Estudio multicéntrico español sobre la seguridad del tratamiento ambulatorio de la embolia pulmonar en el paciente con cáncer

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Sevilla, 2020. Código seguro de Verificación : GEISER-c4d0-9a78-602d-40f8-9de7-db3b-ce73-3b71 | Puede verificar la integridad de este documento en la siguiente dirección : https://sede.administracionespublicas.gob.es/valida ÁMBITOPREFIJO CSV FECHA Y HORA DEL DOCUMENTO GEISER GEISER-c4d0-9a78-602d-40f8-9de7-db3b-ce73-3b71 28/10/2020 11:09:28 Horario peninsular Nº registro DIRECCIÓN DE VALIDACIÓN O00008744e2000053853 https://sede.administracionespublicas.gob.es/valida GEISER-c4d0-9a78-602d-40f8-9de7-db3b-ce73-3b71 Código seguro de Verificación : GEISER-c4d0-9a78-602d-40f8-9de7-db3b-ce73-3b71 | Puede verificar la integridad de este documento en la siguiente dirección : https://sede.administracionespublicas.gob.es/valida ÁMBITOPREFIJO CSV FECHA Y HORA DEL DOCUMENTO GEISER GEISER-c4d0-9a78-602d-40f8-9de7-db3b-ce73-3b71 28/10/2020 11:09:28 Horario peninsular Nº registro DIRECCIÓN DE VALIDACIÓN O00008744e2000053853 https://sede.administracionespublicas.gob.es/valida GEISER-c4d0-9a78-602d-40f8-9de7-db3b-ce73-3b71 DOÑA CARME FONT PUIG, DOCTORA EN MEDICINA Y CIRUGÍA POR LA UNIVERSIDAD DE BARCELONA, Y DOÑA REMEDIOS OTERO CANDELERA, PROFESORA ASOCIADA DEL DEPARTAMENTO DE MEDICINA DE LA FACULTAD DE MEDICINA DE LA UNIVERSIDAD DE SEVILLA CERTIFICAN: Que Doña Carmen Beato Zambrano, Licenciada en Medicina, ha realizado bajo la dirección de ambas el trabajo titulado “Estudio multicéntrico español sobre la seguridad del tratamiento ambulatorio de la embolia pulmonar en pacientes con cáncer” Revisado el trabajo, se propone por creer que reúne las condiciones necesarias para ser presentado para Tesis Doctoral. En Sevilla, octubre 2020 Directoras de tesis, Dra. Carme Font Puig y Dra. Remedios Otero Candelera. Tutor de tesis, Dr. José Luís López-Campos Bodineau. Doctoranda, Carmen Beato Zambrano. Código seguro de Verificación : GEISER-c4d0-9a78-602d-40f8-9de7-db3b-ce73-3b71 | Puede verificar la integridad de este documento en la siguiente dirección : https://sede.administracionespublicas.gob.es/valida ÁMBITOPREFIJO CSV FECHA Y HORA DEL DOCUMENTO GEISER GEISER-c4d0-9a78-602d-40f8-9de7-db3b-ce73-3b71 28/10/2020 11:09:28 Horario peninsular Nº registro DIRECCIÓN DE VALIDACIÓN O00008744e2000053853 https://sede.administracionespublicas.gob.es/valida GEISER-c4d0-9a78-602d-40f8-9de7-db3b-ce73-3b71 Código seguro de Verificación : GEISER-c4d0-9a78-602d-40f8-9de7-db3b-ce73-3b71 | Puede verificar la integridad de este documento en la siguiente dirección : https://sede.administracionespublicas.gob.es/valida ÁMBITOPREFIJO CSV FECHA Y HORA DEL DOCUMENTO GEISER GEISER-c4d0-9a78-602d-40f8-9de7-db3b-ce73-3b71 28/10/2020 11:09:28 Horario peninsular Nº registro DIRECCIÓN DE VALIDACIÓN O00008744e2000053853 https://sede.administracionespublicas.gob.es/valida GEISER-c4d0-9a78-602d-40f8-9de7-db3b-ce73-3b71 El mayor agradecimiento lo debo a mi madre. Sin su tiempo, que ella convierte en el mío, no sólo esta tesis, sino mi trabajo y mi vida tal como los concibo, no serían posibles. Mi padre hace lo mismo de otra manera y a él le debo saber que terminaría este trabajo, aun cuando yo creía que no lo haría. A Fran, confiar en mí más que yo misma y a María, que haga de su energía la mia. Esta tesis no existiría sin la tenacidad de Carme Font y la capacidad infinita de Remedios Otero. Y sin la generosidad de ambas. Mi gratitud es inmensa. Y sin ninguna duda este trabajo no hubiese visto la luz sin Antonia Sáez: alegría, capacidad, serenidad asombrosas. Un regalo de los que a veces te hace la vida. Otro de esos regalos fue mi profesor de Histología, Don José Luis López Campos. Me transmitió algunos de los valores profesionales que más útiles han sido en mi carrera. El principal, la resiliencia. A su hijo, Jose Luis López Campos Bodineau, le agradezco que fuera una señal para hacer de este trabajo mi tesis doctoral. Varios de mis compañeros han sido inspiradores en este proceso que no es fácil. Marta Ferrer con su apoyo incondicional desde el principio. Luis Jara con sus consejos y enorme conocimiento de esta disciplina. Raquel Calero resiliente y luchadora. Alberto Carmona que fue la llave. Álvaro Benítez que fue la confianza. Agradecimientos Código seguro de Verificación : GEISER-c4d0-9a78-602d-40f8-9de7-db3b-ce73-3b71 | Puede verificar la integridad de este documento en la siguiente dirección : https://sede.administracionespublicas.gob.es/valida ÁMBITOPREFIJO CSV FECHA Y HORA DEL DOCUMENTO GEISER GEISER-c4d0-9a78-602d-40f8-9de7-db3b-ce73-3b71 28/10/2020 11:09:28 Horario peninsular Nº registro DIRECCIÓN DE VALIDACIÓN O00008744e2000053853 https://sede.administracionespublicas.gob.es/valida GEISER-c4d0-9a78-602d-40f8-9de7-db3b-ce73-3b71 ABREVIATURAS VEGF Factor de crecimiento del endotelio vascular VEGFR Receptor del factor de crecimiento del endotelio vascular ITK Inhibidores de la tirosina quinasa AcMo Anticuerpos monoclonales ETA Eventos tromboembólicos arteriales NCI National Cancer Institute StO2 Saturación arterial de oxígeno RCP Resucitación cardiopulmonar IMC Índice de masa corporal VD Ventrículo derecho VI Ventrículo izquierdo CRD Cuaderno de recogida de datos CEIC Comité de ética de investigación científica spm Sístoles por minuto mmHG Milímetros de mercurio FR Frecuencia cardiaca FC Frecuencia cardiaca CA Conglomerado asintomático CS Conglomerado sintomático TA Tensión arterial EP Embolia pulmonar TCMT Tomografía computerizada multidetector TVP Trombosis venosa profunda PESI Pulmonary Embolism Severity Index GPS Geneva Pulmonary Embolism Prognostic Index POMPE-C RIETE Registro Internacional de la Enfermedad Tromboembólica Venosa OMS Organización