Complejos de rutenio con ligandos fosfina-fosfito. Síntesis, caracterización y aplicación en catálisis asimétrica

CONSEJO SUPERIOR DE INVESTIGACIONES CIENTÍFICAS Instituto de Investigaciones Químicas (CICIC) UNIVERSIDAD DE SEVILLA Departamento de Química Inorgánica COMPLEJOS DE RUTENIO CON LIGANDOS FOSFINA-FOSFITO: SÍNTESIS, CARACTERIZACIÓN Y APLICACIÓN EN CATÁLISIS ASIMÉTRICA Mónica Vaquero Gutiérrez Sevilla, 2013 COMPLEJOS DE RUTENIO CON LIGANDOS FOSFINA-FOSFITO: SÍNTESIS, CARACTERIZACIÓN Y APLICACIÓN EN CATÁLISIS ASIMÉTRICA por Mónica Vaquero Gutiérrez Memoria presentada para aspirar al Título de Doctor en Química. Fdo. Mónica Vaquero Gutiérrez. DIRECTORES: Antonio J. Pizzano Mancera. Andrés L. Suárez Escobar. Científico Titular del CSIC. Científico Titular del CSIC. “Nunca es tarde para ser lo que podrías haber sido” George Eliot. AGRADECIMIENTOS Quisiera agradecer a todas aquellas personas que han contribuido de alguna manera al desarrollo de esta tesis doctoral, en el ámbito científico, técnico y personal. En primer lugar, quisiera expresar mi agradecimiento a mis directores de Tesis Antonio Pizzano y Andrés Suárez. Su constante dedicación, ayuda y apoyo tanto en el terreno profesional como en el terreno personal ha hecho que el trabajo realizado durante estos años haya sido muy gratificante. A Margarita Paneque, por darme la oportunidad de venir a Sevilla y comenzar aquí mi tesis doctoral, y a Ernesto Carmona, por su ayuda y colaboración en todo momento. A Luis Sánchez, por sus grandes ideas y por estar siempre dispuesto a resolver todos los problemas técnicos. Quisiera agradecer al resto del personal científico del centro, todos ellos han contribuido de alguna manera al desarrollo de este trabajo, en especial al Dr. Eleuterio Álvarez. Al personal técnico: Justi, Fran, Flor, Javi, Gloria, José Tomás. Al Ministerio de Educación, Cultura y Deporte, a la Universidad de Sevilla y al CSIC, por las becas concedidas durante este tiempo. Agradecer de manera especial a José Gimeno y a Sergio García, por su acogida durante mi estancia en la Universidad de Oviedo; y a Pilar Gamasa y a Estefanía, por la actual colaboración científica. No quiero pasar por alto, el agradecer a mis compañeros asturianos los buenos momentos vividos durante mi estancia. Al personal de Seguridad, de Mantenimiento, y Limpieza, en especial a Ángeles por recibirnos siempre con una sonrisa. A mis compañeros de laboratorio, Miguel, Patryk, Marian, Giovanni, Conchi, y a Cecilia… que hacíais más amenas las horas de trabajo. A mis compañeros del resto de laboratorios del IIQ por todos los momentos vividos. A Patricia, por todos esos ratos compartidos desde los comienzos de la tesis y por sus consejos. A Irene, la niña flamenca que nos “martiriza” con ese zapateao que quita el sentío. A Orestes, que paciencia hay que tener para aguantarte…aunque en el fondo se te quiere. A Mario, chico elegante donde los haya y consejero durante la escritura de la tesis. A Crispín…que buenos momentos hemos pasado en la biblioteca. A Cristóbal…mi “muñequito” preferido. A “Johncito”, otro integrante más del laboratorio 10-11, por tu apoyo y todos los buenos momentos que hemos compartido. A Martín, por sus charlas científicas y las terapias que continúan en la distancia. A mis amigas, Raquel y Conchi, que más allá de ser compañeras de máster o compañeras de laboratorio habéis sido mi segunda familia. Siempre recordaré esas conversaciones, esos congresos, esos bailes en la Feria. A mis compañeros de la PPQF, que acabaron siendo grandes amigos, Pedro y Cristina. A Emma y Noelia, por esas quedadas navideñas que nos sirven de excusa para reencontrarnos. A María, por todos estos años de amistad… y los que nos quedan. En último lugar, y en este caso, el más importante, a mis padres. Habéis sido un ejemplo de sacrificio y perseverancia. Gracias por la educación que me habéis dado y por vuestra fe en mí. A mi hermano Edu, que aunque hemos pasado la mayor parte de la vida separados, siempre estás ahí. A mis abuelos, que a sus 90 años son un ejemplo de amor y dedicación. Os debo lo que soy. 4 2.1.2.1.- Catalizadores basados en complejos de iridio 145 a) Catalizadores de iridio con ligandos difosfina 145 b) Catalizadores de iridio con ligandos P,N-donadores 148 c) Catalizadores de iridio con ligandos diamina monosulfonadas 152 2.1.2.2.- Catalizadores basados en complejos de rodio 154 2.1.2.3.- Catalizadores basados en complejos de rutenio 156 2.1.2.4.- Otros sistemas catalíticos empleados en la hidrogenación de iminas 160 a) Catalizadores basados en complejos de titanio 160 b) Catalizadores basados en complejos de oro 160 c) Catalizadores basados en complejos de hierro 161 d) Catalizadores basados en complejos de paladio 161 e) Catalizadores basados en pares de Lewis 163 2.1.3.- Síntesis y aplicaciones en reacciones de hidrogenación enantioselectiva de los complejos RuCl 2 (P-P)(N-N) 164 2.1.3.1- Síntesis de complejos de formulación RuCl 2 (P-P)(N-N) 164 2.1.3.2.- Aplicación de los complejos RuCl 2 (P-P)(N-N) en reacciones de reducción enantioselectiva de diversos sustratos orgánicos 167 a) Hidrogenación enantioselectiva de cetonas 167 b) Reacciones enantioselectivas de transferencia de hidrógeno a cetonas 173 c) Hidrogenación enantioselectiva de iminas 175 d) Hidrogenación enantioselectiva de aldehídos 176 e) Desimetrización de imidas cíclicas 177 5 d) Desracemización de alcoholes 178 2.2.- Resultados y discusión 183 2.2.1.- Síntesis de los ligandos fosfina-fosfito 1k y 1l 183 2.2.2.- Síntesis, caracterización y estudios estructurales de los complejos RuCl 2 (P-OP)(N-N) 184 2.2.2.1.- Síntesis y caracterización de los complejos RuCl 2 (POP)(N-N) 184 2.2.2.2.- Características estructurales de los complejos [RuCl 2 (P-OP)(N-N)] 196 2.2.3.- Reacciones de reducción enantioselectiva de la acetofenona catalizadas por los complejos RuCl 2 (P-OP)(N-N) 216 2.2.4.- Reacciones de hidrogenación enantioselectiva de iminas 221 2.2.4.1.- Reacciones de hidrogenación enantioselectiva de iminas catalizadas por los complejos RuCl 2 (P-OP)(N-N) 221 2.2.4.2.- Consideraciones mecanicistas sobre la hidrogenación de las N-aril-iminas catalizada por los complejos RuCl 2 (P-OP)(DPEN) 235 2.2.5.- Reacciones de reducción enantioselectiva de N-aril iminas con aductos de borano del amoníaco y de aminas 245 2.3.- Procedimientos experimentales 251 2.3.1.- Consideraciones generales 251 6 2.3.2.- Síntesis de los ligandos fosfina-fosfito 252 2.3.3.- Síntesis de los complejos RuCl 2 (P-OP)(N-N) 255 2.3.4.- Reacciones de hidrogenación enantioselectiva de la acetofenona 280 2.3.5.- Reducción de la acetofenona mediante reacciones de transferencia de hidrógeno 280 2.3.6.- Síntesis de las iminas 15 y 18 281 2.3.7.- Reacciones de hidrogenación enantioselectiva de N-aril iminas 285 2.3.8.- Reacciones de reducción de la imina 15e con NH 3 ·BH 3 y morfolina·BH 3 288 2.3.9.- Reacción de hidrogenación de la imina 15a con D 2 288 2.4.- Referencias bibliográficas 293 Conclusiones 305 Lista de Abreviaturas 311 Consideraciones Generales 7 CONSIDERACIONES GENERALES La preparación de moléculas quirales con un grado elevado de pureza óptica posee una importancia significativa en sectores como el de la industria farmacéutica, agroquímica y de aromas. 1 Este hecho es debido a que los componentes de los seres vivos, como las proteínas, los carbohidratos y los ácidos nucleicos, son quirales. En consecuencia, puede esperarse una respuesta distinta de un receptor biológico a la presencia de cada estereoisómero de una molécula quiral. 2 En la actualidad existen un buen número de reacciones catalíticas que permiten la preparación de moléculas quirales con un grado de selectividad elevado. 3 Entre estos procesos, las reacciones de hidrogenación ocupan un lugar destacado debido a los buenos niveles de actividad catalítica y selectividad asociados a estas transformaciones, así como a la considerable facilidad con la que puede llevarse a cabo la purificación de los productos obtenidos debida a la elevada economía atómica resultante de la utilización de H 2 como agente reductor en estos procesos. 4 Desde los primeros estudios sobre estas transformaciones, el desarrollo de las reacciones de hidrogenación ha estado asociado a la utilización de complejos de metales de transición basados en ligandos fosforados quirales, y muy particularmente al empleo de ligandos difosfina. 5 Así, algunos ligandos como las difosfinas denominadas BINAP, DuPHOS, BisP*, DIOP, Josiphos o SDP han proporcionado catalizadores muy eficientes en un buen número de reacciones de hidrogenación (Figura 1). Sin embargo, una limitación importante de las reacciones catalíticas enantioselectivas reside en la elevada especificidad de los catalizadores respecto al tipo de sustrato e incluso respecto a sustratos de una misma clase. Este fenómeno hace que encontrar un ligando adecuado para un proceso catalítico Consideraciones Generales 8 requiera un esfuerzo considerable, y que el diseño de nuevos ligandos ocupe por tanto un lugar destacado en el área de la Catálisis Asimétrica. Figura 1. Ejemplos de ligandos difosfina eficientes en procesos de hidrogenación enantioselectiva. Una estrategia que ha ganado una considerable aceptación para el desarrollo de nuevos catalizadores consiste en el empleo de ligandos que presentan dos funcionalidades coordinantes diferentes, tales como un fragmento fosfino y otro grupo donador de distinta naturaleza (P-X, X = C, N, S, O, P). La disimilitud electrónica entre los fragmentos coordinantes de estos ligandos puede inducir una reactividad diferente del catalizador a la proporcionada por los ligandos difosfina. Además, la presencia de Consideraciones Generales 9 dos grupos donadores diferentes facilita la generación de entornos estereoquímicos no accesibles con los ligandos de simetría C 2 de tipo difosfina. 6 Una clase de ligandos que cumplen las características anteriores son los derivados que presentan dos funcionalidades fosforadas de distinta naturaleza de tipo fosfina-fosfito (P-OP). 7 En estos derivados, el grupo fosfino es un buen donador σ, mientras que el fragmento fosfito posee buenas características π-aceptoras, aunque es un donador σ más débil. Por otra parte, la metodología sintética utilizada para la preparación de estos derivados permite, con notable facilidad, la variación estructural de los fragmentos donadores así como del puente que los une, con lo que puede llevarse a cabo fácilmente una optimización de la estructura del catalizador. 8 A partir de los estudios pioneros del grupo de Nozaki sobre la aplicación de los ligandos de tipo BINAPHOS en la reacción de hidroformilación de vinil arenos, 9 se han descrito en la bibliografía un número significativo de derivados fosfina-fosfito (Figura 2). Estos ligandos han encontrado aplicación, además de en la hidroformilación de olefinas, 10 en otros procesos de interés sintético como las reacciones de sustitución alílica, 11 la adición conjugada a cetonas α , β -insaturadas, 12 la hidroboración de alquenos, 13 y la hidrocianación de vinilarenos, 14 entre otros. 15 Sin embargo, ha sido en las reacciones de hidrogenación de enamidas y derivados del ácido itacónico catalizada por complejos de rodio, donde estos derivados han proporcionado una mayor generalidad y donde se han obtenido los mayores niveles de enantioselectividad y actividad catalítica (Figura 2). 16 Contrariamente, a pesar del notable potencial demostrado por los complejos de rodio como catalizadores de hidrogenación de Consideraciones Generales 10 olefinas, la aplicación de complejos de otros metales basados en estos ligandos en reacciones de hidrogenación ha sido poco estudiada. 17 Figura 2. BINAPHOS y ligandos fosfina-fosfito eficientes en reacciones de hidrogenación enantioselectiva. Consideraciones Generales 11 Una de las líneas de investigación de nuestro grupo tiene como finalidad el desarrollo de nuevos catalizadores basados en ligandos fosfina-fosfito (P-OP) eficientes en reacciones de hidrogenación enantioselectiva. En particular, hasta la fecha, se han sintetizado varias familias de derivados de este tipo (Figura 3), y se ha estudiado su utilidad en la hidrogenación de olefinas catalizada por especies de rodio. Así, mediante la optimización de la estructura de estos derivados se han obtenido catalizadores que operan con buenos niveles de actividad catalítica y enantioselectividad en la hidrogenación del itaconato de dimetilo, 10e,18 del (Z)- α -N-acetamidocinamato de metilo, 19 de derivados α -aciloxivinilfosfonatos 20 y de derivados de tipo β -aciloxi- y β - acilamino-vinilfosfonato 21 (Esquema 1). Asimismo, nuestro grupo ha estudiado la hidrogenación de N-aril iminas y de la quinaldina catalizada por complejos de iridio basados en ligandos fosfina-fosfito (Esquema 2). 22 Figura 3. Estructuras generales de las clases principales de ligandos fosfina-fosfito preparados en nuestro laboratorio. Consideraciones Generales 12 Esquema 1. Reacciones de hidrogenación enantioselectiva catalizadas por rodio estudiadas por nuestro grupo. Consideraciones Generales 13 Esquema 2. Hidrogenación enantioselectiva de iminas desarrollada en nuestro grupo. Con la finalidad de extender las aplicaciones de los ligandos P-OP a otros procesos de hidrogenación asimétrica, se inició hace algunos años en nuestro laboratorio el estudio de la síntesis de complejos de rutenio de formulación [Ru(η 3 -2-MeC 3 H 4 ) 2 (P- OP)]. 23 Como continuación de estas investigaciones, la presente Tesis Doctoral tiene como objetivo primordial el estudio de la aplicación de ligandos fosfina-fosfito en diversas reacciones de hidrogenación enantioselectiva mediadas por complejos de rutenio. Así, en el primer Capítulo de esta memoria se describen algunos estudios sobre la reactividad de los complejos [Ru(η 3 -2-MeC 3 H 4 ) 2 (P-OP)], con especial énfasis en el empleo de estos derivados como precursores catalíticos para la hidrogenación asimétrica de ácidos carboxílicos α,β -insaturados. Por su parte, el segundo Capítulo de esta Tesis Doctoral está dedicado a la síntesis y caracterización estructural de complejos de rutenio que incorporan ligandos fosfina-fosfito y diamina quirales de formulación RuCl 2 (P- Referencias Bibliográficas 20 23 S. Vargas Rodríguez, Tesis Doctoral. Universidad de Sevilla, 2008. CAPITULO 1 . Complejos bis-alilo de rutenio con ligandos fosfina-fosfito: Síntesis, Reactividad y Aplicación en Hidrogenación Asimétrica y ROMP. 1.1.- INTRODUCCIÓN Introducción 1.1 25 1.1.-INTRODUCCIÓN 1.1.1.