Estrategias de activación organocatalítica de nucleófilos sililados. Aplicación de cianosililación asimétrica de nitroalquenos

Estrategias de activación organocatalítica de nucleófilos sililados. Aplicación a la cianosililación asimétrica de nitroalquenos Memoria presentada por el Licenciado Pablo Bernal Fernández para optar al grado de Doctor en Química Sevilla, 2010 INSTITUTO DE INVESTIGACIONES QUÍMICAS. CONSEJO SUPERIOR DE INVESTIGACIONES CIENTÍFICAS DEPARTAMENTO DE QUÍMICA ORGÁNICA FACULTAD DE QUÍMICA UNIVERSIDAD DE SEVILLA INSTITUTO DE INVESTIGACIONES QUÍMICAS. CONSEJO SUPERIOR DE INVESTIGACIONES CIENTÍFICAS DEPARTAMENTO DE QUÍMICA ORGÁNICA FACULTAD DE QUÍMICA -UNIVERSIDAD DE SEVILLA VºBº El Director de la Tesis Fdo. Dr. José Mª Lassaletta Simon, Profesor de Investigación del C.S.I.C. Instituto de Investigaciones Químicas Isla de la Cartuja. VºBº La Directora de la Tesis Fdo. Dra. Rosario Fernández Fernández, Catedrática de Universidad. Departamento de Química Orgánica de la Universidad de Sevilla “Aprendí que lo difícil no es llegar a la cima, sino jamás dejar de subir” Walt Disney. “Si supiese que es lo que estoy haciendo, no le llamaría investigación, ¿verdad?” Albert Einstein. AGRADECIMIENTOS Llegó la hora de cerrar otro capítulo de mi vida y comenzar otra nueva aventura. Es en este momento cuando me gustaría expresar mi agradecimiento a todos los que han pasado por él. En primer lugar a mis directores de Tesis; Charo y José María, por la confianza y el apoyo mostrado en todo momento, muchas gracias por todo lo que habéis hecho por mí, nunca lo olvidaré. Sin la oportunidad que me disteis, hoy por hoy, no estaría escribiendo estas palabras de agradecimiento y no hubiera tenido la oportunidad de haber conocido a los magníficos compañeros que me han acompañado en el camino. Del mismo modo tengo que agradecer el apoyo y la financiación recibida por parte de BayerCorpscince. Gracias a Juan, llegué al grupo y en ese mismo momento descubrí lo que sería mi familia en el laboratorio. Me encontré con dos magníficas personas que siempre me han ayudado cuando lo he necesitado, Elena y Eloísa, que con sus consejos y correcciones me han aportado mucho tanto profesionalmente como personalmente. Debo agradecer también a todos los compañer@s, tanto a los de mi promoción (Paula, que sin tus apuntes no se yo si lo hubiera conseguido), como a los del laboratorio que me han acompañado en esta aventura. Gracias a Silvia Daza, a Javi, a Silvia Gómez, a Antoñito (siempre capaz de sacarnos unas risas), a mis niñas del laboratorio, Paqui, Bea, Aurora, Rocío e Inma por aportarme las ganas e ilusión por seguir adelante. También tengo que acordarme de los compañeros que partieron a la aventura; Maru, Manuel y Antonio. También quiero acordarme de todos los compañer@s del Departamento. Y de mis cartujanos, que decir, allí ha sido donde realmente he experimentado las alegrías y las penas de la investigación. Gracias a mis compañer@s de laboratorio, a Manuela, Ana, Ainhoa, Cristina por tantas hora de risas y al clan de los viernes; Arcadio (siempre!!), Abel (por el efecto tejado), Belén, la Rubia, Miguel y recientemente Arkaitz. A los compañer@s de los laboratorios de organometálicos por ayudarme cuando lo he necesitado. Y en general a todas aquellas personas que han pasado por el laboratorio a ayudarme, ya sean técnicos, limpiadoras y compañeros. Sobre todo quiero acordarme y darles las gracias a David Monge (er bicharraco) y a Raquel Pérez (mi minijefa) por el tiempo que han invertido enseñándome lo que es la investigación y lo que es la química, por ser un claro ejemplo a seguir, sin vuestros consejos y dedicación esto no hubiera sido posible. Por otro lado, quiero acordarme de toda mi familia (mi gente) por apoyarme en todo momento. Quiero hacer una mención especial a mi Padre y a mi Hermano por ser los pilares en los que me he apoyado y a mi Madre, por hacer de mi lo que soy. Sobre todo quiero dar las gracias a la persona que me acompaña desde hace mucho tiempo, Elena, gracias por darme fuerza para seguir adelante y estar siempre junto a mí. Otro apoyo fundamental ha sido el aportado por mis amigos: Benjamín y Miguelito (los guiris), Rocio y Chico, Míriam y Suárez y Fran, por tantas horas de diversión, compañia y risas que me han ayudado a pasar por alto los altibajos de la vida, sin ellos el camino recorrido hubiera sido más difícil. Índice general i Índice general……………………………………………………………...................... i Introducción...……………………………………………………………………......... 1 I. Cianosililación organocatalítica enantioselectiva de nitroalquenos. Síntesis enantioselectiva de β -nitronitrilos………………………………………………… 9 I.1. Síntesis de β -nitronitrilos. Antecedentes…………………………………….13 I.2. Hipótesis del trabajo…………………………………………………………. 19 I.3. Cianosililación organocatalítica enantioselectiva de nitroalquenos con organocatalizadores basados en aminas terciarias………………………… 25 I.3.1. Activación de nucleófilos trialquilsililados. Generalidades………...... 25 I.3.2. Alcaloides derivados de la Cinchona como catalizadores de tipo base de Lewis…………………………………………………………………..27 I.3.3. Adición de cianuros de trialquilsililo a nitroalquenos catalizada por alcaloides derivados de la Cinchona........................................................ 32 I.3.3.1. Estudio del efecto del disolvente………………………………….. 34 I.3.3.2. Estudio del efecto de la fuente de cianuro………………………… 35 I.3.3.3. Estudio del efecto de la temperatura……………………………….37 I.3.3.4. Reacciones empleando catalizadores de estructura relacionada con los derivados de Cinchona naturales………………………………..38 - viii - Índice general I.9.34. Síntesis de 1-[3,5-bis(trifluorometil)fenil]-3-[(1R,2R)-2- (dimetilamino)-ciclohexil]urea (30)....………………………………… 210 I.9.35. Síntesis del bromuro de (1R,2R)-N-bencil-2-[3-(3,5-bis(trifluorometil)- fenil]ureido-N,N-dimetilciclohexanaminio (31)....…………………… 211 I.9.36. Síntesis del cianuro de (1R,2R)-N-bencil-2-[3-(3,5- bis(trifluorometil)fenil]-ureido-N,N-dimetilciclohexanaminio (32).... 212 I.9.37. Síntesis de 1-[(1S,2S)-2-amino-1,2-difeniletil]-3-[3,5- bis(trifluorometil)-fenil]urea (35)......………………………………… 213 I.9.38. Síntesis de 1-[3,5-bis(trifluorometil)fenil]-3-[(1S,2S)-2-(dimetilamino)- 1,2-difeniletil]urea (36)............................................................................ 214 I.9.39. Síntesis del bromuro de (1S,2S)-N-bencil-2-[3-(3,5-bis(trifluorometil)- fenil)ureido]-N,N-dimetil-1,2-difeniletanaminio (37).....…………….. 215 I.9.40. Síntesis del cianuro de (1S,2S)-N-bencil-2-[3-(3,5-bis(trifluorometil)- fenil)ureido]-N,N-dimetil-1,2-difeniletanaminio (38)..............………. 216 I.9.41. Síntesis de 1-(2'-amino-[1,1'-binaftalen)-2-il]-3-[3,5-bis- (trifluorometil)-fenil]urea (40)………………………………………… 217 I.9.42. Síntesis de la 1-[3,5-bis(trifluorometil)fenil]-3-[2'-(dimetilamino)-(1,1'- binaftalen)-2-il]urea (41)……..………………………………………... 219 I.9.43. Síntesis del triflato de 2'-[3-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)ureido]- N,N,N-trimetil-(1,1'-binaftalen)-2-amonio (42)………………………. 220 Índice general ix I.9.44. Síntesis del cianuro de 2'-[3-(3,5-bis(trifluorometil)fenilureido]- N,N,N-trimetil-(1,1'-binaftalen)-2-amonio (43)…..…………………... 221 I.9.45. Síntesis de 1-[3,5-bis(trifluorometil)fenil]-3-[(S)-(6-metoxiquinolin-4- il)((1S,2S,4S,5R)-5-vinilquinuclidin-2-il)metil]urea (45)…………….. 222 I.9.46. Síntesis de (1S,2S,4S,5R)-1-bencil-2-[(S)-(3-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)-ureido)(6-metoxiquinolin-4-il)metil]-5-vinilquinuclidin-1- inio (46).………………………………………………………………… 223 I.9.47. Síntesis del aziduro de N-bencilquininio (50a)..…………………….. 224 I.9.48. Síntesis de 1-[3,5-bis(trifluorometil)fenil]-3-[((1S,2S,4S,5R)-5-etil- quinuclidin-2-il)metil]urea (55)......…………………………………… 225 I.9.49. Síntesis del bromuro de (1S,2S,4S,5R)-1-bencil-2-[(3-(3,5- bis(trifluorometil)-fenil)ureido)metil]-5-etilquinuclidin-1-inio (56)... 226 I.9.50. Adición de TMSCN a los nitroalquenos 1a-j empleando el catalizador 24. Síntesis de los β -nitronitrilos 3a-j….……………………………... 227 I.9.50.1. (R)-3-Metil-2-(nitrometil)butanonitrilo (3a).....…………….....… 227 I.9.50.2. (R)-2-(Nitrometil)heptanonitrilo (3b)………………….………… 228 I.9.50.3. (R)-2-Metil-3-nitropropanonitrilo (3c)………….……………….. 228 I.9.50.4. (R)-2-(Nitrometil)butanonitrilo (3d)……..……………………… 229 I.9.50.5. (R)-2-(Nitrometil)-4-fenilbutanonitrilo (3e)……………………... 229 - x - Índice general I.9.50.6. (R)-4-Metil-2-(nitrometil)pentanonitrilo (3f).........……………… 230 I.9.50.7. (R)-3,3-Dimetil-2-(nitrometil)butanonitrilo (3g)...……………….230 I.9.50.8. (R)-2-Ciclohexil-3-nitropropanenitrilo (3h)……..………………. 231 I.9.50.9. (R)-2-Ciclopropil-3-nitropropanonitrilo (3i)…………………….. 231 I.9.50.10. (1R,2R)-2-Nitrociclohexanocarbonitrilo (3j) y (1R,2S)-2-Nitro- ciclohexano-carbonitrilo (3’j).............……………………………. 232 I.9.51. Adición de TMSN3 al nitroalqueno 1a. Síntesis del 2-1-(3-metil-1-nitrobutan-2-il)-4-fenil-1H-1,2,3-triazol (49a)……….. 233 I.9.51.1. Síntesis del azido-3-metil-1-nitrobutano (48a)…..…………….. 233 I.9.51.2. Síntesis del 2-1-(3-metil-1-nitrobutan-2-il)-4-fenil-1H-1,2,3-triazol (49a)…………..…………………………………………………... 233 APENDECIDE I. Abreviaturas…..………………………………………………... 235 Introducción 1 INTRODUCCIÓN. Uno de los objetivos básicos de la investigación en Química Orgánica es el desarrollo de nuevos métodos de síntesis que permitan la formación de enlaces (principalmente carbono-carbono) de forma eficiente y sencilla. En este sentido, la comunidad científica proporciona nuevos conocimientos que profundizan en la comprensión del comportamiento y la reactividad de las moléculas, lo que, unido a la imaginación del investigador, ha permitido el desarrollo de metodologías sintéticas cada vez más sofisticadas, así como su aplicación a la preparación de sistemas cada vez más complejos. En este contexto, la creciente demanda de compuestos enantioméricamente puros para su uso como principios activos de fármacos, productos agroquímicos, piensos, fungicidas, feromonas, esencias y aromas ha estimulado un espectacular desarrollo de la síntesis asimétrica en las últimas décadas. Muchos de los potenciales candidatos contienen uno o más centros estereogénicos no racémicos, y teniendo en cuenta que los sistemas biológicos, en la mayoría de los casos, reconocen varios enantiómeros como sustancias diferentes, los dos enantiómeros de un mismo candidato pueden provocar diferentes respuestas. Datos recientes sobre el mercado farmacéutico1 muestran que el 80% de los fármacos comercializados por las distintas compañías del sector son quirales, y se estima que esta fracción se incrementará en los próximos años. De hecho, nueve de los diez fármacos más vendidos en el mundo contienen al menos un centro estereogénico. Sin embargo, los enantiómeros puros de los fármacos son considerablemente más difíciles de sintetizar mediante síntesis asimétricas convencionales. Hoy en día la síntesis enantioselectiva se enfrenta al reto de desarrollar metodologías que combinen la máxima eficiencia química, minimizando así los costes de producción y la generación de residuos, con el respeto por el medio ambiente. Es por ello que en los últimos años se han incrementado de una manera exponencial los métodos para llevar a cabo síntesis 1 a) S. C. Stinson, Chem. Eng. News 1992, 70, 46-79; b) V. Farina, J. T. Reeves, C. H. Senanayake, J. J. Song, Chem. Rev. 2006, 106, 2734-2793. 2 Introducción enantioselectivas de naturaleza catalítica.2 Claramente, las transformaciones catalíticas proporcionan una óptima “economía atómica”, debido a que en ellas es posible evitar, o al menos minimizar, la introducción estequiométrica de un auxiliar quiral que después hay que eliminar. Es por ello que esta aproximación constituye una de las áreas de investigación más pujantes y creativas de la tecnología química moderna. El avance de la investigación en catálisis enantioselectiva se está desarrollando en varios frentes. Uno de ellos consiste en el desarrollo de versiones catalíticas enantioselectivas de reacciones de interés empleando catalizadores quirales que han demostrado su eficiencia en procesos bien establecidos. Por otra parte, las enormes repercusiones económicas de los procesos catalíticos han estimulado una investigación creciente dirigida a la preparación de nuevas familias de catalizadores que contribuyeran a mejorar algunas de las propiedades de los ya existentes, permitiendo procesos efectivos y rentables a gran escala. Hasta hace muy poco los catalizadores empleados para la síntesis enantioselectiva de compuestos orgánicos se dividían fundamentalmente en dos categorías generales: catalizadores basados en complejos de metales de transición y enzimas y/o microorganismos (biocatálisis). En referencia a la primera de estas aproximaciones, es evidente que las múltiples actividades catalíticas ofrecidas por las distintas especies metálicas, en combinación con las virtualmente ilimitadas posibles variaciones estructurales en el ligando orgánico, permiten en numerosos casos optimizar la velocidad y selectividad de un determinado proceso hasta el nivel deseado. Como aspecto fundamental, la posibilidad de emplear cantidades catalíticas inferiores al 1 mol% con un elevado turnover hace a esta estrategia muy atractiva para la industria.3 Sin embargo, los catalizadores metálicos también presentan una serie de inconvenientes:4 • Los metales de transición son generalmente caros. 2 a) E. N. Jacobsen, A. Pfaltz, H. Yamamoto, Comprehensive Asymmetric Catalysis, Springer, 1999; b) K. Mikami, M. Lautens, New Frontiers in Asymmetric Catalysis, Wiley-VCH, New Jersey, 2007; c) I. Ojima, Catalytic Asymmetric Synthesis, Wiley-VCH, New York, 2000. 3 a) A. Thayer, Chem. Eng. News 2005, 83, 40; b) H. U. Blaser, E. Schmid, Asymmetric Catalysis on Industrial Scale: Challenges, Approaches and Solutions, Wiley-VCH, Weinheim, 2004. 4 B. Fubini, C. O. Aerán, Chem. Soc. Rev. 1999, 28, 373-381. Introducción 3 • Disponibilidad de ligandos adecuados. • Toxicidad: mucho de los metales que se emplean en la catálisis metálica son muy tóxicos y, considerando que las moléculas quirales que se sintetizan mediante su uso son predominantemente fármacos o aditivos alimentarios, una pequeña traza de estos metales podría ocasionar graves problemas de salud. • Necesidad de condiciones particulares de reacción: frecuentemente los complejos metálicos son sensibles al oxígeno o a la humedad y necesitan de manipulación en atmósfera inerte o disolventes anhidros. • Posibilidad de inhibición del catalizador (“product inhibition”: el catalizador permanece unido al producto, impidiendo el turnover catalítico). • Elevado coste de las purificaciones y eliminación de los residuos de las reacciones. • Eliminación de los subproductos de elevado impacto ambiental. Recientemente, sin embargo, ha emergido una tercera aproximación, la organocatálisis enantioselectiva, que se basa en el empleo de sustancias sencillas quirales para la activación de diferentes sustratos. Aunque las moléculas orgánicas han sido usadas desde los principios de la Química como catalizadores, sus aplicaciones en la catálisis enantioselectiva han adquirido gran importancia en la Química Orgánica desde hace pocos años. Un análisis de la bibliografía de artículos que se centran en el uso de conceptos organocatalíticos indica un crecimiento exponencial desde 2000, expandiéndose el interés en este campo de una manera rápida año tras año desde entonces. En la Gráfica 1 se refleja el incremento de publicaciones por año en este campo desde 2000 a 2010 (SciFinder ®, ISI Web Knowledge ®).5 Hoy por hoy es posible 5 Datos obtenidos directamente de Scopus y de Scifinder. 