Biopsia selectiva del ganglio centinela con 99mTc-nanocoloides en el cáncer de mama : validación de la técnica, implantación y análisis del impacto sobre el pronóstico de la enfermedad

BIOPSIA SELECTIVA DEL GANGLIO CENTINELA CON 99mTc-NANOCOLOIDES EN EL CÁNCER DE MAMA: VALIDACIÓN DE LA TÉCNICA, IMPLANTACIÓN Y ANÁLISIS DEL IMPACTO SOBRE EL PRONÓSTICO DE LA ENFERMEDAD Fayna María Armas Serrano Tesis Doctoral Universidad de Las Palmas de Gran Canaria Departamento de Ciencias Médicas y Quirúrgicas Las Palmas de Gran Canaria Abril de 2014 PROGRAMA DE DOCTORADO Avances en Medicina Interna Título Biopsia selectiva del ganglio centinela con 99mTc-nanocoloides en el cáncer de mama: validación de la técnica, implantación y análisis del impacto sobre el pronóstico de la enfermedad Memoria para optar al grado de Doctor por la Universidad de Las Palmas de Gran Canaria presenta la Licenciada Fayna María Armas Serrano Directores Dr. Luis Alberto Henríquez Hernández Profesor Asociado del Departamento de Ciencias Clínicas de la ULPGC Dr. Víctor Manuel Vega Benítez Servicio de Cirugía del Complejo Hospitalario Universitario Insular-Materno Infantil LAS PALMAS DE GRAN CANARIA – ABRIL 2014 LUIS ALBERTO HENRÍQUEZ HERNÁNDEZ, PROFESOR ASOCIADO DE TOXICOLOGÍA DEL DEPARTAMENTO DE CIENCIAS CLÍNICAS DE LA UNIVERSIDAD DE LAS PALMAS DE GRAN CANARIA CERTIFICA: Que el trabajo de investigación titulado “BIOPSIA SELECTIVA DEL GANGLIO CENTINELA CON 99mTc-NANOCOLOIDES EN EL CÁNCER DE MAMA: VALIDACIÓN DE LA TÉCNICA, IMPLANTACIÓN Y ANÁLISIS DEL IMPACTO SOBRE EL PRONÓSTICO DE LA ENFERMEDAD”, ha sido realizado por Dña. FAYNA MARÍA ARMAS SERRANO, en el Departamento de Ciencias Clínicas de la Universidad de Las Palmas, bajo su dirección y asesoramiento técnico y científico, y que una vez revisada la presente Memoria, la encuentra apta para su defensa ante el tribunal. Y para que así conste y surta a los efectos oportunos, extiende el presente certificado en Las Palmas de Gran Canaria a veintiuno de abril de dos mil catorce. Fdo: Luis Alberto Henríquez Hernández VÍCTOR MANUEL VEGA BENÍTEZ, MÉDICO ADJUNTO DEL SERVICIO DE CIRUGÍA GENERAL DEL COMPLEJO HOSPITALARIO UNIVERSITARIO INSULAR-MATERNO INFANTIL CERTIFICA: Que el trabajo de investigación titulado “BIOPSIA SELECTIVA DEL GANGLIO CENTINELA CON 99mTECNECIO-NANOCOLOIDES EN EL CÁNCER DE MAMA: VALIDACIÓN DE LA TÉCNICA, IMPLANTACIÓN Y ANÁLISIS DEL IMPACTO SOBRE EL PRONÓSTICO DE LA ENFERMEDAD”, ha sido realizado por Dña. FAYNA MARÍA ARMAS SERRANO, en el Servicio de Cirugía General del Complejo Hospitalario Universitario Insular-Materno Infantil, bajo su dirección y asesoramiento técnico y científico, y que una vez revisada la presente Memoria, la encuentra apta para su defensa ante el tribunal. Y para que así conste y surta a los efectos oportunos, extiende el presente certificado en Las Palmas de Gran Canaria a veintiuno de abril de dos mil catorce. Fdo: Víctor Manuel Vega Benítez A todas las mujeres que se enfrentan al cáncer de mama, especialmente a las que contribuyeron a la realización de este trabajo A los tres bombonazos que endulzan mi vida: Nicolás, Joaquín y Estefanía Al Dr. Patricio Navarro Medina, del Servicio de Urología, por llenar de ilusión mi vida, profesional, por su empuje, su tenacidad y su dedicación a los nuevos proyectos. A todos aquellos que no entienden la investigación y a los que piensan que es solo una excusa para viajar. A quienes me han puesto trabas, dificultades, me han cerrado puertas o han mostrado incomprensión en algún aspecto. A los que no me han entendido y me han criticado, en lo profesional y en lo personal: de los momentos difíciles y del rechazo también se aprende y se sacan fuerzas para seguir adelante, y para terminar proyectos como este. A todos aquellos, que por el contrario, me han comprendido, animado y ayudado siempre: A mi padre, por su inestimable ejemplo de honestidad e integridad, y por no dejar nunca de preguntar “ ¿cuándo vas a terminar la tesis?” . Ya la terminé: y mi mayor orgullo es que te sientas orgulloso de mí. A mi madre, por llenarlo todo de sentido del humor, de alegría, de vitalidad y por su ejemplo de cómo quitar hierro a las cosas. Gracias por todas esas horas que me has sustituido como madre para poder terminar este trabajo: solo tú eres capaz de hacerlo tan bien, como para que ellos no me echen de menos. A mis tías, especialmente a Pepa, por la cantidad de horas que le he podido dedicar a este trabajo a costa de tantos potajes cocinados para nosotros. A mis hermanos, por estar siempre ahí, por ser unos “tíos estupendos”, y por ser conscientes de pertenecer a una familia maravillosa. A Daniel, padre de mis tres hijos, por su tenaz apoyo, su comprensión y sus palabras de aliento en los peores momentos. A Nicolás, Joaquín y Estefanía, a quienes les di la vida, por habérmela devuelto llena de aventura, de color, de ilusión y de alegría. A mi amiga María, por su extraordinaria comprensión a cada paso: gracias por no soltarme nunca de la mano. A quien llegó a mi vida cuando menos lo esperaba y más lo necesitaba. A mi playita de las Canteras, por acariciarme el alma en las peores épocas, por sostenerme, consolarme, por dejarse recorrer, por transmitirme tantas ganas de vivir. En definitiva, que gracias a Dios…, que el tamaño de aquél trombo en el pulmón no me impidió terminar de escribir esto, para poder darles las gracias a todos ustedes. ÍNDICE INDICE I. INTRODUCCIÓN ........................................................................................................ 1 1. CÁNCER DE MAMA .............................................................................................. 1 1.1. CONCEPTO DE CÁNCER DE MAMA .......................................................... 1 1.2. TIPOS Y CLASIFICACIÓN ............................................................................. 1 1.3. GENÉTICA ..................................................................................................... 10 1.4. EPIDEMILOLOGÍA ....................................................................................... 12 1.4.1. Incidencia ............................................................................................... 12 1.4.2. Supervivencia ........................................................................................ 14 1.4.3. Mortalidad .............................................................................................. 15 1.5. FACTORES DE RIESGO ............................................................................... 16 1.6. DIAGNÓSTICO DEL CANCER DE MAMA ................................................ 19 1.6.1. Masas y nódulos palpables ................................................................. 19 1.6.2. La mamografía anormal ....................................................................... 21 1.7. DIAGNÓSTICO DE EXTENSIÓN ................................................................ 23 1.8. FACTORES PRONÓSTICOS ........................................................................ 24 1.9. MANEJO TERAPÉUTICO ............................................................................. 26 1.9.1. Cirugía .................................................................................................... 27 1.9.2. Radioterapia .......................................................................................... 29 1.9.3. Quimioterapia ........................................................................................ 30 1.9.4. Hormonoterapia .................................................................................... 32 1.9.5. Inmunoterapia ....................................................................................... 33 1.9.6. Quimioterapia neoadyuvante .............................................................. 33 2. BIOPSIA SELECTIVA DEL GANGLIO CENTINELA ...................................... 35 2.1 ANATOMÍA DEL SISTEMA LINFÁTICO ................................................... 35 2.1.1. Generalidades ....................................................................................... 35 2.1.2. Sistema linfático de la mama .............................................................. 43 2.2. FISIOLOGÍA DEL SISTEMA LINFÁTICO .................................................. 44 2.2.1. Formación de la linfa ............................................................................ 44 2.2.2. Drenaje de la linfa ................................................................................. 46 2.2.3. Presión, resistencia y flujo ................................................................... 47 2.2.4. Composición de la linfa ........................................................................ 48 2.2.5. Limpieza de partículas extrañas ......................................................... 50 2.3. INTRODUCCIÓN AL CONCEPTO DE GANGLIO CENTINELA ............. 51 2.4. DESARROLLO HISTÓRICO DE LA TÉCNICA ......................................... 54 2.5. ETAPAS EN LA INVESTIGACIÓN DE LA TÉCNICA DE LA BIOPSIA DEL GANGLIO CENTINELA .............................................................................. 66 2.6. VARIABLES ANALIZADAS EN LOS ESTUDIOS SOBRE LA BIOPSIA DEL GANGLIO CENTINELA .............................................................................. 68 2.6.1. Número de ganglios centinelas .......................................................... 68 2.6.2. Porcentaje de identificación del ganglio centinela o eficacia técnica ............................................................................................................................ 69 2.6.3. Sensibilidad, especificidad y valores predictivos de la prueba ..... 70 2.6.4. Incidencia de falsos negativos ............................................................ 72 2.6.5 Exactitud de la técnica .......................................................................... 73 2.7 METODOLOGÍA DESARROLLADA PARA LA BIOPSIA DEL GANGLIO CENTINELA .......................................................................................................... 73 2.7.1. Marcaje con colorantes ........................................................................ 74 2.7.2. Marcaje con isótopos ........................................................................... 77 2.7.3. Localización de la inyección ............................................................... 81 2.7.4. Características inherentes al paciente .............................................. 82 2.8. RADIOPROTECCIÓN ................................................................................... 85 II. HIPÓTESIS Y OBJETIVOS ..................................................................................... 91 III. MATERIAL Y MÉTODOS ..................................................................................... 95 1. SELECCIÓN DE LA POBLACIÓN ...................................................................... 95 1.1. DEFINICIÓN DE LOS SUJETOS DEL ESTUDIO ....................................... 95 1.2. PROCEDIMIENTO DE SELECCIÓN DE PACIENTES (Criterios de inclusión y de exclusión) ........................................................................................ 95 2. MATERIAL Y MÉTODOS EMPLEADOS EN EL ESTUDIO ............................ 98 2.1. RADIOTRAZADOR ....................................................................................... 98 2.2. TÉCNICA DE INYECCIÓN ........................................................................... 99 2.3. LINFOGAMMAGRAFÍA ............................................................................. 100 2.4. CIRUGÍA ....................................................................................................... 102 2.5. ANÁLISIS ANATOMOPATOLÓGICO ...................................................... 104 2.6. ANÁLISIS ESTADÍSTICO .......................................................................... 104 IV. RESULTADOS Y DISCUSIÓN ............................................................................ 111 1. FASE DE VALIDACIÓN DE LA TÉCNICA ..................................................... 111 1.1. OBJETIVO DE LA FASE DE VALIDACIÓN ............................................ 112 1.2. DISEÑO DEL ESTUDIO DE VALIDACIÓN ............................................. 113 1.2.1 Sujetos ................................................................................................... 113 1.2.2. Técnica ................................................................................................. 113 1.2.3. Análisis estadístico ............................................................................. 113 1.3. RESULTADOS ............................................................................................. 114 1.4. DISCUSIÓN .................................................................................................. 117 1.5. CONCLUSIONES ......................................................................................... 121 2. APLICABILIDAD DE LA TÉCNICA EN FASE ASISTENCIAL .................... 122 2.1. OBJETIVO DE LA FASE ASISTENCIAL .................................................. 122 2.2. DISEÑO DEL ESTUDIO ASISTENCIAL ................................................... 123 2.2.1. Sujetos .................................................................................................. 123 2.2.2. Técnica ................................................................................................. 125 2.2.3. Análisis estadístico ............................................................................. 126 2.3. RESULTADOS DE LA FASE ASISTENCIAL ........................................... 126 2.3.1 Relación del motivo de consulta con otras variables ..................... 126 2.3.2 Variables relacionadas con el tumor primario ................................. 128 2.3.3 Variables relativas al ganglio centinela ............................................ 131 2.3.4 Factores pronósticos ........................................................................... 151 3. ADAPTACIÓN A LOS CONSENSOS ............................................................... 154 4. RECEPTORES HORMONALES Y FACTORES MOLECULARES ................ 166 4.1. RECEPTORES DE ESTRÓGENO Y PROGESTERONA ........................... 166 4.2. EXPRESIÓN DE HER-2 ............................................................................... 168 4.3. ÍNDICE DE PROLIFERACIÓN CELULAR ............................................... 169 4.4. OTROS FACTORES ..................................................................................... 169 5. ANÁLISIS DEL IMPACTO SOBRE EL PRONÓSTICO DE LA ENFERMEDAD .................................................................................................................................. 171 V. CONCLUSIONES ................................................................................................... 195 VI. REFERENCIAS ..................................................................................................... 199 INTRODUCCIÓN 1 I.#INTRODUCCIÓN! 1.#CÁNCER#DE#MAMA# 1.1.#CONCEPTO#DE#CÁNCER#DE#MAMA# El cáncer de mama es el tumor más frecuente, excluyendo los tumores de origen cutáneo, en las mujeres occidentales. En el año 2000, se diagnosticaron casi 15000 nuevos casos de cáncer de mama en España, y el número de fallecimientos por esta misma causa alcanzó los 6400 casos (Bray et al. 2002). Entre los varones su incidencia es mucho menor. Este tipo de cáncer se origina por la proliferación maligna de las células que componen la glándula mamaria. Lo más frecuente es que tenga origen en las células epiteliales que revisten los conductos (carcinoma ductal) o los lobulillos mamarios (carcinoma lobulillar), pero también puede deberse a una proliferación maligna de otras estirpes celulares. Se trata de una enfermedad clonal, originada a partir de una única célula transformada como resultado final de una serie de mutaciones que dan a la célula la capacidad de expresar su potencial maligno en una serie de sucesos que se producen de forma secuencial y aleatoria. Debido a ello, este tipo de cáncer puede existir durante largos períodos de tiempo como enfermedad no invasiva, o como enfermedad invasiva pero no metastásica. Este hecho subraya la urgencia de diagnosticarlo a tiempo y de tratarlo adecuadamente. 1.2.#TIPOS#Y#CLASIFICACIÓN# El cáncer de mama se puede clasificar de muchas formas según los diferentes aspectos considerados: el tipo de célula de la cual deriva el tumor, la capacidad de invasión de dichas células, la apariencia de las mismas al microscopio, la expresión de determinados genes, etc. 2 - Según el tipo de célula de la cual se originó el tumor el cáncer de mama se suele clasificar básicamente en ductal y lobulillar. Cada glándula mamaria está dividida en unas 15 o 20 secciones llamadas lóbulos, los cuales están subdivididos a su vez en lobulillos, considerados las unidades funcionales para la secreción láctea. Los lóbulos y lobulillos están conectados entre sí por finos canales llamados conductos galactóforos o simplemente ductos, que es por donde fluye dicha secreción (Fig.1). El tipo de cáncer de mama más frecuente es el que se genera a partir de las células de dichos conductos, y se denomina carcinoma ductal. Por otro lado, el cáncer que comienza a partir de las células de los lobulillos se denomina carcinoma lobulillar y es el que con mayor frecuencia se presenta de forma bilateral. Figura 1. Diagrama representativo de la anatomía mamaria. - Según la capacidad de invasión de las células tumorales el cáncer de mama puede clasificarse como carcinoma in situ o carcinoma invasivo. De esta forma, cuando se habla de carcinoma in situ, se hace referencia a que el cáncer permanece confinado en la estructura histológica en la cual se ha desarrollado, es decir, en los ductos o en los lobulillos, no habiéndose propagado al tejido circundante de la mama ni a otros órganos del cuerpo. Por otro lado, cuando el cáncer se origina en un conducto lácteo o lobulillo, y 3 además las células atraviesan la membrana basal tisular e invaden el tejido circundante, se habla de carcinoma invasivo, y puede extenderse a distancia a través de los canales linfáticos o del torrente sanguíneo. - El estudio molecular de los tumores de mama ha traído consigo una nueva clasificación basada en la expresión de distintas proteínas y receptores, según el análisis genómico de las mismas: luminal A, luminal B, HER2-positivo, y triple negativo / “basal like” (Perou et al. 2000; Sorlie et al. 2003; Foekens et al. 2006; Goldhirsch et al. 2011). Los carcinomas de mama de tipo luminal son los subtipos con mejor pronóstico y se caracterizan por expresar el gen del receptor estrogénico, así como genes asociados y queratinas de bajo peso molecular de forma semejante a lo que ocurriría en el epitelio luminal normal de los conductos mamarios. Al expresar dichos receptores estrogénicos estos tumores pueden tratarse con inhibidores de los mismos pero tienen una baja respuesta a la quimioterapia. El carcinoma de mama HER2+ muestra una expresión aumentada de genes asociados a c-erbB-2, y suelen asociarse también a otros marcadores de mal pronóstico, incluyendo alteraciones de otros genes como la topoisomerasa II alfa, GATA4, genes de angiogénesis y de proteolisis. Aunque presentan una mejor respuesta a la quimioterapia, y cerca del 50% responde al tratamiento con trastuzumab (nombre comercial, Herceptin®), el pronóstico es malo. El subtipo triple negativo / basal like se caracteriza por presentar sobreexpresión de citoqueratinas propias de la capa basal (CK5/6, CK17) y de genes relacionados con la proliferación celular. Estos tumores suelen tener mutaciones en el gen oncosupresor p53, sobreexpresan el receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR) y se caracterizan por la ausencia de expresión de receptores hormonales y de HER2. Este subtipo se asocia a la mutación BRCA-1 y presenta el comportamiento más agresivo a pesar de su alta sensibilidad a la quimioterapia. En la Tabla 1 se resumen las características de cada uno de los subtipos descritos: 10 1.3.