- Consideraciones generales Los complejos de rutenio que incorporan ligandos P-donadores constituyen uno de los principales grupos de compuestos dentro de la Química de Coordinación y Organometálica. Entre ellos, se conocen catalizadores eficientes para numerosas reacciones que tienen aplicación en síntesis orgánica. 1 Entre estas transformaciones merecen destacarse, por su relación con el contenido de esta Tesis Doctoral, las reacciones de hidrogenación enantioselectiva 2 y las de metátesis de olefinas. 3 En ambos tipos de procesos, el empleo de catalizadores de rutenio ha dado lugar a extraordinarios avances en la eficiencia y versatilidad de estas transformaciones. En nuestro grupo se inició hace algunos años una línea de investigación dedicada al estudio de complejos de rutenio con ligandos fosfina-fosfito (P-OP). Esta elección se realizó en base a la diversa reactividad catalítica de los complejos de Ru con ligandos fosforados, junto con la elevada modularidad de los ligandos P-OP preparados en nuestro laboratorio, que facilitan el proceso de optimización de un catalizador. Además, con anterioridad a nuestro trabajo no se habían descrito complejos de Ru con ligandos de esta clase. En una fase inicial, el trabajo se dedicó a la síntesis y la caracterización estructural de una serie de bis-alil complejos de rutenio de formulación [Ru(η 3 -2-MeC 3 H 4 ) 2 (P-OP)] . 4 La elección de estos derivados se debe a que los complejos análogos que incorporan ligandos difosfina [Ru(η 3 -2-MeC 3 H 4 ) 2 (P-P)] (P-P = difosfina) son activos en distintas reacciones catalíticas. Además, estos derivados resultan adecuados como Capítulo 1 26 precursores sintéticos de otros complejos activos en distintos procesos catalíticos homogéneos. Como continuación de estas investigaciones, en esta Tesis Doctoral se ha abordado el estudio de la reactividad de los derivados [Ru(η 3 -2-MeC 3 H 4 ) 2 (P-OP)], así como su aplicación en un par de reacciones catalíticas seleccionadas. Concretamente la hidrogenación enantioselectiva de ácidos carboxílicos α,β -insaturados y la polimerización del 1-norborneno mediante metátesis con apertura de anillo (ROMP). En la Introducción de este capítulo se comentarán, en primer lugar, los aspectos más significativos relacionados con la síntesis y la reactividad de los complejos de formulación [Ru(η 3 -2-MeC 3 H 4 ) 2 (P-P)] y de su empleo en Catálisis. Finalmente, por su relación con los estudios presentados, se comentarán brevemente algunos aspectos relevantes de las reacciones de hidrogenación enantioselectiva de ácidos carboxílicos α,β -insaturados y de las de polimerización de cicloolefinas mediante reacciones de metátesis, catalizadas por complejos de rutenio. Introducción 1.1 27 1.1.2.- Síntesis, estructura y reactividad de los complejos de formulación [Ru(η 3 -2- MeC 3 H 4 ) 2 (P-P)] 1.1.2.1.- Síntesis y características estructurales de los complejos de formulación [Ru(η 3 -2-MeC 3 H 4 ) 2 (P-P)] En la bibliografía se han descrito un número elevado de alil complejos de rutenio de formulación [Ru(η 3 -2-MeC 3 H 4 ) 2 (P-P)]. El método general para la síntesis de estos derivados, descrita inicialmente por Genêt y colaboradores, consiste en el desplazamiento del ligando 1,5-ciclooctadieno del precursor [Ru(COD)(η 3 -2-MeC 3 H 4 ) 2 ] con el ligando fosforado correspondiente P-P (Esquema 1). 5 Este procedimiento es bastante general y se ha empleado en la preparación de una gama amplia de derivados que contienen ligandos P-donadores tanto aquirales como quirales (Figura 1). Esquema 1 Capítulo 1 28 Figura 1. Ejemplos de ligandos utilizados en la preparación de los complejos de formulación [Ru(η 3 -2-MeC 3 H 4 ) 2 (P-P)]. Introducción 1.1 29 Los estudios estructurales llevados a cabo con los derivados [Ru(η 3 -2- MeC 3 H 4 ) 2 (P-P)] muestran para estos complejos una estructura octaédrica definida por los dos átomos de fósforo y los cuatro carbonos terminales de los ligandos alilo, que se coordinan con una orientación exo respecto al fragmento Ru(P-P) (Figura 2). 6,7 En consecuencia, estos complejos poseen un centro estereogénico situado en el átomo de rutenio, que puede adoptar dos configuraciones (Λ o ∆), por lo que si el ligando fosforado es quiral, son posibles cuatro estereoisómeros para estos complejos. 8 Figura 2. Configuraciones ∆ y Λ de los complejos [Ru(η 3 -2-MeC 3 H 4 ) 2 (P-P)]. En nuestro grupo de investigación se ha preparado una serie de derivados de formulación [Ru(η 3 -2-MeC 3 H 4 ) 2 (P-OP)] (P-OP = fosfina-fosfito) siguiendo la metodología desarrollada por Genêt (Esquema 2). 4 En el caso de los complejos [Ru(η 3 - 2-MeC 3 H 4 ) 2 (P-OP)] que contienen un ligando fosfina-fosfito quiral, se ha observado la formación de dos diastereoisómeros, que difieren en la configuración del metal. En disolución estas especies están en equilibrio en una proporción que depende del ligando fosfina-fosfito y del disolvente. Los datos obtenidos para la interconversión de los dos Capítulo 1 36 Esquema 8 Por otra parte, el grupo de Leitner ha estudiado la reactividad frente al hidrógeno molecular de diversos complejos de rutenio de formulación [Ru(η 3 -2-MeC 3 H 4 ) 2 (P-P)] (P-P = Cy 2 P(CH 2 ) n PCy 2 , n = 2, 3) que contienen difosfinas fuertemente básicas (Esquema 9). Resulta interesante destacar que las especies aisladas en estas reacciones se caracterizan por poseer ligandos hidruro terminal y puente, así como otro de tipo dihidrógeno. Además, se ha observado el intercambio entre los distintos tipos de hidruro. Este proceso es muy rápido y ocurre incluso a temperaturas muy bajas. 19 Esquema 9 Introducción 1.1 37 Recientemente, los grupos de Leitner y Gade han descrito de manera independiente la síntesis de complejos de formulación [Ru(η 4 -tmm)(κ 3 -P 3 )] (tmm = trimetilenmetano, P 3 = ligando fosforado tridentado) mediante el calentamiento prolongado del bis-alilo correspondiente [Ru(η 3 -2-MeC 3 H 4 ) 2 (κ 2 -P 3 )] (Esquema 10). 20 Entre los complejos obtenidos, algunos derivados presentan una reactividad de extraordinario interés, puesto que son capaces de catalizar la reducción de CO 2 a metanol. 21 Por otra parte, también son capaces de catalizar la ruptura de enlaces C-O en sustratos modelo de la lignina (Esquema 11). 20b Esquema 10 Esquema 11 Capítulo 1 38 1.1.3.- Aplicaciones en catálisis homogénea de los complejos de formulación [Ru(η 3 -2-MeC 3 H 4 ) 2 (P-P)] 1.1.3.1.- Reacciones de hidrogenación Una de las aplicaciones principales de los alil complejos [Ru(η 3 -2-MeC 3 H 4 ) 2 (P- P)] (P-P = difosfina quiral) es su utilización como precursores catalíticos en la hidrogenación de olefinas y cetonas. Debido a la sencillez con que pueden prepararse estos complejos, la formación de estos derivados in situ a partir del precursor [Ru(COD)(η 3 -2-MeC 3 H 4 ) 2 ] y el ligando difosfina correspondiente constituye un procedimiento bien establecido para la aplicación de los alilos mencionados en reacciones de hidrogenación. Además, la protonación de los derivados [Ru(η 3 -2- MeC 3 H 4 ) 2 (P-P)] con ácidos HX (X = Cl, Br) es también un procedimiento general para la preparación in situ de complejos del tipo RuX 2 (P-P). a) Hidrogenación enantioselectiva de olefinas En el campo de la hidrogenación de olefinas, los alil-complejos [Ru(η 3 -2- MeC 3 H 4 ) 2 (P-P)] se han empleado fundamentalmente en la hidrogenación de ácidos carboxílicos α , β -insaturados y alcoholes alílicos (Figura 3). 5,22,23 Entre los catalizadores estudiados en estas reacciones, destacan especialmente, debido a los elevados niveles de enantioselectividad producidos, los basados en ligandos difosfina que basan su quiralidad en un fragmento binaftilo o bifenilo con un eje estereogénico, como las difosfinas BINAP y BIPHEMP. Una aplicación notable de estos catalizadores ha sido Introducción 1.1 39 descrita por Bulliard y colaboradores. Estos investigadores han llevado a cabo la hidrogenación a escala industrial de una sal de un ácido carboxílico β , γ -disustituido catalizada por el complejo [Ru(η 3 -2-MeC 3 H 4 ) 2 ((S)-MeO-BIPHEP)]. 24 El producto obtenido en esta reacción es un intermedio de síntesis del fármaco Candoxatril, empleado en el tratamiento de enfermedades cardiovasculares. Figura 3. Hidrogenación de diversas olefinas con los complejos [Ru(η 3 -2-MeC 3 H 4 ) 2 (P-P)]. Por otra parte, Kuwano y colaboradores han descrito la utilización de un catalizador formado in situ a partir del precursor [Ru(η 3 -2-MeC 3 H 4 ) 2 (COD)] y la difosfina quiral Ph-TRAP en la hidrogenación de distintos heterociclos nitrogenados. Por medio de este sistema catalítico estos investigadores han logrado la reducción de derivados del pirrol, del imidazol y de la oxazolina con niveles muy elevados de enantioselectividad, que son reacciones que ofrecen una notable dificultad (Esquema 12). 25 Capítulo 1 40 Esquema 12 Introducción 1.1 41 Finalmente, como se ha mencionado en el apartado 1.1.2.2, la adición de 2 equivalentes de HBr a los derivados de formulación [Ru(η 3 -2-MeC 3 H 4 ) 2 (P-P)] permite la generación in situ de especies de formulación RuBr 2 (P-P). A modo de ejemplo sobre la utilidad de este procedimiento, puede mencionarse la aplicación de los catalizadores obtenidos de este modo en la hidrogenación de derivados del ácido vinilfosfónico (Esquema 13). 26 Esquema 13. b) Hidrogenación enantioselectiva de cetonas Agbossou y colaboradores han descrito la hidrogenación de una serie de α− y β− cetoésteres mediada por complejos [Ru(η 3 -2-MeC 3 H 4 ) 2 (P-P)] basados en ligandos de tipo aminofosfina-fosfinito denominados AMPP (Figura 4). 14,27 Estos catalizadores conducen a los alcoholes correspondientes con niveles de enantioselectividad comprendidos entre el 60 y el 85% ee. Capítulo 1 42 Figura 4. Ejemplos de cetonas hidrogenadas con el complejo [Ru((S)-Ph,Ph-oxoProNOP)(η 3 -2- MeC 3 H 4 ) 2 ]. Por otra parte, tomando como base los estudios realizados por el grupo de Noyori sobre la hidrogenación de cetonas con derivados RuX 2 (P-P) (X = halógeno), 28 varios grupos han examinado el comportamiento de una amplia variedad de complejos del tipo RuBr 2 (P-P), bien aislados o generados in situ por protonación de los bis-alilo correspondientes, en la reducción de diversas cetonas α - y β -funcionalizadas. Algunos resultados significativos sobre estas reacciones, en los que se especifica el ligando fosforado empleado, se recogen en la Figura 5. 10,22,29,30,31,32 Introducción 1.1 43 Figura 5. Ejemplos de cetonas hidrogenadas mediante el empleo de catalizadores formados a partir de [Ru(η 3 -2-MeC 3 H 4 ) 2 (P-P)] + 2 HBr o [Ru(η 3 -2-MeC 3 H 4 ) 2 (COD)] + P-P + 2 HBr. Capítulo 1 44 1.1.3.2.- Reacciones de transferencia de hidrógeno Genêt y colaboradores han estudiado la aplicación de una serie de complejos de formulación [Ru(η 3 -2-MeC 3 H 4 ) 2 (P-P)] (P-P = DIOP, CHIRAPHOS, BPPM, PROPHOS) en la reducción de la acetofenona mediante reacciones de transferencia de hidrógeno empleando isopropanol como donador (Esquema 14). 33 Estos catalizadores conducen al alcohol correspondiente con valores de actividad catalítica y pureza óptica modestos. De manera alternativa, el tratamiento de estos sistemas catalíticos con HBr proporciona catalizadores más activos y enantioselectivos. Esquema 14 1.1.3.3.- Reacciones de Mukaiyama El grupo de Doucet ha estudiado la actividad catalítica de distintos catalizadores de rutenio en la adición de un sililenoléter a aldehídos y cetonas, conocida como reacción de Mukaiyama (Esquema 15). 34 Los resultados obtenidos indican que los Introducción 1.1 45 complejos [RuCl 2 (p-cimeno)] 2 , [RuCl 2 (p-cimeno)(PPh 3 )], [RuCl 2 (PPh 3 ) 2 (1,2- etilendiamina)], [Ru(O 2 CCF 3 ) 2 (Ph 2 P(CH 2 ) 2 PPh 2 )] y RuCl 2 (PPh 3 ) 3 no conducen a especies activas en esta transformación. Por el contrario, los alil-complejos [Ru(η 3 -2- MeC 3 H 4 ) 2 (P-P)] (P-P = Ph 2 P(CH 2 ) n PPh 2 , n = 1, 2) proporcionan los productos de adición deseados con un rendimiento elevado. Esquema 15 1.1.3.4.- Reacciones de adición a alquinos terminales Dixneuf y colaboradores han demostrado que los complejos [Ru(η 3 -2- MeC 3 H 4 ) 2 (P-P)] (P-P = Ph 2 P(CH 2 ) n PPh 2 , n = 2, 4) son catalizadores eficientes para la adición de ácidos carboxílicos a alquinos terminales (Esquema 16). 35 Estos precursores conducen de manera muy selectiva a los ésteres de enol con configuración Z, resultantes de la adición anti-Markovnikov al alquino. Capítulo 1 52 Figura 6. Ejemplos de ligandos difosfina utilizados en la hidrogenación catalizada por rutenio de ácidos carboxílicos α , β -insaturados. Introducción 1.1 53 Una clase de ácidos carboxílicos α , β -insaturados cuya reducción ha recibido una atención especial son los ácidos acrílicos α -aril sustituidos. La hidrogenación de este tipo de olefinas posee un notable interés industrial debido a que constituye un procedimiento muy conveniente para la preparación de los fármacos denominados ibuprofeno y naproxeno, conocidos por sus propiedades como agentes analgésicos y antiinflamatorios (Esquema 22). 52 Para los sustratos correspondientes, los catalizadores de rutenio basados en fosfinas atropoisómeras han conducido a valores de enantioselectividad superiores al 90% ee. 43,45,46,49 Una característica significativa de estas reacciones es que requieren el empleo de presiones de hidrógeno elevadas para la obtención de buenos niveles de enantioselectividad. Esquema 22 Capítulo 1 54 Por otra parte, la hidrogenación de ácidos (Z)- α , β -dialquilsustituidos se ha llevado a cabo con niveles elevados de actividad catalítica y enantioselectividad (> 99% ee) a bajas presiones de hidrógeno con distintos catalizadores de rutenio que incorporan fosfinas quirales (Esquema 23). De manera alternativa, la obtención de buenos niveles de exceso enantiomérico para los derivados análogos con sustituyentes arilos en la posición β ha resultado más difícil, siendo el sistema catalítico basado en los ligandos SFDP el único que ha proporcionado valores de enantioselectividad elevados para sustratos de este tipo (Esquema 24). 51 Esquema 23 Esquema 24 Introducción 1.1 55 Otro precedente de interés se debe a Lennon y colaboradores, que han examinado la aplicación de una serie de complejos de rutenio con difosfinas quirales en la preparación de un δ-aminoácido de interés farmacológico mediante la hidrogenación asimétrica de un ácido carboxílico (Z)- α , β -disustituido (Esquema 25). 