4 Introducción confirmar con fundamento que la Organocatálisis se ha erigido como una alternativa complementaria a los procedimientos más clásicos de catálisis mediada por metales.6 Gráfica 1. Número de artículos donde aparece el término "Organocatálisis" y el número de citas desde el 2000 al 2010. Los principales atractivos de la organocatálisis pueden resumirse en cuatro características de importancia operacional: 1) Este nuevo campo permite el desarrollo de nuevos modos de activación de sustratos, permitiendo llevar a cabo transformaciones que eran previamente desconocidas. 6 a) A. Berkessel, H. Gröger, Asymmetric Organocatalysis, From Biomimetic Concepts to Applications in Asymmetric Synthesis, Wiley-VCH, Weinheim, 2005; b) P. Dalko, Enantioselective Organocatalysis, Wiley-VCH, Weinheim, 2007; c) C. E. Song, Cinchona Alkaloids in Synthesis and Catalysis, Wiley-VCH Verlag, Weinhem, 2009. Artículos de revisión recientes en organocatálisis: d) H. Pellissier, Tetrahedron 2007, 63, 9267-9331; e) B. List, Tetrahedron 2002, 58, 5573-5590; f) S. France, D. J. Guerin, S. J. Miller, T. Lectka, Chem. Rev. 2003, 103, 2985-3012; g) P. I. Dalko, L. Moisan, Angew. Chem. Int. Ed. 2004, 43, 5138-5175; h) P. I. Dalko, L. Moisan, Angew. Chem. Int. Ed. 2001, 40, 3726-3748; i) I. Seayad, B. List, Org. Biomol. Chem. 2005, 3, 719-724; j) A. Dondoni, A. Massi, Angew. Chem. Int. Ed. 2008, 47, 4638-4660; k) S. J. Connon, Chem. Commun. 2008, 2499-2510; l) Z. Shao, H. Zhang, Chem. Soc. Rev. 2009, 38, 2745-2755; m) S. Bertelsen, K. A. Jørgensen, Chem. Soc. Rev. 2009, 38, 2178-2189; n) C. Palomo, M. Oiarbide, R. Lopez, Chem. Soc. Rev. 2009, 38, 632-653; o) Z. Zhang, P. R. Schreiner, Chem. Soc. Rev. 2009, 38, 1187-1198; p) S. J. Cannon, Synlett 2009, 354-376; q) T. Kano, K. Maruoka, Chem. Commun. 2008, 5465-5473. Introducción 5 2) Los procesos organocatalíticos proporcionan la capacidad de catalizar transformaciones conocidas con quimio-, regio-, diastereo-, o enantioselectividades que son ortogonales o complementarias a los sistemas catalíticos conocidos basados en metales. 3) Los catalizadores orgánicos son generalmente resistentes al oxígeno y a la humedad y, como tales, no requieren el uso de recipientes exentos de aire o de humedad, ni atmósfera inerte ni reactivos ni disolventes libres de humedad. 4) Una gran variedad de reactivos orgánicos se pueden obtener a partir de fuentes naturales como enantiómeros simples (ej. aminoácidos, carbohidratos, hidroxiácidos). Por tanto, los catalizadores orgánicos son generalmente baratos de preparar, estructuralmente muy diversos, fáciles de manejar y asequibles en cantidades a escala industrial. 5) Muchos de los organocatalizadores puede ser inmovilizados sobre un soporte sólido y reutilizados más fácilmente que los análogos organometálicos/bioorgánicos. Las consecuencias evidentes son una gran simplicidad operacional, que unida a los bajos costes y la facilidad del reciclado han estimulado el interés del sector productivo. De hecho, las reacciones organocatalíticas se han convertido en algo extendido en las industrias farmacéuticas y biotecnológicas, y hoy en día, un número creciente de aplicaciones industriales encaminadas a la síntesis de productos naturales y componentes farmacéuticos activos (active pharmaceutical ingredients, APIs) están basadas en reacciones organocatalíticas asimétricas.7 Por otra parte, la ausencia de metales pesados en los procesos organocatalíticos constituye un aspecto esencial de esta tecnología, pues resultan especialmente atractivos desde el punto de vista medioambiental y en especial para la preparación de compuestos que no toleran la contaminación metálica, como es el caso de los fármacos. La 7 Artículo de revisión: R. M. de Figueiredo, M. Christmann, Eur. J. Org. Chem. 2007, 2575-2600. 6 Introducción organocatálisis asimétrica ha madurado pues en los últimos años, convirtiéndose en una aproximación muy poderosa, práctica y ampliamente aplicable. Los aspectos “verdes” y respetuosos con el medio ambiente de esta química, unidos al carácter “sostenible” de los catalizadores, son factores fundamentales que permiten visualizar que estos procesos puedan reemplazar en muchos casos a las reacciones standard basadas en metales.8 Y cada día, con la ayuda de los avances de la tecnología analítica y en particular por la sinergia con la química teórica y computacional, se describen nuevos avances en los dos grandes aspectos en los que se centra la investigación en este campo: el diseño de nuevos catalizadores de actividad mejorada y el desarrollo de nuevos procesos organocatalíticos eficaces. Por todo lo dicho, el desarrollo de nuevos catalizadores quirales con propiedades modulables continúa siendo un aspecto esencial para el desarrollo de nuevas y más eficientes aplicaciones en el campo de la catálisis enantioselectiva. Dentro de este interés general y, como parte de un proyecto financiado por BayerCropScience GMBH (Frankfurt), en esta Tesis Doctoral se ha perseguido como objetivo fundamental el desarrollo de una nueva metodología de síntesis organocatalítica enantioselectiva de β -nitronitrilos, de especial relevancia como intermedios para la síntesis de diversos compuestos polifuncionales de interés, destacando entre ellos los β -aminoácidos, ampliamente usados como auxiliares quirales y catalizadores en síntesis orgánica moderna, y fundamentales para la preparación de moléculas de interés para la industria farmacéutica y agroquímica (antibióticos β-lactámicos, péptidos, proteínas, herbicidas de última generación).9 Concretamente, en este trabajo se ha abordado la síntesis de los compuestos objetivo mediante cianosililación catalítica enantioselectiva de 8 a) H. Bernard, G. Bulow, U. E. W. Lange, H. Mack, T. Pfeiffer, B. Schäfer, W. Seitz, T. Zierke, Synthesis 2004, 2367-2375; b) M. Breuer, K. Ditrich, T. Habicher, B. Hauer, M. Kesseler, R. Sturmer, T. Zelinski, Angew. Chem. Int. Ed. 2004, 43, 788-824; c) H. Tye, P. J. Comina, J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1 2001, 1729-1747; d) H. J. Federsel, Nature Rev. Drug Discov. 2005, 4, 685-697; e) H. U. Blaser, B. Pugin, J. Spindler, J. Mol. Cat. A: Chemical. 2005, 321, 1-20. 9 E. Juaristi, V. A. Soloshonok, Enantioselective Synthesis of β-Amino Acids, John Wiley & Sons, New Jersey, 2005. Introducción 7 nitroalquenos, empleando para ello como catalizadores nuevos derivados bifuncionales de la quinina que contienen los fragmentos de cianuro de tetralquilamonio y tiourea.10 Los resultados obtenidos se han estructurado en los siguientes apartados: I. Cianosililación organocatalítica enantioselectiva de nitroalquenos. Síntesis enantioselectiva de β -nitronitrilos. I.1. Síntesis de β -nitronitrilos. Antecedentes. I.2. Hipótesis de trabajo. I.3. Cianosililación organocatalítica enantioselectiva de nitroalquenos con organocatalizadores basados en aminas terciarias. I.4. Cianosililación organocatalítica enantioselectiva de nitroalquenos con organocatalizadores basados en ácidos de Brønsted. I.5. Cianosililación organocatalítica enantioselectiva de nitroalquenos empleando como catalizadores sales de amonio cuaternario quirales. I.6. Cianosililación organocatalítica enantioselectiva de nitroalquenos empleando como catalizadores bifuncionales sales de amonio cuaternario/donadores de enlace de hidrógeno. I.7. Ensayos de azidosililación organocatalítica enantioselectiva de nitroalquenos. 10 Los resultados obtenidos han sido objeto de la siguiente publicación: P. Bernal, R. Fernández, J. M. Lassaletta Chem. Eur. J. 2010, 16, 7714-7718. 14 Apartado I.1 Posteriormente, Ros y col. describieron la adición de α -bromoisobutironitrilo a nitronatos potásicos en HMPA (Esquema 4).22 NR R' O O ++ Br a) R = R' = H b) R = H, R' = Me c) R = H, R' = n-hexilo d) R = R ' = Me e) R = R' = (CH2)5 K Rdto. 8-82% OP NMe2 NMe2 NMe2 Br CN NO2 NC R' R K Esquema 4. Adición de α -bromoisobutironitrilo a nitronatos. Recientemente, Anderson y col.17 han descrito la síntesis de estos compuestos en un único paso (one-pot) mediante la hidrocianación de nitroalquenos empleando la cianohidrina de la acetona como fuente de cianuro y éter corona (18-C-6) como aditivo (Esquema 5). Esta adición conjugada transcurre con buenos rendimientos (64-84%) y tiene como ventajas la mejor solubilidad, menor precio y la menor toxicidad de las cianohidrinas frente al ácido cianhídrico. CN OH 18-C-6, KCN MeCN, t.a. +R1 NO2 R2 CN R1 NO2 R2 Rdto. 64-84 % a) R1=iPr, R2= H b) R1=iPr, R2 = Et c) R1=cHx, R2= H d) R1=nPn, R2= H e) R1 = nPn, R2 = Et f) R1 = tBu, R2 = H Esquema 5. Hidrocianación de nitroalquenos con la cianohidrina de la acetona. 22 F. Ros, J. de la Rosa, J. Org. Chem. 1988, 53, 2868-2870. Apartado I.1 15 Junto a estas versiones que conducen al producto racémico, en nuestro grupo de investigación se desarrolló una síntesis diastereoselectiva de estos compuestos, que hacía uso de la eficacia de las dialquilhidrazonas del formaldehído (DAHF) derivadas de hidrazinas quirales como equivalentes neutros del anión cianuro.23 La estrategia desarrollada hace uso del alto carácter de aza-enamina de las hidrazonas derivadas del formaldehído, en las que el bajo impedimento estérico en torno al carbono azometínico unido a la inhibición de la vía correspondiente a la reactividad nucleofílica asociada al nitrógeno amínico mediante la utilización de hidrazonas N,N-disustituidas, permite que este centro se comporte como un nucleófilo π efectivo. La novedad del enfoque estratégico reside fundamentalmente en el carácter neutro de las DAHFs como equivalentes del anión formilo y cianuro (Esquema 6), lo que les confiere características particulares y resuelve algunas de las dificultades que presentan otras metodologías. N H H NN N E H H N N EHH E+ O EHH - NEH * XXX * * * Esquema 6. DAHFs como equivalentes neutros de los aniones formilo y cianuro. Concretamente, la adición de la hidrazona del formaldehído derivada de la (S)-1- amino-2-metoximetilpirrolidina (SAMPHF) a nitroalquenos (Esquema 7)24 y posterior oxidación con monoperoxiftalato de magnesio (MMPP) permitió la obtención de los productos deseados con alta eficiencia química y estereoquímica. 23 R. Fernández, C. Gasch, J. M. Lassaletta, J. M. Llera, J. Vázquez, Tetrahedron Lett. 1993, 34, 141-144. 24 J. M. Lassaletta, R. Fernández, C. Gasch, J. Vázquez, Tetrahedron 1996, 52, 9143-9160. 16 Apartado I.1 N NR NO2 +CH2Cl2, –78 –25 °C N N R OMe H H OMe NO2 Rdto. 90-95% 90 - >98% de i) NC NO2 R Rdto. 93-95% 90 - >99% ee ii), iii) NO2 R O H Rdto. 69-76% >98% ee R: Me, Et, Pr, iPr, tBu i) 1.5 eq. MMPP, MeOH, 0 °C; ii) O3, CH2Cl2, –78 °C; iii) Me2S, –78 °C t.a. Esquema 7. Adición de la SAMPHF a nitroalquenos y posterior oxidación. En los estudios llevados a cabo en nuestro grupo sobre la adición nucleofílica de DAHFs derivadas de la (S)-1-amino-2-metoximetilpirrolidina a nitroalquenos proquirales observamos un proceso espontáneo, si bien en el caso de los nitroalquenos aromáticos, menos reactivos, los tiempos de reacción fueron mayores y en algunos casos no se llegó a consumir el producto de partida. La consideración de los precedentes que indican la posibilidad de activación organocatalítica del nitroalqueno mediante enlace de hidrógeno (empleando fundamentalmente tioureas quirales25) para la adición de nucleófilos carbonados neutros nos llevó recientemente a interesarnos por el estudio de la posible activación organocatalítica del sistema. En colaboración con el grupo del Prof. Ricci (Universidad de Bolonia) se llevó a cabo un estudio de la versión racémica de la reacción de adición empleando como reactivo la dimetilhidrazona del formaldehído y la 1,3-bis[3,5-bis(trifluorometil)fenil]tiourea (I) como organocatalizador. En estas condiciones se observó la aceleración de la reacción de adición de la dimetilhidrazona del 25 a) G. Dessole, R. Herrera, A. Ricci, Synlett 2004, 2374-2378; b) E. M. Fleming, T. McCabe, S. J. Connon, Tetrahedron Lett. 2006, 47, 7037-7042; c) R. P. Herrera, V. Sgarzani, L. Bernardi, A. Ricci, Angew. Chem. Int. Ed. 2005, 44, 6576-6579; d) D. J. Dixon, R. D. Richardson, Synlett 2006, 81-85. Apartado I.1 17 formaldehído a los sustratos aromáticos y el consumo total de los productos de partida en aquellos casos en los que en la reacción no catalizada no había sido posible.26 Ph NO2 NN Ph NO2 N N + H H H I (20 mol%) CH2Cl2 Rdto. 90% N HN H CF3 CF3 CF3 F3C S I Esquema 8. Adición organocatalizada de la dimetilhidrazona del formaldehído a nitroalquenos. Como continuación de estos estudios, en la actualidad, y de forma paralela a la investigación desarrollada en esta Tesis Doctoral, se encuentra en marcha en nuestro grupo el estudio de una versión organocatalítica enantioselectiva de la adición nucleofílica de hidrazonas a nitroalquenos, empleando organocatalizadores quirales de distinta naturaleza, que incluyen diversas tioureas quirales para la activación del sistema.27 Por otra parte, cuando comenzó la investigación correspondiente a esta Tesis Doctoral, el grupo del Prof. Ricci había descrito la primera y única versión enantioselectiva de la síntesis de β -nitronitrilos mediante adición organocatalítica de la cianohidrina de la acetona como equivalente de cianuro a nitroalquenos28 (Esquema 9). Tras la falta de reactividad observada empleando como catalizadores diversas tioureas, los mejores resultados se obtuvieron empleando la sal de amonio cuaternario II y una base inorgánica (K2CO3). Los resultados obtenidos en cuanto a reactividad y enantioselectividad son moderados, destacando el hecho de que la reacción parece estar 26 D. Pettersen, R. P. Herrera, L. Bernardi, F. Fini, V. Sgarzani, R. Fernández, J. M. Lassaletta, A. Ricci, Synlett 2006, 239-242. 27 S. Daza, Tesis Doctoral en curso, Universidad de Sevilla. 28 L. Bernardi, F. Fini, M. Fochi, A. Ricci, Synlett 2008, 1857-1861. 18 Apartado I.1 restringida a nitroalquenos β , β ’-disustituidos, que tienen una menor tendencia a la polimerización, reacción secundaria de especial relevancia en este tipo de procesos. R1 O2N + R1 ! R2R2 O2N R1R2 O2N + Rdto. 52-75% ee 33-72% CN N N O CF3 CF3 CF3 F3C Br II (10 mol%) Tolueno, K2CO3 (s), –30 °C CN OH a) R1 = Ph, R2 = H b) R1 = Ph, R2 = Et c) R1 = 2-naftil, R2 = H d) R1 = 4-ClC6H4, R2 = H e) R1 = 4-MeC6H4, R2 = H f) R1 = 4-MeOC6H4, R2 = H g) R1 = 2-furil, R2 = H II Esquema 9. Hidrocianación asimétrica organocatalítica de nitroalquenos β , β '-disustituidos. Apartado I.2 19 I.2. HIPÓTESIS DE TRABAJO Dado que el objetivo de esta Tesis Doctoral es el desarrollo de una nueva metodología sintética que permita acceder a β -aminoácidos β -sustituidos en forma enantioselectiva, nos planteamos como posibilidad el desarrollo de una síntesis alternativa de los β -nitronitrilos precursores de los mismos mediante una reacción catalítica asimétrica de adición conjugada de cianuro a nitroalquenos (Esquema 10). "CN " + Cat* RNO2 R NC NO2 R HO2CNH2 Esquema 10. Síntesis formal de β -aminoácidos mediante adición catalítica asimétrica de cianuro a nitroalquenos. Como ya hemos comentado, cuando iniciamos esta investigación comprobamos con sorpresa que esta reacción aparentemente simple no se encontraba desarrollada con éxito, incluso en su versión no asimétrica. Esta sorprendente falta de antecedentes refleja el problema fundamental que deriva de la alta tendencia que presentan los nitroalquenos para las reacciones de polimerización catalizadas por nucleófilos, ya que el nitronato originalmente formado en medio básico resulta ser un magnífico nucleófilo que puede continuar reaccionando. RNO O Nu RNO O RNO O Nu RNO2 RNO2 Nu n Esquema 11. Reacción de polimerización de nitronatos en medio básico. 