Supervivencia global de la serie -1 Tabla 4.6.1 Medias y medianas del tiempo de supervivencia global de la serie (n=142) Mediaª Mediana 8,834 ,614 7,631 10,038 7,917 1,240 5,486 10,347 Estimación Límite inferior Error típico Error típico Límite superior Límite superior Estimación Límite inferior ª La estimación se limita al mayor tiempo de supervivencia si se ha censurado. Intervalo de confianza al 95% Intervalo de confianza al 95% 113 Resultados 4.6.2. Edad. En la tabla 4.6.2 observamos las estimaciones de la media y mediana de los tiempos de la S.G. según que la la edad fuera mayor o igual o menor de 59 años. En la gráfica 4.6.2 se reproducen las curvas de SG agrupando a los pacientes según tuvieran una edad menor o igual a 59 años o mayor de 59 años, observándose que evolucionan peor los pacientes de mayor edad siendo esta diferencia significativa p= 0,001. Tabla 4.6.2 Medias y medianas del tiempo de supervivencia global según la edad (n=142) Mediaª Mediana Estimación Límite inferior Error típico Error típico Límite superior Límite superior Estimación Límite inferior ª La estimación se limita al mayor tiempo de supervivencia si se ha censurado. Grupos de edad 6,567 ,723 5,149 7,985 4,667 ,689 3,317 6,017 >=59 años(71) 10,794 ,849 9,131 12,457 12,833 2,466 8,000 17,667 <59 años (71) 8,834 ,614 7,631 10,038 7,917 1,240 5,486 10,347 Global(142) Intervalo de confianza al 95% Intervalo de confianza al 95% 1,0 0,8 0,6 0,4 0,2 Supervivencia acumulada 0,0 012345 Años de seguimiento 678910 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 Gráfico 4.6.2. Curvas de supervivencia global de los pacientes agrupados según la edad -1 < 59 años >= 59 años Log Rank (p=0.001) 114 Resultados 4.6.3. Sexo. En la tabla 4.6.3 observamos las estimaciones de la media y mediana de los tiempos de la S.G. según el sexo. En la gráfica 4.6.3 se reproducen las curvas de SG agrupando a los pacientes según fueran hombres o mujeres evolucionan peor los varones no siendo esta diferencia significativa p= 0,820. 1,0 0,8 0,6 0,4 0,2 Supervivencia acumulada 0,0 012345 Años de seguimiento 678910 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 Gráfico 4.6.3. Supervivencia global según el sexo de los pacientes -1 Mujer Hombre Log Rank (p=0.820) Tabla 4.6.3 Medias y medianas del tiempo de supervivencia global según el sexo (n=142) Mediaª Mediana Estimación Límite inferior Error típico Error típico Límite superior Límite superior Estimación Límite inferior ª La estimación se limita al mayor tiempo de supervivencia si se ha censurado. Sexo 8,949 ,789 7,403 10,496 7,917 1,473 5,030 10,803 Hombre (86) 8,426 ,886 6,689 10,163 9,167 2,938 3,408 14,926 Mujer (56) 8,834 ,614 7,631 10,038 7,917 1,240 5,486 10,347 Global(142) Intervalo de confianza al 95% Intervalo de confianza al 95% 115 Resultados 4.6.4. Índice pronóstico internacional. En la tabla 4.6.4 observamos las estimaciones de la media y mediana de los tiempos de la S.G. según el I.P.I. de los pacientes. En la gráfica 4.6.4 se reproducen las curvas de SLE agrupando a los pacientes según tuvieran un IPI 0 o 1 y 2 o 3, observándose que evolucionan peor los pacientes con un IPI de 2 o 3 siendo significativa esa diferencia con una p = 0,001. 