23 Entre los catalizadores estudiados, los basados en difosfinas de las clases DuPhos y BINAP han resultado ser los más eficientes en esta transformación. Esquema 25 Otra clase de ácidos carboxílicos insaturados cuya hidrogenación ha sido descrita en la bibliografía es la compuesta por los ácidos α -ariloxi- α , β -insaturados. Los catalizadores de rutenio más eficientes para la reducción de estos sustratos se basan en los complejos RuCl 2 (BINAP) 53 y Ru(OAc) 2 (p-Tol-SFDP) 51b (Esquema 26). Capítulo 1 56 Esquema 26 Por último, cabe mencionar que no se han descrito hasta la fecha estudios sistemáticos sobre la hidrogenación de ácidos acrílicos β , β -disustituidos catalizada por complejos quirales de rutenio. Sin embargo, varios grupos han estudiado de forma independiente la preparación de intermedios para la síntesis de moléculas con aplicación farmacéutica mediante la hidrogenación de sustratos específicos que presentan este patrón de sustitución. En relación a estos estudios, puede mencionarse en primer lugar la hidrogenación de un intermedio clave en la preparación del fármaco denominado Mibefradil, que se utiliza en el tratamiento de la hipertensión (Esquema 27). La hidrogenación de esta olefina ha sido llevada a cabo mediante el empleo de catalizadores basados en los ligandos de la clase MeO-BIPHEP, 50 entre los que cabe destacar la utilización del derivado 3,5-(NaO 2 C) 2 -MeO-BIPHEP, que permite el empleo de agua como disolvente. 54 Introducción 1.1 57 Esquema 27 Por otra parte, investigadores de la empresa Merck han descrito la hidrogenación de un ácido carboxílico β , β -disustituido mediante el empleo del catalizador RuCl 2 (pcimeno)(BINAP) (Esquema 28). 55 El ácido quiral obtenido es un intermedio utilizado en la preparación de un antagonista del receptor de prostaglandina D 2 , un exceso de producción de ésta produce inflamación en procesos alérgicos. Esquema 28 Capítulo 1 58 Finalmente, Grasa y colaboradores han investigado la preparación de un intermedio de síntesis para la preparación de un antagonista de la integrina α v β 3, utilizado en el tratamiento del cáncer, artritis reumatoide, osteoporosis y diabetes, mediante una reacción de hidrogenación de un ácido β , β -disubstituído (Esquema 29). 56 El empleo de complejos de rutenio que incorporan al ligando Xyl-PhanePhos conducen al ácido deseado con una pureza óptica de hasta el 87% ee. Esquema 29 Introducción 1.1 59 1.1.5- Polimerización de olefinas mediante reacciones de metátesis con apertura de anillo (ROMP) catalizada por complejos de rutenio El desarrollo de nuevos catalizadores para la polimerización de cicloalquenos mediante reacciones de metátesis con apertura de anillo (ROMP) constituye una de las áreas de mayor actividad investigadora en la Ciencia de Polímeros. 39,57 A pesar del considerable número de complejos metálicos activos en esta transformación que han sido descritos en la bibliografía, los sistemas catalíticos que permiten un control adecuado sobre la estructura del polímero son escasos. Uno de los avances más significativos en el campo, debido principalmente al grupo de Grubbs, ha consistido en la utilización de complejos de rutenio de tipo alquilideno (Esquema 30). 58 Algunos de estos derivados proporcionan un control elevado en la formación del polímero, y han resultado adecuados para la preparación de diversos materiales poliméricos con estructuras bien definidas. 59 Además, como consecuencia de la baja oxofilia del rutenio, estos precursores catalíticos presentan una elevada tolerancia a la presencia de grupos funcionales en los monómeros y resultan activos incluso en medios de reacción acuosos. Capítulo 1 60 Esquema 30 El ciclo catalítico para los complejos rutenio-alquilideno ha sido estudiado en detalle, 60 y se basa en el mecanismo general propuesto por Chauvin para la metátesis de olefinas (Esquema 31). 61 La formación de la especie activa tiene lugar mediante la creación de una vacante de coordinación producida tras la descoordinación de un ligando neutro. La coordinación posterior de una molécula de monómero conduce a un complejo de rutenio alquilideno-olefina, que tras una cicloadición [2+2] da lugar a una Introducción 1.1 61 especie de tipo rutenaciclobutano. Este intermedio, mediante un proceso de cicloreversión, genera un nuevo complejo alquilideno. La repetición de estas etapas mediante la coordinación de nuevas moléculas de monómero produce la propagación de la cadena. Debido a que todas las etapas de la reacción son reversibles, la polimerización se encuentra favorecida cuando se emplean cicloolefinas tensionadas, siendo en este caso la reducción de la tensión del anillo la fuerza impulsora de la reacción. Esquema 31 El primer complejo alquilideno de rutenio con utilidad práctica en la polimerización de cicloolefinas es el derivado de formulación RuCl 2 (PCy 3 ) 2 (=CHPh) (catalizador de Grubbs de 1ª generación). 62 Este catalizador es activo en la polimerización de distintas cicloolefinas como el cis-cicloocteno, el 1,5-ciclooctadieno, el 7-oxanorborneno y el ciclopenteno, así como de norbornenos y ciclobutenos Capítulo 1 68 tBu tBu O O P O P R1= R2= Ph (1a), Me (1c), Xy (1d) R1= Ph, R2= Me (1e) tBu tBu O O PO P Ph Ph 1h R1 R2 O O P O P 1i iPr iPr O O P O P R3 R3 R3= Ph (1f), iPr (1g) SR SS Ru(COD)( 3-2-Me-C3H4)2+ P-OP Ru( 3-2-Me-C3H4)2(P-OP) 1a-1j 2a-2j hexano reflujo tBu tBu tBu tBu O O P O P 1j Ph Ph Esquema 1 La caracterización de los complejos 2d y 2i muestra la similitud estructural de estos derivados con el resto de los complejos de la serie. Debido a la simetría C 1 de los ligandos fosfina-fosfito, los espectros de RMN de 31 P{ 1 H} de los complejos 2 muestran la existencia de dos diastereoisómeros en disolución (∆,S) y (Λ,S), que difieren en la configuración del átomo metálico, en una proporción relativa que depende del ligando fosforado (Figura 1). En general se ha observado que esta relación es menor para complejos con un fosfito voluminoso, entre 1 y 9 para el subgrupo 2a-2e, 14 para 2f y superior para 2g. Siguiendo la tendencia marcada por estos datos, esta relación tiene valores de 4 y 16 para los complejos 2d y 2i, mostrando para cada diastereoisómero un Resultados y Discusión 1.2 69 doblete en la zona característica de los grupos fosfino y otro en los del fosfito (Tabla 1), con constantes de acoplamiento 2 J PP en el rango de 40-50 Hz, similares a las observadas en el resto de complejos de la serie. Figura 1. Diastereoisómeros de los complejos 2d y 2i, y asignación de los carbonos terminales de los ligandos η 3 -alilos. Tabla 1. Datos de RMN de 31 P{ 1 H} de los complejos 2d y 2i. a Complejo M/m δ P (PO) δ P (PC) 2 J PP 2d (M) 4.0 168.5 41.3 40 2d (m) 154.3 39.4 47 2i (M) 16.0 180.2* 37.7 b 47 2i (m) 180.2* b 42.9 b --- a Desplazamientos químicos en ppm. Constantes de acoplamiento en Hz. Espectros registrados en CD 2 Cl 2 . M: isómero mayoritario, m: isómero minoritario. b Señal ancha. (*) Señal solapada. Capítulo 1 70 Por su parte, los espectros de RMN de 1 H y 13 C{ 1 H} de los complejos 2d y 2i presentan las señales correspondientes a un ligando fosfina-fosfito y dos ligandos alilo no equivalentes coordinados en el modo η 3 . Para estos últimos, en el espectro de RMN de 13 C{ 1 H} se observan señales bien diferenciadas para cada uno de los carbonos terminales (C a -C d ) en el rango comprendido entre 35 y 46 ppm. Por otra parte, los carbonos centrales de los alilos producen señales singlete en torno a 100 ppm (Tabla 2, Figura 2). Entre los carbonos terminales, C a y C c aparecen como singletes, mientras que C b y C d producen señales de tipo doblete de doblete debido al acoplamiento con los dos núcleos de fósforo. La magnitud de las constantes de acoplamiento J CP de ambas señales difiere significativamente entre sí, presentando una de ellas valores en torno a 46 y 4 Hz (C b ), mientras que la segunda presenta valores alrededor de 24 y 6 Hz (C d ). A partir de estos valores pueden asignarse los carbonos C a y C c a las posiciones apicales, y los carbonos C b y C d a las ecuatoriales. Asimismo, la comparación de los valores de J CP con los encontrados previamente para el complejo 2g, para el que ha sido posible realizar la asignación de los carbonos terminales de manera inequívoca, permite asignar C b a la posición trans al fragmento fosfito y C d a la posición trans al grupo fosfino. Resultados y Discusión 1.2 71 Tabla 2. Datos de RMN de 13 C{ 1 H} de los ligandos η 3 -alilo de los isómeros mayoritarios de los complejos 2d y 2j. a Complejo (CH 2 ) a (CH 2 ) b (CH 2 ) c (CH 2 ) d MeC(CH 2 ) 2 2d (M) § 44.5 46.0 (J C-PO = 46, J C-PC = 4) 36.9 38.9 (J C-PC = 21, J C-PO = 6) 98.0 101.0 2i (M) £ 38.5 (J C-PC = 3) 43.2 (J C-PC = 46, J C-PO = 4) 35.6 43.1 (J C-PC = 26, J H-PO = 5) 98.9 99.1 a Desplazamientos químicos en ppm. Constantes de acoplamiento en Hz. § Espectro registrado en C 6 D 6 . £ Espectro registrado en CD 2 Cl 2 . Figura 2. Región de los carbonos terminales de los ligandos η 3 -alilo del espectro de RMN de 13 C{ 1 H} de 2d en C 6 D 6 . Capítulo 1 72 La asignación de los carbonos terminales apicales y ecuatoriales ha permitido determinar las señales de los protones alílicos en los espectros de RMN de 1 H mediante la utilización de los experimentos bidimensionales de correlación heteronuclear 1 H- 13 C HMQC y mononuclear 1 H- 1 H COSY. Los valores correspondientes a estas señales se recogen en la Tabla 3. Cabe indicar que, aunque para algunos de los derivados 2 ha sido posible concretar la configuración del centro metálico (∆ o Λ), la extensión de estos estudios a los complejos 2d y 2i se ha visto dificultada por la complejidad de los espectros de RMN de 1 H, que ha impedido realizar la asignación de los protones syn y anti de los ligandos alilo, necesaria para poder diferenciar entre ambos derivados. Tabla 3. Datos de RMN de 1 H de los ligandos η 3 -alilo de los isómeros mayoritarios de los complejos 2d y 2i. Complejo H a,a´ H b,b´ H c,c´ H d,d´ 2d (M) 3.44 (sa) 1.89* 1.74* 1.74* 2.91 (sa) 2.14 (sa) 1.26* 1.26* 2i (M) 2.89 (sa) 1.19 (m) 1.61 (dd) (J H-PC = 13.5, J H-PO = 9.7) 1.34* 2.71 (sa) 0.75 (sa) 1.34* 0.98* Desplazamientos químicos en ppm. Constantes de acoplamiento en Hz. Espectros registrados en CD 2 Cl 2 . Las señales marcadas con asterisco (*) aparecen solapadas. Resultados y Discusión 1.2 73 1.2.2.- Estudio de la reactividad de los complejos [Ru(η 3 -2-MeC 3 H 4 ) 2 (P-OP)] frente a ácidos próticos Como se ha mencionado en la Introducción de este Capítulo, la activación de los derivados de formulación [Ru(η 3 -2-MeC 3 H 4 ) 2 (P-P)] (P-P = ligando difosfina) mediante la abstracción de los ligandos η 3 -alilo ha sido objeto de numerosos estudios. Estas transformaciones poseen un interés notable en el contexto de la aplicación de estos bisalil complejos en catálisis, debido a que facilitan la generación de las vacantes de coordinación necesarias para la formación de especies catalíticamente activas. Entre las distintas reacciones de eliminación de los ligandos alilo, las de protonación por reacción con un ácido prótico resultan, por su facilidad de preparación y elevada selectividad, particularmente adecuadas para la activación de bis-alil complejos de Ru para procesos catalíticos. A partir de estos precedentes se ha considerado oportuno estudiar la reactividad de los complejos 2 frente a distintos ácidos próticos, con la finalidad de profundizar en el estudio de las características químicas de estos derivados. 1.2.2.1.- Síntesis y caracterización del complejo de formulación [Ru( κ 2 -O,Cl- OC 6 Cl 5 )(η 3 -2-MeC 3 H 4 )(2j)] Las investigaciones sobre la protonación de los ligandos η 3 -alilo de los complejos 2 se han iniciado con el estudio de la reacción entre 2j y el pentaclorofenol. Esta reacción transcurre en CH 2 Cl 2 a la temperatura ambiente y conduce a un alilcomplejo de formulación [Ru(κ 2 -O,Cl-OC 6 Cl 5 )(η 3 -2-MeC 3 H 4 )(1j)] (3j) (Esquema 2). La Capítulo 1 74 protonación del segundo ligando alilo, por el contrario, no se observa incluso tras el calentamiento prolongado de la mezcla de reacción (50 o C durante 16 h). Este resultado contrasta con la facilidad con la que transcurre la protonación de los dos ligandos alilo en los complejos análogos que contienen ligandos difosfina para dar los correspondientes derivados [Ru(κ 2 -O,Cl-OC 6 Cl 5 ) 2 (P-P)] (P-P = Ph 2 P(CH 2 ) n PR 2 , R = Cy, i Pr; n = 1 ó 2). 15,16,18 Esquema 2 El complejo 3j se ha caracterizado mediante técnicas analíticas y espectroscópicas, y los datos obtenidos se ajustan a la formulación propuesta. En relación a la estructura del complejo 3j, debe añadirse que el ligando pentaclorofenóxido se caracteriza por exhibir un modo de coordinación κ 2 -O,Cl en el que se enlaza al metal por el átomo de oxígeno y uno de los átomos de cloro situados en una de las posición orto del anillo aromático. 15,16,18 En el caso de 3j, el átomo metálico se encuentra coordinado a tres ligandos quelatantes, que generan un centro estereogénico situado en el átomo de rutenio, que puede presentar una configuración ∆ o Resultados y Discusión 1.2 75 Λ (Figura 3). Este modo de coordinación ha sido puesto de manifiesto por un estudio de difracción de rayos X de monocristal de 3j, realizado en una muestra cristalina obtenida mediante el enfriamiento a −20 o C de una disolución saturada del complejo en nhexano. Además, el ligando fosfina-fosfito contiene un fragmento bifenilo conformacionalmente flexible que puede adoptar una configuración R o S, por lo que hay cuatro estereoisómeros posibles para 3j. En la red cristalina del derivado 3j se observan dos moléculas que corresponden a los estereoisómeros con configuración (∆,S) y (Λ,R), que son enantiómeros entre sí. El primero de ellos se muestra en la representación ORTEP de la Figura 4 . Figura 3. Esquema de la vista frontal de la estructura de los diastereoisómeros del complejo 3j con diferente configuración en el metal. Capítulo 1 76 Distancias (Å) Ángulos (º) Ru(1)−P(1) = 2.1607(5) P(1)−Ru(1)−P(2) = 89.91(2) Ru(1)−P(2) = 2.3061(6) P(1)−Ru(1)−O(4) = 168.69(5) Ru(1)−C(53) = 2.134(2) P(1)−Ru(1)−C(55) = 109.95(7) Ru(1)−C(54) = 2.254(2) C(53)−Ru(1)−P(1) = 98.75(7) Ru(1)−C(55) = 2.302(2) C(53)−Ru(1)−O(4) = 90.53(8) Ru(1)−O(4) = 2.1731(15) C(53)−Ru(1)−P(2) = 99.28(7) Ru(1)−Cl(1) = 2.4924(6) Figura 4. Perspectiva ORTEP del complejo (∆,S) -3j. Los átomos de hidrógeno se han omitido para simplificar la figura. Resultados y Discusión 1.2 77 El derivado 3j presenta en el estado sólido una geometría octaédrica fuertemente distorsionada, en la que los dos átomos de fósforo, el átomo de oxígeno del ligando fenóxido y un carbono terminal del alilo ocupan las posiciones ecuatoriales, mientras que uno de los átomos de cloro en posición orto del anillo aromático y el carbono terminal restante del alilo ocupan las axiales. Como se ha observado previamente en los complejos de tipo 2, 4b y de manera general en los complejos que incorporan a ligandos fosfina-fosfito, 70 la distancia del enlace Ru-P(fosfito) (2.161 Å) es menor que la del Ru- P(fosfina) (2.306 Å). Además, el valor del ángulo P-Ru-P (89.9 o ) es muy similar a los encontrados en los complejos octaédricos de rutenio 2a y 2g (89.4º y 87.7º, respectivamente). Este valor es también similar al encontrado en los derivados planocuadrados [Rh(COD)(1f)]BF 4 (86º), 70b RhCl(CO)(1a) (89º), 70a Ir(CO)(Cl)(1j) (89º) 70c y Pd(1a)Cl 2 (90º). 