20 Apartado I.2 Como estrategia para evitar la polimerización nos planteamos la estabilización del nitronato formado como producto primario de la reacción. Una de las posibilidades más atractivas que consideramos fue la formación de nitronatos de trialquilsililo, compuestos con una estabilidad relativa, que no son nucleófilos activos como los aniones nitronato, y por tanto deberían minimizar la polimerización del nitroalqueno. Además, la rica química de los nitronatos de sililo29 podría explotarse más allá de la hidrólisis trivial de los β -nitronitrilos. A este resultado se podría llegar en principio atrapando con un agente sililante el nitronato obtenido mediante adición de un cianuro “aniónico” o, aún mejor, mediante una adición conjugada directa empleando cianuros de trialquilsililo como reactivos (Esquema 12). Sorprendentemente, un análisis de la bibliografía demostró que esta reacción, relativamente simple, permanecía hasta el momento inexplorada, y que nunca se habían sintetizado β -cianosililnitronatos. R' NO2 R' N CN OSiR3 O 1. CN ; 2. R3SiX R3SiCN R' NO2 CN work-up Esquema 12. Estabilización del nitronato mediante sililación. Por ello, tomando como sistema modelo la reacción entre un nitroalqueno alifático con un impedimento estérico moderado y el cianuro de trimetilsililo, se 29 Reacciones de cicloadición 1,3-dipolar: a) I. N. N. Namboothiri, N. Rastogi, Isoxazolines from Nitro Compounds: Synthesis and Applications, Vol. 12, (Ed.: A. Hassner), Springer, Berlin, 2008, p. 1-44; b) S. E. Denmark, J. J. Cottel, The Chemistry of Heterocyclic Compounds, Vol. 59: Synthetic Applications of 1,3-Dipolar Cycloaddition Chemistry Toward Heterocycles and Natural Products, (Eds.: A. Padwa, W. H. Pearson), Wiley, New York, 2002, Capítulo 2. Reacción de Henry: c) C. Palomo, M. Oiarbide, A. Laso, Eur. J. Org. Chem. 2007, 2561-2574. Adición de Michael: d) T. Ooi, K. Doda, K. Maruoka, J. Am. Chem. Soc. 2003, 125, 9022-9023; e) T. Ooi, K. Doda, S. Takada, K. Maruoka, Tetrahedron Lett. 2006, 47, 145-148; f) T. Ooi, S. Takada, K. Doda, K. Maruoka, Angew. Chem. Int. Ed. 2006, 45, 7606-7608. Apartado I.2 21 consideraron diversos tipos de catalizadores como posibles candidatos para la activación del reactivo y/o del nitroalqueno. Teniendo en cuenta las dificultades para la activación de estos sustratos con catalizadores metálicos, decidimos en este caso abordar el problema con catalizadores orgánicos, es decir, empleando organocatálisis asimétrica como estrategia central. La elección de los organocatalizadores ensayados en este trabajo se ha llevado a cabo mediante una aproximación que pretende ser racional, teniendo en cuenta el modo de activación de los mismos, que, según Dalko y Moisan, puede llevar a la distinción de los siguientes tipos:6g 1. Los que llevan a cabo la activación de la reacción mediante formación de enlaces covalentes con uno de los sustratos (ej. L-prolina y derivados30). 2. Los que activan el sustrato mediante interacciones no covalentes, y por tanto más débiles (ej. tioureas31). 3. Los catalizadores de transferencia de fase, que transportan un ión orgánico de una fase a otra donde reaccionará tras intercambio iónico (ej. sales de amonio cuaternario32). 4. Los catalizadores que pueden seleccionar al sustrato atendiendo al tamaño o a otro criterio estructural, en reacciones que tienen lugar en cavidades moleculares, simulando el mecanismo de acción de las enzimas (ej. ciclodextrinas33). De una manera alternativa, una gran parte de los organocatalizadores pueden ser clasificados como bases de Lewis, ácidos de Lewis, bases de Brønsted y ácidos de 30 a) S. Mukherjee, J. W. Yang, S. Hoffmann, B. List, Chem. Rev. 2007, 107, 5471-5569; b) P. Melchiorre, M. Marigo, A. Carlone, G. Bartoli, Angew. Chem. Int. Ed. 2008, 47, 6138-6171. 31 a) P. R. Schreiner, Chem. Soc. Rev. 2003, 32, 289-296; b) Y. Takemoto, Org. Biomol. Chem. 2005, 3, 4299-4306; c) S. J. Connon, Chem. Eur. J. 2006, 12, 5418-5427. 32 a) T. Ooi, K. Maruoka, Angew. Chem. Int. Ed. 2007, 46, 4222-4266; b) K. Maruoka, Asymmetric Phase Transfer Catalysis, Wiley-VCH, Weinheim, 2008. 33 E. Engeldinger, D. Armspach, D. Matt, Chem. Rev. 2003, 103, 4147-4174. 22 Apartado I.2 Brønsted. Los correspondientes ciclos catalíticos simplificados se muestran en el Esquema 13.6i Los catalizadores bases de Lewis B: inician el ciclo catalítico por adición nucleofílica al sustrato S. El complejo resultante sufre la reacción y después libera al producto P y al catalizador para un nuevo ciclo. Los catalizadores ácidos de Lewis A activan a los sustratos nucleofílicos S: de una manera similar. Los ciclos catalíticos de los ácidos y bases de Brønsted se inician vía una desprotonación o protonación parcial, respectivamente. B+-S- Base de Lewis: Adición nucleófilica del catalizador al sustrato B :B+-P- S P A--S+ Ácido de Lewis S : AA--P+ P : Base de Brønsted: Desprotonación del sustrato B : B+HS- B+HP- P-H S-H S : P : Ácido de Brønsted A--S+H A--P+H A-H Esquema 13. Clasificación de los organocatalizadores como bases de Lewis, ácidos de Lewis, bases de Brønsted y ácidos de Brønsted. Apartado I.2 23 Atendiendo a estas consideraciones, a las características intrínsecas del sistema, y a los antecedentes bibliográficos, en el presente trabajo se han llevado a cabo ensayos empleando organocatalizadores quirales de distinta naturaleza, con los resultados que se exponen a continuación. 30 Apartado I.3 (S) N (R) OH N R Cinconidina (R = H) 0,42 !/g Quinina (R = OMe) 1,82 !/g N (S) (R) N OH R Cinconina (R = H) 0,45 !/g Quinidina (R = OMe) 2,78 !/g Figura 1. Estructuras y precio de los alcaloides de la Cinchona. La presencia de la unidad β-amino alcohólica N-C(8)-C(9)-O influye y determina notablemente la capacidad de estos alcaloides para actuar como catalizadores bifuncionales. Por un lado, el nitrógeno quinuclidínico es responsable de su actividad catalítica en reacciones catalizadas por bases (por ejemplo, las adiciones Michael de nucleófilos carbonados aniónicos), siendo su basicidad mayor que la del nitrógeno quinolínico en un factor 103-105. La quinuclidina presenta además una nucleofilia comparable a la de la piperidina, piridina o morfolina en su reacción con moléculas orgánicas que contienen grupos carbonilo.49 Por otra parte, el grupo hidroxilo libre puede tener un papel fundamental en la enantioselectividad y en la capacidad de acelerar la velocidad de determinadas reacciones50a por activación simultánea del electrófilo (Figura 2). 49 a) Y. Wei, G. N. Sastry, H. Zipse, J. Am. Chem. Soc. 2008, 130, 3473-3477; b) Y. Wei, G. N. Sastry, H. Zipse, Org. Lett. 2008, 10, 5413-5416. Apartado I.3 31 N NN N OMe OMe OH OH H H Activan el electrófilo Activan el nucleófilo Quinidina Quinina Ácido de Lewis Base de Lewis Figura 2. Activación bifuncional de nucleófilos y electrófilos por los alcaloides de la Cinchona. En conjunto, los principales motivos que hacen de estos alcaloides unos catalizadores eficaces en un inmenso número de casos son su disponibilidad comercial, su coste relativamente bajo, su estabilidad, la posibilidad de ser recuperados y reutilizados50 y su estructura fácilmente modificable y adaptable a diversas aplicaciones catalíticas. En la Figura 3 se muestran las diversas modificaciones que se pueden llevar a cabo sobre las estructuras básicas, que consisten fundamentalmente en manipulaciones del grupo hidroxilo del carbono 9, del grupo metoxilo del carbono 6 del anillo de quinolina, y del grupo vinilo en la posición 10, 11 del anillo de quinuclidina. 50 a) M. J. O'Donnell, Acc. Chem. Res. 2004, 37, 506-517; b) S. K. Tian, Y. Chen, J. Hang, L. Tang, P. McDaid, L. Deng, Acc. Chem. Res. 2004, 37, 621-631. 32 Apartado I.3 Punto de unión a una cadena polimérica Sitio de derivatización: formación de éteres o ésteres, unión a una cadena polimérica, sustitución por un átomo de N, inversión de la configuración (epi alcaloides) Punto para la formación de sales de amanio cuaternarias N N Z X 11 10 8 9 1 2 3 4 5 6 7 1' 2' 3' 4' 4a' 5' 6' 7' 8' 8a' Figura 3. Posibles modificaciones estructurales que pueden realizarse sobre los alcaloides de la Cinchona. 51 I.3.3. ADICIÓN DE CIANUROS DE TRIALQUILSILILO A NITROALQUENOS CATALIZADA POR ALCALOIDES DERIVADOS DE LA CINCHONA. Como ya hemos comentado, decidimos en una primera aproximación recurrir a la activación del nucleófilo (R3SiCN) con aminas terciarias. Esta activación podría visualizarse como un ataque de la base de Lewis sobre uno de los orbitales vacantes 3d de silicio del TMSCN. Se formaría de esta manera un par iónico íntimo (A) con un silicio “pseudopentacoordinado”, fuente del cianuro aniónico, que podría reaccionar con el nitroalqueno tras la interacción del mismo con el grupo trimetilsililo. A pesar de la fuerza del enlace Si-C, la activación del nucleófilo podría llegar a producirse gracias a la transferencia del grupo trialquilsililo desde el carbono hasta el oxígeno del grupo nitro del electrófilo, que haría la reacción termodinámicamente factible. El producto de la adición estaría estabilizado por sililación y se liberaría el catalizador. La información quiral de la base de Lewis podría trasferirse al nuevo centro quiral formado si la transferencia del cianuro se produjera sobre el par iónico íntimo (B), en el que la amina y el nitroalqueno se encontrarían “unidos” por el silicio (Esquema 15). 51 H. Hiemstra, H. Wynberg, J. Am. Chem. Soc. 1981, 103, 417-430. Apartado I.3 33 R3N SiMe3 O N O R' NR3 CN CN Me Si Me Me R3N Me3SiCN R' NO2 R' N CN OTMS O A B Esquema 15. Activación del nucleófilo (R3SiCN) por aminas terciarias. Inicialmente se consideraron los alcaloides de la Cinchona como candidatos ideales para probar esta estrategia, por poseer un nitrógeno de tipo quinuclidínico especialmente nucleofílico y una estructura modular que, como se ha comentado, ha sido empleada con notable éxito en catálisis asimétrica.34 Adicionalmente, se encuentran descritas adiciones de Michael de diversos nucleófilos carbonados a nitroalquenos conjugados catalizadas por alcaloides de la Cinchona, con altos valores de reactividad y enantioselectividad, que apoyan la compatibilidad de los sustratos con este tipo de organocatalizadores.6c,38b,52 52 T. Marcelli, H. Hiemstra, Synthesis 2010, 8, 1229-1279. 34 Apartado I.3 RNO2 R CN N O OSiR3 * +R3SiCN Cat. R CN NO2 * 1 2 3 Disolv., t.a. (S) N (R) OH N R Cinconidina (R = H) 4a Quinina (R = OMe) 4b N (S) (R) N OH R Cinconina (R = H) 4c Quinidina (R = OMe) 4d Figura 4. Alcaloides de la Cinchona comerciales ensayados en la reacción modelo. Tomando como sistema modelo la reacción entre el (E)-3-metil-1-nitrobut-1-eno (1a), un nitroalqueno alifático con un impedimento estérico moderado, y cianuros de trialquilsililo, los primeros ensayos se llevaron a cabo a temperatura ambiente empleando como organocatalizador 20 mol% de cinconidina (4a) y como fuente de cianuro TMSCN en distintos disolventes. I.3.3.1. ESTUDIO DEL EFECTO DEL DISOLVENTE. En la Tabla 1 se resumen los resultados obtenidos al llevar a cabo la reacción en distintos disolventes. Cabe destacar la baja reactividad de este sistema, que proporciona el aducto con conversiones muy bajas (<20%), observándose la formación de productos de polimerización. Los excesos enantioméricos son bajos en todos los casos, obteniéndose los mejores resultados en las reacciones llevadas a cabo en Et2O, tolueno y n-Bu2O (entradas 4-6) con relaciones enantioméricas de 36:64. El enantiómero mayoritario fue el S, excepto en las reacciones llevadas a cabo en acetonitrilo (entrada 3). Apartado I.3 35 Tabla 1. Estudio del efecto del disolvente.a NO21) 4a, Disolvente, 25 oC 2) Work-up NO2 CN + TMSCN 1a 3a Entrada Disolvente r.e. (R:S)b 1 CH2Cl2 50:50 2 EtOH 49:51 3 AcCN 55:45 4 Et2O 37:63 5 Tolueno 39:61 6 n-Bu2O 36:64 a Condiciones de reacción: A una disolución del nitroalqueno 1a (0.1 mmol) en el disolvente adecuado (1.5 mL) se le adiciona TMSCN (0.3 mmol) y el catalizador 4a (5 mol%). Todas las reacciones se dejaron evolucionar durante 120 horas, siendo en todos los casos reacciones incompletas, con conversiones inferiores al 20%. Se observa mediante TLC producto de polimerización en todas las reacciones. b Determinado por HPLC, columna Chiralpak AD-H, 98:2 Hexano/iPrOH, 1 mL/min, λ = 209.7 nm. tR = 18.4 min., tS = 20.9 min. I.3.3.2. ESTUDIO DEL EFECTO DE LA FUENTE DE CIANURO. En una siguiente etapa se estudió la influencia del resto alquílico de la fuente de cianuro en la reacción, usando para ello cianuro de trimetilsililo (TMSCN) y cianuro de terc-butildimetilsililo (TBDMSCN) en procesos llevados a cabo empleando 5 mol % de catalizador. En la Tabla 2 se recogen los resultados obtenidos en distintos disolventes. En todos los casos las reacciones son incompletas tras largos tiempos de reacción con conversiones inferiores al 30%. Se observan los mejores resultados en cuanto a enantioselectividad en los ensayos llevados a cabo con TMSCN, lo cual debe ser un reflejo de la participación del grupo trialquilsililo en el estado de transición correspondiente a la adición de cianuro, en el que se genera el nuevo centro estereogénico. Los resultados obtenidos con la cinconidina (4a) (Tabla 2, entradas 1-5) y la quinina (4b) (Tabla 2, entradas 6-11), que difieren en la presencia del grupo OMe en la posición C-6’ del anillo de quinolina, resultaron muy similares en lo referente a la enantioselectividad. Por otra parte, los resultados obtenidos con catalizadores 36 Apartado I.3 pseudoenantioméricos, como es el caso de la quinina (4b) (Tabla 2, entradas 6-11) y la quinidina (4d), (Tabla 2, entradas 12-17) son similares tanto en reactividad como en la relación enantiomérica, si bien con enantioselectividad opuesta. Cabe destacar que en todos los ensayos los mejores resultados se obtuvieron empleando como disolvente n-Bu2O (Tabla 2, entradas 3, 8 y 14). Tabla 2. Ensayos con los catalizadores 4a-d con distintas fuentes de cianuro.a NO21) Cat*, Disolvente, 25 oC 2) Work-up NO2 CN + R3SiCN 1a 3a Entrada Catalizador Disolvente R3SiCN r.e. (R:S)b 1 4a Et2O TMSCN 37:63 2 4a Et2O TBDMSCN 42:58 3 4a n-Bu2O TMSCN 36:64 4 4a Tolueno TMSCN 39:61 5 4a Tolueno TBDMSCN 40:60 6 4b Et2O TMSCN 35:65 7 4b Et2O TBDMSCN 49:51 8 4b n-Bu2O TMSCN 33:67 9 4b n-Bu2O TBDMSCN 42:58 10 4b Tolueno TMSCN 39:61 11 4b Tolueno TBDMSCN 42:58 12 4d Et2O TMSCN 61:39 13 4d Et2O TBDMSCN 49:51 14 4d n-Bu2O TMSCN 66:34 15 4d n-Bu2O TBDMSCN 53:47 16 4d Tolueno TMSCN 58:42 17 4d Tolueno TBDMSCN 54:46 a Condiciones de reacción: A una disolución del nitroalqueno 1a (0.1 mmol) en el disolvente adecuado (1.5 mL) se le adiciona R3SiCN (0.3 mmol) y el catalizador 4 (5 mol%). Todas las reacciones se dejaron evolucionar durante 120 horas, siendo en todos los casos incompletas. Se observa mediante TLC producto de polimerización en todas las reacciones. b Determinado por HPLC, columna Chiralpak AD-H, 98:2 Hexano/iPrOH, 1 mL/min, λ = 209.7 nm. tR = 18.4 min., tS = 20.9 min. Apartado I.3 37 I.3.3.3. ESTUDIO DEL EFECTO DE LA TEMPERATURA. En una siguiente etapa de la investigación se estudió el efecto de la temperatura. En la Tabla 3 se comparan los resultados obtenidos en reacciones llevadas a cabo a temperatura ambiente y a –17 ºC empleando como disolventes n-Bu2O y tolueno y como organocatalizadores cinconidina (4a) y quinina (4b). Tabla 3. Estudio del efecto de la temperatura.a NO21) Cat*, Disolvente, T (oC) 2) Work-up NO2 CN + R3SiCN 1a 3a Entrada Catalizador Disolvente T (ºC) R3SiCN r.e. (R:S)b 1 4a n-Bu2O 25 TMSCN 36:64 2 4a n-Bu2O –17 TMSCN 45:55 3 4a Tolueno 25 TMSCN 39:61 4 4a Tolueno –17 TMSCN 45:55 5 4a Tolueno 25 TBDMSCN 40:60 6 4a Tolueno –17 TBDMSCN 43:57 7 4b n-Bu2O 25 TMSCN 33:67 8 4b n-Bu2O –17 TMSCN 42:58 9 4b Tolueno 25 TMSCN 39:61 10 4b Tolueno –17 TMSCN 43:57 11 4b Tolueno 25 TBDMSCN 42:58 12 4b Tolueno –17 TBDMSCN 48:52 a Condiciones de reacción: A una disolución del nitroalqueno 1a (0.1 mmol) en el disolvente adecuado (1.5 mL) se le adiciona R3SiCN (0.3 mmol) y el catalizador 4 (5 mol%). Todas las reacciones se dejaron evolucionar durante 120 horas, siendo en todos los casos incompletas. Se observa mediante TLC producto de polimerización en todas las reacciones. b Determinado por HPLC, columna Chiralpak AD-H, 98:2 Hexano/iPrOH, 1 mL/min, λ = 209.7 nm, tR = 18.4 min., tS = 20.9 min. Como se puede observar en la Tabla 3, el descenso de la temperatura tuvo un efecto desfavorable sobre la enantioselectividad del proceso. En estos ensayos se obtuvo el mismo enantiómero mayoritario obtenido a temperatura ambiente y no se observaron diferencias notables al cambiar la fuente de cianuro. 