1,0 0,8 0,6 0,4 0,2 Supervivencia acumulada 0,0 012345 Años de seguimiento 678910 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 Gráfico 4.6.4. Curvas de supervivencia global segúnel IPI de los pacientes -1 Bajo riesgo Alto riesgo Log Rank (p<0.001) Tabla 4.6.4 Medias y medianas del tiempo de supervivencia global según IPI (n=132) Mediaª Mediana Estimación Límite inferior Error típico Error típico Límite superior Límite superior Estimación Límite inferior ª La estimación se limita al mayor tiempo de supervivencia si se ha censurado. IPI 5,489 ,929 3,668 7,310 3,583 ,507 2,590 4,576 Riesgo medio-alto (37) 10,764 ,750 9,294 12,235 12,833 2,061 8,793 16,874 Bajo riesgo (95) 9,252 ,642 7,994 10,510 9,000 1,820 5,434 12,566 Global (132) Intervalo de confianza al 95% Intervalo de confianza al 95% 116 Resultados 4.6.5. Estado funcional del paciente En la tabla 4.6.5 observamos las estimaciones de la media y mediana de los tiempos de la S.G. según el estado funcional del paciente. En la gráfica 4.6.5 se reproducen las curvas de SG agrupando a los pacientes según tuvieran un estado funcional 0 ó 1 y 2 ó 3, observándose que evolucionan peor los pacientes con un estado funcional de 2 ó 3 no siendo la diferencia significativa p = 0,269.,mn,mn,mn,mn,mn 1,0 0,8 0,6 0,4 0,2 Supervivencia acumulada 0,0 012345 Años de seguimiento 678910 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 Gráfico 4.6.5. Supervivencia global según el estado funcional de los pacientes -1 Normal Encamados Log Rank (p=0.869) Tabla 4.6.5 Medias y medianas del tiempo de supervivencia según el estado funcional del paciente (n=132) Mediaª Mediana Estimación Límite inferior Error típico Error típico Límite superior Límite superior Estimación Límite inferior ª La estimación se limita al mayor tiempo de supervivencia si se ha censurado. Estado funcional 6,615 1,446 3,782 9,448 4,000 1,370 1,315 6,685 Encamados (15) 9,426 ,667 8,119 10,734 9,000 1,862 5,350 12,650 Normal (117) 9,252 ,642 7,994 10,510 9,000 1,820 5,434 12,566 Global (132) Intervalo de confianza al 95% Intervalo de confianza al 95% 123 Resultados 4.6.12. Afectación de la médula ósea. En la tabla 4.6.12 observamos las estimaciones de la media y mediana de los tiempos de la S.G. según afectación o no de médula ósea en los pacientes. En la gráfica 4.6.12 se reproducen las curvas de SG agrupando a los pacientes según tuvieran o no afectación de médula ósea observándose que evolucionan peor los pacientes que tengan la médula ósea afecta presente una masa Bulky, siendo significativa esa diferencia con una p = 0,004 1,0 0,8 0,6 0,4 0,2 Supervivencia acumulada 0,0 012345 Años de seguimiento 678910 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 Gráfico 4.6.12. Supervivencia global según la afectación o no de la médula ósea -1 Presencia Log Rank (p=0.004) Ausencia Tabla 4.6.12 Medias y medianas del tiempo de supervivencia global según la afectación o no de la médula ósea (n=142) Mediaª Mediana Estimación Límite inferior Error típico Error típico Límite superior Límite superior Estimación Límite inferior ª La estimación se limita al mayor tiempo de supervivencia si se ha censurado. Afectación médula ösea 5,123 1,003 3,157 7,088 3,083 1,503 ,138 6,028 Presencia (18) 9,489 ,679 8,158 10,821 9,083 1,625 5,898 12,268 Ausencia (124) 8,834 ,614 7,631 10,038 7,917 1,240 5,486 10,347 Global (142) Intervalo de confianza al 95% Intervalo de confianza al 95% 124 Resultados 4.6.13. Estadio. En la tabla 4.6.13 observamos las estimaciones de la media y mediana de los tiempos de la S.G. según el estadio de los pacientes. En la gráfica 4.6.13 se reproducen las curvas de SG agrupando a los pacientes según tuvieran estadios I o II vs III y IV observándose que evolucionan peor los pacientes que presente un estadio III o IV, siendo significativa esa diferencia con una p = 0,001 Tabla 4.6.13 Medias y medianas del tiempo de supervivencia global, según el estadio (n=142) Mediaª Mediana Estimación Límite inferior Error típico Error típico Límite superior Límite superior Estimación Límite inferior ª La estimación se limita