70d De especial interés resultan las características estructurales de los ligandos pentaclorofenóxido y alilo. Respecto al primero, puede mencionarse que la distancia Ru-Cl (2.492 Å) se encuentra en el extremo inferior del rango de las encontradas en otros complejos de tipo cloro-fenóxido (2.50-2.52 Å), mientras que la distancia de enlace Ru-O (2.17 Å) es significativamente más larga que las encontradas en el complejo de difosfina de formulación [Ru(κ 2 -OC 6 Cl 5 ) 2 (Ph 2 P(CH 2 ) 2 P i Pr 2 )] (2.088 y 2.078 Å). 16,18 Esta última observación puede atribuirse a la mayor influencia trans esperada de un ligando fosfito respecto a otro fosfina. Por otra parte, merece destacarse que el ligando alilo adopta una orientación endo respecto al ligando fosfina-fosfito, que difiere de la disposición exo observada en los derivados de bis-alilo 2. Existe además una diferencia notable entre las distancias Capítulo 1 84 diastereroisómero menos estable. Con respecto a la interconversión entre diastereoisómeros con diferente configuración en el metal, debe añadirse que este proceso se ha observado en los bis-alil complejos 2. 4b Por su parte, el alil-complejo 2j, que tiene un fragmento bifenilo conformacionalmente flexible, reacciona con el ácido tíglico en las mismas condiciones que 2a para dar el complejo 4j. Es interesante destacar que esta reacción es más lenta que la de 2j con el pentaclorofenol, que como se ha comentado, transcurre a la temperatura ambiente. A diferencia de esta reacción, el ácido tíglico es capaz de eliminar los dos ligandos alilo. La isomerización rápida del fragmento bifenilo a la temperatura ambiente supone el intercambio entre los atropoisómeros con configuración ∆ por un lado, y entre los que tienen configuración Λ en el metal, por lo que el promedio de la muestra sería equivalente a una mezcla racémica (Esquema 4). En buen acuerdo con estas consideraciones, en los espectros de RMN sólo se observa un grupo de señales a la temperatura ambiente. Por ejemplo, en el espectro de RMN de 31 P{ 1 H} de 4j muestra a la temperatura ambiente dos señales de tipo doblete centradas a 143.9 y 51.1 ppm (J PP = 79 Hz), correspondientes a los fragmentos fosfito y fosfino, respectivamente (Tabla 4). Resultados y Discusión 1.2 85 Esquema 4. Intercambio entre los atropoisómeros de 4j mediante isomerización del fragmento bifenilo. En el espectro de RMN de 1 H de 4j se observa una señal singlete para cada sustituyente t Bu y un grupo de señales para cada uno de los ligandos tiglato. Por otra parte, la observación en el espectro bidimensional 1 H- 1 H EXSY de picos de cruce entre las señales de los protones olefínicos del tiglato, por un lado, y entre las señales debidas a los grupos t Bu de las posiciones 3 y 3´ del bifenilo, y entre los singletes de los t Bu de las posiciones 5 y 5´, por otro, indica un comportamiento fluxional del complejo 4j (Figura 7). El comportamiento dinámico de 4j puede explicarse por la tropoisomerización rápida del grupo fosfito, comentada anteriormente. Este proceso, además, puede ir acompañado de un cambio en la configuración del metal por una Capítulo 1 86 migración de los grupos tiglato similar a la observada para los derivados 2, facilitado por la naturaleza flexible del ligando fosfina-fosfito. Figura 7. Región de las señales de los protones olefínicos del espectro 1 H- 1 H EXSY del compuesto 4j. 1.2.2.3.- Síntesis de los complejos RuCl 2 (P-OP)(N-N) Finalmente, en relación a los estudios sobre la protonación de los derivados 2, es importante señalar que se ha investigado en profundidad la reacción de estos complejos con HCl en presencia de la 1,2-difeniletildiamina (Esquema 5). Esta reacción posee un interés sintético significativo pues conduce a los complejos de formulación RuCl 2 (P- OP)(diamina). 11a En relación con estos derivados, es importante resaltar que los complejos análogos de difosfina RuCl 2 (P-P)(diamina) son precursores catalíticos muy Resultados y Discusión 1.2 87 eficientes en diversos procesos catalíticos, entre los que cabe destacar, por su relación con los objetivos de esta tesis, la hidrogenación enantioselectiva de cetonas e iminas. Debido a que el segundo capítulo de la memoria se dedica a la síntesis y a las aplicaciones en catálisis de este tipo de derivados, los resultados correspondientes a esta sección se recogen en dicho capítulo. Esquema 5. Capítulo 1 88 1.2.3.- Reacciones de hidrogenación enantioselectiva de ácidos carboxílicos α,β α,βα,β α,β - insaturados 1.2.3.1.- Reacciones de hidrogenación enantioselectiva de ácidos carboxílicos α,β - insaturados catalizadas por los complejos [Ru(η 3 -2-MeC 3 H 4 ) 2 (P-OP)] Como se ha mencionado anteriormente, la hidrogenación enantioselectiva del doble enlace C=C de los ácidos acrílicos constituye un procedimiento muy adecuado para la preparación de ácidos quirales de interés para la síntesis de moléculas con actividad biológica. 23,50,55,74 Con la finalidad de estudiar la aplicación de los alilcomplejos 2 en esta reacción, se ha escogido el ácido tíglico (5a) como sustrato modelo (Esquema 6). Esquema 6 Inicialmente, para definir un sistema catalítico apropiado, se ha examinado una serie de reacciones de hidrogenación del ácido 5a con el complejo aquiral 2j en diferentes condiciones de reacción (Tabla 5). A la temperatura ambiente, en MeOH o i PrOH, el precursor 2j no produce la hidrogenación de la olefina, incluso a presiones elevadas (20 atm) (entradas 1-3). En estas condiciones, el complejo 2j no es Resultados y Discusión 1.2 89 completamente soluble, por lo que se han examinado condiciones que favorezcan la solubilidad de este derivado. Así, el calentamiento de la reacción en MeOH a 40 ºC conduce a la hidrogenación completa del sustrato (entrada 4). Asimismo, se ha examinado el empleo de un codisolvente que facilite la disolución del precursor catalítico, para lo que se ha probado una mezcla MeOH/CH 2 Cl 2 (1:1), tanto a la temperatura ambiente como a 40 o C (entradas 5 y 6). En ambos casos se observa reacción, y en la de temperatura más alta se observa una conversión completa. En estas últimas condiciones, la hidrogenación del ácido 5a tiene lugar incluso a relaciones sustrato/catalizador elevadas (S/C = 200-1000) (entrada 7-9). Por último, se estudió la reacción en CH 2 Cl 2 , observándose que en este disolvente el catalizador no es activo (entrada 10). Con objeto de profundizar en esta observación se ha examinado la reacción en CD 2 Cl 2 de 2a con H 2 . Tras 72 h de reacción en el espectro de RMN de 1 H se observa la formación de 2-metilpropano (δ 0.93, 9H, d, 3 J HH = 6.6 Hz; δ 1.75, 1H, m), indicativa de la hidrogenación de los ligandos alilo. Además, se observa la presencia de señales en la zona característica de los ligandos hidruro, así como una señal quintete a 3.0 ppm, con una constante de acoplamiento de 1.6 Hz. Esta última señal sugiere la formación de CD 2 HCl, producido por la metátesis entre los ligandos hidruro de especies de rutenio intermedias con los cloruros del disolvente deuterado, y apunta a la participación de cloruros de Ru en este sistema. 75 En contraposición, el calentamiento a 60 ºC de una muestra de RMN del complejo 2j en C 6 D 12 bajo 2 atm de H 2 no da lugar a una reacción observable. Estas observaciones ponen de manifiesto el carácter singular de la reacción preparada en diclorometano. Capítulo 1 90 Tabla 5. Hidrogenación del ácido 5a con el complejo 2j. a Entrada S/C P (H 2 ) (atm) Temp (ºC) Disolvente Conversión (%) 1 100 4 t. amb. MeOH 0 2 100 20 MeOH 0 3 100 20 i PrOH 0 4 100 4 40 MeOH 100 5 100 4 t. amb. MeOH/CH 2 Cl 2 (1:1) 60 6 100 4 40 MeOH/CH 2 Cl 2 (1:1) 100 7 200 4 40 MeOH/CH 2 Cl 2 (1:1) 100 8 500 4 40 MeOH/CH 2 Cl 2 (1:1) 100 9 1000 4 40 MeOH/CH 2 Cl 2 (1:1) 100 10 100 4 50 CH 2 Cl 2 0 a Reacciones llevadas a cabo a la presión y temperatura indicadas durante 24 h. [S] = 0.13 M. En una etapa posterior se ha estudiado la influencia del disolvente en la enantioselectividad de la reacción. Para ello se ha llevado a cabo una serie de experimentos con el precursor quiral 2a. Los resultados obtenidos muestran una influencia significativa del disolvente en la enantioselectividad (Tabla 6). Así, a 40 o C y bajo una presión inicial de 4 atm de H 2 , las reacciones llevadas a cabo en MeOH, i PrOH y en una mezcla MeOH/THF (3:1) presentan conversiones completas, aunque los valores de exceso enantiomérico obtenidos son bajos (entrada 1-3). En las mismas condiciones, la reacción en hexano es más lenta, aunque mucho más enantioselectiva, y conduce al isómero R de 6a con un valor de exceso enantiomérico del 77% (entrada 4). Resultados y Discusión 1.2 91 Tomando como referencia la última reacción, se ha observado que la presión de H 2 no influye significativamente en la enantioselectividad del proceso (entradas 5 y 6). 5,43,45,72c,76 Finalmente, el aumento de la temperatura a 60 ºC permite completar la reacción en 24 h, sin que se observe una merma en la enantioselectividad de la reacción (entrada 7). Además, a esta temperatura, la disminución de la cantidad de catalizador (S/C = 1000) proporciona el derivado (R)-6a con una pureza óptica del 82% ee (entrada 8). En relación con el estudio de la influencia del disolvente en la reacción, resulta interesante constatar que este sistema catalítico produce escasos niveles de enantioselectividad en alcoholes como el MeOH o el i PrOH, en los que generalmente se llevan a cabo las reacciones de hidrogenación de ácidos α,β -insaturados catalizadas por complejos de rutenio con ligandos difosfina. En el caso de las reacciones catalizadas por los derivados 2, la influencia negativa de los alcoholes puede atribuirse a una menor estabilidad del grupo fosfito en el medio de reacción. Capítulo 1 92 Tabla 6. Hidrogenación del ácido tíglico (5a) con el complejo 2a. a Entrada Disolvente P(H 2 ) (atm) Temp (ºC) Conversión (%) ee (%) (configuración) 1 MeOH 4 40 100 20 (R) 2 i PrOH 4 40 100 39 (R) 3 MeOH/THF (3:1) 4 40 100 23 (R) 4 Hexano 4 40 53 77 (R) 5 Hexano 20 40 23 71 (R) 6 Hexano 1 40 30 76 (R) 7 Hexano 4 60 100 77 (R) 8 b Hexano 4 60 75 82 (R) a Reacciones llevadas a cabo bajo una presión inicial de 4 atm, durante 24 h. Relación S/C = 100, salvo que se indique lo contrario. [S] = 0.13 M. b Relación S/C = 1000. Para analizar la influencia de la estructura del ligando fosfina-fosfito en el proceso, se ha realizado una serie de reacciones de hidrogenación de 5a con los complejos 2 (Tabla 7). Los resultados obtenidos indican que los catalizadores basados en ligandos P-OP con sustituyentes t Bu y configuración S en el fragmento fosfito conducen al isómero R, con niveles de pureza óptica comprendidos entre el 55 y el 77% ee (entradas 1-3 y 6). Entre estos catalizadores, los que contienen ligandos P-OP con sustituyentes arilo en el grupo fosfino (2a, 2d y 2h) completan la reacción en 24 h, mientras que el derivado 2c, basado en un grupo dimetilfosfino, resulta menos activo. Esta tendencia, sin embargo, es la opuesta a la mostrada por los catalizadores que carecen de sustituyentes en la posiciones 3 y 3´ del fragmento fosfito (2f y 2g), para los que se ha observado que el ligando con un grupo diisopropilfosfino conduce a un catalizador más activo que el derivado correspondiente con un grupo PPh 2 (entradas 4 y 5). Estos catalizadores, basados en fragmentos fosfito con configuración R, conducen al isómero S. Además, el complejo Resultados y Discusión 1.2 93 2g proporciona el mejor valor de exceso enantiomérico de la serie (87% ee). En consecuencia, la comparación de los resultados obtenidos indican que la configuración del producto viene dictada por la del fragmento fosfito, si bien una elección adecuada de los sustituyentes del fragmento fosfino es necesaria para conseguir valores de enantioselectividad elevados. Finalmente, se ha examinado el comportamiento del complejo 2i, estructuralmente similar a 2g, que posee un grupo fosfito derivado del BINOL, en la hidrogenación del ácido tíglico (entrada 7). Debe añadirse que la utilización de este complejo resulta de interés práctico debido a que la preparación del fragmento fosfito del ligando 1i es más sencilla que la del fosfina-fosfito 1g. Sin embargo, los valores de conversión y exceso enantiomérico obtenidos con el catalizador basado en 1i resultan menores que los proporcionados por 2g. Tabla 7. Hidrogenación de 5a con los complejos 2. a Entrada Complejo Conversión (%) ee (%) (configuración) 1 2a 100 77 (R) 2 2c 37 55 (R) 3 2d 100 65 (R) 4 2f 20 41 (S) 5 2g 100 87 (S) 6 2h 100 67 (R) 7 2i 66 77 (R) a Reacciones llevadas a cabo en hexano a 60 ºC bajo una presión inicial de 4 atm durante 24 h. Relación S/C = 100. [S] = 0.13 M. Capítulo 1 100 Esquema 8 Con objeto de aportar información complementaria sobre las especies que participan en el ciclo catalítico, se ha realizado un seguimiento mediante espectroscopía de RMN de la hidrogenación de 5a (4 equiv) con el complejo 2j en C 6 D 12 a 60 ºC bajo 2 atm de hidrógeno. A las 14 h de reacción, se observa en el espectro de RMN de 31 P{ 1 H} las señales correspondientes a los complejos 2j y 4j, en una proporción aproximada 1:1, mientras que en el espectro de RMN de 1 H no se observan señales atribuibles a complejos de tipo hidruro. Durante el progreso de la reacción, se produce la desaparición gradual en el espectro de RMN de 1 H de las resonancias debidas al ácido 5a, y la aparición de las señales esperadas para el producto de la hidrogenación 6a (2- metilbutanoico). Por otra parte, en el espectro de RMN de 31 P{ 1 H} las señales correspondientes al alil-complejo 2j desaparecen, y se observan nuevas señales solapadas centradas en torno a 148.0 y 58.5 ppm. Estos valores de desplazamiento químico son muy similares a los encontrados para el derivado bis-tiglato 4j, por lo que se han atribuido a la existencia de especies de tipo carboxilato de formulación [Ru(O 2 CC(Me)=CHMe) n (O 2 CCH(Me)CH 2 Me) 2−n (1j)] (n = 0, 1). 