38 Apartado I.3 I.3.3.4. REACCIONES EMPLEANDO CATALIZADORES DE ESTRUCTURA RELACIONADA CON LOS DERIVADOS DE CINCHONA NATURALES. En un intento de mejorar los resultados obtenidos, se sintetizaron tres catalizadores de estructura relacionada con los alcaloides de la Cinchona naturales: la β -isocupreidina ( β -ICD, 4e),53,54 la cupreidina (CpD, 4f)54,55 y la O-bencilcupreidina (BnOCpD, 4g).56 Todos ellos se sintetizaron siguiendo métodos descritos en la bibliografía. N O N OH N OH N OH N O N OH Ph ! -ICD 4e CpD 4f BnOCpD 4g Figura 5. Catalizadores de estructura relacionada con los alcaloides naturales de la Cinchona. En lo que se refiere a la β -isocupreidina ( β -ICD, 4e), recientemente Hoffmann y col. exploraron la reactividad de los alcaloides de la Cinchona y su conversión en 53 Y. Iwabuchi, M. Nakatani, N. Yokoyama, S. Hatakeyama, J. Am. Chem. Soc. 1999, 121, 10219-10220. 54 T. Marcelli, J. H. Van Maarseveen, H. Hiemstra, Angew. Chem. Int. Ed. 2006, 45, 7496-7504. 55 L. D. Small, H. Rosenberg, P. U. Nwangwu, T. L. Holcslaw, S. J. Stohs, J. Med. Chem. 1979, 22, 1014-1016. 56 X. Liu, H. Li, L. Deng, Org. Lett. 2005, 7, 167-169. Apartado I.3 39 distintos derivados, con especial énfasis en la síntesis de diversas estructuras tricíclicas (Figura 6).57 N O N OR ! -ICD: R = H (4e) ! -IQD: R = Me (4h) N O N RO twistano Figura 6. Oxazatwistanos de Cinchona: β -ICD (4e) y β -IQD (4h). Para llevar a cabo la síntesis de estas estructuras, distintos derivados de quinidina se sometieron a ciclación bajo condiciones fuertemente ácidas. De particular interés es la síntesis del oxazatwistano β -isoquinidina ( β -IQD, 4h, Esquema 16),58 compuesto con limitada flexibilidad conformacional, y con basicidad y nucleofilia potenciadas, debido principalmente a la minimización de la congestión estérica en torno al nitrógeno quinuclidínico y al incremento de la tensión del anillo de este fragmento tricíclico. Estas estructuras sólo son accesibles en una forma enantiomérica o pseudoenantiomérica. 57a) C. V. Riesen, H. M. R. Hoffmann, Chem. Eur. J. 1996, 2, 680-684; b) W. Braje, J. Frackenpohl, P. Langer, H. M. R. Hoffmann, Tetrahedron 1998, 54, 3495-3512; c) Review: H. M. R. Hoffmann, J. Frackenpohl, Eur. J. Org. Chem. 2004, 4293-4312. 58 La síntesis del twistano (triciclo[4.4.0.03.8]decano) fue descrita por primera vez en 1962: H. W. Whitlock Jr, J. Am. Chem. Soc. 1962, 84, 3412-3413. A diferencia de su isómero adamantano, altamente simétrico (simetría Td), el twistano (que está compuesto por cuatro anillos de ciclohexano en conformación de bote torcido “twistboat”) tiene simetría D2 y es por tanto quiral. 46 Apartado I.4 O OOH OH Ar Ar Ar Ar X X OH OH BINOLTADDOL O OP O OH Ar Ar Ácidos fosfóricos N N X R R Ureas: X = O Tioureas: X = S H H Catálisis Ácida General Catálisis Ácida Específica Catálisis por enlaces de Hidrógeno Catálisis por Ácido de Brønsted Figura 8. Tipos de ácidos de Brønsted quirales usados frecuentemente como organocatalizadores. I.4.1. ORGANOCATÁLISIS POR DOBLE DONACIÓN POR ENLACES DE HIDRÓGENO. En principio, son posibles tres modos de activación de un doble enlace C-heteroátomo mediante catálisis por donadores de enlace de hidrógeno: doble enlace de hidrógeno, enlace de hidrógeno simple y catálisis de tipo ácido de Brønsted (Figura 9). R X H HHB-R* *R-B R X H HB-R* R X H HB-R* Doble enlace de hidrógeno Enlace de hidrógeno simple Ácido de Brønsted Figura 9. Modos de activación por donadores de enlace de hidrógeno. En concreto, especies capaces de donar dos enlaces de hidrógeno como las ureas y las tioureas, y en menor medida, los iones amidinio y guanidinio, se han convertido en una nueva clase de catalizadores privilegiados que han encontrado aplicaciones en transformaciones mecanísticamente diversas. Apartado I.4 47 La donación simultánea de dos enlaces de hidrógeno ha demostrado ser una estrategia altamente eficiente para la activación electrofílica tanto en enzimas como en sistemas catalíticos sintéticos. Varias propiedades de este enlace de hidrógeno “bifurcado” pueden contribuir a su utilidad en catálisis. Estas interacciones se benefician de una superior fuerza y direccionalidad, en comparación con los enlaces de hidrógeno simples. De una manera análoga, la existencia de dos puntos de anclaje es una estrategia tremendamente poderosa en la síntesis asimétrica con ácidos de Lewis metálicos. Sin embargo, mientras que los requerimientos para la coordinación multidentada a un ácido de Lewis quiral imponen frecuentes limitaciones en lo referente a la estructura del sustrato, en principio cualquier base de Lewis es capaz de quedar involucrada en enlaces de hidrógeno bifurcados. I.4.1.1. TIOUREAS Y UREAS COMO ORGANOCATALIZADORES. Como ya hemos comentado, los ejemplos más destacados de catalizadores por donación de enlace de hidrógeno son las ureas y las tioureas, compuestos ampliamente estudiados en el campo del reconocimiento molecular debido precisamente a su facilidad para formar puentes de hidrógeno. Los primeros antecedentes para este tipo de catálisis se remontan a 1984, cuando Hine demostró que bifenilendioles conformacionalmente restringidos como III y IV (Figura 10) eran capaces de unirse a bases de Lewis y actuar como catalizadores generales ácidos, eficientes en la adición de aminas secundarias al fenil glicidil éter.65 Posteriormente Kelly desarrolló este concepto mediante el diseño de dioles más solubles y ácidos para la catálisis de la reacción de Diels Alder.66 65 J. Hine, K. Ahn, J. C. Gallucci, S. M. Linden, J. Am. Chem. Soc. 1984, 106, 7980-7981. 66 T. R. Kelly, P. Meghani, V. S. Ekkundi, Tetrahedron Lett. 1990, 31, 3381-3384. 48 Apartado I.4 O O H H O O O O H H O NO2NO2 C3H7C3H7 Hine Kelly OH OH OH OH NO2NO2 C3H7C3H7 III IV Figura 10. Ejemplos pioneros de activación bidentada. Más tarde, Etter y col. encontraron que las N,N-diarilureas V con sustituyentes atractores de electrones co-cristalizaban fácilmente con una gran variedad de aceptores de protones,67 entre ellos sustratos con grupos nitro, éteres, carbonilos, óxidos de fosfinas y sulfóxidos,68 mediante donación de dos enlaces de hidrógeno. Se abrió con ello la puerta a la posibilidad de que derivados de tipo urea más asequibles y más fáciles de preparar y modificar llegaran a comportarse como catalizadores ácidos (Figura 11). 67 a) M. C. Etter, T. W. Panunto, J. Am. Chem. Soc. 1988, 110, 5896-5897; b) M. C. Etter, Acc. Chem. Res. 1990, 23, 120-126; c) M. C. Etter, Z. Urbañczyk-Lipkowska, M. Zia-Ebrahimi, T. W. Panunto, J. Am. Chem. Soc. 1990, 112, 8415-8426. 68 a) R. M. Tel, J. B. F. N. Engberts, J. Chem. Soc., Perkin Trans. 2 1976, 483-488; b) T. R. Kelly, M. H. Kim, J. Am. Chem. Soc. 1994, 116, 7072-7080. Apartado I.4 49 N NO2 N O NO2 H H N N O H H Ar Ar O N N O H H Ar Ar O O N N N N O H H Ar Ar O S N N O H H Ar Ar O P V Figura 11. Ejemplos de moléculas co-cristalizadas con N,N-diarilureas. Curran fue el primero en reconocer y explotar este potencial, describiendo que la urea VI catalizaba reacciones como la alilación de radicales α -sulfinilo cíclicos con aliltributilestannano y la transposición de Claisen (Esquema 19).69 En este caso sustituyeron los grupos nitro por trifluorometilos, más compatibles con procesos radicalarios, y se introdujeron dos cadenas lipofílicas para aumentar y mejorar la solubilidad del catalizador en disolventes orgánicos comunes. 69 a) D. P. Curran, L. H. Kuo, J. Org. Chem. 1994, 59, 3259-3261; b) D. P. Curran, Tetrahedron Lett. 1995, 36, 6647-6650. 50 Apartado I.4 N CF3 N O CF3 H H CO2C8H17 C8H17O2C SSePh O SnBu3 C6H6 S O trans/cis 2.5/1 (sin aditivo) 7/1 (1 Equiv. Cat.) O R C6D6 VI (10-100 mol%) O R R = Ph (E) 100 °C Sin Aditivo krel = 1 1 Equiv. Cat. krel = 4.2 R = OMe (E/Z = 2.6/1) 80 °C Sin Aditivo krel = 1 1 Equiv. Cat. krel = 22.4 VI Esquema 19. Urea usada por Curran y Kuo para la reacción de alilación de sulfóxidos y para la transposición de Claisen. Algunos años más tarde Jacobsen describió que tioureas que inicialmente habían sido diseñadas para servir como ligandos quirales en reacciones de tipo Strecker catalizadas por iones metálicos (VII-IX), eran capaces de promover la reacción con un alto grado de enantioselectividad en ausencia del ión metálico (Esquema 20).70 Posteriores estudios de optimización permitieron el desarrollo de una serie de catalizadores de tipo tiourea estructuralmente relacionados que llevaron a resultados mejorados en cuanto a enantioselectividad y reactividad.71 70 M. S. Sigman, E. N. Jacobsen, J. Am. Chem. Soc. 1998, 120, 4901-4902. 71 a) M. S. Sigman, P. Vachal, E. N. Jacobsen, Angew. Chem. Int. Ed. 2000, 39, 1279-1281; b) J. T. Su, P. Vachal, E. N. Jacobsen, Adv. Synth. Cat. 2001, 343, 197-200; c) P. Vachal, E. N. Jacobsen, Org. Lett. 2000, 2, 867-870; d) P. Vachal, E. N. Jacobsen, J. Am. Chem. Soc. 2002, 124, 10012-10014. Apartado I.4 51 R N i) HCN (2 eq.) Cat. (2 mol%) –78 a –70 oC Tolueno, 20-24 h ii) (CF3CO)2R ! N CN F3C O R = Alifático, aromático R1NN HN H R2 O S tBu N HO tBu R3 VII: R1 = H, R2 = Bn, R3 = OCOtBu VIII: R1 = H, R2 = Me, R3 = tBu IX: R1 = Me, R2 = Me, R3 = OMe Esquema 20. Reacción de Strecker catalizada por tioureas. El desarrollo de esta nueva familia de catalizadores representó un importante avance conceptual, quedando claro que; • La capacidad de las tioureas para ser donadores de enlaces de hidrógeno de una cierta relevancia es un fenómeno general. • Que no es esencial el uso de N,N-diarilureas para la actividad catalítica. • Que derivados de tipo tiourea diseñados de manera adecuada con sustituyentes quirales son capaces de transferir su información estereoquímica a sustratos proquirales en reacciones de adición. En 2002 Schreiner encontró que N,N-diariltioureas simples catalizaban la reacción de Diels-Alder entre ciclopentadieno y compuestos carbonílicos α , β -insaturados, demostrando que su modo de acción era a través de enlaces de hidrógeno (Esquema 21).72 El aumento de la velocidad de reacción podría explicarse mediante la Teoría de Orbitales Moleculares Frontera, considerando que la coordinación de un par de electrones, localizado en el dienófilo, con los protones de la tiourea, disminuye la energía del orbital LUMO del sistema conjugado. Este hecho mejoraría la interacción HOMOdieno-LUMOdienófilo favoreciendo la reacción. 72 A. Wittkopp, P. R. Schreiner, Chem. Eur. J. 2003, 9, 407-414. 52 Apartado I.4 O O + I (1 mol%) CHCl3 krel(Tiourea) / krel(No Tiourea) = 5 N H S N H CF3 F3C CF3 CF3 N X N H H O ArAr I Esquema 21. Reacción de Diels-Alder catalizada por la tiourea I. Estudios posteriores identificaron la 1,3-bis[3,5-bis(trifluorometil)fenil]tiourea (I) como el catalizador óptimo para una amplia gama de sustratos.72 Se demostró que aquellas tioureas que o bien carecían de sustituyentes fuertemente atractores de electrones (que incrementaban la acidez del N-H y que al mismo tiempo hacían más rígido al catalizador si estaban situados en las posiciones 3 y 5, Figura 12) o que presentaban sustituyentes en la posición 2 del anillo aromático (que presentaban impedimento estérico en el estado de transición) exhibían una actividad catalítica notablemente inferior en estos procesos. La introducción de grupos atractores en la posición meta de los anillos aromáticos que no sean capaces de dar lugar a donación mediante enlaces de hidrógeno puede aumentar la eficacia catalítica, debido a la rigidez conformacional que se consigue por interacciones intramoleculares S-H entre los H en orto del anillo aromático, relativamente ácidos, y el heteroátomo de la urea o tiourea (Figura 12). Apartado I.4 53 N S N CF3 F3C CF3 CF3 H H H H N H S N H GEA GEA HH N H S N H GEA GEA GEA = grupo electrón atractor Interacción atractiva S---H Interacción repulsiva S---GEA I Figura 12. Influencia de los sustituyentes en las tioureas Estudios computacionales72 proporcionan información sobre la existencia de una alta barrera de rotación para los enlaces N-C(Ar), debido a las interacciones atractivas existentes entre los protones en orto del anillo y el átomo de azufre, como consecuencia de la acidez de los mismos favorecida por la presencia de los grupos CF3. Esta interacción rígida minimiza la pérdida entrópica que se produce cuando se unen los sustratos en el estado de transición, facilitando así la catálisis. En principio se podría pensar que las tioureas X y XI ricas en electrones propuestas por Jacobsen como catalizadores de la reacción de Strecker, al ser donadores de enlace de hidrógeno mucho más débiles, tendrían una aplicabilidad restringida a un conjunto pequeño de reacciones. Pero, por el contrario, las aplicaciones descritas con estas tioureas son muy variadas, con buenos rendimientos y excelentes excesos enantioméricos (ver Esquema 22). Ejemplos de este comportamiento son la reacción tipo Mannich entre silil acetales de cetena y N-Boc aldiminas,73 la reacción de aza-Morita-Baylis-Hillman entre N-nosil iminas y acrilato de metilo74 y la 73 A. G. Wenzel, E. N. Jacobsen, J. Am. Chem. Soc. 2002, 124, 12964-12965. 74 a) I. T. Raheem, E. N. Jacobsen, Adv. Synth. Cat. 2005, 347, 1701-1708; b) S. Yong-Ling, S. Min, Eur. J. Org. Chem. 2007, 2007, 2905-2916. 54 Apartado I.4 hidrofosfonilación de N-bencil iminas, siendo éste el primer ejemplo organocatalítico de este proceso.75 Ar NBoc OiPr OTBS + i) Cat. (5 mol%) Tolueno, 48 h, -40 °C. ii) TFA, 2 min. R OiPr ONH Boc Rdto. 87-99% 86-98% ee Bn NN HN H Me O S tBu N HO tBu tBu Ar NNs CO2Me + Cat. (10 mol%) DABCO T.M., 4 °C Xileno Ar CO2Me HN Ns Ar NPh P O H OO NO2 NO2 + Cat. (10 mol%) Et2O 4 a 23 °C 7 - 72 h P O OO NO2 NO2 R HN Ph Rdto. 25-43% 87-99% ee Rdto. 52-93% 81-99% ee Me NN HN H Me O S tBu N HO tBu O O tBu X XI Esquema 22. Aplicaciones de las tioureas diseñadas por Jacobsen en reacciones de Mannich, aza-Morita-Baylis-Hillman e hidrofosfonilación de iminas. Aunque se desconoce el mecanismo concreto de actuación del catalizador en estos procesos, se cree que la tiourea activa la imina mediante enlaces de hidrógeno y la disposición que adopta en el espacio induciría la quiralidad observada mediante un estado de transición rígido.71d Recientemente, se ha demostrado que es posible llevar a cabo una considerable simplificación estructural de los catalizadores de Jacobsen, desarrollándose tioureas modificadas cuya estructura carece del fragmento de salicilaldimina (compuestos XII y 75 G. D. Joly, E. N. Jacobsen, J. Am. Chem. Soc. 2004, 126, 4102-4103. Apartado I.4 55 XIII, Esquema 23), siendo efectivos para reacciones de Mannich, Pictet-Spengler asimétrica, acil-Mannich y nitro-Mannich.76 Me NN HN H Me O S tBu NPh N H NAcCl (1.0 equiv.) 2,6-lutidina (1.0 equiv.) XII (10 mol%) Et2O, –78 a –30 °C N H Ph NBoc + H Et NO2 Rdto. 70% 93% ee XIII (10 mol%) iPr2EtN, tolueno T.M. Ph NO2 NHBoc Et H Me NN HN H Me O S tBu NHAc Rdto. 85% 95% ee XII XIII NAc Esquema 23. Reacciones de Pictet-Spengler y nitro-Mannich llevadas a cabo con las tioureas sin el fragmento de salicilaldimina. Aunque, en los estudios iniciales se emplearon ureas como organocatalizadores, posteriormente han sido las tioureas las que más se han desarrollado, debido a las siguientes razones: • Las tioureas son solubles en una mayor variedad de disolventes orgánicos.69b • Las tioureas son más fáciles de preparar (el tiofosgeno es mucho más fácil de manejar y menos tóxico que el fosgeno). • Las tioureas poseen una capacidad donadora de hidrógeno superior a la de las ureas, como consecuencia de su mayor acidez (pKa tiourea = 21.0, pKa urea = 26.9).77 76 a) A. G. Wenzel, M. P. Lalonde, E. N. Jacobsen, Synlett 2003, 1919-1922; b) M. S. Taylor, E. N. Jacobsen, J. Am. Chem. Soc. 2004, 126, 10558-10559; c) T. P. Yoon, E. N. Jacobsen, Angew. Chem. Int. Ed. 2005, 44, 466-468; d) M. S. Taylor, N. Tokunaga, E. N. Jacobsen, Angew. Chem. Int. Ed. 2005, 44, 6700-6704. 