#GENÉTICA# El cáncer de mama, como cualquier otro tipo de tumor, debe considerarse una enfermedad genética, ya que es necesario que existan mutaciones en determinados genes (proto-oncogenes) para que las células malignicen su comportamiento y adquieran la capacidad de multiplicarse sin control y migrar a otros tejidos. No obstante, menos del 10% de los cánceres de mama están relacionados de forma directa con mutaciones de la línea germinal. En este campo se ha experimentado un avance considerable con la identificación de varios genes responsables de la heredabilidad de la enfermedad (cáncer familiar). Las primeras mutaciones identificadas fueron las de la línea germinal del gen supresor p53, cuya principal función es la de inducir la apoptosis de aquellas células con alteraciones genéticas “peligrosas”. En el trastorno provocado por las mutaciones en p53, denominado síndrome de Li-Fraumeni, las mutaciones heredadas del gen aumentan la incidencia de cáncer de mama, osteosarcomas y otros tumores malignos. El p53 se encuentra mutado en el 50% de los casos de cáncer de mama, e influye negativamente en el pronóstico de pacientes sin afectación ganglionar. El BRCA-1 es otro importante gen supresor de tumores, identificado en el locus cromosómico 17q21, y que codifica una proteína digital de zinc cuyo producto puede por lo tanto funcionar como factor de transcripción. Las mujeres que heredan un alelo mutado de este gen de cualquiera de sus progenitores, tienen un riesgo aproximado del 85% al 90% de padecer cáncer de mama a lo largo de su vida, así como un riesgo en torno al 33% de presentar cáncer de ovario. Los hombres portadores de un alelo mutado del gen sufren un aumento de la incidencia de cáncer de próstata, pero habitualmente no de cáncer de mama. El BRCA-2 es otro gen supresor localizado en el cromosoma 11, cuya mutación se acompaña de un aumento de la incidencia de cáncer de mama tanto en los hombres como en las mujeres. Aunque los genes comúnmente asociados al cáncer de mama familiar son p53 y BRCA1/2, existen otros cuya mutación aumenta el riesgo de desarrollo de la 11 enfermedad. Es el caso del gen de la ataxia-telangectasia, que lleva emparejada una llamativa sensibilidad a la radiación cuando aparece mutado, incluso en los heterocigotos, y cuya frecuencia en la población general es del 1 al 2%. Debido a esta susceptibilidad a la radiación, los portadores heterocigotos de este gen tienen un mayor riesgo de desarrollar cáncer por someterse con frecuencia a procedimientos tales como la mamografía de detección precoz (Goss and Sierra 1998). Aún más importante que el papel de estos genes en las formas hereditarias de susceptibilidad al cáncer de mama, es su implicación en el cáncer de mama esporádico. Así, aproximadamente el 40% de los cánceres de mama humanos presentan una mutación adquirida (no germinal) del gen p53. En cuanto al BRCA-1, algunos autores han encontrado una disminución de la expresión del ARNm del BRCA-1 en cánceres de mama esporádicos, así como una localización celular anormal de la proteína de dicho gen, que podría indicar su probable papel en la patogenia de esta enfermedad (Hasan et al. 2013). A diferencia de los genes supresores, los oncogenes son genes cuya mutación produce un aumento en la función que se asocia a un incremento de la susceptibilidad de aparición de un proceso tumoral. Existe un oncogén dominante que está implicado en la cuarta parte de los casos de cáncer de mama y que codifica para una superfamilia de receptores para el factor de crecimiento epidérmico denominado erbB2 (HER-2, neu), que se expresa de forma excesiva por amplificación génica, pudiendo originar esta sobreexpresión una transformación maligna del epitelio mamario. Pero no solo las mutaciones genéticas son las responsables del origen de este tipo de tumores. También se sabe que en casos esporádicos de cáncer de mama parecen haberse perdido otros tipos de actividad supresora de tumores, como se pone de manifiesto por la pérdida de la heterocigosidad o el aumento del número de copias de oncogenes, entre otras alteraciones genéticas. Muchos de estos genes son utilizados en la actualidad como dianas terapéuticas (como el Herceptin®, anticuerpo monoclonal usado en el 12 tratamiento del cáncer de mama con sobreexpresión de HER-2); y constituyen una importante línea de investigación en el tratamiento de la enfermedad modificando el curso de la misma, al tomar como objetivo los genes responsables del proceso maligno. 1.4.#EPIDEMILOLOGÍA# 1.4.1. Incidencia El cáncer de mama es el tumor más frecuente entre las mujeres de todo el mundo, con aproximadamente 1.151.000 nuevos casos al año (22,7% del total de los tumores femeninos). Considerando los dos sexos, es el segundo en frecuencia en el mundo después del cáncer de pulmón. Su incidencia es mayor en los países desarrollados occidentalizados, donde se diagnostican más de la mitad de los casos: 370.000 casos al año en Europa (27,4%) y 230.000 en Norteamérica (31,3%) (Curado 2011). El cáncer de mama es también una neoplasia muy frecuente en las mujeres de la Comunidad Europea. Durante el año 2000, se diagnosticaron casi 350.000 nuevos casos en Europa, lo que representa el 28% de todos los cánceres de la población femenina. Su tasa de incidencia varía mucho según la localización geográfica, encontrando la máxima incidencia en países del norte de Europa, entre los que destaca Holanda, Dinamarca y Finlandia, con cifras de 91.6, 86.2 y 78.4 casos por cada 100.000 habitantes/año respectivamente. Las tasas de incidencia más bajas observadas en Europa corresponden a Macedonia, Lituania, Bielorrusia y Letonia (38.7, 39.8, 39.8 y 42.2 por 100.000 habitantes/año respectivamente) (Bray et al. 2002). El área mediterránea, a excepción de Francia e Italia, es una región de incidencia media. En el año 2000 se diagnosticaron 14.934 nuevos casos en nuestro país, siendo la tasa de incidencia ajustada a la población mundial de 47.9 casos/100.000 habitantes para ese mismo periodo de tiempo. La incidencia en la Comunidad Autónoma de Canarias supera la media nacional, 13 con 58.1 nuevos casos por 100.000 habitantes/año (Cabanes-Domenech et al. 2009). La incidencia en nuestro país es baja respecto al resto del mundo. Así por ejemplo, la tasa ajustada mundial estimada en 2002 fue de 37,4 casos/100.000 habitantes/año, la de Europa del Norte de 82,5 casos/100.000 habitantes/año, la del sur de Europa de 62,4 casos/100.000 habitantes/año y la española de 50,9 casos/100.000 habitantes/año. La tasa de incidencia norteamericana fue de 99,4 casos/100.000 habitantes/año mientras que la de países en vías de desarrollo fue de 23,8 casos/100.000 habitantes/año. Para explicar estas diferencias en la incidencia hay que tener en cuenta distintos factores ambientales que parecen ser determinantes en la modulación del riesgo de padecer la enfermedad, entre los que destacan la esperanza de vida (es un tumor propio de mujeres peri/post menopáusicas), los hábitos de vida nocivos (sedentarismo y tabaquismo), la alimentación y la exposición a contaminantes. En España se diagnostican unos 16.000 casos al año, lo que representa más del 25 % de todos los tumores del sexo femenino en nuestro país. La mayoría de los casos se diagnostican entre los 35 y los 80 años, con una mayor frecuencia en el rango de edad comprendido entre los 45 y los 65. Tanto el número de casos como la tasa de incidencia han ido aumentando lentamente en España y en el mundo (Fig.2), probablemente debido al envejecimiento de la población y a un diagnóstico cada vez más precoz. El aumento de la incidencia se estima en un 1-2% anual y es constante desde 1960 en Estados Unidos (Curado 2011). La distribución geográfica de la incidencia del cáncer de mama varía según la provincia. Dado que la Comunidad Autónoma de Canarias tiene un registro oficial de tumores, los datos son muy fiables. Según las últimas estadísticas, nuestra Comunidad Autónoma se encuentra entre las 5 con mayor incidencia de la enfermedad, junto a Girona, Navarra, Tarragona y País Vasco (CabanesDomenech et al. 2009). Así, en Canarias la tasa de incidencia para el periodo 1997-2002 fue de 62/100.000 mujeres, en País Vasco fue de 114/100.000 mujeres (la mayor del país), mientras que la media nacional se situaba en 50,9 14 casos/100.000 mujeres. La incidencia ha experimentado un aumento en las últimas décadas, con una estabilización a partir del año 2002 (CabanesDomenech et al. 2009). INCIDENCIA' MORTALIDAD' BELGICA' IRLANDA' HOLANDA' GRANCIA' SUECIA' DINAMARCA' ALEMANIA' FINLANDIA' HUNGRÍA' LUXEMBURGO' ITALIA' PORTUGAL' MALTA' ESPAÑA' AUSRIA' CHIPRE' ESLOVENIA' R.'CHECA' GRECIA' POLONIA' BULGARIA' ESTONIA' ESLOVAQUIA' LITUANIA' LETONIA' !20'''80'''100'''140' ! Figura 2. Tasas ajustadas de incidencia y mortalidad del cáncer de mama, en casos/100.000 mujeres, para España y los países de su entorno para el año 2006 (Fuente: La situación del cáncer en España 1975-2006). 1.4.2. Supervivencia La supervivencia global a los 5 años (sin tener en cuenta edad, tipo histológico o fase de la enfermedad) en nuestro país es del 80.3 %, siendo similar a la media Europea, que se sitúa en el 81.1 % (Cabanes-Domenech et al. 2009). La supervivencia ha mejorado notablemente en la última década, pasando del 64% para casos diagnosticados entre 1980 y 1985, al 78% para los diagnosticados entre 1990 y 1994, hasta las cifras actuales que son todavía superiores. Los avances en el diagnóstico precoz y en los tratamientos hacen pensar que esta tendencia al alza continúe. La puesta en marcha de campañas y programas de cribado de cáncer de mama, que permiten un diagnóstico precoz de la enfermedad y una mayor eficacia de los tratamientos podrían explicar esta tendencia. 15 1.4.3. Mortalidad El cáncer de mama causó 411.000 muertes en todo el mundo en el año 2002, siendo la primera causa de muerte por cáncer entre las mujeres (14% del total de fallecimientos por tumores malignos). Si consideramos los dos sexos, sólo le superan los cánceres de pulmón, estómago y colorrectales. La tasa de mortalidad es de 22,6 personas por cada 100.000 habitantes/año en Europa del Norte, pero igual que para la incidencia, la mortalidad por cáncer de mama en España es de las más bajas dentro de los países europeos (tasa ajustada a la población mundial en 2002: 15,9 fallecimientos/100.000 habitantes/año). En España, mueren unas 6.000 mujeres al año por cáncer de mama, l que representa el 16,7% de todos los fallecimientos por cáncer del sexo femenino y el 3,3% del total de muertes entre las mujeres. La edad media al fallecimiento por cáncer de mama es de 66 años. Al igual que la incidencia de esta enfermedad, las tasas de mortalidad varían de unos países a otros. Dentro de la geografía española, la provincia de Las Palmas registró 19.17 muertes por cada 100.000 habitantes en 2003 (ligeramente por debajo de la media nacional para ese año que fue de 20.01) y 19.15 muertes por cada 100.000 habitantes en 2006 (ligeramente por encima de la media nacional para ese año que fue de 18.80) (Fig.3). A B !!!!!!11.38&11.83!!!!!!!!!!14.51&15.76!!!!!!!!!16.62&18.1!!!!!!!!!18.32&20.68!!!!!!!!!20.75&22.33!!!!!!!!!22.62&23.5!!!!!!!!!23.81&30.64! Figura 3. Distribución por provincias de la mortalidad por cáncer de mama en los años 2003 (A) y 2006 (B). Casos por cada 100.000 habitantes (tasa corregida por los valores de la población europea Fuente: programa Ariadna del Instituto de Salud Carlos III). 16 Mientras que el número de casos y la tasa de incidencia aumentan lentamente, la tasa de mortalidad está descendiendo, debido a los programas de detección precoz y a los avances diagnósticos y terapéuticos desarrollados recientemente que han conseguido un aumento de la supervivencia, que se sitúa actualmente en el 80% a los cinco años del diagnóstico. A nivel internacional, las grandes diferencias observadas hace medio siglo en la mortalidad por este tumor tienden a desaparecer, proporcionando un patrón mucho más homogéneo. En España, no existe una distribución geográfica clara, estando la provincia de Las Palmas con unos índices de mortalidad similares a los de la media nacional. 1.5.#FACTORES#DE#RIESGO# El cáncer de mama es una neoplasia de etiología compleja y no del todo conocida, donde hay una alta influencia hormonal en el origen de la enfermedad. Ya desde el siglo XIX, se observó que la ovariectomía atrofiaba el cáncer de mama inoperable, y George Beatson introdujo en 1896 la extirpación de los ovarios para el tratamiento del cáncer de mama avanzado. Se sabe desde hace décadas que el cáncer de mama es una enfermedad hormonodependiente, y específicamente dependiente de los estrógenos. Mujeres sin ovarios funcionantes que nunca hayan recibido terapia estrogénica sustitutiva no parecen desarrollar la enfermedad; y la proporción mujeres/varones en este tipo de cáncer es aproximadamente 100 a 1. Además, existe una amplia evidencia científica que indica que las hormonas estrogénicas desempeñan un papel crítico como promotoras de la enfermedad. El papel de los estrógenos como factor de riesgo del cáncer de mama está muy bien estudiado, siendo clave el tiempo total de exposición a estas hormonas en la mujer. Debido a ello, la menarquia temprana, la menopausia tardía y la ausencia de embarazo y/o lactancia son factores de riesgo asociados a la enfermedad. Las mujeres que experimentan la menarquia a los 16 años de edad tienen sólo del 50 al 60% de riesgo de sufrir cáncer de mama a lo largo de la vida, con respecto a las mujeres cuya menarquia aparece a los 12 años de edad. De forma similar, la menopausia 10 años antes de su mediana de 17 edad (52 años), sea de forma natural o inducida quirúrgicamente, disminuye el riesgo de cáncer de mama a lo largo de la vida aproximadamente en un 35%. La edad del primer embarazo a término, como hemos dicho, también influye en el riesgo de desarrollar la enfermedad. Por lo tanto, la duración de la vida menstrual, en especial de la fracción anterior a la primera gestación a término, y del tiempo de exposición al factor estrogénico, es un componente sustancial del riesgo total de desarrollar un cáncer de mama. No obstante, además de los factores inherentes a la fisiología de la mujer, existe un alto componente medioambiental en el riesgo de desarrollo de la enfermedad. Esto explica que una mujer que vive en Norteamérica hasta los 80 años de edad tenga una posibilidad entre nueve de padecer cáncer de mama invasor, mientras que las mujeres asiáticas tienen un riesgo de cáncer de mama equivalente a la quinta a décima parte del de las mujeres norteamericanas y europeas occidentales, y tienen concentraciones sustancialmente más bajas de estrógenos y progesterona en sangre. Estas diferencias no se pueden explicar sólo por un fundamento genético, ya que las mujeres asiáticas que viven en un entorno occidental tienen el mismo riesgo de padecer la enfermedad que sus compañeras occidentales. Además, estas mujeres también difieren llamativamente en peso y altura de las mujeres asiáticas que viven en Asia; y es de sobra conocido que tanto la altura como el peso son factores que pueden influir en la edad de la menarquia y tienen efectos considerables en las concentraciones plasmáticas de estrógenos. El papel de la dieta en la etiología del cáncer de mama es objeto de controversia. Aunque existen vínculos que relacionan la ingestión calórica total y el riesgo de cáncer de mama, la relación más estrecha es con el contenido elevado de grasa en la dieta. Sin embargo, dentro del grado de ingestión de grasa dietética frecuente en las culturas occidentales, no existen pruebas convincentes de que las variaciones en la grasa dietética modifiquen el riesgo de padecer cáncer de mama (Prentice et al. 2006). No obstante, las segundas y sucesivas generaciones de orientales emigrados a EE.UU. aumentan sus tasas de incidencia por cáncer de mama hasta niveles similares a los de las propias norteamericanas. 18 También en cuanto a la dieta, se sabe que existe un riesgo asociado al consumo moderado de alcohol, pero se desconoce el mecanismo por el cual la ingesta de esta sustancia aumenta el riesgo de padecer la enfermedad. Las recomendaciones a favor de la abstinencia de alcohol deben sopesarse con otras presiones sociales, y con el posible efecto cardioprotector de la ingestión moderada del mismo (Singletary and Gapstur 2001). Además del papel determinante que las hormonas endógenas tienen sobre el origen del cáncer de mama, se ha investigado mucho acerca de la influencia de las hormonas exógenas tomadas por las mujeres en forma de anticonceptivos orales o terapias hormonales sustitutivas. Los metaanálisis más creíbles respecto a la utilización de anticonceptivos orales sugieren que las mujeres que los toman tienen un RR (riesgo relativo) de 1,24 frente a las que no usan este tratamiento, y que dicho riesgo se mantiene hasta diez años tras la suspensión del mismo (Collaborative_Group_on_Hormonal_Factors_in_Breast_Cancer 1996). En esa misma línea, los resultados provenientes de la Women’s Health Initiative demuestran que el uso diario de la terapia hormonal sustitutiva de estrógeno-progestina aumenta el riesgo de llegar a tener cáncer de mama en comparación con aquellas mujeres que no reciben esta terapia. Además también es más elevado el riesgo de presentar un cáncer de mama detectado en una etapa más avanzada, y existe más propensión a tener mamografías anormales (Chlebowski et al. 2003). Por último, la radiación puede ser un factor de riesgo a tener en cuenta especialmente en mujeres jóvenes. De hecho, aquéllas que han sido expuestas antes de los 30 años a radiación en forma de múltiples radiografías (dosis de radiación comprendida entre los 200 y 300 cGy) o a tratamiento contra la enfermedad de Hodgkin (dosis recibida superior a 3600 cGy) tienen un incremento sustancial del riesgo de cáncer de mama; mientras que la exposición a la radiación después de los 30 años parece tener un efecto carcinogénico mínimo sobre la mama (Ronckers et al. 2005). 19 No existe una combinación de factores de riesgo que pueda ser utilizada para delimitar un grupo de mujeres sin riesgo de cáncer de mama. Por contra, la existencia de determinadas mutaciones en el gen BRCA-1 permite identificar mujeres que se enfrentan a una probabilidad de padecer cáncer de mama a lo largo de la vida del 85% al 90% (con un riesgo del 70% a los 60 años de edad). 1.6.