72a Finalmente, la Resultados y Discusión 1.2 101 mezcla de reacción evoluciona a una especie mayoritaria caracterizada en el espectro de RMN de 31 P{ 1 H} por dos dobletes centrados a 160.2 y 68.7 ppm ( 2 J PP = 87 Hz), que se han atribuido al derivado [Ru(O 2 C(Me)CHCH 2 Me) 2 (1j)], que posee dos ligandos 2- metilbutanoato coordinados. Estos resultados estarían de acuerdo con una inserción lenta de la olefina en el enlace Ru-H, mientras que la adición de hidrógeno y la protonólisis serían procesos más rápidos. Además, este experimento, como se ha mencionado anteriormente, pone en evidencia que la protonación de los alilos de los derivados 2 es un proceso relativamente lento. Finalmente, se ha realizado un seguimiento de la hidrogenación del ácido (E)-2- metil-2-pentenoico (5b) con el complejo 2g (S/C = 100), y en particular del exceso enantiomérico. Los resultados se encuentran representados en la gráfica de la Figura 8, y muestran que al final de la reacción el exceso enantiomérico del producto es algo inferior al observado a conversiones menores. El efecto es, no obstante, pequeño y no se ha analizado en mayor profundidad. Es interesante comentar que, además de la posible descomposición parcial del catalizador en las etapas finales de la reacción similar a la descrita en alcoholes, una explicación alternativa implica a especies de formulación [Ru(O 2 CC(Me)=CHMe)(O 2 CCH(Me)CH 2 Me)(P-OP)], que poseen, además del ligando fosfina-fosfito, un ligando carboxilato quiral que puede interferir con el ligando P-OP en la inducción quiral. 79 Capítulo 1 102 Figura 8. Seguimiento de la conversión y la enantioselectividad de la hidrogenación de 5b con el complejo 2g en hexano (60 ºC, 4 atm de H 2 , S/C = 100). 1.2.4.- Aplicación de los complejos [Ru(η 3 -2-MeC 3 H 4 ) 2 (P-OP)] en reacciones de polimerización mediante metátesis de apertura de anillo (ROMP) En consideración a los precedentes de la utilización de complejos de formulación [Ru(η 3 -2-MeC 3 H 4 ) 2 (P-P)] en la polimerización de olefinas cíclicas mediante reacciones de metátesis de apertura de anillo (ROMP), 40,41 se ha considerado oportuno estudiar la aplicación de los complejos 2 en la polimerización del 2- norborneno (Esquema 9). Esquema 9 Resultados y Discusión 1.2 103 En CH 2 Cl 2 a 40 o C, los complejos 2 conducen a especies activas en la polimerización del 2-norborneno (Tabla 10), aunque las cantidades de producto obtenido en general son bajas, con excepción de la reacción catalizada por 2g. La comparación de la actividad catalítica proporcionada por los complejos 2 indica que los derivados basados en ligandos P-OP con sustituyentes alquílicos en el grupo fosfino y con fragmentos fosfito poco voluminosos proporcionan los catalizadores más activos. Tabla 10. Reacciones de polimerización del 2-norborneno con los complejos 2. a Entrada Complejo Rendimiento (%) trans (%) b M n PDI c % iniciación d 1 2a 6 79 36900 2.3 1 2 2c 24 70 8300 3.3 27 3 2f 18 67 16200 3.6 10 4 e 2g 74 78 4800 f 2.8 f n.d. 5 2j 4 79 41600 1.4 0.9 6 2h 10 70 6400 4.2 15 a Reacciones llevadas a cabo a 40 ºC en CH 2 Cl 2 durante 24 h, salvo que se indique lo contrario. [S] = 0.35 M, relación S/C=100. b Porcentaje de enlaces olefínicos con geometría trans en el polímero. c Índice de polidispersidad: PDI = M w /M n . d Porcentaje (%) de complejo de Ru que inicia la propagación de la cadena. e El tiempo de reacción es de 7 h. f Valores de la fracción soluble de polímero en CHCl 3 . Los productos se han caracterizado mediante técnicas espectroscópicas, y los resultados obtenidos están de acuerdo con polímeros generados por reacciones de metátesis del enlace olefínico. 80 Así, en los espectros de IR de los polímeros se observan la presencia de bandas intensas a 1713 y 1620 cm -1 , asignables a la vibración de los enlaces C=C, y otra más débil a 970 cm -1 , debida a la deformación fuera del plano del enlace =C-H (trans). Por otra parte, el espectro de RMN de 1 H muestra Capítulo 1 104 señales a 5.20 y 5.34 ppm originadas por los protones olefínicos cis y trans, respectivamente (Figura 9). A partir de estas señales, por tanto, ha sido posible analizar la proporción de enlaces C=C con geometría cis y trans en los polímeros. Los valores encontrados para este parámetro varían entre un 67% de enlaces con configuración trans, correspondiente al producto obtenido con el precursor 2f, y un 79% de los polímeros generados por los complejos 2a y 2j. Figura 9. Espectro de RMN de 1 H (CDCl 3 ) del polímero obtenido con el complejo 2g. * Señal correspondiente al H 2 O Resultados y Discusión 1.2 105 Asimismo, se ha estudiado la distribución de los enlaces C=C cis y trans en la cadena mediante el análisis de las diadas del material polimérico resultante de la reacción catalizada por 2g, a partir del espectro de RMN de 13 C{ 1 H} correspondiente (Figura 10). 80b,81 Este análisis muestra valores de r c = 0.33, r t = 3.48 y r c r t = 1.15, de acuerdo con una distribución prácticamente aleatoria de los enlaces C=C cis en el polímero. I Figura 10. Región (30-45 ppm) del espectro de RMN de 13 C{ 1 H} (CDCl 3 ) del polímero obtenido con 2g. I Los valores de r c y r t se calculan a partir de las expresiones r c = tt/tc y r t = cc/ct, donde tt representa el número de diadas trans/trans, tc el de las diadas trans/cis, etc. El valor de r c r t muestra como se distribuyen los enlaces olefínicos cis y trans en la cadena del polímero. Para un valor de r c r t = 1, los enlaces olefínicos cis y trans aparecen distribuidos de manera aleatoria en el polímero, mientras que si r c r t > 1, la distribución de estos enlaces se da en forma de bloques. Capítulo 1 106 Los pesos moleculares promedio en número (M n ) de los polímeros muestran diferencias significativas dependiendo de la naturaleza del ligando fosfina-fosfito, y en general son menores a los obtenidos con los precursores de formulación [Ru(η 3 -2- MeC 3 H 4 ) 2 (P-P)] (P-P = Cy 2 P(CH 2 ) n PCy 2 , n = 1-3) (M n = 210000−381000). 40 Asimismo, los valores de polidispersidad (PDI) encontrados para los polímeros indican distribuciones de pesos moleculares relativamente amplias. 62b,82 Considerando los valores de M n y la relación S/C, se ha calculado que de la cantidad de precursor catalítico empleado únicamente entre el 1 y el 27%, según el catalizador, inicia la polimerización. II En consecuencia, la velocidad de propagación de la cadena debe ser mucho mayor que la de iniciación, lo que está de acuerdo con los amplios valores de PDI encontrados. Por último, se ha realizado un seguimiento mediante RMN de 1 H de la reacción de polimerización del 2-norborneno catalizada por el precursor 2g en CD 2 Cl 2 (S/C = 10). Durante este seguimiento, se observa la desaparición progresiva de las señales correspondientes al monómero y la aparición consiguiente de las del polinorborneno. Sin embargo, la proporción de las señales del complejo 2g permanece prácticamente constante, sin que se hayan observado señales atribuibles a la presencia de especies de tipo alquilideno. Estas especies aparecen a valores de desplazamiento químico elevados, normalmente superiores a 15 ppm, 62b,82 por lo que se detectan con facilidad. En consecuencia, la concentración de estas especies en el medio de reacción debe II La cantidad de especie activa (%) que inicia la propagación de la cadena puede calcularse a partir de la expresión: 100 × M n (teórico)/M n (obtenido), donde M n (teórico) corresponde al valor esperado de M n si todas las moléculas del precursor catalítico dieran lugar a la iniciación de una cadena (M n (teórico) = [monómero]/[Ru] × M w (monómero) × conversión (%)/100). Resultados y Discusión 1.2 107 encontrase por debajo del límite de detección de la técnica, y por tanto, sólo una pequeña parte del alil-complejo de partida debe ser responsable de la catálisis. Estos resultados muestran claramente la importancia de utilizar precursores catalíticos estructuralmente más semejantes a la especie activa para obtener catalizadores activos y que permitan un mayor control sobre las propiedades del polímero, así como el interés que podría tener el empleo de aditivos que faciliten la activación de los precursores 2. 58 1.3.- PROCEDIMIENTOS EXPERIMENTALES Capítulo 1 116 arom), 125.1 (CH arom), 125.2 (CH arom), 126.2 (CH arom), 126.4 (CH arom), 127.1 (CH arom), 127.2 (CH arom), 128.5 (CH arom), 128.6 (CH arom), 129.6 (CH arom), 129.7 (CH arom), 130.4 (CH arom), 130.6 (CH arom), 131.4 (C q arom), 131.5 (2 C q arom), 133.0 (2 C q arom), 133.2 (C q arom), 149.0 (d, J CP = 5 Hz, C q arom), 150.1 (d, J CP = 14 Hz, C q arom), 157.0 (d, J CP = 10 Hz, C q arom). Análisis elemental: Calculado para C 40 H 44 O 3 P 2 Ru (%): C, 65.3; H, 6.0. Obtenido: C, 65.2; H, 6.0. Procedimientos Experimentales 1.3 117 1.3.3.- Síntesis del complejo [Ru(κ κκ κ 2 -O,Cl-OC 6 Cl 5 )(η 3 -2-MeC 3 H 4 )(1j)] (3j) Una disolución del complejo [Ru(η 3 -2-MeC 3 H 4 ) 2 (1j)] (0.078 g, 0.08 mmol) y pentaclorofenol (0.044 g, 0.17 mmol) en CH 2 Cl 2 (2 mL) se agita durante 5 h. La mezcla resultante se lleva a sequedad, y el sólido obtenido se recristaliza a −20 ºC de hexano. El derivado 3j se obtiene como un sólido de color amarillo (0.039 g, 41%). 1 H RMN (CD 2 Cl 2 , 500 MHz): δ 0.92 (s, 9H, CMe 3 ), 1.36 (s, 9H, CMe 3 ), 1.38 (s, 9H, CMe 3 ), 1.56 (s, 9H, CMe 3 ), 2.00 (sa, 1H, MeC(CHH) 2 ), 2.11 (sa, 3H, MeC(CH 2 ) 2 ), 2.30 (s, 1H, MeC(CHH) 2 ), 2.70 (sa, 1H, MeC(CHH) 2 ), 3.98 (s, 1H, MeC(CHH) 2 ), 5.93 (sa, 1H, H arom), 6.90 (s, 3H, 3 H arom), 7.02 (s, 3H, 3 H arom), 7.12 (m, 2H, 2 H arom), 7.20 (m, 2H, 2 H arom), 7.28 (d, 3 J HH = 2.5 Hz, 1H, H arom), 7.48 (d, 3 J HH = 2.5 Hz, 1H, H arom), 7.52 (s, 3H, 3 H arom), 8.15 (sa, 1H, H arom). 31 P{ 1 H} RMN (CD 2 Cl 2 , 202 MHz): δ 16.9 (d, P-C), 133.6 (d, P-O, J PP = 71 Hz). 13 C{ 1 H} RMN (CD 2 Cl 2, 202 MHz): δ 25.4 (MeC(CH 2 ) 2 ), 31.3 (CMe 3 ), 31.6 (CMe 3 ), 31.7 (CMe 3 ), 31.8 (CMe 3 ), 35.0 (2 CMe 3 ), 35.6 (CMe 3 ), 36.1 (CMe 3 ), 42.5 (MeC(CH 2 ) 2 ), 74.0 (d, J CP = 22 Hz, MeC(CH 2 ) 2 ), 114.1 (MeC(CH 2 ) 2 ), 120.1 (C q arom), 121.8 (CH arom), 122.6 (d, J CP = 4 Hz, C q arom), 124.1 (CH arom), 124.7 (C q arom), 125.1 (CH arom), 125.2 (CH arom), 127.3 (d, J CP = 9 Hz, 2 CH arom), 127.9 (CH arom), 128.1 (d, J CP = 9 Hz, 2 CH arom), 128.3 (C q arom), 128.6 (CH arom), 129.4 (C q arom), 129.5 (CH arom), 130.3 (CH arom), 131.0 (C q arom), 131.9 (C q arom), 132.2 (C q arom), 132.6 (d, J CP = 9 Hz, 2 CH arom), 133.0 (CH arom), 134.3 (C q arom), 134.6 (C q arom), 134.8 (d, J CP = 10 Hz, 2 CH arom), 136.1 (CH arom), 138.8 (C q arom), 139.4 (d, Capítulo 1 118 J CP = 5 Hz, C q arom), 146.3 (C q arom), 147.1 (C q arom), 147.5 (d, J CP = 18 Hz, C q arom), 148.1 (d, J CP = 16 Hz, C q arom), 157.9 (C q arom), 159.9 (C q arom). Análisis elemental: Calculado para C 56 H 61 P 2 O 4 Cl 5 Ru: C, 59.1, H, 5.4. Obtenido: C, 59.0; H, 5.7. Procedimientos Experimentales 1.3 119 1.3.4.- Síntesis de los complejos [Ru(η 2 -O 2 CC(Me)=CHMe) 2 (P-OP)] [Ru(η 2 -O 2 CC(Me)=CHMe) 2 (1a)] (4a) Una disolución de [Ru(η 3 -2-MeC 3 H 4 ) 2 (1a)] (0.056 g, 0.067 mmol) y ácido tíglico (5a) (0.013 g, 0.13 mmol) en CH 2 Cl 2 (3 mL) se calienta a 50 ºC durante 70 h. El disolvente se evapora a presión reducida, y el residuo obtenido se recristaliza de hexano. El compuesto 4a se aísla como una mezcla de dos diastereoisómeros en relación 6:1 (CD 2 Cl 2 ). Sólido de color amarillo (0.054 g, 84%). Debido a la baja proporción del isómero minoritario, solo se han asignado las señales correspondientes al mayoritario. 1 H RMN (CD 2 Cl 2 , 300 MHz): δ 0.81 (s, 9H, CMe 3 ), 1.28 (s, 9H, CMe 3 ), 1.39 (s, 3H, CH 3 C(CO 2 )=), 1.49 (s, 3H, CH 3 C(CO 2 )=), 1.60 (s, 3H, CH 3 CH=), 1.62 (s, 3H, CH 3 CH=), 1.69 (s, 3H, Ar-Me), 1.79 (s, 3H, Ar-Me), 2.24 (s, 6H, 2 Ar-Me), 6.34 (sa, 2H, 2 CH 3 CH=), 6.91 (m, 1H, H arom), 7.04 (m, 3H, 3 H arom), 7.16 (m, 3H, 3 H arom), 7.28 (m, 3H, 3H arom), 7.43 (m, 4H, 4 H arom), 7.59 (m, 2H, 2 H arom). 31 P{ 1 H} RMN (CD 2 Cl 2 , 121 MHz): mayoritario: δ 49.9 (P-C), 143.0 (P-O, J PP = 79 Hz); minoritario: δ 51.5 (P-C), 145.4 (P-O, J PP = 77 Hz). 13 C{ 1 H} RMN (CD 2 Cl 2 , 125 MHz): δ 10.7 (CH 3 C(CO 2 )=), 10.9 (CH 3 C(CO 2 )=), 14.1 (CH 3 CH=), 14.2 (CH 3 CH=), 16.6 (Ar-Me), 16.8 (Ar-Me), 20.4 (Ar-Me), 20.6 (Ar-Me), 30.8 (CMe 3 ), 32.5 (CMe 3 ), 34.6 (CMe 3 ), 36.2 (CMe 3 ), 122.4 (CH arom), 123.7 (CH arom), 128.1 (CH arom), 128.3 (d, J CP = 9 Hz, 2 CH arom), 128.7 (d, J CP = 10 Hz, 2 CH arom), 129.9 (CH arom), 130.4 (CH arom), 130.9 (CH arom), 132.0 (C q ), 132.4 (2 C q arom), 132.7 (2 C q arom), 133.5 (CH 3 CH=), 133.7 (3 CH arom), 134.4 (CH 3 CH=), Capítulo 1 120 135.0 (3 CH arom), 135.2 (C q ), 137.9 (C q ), 138.9 (C q ), 139.7 (C q ), 145.3 (C q ), 147.7 (d, J CP = 16 Hz, C q ), 157.3 (C q ), 185.7 (CO 2 ), 186.1 (CO 2 ). Debido a la complejidad de la zona aromática, no se han podido asignar las señales correspondientes a cuatro de los carbonos cuaternarios del complejo. HRMS (FAB): m/z 960.2858, [M] + (masa exacta calculada para C 52 H 60 O 7 P 2 Ru: 960.2395). Procedimientos Experimentales 1.3 121 [Ru(η 2 -O 2 CC(Me)=CHMe) 2 (1j)] (4j) Una disolución de [Ru(η 3 -2-MeC 3 H 4 ) 2 (1j)] (0.085 g, 0.09 mmol) y ácido tíglico (5a) (0.018 g, 0.18 mmol) en CH 2 Cl 2 (2 mL) se calienta a 50 ºC durante 24 h. El disolvente se evapora a presión reducida y el residuo obtenido se recristaliza de hexano. El complejo 4j se aísla como un sólido de color amarillo (0.046 g, 49%). 1 H RMN (CD 2 Cl 2 , 500 MHz): δ 0.85 (s, 9H, CMe 3 ), 1.30 (s, 9H, CMe 3 ), 1.36 (s, 9H, CMe 3 ), 1.43 (s, 9H, CMe 3 ), 1.52 (sa, 3H, CH 3 C(CO 2 )=), 1.68 (s, 3H, CH 3 C(CO 2 )=), 1.69 (s, 6H, 2 CH 3 CH=), 6.11 (dd, 4 J HP = 7.9 Hz, 4 J HP = 4.9 Hz, 1H, H arom), 6.56 (ma, 1H, CH 3 CH=), 6.73 (ma, 1H, CH 3 CH=), 6.99 (m, 4H, 4 H arom), 7.15 (m, 3H, 3 H arom), 7.27 (m, 3H, 3 H arom), 7.45 (m, 4H, 4 H arom), 7.52 (m, 1H, H arom), 7.65 (m, 2H, 2 H arom). 31 P{ 1 H} RMN (CD 2 Cl 2 , 202 MHz): δ 51.1 (d, P-C), 143.9 (d, P-O, J PP = 79 Hz). 13 C{ 1 H} RMN (CD 2 Cl 2 , 125 MHz): δ 11.1 (CH 3 C(CO 2 )=), 11.3 (CH 3 C(CO 2 )=), 14.1 (CH 3 CH=), 14.2 (CH 3 CH=), 30.3 (CMe 3 ), 30.9 (CMe 3 ), 31.8 (CMe 3 ), 31.9 (CMe 3 ), 35.0 (CMe 3 ), 35.2 (CMe 3 ), 35.5 (CMe 3 ), 36.4 (CMe 3 ), 120.8 (d, J CP = 7 Hz, CH 3 C(CO 2 )=), 121.4 (d, J CP = 7 Hz, CH 3 C(CO 2 )=), 122.4 (CH arom), 124.5 (2 CH arom), 124.8 (CH arom), 125.5 (CH arom), 127.0 (CH arom), 128.3 (CH arom), 128.4 (CH arom), 128.8 (CH arom), 128.9 (2 CH arom), 129.7 (d, J CP = 10 Hz, C q arom), 129.9 (CH arom), 130.4 (2 C q arom), 130.9 (2 C q arom), 131.2 (CH arom), 132.5 (C q arom), 132.6 (CH arom), 133.0 (C q arom), 133.1 (CH arom), 133.4 (d, J CP = 10 Hz, CH arom), 135.1 (CH 3 CH=), 135.2 (2 CH arom), 136.1 (CH 3 CH=), 140.3 (C q arom), 140.8 (C q arom), 146.5 (C q arom), 151.1 (C q arom), 156.4 (C q arom), 186.0 (CO 2 ), 186.7 (CO 2 ). Capítulo 1 122 Análisis elemental: Calculado para C 56 H 70 O 7 P 2 Ru·½C 6 H 14 : C, 66.8; H, 7.3. Obtenido: C, 67.0; H, 7.2. Procedimientos Experimentales 1.3 123 1.3.5.