al mayor tiempo de supervivencia si se ha censurado. Estadio 6,588 ,798 5,024 8,151 III-IV (61) 10,236 ,769 8,728 11,744 12,833 2,597 7,742 17,924 I-II (81) 8,834 ,614 7,631 10,038 7,917 1,240 5,486 10,347 Global (142) 4,000 ,824 2,385 5,615 Intervalo de confianza al 95% Intervalo de confianza al 95% 1,0 0,8 0,6 0,4 0,2 Supervivencia acumulada 0,0 012345 Años de seguimiento 678910 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 Gráfico 4.6.13. Supervivencia global, según el estadio -1 I-II III-IV Log Rank (p<0.001) 125 Resultados 4.6.14. Número de ciclos de tratamiento. En la tabla 4.6.14 observamos las estimaciones de la media y mediana de los tiempos de la S.G. según hayan recibido los paciente menos ó más de 6 ciclos de tratamiento. En la gráfica 4.6.14 se reproducen las curvas de SG agrupando a los pacientes según recibieran menos de 6 ó 6 o más ciclos de tratamiento observándose que evolucionan peor los pacientes que reciben menos de 6 ciclos de tratamiento, no siendo significativa esa diferencia con una p = 0,180 Tabla 4.6.14 Medias y medianas del tiempo de supervivencia global según el número de ciclos de tratamiento (n=142) Mediaª Mediana Estimación Límite inferior Error típico Error típico Límite superior Límite superior Estimación Límite inferior ª La estimación se limita al mayor tiempo de supervivencia si se ha censurado. Número de ciclos de tratamiento 6,608 1,227 4,203 9,012 4,167 1,498 1,231 7,102 < 6 (25) 9,121 ,663 7,822 10,420 9,000 1,050 6,942 11,058 > =6 (117) 8,834 ,614 7,631 10,038 7,917 1,240 5,486 10,347 Global (142) Intervalo de confianza al 95% Intervalo de confianza al 95% 1,0 0,8 0,6 0,4 0,2 Supervivencia acumulada 0,0 012345 Años de seguimiento 678910 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 Gráfico 4.6.14. Supervivencia global según el número de ciclos de tratamiento -1 < 6 ciclos Log Rank (p=0.180) >=6 ciclos 126 Resultados 4.6.15. Tratamiento adyuvante. En la tabla 4.6.15 observamos las estimaciones de la media y mediana de los tiempos de la S.G. según hayan recibido los paciente Tratamiento adyuvante o no o no. En la gráfica 4.6.15 se reproducen las curvas de SG agrupando a los pacientes según recibieran o no tratamiento adyuvante observándose que evolucionan peor los pacientes que recibieron radioterapia, siendo significativa esa diferencia con una p = 0,018 Tabla 4.6.15 Medias y medianas del tiempo de supervivencia global, según si se han recibido o no tratamiento adyuvante (n=142) Mediaª Mediana Estimación Límite inferior Error típico Error típico Límite superior Límite superior Estimación Límite inferior ª La estimación se limita al mayor tiempo de supervivencia si se ha censurado. Tratamiento adyuvante 8,253 ,633 7,013 9,494 No (127) 12,036 1,294 9,499 14,573 Si (15) 8,834 ,614 7,631 10,038 7,917 1,240 5,486 10,347 Global (142) 7,000 1,145 4,756 9,244 Intervalo de confianza al 95% Intervalo de confianza al 95% 1,0 0,8 0,6 0,4 0,2 Supervivencia acumulada 0,0 012345 Años de seguimiento 678910 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 Gráfico 4.6.15. Supervivencia global, según el tratamiento adyuvante -1 Si No Log Rank (p=0.018) 127 Resultados 4.6.16. Radioterapia. En la tabla 4.6.16 observamos las estimaciones de la media y mediana de los tiempos de la S.G. según hayan recibido los paciente Radioterapia o no. En la gráfica 4.6.16 se reproducen las curvas de SG agrupando a los pacientes según recibieran o no radioterapia observándose que evolucionan peor los pacientes que recibieron radioterapia, no siendo significativa esa diferencia con una p = 0,718 Tabla 4.6.16 Medias y medianas del tiempo de supervivencia global, según