#DIAGNÓSTICO#DEL#CANCER#DE#MAMA# El cáncer de mama es uno de los pocos en los que se plantea que la detección precoz, mediante mamografía anual, pueda mejorar la supervivencia. Los metaanálisis que examinan los resultados de todos los ensayos aleatorizados de mamografía muestran de forma concluyente una disminución del 25 al 30% de la probabilidad de morir de cáncer de mama con la mamografía anual después de los 50 años de edad (Wald et al. 1994); siendo además los datos referentes a las mujeres de 40 a 50 años casi tan positivos. Por ello, y a pesar de que sigue siendo objeto de controversia, parece prudente recomendar la mamografía anual sistemática a las mujeres después de los 40 años. Aunque el beneficio de esta práctica puede ser objeto de debate, para la inmensa mayoría de las mujeres la mamografía no supone ningún riesgo añadido (Buseman et al. 2003; Hackshaw 2003). Casi todos los casos de cáncer de mama se diagnostican a partir de la realización de una mamografía (en forma de lesiones no palpables, microcalcificaciones agrupadas, distorsión del parénquima...), y en menor medida tras la exploración mamaria (presencia de masas o nódulos palpables). 1.6.1. Masas y nódulos palpables Existen autores que opinan que a las mujeres se les debería animar a realizar la autoexploración mamaria. A pesar de que ningún estudio randomizado sobre esta práctica ha demostrado un aumento global en la supervivencia, su mayor 26 responder a los regímenes que llevan altas dosis de doxorrubicina. Por tal razón, la expresión del erbB2 es útil en la toma de decisiones terapéuticas. Otras variables que han sido relacionadas con el pronóstico incluyen proteínas asociadas con la invasividad del tumor tales como la colagenasa tipo IV, la catepsina D, el activador del plasminógeno y su receptor, y el gen supresor de metástasis nm23. Ninguno de los anteriores está aceptado actualmente como variable pronóstica capaz de modificar decisiones terapéuticas, ya que la mayoría de ellas no se han evaluado usando una cohorte lo suficientemente amplia de pacientes (Li et al. 2011). La presencia de otros marcadores moleculares como la sobreexpresión del receptor para el factor de crecimiento epidérmico (EGFR), ha permitido desarrollar nuevas terapias para aumentar la supervivencia y mejorar el pronóstico de la enfermedad (bloqueo específico del EGFR con cetuxinab). Otros marcadores tales como el receptor para el factor de crecimiento dependiente de insulina (IGFR), o nuevas proteínas como major vaults protein (MVP), están todavía en estudio y no tienen valor clínico constatado (Valenciano et al. 2012). 1.9.#MANEJO#TERAPÉUTICO# El enfoque terapéutico del cáncer de mama es multidisciplinar, utilizándose combinaciones de cirugía y radioterapia para el control local de la enfermedad, y de quimioterapia, hormonoterapia e inmunoterapia para el control sistémico. El tratamiento más adecuado para cada paciente viene dado por la combinación de factores pronósticos que cada una presenta: tamaño tumoral, ganglios linfáticos afectados (y número), presencia de metástasis a distancia, estado de los receptores hormonales (de estrógenos y de progesterona), grado de diferenciación histológico, actividad celular proliferativa, amplificación de oncogenes, etc. 27 1.9.1. Cirugía La cirugía ha formado siempre parte de la base del tratamiento del cáncer de mama. Las mastectomías radicales de Halsted (extirpación de la glándula mamaria y del pectoral mayor) eran la intervención estándar hace años pero en la actualidad casi no se realizan, principalmente porque no han demostrado ventajas significativas en el control local de la enfermedad o en la supervivencia (Poggi et al. 2003). La cirugía estándar del cáncer de mama operable se basa, actualmente en dos tipos de intervenciones, las que extirpan toda la mama y las que conservan la glándula. Las técnicas quirúrgicas que resecan la mama en su totalidad son la mastectomía radical modificada (extirpación completa de la glándula mamaria y de los ganglios de la axila, con preservación del músculo pectoral), y la mastectomía subcutánea (mastectomía con conservación de la piel). Por otro lado, las intervenciones denominadas de “cirugía conservadora” (tumorectomía, cuadrantectomía), preservan la glándula mamaria, mediante la extirpación del tumor o los tumores con márgenes libres de afectación tumoral. Este tipo de intervenciones, asociadas a la radioterapia, son la técnica de elección para el tratamiento de los estadios I y II de la enfermedad, y sus resultados son comparables a la mastectomía (Veronesi et al. 1981). Como ya se ha comentado, existen ensayos clínicos aleatorizados que han demostrado que los tratamientos conservadores, es decir, la extirpación del tumor primario mediante tumorectomía o cuadrantectomía con o sin irradiación de la mama, tienen una supervivencia tan buena como la observada tras procedimientos más amplios como pueden ser la mastectomía radical o la radical modificada, con o sin irradiación (Poggi et al. 2003). Aunque la conservación de la mama está asociada con la posibilidad de recurrencia, la supervivencia de estas pacientes a los 10 años del diagnóstico es similar a aquéllas que han sufrido una cirugía más radical. 28 Sin embargo, la cirugía conservadora no siempre es posible, no pudiéndose llevar a cabo en los siguientes casos: cuando el tumor es mayor de 50 mm, cuando la mama es muy pequeña, en algunos casos en los que se afecta el complejo areola-pezón, en tumores que tienen un componente intraductal extenso, en tumores multicéntricos, en aquellos que se afectan varios cuadrantes de la mama, en las mujeres que prefieren no conservar la glándula o en aquéllas que no tienen fácil acceso a la radioterapia. Con la introducción de la quimioterapia neoadyuvante es posible, en ocasiones, reducir el tamaño del tumor inicial con la intención de realizar cirugía conservadora. El componente intraductal extenso es un factor predictivo de recurrencia en la mama. Además, tanto la afectación de los ganglios axilares como la invasión vascular o de los canales linfáticos, están asociados a un mayor riesgo de recidiva, aunque no son factores suficientes para contraindicar el tratamiento conservador. Cuando se excluyen estos pacientes y cuando se consigue una tumorectomía con márgenes libres de afectación tumoral, la conservación de la mama está asociada con una recurrencia local menor del 10%. Sin embargo, la supervivencia de las mujeres que han tenido recurrencia en la mama es algo menor que las que no la han tenido, siendo la misma un factor pronóstico negativo para la supervivencia a largo plazo. En los últimos años se están incorporando técnicas de reconstrucción inmediata o diferida tras la mastectomía y técnicas de oncoplastia tras cirugía conservadora, que permiten una mayor calidad de vida a la paciente. En los casos en los que se plantea la reconstrucción habrá que valorar la necesidad de radioterapia adyuvante, ya que si se precisa colocar una prótesis, la fibrosis secundaria a la radiación puede ocasionar problemas. La linfadenectomía axilar es un procedimiento que consiste en la extirpación de los ganglios linfáticos axilares y cuyo objetivo fundamental es la estadificación regional de la enfermedad. Una disección nivel I-II es eficaz para el control local, reduciendo la tasa de recurrencia del 17 al 3%, para lo cual es necesario extirpar al menos diez ganglios. En la actualidad se realiza en los casos en los que existe confirmación histológica de afectación axilar. 29 La técnica de la biopsia del ganglio centinela, objeto de estudio del presente trabajo, es un procedimiento por el cual se obtiene información sobre el estado ganglionar, sin necesidad de estudiar todos los ganglios. Las indicaciones, complicaciones, los beneficios e inconvenientes, serán analizados en los capítulos siguientes. 1.9.2. Radioterapia La radioterapia, al igual que la cirugía, es un tratamiento orientado a mejorar el abordaje local del cáncer de mama y es muy eficaz en el control de la enfermedad subclínica y especialmente en tumores avanzados. La radioterapia reduce la tasa de recidiva local e incrementa el tiempo libre de la misma, así como la supervivencia. Está demostrado que la asociación de radioterapia a los tratamientos sistémicos de hormonoquimioterapia y/o quimioterapia mejora la tasa de recidiva local y de supervivencia global frente a las pacientes que reciben solo tratamiento sistémico. En líneas generales podemos decir, que la radioterapia en la mama está indicada siempre tras la cirugía conservadora, y sobre la pared torácica después de la mastectomía en caso de tumores mayores de 50 mm y/o con ganglios positivos y/o con bordes próximos. En cuanto a las regiones ganglionares, se administra radioterapia cuando los ganglios son positivos o cuando el tumor primario es mayor de 50 mm, independientemente de que se haya realizado tratamiento conservador o mastectomía: la región más frecuentemente irradiada es la axilar, pero también se puede tratar la supra e infraclavicular y la cadena mamaria interna. La dosis que se debe administrar es de unos 40 Gy en 15 o 42.5 Gy en 16 fracciones, tal y como han demostrado los últimos estudios, ya que presenta mayor eficacia y conveniencia para los pacientes, que la dosis utilizada hasta el momento de 50 Gy en 25 fracciones (Whelan et al. 2010; Haviland et al. 2013). 30 En caso de bordes próximos se realizará una sobreimpresión de la zona, también llamada boost. De entre los efectos secundarios de la radioterapia destaca la radiodermitis, presente en casi el 100% de los casos, la esofagitis en caso de irradiación de la mamaria interna, y la neumonitis. A más largo plazo se pueden observar telangiectasias, fibrosis subcutánea, linfedema, neumonitis crónica y toxicidad cardiaca. 1.9.3. Quimioterapia La consideración del cáncer de mama como una enfermedad sistémica de inicio es la base para la indicación de tratamiento sistémico en casi todas las pacientes que la padecen. Solo en algunos casos se puede obviar el tratamiento sistémico, dado el excelente pronóstico que presenta un determinado grupo de pacientes (Paik et al. 2006; Albain et al. 2010; Drukker et al. 2013). La clasificación de las pacientes según el grupo de riesgo comenzó en Saint Gallen en el año 2005, y ha sufrido varias modificaciones hasta el 2013, año en el cual se establecieron las recomendaciones que podemos observar en la Tabla 6. El primer esquema de tratamiento quimioterápico utilizado en el cáncer de mama fue el CMF, una combinación de ciclofosfamida, metotrexate y 5fluorouracilo. Más tarde se introdujeron las antraciclinas (adriamicina, 4epiadriamicina y adriamicinas liposomales), respaldadas por estudios que demostraron que la inclusión de antraciclinas era superior al los beneficios observados con CMF. Los taxanos fueron los siguientes en aparecer. En concreto el paclitaxel y docetaxel y demostraron desde el principio su utilidad en pacientes con ganglios positivos. En el momento actual los esquemas más utilizados son los que incluyen antraciclinas y taxanos administrados de forma secuencial para aquellas pacientes que presentan ganglios positivos. Y en pacientes con ganglios 31 negativos se considera FEC o FAC (5-fluorouracilo, epirubicina y ciclofosfamida o (5-fluorouracilo, adriamicina, ciclofosfamida), aunque se debe considerar la inclusión de taxanos. Tabla 6. Recomendaciones sobre el tratamiento sistémico, según el consenso de St.. Gallen 2013 (Goldhirsch et al. 2013b) Subtipo Tipo de tratamiento Notas “Tipo Luminal A” La hormonoterapia es la intervención más crítica, y con frecuencia la única utilizada Quimioterapia se puede añadir en pacientes seleccionados: - Alto riesgo de recurrencia en el test genómico de 21 genes, si está disponible - Alto riesgo de recurrencia en el test genómico de 71 genes, si está disponible - Enfermedad de grado histológico III. - Afectación de cuatro o más ganglios - Edad <35 años? (El Panel de expertos de Saint Gallen 2013 se mostró dividido en cuanto a si la edad menor de 35 años es por sí misma una indicación para la QT). “Tipo Luminal B (HER2 negativo)” Hormonoterapia para todos los pacientes, quimioterapia para la mayoría “Tipo Luminal B (HER2 positivo)” Quimioterapia Anti-HER2 Hormonoterapia No existen evidencias que respalden la omisión de quimioterapia en este grupo de pacientes “HER2 positivo (no-luminal)” Quimioterapia Anti-HER2 El umbral a partir del cual usar el antiHER2 se definió como pT1b o mayor, o ganglios positivos. “Triple negativo (ductal)” Quimioterapia Tipos especiales(a) Hormonosensibles Hormonoterapia Hormonorresistentes Quimioterapia Los carcinomas adenoides quísticos pueden no requerir quimioterapia si los ganglios son negativos. (a) Tipos histológicos especiales: hormonosensibles (cribiforme, tubular y mucinoso) En el momento actual los esquemas más utilizados son los que incluyen antraciclinas y taxanos administrados de forma secuencial para aquellas pacientes que presentan ganglios positivos. Y en pacientes con ganglios negativos se considera FEC o FAC (5-fluorouracilo, epirubicina y ciclofosfamida o (5-fluorouracilo, adriamicina, ciclofosfamida), aunque se debe considerar la inclusión de taxanos. 32 En la actualidad, se sabe que los tratamientos sistémicos adyuvantes proporcionan beneficios significativos en cuanto a la supervivencia libre de enfermedad en la mayoría de las pacientes y un aumento de la supervivencia global en otras muchas enfermas. Los efectos secundarios más frecuentes de la quimioterapia sistémica son: náuseas, vómitos, alopecia y mucositis. 1.9.4. Hormonoterapia El primer fármaco antiestrogénico utilizado ha sido el tamoxifeno, que ha demostrado su beneficio en todas las mujeres pre y post-menopáusicas con receptores estrogénicos positivos o desconocidos, tanto en el control local de la enfermedad como en la supervivencia, independientemente del estatus ganglionar. La duración de este tratamiento solía ser de 5 años, pero recientemente se ha comprobado la superioridad de mantenerlo durante más tiempo (Davies et al. 2013). La asociación con quimioterapia produce un beneficio en la supervivencia en mujeres postmenopáusicas con receptores estrogénicos positivos y ganglios positivos, y en todas las pacientes premenopáusicas con receptores estrogénicos positivos independientemente del estatus ganglionar. El tamoxifeno, a pesar de ser un antiestrógeno potente, en la mayor parte de las mujeres premenopáusicas es insuficiente para producir el bloqueo completo, por lo que se debe realizar ablación ovárica, generalmente con agonistas de la LHRH. En las mujeres postmenopáusicas, en las cuales solo existe síntesis periférica de estrógenos, se consigue el bloqueo hormonal con tamoxifeno aisladamente. Una alternativa al tamoxifeno en la actualidad, son los inhibidores de la aromatasa (anastrozol, letrozol, exemestano). En un estudio randomizado se demostró un aumento estadísticamente significativo en la supervivencia libre de enfermedad, en las pacientes postmenopáusicas a las que se trató con letrozol tras cinco años de tamoxifeno. También existen esquemas que usan de forma secuencial el tamoxifeno y los inhibidores de la aromatasa (2 y 3 años, 33 respectivamente). En líneas generales, todos los inhibidores de la aromatasa han demostrado su eficacia en primera línea en adyuvancia y en enfermedad metastásica en pacientes postmenopáusicas. 1.9.5. Inmunoterapia El trastuzumab, cuyo nombre comercial es Herceptin®, es un anticuerpo monoclonal que bloquea el dominio extracelular del receptor de membrana HER2, que está sobreexpresado hasta en el 20-25% de los cánceres de mama. Dicha sobreexpresión es un indicador de mal pronóstico de la enfermedad. Hay muchos estudios que demuestran su utilidad en el aumento de la supervivencia de las pacientes con sobreexpresión de dicho receptor, por lo que está aceptado su uso en todos los cánceres de mama con sobreexpresión de HER2. La duración del tratamiento debe limitarse a un año, ya que no se ha encontrado beneficios al prolongarlo durante dos años (Goldhirsch et al. 2013a). Debido a la alta toxicidad cardiaca si se asocia a antraciclinas se debe usar también asociado a taxanos. Los inhibidores de la tirosina-quinasa (gefitinib, erlotinib, cetuximab) se usan asociados a quimioterapia u hormonoterapia consiguiendo cierto beneficio. El lapatinib, asociado a capecitabina ha demostrado un aumento en el tiempo de progresión del cáncer metastásico. En cuanto a los antiangiogénicos, se están investigando anticuerpos que bloquean la unión del VGEF al receptor (bevacizumab) o que inhiben el receptor del VEGF (sunitinib) con objeto de bloquear la angiogénesis tumoral. Sus resultados son todavía limitados. 1.9.6. Quimioterapia neoadyuvante Consiste en la administración del tratamiento sistémico antes de la cirugía definitiva y de la radioterapia con la intención de conseguir un manejo quirúrgico conservador de la mama. Se trata de tumores que por su tamaño y 34 características requieren de otros tratamientos previos para disminuir el tamaño y permitir una cirugía de garantía. Debido a que la respuesta objetiva al tratamiento en este tipo de pacientes es frecuente, existen muchas mujeres en las que se logra la disminución del tamaño tumoral, y por lo tanto un tratamiento quirúrgico conservador. Sin embargo, aún no se han demostrado beneficios en la supervivencia global de la enfermedad. 35 2.#BIOPSIA#SELECTIVA#DEL#GANGLIO#CENTINELA# 2.1#ANATOMÍA#DEL#SISTEMA#LINFÁTICO# 2.1.1. Generalidades El sistema linfático es una compleja red de canales que drenan fluidos y proteínas desde el espacio intersticial de los tejidos y órganos del cuerpo humano hacia la circulación central, y a la vez, un sistema de control inmunológico que engloba los ganglios linfáticos periféricos y los linfocitos circulantes. Los canales linfáticos tienen la función de devolver el ultrafiltrado capilar y las proteínas, además de las bacterias, micelas de grasa, y células inmunitarias, hacia la circulación general a través de las venas del cuello. El flujo linfático total del organismo en reposo, a través de este sistema de canales, es de aproximadamente 2-4 litros por día, pero existen grandes variaciones dependiendo de los distintos órganos. El sistema linfático se origina en una red de capilares terminales ciegos que absorben el fluido desde el espacio intersticial y que se denominan capilares linfáticos iniciales. Estos capilares se unen y forman los vasos linfáticos colectores que drenan la linfa hacia los vasos linfáticos aferentes y por último la conducen hasta los ganglios linfáticos. Los ganglios linfáticos están diseminados a lo largo del organismo, de tal forma que uno o varios vasos linfáticos aferentes suelen drenar a uno o varios ganglios. Desde éstos, emergen a su vez los vasos linfáticos eferentes que drenan la linfa hacia conductos linfáticos de mayor calibre, llamados vasos linfáticos mayores que son los que llevan el fluido hacia las grandes venas del cuello a través del conducto torácico (Fig.7). 42 ! Vaso%linfá+co% aferente% Vénulas% postcapilares% Centro%germina+vo% Corteza% externa% Corteza% interna% Cordón%medular% Seno%medular% Vaso%linfá+co% eferente% Arteria% Vena% Cápsula% Trabéculo% Seno%% marginal% Seno%% intermedio% Figura 11. Estructura del ganglio linfático. La función principal del ganglio es filtrar la linfa y actuar como un centro germinal de las repuestas inmunes. Los vasos linfáticos aferentes penetran en los ganglios a través de la corteza, favoreciendo el flujo de la linfa hacia los sinusoides del interior del ganglio, donde se liberan los linfocitos y los antígenos extraños. Además, en cada ganglio existe una red continua de capilares sanguíneos que drenan hacia las vénulas endoteliales, de manera que los linfocitos de la sangre pueden volver hacia los ganglios a través de los espacios intercelulares existentes en dichas vénulas endoteliales. Los ganglios linfáticos por lo tanto, actúan como filtros, al poseer una estructura interna de tejido conectivo fino en forma de red rellena de linfocitos que recogen y destruyen bacterias y virus. La linfa llega a través de los vasos aferentes, se filtra dentro del ganglio y se forma la respuesta inmunitaria humoral o celular correspondiente, al entrar en contacto con los componentes activos inmunitarios. Una vez filtrada la linfa, esta sale por los vasos linfáticos eferentes que abandonan el ganglio a través del hilio, y propaga la respuesta inmunitaria. 