- Reacciones de hidrogenación enantioselectiva de ácidos carboxílicos α αα α , β ββ β - insaturados En la cámara seca, un reactor de tipo Fischer-Porter (80 mL) se carga con una disolución del complejo [Ru(η 3 -2-MeC 3 H 4 ) 2 (P-OP)] apropiado (2.5 µmol) y el ácido carboxílico (0.025 g, 0.25 mmol) en hexano (2.0 mL). El sistema se purga mediante tres ciclos de H 2 /vacío, se presuriza con 4 atm de H 2 y se calienta a 60 ºC. Después de 24 h de agitación, el reactor se deja enfriar hasta la temperatura ambiente y se despresuriza. La mezcla de reacción se lleva a sequedad y la conversión se determina mediante RMN de 1 H. El exceso enantiomérico del producto se analiza mediante cromatografía de gases quiral, utilizando una columna capilar Chrompack CP-Cyclodex-β-236 M. Ácido 2- metilbutanoico: 95 °C (isotermo); 20.0 psi de He; t 1 (S) = 4.4 min, t 2 (R) = 4.5 min. Ácido 2-metilpentanoico: 95 °C (isotermo), 20.0 psi de He; t 1 (S) = 8.3 min, t 2 (R) = 9.3 min. 1.3.6.- Reacciones de polimerización mediante metátesis de apertura de anillo (ROMP) del 2-norborneno Una disolución de 2-norborneno (0.050 g, 0.53 mmol) en CH 2 Cl 2 se adiciona a una disolución en agitación del complejo [Ru(η 3 -2-MeC 3 H 4 ) 2 (P-OP)] (5.3 µmol) apropiado en CH 2 Cl 2 (0.75 mL). El vial se sumerge en un baño de aceite precalentado a 40 ºC y se agita durante el tiempo requerido. La mezcla de reacción se trata con 2-3 mL de una disolución de etilviniléter en CHCl 3 (10% v/v), y se agita durante 2 h. La precipitación del polímero se lleva a cabo mediante la adición de MeOH (20 mL), y el Capítulo 1 124 material obtenido se filtra, se lava con MeOH (10 × 3 mL) y se seca a vacío. La relación cis/trans de enlaces olefínicos del polímero se determina mediante RMN de 1 H, 80 y el peso molecular promedio en número (M n ) y el índice de polidispersidad (PDI) mediante GPC en CHCl 3 , previa calibración con patrones de poliestireno. 1.4.- REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS Referencias bibliográficas 132 36 (a) Goossen, L. J.; Rauhaus, J. E.; Deng, G. Angew. Chem. Int. Ed. 2005, 44, 4042. (b) Goossen, L. J.; Salih, K. S. M.; Blanchot, M. Angew. Chem. Int. Ed. 2008, 47, 8492. (c) Arndt, M.; Salih, K. S. M.; Fromm, A.; Goossen, L. J.; Menges, F.; Nieder- Schatteburg, G. J. Am. Chem. Soc. 2011, 133, 7428. (d) Goossen, L. J.; Blanchot, M.; Salih, K. S. M.; Karch, R.; Rivas-Nass, A. Org. Lett. 2008, 10, 4497. (e) Goossen, L. J.; Blanchot, M.; Brinkmann, C.; Goossen, K.; Karch, R.; Rivas-Nass, A. J. Org. Chem. 2006, 71, 9506. 37 Six, C.; Gabor, B.; Görls, H.; Mynott, R.; Philipps, R.; Leitner, W. Organometallics 1999, 18, 3316. 38 Zhao, J.; Hartwing, J. F. Organometallics 2005, 24, 2441 39 Handbook of Metathesis, Grubbs, R. H. Ed. Wiley-VCH, 2003; Vol. 3. 40 Six, C.; Beck, K.; Wegner, A.; Leitner, W. Organometallics 2000, 19, 4639. 41 Castarlenas, R.; Fischmeister, C.; Dixneuf, P. H. New J. Chem. 2003, 27, 215. 42 (a) Shen, T. Y. Angew. Chem. Int. Ed. 1972, 11, 470 (b) Boogers, J. A. F.; Felfer, U.; Kotthaus, M.; Lefort, L.; Steinbauer, G.;. de Vries, A. H. M.; de Vries, J. G. Org. Proc. Res. Dev. 2007, 11, 585. (c) Bertram, L. S.; Black, D.; Briner, P. H.; Chatfield, R.; Cooke, A.;. Fyfe, M. C. T.; Murray,P. J.; Naud, F.; Nawano, M.; Procter, M. J.; Rakipovski, G.; Rasamison, C. M.; Reynet, C.; Schofield, K. L.; Shah, V. K.; Spindler, F.; Taylor, A.; Turton, R.; Williams, G. M.; Wong-Kai-In, P.; Yasuda K. J. Med. Chem. 2008, 51, 4340. Referencias bibliográficas 1.4 133 43 Ohta, T.; Takaya, H.; Kitamura, M.; Nagai, K.; Noyori, R. J. Org. Chem. 1987, 52, 3174. 44 (a) Mashima, K.; Kusano, K-H.; Ohta, T.; Noyori, R.; Takaya., H. J. Chem. 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Tetrahedron: Asymmetry 1997, 8, 3617 Referencias bibliográficas 134 51 (a) Cheng, Z.; Zhang, Q.; Xie, J-H,; Wang, L-X.; Zhou, Q-L. Angew. Chem. Int. Ed. 2005, 44, 1118 (b) Cheng, X.; Xie, J-H.; Lie, S.; Zhou, Q-L. Adv. Synth. Catal. 2006, 348, 1271. 52 Rieu, J.-P.; Boucherle, A.; Cousse, H.; Mouzin, G. Tetrahedron 1986, 42, 4095 53 Maligres, P. E.; Krska, S. W.; Humphrey, G. R. Org. Lett. 2004, 6, 3147. 54 Leseurre, L.; Püntener, K.; Genêt, J-P.; Scalone, M.; Michelet, V. Adv. Synth. Catal. 2011, 353, 3269. 55 Tellers, D. M.; McWilliams, J. C.; Humphrey, G.; Journet, M.; DiMichele, L.; Hinksmon, J.; McKeown, A. E.; Rosner, T.; Sun, Y.; Tillyer, R. D. J. Am. Chem. Soc. 2006, 128, 17063. 56 Grasa, G. A.; Zanotti-Gerosa, A.; Ghosh, S.; Teleha, C. A.; Kinney, W. A.; Maryanoff, B. E. Tetrahedron Lett. 2008, 49, 5328. 57 Michael R. Buchmeiser, en Handbook of Ring-Opening Polymerization. P. Dubois, O. Coulembier, J.-M. Raquez, Eds. Wiley-VCH Verlag, Weinheim, 2009, Cap. 8. 58 Bielawski, C.W.; Grubbs, R. H. Prog. Polym. Sci. 2007, 32, 1. 59 (a) Slugovc, C. Macromol. Rapid Commun. 2004, 25, 1283. (b) Leitgeb, A.; Wappel, J.; Slugovc, C. Polymer 2010, 51, 2927. 60 (a) Sanford, M. S.; Ulman, M.; Grubbs, R. H. J. Am. Chem. Soc. 2001, 123, 749. (b) Sanford, M. S.; Love, J. A.; Grubbs, R. H. J. Am. Chem. Soc. 2001, 123, 6543. Referencias bibliográficas 1.4 135 61 Hérisson, J. L.; Chauvin, Y. Makromol. Chem. 1971, 141, 161. 62 (a) Schwab, P.; France, M. B.; Ziller, J. W.; Grubbs, R. H. Angew. Chem. Int. Ed. 1995, 34, 2039. (b) Schwab, P.; Grubbs, R. H.; Ziller, J. W. J. Am. Chem. Soc. 1996, 118, 100. 63 Para ejemplos: (a) Lynn, D.M.; Kanaoka, S.; Grubbs, R. H. J. Am. Chem. Soc. 1996, 118, 784. (b) Maughon, B. R.; Grubbs, R. H. Macromolecules 1997, 30, 3459. (c) Maughon, B. R.; Weck, M.; Mohr, B.; Grubbs, R. H. Macromolecules 1997, 30, 257. (d) Weck, M.; Mohr, B.; Maughon, B. R.; Grubbs, R. H. Macromolecules 1997, 30, 6430. 64 (a) Sanford, M. S.; Love, J. A; Grubbs, R. H. Organometallics 2001, 20, 5314 (b) Choi, T-L.; Grubbs, R. H. Angew. Chem. Int. Ed. 2003, 42, 1743. 65 Para ejemplos: (a) Xia, Y. ; Kornfield, J. A.; Grubbs, R. H. Macromolecules 2009, 42, 3761. (b) Camm, K. D.; Martinez Castro, N.; Liu, Y.; Czechura, P.; Snelgrove, J. L.; Fogg, D. E. J. Am. Chem. Soc. 2007, 129, 4168. (c) Rajaram, S.; Choi, T-L.; Rolandi, M.; Fréchet, J. M. J. J. Am. Chem. Soc. 2007, 129, 9619. 66 Garber, S. B.; Kingsbury, J. S.; Gray, B. L.; Hoveyda, A. H. J. Am. Chem. Soc. 2000, 122, 8168. 67 Diesendruck, C. E.; Tzur, E.; Lemcoff, N. G. Eur. J. Inorg. Chem. 2009, 4185. 68 Benjamin, K. K.; Fedorov, A.; Grubbs, R. H. J. Am. Chem.Soc. 2012, 134, 2040. 69 Handbook of Metathesis. Grubbs, R. H. Ed; Wiley-VCH, 2003, Vol. 1. Cap. 1. Referencias bibliográficas 136 70 (a) Suárez, A.; Méndez-Rojas, M. A.; Pizzano, A. 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Chem. 1988, 27, 566 74 (a) Maligres, P. E.; Humphrey, G. R.; Marcoux, J-F.; Hillier, M. C.; Zhao, D. Krska, S.; Grabowski, E. E. J. Org. Process Res. Dev. 2009, 13, 525. (b) Ager, D. J.; Babler, S.; Froen, D. E.; Laneman, S. A.; Pantaleone, D. P.; Prakash, I.; Zhi, B. Org. Process Res. Dev. 2003, 7, 369. 75 (a) Werner, H.; Werner, R.; Gotzig, J. J. Organomet. Chem. 1985, 290, 99. (b) Takao, T.; Moyira, M.; Suzuki, H. Organometallics 2007, 26, 1349. (c) Rankin, M. A.; Schatte, G.; McDonald, R.; Stradiotto, M. Organometallics 2008, 27, 6286. Referencias bibliográficas 1.4 137 76 Jessop, P. G.; Stanley, R. R.; Brown, R. A.; Eckert, C. A.; Liotta, C. L.; Ngo, T. T.; Pollet, P. Green Chem. 2003, 5, 123 77 (a) Ohta, T.; Takaya, H.; Noyori, R. Tetrahedron Lett. 1990, 31, 7189. (b) Daley, C. J. A.; Wiles, J. A.; Bergens, S. H. Inorg. Chim. Acta 2006, 359, 2760. (c) Chan, A. S. C.; Chen, C. C.; Yang, T. K.; Huang, J. H.; Lin, Y. C. Inorg. Chim. Acta 1995, 234, 95. 78 Xiao, J.; Nefkens, S. C. A.; Jessop, P. G.; Ikariya, T.; Noyori, R. Tetrahedron Lett. 1996, 37, 2813. 79 Girard, C.; Genêt, J-P.; Bulliard, M. Eur. J. Org. Chem. 1999, 2937 80 (a) Brandolini, A. J.; Hills, D. D. NMR Spectra of Polymers and Polymeric Additives; CRC Press: Boca Raton, FL, 2000. (b) Hamilton, J. G. En Handbook of Metathesis; Grubbs, R. H., Ed.; Wiley-VCH: Weinheim, 2003; Vol. 3. Cap. 3.5, (c) Tsujino, T.; Saegusa, T.; Furukawa. J. Makromol. Chem. 1965, 85, 71. 81 (a) Bokaris, E. P.; Kosmas, M. M. J. Mol. Catal. A: Chem. 2003, 192, 263 (b) Ivin, K. J.; Laverty, D. T.; Rooney, J. J. Makromol. Chem., 1977, 178, 1545. 82 Bielawski, C. W.; Grubbs, R. H. Angew. Chem., Int. Ed. 2000, 39, 2903. 83 Schriver, D. F.; Dredzon, M.A. The Manipulation of Air-Sensitive Compounds, 2 nd Edition; Wiley –Interscience, 1989. 84 Perrin, D. D.; Armarego, W.L.F. Purification of Laboratory Chemicals, 2 nd Edition; Pergamon Press: Oxford, 1980. Referencias bibliográficas 138 85 (a) Rubio, M.; Vargas, S.; Suárez, A.; Álvarez, E.; Pizzano, A. Chem. Comm. 2005, 628. (b) Vargas, S.; Rubio, M.; Suárez, A.; Pizzano, A. Tetrahedron Lett. 2005, 46, 2049. (c) Rubio, M.; Pizzano, A. Molecules 2010, 15, 7732. 86 Powell, J.; Shaw, B. L. J. Chem. Soc. (A). 1968, 159. CAPITULO 2. Síntesis, estructura y aplicación en reacciones de hidrogenación enantioselectiva de complejos de formulación RuCl 2 (P-OP)(N-N). 2.1.- INTRODUCCIÓN Capítulo 2 244 Figura 19. Estructura del catalizador cis-RuH 2 (P-OP)(N-N) y estados de transición diastereoisómeros TS Si y TS Re . Resultados y Discusión 2.2 245 2.2.5.- Reacciones de reducción enantioselectiva de N-aril iminas con aductos de borano del amoníaco y de aminas La generación de hidrógeno mediante la descomposición catalítica de aductos de borano de aminas y del amoníaco (NH x R 3-x ·BH 3 , x = 1-3) constituye un proceso de notable interés energético. 67 Entre los catalizadores más eficientes descritos en la bibliografía para esta clase de transformaciones se encuentran los complejos de rutenio que incorporan ligandos susceptibles de ser desprotonados. 68 Una aplicación de interés práctico de estos procesos consiste en el aprovechamiento del H 2 generado para la reducción de una molécula insaturada mediante un proceso de tipo tándem. Así, hasta la fecha se ha aplicado este procedimiento en la reducción catalitica de diversos tipos de sustratos como alquenos, 69 alquinos, 70 cetonas68 a e iminas. 68a Cabe destacar, sin embargo, que hay pocos precedentes en la bibliografía del empleo de catalizadores quirales para el desarrollo de versiones enantioselectivas de estos procesos. 43 En este contexto, y a la vista de los resultados obtenidos con los complejos 7 en la hidrogenación de N-aril iminas, se ha considerado oportuno realizar un estudio preliminar sobre el potencial que pueden tener los complejos de formulación RuCl 2 (P- OP)(N-N) en la reducción de estos derivados con los aductos de borano del amoníaco y de aminas. Con esta finalidad, se han estudiado una serie de reacciones de reducción de la imina 15e con los aductos de borano del amoníaco y la morfolina mediante el empleo del sistema catalítico formado con el complejo 7j y t BuOK (Esquema 14, Tabla 18). Capítulo 2 246 Esquema 14 Tabla 18. Reacciones de reducción enantioselectiva de la imina 15e con los aductos de borano del amoníaco y la morfolina catalizadas por el complejo 7j. a Entrada R 2 NH·BH 3 (equiv.) t BuOK (mol%) [S], (M) Conv. (%) (tiempo, h) ee (%) (configuración) 1 NH 3 ·BH 3 (1.0) 1 0.045 26 (24 h) 5 (R) 2 1 0.09 28 (24 h) 12 (R) 3 1 0.36 28 (24 h) 20 (R) 4 NH 3 ·BH 3 (2.0) 1 0.36 50 (24 h) 20 (R) 5 NH 3 ·BH 3 (1.0) 1 0.72 34 (24 h) 25 (R) 6 10 0.36 35 (24 h) 20 (R) 7 20 0.36 38 (24 h) 50 (R) 8 50 0.36 29 (24 h) 55 (R) 9 Morfolina·BH 3 (1.0) 5 0.36 43 (40 h) 31 (R) 10 b 5 0.36 21 (16 h) 12 (R) a Reacciones llevadas a cabo en un vial cerrado de 2 mL, en tolueno a la temperatura ambiente en presencia de t BuOK. Relación S/C = 100. b Reacción en THF. Resultados y Discusión 2.2 247 Las reacciones llevadas a cabo en tolueno, utilizando NH 3 ·BH 3 (1.0 equiv) como reductor, muestran una influencia significativa de la cantidad de base utilizada así como de la concentración del sustrato. Por ejemplo, si se emplean concentraciones en el rango comprendido entre 0.090 y 0.72 M, en las reacciones llevadas a cabo en presencia de 1 mol% de t BuOK, apenas se observan diferencias en la actividad del catalizador. Por el contrario, sí se aprecia un incremento significativo en la enantioselectividad al emplear disoluciones más concentradas (entradas 1-5). Por otra parte, el aumento de la cantidad de NH 3 ·BH 3 , favorece la conversión de la imina sin afectar al exceso enantiomérico del producto (entrada 4). Por otra parte, la cantidad de base también produce un efecto importante en la enantioselectividad de la reacción (entradas 3 y 6-8). Así, mediante el aumento de la cantidad de t BuOK se ha obtenido la amina (R)-16 con una pureza óptica del 55%. Por otra parte, se ha estudiado la influencia del disolvente en la reacción de 15e con el aducto de borano de la morfolina (entradas 9 y 10). La comparación de las reacciones llevadas a cabo en tolueno y THF indican que el empleo del primero favorece la enantioselectividad de la reacción. De manera adicional, se ha investigado la reducción de 15e con el sistema catalítico basado en el complejo 7j y KBH 4 (Tabla 19). Debido a la baja solubilidad del KBH 4 en tolueno y THF, se ha escogido el MeCN como medio de reacción. Las reacciones llevadas a cabo a dos valores de concentración distintos, 0.18 y 0.36 M, muestran una influencia significativa de este parámetro en la enantioselectividad de la reacción, observándose que el empleo de condiciones de mayor concentración favorece la pureza óptica de la amina. Sin embargo, las reacciones llevadas a cabo en estas Capítulo 2 248 condiciones resultan menos enantioselectivas que las realizadas en tolueno con t BuOK como agente activante. Tabla 19. Reacciones de reducción enantioselectiva de la imina 15e con los aductos de borano del amoníaco y la morfolina catalizadas por el complejo 7j. a Entrada R 2 NH·BH 3 (equiv.) [S], (M) Conversión (%) (tiempo, h) ee (%) (configuración) 1 NH 3 ·BH 3 (1.0) 0.18 26 (16 h) 8 (R) 2 0.36 50 (40 h) 21 (R) 3 Morfolina·BH 3 (1.0) 0.18 25 (16 h) 4 (R) 4 0.36 52 (40 h) 11 (R) a Reacciones llevadas a cabo en un vial cerrado de 2 mL, en MeCN a la temperatura ambiente,en presencia de 5 mol% de KBH 4 . Relación S/C = 100. En conjunto, los resultados recogidos en las Tablas 18 y 19 muestran la capacidad de los complejos RuCl 2 (P-OP)(N-N) para efectuar la reducción de iminas mediante el empleo de aductos amina-borano. No obstante, la complejidad del sistema, que implica a dos procesos catalíticos acoplados requerirá de un estudio de mayor extensión al descrito en este trabajo para la obtención de resultados más satisfactorios. 