si se han recibido o no tratamiento adyuvante (n=142) Mediaª Mediana Estimación Límite inferior Error típico Error típico Límite superior Límite superior Estimación Límite inferior ª La estimación se limita al mayor tiempo de supervivencia si se ha censurado. Radioterápia 8,936 ,728 7,510 10,363 No (109) 8,727 ,910 6,943 10,512 Si (33) 8,834 ,614 7,631 10,038 7,917 1,240 5,486 10,347 Global (142) 7,250 1,631 4,053 10,447 Intervalo de confianza al 95% Intervalo de confianza al 95% 9,167 2,012 5,224 13,110 1,0 0,8 0,6 0,4 0,2 Supervivencia acumulada 0,0 012345 Años de seguimiento 678910 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 Gráfico 4.6.16. Supervivencia global según se aplicase o no la radioterapia -1 No Log Rank (p=0.718) Si 128 Resultados 4.6.17. Tipo de Respuesta. En la tabla 4.6.17 observamos las estimaciones de la media y mediana de los tiempos de la S.G. según el tipo de respuesta al tratamiento. En la gráfica 4.6.17 se reproducen las curvas de SG agrupando a los pacientes según el tipo de respuesta que tuvieron con el tratamiento, observándose que evolucionan peor los pacientes que no tuvieron una significativa respuesta completa, siendo significativo esa diferencia con una p = 0,058 Tabla 4.6.17 Factores pronósticos de la supervivencia global según el tipo de respuesta en los pacientes con LNH (n=139) Mediaª Mediana Estimación Límite inferior Error típico Error típico Límite superior Límite superior Estimación Límite inferior ª La estimación se limita al mayor tiempo de supervivencia si se ha censurado. Tipo de respuesta 8,119 ,735 6,679 9,559 Total (111) 4,883 1,675 1,601 8,165 Parcial (28) 7,551 ,672 6,234 8,868 4,167 ,811 2,577 5,756 Global (139) 4,417 ,986 2,484 6,349 Intervalo de confianza al 95% Intervalo de confianza al 95% 1,583 1,449 ,000 4,424 1,0 0,8 0,6 0,4 0,2 Supervivencia acumulada 0,0 012345 Años de seguimiento 678910 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 Gráfico 4.6.17. Supervivencia global según el tipo de respuesta -1 Total Parcial Log Rank (p=0.058) 129 Resultados 4.7. Análisis de supervivencia global a los cinco años La tabla 4.7.1 muestra los factores pronósticos que resultaron significativos al aplicar el modelo de riesgos proporcionales (modelo de Cox). Estos resultaron ser solamente el grado histológico, la edad, la LDH, el número de ciclos de tratamiento y el tipo de respuesta obtenida. Tener el grado histológico alto incrementa el riesgo de exitus en mas de 1,394 con respecto a los pacientes con grado histológico bajo. Tener el grado histológico intermedio incrementa el riesgo de exitus en mas de 1,237 con respecto a los pacientes con grado histológico bajo. Poseer la edad superior a 59 años incrementa el riesgo de exitus en más de 1,050 con respecto a los pacientes con edad menor de 59 años. Tener las cifras de LDH elevadas incrementa el riesgo de exitus en más de 1,517 con respecto a los pacientes cuyos valores de LDH son normales. Recibir menos de 6 ciclos de tratamiento incrementa el riesgo de exitus en mas de 1,148 con respecto a los pacientes que recibieron 6 o mas ciclos de tratamiento. No haber obtenido una respuesta completa al tratamiento incrementa el riesgo de exitus en más de 2,636 con respecto a los pacientes que obtuvieron una respuesta completa. Tabla 4.7.1 Factores pronósticos de la supervivencia global en los pacientes con Inh, a los cinco años de seguimiento (Modelo de cox) BWald Exp (B) ET gl Superior Sig. Inferior 7,344 2 Grado histológico 1,450 ,570 6,466 1 Bajo vs Alto 1,111 ,458 5,874 1 ,015 3,036 1,237 7,455 Bajo vs Intermedio ,025 ,011 4,261 1,394 13,025 ,670 ,317 4,468 1 Edad<59 vs >= 59 1,166 ,382 