Mundial de la Salud INE Insituto Nacional de Estadística ETV Enfermedad Tromboembólica Venosa TV Trombosis venosa TVS Trombosis Venosa Superficial EEII Extremidades Inferiores EESS Extremidades superiores FT Factor tisular NET Neutrophil Extracelular Traps AEE Agentes Eritropoyéticos FR Factores de Riesgo angio-TC Angiografía mediante tomografía computarizada de arterias pulmonares TC Tomografía computerizada QT Quimioterapia AVK Antagonistas de la vitamina K HBPM Heparina de bajo peso molecular NR No reportado Código seguro de Verificación : GEISER-c4d0-9a78-602d-40f8-9de7-db3b-ce73-3b71 | Puede verificar la integridad de este documento en la siguiente dirección : https://sede.administracionespublicas.gob.es/valida ÁMBITOPREFIJO CSV FECHA Y HORA DEL DOCUMENTO GEISER GEISER-c4d0-9a78-602d-40f8-9de7-db3b-ce73-3b71 28/10/2020 11:09:28 Horario peninsular Nº registro DIRECCIÓN DE VALIDACIÓN O00008744e2000053853 https://sede.administracionespublicas.gob.es/valida GEISER-c4d0-9a78-602d-40f8-9de7-db3b-ce73-3b71 LISTA DE FIGURAS Figura 1. Mecanismos de acción de los fármacos antiangiogénicos. Figura 2. Evolución del riesgo de trombosis a través de las distintas etapas de la enfermerdad oncológica. Figura 3. Diagrama de Flujo. Figura 4. Resumen del modelo de clústeres. Figura 5. Tamaño de los clústeres. Figura 6. Características del clúster sintomático. Figura 7. Características del clúster asintomático. LISTA DE TABLAS Tabla 1. Bevacizumab y riesgo de ETV. Metanálisis de estudios controlados aleatorizados. Tabla 2. Riesgo de eventos trombóticos venosos durante el tratamiento con agentes antitirosina quinasa. Tabla 3. Eventos arteriales y trombóticos en los ensayos clínicos que han evaluado el tratamiento con inmunoterapia. Tabla 4. Escenarios clínicos de los pacientes diagnosticados de cáncer y EP incidental. Tabla 5. Estudios aleatorizados con heparina de bajo peso molecular frente a antagonistas de la vitamina K. Tabla 6. Estudios con anticoagulantes orales de acción directa. Tabla 7. Escala PESI. Tabla 8. Escala PESI simplificada. Tabla 9. Escala española. Tabla 10. Escore pronóstico de Ginebra. Tabla 11. Modelo POMPE-C. Tabla 12. Modelo de RIETE. Tabla 13. Características de los pacientes según el carácter retrospectivo o prospectivo de la recogida de los datos. Tabla 14. Características basales de los pacientes estratificadas por lugar de tratamiento. Tabla 15. Características clínicas y hemodinámicas de los pacientes estratificadas por lugar de tratamiento. Código seguro de Verificación : GEISER-c4d0-9a78-602d-40f8-9de7-db3b-ce73-3b71 | Puede verificar la integridad de este documento en la siguiente dirección : https://sede.administracionespublicas.gob.es/valida ÁMBITOPREFIJO CSV FECHA Y HORA DEL DOCUMENTO GEISER GEISER-c4d0-9a78-602d-40f8-9de7-db3b-ce73-3b71 28/10/2020 11:09:28 Horario peninsular Nº registro DIRECCIÓN DE VALIDACIÓN O00008744e2000053853 https://sede.administracionespublicas.gob.es/valida GEISER-c4d0-9a78-602d-40f8-9de7-db3b-ce73-3b71 16 5. Caracterizar a un grupo de pacientes tratados en el hospital susceptible de haber sido tratado de manera segura en domicilio. 6. Describir las razones de hospitalización de dicho grupo de pacientes. Conocer las características de una población con EP y cáncer tratada con éxito de manera ambulatoria, nos permitiría contribuir a definir una población de bajo riesgo candidata a recibir tratamiento extrahospitalario de manera segura, mejorando su calidad de vida y ahorrando los costes asociados Código seguro de Verificación : GEISER-c4d0-9a78-602d-40f8-9de7-db3b-ce73-3b71 | Puede verificar la integridad de este documento en la siguiente dirección : https://sede.administracionespublicas.gob.es/valida ÁMBITOPREFIJO CSV FECHA Y HORA DEL DOCUMENTO GEISER GEISER-c4d0-9a78-602d-40f8-9de7-db3b-ce73-3b71 28/10/2020 11:09:28 Horario peninsular Nº registro DIRECCIÓN DE VALIDACIÓN O00008744e2000053853 https://sede.administracionespublicas.gob.es/valida GEISER-c4d0-9a78-602d-40f8-9de7-db3b-ce73-3b71 17 1 capítulo Introducción 1.1. EPIDEMIOLOGÍA DEL CÁNCER El cáncer representa en la actualidad una de las causas de morbilidad y mortalidad más importantes a nivel mundial. Según los últimos datos disponibles de los proyectos de la Organización Mundial de la Salud (OMS) EUCAN y GLOBOCAN, se documentaron al menos 14 millones de casos nuevos en el mundo en el año 20141-2. Para el año 2035 y según las estimaciones poblacionales, se calculan 24 millones de casos. En España se estimaron 215.535 casos en el año 2012, 228.482 en el año 2017 y la previsión es de 315.413 casos para 2035. Los diagnósticos más frecuentes fueron colorrectal, próstata, pulmón, mama, vejiga y estómago. Por otro lado, y a pesar del mejor pronóstico de los pacientes con cáncer, esta enfermedad continúa siendo la segunda causa de muerte a nivel global. Según datos de la OMS3, se registraron en el año 2015 8.8 millones de muerte atribuibles a cáncer. Se calcula en 14 millones de muertes las producidas por tumores en 2035. En España, según datos del Insituto Nacional de Estadística (INE)4, un 27.5% (112.939 casos) del total de los fallecimientos se debieron a tumores. La predicción para 2035 alcanza los 156.898 casos de muerte por cáncer. Así mismo, al contrario de lo que sucede con las enfermedades del sistema circulatorio, primera causa de muerte en la actualidad a nivel global, cuya mortalidad descendió en 2016 un 3.6% respecto a años anteriores; la mortalidad por cáncer aumenta, con un ascenso del 1.4% en el periodo anteriormente referido. En el año 2016, los tumores responsables del mayor número de muertes en España fueron el cáncer de pulmón (22.187 casos) y el cáncer colorrectal (15.802 fallecidos). España es, en números absolutos, uno de los países de Europa con mayor incidencia y mortalidad por cáncer5. Sin embargo, y dado que nuestra esperanza de vida es una de las mayores del mundo, la incidencia y mortalidad ajustadas por edad, son homogéneas respecto a este contexto. Del mismo modo, la supervivencia en nuestro medio es similar a la de los países de nuestro entorno, con un 53% global a los 5 años y un progresivo aumento en todos los países de Europa, reflejando la mejora en el diagnóstico precoz, el tratamiento específico y los cuidados de soporte6,7. 