2.3.- PROCEDIMIENTOS EXPERIMENTALES Procedimientos Experimentales 2.3 251 2.3.- PROCEDIMIENTOS EXPERIMENTALES 2.3.1.- Consideraciones generales Los métodos experimentales empleados en el presente capítulo son análogos a los descritos en el Capítulo 1 de esta memoria. El 3,3′,5,5′-tetra-terc-butil-1,1′-bifen-2,2′-diil fosfocloridito, 71 la 2- hidroxifenildi-(3,5-dimetilfenil)fosfina, 54c 2-hidroxifenildi-(4-metilfenil)fosfina 72 y los ligandos fosfina-fosfito 1a-j 49,73 se han sintetizado siguiendo los procedimientos experimentales desarrollados anteriormente en nuestro laboratorio. Las aminas (S,S)- y (R,R)-1,2-difeniletilen-1,2-diamina ((S,S)- y (R,R)-DPEN), la (S,S)-ciclohexil-1,2-diamina ((S,S)-DACH), y el dihidrocloruro de la (S,S)-1,2-di-(1- naftil)etilen-1,2-diamina necesarios para la preparación de los complejos 7-10 se han adquirido de casas comerciales y utilizado sin purificación previa. La síntesis de los complejos Ru(η 3 -2-MeC 3 H 4 ) 2 (P-OP) se ha llevado a cabo de la forma descrita en el Capítulo 1, mientras que el precursor RuCl 2 (PPh 3 ) 3 se ha preparado siguiendo el procedimiento descrito por La Placa e Ibers. 74 Los valores de exceso enantiomérico de las aminas se han determinado con un cromatógrafo de líquidos de alta resolución Waters modelo 2690, equipado con las columnas quirales adecuadas. Capítulo 2 252 2.3.2.- Síntesis de los ligandos fosfina-fosfito 2-(Di-(4-metilfenil)-fosfino)fenil-1,1´-(3,3´,5,5´-tetra-terc-butil)bifen-2,2´-diil fosfito (1k) A una disolución del 3,3′,5,5′-tetra-terc-butil-1,1′-bifen-2,2′-diil fosfocloridito (0.475 g, 1.0 mmol) y NEt 3 (0.07 mL, 1.5 mmol) en tolueno (10 mL) se añade otra de 2- hidroxifenildi-(4-metilfenil)fosfina (0.306 g, 1.0 mmol) en el mismo disolvente (10 mL). La suspensión resultante se agita durante 16 h, se filtra y se lleva a sequedad. El residuo obtenido se suspende en Et 2 O (20 mL) y se filtra por un lecho corto de alúmina neutra. El producto se obtiene como un sólido blanco (0.525 g, 71%). 1 H RMN (CDCl 3 , 400 MHz): δ 1.38 (s, 18H, 2 CMe 3 ), 1.57 (s, 18H, 2 CMe 3 ), 2.54 (s, 6H, 2 PAr-Me), 6.79 (m, 1H, H arom), 7.04 (m, 5H, 5 H arom), 7.17 (m, 6H, 6 H arom), 7.49 (d, 4 J HH = 2.5 Hz, 2H, 2 H arom), 7.69 (d, 4 J HH = 2.5 Hz, 2H, 2 H arom). 31 P{ 1 H} RMN (CDCl 3 , 162 MHz): δ -33.5 (d, P-C), 134.5 (d, P-O, J PP = 47 Hz) 13 C{ 1 H} RMN (CDCl 3 , 101 MHz): 21.3 (d, J CP = 22 Hz, 2 PAr-Me), 31.1 (2 CMe 3 ), 31.7 (2 CMe 3 ), 34.8 (2 CMe 3 ), 35.4 (2 CMe 3 ), 122.1 (d, J CP = 7 Hz, CH arom), 124.4 (2 CH arom), 124.6 (CH arom), 126.1 (2 CH arom), 126.6 (2 CH arom), 128.6 (2 CH Procedimientos Experimentales 2.3 253 arom), 130.1 (3 CH arom), 133.1 (3 C q arom), 133.3 (2 CH arom), 134.5 (CH arom), 134.9 (3 C q arom), 140.6 (2 C q arom), 142.5 (2 C q arom), 142.9 (C q arom), 145.8 (C q arom), 146.6 (2 C q arom). HRMS (CI): m/z 744.3836, [M] + (masa exacta calculada para C 48 H 58 O 3 P 2 : 744.3861). Capítulo 2 260 Espectro de masas (ESI, CH 2 Cl 2 :MeOH): C 48 H 46 Cl 2 N 2 O 3 P 2 Ru: m/z = 955.5 ([M+Na] + , 100). Fragmentación del ión m/z = 955.5: 859.6 ([M−2Cl] + , 60). Análisis Elemental: Calculado para C 48 H 46 Cl 2 N 2 O 3 P 2 Ru (%): C, 61.8; H, 4.9; N, 3.0. Obtenido: C, 61.8; H, 4.9; N, 2.7. Procedimientos Experimentales 2.3 261 RuCl 2 (1g)((S,S)-DPEN) (7g) El complejo 7g se sintetiza de manera análoga al derivado 7a, obteniéndose como un sólido de color amarillo (0.016 g, 15%). 1 H RMN (CD 2 Cl 2 , 500 MHz): δ 0.96 (dd, 3 J HP = 11.8 Hz, 3 J HH = 6.9 Hz, 3H, CHMe 2 ), 1.21 (dd, 3 J HP = 16.4 Hz, 3 J HH = 7.1 Hz, 3H, CHMe 2 ), 1.27 (dd, 3 J HP = 14.4 Hz, 3 J HH = 7.2 Hz, 3H, CHMe 2 ), 1.34 (dd, 3 J HP = 15.0 Hz, 3 J HH = 7.0 Hz, 3H, CHMe 2 ), 1.87 (s, 3H, Ar-Me), 2.01 (s, 3H, Ar-Me), 2.03 (s, 3H, Ar-Me), 2.35 (s, 3H, Ar-Me), 2.63 (m, 1H, CHMe 2 ), 2.90 (m, 1H, CHMe 2 ), 3.05 (m, 1H, NHH), 3.17 (m, 1H, NHH), 3.97 (m, 1H, NHH), 4.07 (ddd, 3 J HH = 12.0 Hz, 3 J HH = 4.9 Hz, 3 J HH = 4.9 Hz, 1H, CHNH 2 ), 4.47 (m, 2H, NHH + CHNH 2 ), 6.89 (d, 3 J HH = 8.2 Hz, 1H, H arom), 6.91 (dd, 3 J HP = 7.2 Hz, 3 J HH = 7.2 Hz, 1H, H arom), 6.92 (d, 3 J HH = 7.8 Hz, 1H, H arom), 7.01 (dd, 3 J HH = 7.9 Hz, 3 J HH = 3.7 Hz, 1H, H arom), 7.19 (m, 10H, 10 H arom), 7.27 (d, 3 J HH = 8.1 Hz, 1H, H arom), 7.37 (t, 3 J HH = 6.5 Hz, 1H, H arom), 7.47 (t, 3 J HH = 7.7 Hz, 1H, H arom), 7.87 (d, 3 J HH = 8.2 Hz, 1H, H arom). 31 P{ 1 H} RMN (CD 2 Cl 2 , 162 MHz): δ 49.0 (d, P-C), 160.5 (d, P-O, J PP = 72 Hz). 13 C{ 1 H} RMN (CD 2 Cl 2 , 101 MHz): δ 16.9 (d, J CP = 6 Hz, CHMe 2 ), 17.7 (2 Ar-Me), 18.3 (d, J CP = 6 Hz, CHMe 2 ), 20.2 (Ar-Me), 20.3 (CHMe 2 ), 20.4 (CHMe 2 ), 20.6 (Ar- Me), 23.7 (d, J CP = 21 Hz, CHMe 2 ), 25.4 (d, J CP = 28 Hz, CHMe 2 ), 62.3 (CHNH 2 ), 64.1 (CHNH 2 ), 119.3 (CH arom), 120.1 (dd, J CP = 36 Hz, J CP = 6 Hz, C q arom), 122.6 (2 CH arom), 123.9 (d, J CP = 4 Hz, CH arom), 125.8 (C q arom), 127.5 (2 CH arom), 127.8 (2 CH arom), 128.3 (CH arom), 128.7 (CH arom), 129.1 (2 CH arom), 129.5 (2 CH arom), 129.6 (CH arom), 130.2 (CH arom), 130.5 (C q arom), 131.9 (CH arom), 132.1 (CH Capítulo 2 262 arom), 134.5 (C q arom), 134.9 (C q arom), 137.6 (2 C q arom), 140.2 (C q arom), 140.6 (d, J CP = 2 Hz, C q arom), 147.0 (d, J CP = 4 Hz, C q arom), 148.5 (d, J CP = 12 Hz, C q arom), 156.7 (d, J CP = 8 Hz, C q arom). Espectro de masas (ESI, CH 2 Cl 2 :MeOH): C 42 H 50 Cl 2 N 2 O 3 P 2 Ru: m/z = 864.7 ([M−Cl] + , 100). Fragmentación del ión m/z = 864.7: 829.3 ([M−2Cl] + , 100). Análisis Elemental: Calculado para C 42 H 50 Cl 2 N 2 O 3 P 2 Ru (%): C, 58.3; H, 5.8; N, 3.2. Obtenido: C, 58.2; H, 5.8; N, 3.1. Procedimientos Experimentales 2.3 263 RuCl 2 (1h)((S,S)-DPEN) (7h) El complejo 7h se prepara de manera análoga al derivado 7b. Sólido de color amarillo (0.057 g, 25%). 1 H RMN (CD 2 Cl 2 , 500 MHz): δ 1.35 (s, 9H, CMe 3 ), 1.39 (s, 9H, CMe 3 ), 1.49 (s, 3H, Ar-Me), 1.73 (s, 3H, Ar-Me), 1.77 (s, 3H, Ar-Me), 2.20 (s, 3H, Ar-Me), 2.88 (m, 1H, PCHH), 3.06 (m, 1H, PCHH), 3.21 (m, 2H, 2 NHH), 3.43 (m, 2H, 2 NHH), 4.15 (ddd, 3 J HH = 11.9 Hz, 3 J HH = 4.3 Hz, 3 J HH = 4.3 Hz, 1H, CHNH 2 ), 4.24 (ddd, 3 J HH = 11.7 Hz, 3 J HH = 4.7 Hz, 3 J HH = 4.7 Hz, 1H, CHNH 2 ), 4.56 (m, 1H, OCHH), 4.71 (m, 1H, OCHH), 6.89 (m, 1H, H arom), 6.92 (m, 2H, 2 H arom), 6.96 (s, 1H, H arom), 6.98 (d, 3 J HH = 1.7 Hz, 1H, H arom), 7.10 (m, 3H, 3 H arom), 7.13 (s, 1H, H arom), 7.17 (m, 3H, 3 H arom), 7.33 (m, 6H, 6 H arom), 7.68 (m, 2H, 2 H arom), 7.90 (m, 2H, 2 H arom). 31 P{ 1 H} RMN (CD 2 Cl 2 , 162 MHz): δ 31.8 (d, P-C), 143.9 (d, P-O, J PP = 69 Hz). 13 C{ 1 H} RMN (CD 2 Cl 2 , 126 MHz): δ 16.4 (Ar-Me), 16.6 (Ar-Me), 19.5 (Ar-Me), 20.7 (Ar-Me), 28.4 (d, J CP = 35 Hz, CH 2 P), 31.5 (CMe 3 ), 33.0 (CMe 3 ), 35.2 (CMe 3 ), 37.1 (CMe 3 ), 62.6 (CHNH 2 ), 64.0 (CHNH 2 + CH 2 O), 127.6 (2 CH arom), 127.7 (2 CH arom), 128.2 (2 CH arom), 128.3 (3 CH arom), 128.4 (2 CH arom), 129.2 (2 CH arom), 129.3 (2 CH arom), 129.7 (CH arom), 129.9 (CH arom), 130.4 (CH arom), 131.2 (C q arom), 132.1 (C q arom), 132.5 (C q arom), 133.1 (CH arom), 133.2 (CH arom), 134.4 (CH arom), 133.5 (CH arom), 134.9 (C q arom), 135.3 (C q arom), 136.7 (C q arom), 137.1 (C q arom), 137.5 (C q arom), 137.8 (2 C q arom), 138.0 (C q arom), 140.6 (d, J CP = 6 Hz, C q arom), 145.5 (d, J CP = 3 Hz, C q arom), 148.1 (d, J CP = 16 Hz, C q arom). Capítulo 2 264 Espectro de masas (ESI, CH 2 Cl 2 :MeOH): C 52 H 62 Cl 2 N 2 O 3 P 2 Ru: m/z = 961.5 ([M−Cl] + , 100). Análisis Elemental: Calculado para C 52 H 62 Cl 2 N 2 O 3 P 2 Ru (%): C, 62.6; H, 6.2; N, 2.8. Obtenido: C, 62.7; H, 6.3; N, 2.7. Procedimientos Experimentales 2.3 265 [RuCl 2 (1k)((S,S)-DPEN)] (7k) A una disolución de RuCl 2 (PPh 3 ) 3 (0.096 g, 0.10 mmol) en CH 2 Cl 2 (6 mL) se adiciona otra de 1k (0.074 g, 0.10 mmol) en CH 2 Cl 2 (4 mL), y se agita durante 3 h. A la disolución resultante se adiciona (S,S)-DPEN (0.021 g, 0.10 mmol), se agita durante 4 h y se evapora el disolvente a presión reducida. El residuo obtenido se purifica mediante cromatografía en una columna de gel de sílice (hexano/Et 2 O, 9:1). El complejo 7k se aísla como un sólido de color amarillo (0.094 g, 83%). 1 H RMN (CD 2 Cl 2 , 500 MHz): δ 1.05 (s, 9H, CMe 3 ), 1.09 (s, 9H, CMe 3 ), 1.19 (s, 9H, CMe 3 ), 1.23 (s, 9H, CMe 3 ), 2.33 (m, 6H, 2 PAr-Me), 2.76 (m, 1H, NHH), 3.03 (m 1H, NHH), 3.50 (m, 1H, NHH), 3.78 (m, 1H, NHH), 4.18 (ddd, 3 J HH = 11.7 Hz, 3 J HH = 4.6 Hz, 3 J HH = 4.6 Hz, 1H, CHNH 2 ), 4.31 (ddd, 3 J HH = 11.9 Hz, 3 J HH = 4.2 Hz, 3 J HH = 4.2 Hz, 1H, CHNH 2 ), 6.83 (t, 3 J HH = 8.5 Hz, 1H, H arom), 6.90 (m, 2H, 2 H arom), 6.97 (m, 2H, 2 H arom), 7.06 (m, 4 J HH = 2.2 Hz, 2H, 2 H arom), 7.10 (m, 8H, 8 H arom), 7.16 (m, 6H, 6 H arom), 7.27 (dd, 4 J HP = 4.6 Hz, 4 J HH = 2.2 Hz, 2H, 2 H arom), 7.45 (t, 3 J HH = 7.7 Hz, 1H, H arom), 7.55 (t, 3 J HH = 8.8 Hz, 2H, 2 H arom), 7.62 (t, 3 J HH = 8.5 Hz, 2H, 2 H arom). 31 P{ 1 H} RMN (CD 2 Cl 2 , 202 MHz): δ 37.6 (d, P-C), 146.1 (d, P-O, J PP = 72 Hz). 13 C{ 1 H} RMN (CD 2 Cl 2 , 126 MHz): δ 21.6 (2 PAr-Me), 30.2 (CMe 3 ), 31.4 (CMe 3 ), 31.5 (CMe 3 ), 31.9 (CMe 3 ), 32.2 (CMe 3 ), 34.6 (CMe 3 ), 36.5 (CMe 3 ), 36.8 (CMe 3 ), 62.9 (CHNH 2 ), 64.2 (CHNH 2 ), 121.9 (CH arom), 123.6 (d, J CP = 6 Hz, CH arom), 126.2 (CH arom), 126.3 (CH arom), 127.6 (2 CH arom), 127.8 (4 CH arom), 128.0 (CH arom), 128.4 (CH arom), 128.7 (CH arom), 129.1 (2 CH arom), 129.4 (m, 5 CH arom + C q Capítulo 2 266 arom), 129.6 (CH arom + C q arom), 129.7 (CH arom), 129.8 (C q arom), 131.7 (C q arom), 132.0 (C q arom), 132.3 (CH arom), 132.8 (CH arom), 134.7 (m, 4 CH arom + C q arom), 140.3 (C q arom), 140.5 (3 C q arom), 140.7 (C q arom), 140.8 (C q arom), 146.4 (C q arom), 146.7 (C q arom), 146.8 (C q arom), 155.7 (d, J CP = 11 Hz, C q arom). Espectro de masas (ESI, CH 2 Cl 2 :MeOH): C 52 H 62 Cl 2 N 2 O 3 P 2 Ru: m/z = 1153.2 ([M+Na] + , 57), 1093.3 ([M−Cl] + , 43). Fragmentación del ión m/z = 1153.2: 1093.2 ([M−Cl] + , 62). Fragmentación del ión m/z = 1093.3: 1057.3 ([M−2Cl] + , 58). Análisis Elemental: Calculado para C 62 H 74 Cl 2 N 2 O 3 P 2 Ru (%): C, 65.9; H, 6.6; N, 2.5. Obtenido: C, 65.8; H, 6.4; N, 2.5. Procedimientos Experimentales 2.3 267 RuCl 2 (1l)((S,S)-DPEN) (7l) El complejo 7l se ha sintetizado siguiendo el procedimiento descrito para el derivado 7k. Sólido de color amarillo (0.065 g, 72%). 1 H RMN (CD 2 Cl 2 , 500 MHz): δ 1.05 (s, 9H, CMe 3 ), 1.11 (s, 9H, CMe 3 ), 1.17 (s, 9H, CMe 3 ), 1.24 (s, 9H, CMe 3 ), 2.22 (m, 6H, 2 PAr-Me), 2.23 (m, 6H, 2 PAr-Me), 2.82 (m, 1H, NHH), 3.03 (m, 1H, NHH), 3.53 (m, 1H, NHH), 3.69 (m, 1H, NHH), 4.21 (ddd, 3 J HH = 12.3 Hz, 3 J HH = 6.1 Hz, 3 J HH = 6.1 Hz, 1H, CHNH 2 ), 4.30 (ddd, 3 J HH = 11.9 Hz, 3 J HH = 5.9 Hz, 3 J HH = 5.9 Hz, 1H, CHNH 2 ), 6.92 (m, 3H, 3 H arom), 6.98 (m, 3H, 3 H arom), 7.03 (s, 1H, H arom), 7.10 (m, 10H, 10 H arom), 7.27 (dd, 3 J HH = 8.7 Hz, 4 J HH = 2.6 Hz, 4H, 4 H arom), 7.135 (m, 2H, 2 H arom), 7.48 (t, 3 J HH = 7.8 Hz, 1H, H arom). 31 P{ 1 H} RMN (CD 2 Cl 2 , 202 MHz): δ 37.8 (d, P-C), 145.5 (d, P-O, J PP = 73 Hz). 13 C{ 1 H} RMN (CD 2 Cl 2 , 126 MHz): δ 21.7 (2 PAr-Me), 21.8 (2 PAr-Me), 31.4 (CMe 3 ), 31.5 (CMe 3 ), 31.7 (CMe 3 ), 32.2 (CMe 3 ), 34.6 (CMe 3 ), 34.7 (CMe 3 ), 36.5 (CMe 3 ), 36.9 (CMe 3 ), 62.7 (CHNH 2 ), 64.2 (CHNH 2 ), 121.7 (CH arom), 123.5 (d, J CP = 7 Hz, CH arom), 124.6 (d, J CP = 4 Hz, C q arom), 125.0 (d, J CP = 4 Hz, C q arom), 125.9 (CH arom), 126.4 (CH arom), 127.5 (2 CH arom), 127.7 (CH arom), 127.8 (2 CH arom), 128.0 (CH arom), 128.4 (CH arom), 128.7 (CH arom), 129.2 (2 CH arom), 129.5 (2 CH arom), 131.6 (C q arom), 132.1 (CH arom), 132.2 (3 CH arom), 132.3 (CH arom), 132.3 (CH arom), 132.7 (CH arom), 132.7 (CH arom), 133.2 (3 C q arom), 138.2 (m, 4 C q arom), 140.1 (C q arom), 140.3 (2 C q arom), 140.8 (C q arom), 146.3 (C q arom), 146.6 (C q arom), 146.9 (C q arom), 156.0 (d, J CP = 10 Hz, C q arom). Capítulo 2 268 Análisis Elemental: Calculado para C 64 H 78 Cl 2 N 2 O 3 P 2 Ru (%): C, 66.4; H, 6.8; N, 2.4. Obtenido: C, 65.9; H, 7.0; N, 2.1. Procedimientos Experimentales 2.3 269 RuCl 2 (1m)((S,S)-DPEN) (7m) El complejo 7m se sintetiza de manera análoga al derivado 7b. La purificación de este derivado se realiza mediante una cromatografía en columna de gel de sílice (ciclohexano/Et 2 O, 1:1). Sólido de color amarillo (0.057 g, 25%). 1 H RMN (CD 2 Cl 2 , 500 MHz): δ 1.07 (s, 9H, CMe 3 ), 1.12 (s, 9H, CMe 3 ), 1.30 (s, 9H, CMe 3 ), 1.37 (s, 9H, CMe 3 ), 2.99 (m, 1H, NHH), 3.16 (m, 1H, NHH), 3.96 (m, 1H, NHH), 4.11 (m, 1H, NHH), 4.26 (ddd, 3 J HH = 11.8 Hz, 3 J HH = 4.5 Hz, 3 J HH = 4.5 Hz, 1H, CHNH 2 ), 4.40 (ddd, 3 J HH = 11.8 Hz, 3 J HH = 4.3 Hz, 3 J HH = 4.3 Hz, 1H, CHNH 2 ), 4.93 (m, 2H, CH 2 P), 6.95 (m, 3H, 3 H arom), 7.07 (m, 4H, 4 H arom), 7.13 (m, 6H, 6 H arom), 7.31 (m, 3H, 3 H arom), 7.36 (m, 4H, 4 H arom), 7.72 (m, 4H, 4 H arom). 31 P{ 1 H} RMN (CD 2 Cl 2 , 202 MHz): δ 69.7 (d, P-C), 171.9 (d, P-O, J PP = 47 Hz). 13 C{ 1 H} RMN (CD 2 Cl 2 , 126 MHz): δ 30.3 (CMe 3 ), 31.4 (CMe 3 ), 31.5 (CMe 3 ), 31.8 (CMe 3 ), 32.2 (CMe 3 ), 34.7 (d, J CP = 4 Hz, CMe 3 ), 36.6 (CMe 3 ), 36.8 (CMe 3 ), 63.3 (2 CHNH 2 ), 67.8 (dd, J CP = 34 Hz, J CP = 14 Hz, CH 2 P), 125.9 (CH arom), 126.2 (CH arom), 127.4 (CH arom), 127.7 (CH arom), 127.8 (2 CH arom), 127.9 (2 CH arom), 128.5 (2 CH arom), 128.6 (CH arom), 128.6 (CH arom), 128.7 (2 CH arom), 129.3 (2 CH arom), 129.5 (2 CH arom), 130.3 (2 CH arom), 131.1 (C q arom), 131.8 (d, J CP = 3 Hz, C q arom), 133.6 (CH arom), 133.7 (2 CH arom), 133.8 (CH arom), 134.7 (C q arom), 134.8 (C q arom), 135.0 (C q arom), 135.1 (C q arom), 140.1 (C q arom), 140.2 (2 C q arom), 140.5 (C q arom), 146.6 (d, J CP = 38 Hz, C q arom), 146.7 (d, J CP = 33 Hz, C q arom). Capítulo 2 276 Espectro de masas (ESI, CH 2 Cl 2 :MeOH): C 52 H 62 Cl 2 N 2 O 3 P 2 Ru: m/z = 961.3 ([M−Cl] + , 100). Fragmentación del ión m/z = 961.3: 923.3 ([M−2Cl] + , 80). Análisis Elemental: Calculado para C 52 H 62 Cl 2 N 2 O 3 P 2 Ru (%): C, 62.6; H, 6.3; N, 2.8. Obtenido: C, 62.7; H, 6.3; N, 2.8. Procedimientos Experimentales 2.3 277 RuCl 2 (1j)((S,S)-DACH) (9j) El complejo 9j se sintetiza de manera análoga al derivado 7a a partir de la diamina (S,S)-DACH. Sólido de color amarillo (0.013 g, 10%). 