43 2.1.2. Sistema linfático de la mama La mama es un órgano que deriva embriológicamente del ectodermo, por lo que en realidad es un órgano de la piel, como lo pueden ser las uñas o el pelo. Este hecho explica, por ejemplo, la interconexión que existe entre los conductos linfáticos de la piel que recubre la mama y los de la misma glándula, y hace que el drenaje linfático de ambas estructuras sea prácticamente superponible. El tejido propiamente glandular de la mama está situado entre los vasos linfáticos de la dermis que la recubre y los vasos colectores profundos del plano posterior, estando ambos íntimamente anastomosados entre sí. La estructura valvular de los canales linfáticos hace que el flujo linfático sea unidireccional: de la superficie a la profundidad. De esta forma, la linfa fluye desde el plexo subareolar por medio de los conductos linfáticos de los conductos galactóforos, hasta los plexos perilobular y subuctáneo profundo y de ahí a los ganglios regionales (Turner-Warwick 1959). La mayoría de los vasos linfáticos de esta red intramamaria atraviesan la fascia por la prolongación axilar de la glándula, por lo que el drenaje linfático de la mama tiene lugar de forma predominante hacia la axila. Los vasos linfáticos de la glándula mamaria comienzan en un plexo del tejido conectivo y en las paredes de los conductos galactóforos, que se comunican con el plexo subareolar cutáneo de Sappey situado alrededor de la areola. Existe otro plexo de vasos diminutos subyacente a la fascia profunda, pero que no es tan importante en el drenaje linfático normal. Los vasos eferentes que abandonan la glándula pasan cerca del borde axilar anterior a través de la fascia axilar hacia los ganglios linfáticos pectorales. Algunos vasos linfáticos pueden drenar directamente hacia ganglios subescapulares. Los vasos linfáticos de la región superior de la glándula mamaria drenan hacia los ganglios supraclaviculares, infraclaviculares o axilares (Fig.12). Los ganglios axilares reciben más del 75% de la linfa de la glándula mamaria. El resto de la linfa, especialmente la que proviene de la zona medial, suele drenar hacia la cadena mamaria interna a 44 través de los vasos linfáticos que acompañan a las ramas perforantes de la arteria torácica interna. ! Figura 12. Representación esquemática del drenaje linfático de la mama. (A) Músculo pectoral mayor, (B) Ganglios axilares nivel I, (C) Ganglios axilares nivel II, (D) Ganglios axilares nivel III, (E) ganglios linfáticos supraclaviculares, (F) ganglios linfáticos de la cadena mamaria interna. En ocasiones, los vasos linfáticos siguen las ramas laterales cutáneas de las arterias intercostales posteriores hacia los ganglios intercostales. Los ganglios axilares están agrupados en nivel inferior o nivel I (los que están debajo del pectoral menor), nivel medio o II (los que están detrás del pectoral menor), y III nivel o superior (ganglios entre el pectoral menor y el borde inferior de la clavícula). El drenaje de los ganglios hacia la axila suele ser primero al nivel I y desde ahí al resto, sin embargo, el drenaje directo hacia los niveles II o III tampoco es infrecuente. Puede haber uno o dos ganglios entre el pectoral mayor y el menor, llamados ganglios de Rotter’s. 2.2.#FISIOLOGÍA#DEL#SISTEMA#LINFÁTICO# 2.2.1. Formación de la linfa La formación de la linfa, que es esencialmente el llenado de los capilares linfáticos iniciales, es el mayor determinante del flujo linfático. Una vez que la linfa entra en los vasos linfáticos colectores, es impulsada a través de los mismos por contracciones activas, y su flujo es unidireccional. La velocidad del 45 movimiento de la linfa desde la sangre hacia los capilares linfáticos atravesando el espacio intersticial puede expresarse según la siguiente relación: Vc = Kc [(Pc – Pt) – Rp (Πc - Πt )] Donde Vc es el volumen del filtrado capilar, Kc el coeficiente de filtración, Pc la presión hidrostática capilar, Pt la presión hidrostática del fluido intersticial, Rp el coeficiente de reflexión de las proteínas del plasma, Πc la presión oncótica de las proteínas del plasma, y Πt la presión oncótica del fluido intersticial. Como resultado del disbalance entre las fuerzas hidrostáticas transcapilares y las fuerzas oncóticas, se produce una presión de empuje que produce un drenaje continuo del fluido desde los capilares sanguíneos hacia el intersticio tisular. Esta pérdida de fluido normalmente está compensada por un drenaje idéntico del mismo desde el intersticio hacia los capilares linfáticos. Se han propuesto diferentes mecanismos para explicar la entrada del fluido intersticial en los capilares linfáticos iniciales. El más aceptado es el que defiende que los solapamientos de las uniones interendoteliales de dichos capilares actúan como válvulas que favorecen el movimiento unidireccional del fluido desde el espacio intersticial hacia la luz de los vasos linfáticos. Cuando se comprimen los capilares linfáticos, debido a las contracciones del tejido circundante o a las pulsaciones arteriales, se exprime el contenido y se propulsa la linfa en sentido anterógrado. Cuando cesa dicha compresión, los capilares linfáticos vuelven a su estado original, cae la presión intraluminal y las válvulas se abren, facilitando de nuevo el llenado de dichos capilares. Esto se consigue gracias a que los filamentos de anclaje de las células endoteliales al tejido tiran de las mismas, permitiendo la apertura del capilar y estableciendo una diferencia de presión a través de la pared linfática suficiente como para extraer el fluido desde el espacio intersticial. Otro mecanismo propuesto para explicar el llenado de estos capilares linfáticos es que la concentración de proteínas en los capilares linfáticos iniciales es tres veces mayor que en el 46 espacio intersticial lo que produce un gradiente de presión osmótica hacia el interior que desplaza el fluido hacia los capilares linfáticos iniciales. 2.2.2. Drenaje de la linfa La linfa se mueve a través de los vasos linfáticos colectores para ser transportada en última instancia hacia la vena subclavia, en un proceso regulado por diferentes factores extrínsecos e intrínsecos (Aukland and Reed 1993). En los vasos linfáticos que poseen músculo liso en sus paredes, que son aquellos localizados en las extremidades inferiores y en el conducto torácico, tienen lugar contracciones rítmicas intrínsecas con una frecuencia que oscila entre 10-15 por minuto. Se requiere una presión de distensión transmural de unos 2-4 cm H2O para iniciar las contracciones del linfangión. En condiciones normales, las contracciones del linfangión aumentan la presión intraluminal en 1 o 2 mm de Hg, pero esto puede variar en las diferentes regiones del cuerpo. La contracción del linfangión tiene lugar en cuatro fases: contracción isomérica corta, fase de eyección, relajación isométrica corta, y fase de llenado. La frecuencia de la contracción y el volumen de eyección aumentan conforme se distiende el linfangión. Además, se sabe que las catecolaminas, en concentración fisiológica aumentan la frecuencia y la amplitud de las contracciones y que los beta-agonistas, como por ejemplo la isoprenalina, reducen tanto la frecuencia como la fuerza de las contracciones. La serotonina aumenta el tono basal de los linfangiones e incrementa la amplitud de las contracciones a altas concentraciones. La bradiquinina por su parte, puede aumentar el flujo linfático como efecto secundario del aumento de la permeabilidad capilar y de la formación de fluido intersticial. Las prostaglandinas A2, B2 y F2 y el tromboxano A2 y los leucotrienos B4, C4 y D4 elevan la frecuencia y la fuerza de las contracciones de los linfangiones. Las prostaglandinas E1, E2 e I2 inhiben la motilidad linfática. Los iones de calcio son importantes para el control del marcapasos del linfangión y para la propagación del impulso generado. Por último, sabemos que la acetilcolina 47 mejora las contracciones, mientras que la cafeína y los anestésicos las deprimen. Las compresiones externas ejercidas de forma intermitente sobre los canales linfáticos mejoran el flujo a través de los mismos, mientras que las compresiones externas de carácter continuo o mantenido lo reducen. Respecto a los movimientos activos de las extremidades, se sabe que la contracción muscular comprime los vasos linfáticos colectores de forma intermitente y produce un incremento discontinuo en la presión dentro de dichos vasos, lo que facilita el flujo a través de los mismos. A su vez, las válvulas localizadas en los vasos linfáticos permiten que la presión aumente progresivamente en los sucesivos segmentos. También hay cierta evidencia de que las contracciones musculares pueden producir un aumento en la filtración capilar neta, sin embargo se desconoce hasta qué punto dichas contracciones pueden facilitar el llenado de los capilares linfáticos iniciales. Igualmente se sabe, que el masaje externo de determinada zona de drenaje produce un incremento inmediato del flujo linfático, y esto puede aplicarse durante el mapeo linfático para aumentar el flujo de los agentes administrados para localizar determinados ganglios regionales. Los movimientos respiratorios producen cambios intermitentes en las presiones intratorácicas e intraabdominales, al igual que la tos y los estornudos, y éstos cambios de presión facilitan el drenaje de la linfa de los vasos linfáticos abdominales. 2.2.3. Presión, resistencia y flujo Existen considerables variaciones en las presiones registradas en las diferentes regiones del sistema linfático. Las presiones registradas en los linfáticos pre-ganglionares dependen de la contractilidad intrínseca del linfangión y de los movimientos activos o pasivos de los músculos vecinos. La presión hidrostática en principio no influye en las presiones linfáticas periféricas. La presión en los linfáticos colectores de la pierna varía entre 0 y 5 48 mm de Hg durante la diástole de los linfangiones. Durante la fase sistólica, la presión mayor puede alcanzar los 50 mm de Hg y llegar a 100 si existe alguna obstrucción. La resistencia al flujo linfático en las grandes cisternas linfáticas, como el conducto torácico, es baja. La resistencia en los ganglios regionales es entre 50 y 200 veces mayor que la resistencia de las cisternas linfáticas. La resistencia de los ganglios linfáticos parece disminuir cuando aumenta la presión de flujo y la perfusión. El aumento de presión en las venas que drenan un ganglio linfático aumenta la resistencia del ganglio al flujo de la linfa. El flujo linfático postganglionar en el conducto torácico humano es aproximadamente entre 1 y 3 litros por día. El hígado contribuye en un 30-50% de la totalidad de este volumen. El flujo linfático intestinal es el segundo gran contribuyente al flujo del conducto torácico, y aumenta con las comidas. Las extremidades contribuyen tan sólo en un 10%, y depende de los movimientos activos o pasivos. Existe una marcada variación diurna del flujo linfático. Durante la noche, el flujo linfático es bajo y las concentraciones de enzimas y proteínas son elevadas. El flujo linfático puede aumentar hasta un 83% durante las contracciones musculares observadas en el ejercicio y hasta un 117% durante una inmersión de los pies en agua caliente. Existe una relación inversa entre el flujo linfático y la concentración de proteínas en la linfa. La estasis venosa puede disminuir el flujo linfático hasta un 50%. 2.2.4. Composición de la linfa Los linfáticos iniciales parecen permitir el equilibrio de las proteínas plasmáticas entre el fluido intersticial y la linfa. Existe una pequeña fuga o pérdida de proteínas desde los conductos colectores debido a pérdidas a través de las aperturas de las uniones endoteliales. En condiciones normales hay poca 49 pérdida de proteínas en los ganglios linfáticos, pero puede ocurrir que aumente la pérdida de proteínas mediante exudación hacia espacios perinodales si la presión en el linfático eferente es mayor de 8 mm de Hg. La mayoría de las proteínas de la linfa proceden de las proteínas del plasma, que se incorporan a dicho fluido por filtración, difusión y transporte vesicular. La linfa contiene todas las fracciones de proteínas del plasma pero a una concentración inferior y con un mayor porcentaje de proteínas de bajo peso molecular. Una pequeña contribución de las proteínas linfáticas puede derivar de las proteínas sintetizadas en los tejidos. Existe una alta concentración de inmunoglobulina G en la linfa del intestino delgado que deriva de la absorción de la misma ingerida. La concentración de proteínas de la linfa del hígado es menor que la encontrada en el suero de la sangre venosa del hígado, lo que sugiere que la proteína sintetizada nuevamente es liberada en la circulación sanguínea antes que en la linfa. Los lípidos de la linfa y del plasma son triglicéridos, fosfolípidos, esteres de colesterol, ácidos grasos y colesterol libre. Las concentraciones de lípidos cambian considerablemente tras las comidas. El contenido de lípidos de la linfa intestinal y hepática es mucho mayor que en otras regiones. Los ratios de lípidos son similares para la mayoría de los órganos, pero son mayores en la linfa intestinal y hepática. Las enzimas normalmente presentes en el plasma están también presentes en la linfa, pero generalmente en concentraciones inferiores. La actividad de una enzima en la linfa refleja la del plasma, pero también depende de la presión de los capilares, la microestructura del capilar, el tamaño molecular de la enzima o la tasa del flujo linfático del tejido en particular. Otras sustancias que también son transportadas en la linfa, pero en menor concentración, son las hormonas y los factores de la coagulación. La mayoría de las células en la linfa humana periférica son linfocitos (aproximadamente el 50% son linfocitos T, 10% linfocitos B, 6% fagocitos, 9% neutrófilos, 0,2% eosinófilos y 15% eritrocitos). 50 2.2.5. Limpieza de partículas extrañas La captación de partículas extrañas de tamaño coloidal, en la cual se fundamenta la técnica a estudio en este trabajo, ocurre a través de dos vías: a través del endotelio mediante vesículas endoteliales y a través de las uniones intercelulares. Tras una inyección de dichas partículas en el espacio intradérmico, la transferencia de partículas a través del endotelio linfático ocurre en pocos segundos. Las partículas coloidales pueden verse entre las fisuras intercelulares los primeros minutos tras dicha inyección. La linfa de la mayoría de los tejidos pasa a través de uno o más ganglios linfáticos en su camino desde el espacio intersticial hasta el torrente circulatorio. El ganglio linfático filtra la linfa y extrae las partículas antigénicas y las células viejas mediante fagocitosis. Cuando las partículas de tamaño coloidal se inyectan intramuscularmente viajan rápidamente a través de los canales linfáticos como partículas libres hasta llegar a los ganglios regionales. En los ganglios son fagocitadas y almacenadas por los macrófagos. Una pequeña proporción de estas partículas son fagocitadas por las células endoteliales de los linfáticos. La filtración de la linfa en las estaciones ganglionares puede estar influenciada por varios factores. La radioterapia, por ejemplo, puede disminuir marcadamente la capacidad de filtración de los ganglios por fibrosis nodal y perinodal. Algunos quimioterápicos como el fluorouracilo (pero no el metotrexate) pueden disminuir la filtración ganglionar de la linfa. 51 2.3.#INTRODUCCIÓN#AL#CONCEPTO#DE#GANGLIO#CENTINELA# La comprensión de la anatomía y fisiología del sistema linfático es importante para entender los fundamentos en los que se basa el mapeo linfático y la técnica de la biopsia del ganglio centinela. Como se ha visto, el sistema linfático es una red de canales que drenan fluidos y proteínas desde el intersticio de los órganos y tejidos humanos y la transportan hacia los ganglios linfáticos: los agentes utilizados para el mapeo linfático regional y localización del ganglio centinela siguen las mismas vías. Ganglio centinela Es el primer o los primeros ganglios linfáticos que reciben la linfa directamente desde el lugar donde asienta el tumor original, y por lo tanto, el primero o los primeros en recoger las células tumorales diseminadas por esta vía. Ganglio secundario o no centinela Todos aquéllos que reciben la circulación linfática a través de un ganglio centinela. Biopsia del ganglio centinela La biopsia del ganglio centinela es una técnica quirúrgica mínimamente invasiva que consiste en la localización, extirpación y análisis del ganglio centinela con fines diagnósticos y pronósticos fundamentalmente. El tipo de biopsia utilizado en esta técnica es escisional, también conocida como exéresis: es decir, consiste en la extirpación completa de un determinado órgano, tumor o estructura, que se realiza normalmente en el quirófano bajo anestesia general o local y con cirugía mayor o menor respectivamente. Por lo tanto la biopsia del ganglio centinela no consiste en tomar una muestra del ganglio sino en extirparlo por completo. Hasta el desarrollo del concepto del ganglio centinela se pensaba que la diseminación tumoral linfática era un proceso aleatorio, pero la técnica objeto de estudio del presente trabajo nació basándose en la teoría de que dicho 58 inyección fue peritumoral o intracavitaria en el caso de pacientes con biopsias previas de la mama. Durante la intervención se realizaba una incisión axilar con la consiguiente disección de los planos correspondientes hasta encontrar tractos linfáticos o ganglios teñidos de azul. Quizá debido a la complejidad de la técnica quirúrgica, el autor dio mucha importancia a la existencia de una curva de aprendizaje, hasta tal punto que analizó los resultados en función del número de orden en el que fueron realizados los procedimientos. Así por ejemplo, en las primeras 87 pacientes el porcentaje de identificación del ganglio centinela fue tan sólo del 58,6%, que aumentó hasta el 72,4% en las últimas 87, y hasta el 78,0% en las últimas 50 (Giuliano et al. 1994). Esta división hacía difícil la comprensión de los datos, pero lo que quedaba claro era que no superaba los resultados de Krag con el uso de radiotrazadores. Además aparecieron cinco casos en los cuales el ganglio centinela estaba libre de enfermedad pero había metástasis en algún otro ganglio axilar (falsos negativos). No obstante, como explicará Roumen tres años más tarde (Roumen et al. 1997), el porcentaje de falsos negativos estaba mal calculado, ya que Giuliano lo había referido al total de procedimientos, cuando lo correcto es colocar en el denominador el número de casos verdaderamente positivos que se han encontrado. De esta forma, el 4.3% que describe llegaría a alcanzar el 13.7%, que supone más del triple de lo que figura en el artículo (Roumen et al. 1997). Es importante resaltar que, al igual que en el melanoma, en este estudio se utilizaron