1.2. LA ENFERMEDAD TROMBOEMBÓLICA VENOSA COMO CAUSA DE MORBILIDAD Y MORTALIDAD EN LA POBLACIÓN GENERAL Las dos principales manifestaciones clínicas de la enfermedad tromboembólica venosa (ETV) son la TVP y la EP. La trombosis venosa (TV) es la presencia de un trombo en el sistema venoso; hablamos de trombosis venosa superficial (TVS) cuando afecta a venas superficiales y TVP cuando afecta al sistema venoso profundo. Aunque en las primeras, en algunos casos, puede ocurrir tan sólo Código seguro de Verificación : GEISER-c4d0-9a78-602d-40f8-9de7-db3b-ce73-3b71 | Puede verificar la integridad de este documento en la siguiente dirección : https://sede.administracionespublicas.gob.es/valida ÁMBITOPREFIJO CSV FECHA Y HORA DEL DOCUMENTO GEISER GEISER-c4d0-9a78-602d-40f8-9de7-db3b-ce73-3b71 28/10/2020 11:09:28 Horario peninsular Nº registro DIRECCIÓN DE VALIDACIÓN O00008744e2000053853 https://sede.administracionespublicas.gob.es/valida GEISER-c4d0-9a78-602d-40f8-9de7-db3b-ce73-3b71 18 inflamación de la pared del vaso, llamado tromboflebitis o varicoflebitis. En todas las TVP se produce la generación de trombosis consecuencia de la combinación de la disfunción endotelial, hipercoagulabilidad y estasis que puede provocarse en el sistema venoso profundo8. La TVP puede afectar a distintos territorios, extremidades inferiores (EEII), extremidades superiores (EESS) y localizaciones inusuales entre las que podemos destacar las abdominales y oftálmicas. Las TVP de las EEII son las más relevantes en cuanto a repercusión clínica y riesgo de EP. Si bien contamos con datos acerca de la incidencia y mortalidad de la trombosis arterial, procedentes en su mayor parte del proyecto The Global Burden of Disease Study 20107-8, son pocos los datos de los que disponemos acerca de la incidencia real de la ETV en la población general. Las cifras disponibles proceden de datos de las administraciones públicas, hospitales y de diversos análisis retrospectivos. Los datos de Cohen et al9 muestran una incidencia de 684.019 TVP, 434.723 EP y 543.454 muertes relacionadas con ETV para una población del 454.4 millones de habitantes de la Unión Europea en el año 2004. Datos del National Hospital Discharge Survey americano10 permitieron estimar 547.596 hospitalizaciones por ETV entre los años 2007 y 2009 para una población de 301-307 millones de habitantes. La información más reciente procede de una revisión sistemática publicada por Raskob et al en 201411 e incluye población americana y europea. Según este trabajo, la incidencia anual se situaría entre 0.75 y 2.69 casos/1000 habitantes, con afectación entre 2 y 7 veces mayor en población mayor a 70 años. La mortalidad es difícil de determinar y probablemente esté infraestimada, dada la baja tasa de autopsias en la mayor parte de países y el hecho de que con frecuencia la muerte por tromboembolismo se atribuye a eventos cardiacos. La ETV es globalmente el tercer síndrome cardiovascular agudo más frecuente en la población general tras el infarto de miocardio y el accidente cerebrovascular11. La tasa de incidencia anual de la EP se sitúa en 39115 por 100 000 habitantes, en tanto que en el caso de la TVP, son de 53162 por 100.000 habitantes12,13. La incidencia de la ETV es casi ocho veces mayor en los individuos de edad mayor a 80 años que en la quinta década de la vida12. En paralelo, y probablemente en relación al envejecimiento poblacional, existe una tendencia al alza en la incidencia anual de la EP, con el consiguiente aumento de los gastos anuales asociados a la ETV, que se calculan un total estimado de hasta 8.500 millones de euros en la Unión Europea14, suponiendo una carga cada vez mayor para los sistemas de salud en todo el mundo en los próximos años. 1.3. EL BINOMIO CÁNCER Y TROMBOSIS: SÍNDROME DE TROUSSEAU Se considera a Armand Trousseau como el creador del binomio cáncer y ETV, por describir esta asociación en su libro Clinique Medicale en 186515 pero ya unos años antes en 1823 Bouillaud observó la asociación entre TVP en pacientes oncológicos en la que definía que la presencia de edema en las piernas de los pacientes con cáncer se provocaba por la obstrucción venosa que terminaba por desarrollar coágulos16. Armand Trousseau entre 1850 y 1860 realizó una serie de conferencias publicadas más tarde en el libro Clinique Medicale de l´Hôtel Dieu15. En una de estas conferencias titulada: Dolens alba phlegmatia escribe “durante mucho tiempo me ha llamado la atención la frecuencia con que los pacientes cancerosos se presentan con edema doloroso en las extremidades superiores o inferiores, ya sea uno u otro el asiento del cáncer. Esta concurrencia frecuente de dolens phlegmasia alba con un tumor canceroso apreciable, me llevó a la consulta de si no existía una relación de Código seguro de Verificación : GEISER-c4d0-9a78-602d-40f8-9de7-db3b-ce73-3b71 | Puede verificar la integridad de este documento en la siguiente dirección : https://sede.administracionespublicas.gob.es/valida ÁMBITOPREFIJO CSV FECHA Y HORA DEL DOCUMENTO GEISER GEISER-c4d0-9a78-602d-40f8-9de7-db3b-ce73-3b71 28/10/2020 11:09:28 Horario peninsular Nº registro DIRECCIÓN DE VALIDACIÓN O00008744e2000053853 https://sede.administracionespublicas.gob.es/valida GEISER-c4d0-9a78-602d-40f8-9de7-db3b-ce73-3b71 19 causa y