62 Apartado I.4 R1NO2R2OOC COOR2 R3 +5 (10 mol%) Tolueno, t.a. R1NO2 R2OOC COOR2 R3 R1 = Alifático, Ar R2 = Me, Et R3 = H, Me Rdto. 52-93% 81-99% ee N HN H S N CF3 F3C N N S CF3 F3C N H O O R2O OR2 Quiralidad H H O O N R1 Activación doble 5 Esquema 29. Adición de malonatos a nitroalquenos catalizada por tioureas bifuncionales. Esta idea impulsó el desarrollo de nuevas aplicaciones de estos catalizadores a otros procesos, tales como la reacción de aza-Henry o nitro-Mannich,82 que hasta ese momento sólo se podían desarrollar en forma enantioselectiva vía catálisis metálica. Otros resultados recientes demuestran que este tipo de tioureas bifuncionales pueden catalizar de manera eficiente la adición conjugada a compuestos carbonílicos α , β -insaturados.83 A la vista de los resultados obtenidos con el catalizador 5 desarrollado por Takemoto, el paso siguiente fue el desarrollo de catalizadores de tipo tiourea-alcaloide de la Cinchona. Como ya se ha indicado, los alcaloides de la Cinchona son sustancias de partida baratas y fácilmente accesibles en ambas formas pseudoenantioméricas. Poseen estructuras relativamente rígidas en las que existen un centro de tipo base de Brønsted y un aceptor de enlace de hidrógeno, dispuestos en centros estereogénicos en posiciones muy próximas. Además, el centro estereogénico en C-9 es un alcohol secundario, que puede transformarse fácilmente en el derivado de tipo (tio)urea a través de la 82 T. Okino, S. Nakamura, T. Furukawa, Y. Takemoto, Org. Lett. 2004, 6, 625-627. 83 Y. Hoashi, T. Okino, Y. Takemoto, Angew. Chem. Int. Ed. 2005, 44, 4032-4035. Apartado I.4 63 correspondiente amina primaria. La configuración absoluta del alcohol puede invertirse fácilmente si es necesario, lo que permite determinar la influencia de la estereoquímica relativa de los grupos con carácter de ácido de Lewis y base de Lewis tanto en la actividad como en la selectividad. Por ello, varios grupos comenzaron a trabajar independientemente en el diseño de catalizadores bifuncionales fácilmente accesibles y modulables (desde el punto de vista estérico, estereoquímico y electrónico, Figura 14) basados en alcaloides de la Cinchona. N R ! N NX N O F3C CF3 H H Centro estereogénico C9 - Disponibilidad de ambos diasteroisómeros. - La orientación del componente bifuncional puede ser modificada. Grupo N-Aril (tio)urea - Relativamente impedido (facilita la orientación selectiva del sustrato). - Sustitución variable. Anillo de Quinuclidina - Base general, activa al nucleófilo de la reacción por desprotonación/catálisis nucleofílica. - Localizado próximo a la función (tio)urea. - Configuración absoluta variable en C8. (Tio)urea - Puede estabilizar cargas negativas en el estado de transición en reacciones de adición. - Compatible con una gran variedad bases de Lewis. - Relativamente rígido. - Ácido de Lewis variable: (X=O/S). Figura 14. Catalizador en forma de (tio)ureas derivadas de los alcaloides de la Cinchona: Elementos del diseño. Los primeros resultados fueron descritos por Chen y col.,84 que encontraron que los catalizadores 6a y 6b derivados de cinconina y cinconidina eran promotores altamente efectivos de la adición de Michael del tiofenol a imidas α , β -insaturadas (Esquema 30), aunque los resultados fueron pobres en cuanto a enatioselectividad. 84 B.-J. Li, L. Jiang, M. Liu, Y.-C. Chen, L.-S. Ding, Y. Wu, Synlett 2005, 603-606. 64 Apartado I.4 Ph N H O Ph OPhSH, CH2Cl2, t.a., 2h. cat* (10 mol%) T.M. 4 Å Ph N H O Ph OSPh N NH NSNH F3C CF3 N N NH NH S CF3 F3C 6a 6b 6a: 7% ee 6b: -17% ee Esquema 30. Primer ejemplo de catálisis con tioureas derivadas de los alcaloides de la Cinchona. Soos y col. desarrollaron los catalizadores de tipo tiourea sustituida de quinina (6c) y de quinidina (6d) para la adición enantioselectiva de nitrometano a chalconas (Esquema 31).85 Estos catalizadores se diseñaron para probar tanto su potencial como catalizadores bifuncionales como la estereoquímica relativa óptima en C-8 y C-9. Sorprendentemente (teniendo en cuenta el carácter privilegiado del esqueleto de Cinchona en el campo de la catálisis asimétrica) el derivado de estereoquímica “natural” en C-9 (6e) no presentó actividad catalítica (tampoco la propia quinina, 4b, ni la epquinina 4i), mientras que sus epímeros en C-9 (6c, 6’c y 6d) fueron activos y altamente selectivos bajo idénticas condiciones. La relación entre la actividad del catalizador y la orientación relativa de los fragmentos de tiourea y quinuclidina indican claramente que estos sistemas operan a través de un mecanismo bifuncional, mediante el cual el nitrógeno quinuclidínico activa al nitrometano mediante desprotonación y la tiourea podría activar a su vez al carbonilo de la chalcona.86 85 B. Vakulya, S. Varga, A. Csampai, T. Soos, Org. Lett. 2005, 7, 1967-1969. 86 S. H. McCooey, S. J. Connon, Angew. Chem. Int. Ed. 2005, 44, 6367-6370. Apartado I.4 65 N R NH NS NH O F3C CF3 R1 O R2 Cat. (10 mol%) CH3NO2, tolueno t.a. R1 O R2 NO2 N R4 N O R3 4b: R3 = H, R4 = OH 4i: R3 = OH, R4 = H Inactivos N NH NS NH O F3C CF3 6e6c: R = C2H3 6'c: R = C2H5 N N NH NH S CF3 F3C 6d O Cat. 4b 4i 6c 6'c 6d 6e Rdto. (%) 0 0 71 93 59 0 ee(%) - - 95(R) 96(R) 86(S) - Esquema 31. Adición de Michael de nitrometano a derivados de chalconas catalizada por tioureas bifuncionales derivadas de los alcaloides de la Cinchona. Posteriormente, Connon86 y Dixon87 describieron el diseño de catalizadores similares para su uso en las reacciones de adición asimétricas de malonato de dimetilo a nitroalquenos. 87 J. Ye, D. J. Dixon, P. S. Hynes, Chem. Commun. 2005, 4481-4483. 66 Apartado I.4 Ph NO2 NO2 S CH2(CO2Me)2 (3 equiv.) 6b (10 mol%) CH2Cl2 , –20 °C, 30 h CH2(CO2Me)2 (2 equiv.) 6'c (10 mol%) Tolueno, 0 °C, 46 h Ph NO2 NO2 S O OO O O O O O Rdto. 95% 94% ee Rdto. 92% 94% ee N NH NSNH O F3C CF3 N N NH NH S CF3 F3C 6b 6'c Ref. 86 Ref. 87 Esquema 32. Adición asimétrica de malonato de dimetilo a nitroalquenos. En 2005 Hiemstra y col.88 demostraron que C-9 no es la única posición del esqueleto de los alcaloides de la Cinchona en el que la tiourea puede incorporarse. La sustitución de 6’-OMe por la unidad de tiourea y la bencilación del OH en C-9 sin cambiar la configuración del alcaloide natural derivado de quinina permitieron la síntesis del catalizador 7, altamente eficiente para la reacción de Henry asimétrica entre nitrometano y aldehídos aromáticos (Esquema 33). 88 T. Marcelli, R. N. S. Van Der Haas, J. H. Van Maarseveen, H. Hiemstra, Angew. Chem. Int. Ed. 2006, 45, 929-931. Apartado I.4 67 O NO2 OH CH3NO2 (10.0 equiv.) 7 (10 mol%) THF, –20 °C, 48 h N OBn N N HN H S CF3 CF3 7 Rdto. 90% 92% ee Esquema 33. Reacción de Henry asimétrica catalizada por tioureas en C'-6 de los alcaloides de la Cinchona. En una aproximación completamente diferente para el diseño de catalizadores bifuncionales basados en tioureas, Wang y col. desarrollaron el catalizador 8 que incorporaba un fragmento de binaftilo y portaba un grupo amino terciario, demostrando su eficacia en la reacción de Morita-Baylis-Hillman en ausencia de base externa (Esquema 34).89 89 J. Wang, H. Li, X. Yu, L. Zu, W. Wang, Org. Lett. 2005, 7, 4293-4296. 68 Apartado I.4 N N H N H S CF3 F3C RH OO +8 (10 mol%), CH3CN, 0 °C R OH O N N Ar S HH O N Quiralidad N N Ar S H H O N Quiralidad RH O N N Ar S H H O N Quiralidad R O H 8 Rdto. 63-84% >94% ee R = Alquil 8 8 Esquema 34. Ciclo catalítico para la reacción de Morita-Baylis-Hillman con la tiourea bifuncional 8. Estos dos últimos tipos de catalizadores (7 y 8) no han sido empleados hasta el momento para la adición de Michael a nitroalquenos. Una mención especial requieren los resultados descritos por Ricci y col. en 2005 para la adición de indoles a nitroalquenos promovida por la tiourea bifuncional 9 derivada del (1R,2S)-1-aminoindan-2-ol (Esquema 35).25c Es de destacar que la adición de N-alquilindoles a los mismos sustratos empleando este mismo catalizador transcurrió con casi total ausencia de enantioselectividad. Para explicar estos resultados se propuso que los dos hidrógenos de la tiourea debían activar al nitroalqueno y que la función hidroxilo debería interaccionar con el protón indólico mediante un enlace de hidrógeno débil, dirigiendo el ataque del nucleófilo por la cara si del nitroalqueno. Apartado I.4 69 N H R2 R1+R3NO2 9 (20 mol%) CH2Cl2 –24 °C N H R2 R1 R3NO2 Rdto. 40-88% 71-89% ee N CF3 F3C S N O HH R3 N OO H H N R1 R1 = H, Me R2 = H, OMe, Cl R3 = Alifático, Ar R2 N CF3 F3C S N OH HH 9 Esquema 35. Adición de indoles a nitroalquenos catalizada por la tiourea bifunciona 9. Más recientemente, Seidel y col. encontraron que esta misma reacción podía ser catalizada de manera eficiente por derivados catiónicos de estructura relacionada, con excelentes rendimientos y selectividades (Esquema 36).90 El nuevo catalizador XXXV está basado en la sustitución del grupo 3,5-bis-trifluorometilfenilo por una unidad de piridina protonada (Figura 15), que podría estar involucrada en una interacción N-H --S⋅HB, análoga a la interacción C-H --S⋅HB presente en el grupo 3,5-bis-trifluorometilfenilo. N H N H S HO N H N H S HO N CF3 CF3 vs. HX 9 R XXXV Figura 15. Derivados catiónicos con estructura similar al catalizador 9. 90 M. Ganesh, D. Seidel, J. Am. Chem. Soc. 2008, 130, 16464-16465. 70 Apartado I.4 Ar NO2N H + NH XXXVI (5 mol%) N H S HO HN BArF24 XXXVI R R Rdto. 80-96% 90-99% ee Ar NO2BArF24 = B F3C CF3 F3C F3C F3C CF3 CF3 CF3 Esquema 36. Adición de indoles a nitroalquenos catalizada por el derivado catiónico XXXVI. Recientemente Nájera y col. han descrito el uso de 2-aminobenzimidazoles quirales como organocatalizadores para la adición conjugada de compuestos 1,3-dicarbonílicos a nitroalquenos con altos rendimientos y enantioselectividades (Esquema 37).91 COR2 R1OC R3 R4NO2 + XXXVII (10 mol%) TFA, Tolueno t.a. ó 0 °C R4NO2 R1OC COR2 R3 87-96% ee N H N N H N XXXVII Esquema 37. Adición conjugada de compuestos 1,3-dicarbonílicos a nitroalquenos catalizada por el 2-aminobenzimidazol XXXVII. 91 D. Almasi, D. A. Alonso, E. Gómez-Bengoa, C. Nájera, J. Org. Chem. 2009, 74, 6163-6168. Apartado I.4 71 En 2008 Akiyama y col. (Esquema 38)92 y posteriormente You y col. (Esquema 39)93 demostraron que los nitroalquenos podían ser activados de manera eficiente por ácidos fosfóricos derivados del BINOL (XXXVIII y XXIX) en reacciones de Friedel Crafts. R1NO2N H + Ar NO2 NH XXXVIII (10 mol%) T.M. 3 Å, –35 °C benceno/DCE 1:1 R2R2 Rdto. 87-84% 88-94% ee R1 = Ph, 4-Me-C6H4, 4-MeO-C6H4, 4-Cl-C6H4, 4-CF3-C6H4, 2-tionil, n-Pr, n-pentil, n-nonil, Ph(CH2)2 R2 = H, 5-Cl, 5-Br, 7-Me SiPh3 SiPh3 O O P O OH XXXVIII Esquema 38. Adición de indoles a nitroalquenos catalizada por el ácido fosfórico derivado del BINOL XXXVIII. 92 J. Itoh, K. Fuchibe, T. Akiyama, Angew. Chem. Int. Ed. 2008, 47, 4016-4018. 93 a) Y. F. Sheng, G. Q. Li, Q. Kang, A. J. Zhang, S. L. You, Chem. Eur. J. 2009, 15, 3351-3354; b) C. Zheng, Y.-F. Sheng, Y.-X. Li, S.-L. You, Tetrahedron 2010, 66, 2875-2880. Apartado I.5 79 I.5. CIANOSILILACIÓN ORGANOCATALÍTICA ENANTIOSELECTIVA DE NITROALQUENOS EMPLEANDO COMO CATALIZADORES SALES DE AMONIO CUATERNARIO QUIRALES. En una siguiente etapa de la investigación, de entre las distintas posibilidades descritas en la bibliografía para la activación de TMSNu, fijamos nuestra atención en el empleo de sales de amonio cuaternario. Las sales de amonio cuaternario quirales han demostrado ser en los últimos tiempos organocatalizadores efectivos para distintos procesos estereoselectivos de formación de nuevos enlaces bajo condiciones suaves.2c,95 Estos organocatalizadores pueden funcionar en sistemas homogéneos o heterogéneos, y la reactividad y la selectividad se basan fundamentalmente en la estructura tridimensional del catión amonio quiral y en las propiedades de los contraiones. La catálisis homogénea descrita en la bibliografía está basada en el carácter nucleófilo o básico de fluoruros y fenóxidos amónicos, mientras que la heterogénea consiste fundamentalmente en los ampliamente estudiados procesos de catálisis de transferencia de fase.6h,96 En las reacciones en estudio en este trabajo nos interesamos por el primer tipo de activación (catálisis homogénea), que, en el caso clásico de los fluoruros, debe su éxito bien a la afinidad del ión fluoruro por el silicio o a su alta basicidad en disolventes apróticos. La primera propiedad permite la generación de nucleófilos “libres” mediada por fluoruros a partir de compuestos organosilícicos, y la segunda permite la generación de nucleófilos mediante un proceso de desprotonación. Centrándonos en el primero de estos tipos de activación, como corresponde a reacciones con nucleófilos sililados neutros como los R3SiCN, cabe destacar como precedente la primera reacción aldólica llevada a cabo entre el silil enol éter de la 2-metil- 95 a) M. J. O'Donnell, Aldrichimica Acta 2001, 34, 3-15; b) Y. Sasson, R. Neumann, Handbook of Phase Transfer Catalysis, Springer, London, 1997. 96 C. M. Starks, J. Am. Chem. Soc. 1971, 93, 195-199. 80 Apartado I.5 1-tetralona con benzaldehído empleando fluoruro de N-bencilcinconinio, sintetizado apartir del correspondiente bromuro (Esquema 41).97 N N OH Ph Br i) Resina de intercambio de OH- A-26 ii) HF 1N iii) Evaporación N N OH Ph F OSiMe3PhCHO XLII (12 mol%) THF XLII HCl, 1N MeOH O Ph OH eritro 70% ee (R, S) O Ph OH treo 20% ee (R, R) 74% (eritro/treo = 7:3) R OSiMe3 R = Ph, tBu PhCHO XLII o XLIII (10 mol%) THF, –78 °C, 10 min HCl 1N MeOH O !Ph OH R = Ph : 76%, 39% ee (S) con XLII 46%, 35% ee (R) con XLIII :62%, 62% ee (S) con XLII 55%, 39% ee (S) con XLIII R = tBu N OH N Ph F XLIII XLI Esquema 41. Reacciones aldólicas catalizadas por fluoruros de amonio cuaternario derivados de la Cinchona. Campagne y Bluet describieron la reacción de Mukaiyama viníloga catalítica asimétrica (CAVM) de aldehídos con dienol silil éteres usando como activantes fluoruros de amonio quirales derivados igualmente de la Cinchona (Esquema 42).98 97 A. Ando, T. Miura, T. Tatematsu, T. Shioiri, Tetrahedron Lett. 1993, 34, 1507-1510. 98 G. Bluet, J. M. Campagne, J. Org. Chem. 2001, 66, 4293-4298. Apartado I.5 81 N N OH Ph F XLII H O OEt OSiMe3XLII (10 mol%) THF t.a., 24 h OEt OOH 70%, 20% ee (30% ee a 0 °C) Esquema 42. Reacción de CAVM entre aldehídos y dienol silil éteres catalizada por fluoruros de amonio cuaternarios derivados de la Cinchona. Corey y Zhang emplearon un fluoruro de amonio cuaternario con un grupo 9-antracenilmetil en el nitrógeno para la reacción nitroaldólica del nitrometano con el (S)- N,N-dibencilfenilalaninal (Esquema 43). Esta reacción estaba diseñada como una nueva vía para la síntesis estereoselectiva del amprevanir, un inhibidor de segunda generación de la proteasa del HIV, con notables ventajas clínicas sobre los agentes de primera generación.99 99 E. J. Corey, F. Y. Zhang, Angew. Chem. Int. Ed. 1999, 38, 1931-1934. 