técnicas de inmunohistoquímica para el análisis del ganglio centinela, aunque sólo para la reevaluación de los falsos negativos. La repercusión de este trabajo fue grande desde el punto de vista científico, y en ello quizá influyeran varios hechos; en primer lugar se trataba de la primera serie larga de pacientes que aparecía en la literatura, además Giuliano había contado con el apoyo del prestigioso Morton, y por último el artículo había aparecido en una revista con un índice de impacto seis veces superior al de la publicación que hiciera Krag un año antes. Por todo esto, la discusión científica que se generó con otros investigadores fue bastante amplia, y muchos de ellos coincidieron en señalar varios aspectos controvertidos: ¿cómo aumentar el 59 porcentaje de identificación del ganglio centinela? ¿Podría la gammagrafía y el uso de radiotrazadores aportar beneficio a esta técnica al igual que lo había demostrado con el melanoma? ¿Podría aplicarse la técnica anatomopatológica de análisis intraoperatorio de secciones congeladas? Precisamente esta última cuestión la abordó Giuliano en su siguiente trabajo, que se publicó un año más tarde (Giuliano et al. 1995). En dicho trabajo, desarrolló la aplicación de la técnica anatomopatológica intraoperatoria utilizada por Morton para el melanoma, comparando la incidencia de metástasis y micrometástasis en la biopsia del ganglio centinela con la de la linfadenectomía axilar completa. Los ganglios centinelas se analizaron exhaustivamente, y se utilizaron técnicas de inmunohistoquímica, mientras que el resto de ganglios axilares se analizaron con el estudio tradicional de hematoxilina-eosina. Los resultados de este estudio supusieron un gran avance en la comprensión de la dinámica de la diseminación metastásica y del estadiaje del cáncer de mama, ya que se descubrió que la incidencia de micrometástasis detectadas en los ganglios centinelas era considerablemente mayor (38.2%) a la observada en el resto de los ganglios axilares (10.3%), con un alto nivel de significación estadística (p < 0.0005). Por lo tanto, después de este trabajo de Giuliano, la comunidad científica empezó a aceptar que la biopsia selectiva del ganglio centinela no sólo parecía ser una técnica útil en el estadiaje de las pacientes con cáncer de mama, sino que además podría superar la eficacia del gold standard aceptado hasta el momento, que era la linfadenectomía axilar completa. El primer trabajo que combinó dos técnicas de marcaje, radiotrazador y colorante, lo publicó en 1997 J. Albertini, del Lee Moffit Cancer Center (Tampa, Florida). Basándose en la experiencia de Krag y de Giuliano, diseñó un método combinado para la detección del ganglio centinela: sulfuro coloidal filtrado marcado con 99mTecnecio y colorante azul de isosulfán al 1%, ambos inyectados en la región peritumoral (Albertini et al. 1996). La eficacia de la técnica llegó a alcanzar el 91,9%, y el porcentaje de identificación del ganglio centinela superó con creces lo publicado hasta la fecha, siendo del 95%; por lo que el autor concluyó que la técnica combinada aumentaba la eficacia y la 60 precisión del procedimiento. En esta serie de pacientes no se detectó ningún falso negativo, y el autor lo atribuyó a que no se incluían casos que presentaran biopsia previa de la lesión mamaria, sugiriendo que en ese tipo de pacientes se podría ver alterado el drenaje linfático y resultar en un falso negativo. También en 1996 se publicaron los primeros trabajos de los grupos europeos. En una revista de escasa difusión aparecieron dos artículos de dos centros holandeses en páginas consecutivas (Meijer et al. 1996; Nieweg et al. 1996). Ambos trabajos son series cortas de pacientes, estructurados como estudios de validación, pero con la diferencia de que se localizó el ganglio centinela en la pieza de la linfadenectomía y no in vivo. Nieweg, siguiendo los pasos de Armando Giuliano, realizó su estudio con inyección intratumoral de colorante (Azul Patente, en este caso) (Nieweg et al. 1996), mientras que el otro, grupo formado por Pijpers y Meijer siguiendo a Krag y a Albertini, utilizaron radiotrazadores administrados en la periferia del tumor (Meijer et al. 1996), pero a diferencia de estos últimos no inyectaron sulfuro, sino albúmina coloidal marcada con 99mTecnecio. En ambas series el porcentaje de identificación del ganglio centinela superó el 90%, y en ningún caso aparecieron falsos negativos. Ese mismo año, The Lancet publicó la experiencia europea más amplia que había hasta la fecha. El grupo de Milán, encabezado por Umberto Veronesi, aportó sus resultados en 163 pacientes incluidas en un estudio de validación (Veronesi et al. 1997). Sólo se utilizaron radiotrazadores, y apareció por primera vez la vía de administración subdérmica en la piel suprayacente a la lesión mamaria. El porcentaje de identificación del ganglio centinela con este tipo de inyección resultó ser el mayor documentado hasta el momento (98,2%), y los autores se basaron en ello para defender la superioridad del método con radiotrazadores frente al uso de colorantes, señalando que estos últimos no eran necesarios. Aparecieron cuatro falsos negativos, que representaron el 2,5% de todos los casos, y el 5,4% de las pacientes con ganglios negativos. Sin embargo, en ningún momento lo refirieron al total de pacientes con ganglios positivos, que es la forma correcta de expresar el porcentaje de falsos negativos, y que para esta serie en concreto sería del 4,7%. Dos de estos 61 cuatro casos eran carcinomas multifocales, lo que llevó a los autores a concluir que la multifocalidad podría ser una causa de falsos negativos, por lo que decidieron desaconsejar la biopsia del ganglio centinela en pacientes con estas características. Otro de los temas al que hacía referencia este trabajo era al análisis anatomopatológico del ganglio centinela. En los primeros 56 casos se analizó dicho ganglio de manera diferida y con la tinción habitual de hematoxilinaeosina. En las últimas 107 pacientes, se decidió enviar el ganglio centinela en fresco para hacer el estudio intraoperatorio de secciones congeladas. Sin embargo, en el 17% de los casos el diagnóstico intraoperatorio fue falsamente negativo, ya que se encontraron focos de micrometástasis en el estudio diferido que habían pasado desapercibidas durante la intervención. Por eso, los autores concluyeron que debía buscarse un método intraoperatorio adecuado para determinar la afectación del ganglio centinela, ya que dependiendo de dicho resultado se realizaría o no la linfadenectomía axilar. Este trabajo de Veronesi no solo fue pionero en la introducción de la inyección subdérmica, sino que además fue el primero en proponer la biopsia del ganglio centinela para la correcta estadificación de las pacientes que se fueran a someter a quimioterapia neoadyuvante antes de la intervención. Sin embargo, la decisión más criticada, y la que marcaría la revolución en el tratamiento quirúrgico del cáncer de mama hasta nuestros días, sería la de comenzar inmediatamente la aplicación de la técnica en pacientes con tumores menores de 1,5 cm dejando la linfadenectomía axilar a expensas de la afectación o no del ganglio centinela. Otro grupo holandés, liderado por Roumen, publicó meses más tarde un estudio de validación en el que participaron 83 pacientes utilizando radiotrazadores con inyección peritumoral (Roumen et al. 1997). Los resultados fueron alentadores: porcentaje de identificación del ganglio centinela: 79.5%, sensibilidad: 96.0%, porcentaje de falsos negativos: 0.4%. Uno de los aspectos novedosos de su trabajo fueron los dos casos en los que se evidenció un drenaje exclusivo a la cadena mamaria interna, sin visualización por tanto de 62 ganglios centinelas en la región axilar. Este hecho les llevó a concluir que la linfogammagrafía previa a la intervención podría ser de extraordinaria importancia para el manejo quirúrgico de las pacientes, ya que podría aportar una valiosa información sobre los drenajes a localizaciones inesperadas. En este trabajo también se hacía una revisión bibliográfica de lo publicado hasta ese momento sobre la biopsia del ganglio centinela en el cáncer de mama. Roumen describía con claridad que no tiene sentido hablar de especificidad ni de valor predictivo positivo de la técnica, ya que estas variables por definición serán siempre del 100%, puesto que el estado del ganglio centinela y de la axila son variables dependientes. Además, fue el primer autor en defender que el número de falsos negativos detectados en los estudios de validación deberían compararse sólo con los casos de afectación metastásica axilar, y que es ése el verdadero valor de la sensibilidad. De esta forma, corregiría a Giuliano afirmando que la sensibilidad de la técnica en sus pacientes era tan sólo del 88% (Giuliano et al. 1995). Pero las consecuencias de la revisión literaria llevada a cabo por Roumen fueron aún más importantes: se hizo evidente la diversidad de procedimientos empleados en los distintos centros, lo que llevó al autor a preguntarse cuál sería la técnica que tendría mayor porcentaje de identificación del ganglio centinela con el menor índice de falsos negativos. Para contestar a dicha pregunta analizó las variables que creía que podían influir en la eficacia de la técnica: el tamaño del radiotrazador, el lugar de la inyección, el volumen administrado, el tiempo que debe transcurrir entre la inyección y la intervención, y la utilidad de las imágenes dinámicas en la linfogammagrafía. A pesar de que se había generalizado el uso de radiotrazadores, Giuliano siguió utilizando el colorante (Giuliano et al. 1997). En Junio de 1997 publicó sus resultados en 107 pacientes. Así pudo concluir que en sus manos, la técnica tenía un porcentaje de identificación del ganglio centinela que alcanzaba el 93.5%, con una sensibilidad del 100%, no apareciendo ningún falso negativo. Una de las novedades que describió fue la estandarización del estudio anatomopatológico del/los ganglio/s centinela/s: análisis de secciones 63 congeladas intraoperatorio, además de tinción con hematoxilina-eosina e inmunohistoquímica. Lo más novedoso sin duda fue que ateniendo a sus resultados, y al igual que había hecho el grupo de Milán, Giuliano decidió abandonar la linfadenectomía axilar en aquellas pacientes que presentaran el ganglio centinela libre de enfermedad. En 1998 apareció la validación del grupo holandés de Meijer, con 130 pacientes entre las cuales se incluían algunas con biopsias escisionales previas (Borgstein et al. 1998). Para ello, habían empleado una inyección peritumoral de nanocoloides marcados con 99mTecnecio el día antes de la intervención, seguida de una linfogammagrafía precoz y tardía y de la localización intraoperatoria con sonda gamma. El porcentaje de identificación gammagráfico, es decir, de drenaje del ganglio centinela, fue del 89%, y apareció un único falso negativo, que frente a los 44 casos de pacientes con afectación axilar resultó en un 2,3% y no un 1,7% como refieren los autores en el artículo. Lo más interesante de este trabajo fueron las recomendaciones sobre la realización de la técnica y los hallazgos basados en la experiencia de los propios autores. De esta forma, y al igual que lo hiciera Albertini, aparecían alusiones a drenajes no axilares desde el lugar de inyección, ya que en determinados casos habían encontrado ganglios centinelas en la cadena mamaria interna o en la región paraesternal así como supra e infraclaviculares. Siguiendo a David Krag, expusieron la superioridad de la utilización de radiotrazadores frente al colorante, afirmando que la búsqueda del ganglio centinela guiada por una sonda de detección gamma era mucho más eficiente y fácil de aprender que la disección exhaustiva requerida cuando se usaban colorantes aisladamente. Además, como ya hemos comentado, el uso de trazadores radiactivos permitía verificar la extracción del verdadero ganglio centinela mediante la medición de la radiactividad residual una vez extirpado el mismo, y la linfogammagrafía obtenida aportaba información adicional sobre drenajes extra axilares, lo que no ocurría con el colorante. 64 Al final de este trabajo, los autores hacían una serie de recomendaciones para la realización de esta técnica, abordando cuestiones como el tamaño de la partícula inyectada, el volumen administrado y el lugar de inyección. También hacían referencia a los factores mecánicos que podían afectar el drenaje linfático: cicatrices locales, hematomas en el trayecto de drenaje, infiltración masiva de los ganglios linfáticos (Borgstein et al. 1998). Respecto a la aplicación de la técnica en pacientes con biopsia escisional previa, defendían que dicho antecedente podía disminuir la tasa de detección del ganglio centinela, pero que sin embargo no aumentaría el riesgo de falsos negativos y por lo tanto no debería ser una contraindicación para la realización de este tipo de procedimiento. En marzo de ese mismo año aparecieron dos estudios muy similares de dos grupos americanos. Se trataba del liderado por Barnwell de la Universidad de Nueva York en Buffalo (Barnwell et al. 1998) y por Rosen, del Memorial SloanKetering Cancer Center de Nueva Cork (O'Hea et al. 1998). Ambos grupos realizaron la técnica utilizando a la vez colorante y radiotrazador, y obtuvieron resultados similares, con una identificación del ganglio centinela mayor del 90%. La diferencia estribaba en que el grupo del Memorial encontró un porcentaje de falsos negativos del 17,6%, que la atribuyeron principalmente a la curva de aprendizaje, y que les llevó a ampliar la serie de pacientes estudiadas y a publicar sus resultados al año siguiente en una población más amplia (Hill et al. 1999). Otro de los autores que se animó a hacer recomendaciones sobre la realización de la técnica fue Charles Cox, que las publicó en 1998 en Annals of Surgery. Para ello, se basó en su amplia experiencia, ya que en el estudio entraron a formar parte 466 mujeres, y era por lo tanto, la serie más larga publicada hasta el momento (Cox et al. 1998). Los resultados fueron muy buenos, ya que la identificación del ganglio centinela alcanzó el 94.4% de los casos, y tan sólo encontraron un falso negativo, que finalmente supuso un 0.9%. Las recomendaciones que realizó este autor van desde la necesidad de realizar una linfadenectomía axilar en los casos en los que existe fallo en la detección del ganglio centinela o éste es positivo, hasta que es preciso realizar 65 un periodo de validación, con un entrenamiento y una curva de aprendizaje apropiada. También abordó temas como la radioprotección, la realización de protocolos de actuación o el seguimiento de las pacientes que se han sometido a dicha técnica. En 1998 vio la luz el primer estudio de validación multicéntrico, que había sido encabezado por David Krag, y en el que entraron a formar parte 11 instituciones diferentes (Krag et al. 1998). La eficacia de la técnica se acercó en este caso al 94%, y aparecieron 13 casos de falsos negativos, todos ellos con tumores localizados en cuadrantes externos (12,8%). Los autores concluyeron que los fallos en la detección del ganglio centinela en su serie de pacientes se debía a varios factores: pacientes que habían sufrido una biopsia escisional previa, aquellas cuya edad superaba los 50 años, y las que presentaban el tumor en los cuadrantes internos, ya que según ellos, hacía falta más volumen para forzar el drenaje hasta las estaciones ganglionares de la axila. El drenaje a la cadena mamaria interna ocurrió en el 4,3% de los casos. Un año más tarde, en 1999, Veronesi también expuso su experiencia en una serie larga de 376 pacientes (Veronesi et al. 1999). Su estudio mostró la mayor eficacia técnica publicada hasta la fecha: 98,7%. Pero sin duda, una de las mayores aportaciones de este trabajo fue el nuevo método de análisis intraoperatorio del ganglio centinela, que permitió bajar la tasa de falsos negativos al 6,7%. Los buenos resultados de este trabajo llevaron a los autores a proponer la realización de un ensayo clínico randomizado en pacientes sometidas a biopsia del ganglio centinela frente al tratamiento estándar de la linfadenectomía axilar, con el objetivo de determinar si la nueva técnica era realmente eficaz. Este ensayo se publicaría años más tarde y marcaría un hito en la implantación de la biopsia del ganglio centinela en la práctica clínica diaria, y en el manejo quirúrgico del cáncer de mama (Veronesi et al. 2003). En este escenario surgió la idea del presente trabajo. La necesidad de adecuar el tratamiento conservador de la axila en las pacientes diagnosticadas de cáncer de mama, hacía preciso el diseño de un estudio de aplicabilidad de la técnica de la biopsia del ganglio centinela en nuestro medio y la 66 implementación práctica de esta nueva opción quirúrgica, con la finalidad de ir abandonando progresivamente el vaciamiento axilar, que clásicamente había acompañado a la tumorectomía o a la mastectomía, como método de estadificación. 2.5.#ETAPAS#EN#LA#INVESTIGACIÓN#DE#LA#TÉCNICA#DE#LA#BIOPSIA#DEL#GANGLIO# CENTINELA## Desde el punto de vista cronológico, se describen diferentes etapas en la investigación de la biopsia del ganglio centinela en las enfermas con cáncer de mama. - Primera etapa: Perfeccionamiento técnico Durante el periodo que va desde el año 1992 a 1996, se analizaron diferentes métodos de marcaje del ganglio centinela con la intención de perfeccionar la técnica, y se describió la utilización de radiotrazadores, colorantes y la combinación de los mismos. - Segunda etapa: Validación técnica La segunda etapa (1995-2001) generó la mayoría de la literatura científica sobre la técnica de la que disponemos en la actualidad, y en ella se publicaron los estudios de validación de los principales grupos investigadores, en los cuales se comparaban los resultados histológicos de la linfadenectomía axilar frente a la biopsia del ganglio centinela. Los estudios de validación se basan todos en el mismo principio. Su objetivo es comprobar que la teoría del ganglio centinela es válida, es decir, que la ausencia de afectación metastásica del mismo permite afirmar que el resto de la cadena ganglionar se encuentra indemne. Para ello, todos los estudios diseñados de esta manera realizan la biopsia del ganglio centinela y la linfadenectomía axilar y comparan los resultados histológicos de ambas. También durante esta etapa se describieron las aplicaciones de la técnica en situaciones clínicas especiales (carcinomas in situ, quimioterapia 67 neoadyuvante, carcinoma localmente avanzado, etc.) y se realizaron numerosas revisiones no sistemáticas. - Tercera etapa: Estudios multivariantes La experiencia acumulada en los principales grupos de investigación ha posibilitado la existencia de una tercera etapa. Desde el año 2000 hasta la actualidad, se han realizado análisis estadísticos para resolver algunas cuestiones relacionadas con la práctica clínica, entre las cuales ha destacado la identificación del perfil de paciente con riesgo de falso negativo, o los criterios de baja probabilidad de afectación en otros ganglios centinelas. - Cuarta etapa: Ensayos clínicos Finalmente, la cuarta etapa en el estudio de la biopsia del ganglio centinela también se inició en el año 2000, con la puesta en marcha de varios ensayos clínicos que tratarían de analizar el impacto de la técnica en los periodos libres de enfermedad y supervivencia. Sin embargo, si algo ha caracterizado desde el principio el desarrollo e implantación de la biopsia del ganglio centinela en pacientes con cáncer de mama, ha sido sin duda la heterogeneidad en el diseño de los estudios llevados a cabo en cada uno de los centros. La falta de unanimidad en los criterios de inclusión y, especialmente, la ausencia de randomización, no ha permitido en la mayoría de los casos obtener recomendaciones con un adecuado nivel de evidencia científica. Por otro lado, los estudios de revisión publicados se corresponden con revisiones bibliográficas en donde únicamente se recogen datos generales correspondientes a la identificación del ganglio centinela y su concordancia con el estado histológico de la linfadenectomía. No existe por lo tanto una valoración cualitativa de cada experiencia quirúrgica, ni de la metodología llevada a cabo en el estudio, que permita solventar la gran heterogeneidad de los artículos, y que afecta no sólo a la elección de las pacientes, sino a la propia técnica de marcaje. De esta forma, se evidencian discrepancias muy notorias que se intentan resolver continuamente en una sucesión de reuniones consenso, y de actualizaciones de los mismos (Bernet et al. 2010). 