efecto entre los dos, y si la phlegmasia no fue la consecuencia de la caquexia cancerosa. Tuve desde ese período la oportunidad de observar otros casos de edema doloroso en los que la autopsia detecta el cáncer visceral, pero en los que, durante la vida, no había ningún tumor canceroso apreciable“. De esta manera, Armand Trousseau, relaciona por primera vez el cáncer y la trombosis. Además, sugiere que hay una modificación de la sangre en pacientes con cáncer escribiendo: “no hay que suponer que el edema doloroso de los miembros inferiores en los casos de cáncer de testículo, útero o recto resulten de la inflamación de las venas de las partes enfermas primarias que se propaga a las venas profundamente arraigadas; ni estamos para creer que el edema es la consecuencia mecánica de la presión ejercida sobre las venas abdominales por tumores o glándulas enfermas. Estas opiniones son insostenibles, para quien analiza cuidadosamente los casos se encuentra que los tumores cancerosos del estómago o del pecho dan lugar también a este tipo de phlegmansia”. Finalmente, él mismo se diagnosticó en enero de 1867 una trombosis venosa profunda del miembro superior izquierdo y le sugirió a un compañero: “estoy perdido, no tengo dudas sobre la naturaleza de mi enfermedad”. Murió de un cáncer gástrico a la edad de 66 años el 23 de junio de 1867. En cambio, la primera descripción de un paciente con trombosis venosa profunda previa que posteriormente desarrolló un cáncer gástrico inicialmente oculto se realizó en 1935 por James y Matheson17. Es ya en 1938 cuando lo descrito por Trousseau se confirmó con el trabajo publicado por Sproul18, quien demostró la alta prevalencia del hallazgo de trombosis en las autopsias de pacientes fallecidos por neoplasias, particularmente de páncreas. En 1982 se publicó el primer estudio19 prospectivo observacional de incidencia de neoplasia oculta antes y tras una EP, concluyendo que la presencia de EP con o sin TVP debía poner en alerta ante una probable neoplasia oculta. Desde entonces han surgido nuevos conocimientos y estudios vinculando al cáncer y la trombosis, que demuestran la multicausalidad en ambas enfermedades, con la lectura de todos ellos vamos conociendo un poco más día a día, descubriendo este misterioso y emocionante binomio cáncer trombosis adelantado por Armand Trousseau. Hoy sabemos que la relación entre cáncer y trombosis es bidireccional. Los pacientes con cáncer tienen un estado de hipercoagulabilidad que favorece el desarrollo de trombosis. De otro lado, algunos de los factores que intervienen en la coagulación están implicados también en la angiogénesis y la progresión tumoral. 1.4. LA ENFERMEDAD TROMBOEMBÓLICA VENOSA EN EL PACIENTE CON CÁNCER La ETV es una causa frecuente de morbilidad y mortalidad en pacientes con cáncer20-21. 1.4.1. Epidemiología de la ETV en el paciente con cáncer La magnitud de la ETV en el escenario del paciente oncológico se pone de manifiesto observando ciertos datos epidemiológicos. En primer lugar, los pacientes con cáncer tienen entre 4 y 7 veces más riesgo de desarrollar una ETV que la población general22-23. Además se estima que, durante la evolución de la neoplasia, entre el 4% y el 20% de los pacientes con cáncer van a tener un episodio de ETV24, lo cual va a depender en gran medida del tipo de tumor y del estadio25-26. A pesar Código seguro de Verificación : GEISER-c4d0-9a78-602d-40f8-9de7-db3b-ce73-3b71 | Puede verificar la integridad de este documento en la siguiente dirección : https://sede.administracionespublicas.gob.es/valida ÁMBITOPREFIJO CSV FECHA Y HORA DEL DOCUMENTO GEISER GEISER-c4d0-9a78-602d-40f8-9de7-db3b-ce73-3b71 28/10/2020 11:09:28 Horario peninsular Nº registro DIRECCIÓN DE VALIDACIÓN O00008744e2000053853 https://sede.administracionespublicas.gob.es/valida GEISER-c4d0-9a78-602d-40f8-9de7-db3b-ce73-3b71 20 de lo anterior, la incidencia real de ETV en el paciente con cáncer se considera infraestimada, ya que el hallazgo de trombos en series de autopsias puede llegar al 50%27-29. Más allá de su frecuencia, el diagnóstico de una ETV se correlaciona con un aumento en la mortalidad, morbilidad y costes de tratamiento30-31. De hecho, la ETV es uno de los motivos de fallecimiento más comunes en series de práctica clínica en oncología y ensayos de terapias moleculares dirigidas32-33,24. La probabilidad de muerte puede aumentar entre dos y seis veces en el paciente con cáncer que presente ETV34. En pacientes con cáncer sometidos a cirugía oncológica, confluyen dos importantes factores de riesgo para la ETV y se ha descrito que ésta es la causa más frecuente de muerte a los 30 días34. Por todo lo expuesto, es fácil entender que el consumo de recursos sanitarios se ve significativamente incrementado cuando el curso de la enfermedad neoplásica se complica con una ETV35. El diagnóstico de ETV es relevante, tanto por su frecuencia como por su correlación con un peor pronóstico, lo cual es debido al efecto sistémico del propio evento trombótico como a una mayor agresividad del proceso neoplásico subyacente36. 1.4.2. Patogenia de la ETV en el paciente con cáncer En 1856 Rudolph Virchow propuso la triada etiopatogénica tan conocida, según la cual la trombosis se produce por la asociación de la activación de la coagulación, la estasis del flujo sanguíneo y la lesión en la pared vascular. 1. Activación coagulación. Existe un estado de hipercoagulabilidad37 en diversas situaciones clínicas como son los traumatismos, las infecciones, el cáncer, tras una cirugía y en la trombofilia38. El iniciador más importante de la coagulación es el factor tisular (FT), esta proteína se encuentra en la superficie de los monocitos circulantes, los fibroblastos y en las células endoteliales. 