82 Apartado I.5 N Bn Bn H O Ph N O N Bn F XLIV XLIV (10 mol%) CH3NO2 (2.5 equiv) KF (12.5 equiv) THF –10 °C, 6 h N Bn Bn Ph NO2 OH i-iii N Bn Bn Ph N OH SO2 NO2 iv H2N Ph N OH SO2 NO2 v H N N OH SO2 NH2 O OPh i) NiCl2, NaBH4, MeOH, 0 °C (85%); ii) Isobutaraldehído, MgSO2, NaBH4, EtOH, 0 a 23 °C (82%); iii) NsCl, Et3N, CH2Cl2, 23 °C (94%); iv) H2 (1 atm), Pd(OH)2/C, MeOH, 23 °C; v) (S)-3-tetrahidrofuranil-N- oxisuccinimidil cabonato, Et3N, CH2Cl2, 23 °C (95% en dos pasos) Esquema 43. Reacción nitroaldólica entre nitrometano y el (S)-N,N-dibencilfenilalaninal catalizadas por fluoruros de amonio cuaternario en la síntesis del amprevanir. Por otra parte, Iseki, Nagai y Kobayashi sintetizaron un fluoruro de amonio cuaternario derivado de cinconina a partir del correspondiente bromuro, empleándolo como catalizador en la reacción de trifluorometilación asimétrica de aldehídos y cetonas con trifluorometiltrimetilsilano (Me3SiCF3) (Esquema 44). Aunque las enantioselectividades no fueron elevadas, este sistema proporcionaría un nueva vía de acceso a varias moléculas quirales trifluorometiladas de interés analítico y médico mediante las correspondientes transformaciones de los productos primarios obtenidos.100 100 K. Iseki, T. Nagai, Y. Kobayashi, Tetrahedron Lett. 1994, 35, 3137-3138. Apartado I.5 83 Ph R OMe3SiCF3 XLV (10-20 mol%) Tolueno, –78 °C HCl (ac) Ph !R HO CF3 R = H, >99%, 37% ee (R) R = iPr, 87%, 51% ee (R) N N OH CF3 F XLV Esquema 44. Reacción de trifluorometilación asimétrica de aldehídos y cetonas catalizada por fluoruros de amonio cuaternario derivados de Cinchona. Adicionalmente se encuentra descrita la hidrosililación eficiente de compuestos carbonílicos con polimetilhidrosiloxano (PMHS) y otros alcoxisilanos catalizada por TBAF.101 La versión asimétrica de este proceso fue desarrollada por Lawrence y col. empleando un fluoruro de amonio quiral preparado según el método de Shioiri.102 Ph R OXLIII (10 mol%), silano (1.5 equiv.) THF, t.a., <8 h Ph R OH con (MeO)3SiH R = Me: 100%, 51% ee R = Et: 83%, 65% ee con (Me3SiO)3SiH R = Me: 78%, 65% ee (28 h) con PMHS R = Me: 98%, 28% ee N OH N O Ph F XLIII Esquema 45. Hidrosililación de compuestos carbonílicos catalizada por fluoruros de amonio cuaternario derivados de Cinchona. Se encuentran también descritos en la bibliografía interesantes ejemplos del uso de bifluoruros de amonio cuaternario quirales como catalizadores en procesos de distinta naturaleza. Aunque es de esperar que los bifluoruros de tetraalquilamonio R4N+HF2- sean 101 Y. Kobayashi, E. Takahisa, M. Nakano, K. Watatani, Tetrahedron 1997, 53, 1627-1634. 102 M. D. Drew, N. J. Lawrence, W. Watson, S. A. Bowles, Tetrahedron Lett. 1997, 38, 5857- 5860. 84 Apartado I.5 más estables y fáciles de manejar que los correspondientes fluoruros,103 su reactividad y selectividad en el campo de la catálisis asimétrica sólo ha sido investigada muy recientemente. Así, un bifluoruro derivado de cinconidina preparado por Corey y col. a partir del correspondiente bromuro, presentó actividad catalítica en la reacción de Mukaiyama de silil acetales de cetena con aldehídos bajo condiciones suaves, originando mayoritariamente los correspondientes sinβ -hidroxi- α -amino ésteres con ee de buenos a excelentes (Esquema 46).104 R H O N Ph Ph OSiMe3 OtBu XLIV (10 mol%) Hexano-CH2Cl2 –78 a –50 °C RCO2tBu NHO PhPh RCO2tBu N Ph Ph OH RCO2tBu OH NH2 RCO2tBu OH NH2 sin anti Ácido cítrico 0.5 M THF, t.a., 15 h N O N Bn HF2 XLIV Esquema 46. Reacción de Mukaiyama entre silil acetales de cetena con aldehídos catalizada por un bifluoruro de amonio cuaternarioderivado de cinconidina. 103 Y. Sasson, N. Mushkin, E. Abu, S. Negussie, S. Dermeik, A. Zoran. M. E. Halpern (Ed.), Phase-Transfer Catalysis. ACS Symposium Series 659; American Chemical Society: Washington, DC, 1997; Cap. 12, p. 148. 104 M. Horikawa, J. Busch-Petersen, E. J. Corey, Tetrahedron Lett. 1999, 40, 3843-3846. Apartado I.5 85 Por otra parte, cabe mencionar que recientemente Mukaiyama y col. emplearon una sal de amonio cuaternario consistente en un complejo fenóxido-fenol derivada de Cinchona en la adición tandem Michael-lactonización entre cetonas α , β -insaturadas y silil acetales de cetena. Esta aproximación permite la síntesis altamente enantioselectiva de una serie de 3,4-dihidropiran-2-onas (Esquema 47).105 R1 O R2OPh OSiM3XLV (5 mol%) THF, –78 °C, 1 h ! R1O R2 N O N F3C CF3 OPh•HOPh R1= R2= Ph : 98%, 90% ee R1= Ph, R2= 4-MeO-C6H4 : 98%, 96% ee R1= 4-MeO-C6H4, R2= Ph : 98%, 95% ee R1= Ph, R2= 4-F-C6H4: 98%, 84% ee R1 = Ph, R2 = Me : 86%, 95% ee XLV Esquema 47. Adición tandem Michael-lactonización entre cetenas α , β -insaturadas y silil acetales de cetenas catalizada por el fenóxido de amonio cuaternrio XLV. Todos los ejemplos mencionados hasta el momento corresponden al empleo de sales de tetraalquilamonio N-alquiladas obtenidas a partir de alcaloides derivados de Cinchona. Corey racionalizó el origen de la enantioselectividad obtenida con estos organocatalizadores106 considerando un modelo en el que el nitrógeno puente de la sal de amonio cuaternario de alcaloides de la Cinchona se toma como el centro de un tetraedro. La discriminación del catalizador podría explicarse admitiendo la existencia de un apantallamiento estérico que debe impedir la aproximación del contraión por tres de las caras del tetraedro, mientras que la cuarta cara debería estar suficientemente abierta para permitir un contacto adecuado entre el contraión y el N+ para la formación de un par iónico íntimo. Las sales de amonio cuaternario de los alcaloides de la Cinchona son ideales para este propósito, porque una de las caras del tetraedro centrado en el N+ se 105 T. Tozawa, Y. Yamane, T. Mukaiyama, Chemistry Lett. 2006, 35, 56-57. 106 E. J. Corey, F. Xu, M. C. Noe, J. Am. Chem. Soc. 1997, 119, 12414-12415. 86 Apartado I.5 encontraría totalmente bloqueada por el sistema quinuclidínico. Por otra parte, una segunda cara del tetraedro podría quedar bloqueada por un grupo bencilo o antracenilo, cuya disposición espacial se encontraría fijada por razones estéricas. Adicionalmente, una tercera cara del tetraedro podría estar apantallada simplemente por la incorporación de un grupo alilo o bencilo en el grupo hidroxilo secundario. (Figura 20). N OR NR N Anillo de quinuclidina con el resto olefínico o alifatico Grupo bencilo con sustituyenyes en el anillo aromático Grupo procedente del OR y anillo de quinolina Cara libre del tetraedro N R N Figura 20. Origen de la estereoselectividad del las sales de amonio cuaternario derivadas de Cinchona. En una aproximación completamente diferente, y con el fin de mejorar la reactividad y la selectividad de los catalizadores descritos anteriormente, Maruoka y col. diseñaron y prepararon una nueva familia de catalizadores con simetría C2 y quiralidad axial. Estos catalizadores presentan una estructura rígida basada en sales de amonio cuaternario N-Spiro formada por dos anillos de binaftilo quirales, derivados de las unidades (S)- o (R)-1,1’-bi-2-naftol (BINOL), comercialmente disponibles en ambas formas enantioméricas (Figura 21).107 Una ventaja adicional de estos compuestos es que su estructura puede ser modificada fácilmente, lo que permite el rápido acceso a una amplia familia de análogos. 107 a) T. Ooi, M. Kameda, K. Maruoka, J. Am. Chem. Soc. 1999, 121, 6519-6520; b) K. Maruoka, J. Fluorine Chem. 2001, 112, 95-99; c) T. Ooi, M. Kameda, K. Maruoka, J. Am. Chem. Soc. 2003, 125, 5139-5151. Apartado I.5 87 Ar ArF3C F3C N HF2 XLVI Figura 21. Catalizadores basados en sales de amonio cuaternario N-Spirocíclicas. Usando esta aproximación, Maruoka y col. han desarrollado una versión asimétrica altamente eficiente de la reacción nitroaldólica de nitronatos de trialquilsililo con aldehídos usando como catalizador un bifluoruro de amonio cuaternario con quiralidad axial (Esquema 48).108 Esta reacción, inicialmente descrita por Seebach y Colvin109 empleando como catalizadores fluoruros amónicos, es un método de gran utilidad para la preparación de nitroalcanoles 1,2-funcionalizados. N O OSiMe3 H O R (S,S)-XLVI (2 mol%) THF, –98 a –78 °C, 2 a 4 h HCl 1N 0 °C R NO2 OH R = Ph : 92% (anti/sin = 92:8), 95% ee (isomero anti) R = p-Me-C6H4 : 92% (94:6), 97% ee R = p-F-C6H4 : 94% (83:17), 90% ee N Ar Ar HF2 (S,S)-XLVI F3CCF3 CF3 CF3 Ar = Esquema 48. Reacción nitronatos de trialquilsililo con aldehídos catalizada por bifluoruros de amonio cuaternario con quiralidad axial. 108 T. Ooi, K. Doda, K. Maruoka, J. Am. Chem. Soc. 2003, 125, 2054-2055. 109 a) E. W. Colvin, D. Seebach, n. J. Chem. Soc., Chem. Commun. 1978, 689-691; b) D. Seebach, A. K. Beck, T. Mukhopadhyay, E. Thomas, Helv. Chim. Acta 1982, 65, 1101-1133. 94 Apartado I.5 Tabla 7. Estudio de la actividad catalítica de las sales de amonio cuaternario derivadas de alcaloides de la Cinchona 14a y 14b en la reacción modelo.a NO21) Cat*, Disolvente, 25 oC 2) Work-up NO2 CN + TMSCN 1a 3a Entrada Catalizador Disolvente Rend. (%)b r.e. (R:S)c 1 14a Tolueno 50 55:45 2 14a CH3CN - - 3 14a CH2Cl2 5 n.d. 4 14a THF 58 50:50 5 14a Et2O 57 64:36 6 14a n-Bu2O 37 63:37 7 14a EtOH - - 8 14a Acetona 40 50:50 9 14b Tolueno 29 59:41 10 14b CH3CN - - 11 14b CH2Cl2 5 n.d. 12 14b THF 58 54:46 13 14b Et2O 57 65:35 14 14b n-Bu2O 51 66:34 15 14b EtOH - - 16 14b Acetona 43 51:49 a Condiciones de reacción: A una disolución del nitroalqueno 1a (0.1 mmol) en 1.5 mL de disolvente se le adiciona TMSCN (0.3 mmol) y el catalizador (5 mol%) y se agita a t. a. durante 48 h b Los rendimientos son del aducto aislado tras cromatografía en columna. c Determinado por HPLC, columna Chiralpak AD-H, 98:2 Hexano/iPrOH, 1 mL/min, λ = 209.7 nm, tR = 18.4 min., tS = 20.9 min. Como puede observarse, se consiguen sólo reactividades moderadas, con los mejores resultados en disolventes etéreos. En estos últimos disolventes se observa igualmente los mejores resultados en enantioselectividad, obteniéndose un valor máximo de r.e. de 66:34 para ambos catalizadores (Tabla 7, entradas 5-6 y 13-14). Hay que señalar que en los ensayos realizados empleando disolventes secos en el sistema modelo se observó una cierta influencia en la reactividad, pero no así en la enantioselectividad. En este sentido cabe comentar que ensayos llevados a cabo en presencia de cantidades controladas de agua llevaron a conversiones inferiores, probablemente debido a la hidrólisis del agente sililante. Por último, destacar la nula reactividad del sistema en CH3CN y EtOH para ambos catalizadores (Tabla 7, entradas 2, 7, 10 y 15). Apartado I.5 95 Tras estos experimentos, se llevaron a cabo ensayos con los restantes catalizadores de esta familia, 14c-14i, empleando como disolventes aquellos que habían dado mejores resultados en los ensayos preliminares que acabamos de describir, con los resultados que se recogen en Tabla 8. Tabla 8. Estudio de la actividad catalítica de las sales de amonio cuaternario derivadas de alcaloides de la Cinchona 14c-i en la reacción modelo.a NO21) Cat*, Disolvente, 25 oC 2) Work-up NO2 CN + TMSCN 1a 3a Entrada Catalizador Disolvente Rend. (%)b r.e. (R:S)c 1 14c Tolueno - - 2 14d Tolueno - - 3 14e Tolueno - - 4 14e Et2O - - 5 14e n-Bu2O - - 6 14e THF - - 7 14f Tolueno - - 8 14g Tolueno 22 59:41 9 14g Et2O 56 50:50 10 14g n-Bu2O 39 58:42 11 14g THF 46 55:45 12 14h Tolueno 40 42:58 13 14h Et2O 53 40:60 14 14h n-Bu2O 45 37:63 15 14h THF 30 46:54 16 14i Tolueno 30 63:37 17 14i Et2O 14 65:35 a Condiciones de reacción: A una disolución del nitroalqueno 1a (0.1 mmol) en el disolvente adecuado (1.5 mL) se le adiciona TMSCN (0.3 mmol) y el catalizador (5 mol%) y se agita a t. a. durante 48 h. b Rendimientos de 3a aislado tras cromatografía en columna. c Determinada por HPLC, columna Chiralpak AD-H, 98:2 Hexano/iPrOH, 1 mL/min, λ = 209.7 nm, tR = 18.4 min., tS = 20.9 min. Como puede observarse, las conversiones y enantioselectividades obtenidas con los catalizadores 14g y 14h (Tabla 8, entradas 8-15), que presentan el cloruro como contraión, se encuentran en la misma línea de los obtenidos con los también cloruros 14a y 14b. Destaca, sin embargo, la nula reactividad mostrada por aquellos catalizadores 14c- f, cuyo contraión es bromuro (Tabla 8, entradas 1-7). El efecto del contraión se observa 96 Apartado I.5 igualmente en el caso del catalizador 14i, obtenido como tetrafluoroborato a partir del cloruro 14b por intercambio iónico con NaBF4 (ver parte experimental aparatado I.9.5), que presenta menor reactividad, con niveles de enantioselectividad similares (Tabla 8, entradas 16 y 17). Al igual que en el caso del empleo de los alcaloides libres 4 como organocatalizadores (Apartado I.3.3), los catalizadores pseudoenantioméricos 14b (Tabla 7, entradas 14, 16 y 18) y 14h (Tabla 8, entradas 12-15) originan como productos mayoritarios los enantiómeros opuestos. I.5.1.2.2. ESTUDIO DE LA INFLUENCIA DE LA TEMPERATURA. A continuación se llevó a cabo un estudio de la influencia de la temperatura, con objeto de mejorar la enantioselectividad. Los resultados más significativos se muestran en la Tabla 9. Apartado I.5 97 Tabla 9. Estudio de la influencia de la temperatura en la reacción de adición de TMSCN a nitroalquenos catalizada por 14a,b,i.a NO21) Cat*, Disolvente, T oC 2) Work-up NO2 CN + TMSCN 1a 3a Entrada Cat. T (ºC) Disolvente Rend. (%)b t (h) r.e. (R:S)c 1 14a 25 Et2O 57 48 64:36 2 14a 5 Et2O 57 96 63:37 3 14a –40 Et2O - 168 - 4 14a 25 Tolueno 50 48 55:45 5 14a 5 Tolueno 40 96 62:38 6 14a 25 n-Bu2O 37 48 63:37 7 14a 5 n-Bu2O 30 120 66:34 8 14a –40 n-Bu2O - 168 - 9 14b 25 Et2O 57 48 65:35 10 14b 5 Et2O 60 96 68:32 11 14b –40 Et2O - 168 - 12 14b –20 Et2O/CH2Cl2 20 120 64:36 13 14b 25 Tolueno 50 48 59:41 14 14b 5 Tolueno 34 96 67:33 15 14b –20 Tolueno 20 120 61:39 16 14b –20 Tolueno/CH2Cl2 25 120 62:38 17 14b 25 n-Bu2O 51 48 66:34 18 14b 5 n-Bu2O 43 96 68:32 19 14b –40 n-Bu2O - 168 - 20 14b –20 n-Bu2O/CH2Cl2 10 120 64:36 21 14b –20 n-Bu2O/Tolueno 20 120 56:44 22 14b 5 TBME 35 96 67:33 23 14i 25 Et2O 14 48 65:35 24 14i 5 Et2O 33 96 66:34 25 14i 25 Tolueno 48 48 63:37 26 14i 5 Tolueno 44 96 67:33 27 14i 5 n-Bu2O 15 96 68:32 a Condiciones de reacción: A una disolución del nitroalqueno 1a (0.1 mmol) en el disolvente adecuado (1.5 mL) se le adiciona TMSCN (0.3 mmol) y el catalizador (5 mol%). b Rendimiento de 3a aislado tras cromatografía en columna. c Determinada por HPLC, columna Chiralpak AD-H, 98:2 Hexano/iPrOH, 1 mL/min, λ = 209.7 nm, tR = 18.4 min., tS = 20.9 min. Como resumen general de los resultados obtenidos cabe señalar que la disminución de la temperatura comporta en la mayoría de los casos una disminución en la reactividad, que no va acompañada por aumentos sensibles de la enantioselectividad. 98 Apartado I.5 Por otra parte, el empleo de mezclas de disolventes que permitieran mejorar la solubilidad a baja temperatura tampoco comportó mejoras en los resultados en cuanto a reactividad ni enantioselectividad (Tabla 9, entradas 12, 16, 20 y 21). I.5.1.2.3. NUEVAS SALES DE AMONIO CUATERNARIO DERIVADAS DE LA CINCHONA. De los resultados anteriormente comentados se deduce que las sales de tetraalquilamonio derivadas de los alcaloides de la Cinchona eran hasta el momento los candidatos más prometedores para el sistema modelo. Teniendo en cuenta la capacidad modulable que poseen estos alcaloides naturales, se decidió modificar la estructura básica de las sales derivadas de los mismos con diferentes patrones de sustitución en C-9, C-6’, en diferentes posiciones del anillo aromático del grupo bencilo y con diferentes contraiones. Siguiendo metodologías descritas en la bibliografía para sistemas relacionados (ver Parte Experimental, Apartado I.7), se sintetizó el conjunto de nuevas sales de amonio quirales derivadas de la Cinconidina que se muestran en la Figura 23. Para la síntesis de estos catalizadores se partió de diferentes derivados de la Cinchona naturales y de otros derivados no naturales disponibles comercialmente, empleando como agentes alquilantes bromuros o cloruros de bencilo con un amplio patrón de sustitución. Apartado I.5 99 N OH N Br N OH N NO2 Br N OH N Br Cl Cl 14j 14k 14l N OH N Cl 14o I N OH N Br OMe MeO 14m N OH N Br NO2 O2N 14n N O N Cl 14p N O N Cl 14q OMe OMe Ph Ph N O N Br N O N Br Cl Cl 14s 14r OMeOMe N O N Ph Cl 14't OMe N O N Ph Cl 14'u OMe N Bn Bn Bn + X R3 N O N R2 Disolvente Reflujo N O N X R2 R1R1R3 4 14 Figura 23. Nuevas sales de amonio cuaternario derivadas de la Cinconidina sintetizadas. Para comprobar la eficiencia de estos nuevos catalizadores en la reacción modelo se llevaron a cabo diversos ensayos en disolvente etéreos y tolueno en las mejores condiciones observadas hasta el momento para los sistemas relacionados, con los resultados que se recogen en la Tabla 10. 