1 H RMN (CD 2 Cl 2 , 400 MHz): δ 1.11 (s, 9H, CMe 3 ), 1.26 (s, 9H, CMe 3 ), 1.30 (m, 4H, 4 CHH), 1.34 (s, 9H, CMe 3 ), 1.36 (s, 9H, CMe 3 ), 1.60 (m, 2H, 2 CHH), 1.73 (m, 1H, CHH), 1.85 (m, 1H, CHH), 2.08 (m, 1H, NHH), 2.59 (m, 4H, 2 CHNH 2 + 2 NHH), 3.03 (m, 1H, NHH), 6.90 (ddd, 3 J HP = 9.3 Hz, 3 J HH = 7.7 Hz, 4 J HH = 1.7 Hz, 1H, H arom), 7.08 (t, 3 J HH = 7.5 Hz, 1H, H arom), 7.12 (m, 2H, 2 H arom), 7.24 (d, 3 J HH = 2.5 Hz, 1H, H arom), 7.41 (m, 9H, 9 H arom), 7.63 (t, 3 J HH = 8.9 Hz, 2H, 2 H arom), 7.74 (t, 3 J HH = 9.0 Hz, 2H, 2 H arom). 31 P{ 1 H} RMN (CD 2 Cl 2 , 162 MHz): δ 38.2 (d, P-C), 144.5 (d, P-O, J PP = 73 Hz). 13 C{ 1 H} RMN (CD 2 Cl 2 , 101 MHz): δ 25.0 (d, J CP = 7 Hz, CH 2 ), 30.3 (CH 2 ), 31.6 (CMe 3 ), 31.8 (CMe 3 ), 31.9 (CMe 3 ), 32.2 (CMe 3 ), 34.9 (CMe 3 ), 35.0 (CMe 3 ), 36.2 (d, J CP = 4 Hz, CH 2 ), 36.3 (CMe 3 ), 36.5 (d, J CP = 2 Hz, CH 2 ), 36.9 (CMe 3 ), 56.4 (CHNH 2 ), 56.7 (CHNH 2 ), 121.8 (CH arom), 123.5 (d, J CP = 6 Hz, CH arom), 126.1 (CH arom), 126.7 (CH arom), 127.7 (CH arom), 128.0 (CH arom), 128.6 (m, 4 CH arom), 130.2 (CH arom), 130.3 (CH arom), 131.5 (d, J CP = 3 Hz, C q arom), 132.4 (CH arom), 132.5 (m, 2 C q arom), 133.1 (CH arom), 133.4 (2 C q arom), 133.8 (C q arom), 134.4 (CH arom), 134.5 (CH arom), 135.1 (CH arom), 135.2 (CH arom), 140.3 (C q arom), 140.4 (C q arom), 146.5 (C q arom), 147.1 (C q arom), 156.1 (d, J CP = 10 Hz, C q arom). HRMS (FAB): m/z 967.3455, [M−Cl] + (masa exacta calculada para C 52 H 68 ClN 2 O 3 P 2 Ru: 967.3437). Capítulo 2 278 RuCl 2 (1j)((S,S)-1,2-di-(1-naftil)etilen-1,2-diamina) (10j) Una disolución de [Ru(COD)(η 3 -2-MeC 3 H 4 ) 2 ] (0.049 g, 0.13 mmol) y 1j (0.100 g, 0.13 mmol) en hexano (3 mL) se calienta a reflujo durante 5 h, se lleva a sequedad y el residuo se disuelve en CH 2 Cl 2 (3 mL). Sobre la mezcla resultante se adiciona una disolución del dihidrocloruro de la (S,S)-1,2-di-(1-naftil)etilen-1,2-diamina en una mezcla CH 2 Cl 2 /Et 2 O (3:1), se agita a 40 ºC durante una noche, y se adiciona gel de sílice (2.0 g). La mezcla obtenida se agita durante 6 h, se filtra, y la disolución resultante se lleva a sequedad. El residuo se purifica mediante recristalización de pentano −20 ºC. El complejo 10j se obtiene como un sólido de color marrón (0.012 g, 7%), mezcla de tres isómeros en relación 10:1:1 (CD 2 Cl 2 ). Debido a la escasa intensidad de las señales de los isómeros minoritarios en los espectros de RMN de 1 H y 13 C{ 1 H}, únicamente se indican las correspondientes al mayoritario. 1 H RMN (CD 2 Cl 2 , 500 MHz): δ 0.85 (s, 9H, CMe 3 ), 0.86 (s, 9H, CMe 3 ), 1.21 (s, 9H, CMe 3 ), 1.26 (s, 9H, CMe 3 ), 3.03 (m, 1H, NHH), 3.07 (m, 1H, NHH), 3.65 (m, 1H, NHH), 3.78 (m, 1H, NHH), 5.64 (ddd, 3 J HH = 12.0 Hz, 3 J HH = 12.0 Hz, 3 J HH = 5.6 Hz, 1H, CHNH 2 ), 5.87 (dd, 3 J HH = 11.0 Hz, 3 J HH = 11.0 Hz, 1H, CHNH 2 ), 6.89 (t, 3 J HH = 8.0 Hz, 1H, H arom), 6.99 (s, 1H, H arom), 7.06 (m, 1H, H arom), 7.18 (m, 7H, 7 H arom), 7.32 (m, 5H, 5 H arom), 7.41 (m, 4H, 4 H arom), 7.51 (m, 6H, 6 H arom), 7.69 (m, 3H, 3 H arom), 7.79 (m, 2H, 2 H arom), 8.06 (d, 3 J HH = 8.6 Hz, 1H, H arom), 8.14 (d, 3 J HH = 8.7 Hz, 1H, H arom). Procedimientos Experimentales 2.3 279 31 P{ 1 H} RMN (CD 2 Cl 2 , 202 MHz): mayoritario: δ 38.9 (d, P-C), 146.4 (d, P-O, J PP = 72 Hz); minoritario: δ 39.2 (d, P-C), 146.4 (d, P-O, J PP = 73 Hz); minoritario: δ 40.2 (d, P- C), 144.7 (d, P-O, J PP = 65 Hz). 13 C{ 1 H} RMN (CD 2 Cl 2 , 101 MHz): δ 31.2 (CMe 3 ), 31.2 (CMe 3 ), 32.0 (CMe 3 ), 32.1 (CMe 3 ), 33.2 (CMe 3 ), 33.4 (CMe 3 ), 36.7 (CMe 3 ), 36.8 (CMe 3 ), 55.9 (CHNH 2 ), 56.3 (CHNH 2 ), 122.2 (CH arom), 122.7 (CH arom), 122.7 (CH arom), 123.7 (CH arom), 123.8 (CH arom), 124.3 (CH arom), 125.6 (CH arom), 125.9 (CH arom), 126.1 (2 CH arom), 126.3 (CH arom), 126.4 (CH arom), 126.5 (CH arom), 126.5 (CH arom), 127.4 (CH arom), 127.5 (CH arom), 127.7 (CH arom), 128.0 (CH arom), 128.7 (CH arom), 128.8 (CH arom), 128.9 (2 CH arom), 129.0 (CH arom), 129.2 (2 CH arom), 129.3 (2 CH arom), 129.5 (CH arom), 130.5 (2 C q arom), 130.6 (2 C q arom), 131.2 (C q arom), 131.3 (C q arom), 131.8 (C q arom), 132.4 (2 C q arom), 132.7 (2 C q arom), 134.2 (C q arom), 134.5 (C q arom), 134.8 (4 CH arom), 136.4 (C q arom), 136.5 (C q arom), 140.2 (d, J CP = 11 Hz, C q arom), 146.8 (d, J CP = 17 Hz, C q arom), 155.6 (d, J CP = 10 Hz, C q arom). HRMS (FAB): m/z 1165.3907, [M−Cl] + (masa exacta calculada para C 68 H 74 ClN 2 O 3 P 2 Ru: 1165.3862). Capítulo 2 280 2.3.4.- Reacciones de hidrogenación enantioselectiva de la acetofenona En una cámara seca, un reactor tipo Parr (20 mL) se carga con una disolución en Pr i OH (2 mL) de acetofenona (0.210 g, 1.81 mmol), t BuOK (0.002 g, 0.09 mmol) y el complejo RuCl 2 (P-OP)(N-N) apropiado (1.8 µmol). El sistema se purga mediante tres ciclos de H 2 /vacío, se presuriza a la presión de H 2 deseada y se calienta a la temperatura adecuada. Transcurrido el tiempo de reacción, el reactor se deja enfriar a la temperatura ambiente y se despresuriza. La mezcla de reacción se lleva a sequedad, y la conversión se determina mediante RMN de 1 H del residuo resultante. Para la determinación del exceso enantiomérico, el residuo se disuelve en Et 2 O y se filtra a través de un lecho corto de gel de sílice, y se analiza mediante cromatografía de gases: columna Lipodex- A, 80 ºC, isotermo; 22.0 psi He; t 1 = 11.4 min (S), t 2 = 12.1 min (R). 2.3.5.- Reducción de la acetofenona mediante reacciones de transferencia de hidrógeno A una disolución del complejo RuCl 2 (P-OP)(N-N) apropiado (1.8 µmol) en i PrOH (2.0 mL) se añade t BuOK (1.2 mL, 0.018 mmol, disolución 0.015 M en i PrOH) y acetofenona (0.020 g, 0.181 mmol). La mezcla de reacción se calienta a la temperatura deseada durante 24 h. Pasado este tiempo la disolución se lleva a sequedad y la conversión se determina mediante análisis del residuo por RMN de 1 H. El exceso enantiomérico del alcohol se determina mediante CG quiral: columna Lipodex-A, 80 ºC, isotermo; 22.0 psi He; t 1 = 11.4 min (S), t 2 = 12.1 min (R). Procedimientos Experimentales 2.3 281 2.3.6.- Síntesis de las iminas 15 y 18 Procedimiento de síntesis de las iminas 15a-h y 18 A una disolución de la cetona (83.0 mmol) y la amina (83.0 mmol) correspondientes en hexano (180 mL) se añade tamiz molecular en polvo (activado, 4 Å) (90.0 g). La suspensión resultante se agita a 50 o C (15a-e y 15f) o a 85 o C (15g-h y 18) durante 24 h. La mezcla obtenida se filtra por un lecho corto de celita, se lleva a sequedad y el residuo resultante se lava con pentano (3 × 50 mL). Los productos obtenidos se aíslan con las características físicas y rendimientos que se recogen en la Tabla 1, y sus datos espectroscópicos coinciden con los descritos en la bibliografía. 11,13a,14,61a,75 N-1-(3-Metoxifeniletiliden)anilina (15b): Punto de fusión: 58 ºC 1 H RMN (C 6 D 6 , 500 MHz): δ 1.84 (s, 3H, =CMe), 3.33 (s, 3H, OMe), 6.74 (m, 2H, 2 H arom), 6.98 (m, 2H, 2 H arom), 7.10 (m, 1H, H arom), 7.16 (m, 2H, 2 H arom), 7.42 (m, 1H, H arom), 7.82 (m, 1H, H arom). 13 C{ 1 H} RMN (C 6 D 6 , 101 MHz): δ 16.9 (=CMe), 54.9 (OMe), 112.3 (CH arom), 117.3 (CH arom), 119.3 (2 CH arom), 120.3 (CH arom), 123.4 (CH arom), 129.3 (2 CH arom), 129.5 (CH arom), 141.3 (C q arom), 152.5 (C q arom), 160.3 (C q arom), 164.5 (C=N). HRMS (IE): m/z 225.1154, [M] + (masa exacta calculada para C 15 H 15 NO: 225.1154). Capítulo 2 282 Tabla 1. Características físicas, rendimientos y referencias bibliográficas de las iminas 15-18. Imina Aspecto Físico Rendimiento (%) Ref. 15a Solido cristalino blanco 95 61a 15b Sólido cristalino amarillo 90 -- 15c Sólido cristalino amarillo 92 13a 15d Solido cristalino amarillo 90 61a 15e Sólido cristalino amarillo 98 75b 15f Sólido cristalino amarillo 80 14 15g Sólido cristalino amarillo 30 75c 15h Sólido cristalino amarillo 60 75d 15i Sólido cristalino amarillo 16 76b 15j Sólido cristalino amarillo 56 -- 15k Sólido cristalino amarillo 86 14 15l (E/Z = 1.2:1) Sólido cristalino amarillo 40 14 15m Sólido cristalino amarillo 71 76c 15n Sólido cristalino amarillo 73 76b 15o Sólido cristalino marrón 40 14 15p Aceite amarillo 11 76a 15q Sólido cristalino amarillo 60 76c 18 Solido cristalino amarillo 80 11 Procedimientos Experimentales 2.3 283 Procedimiento de síntesis de las iminas 15i-k, 15m-n y 15p-q. Una suspensión de la cetona (58.0 mmol) y la amina (58.0 mmol) correspondientes, NaHCO 3 (24.7 g, 293 mmol) y tamiz molecular en polvo (activado, 4 Å) (60.0 g) en hexano (120 mL) se calienta a 85 o C durante 24 h, y se filtra por un lecho corto de celita. La disolución obtenida se lleva a sequedad, y el residuo se lava con pentano (3 × 50 mL). Los datos espectróscopicos de las iminas resultantes coinciden con los descritos en la bibliografía. 14,76 Las características físicas y rendimientos obtenidos se recogen en las Tabla 1 de esta sección. N-1-(3,4-Dimetoxifeniletiliden)-4-metoxianilina (15j): Punto de fusión: 135 ºC 1 H RMN (C 6 D 6 , 500 MHz): δ 2.04 (s, 3H, =CMe), 3.38 (s, 3H, OMe), 3.42 (s, 3H, OMe), 3.49 (s, 3H, OMe), 6.61 (d, 3 J HH = 8.3 Hz, 1H, H arom), 6.83 (m, 4H, 4 H arom), 7.39 (dd, 3 J HH = 8.3 Hz, 4 J HH = 2.1 Hz, 1H, H arom), 8.05 (d, 4 J HH = 2.1 Hz, 1H, H arom). 13 C{ 1 H} RMN (C 6 D 6 , 126 MHz): δ 16.6 (=CMe), 55.1 (OMe), 55.4 (OMe), 55.5 (OMe), 110.7 (CH arom), 110.8 (CH arom), 114.7 (2 CH arom), 121.1 (CH arom), 121.2 (2 CH arom), 133.1 (C q arom), 145.9 (C q arom), 150.1 (C q arom), 152.3 (C q arom), 156.4 (C q arom), 163.9 (C=N). HRMS (IE): m/z 285.1365, [M] + (masa exacta calculada para C 17 H 19 NO 3 : 285.1365). Capítulo 2 284 Procedimiento de síntesis de la imina 15l A una disolución de (1-naftil)etanona (10 g, 58.0 mmol) y p-anisidina (7.23 g, 58.0 mmol) en tolueno (120 mL) se añade tamiz molecular en polvo (activado, 4 Å) (60.0 g). La suspensión resultante se calienta a reflujo durante 18 h, y se filtra por un lecho corto de celita. La disolución obtenida se lleva a sequedad, y el residuo se lava con pentano (3 × 40 mL). El compuesto 15l se aísla como un sólido de color amarillo mezcla de dos isómeros (E/Z = 1.2:1) (5.9 g, 40%). Los datos espectroscópicos para 15l coinciden con los recogidos en la bibliografía. 14 Procedimiento de síntesis de la imina 15o Una disolución de α -tetralona (10.0 g, 68.0 mmol), p-anisidina (8.4 g, 68.0 mmol) y p-TsOH (1.3 g, 6.0 mmol) en tolueno (54 mL) se calienta a reflujo durante 18 h en un sistema Dean-Stark. La mezcla de reacción se lleva a sequedad, se redisuelve en AcOEt (50 mL), y la suspensión resultante se trata con una disolución acuosa saturada de NaHCO 3 (30 mL). Se separan las fases, y la orgánica se extrae con AcOEt (3 × 25 mL). Las fracciones orgánicas se juntan, se secan con Na 2 SO 4 , y se filtran. La disolución resultante se lleva sequedad y el residuo se lava con pentano (3 × 30 mL). Sólido de color marrón (7.1 g, 40%). Los datos espectroscópicos para este derivado coinciden con los recogidos en la bibliografía. 14 Procedimientos Experimentales 2.3 285 2.3.7.- Reacciones de hidrogenación enantioselectiva de N-aril iminas Las reacciones de hidrogenación de N-aril iminas se han llevado a cabo según se expone a continuación: Condiciones A En el interior de una cámara seca, un reactor de tipo Fischer-Porter (80 mL) se carga con el complejo RuCl 2 (P-OP)(N-N) apropiado (1.8 µmol), la imina (0.88 mmol), t BuOK (0.002 g, 0.018 mmol) y tolueno (0.88 mL). El sistema se purga mediante tres ciclos de H 2 /vacío, y se presuriza con 4 atm de H 2 . Después de 24 h de agitación, se despresuriza lentamente el reactor. Condiciones B En el interior de una cámara seca, un reactor de tipo Parr (20 mL) se carga con una suspensión en i PrOH (2 mL) del complejo RuCl 2 (P-OP)(N-N) apropiado (1.8 µmol), la imina (0.18 mmol) y t BuOK (0.022 g, 0.18 mmol). El sistema se purga mediante tres ciclos de H 2 /vacío, se presuriza con 20 atm de H 2 y se calienta a 60 o C. Después de 24 h de agitación, se deja que el sistema alcance la temperatura ambiente y se despresuriza el reactor lentamente. En ambos casos, una vez terminada la reacción, se lleva a sequedad, y la conversión se determina mediante el análisis por RMN de 1 H del residuo resultante. Para la determinación del exceso enantiomérico del producto, la mezcla de reacción se disuelve en CH 2 Cl 2 (2 mL), y la disolución se trata con una disolución acuosa 2.0 M de HCl (2 mL) durante 20 minutos. La mezcla resultante se neutraliza con una disolución acuosa saturada de NaHCO 3 (3 mL). Se separan las fases, y la orgánica se seca sobre Referencias bibliográficas 2.4 293 2.4.- REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS 1 Kobayashi, S.; Ishitani, H. Chem. Rev. 1999, 99, 1069. 2 (a) Fleury-Brégeot, N.; de la Fuente, V.; Castillón, S.; Claver, C. ChemCatChem 2010, 2, 1346 (b) Xie, J-H.; Zhu, S-F.; Zhou, Q-L. Chem. Rev. 2011, 111, 1713. 3 (a) Blaser, H-U.; Spindler, F. Top. Catal. 1997, 4, 275. (b) Comprehensive Asymmetric Catalysis, Jacobsen, E. N., Pfaltz, A. y Yamamoto, H. Eds. Springer, 1999, Vol 3, Cap. 41.1. (c) Blaser, H-U. Adv. Synth. Catal. 2002, 344, 17. 4 Togni, A.; Breutel, C.; Schnyder, A.; Spindler, F.; Landert, H.; Tijanit, A. J. Am. Chem. Soc. 1994, 116, 4062. 5 Blaser, H-U.; Buser, H-P.; Häusel, R.; Jalett, H-P.; Spindler, F. J. Organomet. Chem. 2001, 621, 34. 6 (a) Tani, K.; Onouchi, J-I.; Yamagata, T.; Kataoka, Y. Chem. Lett. 1995, 24, 955 (b) Zhu, G.; Zhang , X. Tetrahedron: Asymmestry 1998, 9, 2415. 7 (a) Xiao, D.; Zhang, X. Angew. Chem. Int. 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[α] rotación específica δ desplazamiento químico en partes por millón η indicador de la hapticidad de un ligando CG cromatografía de gases COD 1,5-ciclooctadieno DACH 1,2-diaminociclohexano DPEN 1,2-difeniletilendiamina ee exceso enantiomérico ESI ionización por electrospray IR infrarrojo M n peso molecular promedio en número MTBE metil-tert-butil-éter M w peso molecular promedio en peso m/z relación masa/carga N-N ligando diamina quelatante PDI índice de polidispersidad P-P ligando difosfina quelatante P-OP ligando fosfina-fosfito Rdto Rendimiento S/C relación sustrato/catalizador S/C/B relación sustrato/catalizador/base THF tetrahidrofurano t r tiempo de retención Abreviaturas 312 B. Abreviaturas para RMN. n J AB constante de acoplamiento (en Hz) entre los núcleos A y B separados por n enlaces a ancho c cuartete d doblete dd doble doblete ddd doble doblete de doblete dt doblete de triplete h heptete m multiplete ma multiplete ancho ppm partes por millón s singlete sa singlete ancho t triplete td triplete de doblete COSY espectroscopía de correlación homonuclear C q carbono cuaternario EXSY espectroscopía de intercambio (Exchange Spectroscopy) HETCOR espectroscopía de correlación heteronuclear NOE efecto nuclear Overhauser NOESY espectroscopía de efecto nuclear Overhauser RMN resonancia magnética nuclear