2. Estasis venosa. La disminución del flujo sanguíneo en el sistema venoso favorece el acúmulo de factores activados de la coagulación e impide la acción de los inhibidores fisiológicos39. Además, se produce aumento de viscosidad, hipoxia local y lesión endotelial a nivel de las válvulas venosas. Todo ello predispone a la formación del trombo40. 3. Lesión de la pared venosa. El trombo se forma sobre el colágeno de la matriz subendotelial expuesta, que activa a las plaquetas y la coagulación mediante la liberación de FT41. Las plaquetas y los neutrófilos se adhieren al trombo y se activan liberando mediadores procoagulantes y proinflamatorios como la trombina y las interleucinas 6 y 8. La activación de los neutrófilos por estas citocinas libera fragmentos de ADN y proteínas Introducción 39 nucleicas llamadas “neutrophil extracelular traps” (NET)42 que serían a su vez responsables del daño del endotelio vascular. También se ha relacionado la molécula de adhesión P-selectina, presente en las células endoteliales, plaquetas y neutrófilos, con la liberación de microparticulas (MP) que contiene FT43. Las MP son liberadas en situaciones como son las infecciones, la inflamación, el cáncer y los traumatismos. Código seguro de Verificación : GEISER-c4d0-9a78-602d-40f8-9de7-db3b-ce73-3b71 | Puede verificar la integridad de este documento en la siguiente dirección : https://sede.administracionespublicas.gob.es/valida ÁMBITOPREFIJO CSV FECHA Y HORA DEL DOCUMENTO GEISER GEISER-c4d0-9a78-602d-40f8-9de7-db3b-ce73-3b71 28/10/2020 11:09:28 Horario peninsular Nº registro DIRECCIÓN DE VALIDACIÓN O00008744e2000053853 https://sede.administracionespublicas.gob.es/valida GEISER-c4d0-9a78-602d-40f8-9de7-db3b-ce73-3b71 21 La patogenia de la trombosis en los pacientes con cáncer tiene algunas peculiaridades: 1. Activación de la coagulación. La expresión de algunos oncogenes como el k-ras, MET o EGFR o la inactivación de genes supresores como p53 y PTEN aumenta la expresión de FT en las células tumorales44, activando la coagulación como anteriormente hemos descrito. Además, se sabe que las células tumorales expresan distintos agentes procoagulantes45. 2. Estasis venosa. En pacientes oncológicos este factor viene determinado principalmente por la inmovilización prolongada o la compresión vascular extrínseca del propio tumor. 3. Lesión endotelial. En los pacientes con cáncer puede ser debido a diversos procesos intercurrentes entre los que encontramos la cirugía, los catéteres venosos centrales y el tratamiento antineoplásico que precisan estos enfermos. Algunos quimioterápicos, fármacos antiangiogénicos, agentes eritropoyéticos (AEE) y la hormonoterapía inducen daño vascular en la mayoría de casos por mecanismo no aclarado. 1.4.3. Factores de riesgo para ETV en el paciente con cáncer Los factores de riesgo (FR) de la ETV en pacientes con cáncer se pueden clasificar en tres grupos diferentes: los relacionados con el propio paciente, los relacionados con el tumor y los relacionados con el tipo de tratamiento oncológico recibido por parte de los pacientes. La mayoría de los FR han sido catalogados como tal tras estudios observacionales, sólo algunos de ellos han sido validados en ensayos clínicos, por lo que se desconoce realmente el peso que cada uno supone en el paciente oncológico para desarrollar la trombosis. Sin embargo, se considera que los principales factores que influyen en la mayor incidencia de la ETV en el paciente oncológico son la propia enfermedad que provoca un estado de hipercoagulabilidad mantenido y el daño endotelial provocado por el tratamiento. 1.4.3.1. Factores relacionados con el paciente Entre los factores dependientes del propio paciente para el desarrollo de ETV podemos destacar la edad mayor de sesenta y cinco años46, la raza47, el antecedente de trombosis48 o estados de trombofilia genética como ser portadores del factor V de Leiden y/o la mutación de la protrombina 20210A que parecen tener un riesgo aún mayor de incidencia de ETV en pacientes con cáncer49-50. Las enfermedades crónicas en los pacientes presentes en el momento del diagnóstico del cáncer como la insuficiencia respiratoria, cardiaca o renal crónica, implican un aumento de riesgo de trombosis, considerados también FR51. En los últimos años hemos asistido a un gran desarrollo en los biomarcadores con riesgo trombótico en pacientes con cáncer. Incluyen biomarcadores que indican activación del sistema de coagulación, como el D-dímero o la SP-selectina, otros reflejan aumento del potencial inflamatorio, como la PCR, leucocitos, las plaquetas o los niveles de hemoglobina. Los dos primeros se han asociado de forma independiente con el riesgo de ETV en diversos estudios realizados52-53. También se han implicado como FR trombóticos en pacientes oncológicos algunos datos presentes en las analíticas previa al inicio del tratamiento antineoplásico como son la anemia con hemoglobina menor de 10 g/dl, un aumento de leucocitos con una Código seguro de Verificación : GEISER-c4d0-9a78-602d-40f8-9de7-db3b-ce73-3b71 | Puede verificar la integridad de este documento en la siguiente dirección : https://sede.administracionespublicas.gob.es/valida ÁMBITOPREFIJO CSV FECHA Y HORA DEL DOCUMENTO GEISER GEISER-c4d0-9a78-602d-40f8-9de7-db3b-ce73-3b71 28/10/2020 11:09:28 Horario peninsular Nº registro DIRECCIÓN DE VALIDACIÓN O00008744e2000053853 https://sede.administracionespublicas.gob.es/valida GEISER-c4d0-9a78-602d-40f8-9de7-db3b-ce73-3b71 22 cifra mayor de 11.000/mm354 o un aumento de plaquetas por encima de 350.000/ mm3. 