74 durante el acto quirúrgico. Una vez extirpado y analizado, éste aportará la información suficiente para determinar si existe o no afectación ganglionar, y si es necesario ampliar el tratamiento con una linfadenectomía regional. Sin embargo, como ya se ha visto, hay una gran variabilidad en la metodología empleada para el marcaje del ganglio centinela, lo que dificulta la comparación entre los estudios de diversos grupos, ya que las diferencias en la realización del procedimiento pueden influir en la eficacia técnica y en la detección de falsos negativos. Las principales variaciones en la metodología del marcaje se refieren al tipo de trazador utilizado, a la localización de la inyección, y a las características del paciente sometido al procedimiento. 2.7.1. Marcaje con colorantes Teniendo en cuenta el concepto de ganglio centinela, es evidente que se precisa de algún sistema fiable para la detección del mismo in vivo, que permita distinguirlo del resto de los ganglios regionales y que facilite su biopsia. La base de este sistema es la utilización de colorantes específicos capaces de reproducir el drenaje linfático de cada paciente. Los trazadores linfáticos precisan cumplir determinadas características fisicoquímicas y farmacocinéticas: deben ser apolares y poco hidrosolubles. El primer trazador utilizado lo utilizó Morton en pacientes con melanoma, y se trataba de un colorante quirúrgico denominado comercialmente Lymphazurin (Isosulfán Blue Vital Dye. Lymphazurín 1%. Hirsch Industries. Richmond. VA. EEUU) (Fig.15). Siguiendo los pasos de Morton, los americanos realizan la tinción del ganglio centinela generalmente con este colorante (Morton et al. 1992). Sin embargo, los grupos europeos, australianos y japoneses han utilizado el azul patente (Patent Blue V Dye. 2,5% solution. Laboratoire Guerbet. Aulnay-sousBois. France) y existen otras experiencias aisladas con el uso del índigo carmín (Imoto et al. 2000). 75 Figura 15. La imagen muestra el aspecto del Lymphazurin, colorante utilizado generalmente para marcar el ganglio centinela (A), así como su formulación química (B). Se muestra igualmente el aspecto de un ganglio centinela teñido con el colorante (C). No todos los colorantes utilizados en cirugía son apropiados, ya que muchos de ellos no presentan una difusión adecuada por vía linfática, como por ejemplo el Azul de Metileno. Además, la utilización de colorantes para el marcaje del ganglio centinela presenta ciertas peculiaridades clínicas en su utilización que deben ser conocidas: - Alergia y anafilaxis. Se han descrito reacciones anafilácticas al azul patente y al isosulfán durante la práctica de la biopsia del ganglio centinela (Albo et al. 2001; Mullan et al. 2001). El azul patente es un colorante que se ha utilizado en la industria textil, papelera y agrícola desde hace varias décadas y por ello se estima que existe una sensibilización al producto en el 2,7% de la población. Aunque se desconoce el mecanismo, se sospecha la presencia de IgE en enfermas sensibilizadas previamente con el producto, bien en el contexto doméstico (prendas, cosméticos) o médico (linfografía previa con azul patente). Los síntomas se inician a los 15-30 minutos tras la inyección y van desde una reacción alérgica leve (urticaria, eritema) hasta formas severas de anafilaxia (edema pulmonar, hipotensión, shock), sin que hasta el momento se hayan reconocido fallecimientos por esta 76 complicación. Se ha estimado que el 1.5% de las enfermas intervenidas por cáncer de mama son alérgicas a esta sustancia, lo que obliga a una profilaxis en enfermas con antecedentes alérgicos. Además, la presencia de estas reacciones alérgicas no se relaciona estadísticamente con el volumen de colorante inyectado, con los antecedentes de alergia a otras sustancias ni con la administración simultánea de antibióticos. Por lo tanto, las recomendaciones básicas para la utilización de colorantes consisten en la monitorización de la paciente durante su inoculación (al menos una vía periférica), evitando realizarla en aquellos escenarios donde no puedan realizarse de forma correcta y segura las maniobras de resucitación cardiopulmonar. - Desaturación perioperatoria. Una vez que el colorante alcanza los conductos linfáticos, parte del mismo circula por el sistema venoso provocando en algunas pacientes una tonalidad azulada en la piel durante el tiempo quirúrgico. Esta coloración cianótica puede dificultar la medición del pulsioxímetro y, de esta forma, producir una lectura errónea de la saturación similar a un evento hipóxico transitorio. A pesar de que el fenómeno es autolimitado por el aclaramiento renal del colorante, se recomienda al anestesiólogo la utilización de métodos alternativos para la valoración de la presión parcial de oxígeno. - Coloración cutánea y tatuaje. La tinción cutánea se manifiesta durante las primeras 2-3 semanas del postoperatorio para remitir paulatinamente. Es infrecuente la aparición de tatuaje. - Linfangitis química. La inyección subcutánea de colorante provoca en algunas mujeres la aparición de una linfangitis por irritación química, un proceso autolimitado que cede en 24-48 horas. - Coloración de la orina. El 10% del colorante inyectado será eliminado por la orina durante las primeras 24 horas, provocando la aparición de una coloración azul verdosa durante la micción. 77 Sin embargo, la limitación más importante del marcaje con colorante es la necesidad de una disección axilar relativamente amplia para poder visualizar los linfáticos y ganglios teñidos, y la imposibilidad de identificar un ganglio centinela en una localización extra-axilar. Esta característica justifica que algunos ganglios centinelas pasen inadvertidos al cirujano durante el acto quirúrgico, y posteriormente sean identificados por el patólogo en el estudio histológico de la grasa axilar. De todas formas, la experiencia acumulada hasta el momento demuestra que la eficacia técnica en la biopsia del ganglio centinela, que se describe como el porcentaje de pacientes en los que se detecta y extrae efectivamente el mismo respecto del total de pacientes estudiados, no alcanza niveles óptimos si se usan colorantes de manera aislada, especialmente si se comparan con la utilización combinada o no, de trazadores isotópicos, al menos para una mayoría de autores (Albertini et al. 1996; Cox et al. 1998). En general, la eficacia técnica que se consigue con los colorantes vitales ronda el 85%, aunque grupos como el de Giuliano publican cifras que mejoran tras un largo y difícil periodo de aprendizaje (Giuliano et al. 1994; Giuliano et al. 1997). 2.7.2. Marcaje con isótopos Alex y Krag introdujeron en 1993 la utilización de trazadores isotópicos para la biopsia del ganglio centinela. Estos ya se utilizaban previamente en Medicina Nuclear con otras indicaciones, especialmente para investigar la dinámica de la circulación linfática en extremidades inferiores. Se trata de sustancias de tamaño coloidal (10nm – 10µm), cuyas partículas son neutras y biológicamente inertes. Los coloides están marcados con tecnecio-99m (99mTc), que forma el núcleo del compuesto. Alrededor del núcleo se dispone una capa de dipolos de moléculas de agua, de manera que la configuración final se asemeja a una esfera en la que las densidades de carga eléctrica quedan compensadas (Alex and Krag 1993). 78 Para la biopsia del ganglio centinela puede contemplarse el uso de varios tipos de coloide marcado con 99mTc, cuyas diferencias de comportamiento biológico en humanos radican fundamentalmente en el tamaño de la partícula (Valdes Olmos et al. 1999). Hay que tener en cuenta que, para cada coloide, no existe un diámetro constante de la partícula, sino que se observa un rango o dispersión de diámetros alrededor de un valor medio. Ello ha dado lugar al sistema de filtración de algunos de estos productos, como es el caso del sulfuro coloidal, con la finalidad de seleccionar las partículas más pequeñas, procedimiento que ha sido adoptado por algún grupo de trabajo, sobre todo en Estados Unidos, ya que el sulfuro coloidal marcado con 99mTc es el único radiofármaco aprobado con esta indicación por la Food and Drug Administration (Albertini et al. 1996). En la actualidad podemos optar por distintos compuestos. Por ejemplo, tenemos un grupo o familia de pequeños nanocoloides, con diámetros entre 2 y 20 nm, que incluye los compuestos tecneciados de seroalbúmina humana (HSA), dextrano o trisulfuro de amonio, los cuales muestran in vivo una gran capacidad de difusión, con visualización rápida de canales venosos y linfáticos, y aparición de numerosos ganglios de drenaje, no sólo del primario. El trisulfuro de antimonio es utilizado sobre todo por grupos de Australia (Uren et al. 1995). En segundo lugar, existe otro grupo de coloides de tamaño intermedio, entre 5 y 80 nanómetros, que incluye los nanocoloides de albúmina, el sulfuro de renio y el sulfuro de tecnecio estabilizado con gelatina, que muestran menor penetración sistémica y buena delimitación de los ganglios de drenaje. Estos radiotrazadores son más utilizados en Europa (Jimenez et al. 2008). Y en tercer lugar, el último grupo de radiotrazadores son coloides con un tamaño de 100 a 400 nanómetros, utilizado por varios grupos de trabajo en Estados Unidos (Krag et al. 1998; Linehan et al. 1999), o la albúmina microcoloidal marcada con 99mTc, con un tamaño que excede los 1000 nanómetros y que ha sido propuesta por el grupo de Milán. Con estas partículas se suelen observar menos ganglios de drenaje y, por tanto, se puede ser más selectivo a la hora de detectar el ganglio centinela y evitar la disección 79 de ganglios secundarios. Sin embargo, la desventaja es que con este tipo de radiotrazadores existe la posibilidad de que queden retenidos en el lugar de inyección debido a la rápida fagocitosis, y que no drenen hacia el/los ganglios centinelas (Winchester et al. 1999). Cualquier grupo que desee iniciarse en la biopsia del ganglio centinela tendrá que optar técnicamente no sólo por utilizar o no colorantes quirúrgicos, sino también por alguno de estos tipos de radiotrazador. En la práctica, esta opción se traducirá en elegir entre dos opciones: la primera sería tratar de identificar los vasos aferentes y numerosos ganglios de drenaje usando coloides de pequeño tamaño, en cuyo caso será casi obligado practicar detecciones linfogammagráficas dinámicas y/o precoces y utilizar colorantes como apoyo operatorio. La segunda opción sería usar partículas de mayor tamaño y aceptar un cierto riesgo de no migración, a cambio de ser más selectivos, y por tanto de facilitar la imagen gammagráfica y el rastreo intraoperatorio del verdadero ganglio centinela. En última instancia, serán los resultados prácticos que se obtengan en cada centro, en términos de eficacia técnica, sensibilidad y valores predictivos, los que realmente validen la opción práctica que se haya tomado inicialmente. Esta elección, por otro lado, estará condicionada por los medios técnicos, humanos y operativos de que se disponga en cada caso. Hay que tener en cuenta que los trazadores coloideos de que disponemos en estos momentos no fueron diseñados específicamente para localizar el ganglio centinela, y por lo tanto, quizás no exista ninguno perfecto. Es más que probable que, en el futuro, la investigación radiofarmacológica obtenga coloides optimizados para esta indicación, que cumplan requisitos exigentes tales como difundir rápida y eficazmente por el sistema linfático hasta un solo ganglio centinela, sin la elevada retención tisular en el punto de inyección que observamos en los preparados actuales (fig.16), consiguiéndose así una relación señal ganglio centinela/fondo muy alta, sin presencia de ganglios secundarios marcados. 80 Figura 16. Gammagrafía de la mama y la axila. El foco de mayor tamaño corresponde a la inyección subareolar del trazador en la mama izquierda, y el de menores dimensiones al ganglio centinela localizado en la axila ipsilateral. Se puede intuir el canal linfático entre ambos focos. La principal ventaja del marcaje con radiotrazadores frente al uso de colorantes es que los isótopos permiten al cirujano determinar con exactitud la localización del ganglio centinela previamente al acto quirúrgico, ya que a través de la piel se puede identificar la posición exacta de dicho ganglio antes de la incisión permitiendo una disección mínima de la axila. Además, la realización de una gammagrafía tras la administración del isótopo permite identificar el ganglio centinela en localizaciones extra-axilares. Estas características son las que hacen que la técnica isotópica sea en la actualidad el método básico para el marcaje del ganglio centinela y que sea de obligada realización para cualquier grupo que desee validar la técnica. Las desventajas del método isotópico se relacionan con su mayor complejidad organizativa, al precisar de un servicio de Medicina Nuclear que efectúe el marcaje y de una sonda de detección de radiación gamma para la identificación intraoperatoria del ganglio centinela. En el contexto de la práctica clínica está descrita una posible limitación de la técnica con el uso de radiotrazadores en los casos en que las lesiones están localizadas en el cuadrante superoexterno y cola de la mama y se use inyección intra o peritumotral, ya que puede superponerse la emisión de radiactividad desde el lugar en el que se inyecta la dosis con la del propio ganglio centinela, lo que se conoce como fenómeno “shine through”. 81 2.7.3. Localización de la inyección La biopsia del ganglio centinela en el cáncer de mama es una aplicación de la técnica desarrollada por Morton para el melanoma en 1992 (Morton et al. 1992). A eso se debe que los primeros trabajos publicados utilizaran la misma inyección que se empleaba para los casos de melanoma, es decir, de localización peritumoral. Con el paso de los años, y basándose en el hecho de que la glándula mamaria es un órgano distinto a la piel, se buscaron vías alternativas de administración, descritas por diferentes autores: - Inyección intratumoral. Se trata de la técnica más cercana al concepto mecanicista del ganglio centinela, ya que intenta realizar el marcaje en el lugar exacto del tumor primario. El grupo de Doting publicó sus resultados con la inyección intratumoral de radioisótopo en 136 enfermas, alcanzando una eficacia técnica del 92%, similar a los estudios realizados con otros tipos de inyección (Doting et al. 2000). Las limitaciones de este tipo de inyección residen en que en tumores no palpables es preciso localizar la lesión con otras técnicas de imagen, además de que se suele evidenciar un retraso en la migración del trazador hacia el ganglio centinela, debido a que el radiotrazador precisa atravesar el tumor hasta los linfáticos adyacentes. - Inyección peritumoral. Se trata de la técnica más antigua y la utilizada con mayor frecuencia, además de ser la más “fisiológica”, ya que los canales linfáticos situados alrededor del tumor son los que recogerán las células malignas en su migración hacia el ganglio centinela. Este mismo concepto ha sido aplicado en aquellas enfermas con biopsia mamaria previa en las cuales el marcador se ha inyectado adyacente a la escisión o en el propio lecho quirúrgico. Los primeros trabajos publicados sobre la biopsia del ganglio centinela en el cáncer de mama utilizaron la inyección peritumoral (Krag et al. 1993; Albertini et al. 1996; Giuliano et al. 1997). 82 - Inyección intradérmica y subdérmica. El grupo holandés de Borgstein introdujo la inyección intradérmica de colorante sobre la piel que cubre el tumor atendiendo a una premisa embriológica: la glándula mamaria y su piel circundante tienen el mismo origen embriológico, y por lo tanto, el mismo drenaje linfático (Borgstein et al. 1998). - Inyección subareolar/periareolar. El fundamento teórico de esta técnica de inyección presupone que en la región periareolar se asienta una red linfática de la cual parten los dos principales colectores linfáticos laterales hacia la axila. Los estudios realizados por Klimberg y Kern han demostrado que la inyección periareolar en este plexo es tan eficaz como la inyección peritumoral (Kern 1999; Klimberg et al. 1999; Kern and Rosenberg 2000; Smith et al. 2000; Tuttle et al. 2002). De hecho la demostración anatómica y funcional de esta vía linfática, descrita por los anatomistas clásicos, fue evidenciada por Kern en un estudio linfogammagráfico (Kern and Rosenberg 2000), en el cual tras inyectar 1 mCi de coloide sulfurado de 99mTc, consiguió demostrar que en el 90% de las mujeres existe en ambas mamas un conducto colector linfático único que une el plexo subareolar con el ganglio centinela en la axila. Secundariamente, en el 75% de los casos, existe otro colector linfático en el mismo o en un sector adyacente al colector principal. La principal ventaja de esta vía es su sencillez técnica, especialmente en lesiones no palpables. Cuando se utiliza un marcador isotópico ofrece una ventaja añadida en aquellas lesiones que asientan en el cuadrante superoexterno o cola de Spencer, impidiendo la superposición de las imágenes correspondientes a la inyección y al ganglio centinela (“shine through”). 2.7.4. Características inherentes al paciente Como se ha visto, la biopsia del ganglio centinela es una técnica que ha surgido como consecuencia del cambio en la presentación clínica del cáncer de 83 mama. El diagnóstico temprano de la enfermedad ha permitido la identificación de tumores en las etapas iniciales, en las que hay una baja incidencia de afectación ganglionar axilar, haciendo innecesaria la linfadenectomía axilar en la mayoría de los casos. Este hecho justifica que la principal indicación de la biopsia del ganglio centinela se centre precisamente en estas enfermas, aunque existen otros grupos de pacientes que también se benefician de la técnica. La última revisión realizada por la Sociedad Española de Senología y Patología Mamaria en 2013 sugiere los siguientes criterios de inclusión para la realización de la técnica en el momento actual (Bernet et al. 2014): - En carcinomas infiltrantes T1, T2 y T3, con axila clínica, ecográfica y patológicamente negativa (si procede realizar comprobación citohistológica). Se trata del grupo de pacientes que con mayor frecuencia han sido incluidas en los estudios. La técnica beneficia especialmente a los pacientes con tumores menores de 10 mm (T1ab), ya que en este subgrupo, la probabilidad de afectación axilar es mucho menor. - En los tumores multifocales está indicada la técnica y en los multicéntricos es aceptable su realización con un nivel de evidencia IV. - En el carcinoma intraductal candidato a mastectomía y en los que tengan alto riesgo de micro-infiltración o infiltración en base a alguno de los siguientes criterios: • Diámetro mayor de 30 mm • Palpable • Alto grado histológico • Comedonecrosis - En el carcinoma de mama del varón, con las mismas indicaciones que para la mujer. 