9,296 1 LDH Elevado vs Normal ,797 ,337 5,615 1 ,018 2,220 1,148 4,293 Ciclos <6 vs >=6 ,035 1,954 1,050 3,638 ,002 3,209 1,517 6,790 1,596 ,319 24,942 1 ,000 4,931 2,636 9,224 Respuesta Total vs Parcial 95,0% IC para Exp (B) Resultados 130 En la gráfica 4.7.1 vemos la interpretación gráfica según el Grado histológico bajo vs alto con una significación estadística de p= 0,011 y bajo vs intermedio con una significación estadística de p=0,015. En la gráfica 4.7.2 vemos la interpretación gráfica según la edad de los pacientes con una significación estadística de p = 0,035. Supervivencia acumulada 0,4 Años de seguimiento Gráfico 4.7.1. Comparación de curvas de supervivencia global con respecto al grado histológico (Modelo de Cox) Intermedio Alto Bajo vs Intermedio (p=0.015) 5 4 3 2 1 0 Bajo vs Alto (p=0.011) 1,0 0,9 0,8 0,7 0,6 0,5 Bajo Supervivencia acumulada Años de seguimiento Gráfico 4.7.2. Comparación de curvas de supervivencia global con respecto a la edad (Modelo de Cox) >=59 años 5 4 3 2 1 0 p=0.035 1,0 0,8 0,6 < 59 años 131 Resultados En la gráfica 4.7.3 vemos la interpretación gráfica según los niveles de la LDH con una significación estadística de p= 0,002. En la gráfica 4.7.4 vemos la interpretación gráfica según el número de ciclos recibidos con una significación estadística de p = 0,018............. Supervivencia acumulada Años de seguimiento Gráfico 4.7.4. Comparación de curvas de supervivencia global con respecto al número de ciclos (Modelo de Cox) >=6 ciclos 5 4 3 2 1 0 p=0.018 1,0 0,9 0,8 0,7 0,6 0,5 0,4 <=6 ciclos Supervivencia acumulada Años de seguimiento Gráfico 4.7.3. Comparación de curvas de supervivencia global con respecto a los niveles de lacticodeshidrogenasa (Modelo de Cox) Normal Elevado 5 4 3 2 1 0 p=0.002 1,0 0,9 0,8 0,7 0,6 0,5 0,4 0,3 Resultados 132 En la gráfica 4.7.5 vemos la interpretación gráfica según el tipo de respuesta obtenida con el tratamiento con una significación estadística de p<0,001 Supervivencia acumulada Años de seguimiento Gráfico 4.7.5. Comparación de curvas de supervivencia global con respecto al tipo de respuesta (Modelo de Cox) Parcial 5 4 3 2 1 0 p<0.001 1,0 0,8 0,6 Completa 0,2 0,4 5 DISCUSIÓN Nuestro estudio se basa en el seguimiento muy a largo plazo de una serie de pacientes afectos de LNH y tratados con el protocolo estándar para esa enfermedad. De esta manera, hemos incluido a un total de 142 pacientes que han ido ingresando en el protocolo con una media aproximada de 13 pacientes por año desde su inicio en el año 1983. De ellos 86 (60,6%) son varones y 56 (39,4%) son mujeres. El cociente varon mujer es de 1,5. Este cociente es el habitualmente encontrado en la mayor parte de las series.3, 4 Existen varios tipos de tratamientos para los LNH. En el año 1983 cuando comenzó este proyecto, el CHOP era el tratamiento mas popular y estandarizado para este tipo de pacientes. Dicho tratamiento fue publicado por Rosemberg en 1978197 donde presentaban los 23 pacientes tratados una supervivencia de un 89% a los 2 años y de una supervivencia libre de enfermedad de un 75%. La supervivencia global SG de nuestra serie a los cinco años es del 59%. A los 10 años la SG es del 41% y a los 15 años la SG es del 24% y en cuanto a la supervivencia libre de enfermedad SLE de nuestra serie a los cinco años es del 59% . A los 10 años la SLE es del 41% y a los 15 años la SLE es del 24%. Si extrapolamos nuestros resultados a la serie de Rosemberg y calculando nuestra serie a 2 años nuestros datos son similares donde obtenemos una SG a 2 años de un 85% y de una SLE de un 75%. Posteriormente Lee R.199 publicaron una serie con 10 años de seguimiento en donde