1.4.3.2. Factores relacionados con la neoplasia Los FR de ETV más importantes dependientes del proceso oncológico en un paciente con cáncer son la hospitalización, el momento en que se encuentra la enfermedad oncológica, el tratamiento activo, la presencia de metástasis y la localización y el tipo de tumor. El riesgo es mayor en los primeros meses tras el diagnóstico de la enfermedad, aumenta posteriormente con las recaídas de la misma, y también en la fase final55,56. En el estudio CATS57, durante el seguimiento de dos mil pacientes con cáncer, se observó una incidencia global de trombosis de 1.2% que fue mayor en los primeros tres meses del diagnóstico del cáncer. La hospitalización es un FR de ETV conocido en todos los pacientes adquiriendo un mayor protagonismo en pacientes oncológicos58. La cirugía en el paciente con cáncer aumenta el riesgo trombótico respecto a pacientes con cáncer sin intervenciones quirúrgicas59. Los pacientes con enfermedad metastásica tienen mayor incidencia de ETV hasta un 1.9% y la localización del tumor en cerebro, páncreas y pulmón56 presentan mayor incidencia de trombosis venosa frente a la mama. 1.4.3.3. Factores relacionados con el tratamiento La quimioterapia aumenta la incidencia de ETV hasta 2.2 veces y el tratamiento hormonal hasta 1.6 veces comparado con la población basal. La quimioterapia es considerada como un FR independiente de trombosis en pacientes oncológicos, aumentando el riesgo trombótico entre 10-20% dependiendo del citostático empleado 60-61 . Aunque se piensa que la radioterapia puede influir en el desarrollo de trombosis en pacientes con cáncer, no se dispone de estudios que respalden esta consideración. El tratamiento hormonal utilizado en diferentes tumores como son los de mama, endometrio y próstata aumentan el riesgo trombótico además de manera sinérgica cuando se utilizan concomitantemente con quimioterapia. Los inhibidores de aromatasa de tercera generación entre los que encontramos el anastrozol, letrozol, y exemestano, también se relacionan con riesgo trombótico sin bien menor que en el caso del tamoxifeno62. Para tratamiento de anemia en pacientes con cáncer suelen utilizarse eritropoyetinas recombinantes humanas: epoetina alfa, epoetina beta, darbepoetina, todas ellas se han relacionado con aumento de mortalidad en estos pacientes y con un aumento de eventos trombóticos63, por tanto, se consideran FR de ETV. Pero es probablemente del tratamiento antiangiogénico del que más se conoce. La inhibición farmacológica de las funciones fisiológicas del eje del factor de crecimiento del endotelio vasculorreceptor del factor de crecimiento del endotelio vascular (VEGF-VEGFR), como son el mantenimiento y protección del endotelio normal, podría contribuir a una mayor predisposición en la aparición de complicaciones tromboembólicas arteriales y venosas. La figura 1 muestra los mecanismos de acción de los antiangiogénicos más utilizados en la práctica clínica. Código seguro de Verificación : GEISER-c4d0-9a78-602d-40f8-9de7-db3b-ce73-3b71 | Puede verificar la integridad de este documento en la siguiente dirección : https://sede.administracionespublicas.gob.es/valida ÁMBITOPREFIJO CSV FECHA Y HORA DEL DOCUMENTO GEISER GEISER-c4d0-9a78-602d-40f8-9de7-db3b-ce73-3b71 28/10/2020 11:09:28 Horario peninsular Nº registro DIRECCIÓN DE VALIDACIÓN O00008744e2000053853 https://sede.administracionespublicas.gob.es/valida GEISER-c4d0-9a78-602d-40f8-9de7-db3b-ce73-3b71 23 Figura 1. Mecanismos de acción de los fármacos antiangiogénicos. Los datos publicados en la literatura no evidencian una clara relación causal entre el uso de anticuerpos monoclonales (AcMo) antiangiogénicos y la aparición de un incremento en el riesgo de eventos tromboembólicos venosos (ETV) cuando estos se ajustan al tiempo de administración del fármaco. Tampoco se ha observado un aumento del riesgo de ETV con el uso de inhibidores orales de la tirosina quinasa (ITK) de receptores con acción antiangiogénica. El uso de terapia antiangiogénica, tanto AcMo como ITK orales, aumenta la incidencia y el riesgo de eventos tromboembólicos arteriales (ETA); además, los pacientes con edad avanzada poseen un mayor riesgo, sobre todo de accidentes cerebrovasculares. Código seguro de Verificación : GEISER-c4d0-9a78-602d-40f8-9de7-db3b-ce73-3b71 | Puede verificar la integridad de este documento en la siguiente dirección : https://sede.administracionespublicas.gob.es/valida ÁMBITOPREFIJO CSV FECHA Y HORA DEL DOCUMENTO GEISER GEISER-c4d0-9a78-602d-40f8-9de7-db3b-ce73-3b71 28/10/2020 11:09:28 Horario peninsular Nº registro DIRECCIÓN DE VALIDACIÓN O00008744e2000053853 https://sede.administracionespublicas.gob.es/valida GEISER-c4d0-9a78-602d-40f8-9de7-db3b-ce73-3b71 24 Tabla 1. Bevacizumab y riesgo de ETV. Metanálisis de estudios controlados aleatorizados. METANÁLISIS AÑO PACIENTES/ Nº ESTUDIOS TIPO DE TUMOR RIESGO DE ETV Scappattici et al64 2007 1745/5 Mama Colorrectal Pulmón no microcítico. NS Nailuri et al65 2008 7956/15 Mama Colorrectal Pulmón no microcítico. Renal Páncreas SI 1.33 P<0.001 Hurwitz et al66 2011 6055/10 Mama Colorrectal Pulmón no microcítico. Renal Páncreas NS Faruque et al67 2014 5978/8 Mama Colorrectal Pulmón no microcítico. Renal Páncreas NS Zhang et al68 2016 13436/23 Pulmón no microcítico. NS Aihamari et al69 2016 13185/22 Colorrectal SI 1.24 P<0.001 Código seguro de Verificación : GEISER-c4d0-9a78-602d-40f8-9de7-db3b-ce73-3b71 | Puede verificar la integridad de este documento en la siguiente dirección : https://sede.administracionespublicas.gob.es/valida ÁMBITOPREFIJO CSV FECHA Y HORA DEL DOCUMENTO GEISER GEISER-c4d0-9a78-602d-40f8-9de7-db3b-ce73-3b71 28/10/2020 11:09:28 Horario peninsular Nº registro DIRECCIÓN DE VALIDACIÓN O00008744e2000053853 https://sede.administracionespublicas.gob.es/valida GEISER-c4d0-9a78-602d-40f8-9de7-db3b-ce73-3b71 25 Tabla 2. Riesgo de eventos trombóticos venosos durante el tratamiento con agentes antitirosina quinasa72-74. FÁRMACO INHIBICIÓN TIROSINA QUINASA INDICACIONES ETV (%) Sunitinib VEGFR-1, -2 y -3; PDGFRα y β; cKIT; FLT3 y RET • Hepatocarcinoma avanzado. • Cáncer renal avanzado o metastásico. • Cáncer diferenciado de tiroides (papilar/ folicular/de células de Hürthle) localmente avanzado o metastásico, en progresión y resistente al yodo radiactivo. 