100 Apartado I.5 Tabla 10. Estudio de la actividad catalítica de las sales de amonio cuaternario derivadas de alcaloides de la Cinchona 14j-v en la reacción modelo.a NO21) Cat*, Disolvente, T oC 2) Work-up NO2 CN + TMSCN 1a 3a Entrada Catalizador Disolvente T (ºC) Conv. [%]b t (h) r.e. (R:S)c 1 14j Tolueno 25 0 48 - 2 14k Tolueno 25 0 48 - 3 14l Tolueno 25 0 48 - 4 14m Tolueno 25 0 48 - 5 14n Tolueno 25 0 48 - 6 14o Tolueno 25 56 48 56:44 7 14o n-Bu2O 25 47 48 59:41 8 14o n-Bu2O 5 55 168 67:33 9d 14o n-Bu2O 5 31 168 51:49 10 14o TBME 25 32 48 52:48 11 14o TBME 5 15 168 69:31 12 14o Et2O 25 60 48 61:39 13 14o Et2O 5 30 168 67:33 14d 14o Et2O 5 31 168 51:49 15 14o THF 25 25 48 53:47 16 14p Tolueno 25 54 48 66:34 17 14q Tolueno 25 47 48 52:48 18 14r Tolueno 25 < 5 48 n.d. 19 14s Tolueno 25 < 5 48 n.d. 20 14’t Tolueno 25 43 48 52:48 21 14’u Tolueno 25 53 48 53:47 22 14v Tolueno 25 0 48 - a Condiciones de reacción: A una disolución del nitroalqueno 1a (0.1 mmol) en 1.5 mL de disolvente se le adiciona TMSCN (0.3 mmol) y el catalizador (5 mol%). b Conversiones determinada por 1H-RMN del crudo de reacción. c Determinado por HPLC, columna Chiralpak AD-H, 98:2 Hexano/iPrOH, 1 mL/min, λ = 209.7 nm, tR = 18.4 min., tS = 20.9 min. d Empleando TBDMSCN. En consonancia con los resultados obtenidos con los catalizadores 14a-14i (Tabla 8), el efecto del contraión en la actividad catalítica es también dramática en este caso. Así, los cloruros de cinconidinio 14o-14s y 14’t-14’u (Tabla 10, entradas 6-17 y 20-21) mostraron una actividad moderada, llegando a conversiones de hasta el 50% en los mejores casos, mientras que los bromuros de cinconidinio 14j-14n, 14r-14s y 14v (Tabla 10, entradas 1-5, 18-19 y 22) fueron completamente inactivos. Apartado I.5 101 Los mejores resultados de este conjunto de ensayos en cuanto a enantioselectividad corresponden a los obtenidos con el catalizador 14o, que en la reacción llevada a cabo en TBME a 5 ºC permitió alcanzar valores de r.e. de hasta 69:31 (Tabla 10, entrada 11). I.5.1.2.4. ESTUDIO DEL EFECTO DE LA NATURALEZA DE LA FUENTE DE CIANURO. Para estudiar cómo podría afectar el volumen estérico de los grupos alquílicos unidos al silicio en la reactividad y en la enantioselectividad del proceso, se llevaron a cabo ensayos empleando cianuro de terc-butildimetilsililo (TBDMSCN) en lugar del TMSCN, con los resultados que se recogen en la Tabla 10. Del análisis de estos resultados se deduce que el uso de TBDMSCN provoca un efecto negativo en la enantioselectividad. Así, usando un 10% mol del catalizador 14o en n-Bu2O at 5 °C, las reacciones con TMSCN y TBDMSCN originaron r.e. de 67:33 y 51:49, respectivamente (Tabla 10, entradas 8 y 9). Un resultado similar se obtuvo empleando este mismo catalizador en Et2O a 5 °C (Tabla 10, entradas 13 y 14). I.5.1.2.5. CONSIDERACIONES MECANÍSTICAS. En este punto de la investigación, resultó conveniente considerar con cierto detalle los posibles caminos de la reacción que justificaran los resultados obtenidos, y que nos permitieran avanzar en el diseño de catalizadores efectivos para el proceso. En principio, sería posible proponer el camino de reacción que se muestra en el Esquema 55, en base a las hipótesis de Maruoka y col. para la adición de nitronatos de 102 Apartado I.5 trialquilsililo a nitroalquenos catalizada por fluoruros de amonio cuaternario quirales anteriormente comentado (Apartado I.5.1.1, Esquema 51). En nuestro caso, en una primera etapa se produciría un intercambio entre el grupo cianuro del TMSCN con el contraanión del catalizador (Cl-, Br-), dando lugar al correspondiente cianuro de amonio cuaternario y un haluro de trialquilsililo (Paso 1): A continuación tendría lugar la adición conjugada del cianuro de tetraalquilamonio al nitroalqueno (Paso 2), para generar un nitronato de tetraalquilamonio quiral. Esta especie podría reaccionar con el TMSCN, dando lugar al aducto sililado y regenerando el cianuro de tetraalquilamonio, que sería el verdadero catalizador del proceso en su conjunto. NO O R' CN * NR4 TMSCN +NR4 X NR4 CN XSiMe3 R NO2 TMSCN NO OSiMe3 R CN * Paso 1 Paso 2 Paso 3 Esquema 54. Ciclo catalítico basado en la hipótesis de Maruoka y col. Alternativamente, en nuestro caso se podría proponer el ciclo catalítico que se recoge en el Esquema 55. Tras las etapas de intercambio entre el grupo cianuro del TMSCN con el contraanión del catalizador ente el TMSCN y posterior adición de cianuro al nitroalqueno, comunes con la propuesta anterior, sería posible visualizar la formación del producto sililado por interacción del nitronato de tetraalquilamonio con el TMSX formado en la primera etapa del proceso. Esta propuesta es plausible considerando el alto Apartado I.5 103 poder sililante de los TMSCl y TMSBr, en comparación con el TMSF. Se regeneraría de esta manera el haluro de tetraalquilamonio, que se incorporaría al ciclo catalítico. TMSCN TMSX + R4N CN Paso 1 R4N X Paso 3 Paso 2 R NO2 R N CN OTMS O R N CN O ONR4 + TMS-X Esquema 55. Ciclo catalítico alternativo para la cianosililación de nitroalquenos empleando sales de amonio cuaternario. Sin embargo, existe una tercera posibilidad que difiere fundamentalmente en el orden de los pasos anteriormente 2 y 3. Así, tras el intercambio inicial entre el TMSCN y el contraanión del catalizador (Paso 1), el haluro de trimetilsililo formado en esta primera etapa, podría actuar como ácido de Lewis y precomplejar al nitroalqueno, activándolo (Esquema 56, Paso 2B). Sólo entonces se produciría el ataque del cianuro de amonio quiral generado en el Paso 1 (Paso 3B), originando finalmente el mismo resultado. Este tercer mecanismo está de acuerdo con la influencia de la demanda estérica del reactivo en la enantioselectividad del proceso. Los diferentes resultados observados en la reacción con TBDMSCN y TMSCN (Apartado I.5.1.2.4, Tabla 10) sugieren la participación del grupo trialquilsililo en la etapa en la que se produce la adición del cianuro, con generación del nuevo centro estereogénico. 110 Apartado I.5 Tabla 11. Propiedades de los enlaces de hidrógeno. Fuerte Moderado Débil Tipo de enlace Fundamentalmente covalente Fundamentalmente electrostático Electrostático Longitud de enlace de hidrógeno (Å) 1.2-1.5 1.5-2.2 2.2-3.2 Ángulo de enlace (º) 175-180 130-180 90-150 Energía de enlace (kcal/mol) 14-40 4-15 <4 Por otra parte, también se obtuvieron cristales del epóxido 16v aptos para su análisis mediante difracción de rayos X (Figura 25). Esta estructura se caracteriza por presentar en estado sólido un anillo de piperidina en conformación tipo silla, con los dos sustituyentes sobre el N-2 y el C-14 en disposición ecuatorial y el grupo vinilo sobre el C-15 en disposición axial. d(Å) Ángulo (º) N2-C21 1.462 C16-N2-C21 117.07 N2-C16 1.452 C13-C14-C18 113.09 N2-C17 1.468 N2-C21-C22 111.81 C13-C14 1.548 N Cl Cl N O O C12-O2 1.441 Figura 25. Diagrama ORTEP de 16v. Apartado I.5 111 Cabe señalar que los epóxidos de estructura relacionada con la de 16 han sido empleados desde hace tiempo como intermedios en la síntesis total de la quinina y la quinidina.114 En el Esquema 61 se representan las etapas claves correspondientes a una aproximación reciente descrita para una síntesis total altamente estereoselectiva de la quinina,115 que emplea para la epoxidación del alcohol alílico LXXXIII VO[tBuCO(CH3CN3)]2 como precatalizador y TBHP (peróxido de terc-butilo) como agente oxidante. N OMe O OH NBoc N OH N OMe OH i) VO[tBuCO(CH3CN)]2, TBHP, CH2Cl2, 4 °C; ii) TFA, CH2Cl2, 0 °C;iii)Zn(OTf)2, Na2CO3, CH3CN, 80 °C N OMe OH NBoc i) ii), iii) LXXXIII LXXXIV LXXXV Esquema 61. Síntesis total de 7-hidroxiquinina a través del epóxido LXXXIV. I.5.2.2. ESTUDIO DE LA ACTIVIDAD CATALÍTICA DE LOS CIANUROS DE TETRAALQUILAMONIO 15 EN LA REACCIÓN MODELO Una vez sintetizadas las sales de amonio 15 se abordó el estudio de su actividad en la reacción modelo. Los resultados obtenidos se encuentran recogidos en la Tabla 12. Se puede apreciar que, tal como se anticipaba, en las reacciones empleando TMSCN y una carga catalítica del 10% mol a temperatura ambiente, la actividad catalítica de los cianuros de tetraalquilamonio 15 es claramente superior que la de los correspondientes haluros 14, conduciendo en todos los casos a conversiones completas en tiempos de 114 a) J. Igarashi, M. Katsukawa, Y.-G. Wang, H. P. Acharya, Y. Kobayashi, Tetrahedron Lett. 2004, 45, 3783-3786; b) J. Gutzwiller, M. R. Uskokovic, J. Am. Chem. Soc. 1978, 100, 576-581 y ref. allí citadas 115 P. Webber, M. J. Krische, J. Org. Chem. 2008, 73, 9379-9387 y ref. allí citadas. 112 Apartado I.5 reacción relativamente cortos (en algunos casos inferiores a 1 hora). En cuanto a la enantioselectividad del proceso con estos catalizadores, como puede observarse los resultados son similares y en algunos casos ligeramente superiores a los obtenidos con los correspondientes haluros 14. Tabla 12. Estudio de la actividad catalítica de los cianuros de amonio cuaternario 15 en la reacción modelo.a NO21) Cat*, Disolvente, 25 °C 2) Work-up NO2 CN + R3SiCN 1a 3a Entrada Catalizador RCN Disolvente Conv. [%]b t (h) r.e.(R:S)c 1 15a TMSCN Tolueno 99 < 0.1 60:40 2 15a TBDMSCN Tolueno 80 48 61:39 3d 15a TMSCN Tolueno 95 48 59:41 4 15a TMSCN PhCF3 99 < 0.1 55:45 5 15a TBDMSCN PhCF3 95 48 54:46 6 15b TMSCN Tolueno 95 < 0.1 64:36 7 15b TBDMSCN Tolueno 70 48 65:35 8d 15b TMSCN Tolueno 92 48 55:45 9 15b TMSCN PhCF3 99 < 0.1 58:42 10 15b TBDMSCN PhCF3 85 48 59:41 11 15f TMSCN Tolueno 92 48 61:38 12 15k TMSCN Tolueno 99 < 1 50:50 13 15k TMSCN n-Bu2O 97 32 60:40 14 15p TMSCN Tolueno 99 < 0.1 56:44 15 15p TMSCN n-Bu2O 32 95 54:46 16 15t TMSCN Tolueno 95 < 1 57:43 a Condiciones de reacción: A una disolución del nitroalqueno 1a (0.1 mmol) en el disolvente adecuado (1.5 mL) se le adiciona TMSCN (0.3 mmol) y el catalizador (10 mol%). b Conversiones determinadas por 1H-RMN del crudo de reacción. c Determinada por HPLC, columna Chiralpak AD-H, 98:2 Hexano/iPrOH, 1 mL/min, λ = 209.7 nm, tR = 18.4 min., tS = 20.9 min.d Reacción con 5 mol% de catalizador. En lo que se refiere al efecto de la naturaleza de la fuente de cianuro, en los ensayos empleando TBDMSCN en lugar de TMSCN se observó una menor reactividad, que no conllevó una mejora apreciable en la enantioselectividad del proceso (Tabla 12, entradas 2, 5, 7 y 10). Por otra parte, la disminución de la carga catalítica (5 mol%, Tabla Apartado I.5 113 12, entradas 3 y 8) conllevó una ligera disminución de la reactividad y, en algún caso, una disminución de la enantioselectividad del proceso. En el proceso de optimización, teniendo en cuenta la alta reactividad del sistema, se abordó el estudio de la influencia de la temperatura con objeto de mejorar la enantioselectividad, con los resultados recogidos en la Tabla 13. Como puede observarse, a pesar de la elevada reactividad del sistema a temperaturas bajas, no se observaron mejoras significativas en la enantioselectividad en esas condiciones. Tabla 13. Influencia de la temperatura en las reacciones catalizadas por los cianuros de amonio cuaternario 15.a NO21) Cat*, Disolvente, T oC 2) Work-up NO2 CN + TMSCN 1a 3a Entrada Catalizador Disolvente T (ºC) Conv. [%]b t (h) r.e.(R:S)c 1 15a Tolueno 25 99 < 0.1 60:40 2 15a Tolueno –78→25 97 62 61:39 3 15a PhCF3 25 99 < 0.1 55:45 4 15b Tolueno 25 95 < 0.1 64:36 5 15b Tolueno –40 95 16 69:31 6 15b Tolueno –78→25 96 62 70:30 7 15b n-Bu2O –40 97 64 61:39 8 15b TBME –40 89 64 59:41 9 15b PhCF3 25 99 < 0.1 58:42 10 15b PhCF3 –40 96 64 59:41 11 15c Tolueno –25 99 78 63:37 12 15f Tolueno 25 92 48 61:38 13 15k Tolueno 25 99 < 1 50:50 14 15k n-Bu2O 25 97 32 60:40 15 15p Tolueno 25 99 < 0.1 56:44 16 15p Tolueno –25 90 12 65:35 17 15p n-Bu2O 25 32 95 54:46 18 15q Tolueno –25 98 18 70:30 19 15r Tolueno –25 99 18 53:47 20 15s Tolueno –25 97 < 1 61:39 21 15t Tolueno 25 95 < 1 57:43 22 15t Tolueno –25 99 < 1 59:41 a Condiciones de reacción: A una disolución del nitroalqueno 1a (0.1 mmol) en el disolvente adecuado (1.5 mL) se le adiciona TMSCN (0.3 mmol) y el catalizador (10 mol%). b Conversiones determinadas por 1H-RMN del crudo de reacción. c Determinada por HPLC, columna Chiralpak AD-H, 98:2 Hexano/iPrOH, 1 mL/min, λ = 209.7 nm, tR = 18.4 min., tS = 20.9 min. 114 Apartado I.5 I.5.2.3. CONSIDERACIONES MECANÍSTICAS. Según anticipábamos, el aumento de reactividad observado con los nuevos catalizadores en forma cianuro 15 podría ser consecuencia de la supresión de una primera etapa de intercambio del haluro por el cianuro en la sal de amonio cuaternario propuesta para el caso de los catalizadores 14 (Esquema 55 y Esquema 56). De acuerdo con esta hipótesis podrían proponerse dos ciclos catalíticos. En el primero de ellos (Esquema 62) el nitroalqueno sufriría la adición del cianuro que proviene del catalizador, originando un nitronato de tetraalquilamonio. A continuación, por reacción con el TMSCN se formaría el aducto sililado y se regeneraría el catalizador. R4N CN RNO2 RN CN O OR4N TMSCN RN CN OTMS O Esquema 62. Ciclo catalítico con adición directa del cianuro al nitroalqueno. Una segunda posibilidad, conectada con la propuesta previamente desarrollada en el Apartado I.5.1.2.5, consistiría en una activación inicial del nitroalqueno por el TMSCN, tras la cual el camino de reacción transcurriría en un único paso consistente en la adición del ión cianuro del catalizador, con regeneración simultánea del mismo por acción del ión cianuro que provendría del cianuro de trialquilsililo (Esquema 63). Apartado I.5 115 TMSCN RNO2+RN O O Me3 Si CN R4N CN RN CN OTMS O !" R4N CN RNO2 CN !" Esquema 63. Ciclo catalítico con activación previa del nitroalqueno por el TMSCN. Los experimentos realizados para analizar la influencia de la naturaleza de la fuente de cianuro demuestran una clara influencia de la misma en la reactividad del sistema, mientras que la enantioselectividad no se ve en este caso afectada. Este resultado podría descartar en principio de manera tentativa el primero de los mecanismos, en el que presumiblemente la etapa lenta debería ser la adición de cianuro al nitroalqueno, que no debería verse afectada por el volumen del grupo trialquilsililo. Sin embargo, el segundo mecanismo considera como etapa clave una activación del nitroalqueno por el del cianuro de trialquilsililo, que debería verse afectada por la naturaleza grupo R, cuyo volumen estérico podría determinar la eficacia de esta activación. Apartado I.6 117 I.6. CIANOSILILACIÓN ORGANOCATALÍTICA ENANTIOSELECTIVA DE NITROALQUENOS EMPLEANDO CATALIZADORES BIFUNCIONALES SALES DE AMONIO CUATERNARIO/DONADORES DE ENLACE DE HIDRÓGENO. Analizando toda la información disponible hasta el momento, tanto de la reactividad como de la enantioselectividad obtenidas con los diferentes tipos de catalizadores utilizados, se puede llegar a conclusiones claras: • Los catalizadores bifuncionales 7 basados en aminas terciarias (quinuclidina)/tiourea (donador de enlaces de hidrógeno) proporcionan los mayores niveles de estereocontrol, si bien la reactividad es baja. N OBn N N HN H S CF3 CF3 7 Mejores r.e.: hasta 79:21 Baja reactividad (~20%) • Los catalizadores 15 en forma de cianuros de tetraalquilamonio son mucho más activos que los alcaloides libres 4. N OR N Ar Z CN Alta reactividad (99%) r.e. moderadas: hasta 70:30 15 Teniendo en cuenta estas consideraciones, decidimos sintetizar y estudiar un nuevo tipo de catalizador que combinara la arquitectura de los catalizadores bifuncionales 7, que habían proporcionado las mejores inducciones, con un amonio cuaternario en 118 Apartado I.6 forma cianuro, relacionado con los catalizadores 15, con los que habían obtenido las mejores reactividades. Este tipo de catalizadores poseerían al propio nucleófilo activado en su estructura y además una función (tio)urea capaz de activar al sustrato. NR3 N N XAr CN H H Cianuro "activo" Activación de nitroalquenos Esqueleto quiral Figura 26. Nuevo tipo de catalizador bifuncional cianuro de amonio cuaternario/(tio)urea/. Este tipo de catalizadores bifuncionales cianuro de amonio cuaternario/(tio)urea no tiene precedentes en la bibliografía. Existen antecedentes relacionados de catalizadores bifuncionales sal de amonio cuaternario/donador de enlace de hidrógeno derivados de los alcaloides de la Cinchona,116 catalizadores con quiralidad axial con esqueletos de binaftilos117 y los derivados de la efedrina118 recogidos en la Figura 27. Todos ellos poseen como característica común en su estructura un grupo OH como donador de enlaces de hidrógeno. 