la SG fue del 51% y la SLE la calcularon solamente en aquellas pacientes que habían alcanzado una respuesta completa en ellos la SLE fue del 66%. En 1993 Fisher comparó el regimen estándar CHOP con otros regimenes m-BACOD, ProMACE-CYTABON, MACOP-B. En esa 141 Discusión comparación, el régimen CHOP a los 3 años la SG fue del 54% ( p= 0.90) y la SLE alos 3 años fue del 41%, en ese trabajo se contató que el regimen CHOP seguía siendo el estándar de tratamientos de los linfomas. Hoy dia el CHOP sigue siendo un estándar aunque con alguna variante, en disminuir los intervalos de los ciclos, en vez de cada 21 dias ponerlo cada 15 dias y aquellos que expresen CD20 añadir un anticuerpo monoclonal específico. En el estudio de factores pronósticos para la supervivencia global, en todos los pacientes diagnosticados de LNH, las variables con importancia pronóstica en el análisis multivariante fueron: Edad: La edad ha sido un tema muy debatido como factor pronóstico de supervivencia. En algunos estudios como factor aislado no llegó a demostrar su significancia pronóstica 252-5, aunque en otros, si lo corroboró 256,257. Hay que tener en cuenta que en los ancianos su peor pronóstico se debe a la toxicidad de los fármacos que conlleva reducciones de los fármacos. Por consiguiente estos pacientes no reciben la dosis adecuada. A pesar de la discrepancia de resultados que existe hay una tendencia en considerar que la edad es uno de los factores pronósticos independientes mas importante 259-263. Nuestros datos apuntan que la edad es unos de los factores más importantes en la supervivencia. Tipo de respuesta al tratamiento: Hay que resaltar que la respuesta que se obtenga con un determinado tratamiento va a tener una gran relevancia en la evolución de los pacientes con LNH. Desde hace décadas se ha publicado sobre el mal pronóstico de los pacientes que no alcancen una respuesta completa264 y hay diferentes trabajos en que los pacientes que tienen una respuesta parcial van a tener una corta supervivencia 254, 265,266. En nuestra serie el haber tenido una Discusión 142 respuesta completa la define como un papel pronóstico importante a los 15 años de seguimiento ya que si bien es cierto que la respuesta no la tenemos de antemano, ya que el paciente va a recibir un tratamiento y no es un factor pronostico a priori, pero al tener la serie que presentamos una larga evolución, podemos decir que el obtenerla es un factor de larga supervivencia. Histología según la Formulación de Trabajo: En nuestra serie sola la Histología tuvo un valor pronostico de supervivencia a los 5 años siendo los Linfomas de histología de bajo riesgo de malignidad tiene una mejor supervivencia, seguidos del grado intermedio y por último el alto grado. Al igual que en otras series, es uno de los factores pronosticos mas importante y determinante en el comportamiento de la enfermedad. 91, 101,102 y nuestros resultados coinciden con los descritos en estas series. Nivel de LDH: En nuestra serie los valores de la LDH fue un factor importante de supervivencia a los 5 y 10 años. Los pacientes con elevaciones de la enzima Lacticodeshidrogenasa tienen un peor pronóstico, coincide con otras series 2, 3, 21. Se trata de un marcador de la actividad proliferativa del tumor, a mayor elevación de la LDH, mayor tasa de crecimiento y por lo tanto tendrá un comportamiento más agresivo. Otros autores han corroborado nuestros hallazgos 267 Número de ciclos de tratamiento: Seis es el numero de tratamiento minimos necesario para tratar los LNH En nuestro estudio los pacientes que recibieron más de 6 ciclos tuvieron mejor pronóstico que los que recibieron menos de 