3% Sorafenib CRAF, BRAF y BRAFV600E; VEGFR-2 y -3, PDGFR-β, cKIT, FLT3 y RET • Cáncer renal avanzado o metastásico en primera línea. • Determinados subtipos de STB que hayan recibido previamente tratamiento con quimioterapia. NR Pazopanib VEGFR-1, -2 y -3; PDGFR-α y β; y cKIT • Cáncer renal avanzado o metastásico tras fracaso a un tratamiento previo con sunitinib o citocinas. 2-5% Axitinib VEGFR-1, -2 y -3 • Cáncer medular de tiroides no resecable o metastásico. 2.8%-3.9% Vandetanib VEGFR-2 y -3, EGFR y RET • Cáncer medular de tiroides no resecable o metastásico. NR Cabozantinib MET, VEGFR, AXL, cKIT y FLT3 • Cáncer medular de tiroides no resecable o metastásico. • Cáncer renal avanzado o metastásico previamente tratado con antiangiogénicos. 5.6% Lenvatinib VEGFR-1, -2 y -3; FGFR1, 2, 3 y 4; PDGFRα, cKIT y RET • Cáncer diferenciado de tiroides (papilar/ folicular/de células de Hürthle) localmente avanzado o metastásico, en progresión y resistente al yodo radiactivo. • Cáncer renal avanzado o metastásico previamente tratado con antiangiogénicos, en combinación con everolimus. 5.4% Regorafenib VEGFR1, -2, -3; TIE2, cKIT, RET, RAF-1, BRAF, PDGFR, FGFR, BRAFV600E, PDGFR, FGFR, cKIT • Cáncer colorrectal previamente tratado con quimioterapia basada en fluoropirimidinas, terapia anti-VEGF y terapia anti-EGFR. • Tumores del estroma gastrointestinal irresecables o metastásicos que progresaron durante el tratamiento previo con imatinib y sunitinib o son intolerantes al mismo. NR Código seguro de Verificación : GEISER-c4d0-9a78-602d-40f8-9de7-db3b-ce73-3b71 | Puede verificar la integridad de este documento en la siguiente dirección : https://sede.administracionespublicas.gob.es/valida ÁMBITOPREFIJO CSV FECHA Y HORA DEL DOCUMENTO GEISER GEISER-c4d0-9a78-602d-40f8-9de7-db3b-ce73-3b71 28/10/2020 11:09:28 Horario peninsular Nº registro DIRECCIÓN DE VALIDACIÓN O00008744e2000053853 https://sede.administracionespublicas.gob.es/valida GEISER-c4d0-9a78-602d-40f8-9de7-db3b-ce73-3b71 32 Figura 2. Evolución del riesgo de trombosis a través de las distintas etapas de la enfermerdad oncológica. 1.6.2. Tratamiento de la EP incidental El manejo de la EP incidental asociado al cáncer se basa en la extrapolación de los datos de la EP sintomática asociado al cáncer, prefiriéndose el uso de HBPM a dosis terapéuticas plenas si no hay contraindicación durante el primer mes y continuar con una dosis del 75% de la dosis plena posteriormente. El resto de recomendaciones no difiere de las propias de la EP en el paciente con cáncer. Tampoco se ha definido claramente en pacientes con cáncer y EP incidental cuál es la duración óptima del tratamiento anticoagulante. Los estudios publicados sugieren que estos pacientes deberían recibir tratamiento de anticoagulación entre 3-6 meses, ajustándose la duración y la dosis del tratamiento a las características y factores de riesgo de cada situación, proponiéndose una duración más prolongada en aquellos casos en los que el riesgo de recurrencia es mayor siempre que no haya un riesgo de sangrado inaceptable. 1.6.3. Tratamiento ambulatorio de la EP La embolia de pulmón tradicionalmente se ha tratado en el hospital. Esta preferencia se basaba en el hecho de que la EP masiva, aquella que tenía inestabilidad hemodinámica desde el inicio, tenía una mortalidad a corto plazo superior al 20%. La terapia anticoagulante administrada en el hospital permitiría diagnosticar y tratar más rápidamente las hemorragias y retrombosis de estos pacientes. Sin embargo, en pacientes seleccionados de bajo riesgo con EP el tratamiento ambulatorio podría tener varias ventajas con respecto al tratamiento hospitalario tradicional, como la reducción de los ingresos hospitalarios, un ahorro significativo de los costes y mejoras en la calidad de vida relacionada con la salud. El problema es que sólo existe un número limitado de estudios que sugieren que el EP Código seguro de Verificación : GEISER-c4d0-9a78-602d-40f8-9de7-db3b-ce73-3b71 | Puede verificar la integridad de este documento en la siguiente dirección : https://sede.administracionespublicas.gob.es/valida ÁMBITOPREFIJO CSV FECHA Y HORA DEL DOCUMENTO GEISER GEISER-c4d0-9a78-602d-40f8-9de7-db3b-ce73-3b71 28/10/2020 11:09:28 Horario peninsular Nº registro DIRECCIÓN DE VALIDACIÓN O00008744e2000053853 https://sede.administracionespublicas.gob.es/valida GEISER-c4d0-9a78-602d-40f8-9de7-db3b-ce73-3b71 33 clínicamente estable pueda tratarse de manera segura en el domicilio y, además, la representación de enfermos con cáncer detro de estos estudios ha sido baja. Por ello, las guías clínicas sugieren que el tratamiento domiciliario podría ser aceptable en casos de bajo riesgo, pero en términos prácticos no se detalla con precisión en qué pacientes es seguro y factible hacerlo. En la población general, para la identificación del grupo de pacientes de bajo riesgo que pudiera ser candidato a tratamiento ambulatorio se han desarrollado una serie de herramientas predictivas. De todos los modelos disponibles la escala PESI (Pulmonary Embolism Severity Index) es la más extendida. Clasifica a los pacientes en 5 grados de riesgo de mortalidad por cualquier causa en los 30 primeros días tras un episodio de TEP106. No obstante, no es el único modelo creado para este fin, ya que también se han desarrollado la escala PESI simplificada107, la escala española108 y el score pronóstico de Ginebra109. Tabla 7. Escala PESI. VARIABLE PUNTOS Edad número de años Sexo femenino 10 Cáncer (antecedente o activo) 