92 6. Estudiar el porcentaje de pacientes que se beneficiarían de esta técnica, en el caso de ser validada. 7. Estudiar la aplicabilidad de la técnica en fase asistencial de la misma, y realizar un análisis de supervivencia a medio plazo, valorando el impacto de la aplicación de la misma en el pronóstico de la enfermedad, y haciendo especial incidencia en la valoración de recidivas axilares. MATERIAL Y MÉTODOS 95 III.#MATERIAL#Y#MÉTODOS! A continuación se describirán el material y los métodos utilizados en esta Tesis Doctoral, además de realizar una descripción general de la serie de pacientes incluida en el presente estudio. 1.#SELECCIÓN#DE#LA#POBLACIÓN# 1.1.#DEFINICIÓN#DE#LOS#SUJETOS#DEL#ESTUDIO# Se incluyeron en el estudio a pacientes con lesiones mamarias, palpables o no, con diagnóstico histológico de confirmación de carcinoma de mama, mediante PAAF y/o BAG, que además cumplieran todos los criterios de inclusión y que no presentaran ningún criterio de exclusión (ver más adelante). En todas debía estar indicado el tratamiento quirúrgico de la lesión primaria y la linfadenectomía axilar ipsilateral como primera opción terapéutica. # 1.2.#PROCEDIMIENTO#DE#SELECCIÓN#DE#PACIENTES#(Criterios#de#inclusión#y#de# exclusión)# Entre el año 1999 y 2000, se creó el Programa de Diagnóstico Precoz de Cáncer de Mama del Servicio Canario de Salud, dependiente de la Consejería de Sanidad del Gobierno de Canarias. Es un programa dirigido a mujeres de edades comprendidas entre los 50 y los 69 años, y se extiende de forma global a unas 180.000 mujeres que se encuentran dentro de este grupo de riesgo en esta Comunidad Autónoma. Dicho programa consiste en la realización de una mamografía periódica, generalmente de forma bienal, de ambas mamas. Cuando alguna paciente presenta una lesión sospechosa de malignidad se la remite al centro sanitario especializado correspondiente, en el que se completa el estudio y se instaura el tratamiento adecuado en el caso de confirmarse un proceso tumoral. 96 El Servicio de Radiodiagnóstico es el que recibe las pacientes con lesiones sospechosas detectadas en el programa de screening. Tras analizar cada caso se realizan pruebas de imagen complementarias, como la ecografía, y se decide la realización de un BAG que confirme histológicamente el diagnóstico de sospecha. Una vez confirmado el diagnóstico de cáncer de mama, las pacientes son remitidas a los servicios que realizan el tratamiento quirúrgico correspondiente. En el Complejo Hospitalario Universitario Insular-Materno Infantil existen dos Servicios que realizan el tratamiento quirúrgico de las pacientes con cáncer de mama: el Servicio de Ginecología y Obstetricia del Hospital Materno Infantil, y el de Cirugía General y Digestiva del Hospital Insular. A los citados Servicios también acuden pacientes remitidas desde las consultas ambulatorias de Ginecología o Cirugía General, tanto privadas como de la Seguridad Social, con las mismas características que las anteriores. Por lo tanto, las pacientes incluidas en la presente Tesis Doctoral fueron las remitidas de dichos servicios, y que una vez estudiadas presentaban las siguientes características: Criterios de inclusión - Carcinoma de mama operable confirmado histológicamente (por PAAF o BAG) - Estadios tumorales T1 y T2 (tamaño tumoral menor de 30 mm medidos por ecografía) - Sin evidencia clínica ni ecográfica de afectación ganglionar (N0) - Sin evidencia de extensión sistémica (M0) - Consentimiento informado de la paciente Criterios de exclusión Del mismo modo se excluyeron del estudio aquellas pacientes que presentaban alguna de las siguientes características: 97 - Presencia de adenopatías axilares palpables - Carcinoma de mama multifocal o multicéntrico - Histología de carcinoma inflamatorio - Carcinoma localmente avanzado (tamaño tumoral mayor de 30 mm) - Antecedente de haber recibido quimioterapia previa - Antecedentes de cirugía o radioterapia mamaria o axilar previa - Metástasis a distancia (M1) - Embarazo y/o lactancia - Denegación del consentimiento informado Siguiendo las recomendaciones del entonces vigente Consenso de Salamanca para la biopsia del ganglio centinela en el cáncer de mama (disponible en: http://www.acircal.net/files//documentos/Ganglio Centinela y Cancer de Mama consenso Salamanca.pdf), se decidió al inicio del estudio incluir a 50 pacientes de cada uno de los servicios anteriormente citados, con el objetivo de asegurar una buena curva de aprendizaje de la técnica y conseguir la validación tanto del procedimiento, como de los médicos implicados. De esta forma, en el periodo comprendido entre Marzo de 2000 y Febrero de 2003, se reclutaron un total de 100 pacientes en las que se llevó a cabo la fase de validación de la técnica (biopsia del ganglio centinela y linfadenectomía axilar en todos los casos). Una vez superada dicha fase, comenzó la segunda parte del presente estudio, denominada fase asistencial (biopsia del ganglio centinela y linfadenectomía solo si la anterior resultaba positiva), en el período comprendido entre Marzo de 2003 y Junio de 2006, en las cuales se reclutaron un total de 348 pacientes (seguidas hasta Enero de 2013) con los mismos criterios que los descritos en la fase de validación. Todas las pacientes fueron informadas de su patología, así como del procedimiento diagnóstico y quirúrgico que iban a seguir. Todas ellas firmaron el consentimiento informado aprobado por el Comité de Patología Mamaria del Complejo Hospitalario Insular Materno-Infantil redactado de acuerdo a las 98 recomendaciones de la declaración de Helsinki de la Asociación Médica Mundial. 2.#MATERIAL#Y#MÉTODOS#EMPLEADOS#EN#EL#ESTUDIO# 2.1.#RADIOTRAZADOR# Para la realización de la biopsia del ganglio centinela se utilizó como radiotrazador la albúmina nanocoloidal marcada con 99mTc (Nanocoll, Amersham Health S.r.l.). Al menos el 95% de las partículas de albúmina coloidal humana contenidas en una dosis tienen un tamaño menor de 80 nm. Las propiedades farmacocinéticas de este radiotrazador le permiten realizar el estudio del drenaje linfático regional de la siguiente manera. Una vez administrada la dosis en el órgano diana, las partículas coloidales permanecen en su mayor parte en el lugar de inyección, pero un pequeño porcentaje de las mismas se filtran a través de los capilares linfáticos. El porcentaje de partículas que entra en el sistema linfático depende de muchos factores, como son el lugar de inyección (intradérmico, subdérmico, intraparenquimatoso), la velocidad del flujo linfático del órgano en estudio (más rápido en la piel), o el volumen de dosis administrada. Las partículas que abandonan el lugar de inyección a través del sistema linfático son transportadas entonces hacia los ganglios regionales y atrapadas por las células reticulares de dichos ganglios. Otra fracción de la dosis administrada es fagocitada en el lugar de inyección por los histiocitos del lugar. Y ocasionalmente otra pequeña fracción de dicha dosis puede alcanzar el torrente sanguíneo y acumularse principalmente en el sistema reticuloendotelial del hígado, bazo y médula ósea. La forma farmacéutica en la que se presentan éstas partículas es un vial con polvo para inyección. Para realizar el marcaje del trazador con el isótopo radiactivo se precisa introducir dentro del vial entre 1 y 5 ml de solución de 99mTc pertecnetato sódico, con una radiactividad de entre 185 y 5550 MBq. Es necesario invertir cuidadosamente el vial unas cuantas veces para 99 homogeneizar la solución, y dejar incubar a temperatura ambiente unos 5-10 minutos. Y también es importante agitar el vial antes de extraer cada dosis. Se realizó un adecuado control de calidad para verificar que el marcaje radiactivo había sido correcto, mediante la verificación de la pureza radioquímica 5 minutos después de haber sido realizado el marcaje. Para ello, se utilizó la cromatografía en capa fina usando como soporte papel ITLC-SG (instant thin layer chomatography – silica gel) y como fase móvil una solución de metanol-agua (85:15 v/v). Tras unos 5-10 minutos de migración del disolvente, se procedió a la lectura de la tira, desechando todos aquellos marcajes en los que la proporción de 99mTc libre superara el 5%. 2.2.#TÉCNICA#DE#INYECCIÓN# En todos los casos, la linfogammagrafía se realizó la mañana de la intervención. Ese mismo día, sobre las 8.00 horas, se administró a todas las pacientes una inyección única en la región subareolar profunda de la mama afecta (intraparenquimatosa), de 30MBq (0,8 mCi) de nanocoloides de albúmina marcados con 99mTc (Nanocoll), en un volumen aproximado de 2 ml. Esta inyección se realizó utilizando una aguja intramuscular (0’8mm x 40mm), y se practicó en sentido craneocaudal, con la paciente sentada en el borde de la camilla (Fig.17). El lugar de inyección fue el mismo en todos los casos: la línea que separa la areola y la piel del resto de la mama, en la posición correspondiente a las doce horas del reloj. Se introdujo la aguja unos 2/3 de su longitud, hasta que el extremo de la misma quedara aproximadamente frente al pezón (Fig.17). Tras aspirar para comprobar que no se había pinchado ningún vaso, se procedió a la inyección del radiotrazador de forma lenta. Durante este paso se tomó la precaución de cubrir el pezón con una gasa, con la intención de evitar la contaminación en el caso de que la dosis se depositara accidentalmente el algún conducto galactóforo. Una vez finalizado el procedimiento se realizó un 100 masaje en el lugar de inyección con el fin de facilitar el drenaje de la solución administrada hasta las estaciones ganglionares correspondientes. Figura 17. Realización de la inyección subareolar. 2.3.#LINFOGAMMAGRAFÍA# Pasados 15-30 minutos de la inyección se introdujo a la paciente en la gammacámara (Fi.18), colocándola en decúbito supino, con el brazo ipsilateral a la mama afecta formando un ángulo de 90º con el resto del cuerpo, apoyado sobre una mesa auxiliar, con el fin de dejar libre la axila. Figura 18. Inyección subareolar intraparenquimatosa única del radiotrazador (panel superior izquierdo), seguida de la obtención de imágenes gammagráficas (paneles superior derecho e inferior derecho). Se muestra también un ganglio centinela marcado con el radiotrazador, así como una señal radiactiva mayor en la areola, que es el lugar de la inyección (panel inferior izquierdo). 101 Se adquirieron imágenes planares en proyecciones anterior, lateral y oblicua anterior (a 30º) utilizando una gammacámara monocabezal (SPX4 de General Electrics, Colimador LEGP, Matriz 256 x 256). En las pacientes con mamas grandes o péndulas, se realizó retracción medial de dicha glándula con el fin de evitar la superposición de las imágenes de la inyección y del/los ganglios centinela(s) en la proyección oblicua anterior. Para la proyección anterior, se dejó la mama péndula, con el fin de visualizar mejor la región correspondiente a la cadena mamaria interna. A falta de visualización de los conductos de drenaje directo, se consideró como ganglio centinela a cualquier foco de hipercaptación localizado en la región axilar ipsilateral o en cualquier cadena ganglionar regional (mamaria interna, supra e infraclavicular), así como aquellos situados en el seno de la mama, pero separados del lugar de inyección (ganglios intramamarios). Una vez visualizado el/los ganglios correspondientes, y habiendo sido adquiridas las imágenes, se procedió al marcaje de los mismos sobre la piel. Para ello se utilizó una fuente rígida de 67Co, con la que se delimitó la zona de la proyección cutánea de dichas estaciones ganglionares, y se empleó un rotulador con tinta indeleble para marcar la zona de interés (Fig.19 y 20). Figura 19. Tras localizar el ganglio centinela se procede al marcaje de la proyección cutánea del mismo. 108 RESULTADOS Y DISCUSIÓN 111 IV.#RESULTADOS#Y#DISCUSIÓN! 1.#FASE#DE#VALIDACIÓN#DE#LA#TÉCNICA# En el presente apartado de esta Tesis Doctoral se expone el proceso de validación de la biopsia del ganglio centinela realizada con inyección subareolar única de 99mTc-nanocoloides. A principios de la década pasada, momento en el cual fue recolectada la presente serie de pacientes, se diagnosticaban 16.000 casos nuevos al año en nuestro país. Respecto de la mortalidad, el cáncer de mama provocó la muerte de 6.000 mujeres al año durante aquel periodo (Berrino et al. 1998), siendo la primera causa de muerte por cáncer entre las mujeres (Jimenez-Medina et al. 2003). El hecho de que el cáncer de mama sea la neoplasia más frecuente entre las mujeres de nuestro país (Sánchez-Villegas and Martínez-González 1999; Cabanes-Domenech et al. 2009) ha favorecido la implantación de programas de detección temprana, y eso, junto con los avances diagnósticos y terapéuticos introducidos durante los últimos años, han conseguido un aumento significativo de la supervivencia, que en la actualidad se sitúa por encima del 70% a los 5 años del diagnóstico (Berrino et al. 1998; Cabanes-Domenech et al. 2009). La aplicación de estos programas de detección precoz también ha producido un aumento significativo de los casos diagnosticados en estadios iniciales, con tumores de muy pequeño tamaño en la mayoría de los casos. En estas campañas, un porcentaje muy elevado de los tumores que se detectan miden menos de 20 mm, lo que se asocia a un menor porcentaje de afectación ganglionar axilar. En el momento en el que arranca este estudio, el manejo quirúrgico del cáncer de mama había sufrido una evolución importante (Veronesi et al. 1986; Veronesi et al. 1990b), ya que se había ido instaurando el tratamiento conservador como la opción de elección en estadios iniciales. La 112 linfadenectomía axilar que hasta entonces había formado parte del tratamiento quirúrgico cumplía básicamente dos objetivos: valorar la extensión de la enfermedad y establecer el pronóstico de la misma. El aumento de casos diagnosticados en estadios iniciales por la aplicación de los programas de detección precoz supuso un incremento en el número de linfadenectomías innecesarias desde el punto de vista terapéutico, ya que no se encontraban ganglios afectados en muchas de ellas. Sin embargo, la función de estadificación y pronóstico seguía siendo fundamental, ya que por una parte el tratamiento sistémico depende del estadio de la enfermedad, y por otra es bien sabido que un factor pronóstico importante es el número de ganglios axilares afectados (Zurrida et al. 1999). La técnica de la biopsia del ganglio centinela responde a dicha necesidad: adecuar el tratamiento quirúrgico de la axila a las pacientes que por haber sido diagnosticadas precozmente no presentarán afectación ganglionar. En el momento de diseño del estudio, se discutía cuál era la mejor técnica para la localización del ganglio centinela en el cáncer de mama (Rosen et al. 1983; Veronesi et al. 1990a; Veronesi et al. 2003). Las inyecciones peritumoral e intratumoral eran las más utilizadas, y se estaba extendiendo el uso de la inyección subdérmica e incluso intradérmica. Sin embargo, pocos eran los grupos que trabajan con la administración subareolar del trazador. Este tipo de inyección ni siquiera estaba contemplada en las recomendaciones del Consenso Nacional sobre Ganglio Centinela en Cáncer de Mama de Salamanca (disponible en: http://www.acircal.net/files//documentos/Ganglio Centinela y Cancer de Mama consenso Salamanca.pdf), que en el momento del inicio de este trabajo, era el documento que marcaba las pautas a seguir en la implantación de la técnica. A pesar de ello, ese tipo de inyección fue la que se decidió usar en esta serie de pacientes. 1.1.#OBJETIVO#DE#LA#FASE#DE#VALIDACIÓN# El propósito de esta Tesis Doctoral, en esta primera fase del estudio, fue validar la técnica de la biopsia del ganglio centinela que realizamos en nuestro 113 centro con el fin de evitar linfadenectomías innecesarias, así como evaluar la eficacia y la utilidad de la inyección subareolar del radiotrazador en la localización del ganglio centinela en el cáncer de mama. 1.2.#DISEÑO#DEL#ESTUDIO#DE#VALIDACIÓN! 1.2.1 Sujetos Entre mayo de 2000 y junio de 2003, se reclutaron un total de 100 pacientes diagnosticadas de cáncer de mama en estadios iniciales T1 y T2, con confirmación histológica de la enfermedad. Todas las pacientes eran mujeres con una media de edad de 58,3 años (rango: 28-80). Los criterios de inclusión para el estudio fueron los comentados anteriormente: carcinoma operable, estadio T1 y T2 (menores de 30 mm), sin evidencia clínica de afectación ganglionar ni de extensión sistémica (N0, M0). Los criterios de exclusión fueron: carcinoma de mama multifocal, carcinoma inflamatorio, quimioterapia previa, cirugía o radioterapia mamaria o axilar previa, metástasis a distancia, embarazo o lactancia. 1.2.2. Técnica El modo de realización de la técnica fue descrita en detalle en la sección de material y métodos general de la presente Tesis Doctoral. Para evitar redundancias, se incluye en esta parte únicamente un diagrama del proceso (Fig. 23). 1.2.3. Análisis estadístico El análisis estadístico fue descrito previamente en la parte general de Material y Métodos de esta Tesis Doctoral. 114 Figura 23. Diagrama que resume el flujo de trabajo general en la biopsia del ganglio centinela en la fase de validación de la técnica. 1.3.#RESULTADOS## El 34% de los tumores no eran palpables, y tras el análisis anatomopatológico se comprobó que el tamaño tumoral medio fue de 19 mm. El 85% de los casos resultaron ser carcinomas ductales infiltrantes (CDI) y el resto correspondió a otros tipos tumorales. El ganglio centinela se localizó gammagráficamente y se pudo extraer en todos los casos (Eficacia técnica prequirúrgica y quirúrgica del 100% respectivamente); se obtuvo una media de 1,95 ganglios centinelas extirpados por paciente (rango, 1-6). Los resultados obtenidos tras el análisis anatomopatológico se muestran en la Tabla 9. De las 100 pacientes estudiadas, 44 presentaron metástasis en el ganglio centinela (verdaderos positivos). De este grupo, 15 pacientes tenían también afectación metastásica en alguno de los ganglios de la linfadenectomía axilar, y en las 29 restantes sólo estaba afectado el ganglio centinela. 