6. Debido a que recibieron el minimo numero de ciclos necesario para mejorar su supervivencia 268 - 271. Con el paso del tiempo estos factores pronósticos han sufrido cambios observandose que a los 15 años de seguimiento aquellos factores que tienen un factor predictivo mas potente es la edad y el tipo 143 Discusión de respuesta que tuvieron tras el tratamiento. Supervivencia libre de enfermedad y factores pronósticos En el estudio de factores pronósticos para la supervivencia libre de enfermedad, en todos los pacientes diagnosticados de LNH, las variables con importancia pronostica en el análisis multivariante fueron: Número de ciclos de tratamiento: Al igual que en la supervivencia , en el Intervalo libre de enfermedad, el numero de ciclos recibidos tuvieron un factor pronostico En nuestro estudio los pacientes que recibieron más de 6 ciclos tuvieron mejor pronóstico que los que recibieron menos de 6 268-271 Número de áreas ganglionares afectas: Cuanto menor fue el número de áreas ganglionares afectas mejor fue la supervivencia libre de enfermedad. En nuestra serie los pacientes con una región ganglionar afecta tiene mejor supervivencia que los que los que tienen más de una. En otras series el n umero de rgiones ganglionares tiene un factor pronostico aunque cuando realizan el analisis multivariado desaparece ese factor.104-120 Afectación de Médula ósea: debido a su frecuencia y su fácil biopsia ha sido bien estudiada. Los pacientes con afectación de la médula ósea se considera como enfermedad diseminada y tiene un peor pronostico que quien no la tienen Según la Histología los pacientes con linfomas foliculares la afectación de médula ósea es de un 70% y en esos pacientes dicha afectación no altera mucho su pronostico.272, 273 En otros Linfomas como los de células grandes su afectación al inicio es de solo un 2025% pero son pacientes con mala respuesta al tratamiento y corta supervivencia 273, 274 En nuestra serie el tener afectada la medula tuvo Discusión 144 un factor pronóstico importante en la supervivencia libre de enfermedad. Con el paso del tiempo hemos observado que estos factores pronósticos han sufrido cambios y así a los 15 años de seguimiento los más importantes para la SLE son el número de ciclos administrados, el número de regiones ganglionares afectas y la afectación de médula ósea. 145 149 Conclusiones 6 CONCLUSIONES 1Los pacientes diagnosticados de LNH en la Provincia de Las Palmas que han seguido el protocolo terapéutico CHOP presenta al final del periodo de seguimiento de los 15 años una Supervivencia global de un 24%. 2Entre los factores pronóstico que influyen en esta supervivencia, global ha sido: a los 5 años: Grado Histológico Alto vs Bajo Intermedio vs Bajo Nº ciclos < 6 vs > 6 LDH Elevada vs Normal Tipo de Respuesta Obtenida RP vs RC Edad <59 vs >59 a los 10 años: Nº ciclos < 6 vs > 6 LDH Elevada vs Normal Tipo de Respuesta Obtenida RP vs RC Edad <59 vs >59 y a los 15 años: Tipo de Respuesta Obtenida RP vs RC Edad <59 vs >59 3Con respecto a la SLE ( Supervivencia libre de enfermedad) al final del periodo de seguimiento de los 15 años, fue del orden de un 21.7%. 4-Los Factores pronósticos que influyen en la SLE son: a los 5 años Afectación o no de Médula Ósea Nº ciclos administrados < 6 vs > 6 Nº regiones ganglionares afectas 0-1 vs > 1 a los 10 años: Afectación o no de Médula Ósea Nº ciclos administrados < 6 vs > 6 Nº regiones ganglionares afectas 0-1 vs > 1 y a los 15 años: Afectación o no de Médula Ósea Nº ciclos administrados < 6 vs > 6 Nº regiones ganglionares afectas 0-1 vs > 1 150 7 BIBLIOGRAFÍA 1Hodgkin T. 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