116 a) U. H. Dolling, P. Davis, E. J. J. Grabowski, J. Am. Chem. Soc. 1984, 106, 446-447; b) C. Palomo, M. Oiarbide, A. Laso, R. Lopez, J. Am. Chem. Soc. 2005, 127, 17622-17623; c) F. Fini, V. Sgarzani, D. Pettersen, R. P. Herrera, L. Bernardi, A. Ricci, Angew. Chem., Int. Ed. 2005, 44, 7975-7978; d) R. P. Herrera, V. Sgarzani, L. Bernardi, F. Fini, D. Pettersen, A. Ricci, J. Org. Chem. 2006, 71, 9869-9872; e) P. B. Gonzalez, R. Lopez, C. Palomo, J. Org. Chem. 2010, 3920-3922. 117 a) T. Ooi, D. Ohara, M. Tamura, K. Maruoka, J. Am. Chem. Soc. 2004, 126, 6844-6845; b) T. Ooi, D. Ohara, K. Fukumoto, K. Maruoka, Org. Lett. 2005, 7, 3195-3197; c) R. He, S. Shirakawa, K. Maruoka, J. Am. Chem. Soc. 2009, 131, 16620-16621; d) X. Wang, Q. Lan, S. Shirakawa, K. Maruoka, Chem. Commun. 2010, 46, 321-323. 118 a) A. Loupy, J. Sansoulet, A. Zaparucha, C. Merienne, Tetrahedron Lett. 1989, 30, 333-336; b) A. Loupy, A. Zaparucha, Tetrahedron Lett. 1993, 34, 473-476. Apartado I.6 119 N OH N OH R X Donadores de enlace de hidrógeno N Br OH R R OH R R OH N Br Figura 27. Catalizadores bifuncionales sal de amonio cuaternario/donador de enlace de hidrógeno descritos en la bibliografía También guardan cierta relación con estos sistemas los organocatalizadores bifuncionales basados en sales de guanidinio/tiourea desarrollados por Nagasawa para reacciones de tipo Henry.119 H N CF3 F3CH N S N H R3 N H N R1R2 H N R3 H N S CF3 CF3 R1: C4H9, (CH2)4, C18H37, 3,5-(CF3)2-C6H4, 3,5-(OCH3)2-C6H4 R2: H, C4H9, (CH2)4 R3: CH3, iPr, tBu Cl Figura 28. Organocatalizadores basados en sales de guanidinio/tiourea. 119 a) Y. Sohtome, N. Takemura, T. Iguchi, Y. Hashimoto, K. Nagasawa, Synlett 2006, 144-146; b) S. Yoshihiro, H. Yuichi, N. Kazuo, Adv. Synth. Cat. 2005, 347, 1643-1648; c) Y. Sohtome, Y. Hashimoto, K. Nagasawa, Eur. J. Org. Chem. 2006, 2894-2897. 126 Apartado I.6 Bn-OPT THF/CH2Cl2 seco N OBn N N HN H S CF3 CF3 N OBn N N HN H S CF3 CF3 Bn TfO 22 i) KCN, MeOH ii) CH2Cl2 N OBn N N HN H S CF3 CF3 Bn 24 CN 7 N OBn N N HN S CF3 CF3 23 +Bn Bn TfO Esquema 69. Síntesis de los catalizadores bifuncionales 22 y 24. Es conveniente señalar que los intentos de alquilación selectiva del compuesto 6c y de la tiourea 5 empleando estas condiciones de alquilación, no dieron resultados positivos, obteniéndose de nuevo como producto mayoritario el de la doble alquilación. I.6.1.2. ESTUDIO DE LA ACTIVIDAD DEL CATALIZADOR BIFUNCIONAL CIANURO DE AMONIO CUATERNARIO/TIOUREA 24 EN LA REACCIÓN MODELO. En una siguiente etapa se pasó a evaluar la actividad catalítica del nuevo catalizador sintetizado 24 en el sistema modelo. A efectos comparativos se estudió paralelamente el comportamiento del triflato 22 en la misma reacción. Los resultados de Apartado I.6 127 las reacciones llevadas a cabo a temperatura ambiente con los disolventes que se mostraron más favorables en los casos relacionados se recogen en la Tabla 14. Como puede observarse, también en este caso el cianuro 24 mostró una elevada reactividad, con conversiones completas en tiempos relativamente cortos (Tabla 14, entradas 3 y 4), siendo claramente inferior la actividad del triflato 22 (Tabla 14, entradas 1 y 2). Por otra parte, las enantioselectividades observadas para las reacciones catalizadas por el cianuro 24 superan los máximos obtenidos con todos de los catalizadores ensayados hasta el momento, alcanzándose relaciones enantioméricas de hasta 74:26. Tabla 14. Estudio de la actividad catalítica de 22 y 24 en la reacción modelo. a NO21) Cat*, Disolvente, 25 oC 2) Work-up NO2 CN + TMSCN 1a 3a Entrada Catalizador Disolvente Conv. [%]b t (h) r.e. (R:S)c 1 22 Tolueno 95 30 n.d. 2 22 n-Bu2O 98 30 67:33 3 24 Tolueno 98 16 74:26 4 24 n-Bu2O 98 30 73:27 a Condiciones de reacción: A una disolución del nitroalqueno 1a (0.1 mmol) en el disolvente adecuado (1.5 mL) se le adiciona TMSCN (0.3 mmol) y el catalizador (10 mol %). bConversiones determinadas por 1H-RMN del crudo de reacción. c Determinada por HPLC, columna Chiralpak AD-H, 98:2 Hexano/iPrOH, 1 mL/min, λ = 209.7 nm, tR = 18.4 min., tS = 20.9 min. Con objeto de optimizar los resultados obtenidos con el catalizador 24, en una siguiente etapa se estudió el efecto de distintos factores en la reactividad y en la enantioselectividad. 128 Apartado I.6 I.6.1.2.1. ESTUDIO DEL EFECTO DE LA TEMPERATURA Y DE LA NATURALEZA DEL DISOLVENTE. Los resultados obtenidos en los ensayos del estudio de la influencia de la temperatura en la reacción modelo catalizada por 24 llevada a cabo en tolueno se recogen en la Tabla 15. Como puede apreciarse, la reactividad es muy alta incluso a temperaturas bajas, obteniéndose conversión completa en todos los casos en tiempos cortos (Tabla 15, entradas 1-6). En lo que se refiere a la enantioselectividad, las relaciones enantiómericas aumentan al disminuir la temperatura, apareciendo valores óptimos en el rango entre –20 a –40 ºC, que permiten alcanzar un valor máximo de r.e. de 83:17 a –20 ºC (Tabla 15, entrada 4). Estos resultados no se vieron alterados cuando se empleó tolueno seco y condiciones anhidras (Tabla 15, entrada 5). Tabla 15. Influencia de la temperatura en las reacciones catalizadas por 24.a NO21) 24, Tolueno 2) Work-up NO2 CN + TMSCN 1a 3a Entrada T (ºC) Conv. [%]b t (h) r.e. (R:S)c 1 25 98 16 74:26 2 2 91 34 81:19 3 –10 93 48 79:21 4 –20 95 48 83:17 5d –25 92 48 81:19 6 –40 95 48 82:18 a Condiciones de reacción: A una disolución del nitroalqueno 1a (0.1 mmol) en el disolvente adecuado (1.5 mL) se le adiciona TMSCN (0.3 mmol) y el catalizador 24 (10 mol %). bConversiones determinadas por 1H-RMN del crudo de reacción. c Determinada por HPLC, columna Chiralpak AD-H, 98:2 Hexano/iPrOH, 1 mL/min, λ = 209.7 nm, tR = 18.4 min., tS = 20.9 min. d Ensayo realizado con tolueno seco. Seguidamente se abordó el estudio del comportamiento del sistema a baja temperatura empleando otros disolventes, elegidos teniendo en cuenta la información lograda en los estudios anteriores. Los resultados obtenidos se resumen en la Tabla 16. Se Apartado I.6 129 observa en principio una mejora en reactividad empleando PhCF3 como disolvente a – 20 ºC (Tabla 16, entrada 2) en comparación con los obtenidos en tolueno (Tabla 16, entrada 1), no siendo demasiado significativas las diferencias entre las relaciones enantioméricas obtenidas. Por otra parte, el paso a disolventes etéreos comporta una ligera disminución de la reactividad, pero supone una mejora en las relaciones enantioméricas (Tabla 16, entradas 3-5), alcanzándose valores máximos de r.e. de 92:8 (Tabla 16, entrada 4) en reacciones llevadas a cabo en TBME entre –78 y –40 ºC. Otros disolventes etéreos como el n-Bu2O ofrecen menores conversiones y menor nivel de estereocontrol (Tabla 16, entrada 6). Por último el empleo de CH2Cl2 condujo a conversiones inferiores y una menor enantioselectividad (Tabla 16, entrada 7). Tabla 16. Estudio de la influencia de la temperatura en distintos disolventes.a NO21) 24, Disolvente, T oC 2) Work-up NO2 CN + TMSCN 1a 3a Entrada Disolvente T (ºC) Conv. [%]b t (h) r.e. (R:S)c 1 Tolueno –20 95 24 83:17 2 PhCF3 –20 99 12 85:15 3 TBME –20 99 40 88:12 4 TBME –78→–40 98 48 92:8 5 TBME –50 98 48 90:10 6 n-Bu2O –20 75 40 78:22 7 CH2Cl2 –20 99 40 70:30 a Condiciones de reacción: A una disolución del nitroalqueno 1a (0.1 mmol) en el disolvente adecuado (1.5 mL) se le adiciona TMSCN (0.3 mmol) y el catalizador 24 (10 mol %). bConversiones determinadas por 1H-RMN del crudo de reacción. c Determinada por HPLC, columna Chiralpak AD-H, 98:2 Hexano/iPrOH, 1 mL/min, λ = 209.7 nm, tR = 18.4 min., tS = 20.9 min. 130 Apartado I.6 I.6.1.2.2. ESTUDIO DE LA INFLUENCIA DE LA NATURALEZA DE LA FUENTE DE CIANURO. Una vez establecidas las condiciones de reacción óptimas a baja temperatura, se estudió el efecto de la naturaleza de la fuente de cianuro en el sistema modelo. Las reacciones llevadas a cabo en disolventes etéreos son en general más lentas que en tolueno, observándose una superior reactividad del TMSCN con respecto al TBDMSCN en el primero de ellos. Por otra parte, no se observa influencia de la naturaleza del resto alquílico en el en la enantioselectividad del proceso, tanto en tolueno como en TBME (Tabla 17, entradas 1 vs. 2 y 3 vs. 4). Tabla 17. Estudio de la influencia de la naturaleza de la fuente de cianuro.a NO21) 24, Disolvente, –20 °C 2) Work-up NO2 CN + R3SiCN 1a 3a Entrada Disolvente R3SiCN Conv. [%]b t (h) r.e. (R:S)c 1 Tolueno TMSCN 95 24 83:17 2 Tolueno TBDMSCN 99 28 84:16 3 TBME TMSCN 99 40 88:12 4 TBME TBDMSCN 85 40 86:14 a Condiciones de reacción: A una disolución del nitroalqueno 1a (0.1 mmol) en el disolvente adecuado (1.5 mL) se le adiciona TMSCN (0.3 mmol) y el catalizador 24 (10 mol %). bConversiones determinadas por 1H-RMN del crudo de reacción. c Determinada por HPLC, columna Chiralpak AD-H, 98:2 Hexano/iPrOH, 1 mL/min, λ = 209.7 nm, tR = 18.4 min., tS = 20.9 min. Apartado I.6 131 I.6.2. NUEVOS CATALIZADORES BIFUNCIONALES SAL DE AMONIO CUATERNARIO/UREA. Debido a los problemas que conlleva la competencia entre el azufre y el nitrógeno para la alquilación de las estructuras de tipo amina/tiourea que acabamos de comentar, decidimos abordar la síntesis de estructuras similares pero con funcionalidad de urea. Aunque es conocido que las tioureas son mejores donadores de enlace de hidrógeno que las ureas (ver Apartado I.4.1.1), se encuentran descritos procesos en los que la efectividad de la ureas es superior a la de a las tioureas.122 I.6.2.1. SÍNTESIS DE NUEVOS CATALIZADORES BIFUNCIONALES CIANURO DE AMONIO CUATERNARIO/UREA. En una primer etapa abordamos la alquilación de la urea 28, análoga a la tiourea 5, que, aunque se encuentra descrita en la bibliografía,123 se sintetizó a partir de la diamina 26 mediante la secuencia sintética recogida en el Esquema 70, que supone la formación del monoclorhidrato 27 y posterior condensación con el isocianato 25. 122 a) P. Vachal, E. N. Jacobsen, Org. Lett. 2000, 2, 867-870. b) D. P. Curran, L. H. Kuo, J. Org. Chem. 1994, 59, 3259-3261. c) S. A. Kavanagh, A. Piccinini, E. M. Fleming, S. J. Connon, Org. Biomol. Chem. 2008, 6, 1339-1343. d) D. J. Maher, S. J. Connon, Tetrahedron Lett. 2004, 45, 1301-1305. e) E. M. Fleming, C. Quigley, I. Rozas, S. J. Connon, J. Org. Chem. 2008, 73, 948-956. 123 a) K. L. Tan, E. N. Jacobsen, Angew. Chem. Int. Ed. 2007, 46, 1315-1317; b) Y. Sohtome, A. Tanatani, Y. Hashimoto, K. Nagasawa, Chem. Pharm. Bull. 2004, 52, 477-480. 132 Apartado I.6 NH3 NH2 Cl NCO CF3 F3C 1) CH2Cl2, 0 °C, 2 mL/h, 5 h 2) NaOH 1M, 25 °C HNH2N O HN CF3 CF3 NH2 NH2 HCl (Et2O) Et2O, 0 °C 26 27 28 Rdto. 67% 25 Esquema 70. Síntesis de la urea 28. Los intentos de alquilación directa de la urea 28 para la síntesis de la sal de amonio cuaternario empleando bromuro de bencilo condujeron únicamente a la dibencilación, con formación de la amina terciaria 29 como único producto de reacción (Esquema 71). HNH2N O HN CF3 CF3 BnBr, K2CO3 THF, 70 °C, 25 h HNN O HN CF3 CF3 Bn Bn 29 28 Rdto. 99% Esquema 71. Síntesis de la urea 29. Alternativamente, partiendo de la misma urea 28 se llevó a cabo una dimetilación mediante aminación reductiva. La amina terciaria 30 producto de esta reacción se trató con bromuro de bencilo, obteniéndose de esta manera el bromuro de tetraalquilamonio 31 con buenos rendimientos (75%). Para la obtención del cianuro de trialquilamonio 32 se llevó a cabo el intercambio con cianuro mediante la metodología anteriormente empleada en este trabajo (Esquema 72). Apartado I.6 133 HNH2N O HN CF3 CF3 i) CH2O, NaBH3CN ii) CH3CN, AcOH HN N O HN CF3 CF3 HNN O HN CF3 CF3 BnBr THF, 70 °C 24 h Bn X 30 31: X = Br 32: X = CN 28 KCN, MeOH Rdto. 82% Rdto. 82% Rdto. 99% Esquema 72. Síntesis y alquilación de la urea 30 para obtener los catalizadores 31 y 32. Empleando esta misma estrategia, pero partiendo en este caso de la diamina 33, se obtuvo la amina/urea 35 a través del monoclorhidrato 34. La aminación reductiva de 35 y posterior tratamiento de la urea dimetilada 36 con bromuro de bencilo originó el bromuro de tetraalquilamonio 37 con buenos rendimientos. El intercambio del bromuro por el cianuro para llegar al compuesto 38 se llevó a cabo mediante el procedimiento descrito anteriormente (Esquema 73). 134 Apartado I.6 Ph Ph NH2 NH2 i) Ph Ph NH3 NH2 Cl ii), iii) Ph Ph NH NH2 O NH F3C CF3 Ph Ph NH N O NH F3C CF3 Ph Ph NH N O NH F3C CF3 Bn X i) HCl (Et2O), Et2O, 0 °C; ii) 25, CH2Cl2, 0 °C, 2 mL/h, 5h; iii) NaOH 1M, 25 °C; iv) CH2O, NaBH3CN, CH3CN; v) AcOH; vi) BrBn, THF, 70 °C, 24 h; vii) KCN, MeOH iv), v) vi) 33 34 35 36 37: X = Br 38: X = CN vii) Rdto. 60% Rdto. 75% Rdto. 75% Rdto. 99% Esquema 73. Síntesis y alquilación de la urea 35 para obtener los catalizadores 36 y 37. Siguiendo un procedimiento similar, pero partiendo en este caso del (R)-BINAM, disponible comercialmente, abordamos la síntesis del triflato de tetraalquilamonio/urea 42 y del correspondiente cianuro 43. En este caso, la amina terciaria 41 obtenida tras el doble proceso de aminación reductiva, fue metilada empleando como agente alquilante el TfOMe (Esquema 74). Apartado I.6 135 NH2 NH2 (R) - BINAM NH3 NH2 Cl NH NH2 NH O CF3 F3C NH N NH O CF3 F3C NH N NH O CF3 F3C TfO NH N NH O CF3 F3C CN i) HCl (Et2O), Et2O, 0 °C; ii) 25, CH2Cl2, 0 °C, 2 mL/h, 24h; iii) NaOH 1M, 25 °C; iv) CH2O, NaBH3CN, CH3CN; v) AcOH; vi) TfOMe, CH2Cl2 seco, 24 h; vii) KCN, MeOH i) ii) iii) iv), v) vi) vii) 39 40 414243 Rdto. 45% Rdto. 92% Rdto. 84% Rdto. 99% Esquema 74. Síntesis y alquilación de la urea 40 para la obtención de los catalizadores 42 y 43. Por último, indicar que a partir de la amina 44 fue posible sintetizar el compuesto 45, de estructura relacionada con la de la tiourea 14a (Esquema 76). A pesar de que fue posible llevar a cabo la alquilación selectiva del nitrógeno quinuclidínico empleando bromuro de bencilo, los intentos de intercambiar el bromuro del compuesto 46 por cianuro en las condiciones habituales fueron infructuosos. 238 Apéndice I T: Temperatura. t: tiempo. TADDOL: (4R,5R)‑2,2‑Dimethil‑α,α,α′,α′‑tetrafenildioxolano‑4,5‑dimetanol TBAF: Fluoruro de tetra‑n‑butilamonio. TBAI: Yoduro de tetrabutilamonio. TBDMSCN: Cianuro de terc‑butildimetilsililo. TBHP: Peróxido de terc‑butilo. TBME: Terc‑butilmetil éter. TFA: Ácido trifluoroacético. TfOMe: Triflato de metilo. THF: Tetrahidrofurano. TLC: Cromatografía en capa fina. TMS: Trimetilsililo. TMSCN: Cianuro de trimetilsililo. TMSN3: Azida de trimetilsililo. TMSNu: Nucleófilos trimetilsililados. TMSX: Haluro de trimetilsililo. tR: tiempo de retención. δ: desplazamiento químico. λ: longitud de onda.