115 De las 56 pacientes sin metástasis en el ganglio centinela, sólo 2 tenían metástasis ganglionares en el resto de la linfadenectomía axilar (falsos negativos), y las 54 restantes no presentaban afectación de ninguno de los ganglios aislados (verdaderos negativos). Tabla 9. Relación entre ganglio centinela (GC) y la linfadenectomía Linfadenectomía (+) Linfadenectomía (-) GC (+) 15 29 GC (-) 2 54 Total 17 83 Abreviaturas. GC (+): metástasis en el GC; GC (–): GC libre de enfermedad; linfadenectomía (+): afectación metastásica de ganglios no centinelas; linfadenectomía (–): ganglios axilares no centinelas libres de enfermedad. La sensibilidad del estudio fue del 95,65% (44/(44+2), la especificidad del 100% (54/(54+0), el VPP del 100% (44/(44+0) y el VPN del 96,4% (54/(54+2). El ganglio centinela fue capaz de predecir el estado del resto de la axila en el 98% de los casos (Exactitud técnica), tal y como muestra la Tabla 10. Los 2 falsos negativos se presentaron al inicio de la curva de aprendizaje. Uno de ellos resultó ser un carcinoma lobulillar infiltrante de 24 mm, y el otro un carcinoma ductal infiltrante que tras el análisis anatomopatológico medía 30 mm. La incidencia de falsos negativos fue del 4,5% (2/44). Tabla 10. Valor predictivo del ganglio centinela con respecto a la linfadenectomía GC Linfadenectomía (+) Linfadenectomía (-) Total Predice la axila 44 (VP) 54 (VN) 98 No predice 2 (FN) 0 (FP) 2 Total 46 54 100 Abreviaturas. GC: ganglio centinela; GC (+): metástasis en el GC; GC (–): GC libre de enfermedad; linfadenectomía (+): afección metastásica de ganglios no centinelas; linfadenectomía (–): ganglios axilares no centinelas libres de enfermedad; VP: verdadero positivo; VN: verdadero negativo; FP: falso positivo; FN: falso negativo. En la teórica situación de que la técnica hubiera estado ya validada en nuestro centro, se podía haber evitado la linfadenectomía en 54 pacientes (54%), ya 116 que en todos estos casos fue negativo el análisis del ganglio centinela y en el resto de los ganglios estudiados tampoco se encontró extensión de la enfermedad. En 29 pacientes el único ganglio positivo fue el ganglio centinela, y en 11 de estos 29 casos la afectación del ganglio centinela fue exclusivamente por micrometástasis. En cuanto a las complicaciones derivadas de la linfadenectomía axilar encontramos que tuvieron lugar en 18 pacientes (18% de los casos), y que la más frecuentemente observada fue el desarrollo de un seroma axilar (n=7) y de linfedema del brazo (n=4). También se observó en un 4% de las pacientes alguna alteración en la movilidad el brazo y/o rigidez del mismo. Y por último se presentaron dos casos de linfangitis, uno de flebitis y otro de absceso axilar. En 6 de las 100 pacientes estudiadas se puso de manifiesto en la gammagrafía la existencia de al menos 1 ganglio centinela localizado en la cadena mamaria interna (6% de drenaje a la cadena mamaria interna) (Fig. 24). En sólo 2 de estas 6 pacientes se realizó la biopsia. En ambos casos se obtuvo un resultado negativo que coincidió, además, con el observado en los ganglios centinelas axilares. En ningún caso se observó drenaje a ninguna cadena ganglionar distinta a las comentadas. Figura 24. Drenaje a la cadena mamaria interna: linfogammagrafía de la mama derecha en proyección anterior, en la que se observa el foco de captación correspondiente a la inyección del trazador, así como drenaje a la región axilar y a la cadena mamaria interna. 117 1.4.#DISCUSIÓN# La identificación y el estudio del ganglio centinela mediante la inyección de coloides marcados con 99mTc es una técnica útil en la estadificación del cáncer de mama en etapas iniciales, y permite obviar la linfadenectomía en los casos en los que el análisis del ganglio centinela es negativo (Consenso_de_Salamanca 2001). Además, la administración subareolar del radiotrazador es una técnica poco utilizada a pesar de que presenta múltiples ventajas respecto de otras inyecciones (Armas et al. 2005). La ventaja fundamental de la biopsia del ganglio centinela se centra en las propias enfermas, al desaparecer las complicaciones vinculadas a la linfadenectomía (seromas, síndrome doloroso axilar, limitaciones en la movilidad del hombro, parestesias, linfedema). Además, al ser una técnica mínimamente invasiva, posibilita el tratamiento ambulatorio de estas pacientes, y disminuye el tiempo quirúrgico y las cargas asistenciales, ya que requiere mínimos cuidados postoperatorios. El principal inconveniente de la biopsia del ganglio centinela es la presencia de falsos negativos. Para la mayoría de los autores, se trata de una complicación propia de la curva de aprendizaje cuya incidencia es mínima una vez que el equipo ha adquirido la experiencia suficiente en el manejo de la técnica. Las consecuencias de un falso negativo se traducen en un control axilar defectuoso y en una inadecuada estadificación de la enfermedad, lo que conllevaría una incorrecta valoración del tratamiento adyuvante y un mayor riesgo de recidiva axilar. Para realizar la validación de la biopsia del ganglio centinela en nuestro Centro, seguimos las recomendaciones del Consenso Nacional sobre Ganglio Centinela en Cáncer de Mama, celebrado en Salamanca en octubre de 2001, que contó con la participación de la Asociación Española de Cirujanos, la Sociedad Nacional de Medicina Nuclear y la Sociedad Española de Anatomía Patológica, y que era el consenso vigente en el momento del diseño del presente estudio. En dicha reunión participaron los principales hospitales 124 Kruskal-Wallis, p = 0.141). El 19.3% de las pacientes tenía una edad inferior a los 45 años, el 30.7% de las pacientes tenían una edad al diagnóstico comprendida entre los 45 y 54 años, y el 50% restante tenía más de 55 años al diagnóstico (25.9% con 65 años o más) (Fig.25). Todas las pacientes eran de sexo femenino. Figura 25. Distribución de la variable edad en esta serie de pacientes. La mayoría de las pacientes (n = 206, 59.2%) estaban asintomáticas en el momento del diagnóstico, y había acudido a consulta por hallazgos objetivados en el programa de screening. El resto de pacientes (n = 142, 40.8%) había consultado a su médico por algún síntoma o signo de enfermedad, siendo el más frecuente la presencia de un nódulo palpable. Esta distribución se mantiene cuando la serie se divide según el hospital de origen de la paciente. En cuanto a la localización del tumor, se evidenció que la mayor parte de las mujeres presentaron la tumoración en la mama izquierda (n = 201). La mayoría de las pacientes tuvo el cuadrante superior externo como el lugar más frecuente de localización tumoral (n = 125, 35.9%), seguido en frecuencia por la unión de los cuadrantes superiores y el cuadrante superior interno, tal y como se detalla en la Tabla 11. 125 Tabla 11. Localización tumoral Localización n (%) Cuadrante superior externo (CSE) 125 (35.9) Cuadrante superior interno (CSI) 45 (12.6) Unión de cuadrantes superiores (UCS) 46 (13.2) Cuadrante inferior externo (CIE) 12 (3.4) Cuadrante inferior interno (CII) 23 (6.6) Unión de cuadrantes inferiores (UCInf) 12 (3.4) Unión de cuadrantes exteriores (UCE) 30 (8.6) Unión de cuadrantes internos (UCInt) 26 (7.5) Areola 28 (7.8) Multicéntrico 1 (0.3) Si agrupamos los casos en los cuales el tumor estaba localizado en los cuadrantes externos, superiores e inferiores, y aquellos en los que estaba en el límite del mismo (CSE, CIE, UCE), obtenemos un total de 167 casos. Es decir, en el 47.9% de las pacientes el tumor estaba localizado en una región donde potencialmente se podía dar el fenómeno conocido como “shine through”, ya explicado en el apartado de introducción, y que hace referencia al hecho de que la radiactividad procedente del lugar de inyección del trazador puede ocultar la que emiten los ganglios radiactivos muy cercanos al mismo, y por lo tanto pasar desapercibidos tanto en la gammagrafía como en la localización intraoperatoria. Este hecho ocurre en ocasiones en los tumores localizados cerca de la axila en los cuales se realiza una inyección intratumoral o peritumoral. 2.2.2. Técnica La técnica de la biopsia del ganglio centinela con inyección subareolar se aplicó a todas las pacientes de la serie tal y como se había utilizado en la fase de validación. Pero a diferencia de dicho periodo, solo en aquellas pacientes que tuvieron ganglios centinelas afectados se realizó linfadenectomía axilar. 126 Además, como ya se ha explicado en la sección de material y métodos de esta Tesis Doctoral, en caso de que la afectación del ganglio centinela fuera exclusivamente por micrometástasis, se estableció un protocolo distinto para cada uno de los hospitales, ya que el Hospital Insular realizó la linfadenectomía axilar en este tipo de pacientes, mientras que en el Hospital Materno no llevó a cabo la misma. 2.2.3. Análisis estadístico El procesado estadístico de los datos se ha hecho de acuerdo a lo expuesto en la sección de Material y Métodos general de esta Tesis Doctoral. 2.3.#RESULTADOS#DE#LA#FASE#ASISTENCIAL# 2.3.1 Relación del motivo de consulta con otras variables La variable “motivo de consulta” recogida en este trabajo es dicotómica y divide a las pacientes según la razón por la cual ha terminado siendo diagnosticada y tratada en nuestro centro. Una de las posibilidades es ser asintomática, no presentar ninguna tumoración palpable ni ningún otro síntoma de enfermedad (a excepción de la lesión objetivada en la mamografía o ecografía), condición que se ha recogido como caso procedente de “screening” y la otra opción es la de aquellas pacientes que han consultado al especialista por algún motivo clínico. Correlacionando esta variable con las demás es interesante observar cómo el tamaño de los tumores fue significativamente diferente según el “motivo de consulta”. Así, entre las pacientes que acudieron a consulta por screening la mediana de tamaño tumoral fue de 14 mm (media = 16,2 ± 11,5) frente a los 20 mm (media = 20,6 ± 8,6) observado entre el subgrupo de pacientes que acudieron a consulta por un motivo clínico (p < 0.0001), test de Kruskal-Wallis). 127 Esta observación también se ve traducida en términos de grado y TNM tumoral (Tabla 12). Así, de los 110 pacientes con grado I, 74 eran pacientes de screening mientras que solo 36 habían acudido a consulta por un motivo clínico. Una proporción parecida se observa para los tumores grado II. De los 65 tumores grado III, 28 eran de pacientes de screening y 37 de pacientes clínicos. Estas diferencias fueron estadísticamente significativas (p = 0.007, test de chi cuadrado). Respecto al TNM destaca que de los 22 tumores in situ, 18 fueron detectados entre ese subgrupo de pacientes del screening. De los 127 pacientes estadiados como T1N0M0, 90 pertenecían al grupo de screening (70.9%); mientras que de los 41 pacientes estadiados como T2N0M0, solo 22 pertenecían a dicho programa (41.5%). Esta distribución de frecuencias se mantenía de manera general en todos los estadios, y las diferencias eran estadísticamente significativas (p < 0.0001, test de chi cuadrado). Tabla 12. Relación del motivo de consulta con el tamaño y grado tumoral Motivo de Consulta Screening Clínico P Tamaño tumoral (media, en mm) 14 20 < 0.0001 Grado 0.007 I 74 36 II 71 49 III 28 37 TNM < 0.0001 In situ 18 4 T1N0M0 90 37 T2N0M0 17 24 128 2.3.2 Variables relacionadas con el tumor primario 2.3.2.1 Tamaño del tumor La variable “tamaño tumoral” medida por el análisis anatomopatológico definitivo, tuvo una media de 18.1 ± 10.6 mm (mediana 17, rango 2-8), no siguiendo esta variable una distribución normal (Fig. 26), y mostrando una amplia variabilidad. Figura 26: Distribución de frecuencias de la variable tamaño tumoral. En la bibliografía encontramos estudios que sostienen que en el momento del diagnóstico el tamaño medio del tumor en las mujeres de origen hispano es mayor que el de las de origen no hispano (Connor et al. 2013). Desde un punto de vista estricto, las mujeres de nuestra comunidad autónoma son españolas, y por extensión, de origen caucásico, y los hallazgos observados en nuestra serie concuerdan con los descritos por Connor, quien afirma que la raza hispana hace más probable encontrar tumores mayores de 10 mm en el momento del diagnóstico. Por otro lado el hecho de que más del 40% de las pacientes de nuestra serie acudiera a consulta por motivos clínicos hace que el tiempo al diagnóstico sea mayor y por tanto que el tamaño tumoral medio en dicho momento también lo sea. Esta hipótesis también se comprueba en nuestra serie, donde el tamaño 129 medio del tumor fue de 14 vs. 20 milímetros según la paciente acudiera a consulta por motivos de screening o clínico. 2.3.2.2 Tipo tumoral Tras el análisis de anatomía patológica se evidenció que el 78.7% de los tumores eran de tipo carcinoma ductal infiltrante (n = 274) (Tabla 13), siendo mucho menos frecuente la histología correspondiente a otros tipos tumorales. Tabla 13. Tipo tumoral tras análisis anatomopatológico n (%) Carcinoma ductal infiltrante 274 (78.7) Carcinoma lobulillar infiltrante 19 (5.5) Carcinoma in situ 21 (6.0) Otros 15 (4.3) Benigno 19 (5.5) El carcinoma ductal infiltrante (CDI) es la forma más frecuente de cáncer de mama invasivo, constituyendo un 80% de todos los casos registrados (Breast_Cancer_Network_of_Strength), y según la Sociedad Americana del Cáncer, aproximadamente dos tercios de las mujeres que son diagnosticadas con cáncer de mama invasivo tienen 55 años o más. Estos datos están de acuerdo a lo observado en nuestra serie, donde el porcentaje de mujeres con CDI fue del 78.7%, y la edad media de las pacientes fue de 55.8 años para la serie completa, y de 55.7 para el subgrupo de pacientes con CDI. Por su parte, el carcinoma lobulillar infiltrante (CLI) representa aproximadamente el 5% de todos los cánceres malignos invasivos y tiende a ser más frecuente en mujeres entre 45 y 55 años de edad (Breast_Cancer_Network_of_Strength). La frecuencia de CLI en nuestro estudio fue del 5.5%, y la edad media de este subgrupo de pacientes fue de 59 años, por lo que en líneas generales, en cuanto a estas variables se refiere, nuestra serie parece representativa de la mayoría de series publicadas en la bibliografía. 130 2.3.2.3 Estadiaje. En cuanto al estadiaje anatomopatológico (pTNM), algo más de un tercio de las pacientes fueron estadiadas como T1N0M0 (n = 127, 38.7%), seguido en frecuencia por el estadio T2N0M0 (n = 41, 12.5%). En la Tabla 14 se detalla la distribución TNM patológica (pTNM) de las pacientes. Tabla 14. Distribución de pTNM TNM n (%) In situ 22 (6.7) T1N0M0 127 (38.7) T1N0(i+)M0 11 (3.4) T1N1M0 30 (9.1) T1N1miM0 15 (4.6) T1N2M0 7 (2.1) T1N3M0 3 (0.9) T2N0M0 41 (12.5) T2N0(i+)M0 8 (2.4) T2N1M0 30 (9.1) T2N1miM0 17 (5.2) T2N2M0 10 (3.0) T2N3M0 4 (1.2) T3N0M0 1 (0.3) T3N1M0 2 (0.6) No determinado 1 (0.3) La distribución del estadiaje tumoral se encuentra íntimamente relacionada con un componente cultural intrínseco a cada grupo de pacientes estudiadas. La presente serie incluye pacientes de todos los estadios tumorales, y dado que en nuestro medio existe una conciencia social amplia acerca del cáncer de mama, implementada durante años por programas de formación de la sociedad (Canarias Contra el Cáncer, Instituto Canario de Investigación del Cáncer), y por la puesta en marcha de programas de diagnóstico precoz desde la Consejería de Sanidad de nuestra Comunidad Autónoma, hacen que la mayor 131 parte de las pacientes sean diagnosticadas en estadios iniciales de la enfermedad (T1-T2, N0), como es el caso de nuestra serie. En ésta, se observa que más del 50% de las pacientes se estadian como T1N0 o T2N0, que en general se consideran de muy buen pronóstico, algo que además viene muy influenciado por el motivo de consulta; de tal manera que las pacientes que acudieron a consulta por motivos de screening no solo fueron diagnosticadas con tumores de menor tamaño, sino también con estadiajes menores. Todo ello reafirma la utilidad de los programas de cribado puestos en marcha por las autoridades sanitarias. 2.3.2.4. Lesiones benignas observadas en el análisis anatomopatológico definitivo. En nuestra serie, encontramos pacientes que a pesar de haber sido incluidas inicialmente como enfermas con cáncer de mama a expensas de un PAAF altamente sospechoso o compatible con carcinoma, presentaban finalmente una tumoración benigna en el análisis anatomopatológico intraoperatorio (n=19, 5.5%). En estas pacientes no se procedió a la localización y extirpación del ganglio centinela, a pesar de haber sido observado en la gammagrafía (ver más adelante). 2.3.2.5 Grado de diferenciación tumoral Respecto al grado de diferenciación tumoral, la mayoría de los tumores fueron de grado I y II (n = 110 y 120, 31.6 y 34.5%, respectivamente). Solo el 18.7% del total de las pacientes presentó tumores pobremente diferenciados (n = 65). 2.3.3 Variables relativas al ganglio centinela El número de pacientes que conforman la fase asistencial de este trabajo es de 348 y a todas ellas se les realizó la técnica objeto de estudio, es decir, la biopsia del ganglio centinela. El siguiente esquema (Fig. 27), muestra el proceso que siguieron todas ellas, y ayuda a analizar las variables relativas al 132 ganglio centinela y los motivos por los cuales la técnica se completó finalmente solo en 320 casos. Figura 27. Análisis del flujo de pacientes de la fase asistencial. GC: ganglio centinela. 2.3.3.1 Ausencia de drenaje Como acabamos de ver, la aplicación de la técnica de la biopsia del ganglio centinela se llevó a cabo en el total de las 348 pacientes que conforman la serie de esta fase del trabajo. Tras la inyección del radiotrazador se observó drenaje en 339 casos, en los cuales existía al menos un ganglio centinela en la gammagrafía (eficacia técnica prequirúrgica = 97.4%). En 9 pacientes no se observó ningún ganglio centinela, a pesar de llevar a cabo la reinyección de la dosis a las dos horas tal y como se recomienda en la literatura (Meretoja et al. 2010). Esta ausencia de drenaje y fracaso para localizar el ganglio centinela hizo preciso la realización de una linfadenectomía axilar en dichas pacientes. Las características tumorales de esas nueve pacientes quedan resumidas en la Tabla 15. 133 Tabla 15. Características tumorales de las 9 pacientes en las que no se observó ganglio centinela en la gammagrafía Edad Localización Tipo histológico (tamaño en mm) TNM (mtts/total) Grado 1 58 CSIMD In situ T in situ III 2 56 UCS-MI CDI (8) T1N0M0 (0/17) III 3 50 UCS-MD CDI (18) T1N0M0 (0/15) II 4 65 UCI-MI CDI (22) T2NOM0 (0/11) III 5 51 CIE-MD CDI (12) T1N1M0 (1/13) II 6 65 CSE-MI CDI (52) T3N1M0 (1/14) II 7 73 CSE-MD CDI (25) T2N1M0 (1/16) II 8 66 CSE-MI CDI (15) T1N1M0 (3/22) II 9 53 CSE-MD CDI (23) T2N3aM0 (34/41) III Abreviaturas: CSI, cuadrante superior interno, UCS, unión de cuadrantes superiores; UCI, unión de cuadrantes inferiores; CIE, cuadrante inferior externo; CSE, cuadrante superior externo; CDI, carcinoma ductal infiltrante; mtts/total, relación de ganglios metastáticos frente al total de ganglios extirpados; MD, mama derecha; MI, mama izquierda. No se observa un patrón común entre estas 9 pacientes que pueda explicar la ausencia de drenaje en las mismas, a excepción de que todos los casos presentaban edades similares y de que en el 88.8% (n=8) se trataba de carcinomas ductales infiltrantes. La falta de drenaje al ganglio centinela es un fenómeno relativamente infrecuente ante el cual no siempre se encuentra explicación. El motivo más conocido es la existencia de una interrupción en el drenaje linfático tanto en el trayecto hasta el ganglio centinela, como en el mismo ganglio, (bloqueo metastásico), situación en la cual el ganglio se encuentra totalmente invadido por células metastásicas y deja de realizar su función habitual de drenaje. La localización del tumor en el trayecto entre la areola y la axila puede interrumpir el drenaje hacia las estaciones ganglionares (Krag et al. 2007), como lo apoya el hecho de que todas las pacientes de nuestra serie que presentaron falta de drenaje por bloqueo metastásico, tuvieran el tumor localizado en el cuadrante superoexterno.