30 Insuficiencia cardíaca 10 Enfermedad respiratoria crónica 10 Frecuencia cardíaca ≥110 20 Tensión arterial sistólica < 100 mmHg 30 Frecuencia respiratoria ≥ 30 20 Temperatura < 36ºC 20 Estado mental alterado: desorientación, letargia, estupor o coma 60 StO2 < 90% 20 Clase I (≤65): riesgo muy bajo (0-1,6%) - Clase II (66-85): riesgo bajo (1,7-3,5%) - Clase III (86-105): riesgo intermedio (3,2-7,1%) - Clase IV (106-125): riesgo alto (4-11,4%) - Clase V (Z125): riesgo muy alto (10-24,5%) Código seguro de Verificación : GEISER-c4d0-9a78-602d-40f8-9de7-db3b-ce73-3b71 | Puede verificar la integridad de este documento en la siguiente dirección : https://sede.administracionespublicas.gob.es/valida ÁMBITOPREFIJO CSV FECHA Y HORA DEL DOCUMENTO GEISER GEISER-c4d0-9a78-602d-40f8-9de7-db3b-ce73-3b71 28/10/2020 11:09:28 Horario peninsular Nº registro DIRECCIÓN DE VALIDACIÓN O00008744e2000053853 https://sede.administracionespublicas.gob.es/valida GEISER-c4d0-9a78-602d-40f8-9de7-db3b-ce73-3b71 34 Tabla 8. Escala PESI simplificada. Tabla 9. Escala española. VARIABLE PUNTOS Edad > 80 años 1 Cáncer (antecedente o activo) 1 Insuficiencia cardíaca o enfermedad respiratoria crónica 1 Frecuencia cardíaca ≥110 1 Tensión arterial sistólica < 100 mmHg 1 StO2 < 90% 1 Riesgo bajo: 0 puntos. Riesgo alto: 1 punto VARIABLE PUNTOS Antecedente de hemorragia reciente 4 Cáncer metastásico 4 Creatinina > 2 mg/dl 3 Cáncer sin metástasis 2 Antecedente de inmovilización médica 2 Ausencia de cirugía reciente 1 Edad > 60 años 1 Riesgo bajo: 2 o menos puntos. Riesgo alto: 3 o más puntos Código seguro de Verificación : GEISER-c4d0-9a78-602d-40f8-9de7-db3b-ce73-3b71 | Puede verificar la integridad de este documento en la siguiente dirección : https://sede.administracionespublicas.gob.es/valida ÁMBITOPREFIJO CSV FECHA Y HORA DEL DOCUMENTO GEISER GEISER-c4d0-9a78-602d-40f8-9de7-db3b-ce73-3b71 28/10/2020 11:09:28 Horario peninsular Nº registro DIRECCIÓN DE VALIDACIÓN O00008744e2000053853 https://sede.administracionespublicas.gob.es/valida GEISER-c4d0-9a78-602d-40f8-9de7-db3b-ce73-3b71 35 Tabla 10. Score pronóstico de Ginebra. El inconveniente principal de este enfoque es que las escalas pronósticas desarrolladas para la EP aguda sintomática (PESI, GPS y PESI simplificado) no parecen útiles para clasificar las EP del paciente oncológico. Una de las razones es que todas las escalas incluyen al cáncer, y otras variables fuertemente correlacionadas con el cáncer, como, por ejemplo, la edad, como los predictores de más peso. Ello determina una sobreestimación del riesgo de la mayoría de estos pacientes, porque casi todos las EPs de pacientes oncológicos son catalogados como casos de “alto riesgo” y no se tiene en cuenta la variabilidad en la presentación de la EP dentro de este grupo de pacientes. Dicho de otro modo, en la población de pacientes con cáncer, el diseño de estas herramientas hacen que la sensibilidad sea artificialmente muy alta, cercana al 100%, pero a costa de que las escalas tengan una especificidad muy pequeña y un valor predictivo positivo (% de pacientes clasificados de alto riesgo que desarrollan evento) y un área bajo la curva ROC muy baja. Dada la baja capacidad de discriminación entre pacientes oncológicos que ofrecen las escalas previamente citadas se desarrollaron dos nuevos modelos, el POMPE-C110 y la escala derivada del registro RIETE111. Ambas escalas mejoraron de forma marginal las carencias de los modelos previos en el ámbito de la oncología, pero su contribución a la hora de modificar la toma de decisiones no es suficiente112 ya que: • No se han evaluado para los casos de EP incidental. • No son sensibles para la detección de complicaciones como el riesgo de sangrado que es responsable del 10% de la mortalidad precoz en estos pacientes, o de la progresión neoplásica que supone un 50% de la mortalidad a 30 días post-diagnóstico de EP. VARIABLE PUNTOS Cáncer 2 Insuficiencia cardíaca 1 Antecedente de TVP 1 Presión arterial sistólica < 100 mmHg 1 PaO2 < 60mmHg 1 TVP objetivada mediante Eco-Doppler 1 Riesgo bajo: 2 o menos puntos. Riesgo alto: 3 o más puntos Código seguro de Verificación : GEISER-c4d0-9a78-602d-40f8-9de7-db3b-ce73-3b71 | Puede verificar la integridad de este documento en la siguiente dirección : https://sede.administracionespublicas.gob.es/valida ÁMBITOPREFIJO CSV FECHA Y HORA DEL DOCUMENTO GEISER GEISER-c4d0-9a78-602d-40f8-9de7-db3b-ce73-3b71 28/10/2020 11:09:28 Horario peninsular Nº registro DIRECCIÓN DE VALIDACIÓN O00008744e2000053853 https://sede.administracionespublicas.gob.es/valida GEISER-c4d0-9a78-602d-40f8-9de7-db3b-ce73-3b71 36 Tabla 11. Modelo POMPE-C. Tabla 12. Modelo de RIETE. Además de las escalas citadas en los párrafos previos existe otra alternativa a la hora de establecer el riesgo de complicaciones/mortalidad en los enfermos con cáncer y TEP. Esta alternativa es de carácter empírico y se basa en las definiciones de pacientes de alto/bajo riesgo de los ensayos clínicos que han evaluado este escenario. VARIABLE PUNTOS Frecuencia cardíaca > 100 Todas las variables se introducen en una fórmula y se calcula el riesgo mediante un modelo matemático. Distrés respiratorio Saturación de oxígeno Frecuencia respiratoria Síndrome confusional Paciente RCP (paciente candidato a resucitación cardiopulmonar) Edema unilateral en miembros inferiores IMC VARIABLE PUNTOS Enfermedad estadio IV 4 Inmovilización 2 Edad mayor de 80 años 1 Antecedentes de ETEV 1 Frecuencia cardíaca ≥110 1 Presión arterial sistólica < 100 mmHg 1 Peso corporal < 60 kg 1 Clase 1 (< 2 puntos): bajo riesgo (0-4%). Clase 2 (2-4 puntos): riesgo intermedio. Clase 3 (5-7 puntos): riesgo alto. Clase 4 (> 7 puntos): riesgo muy alto (20-30%) Código seguro de Verificación : GEISER-c4d0-9a78-602d-40f8-9de7-db3b-ce73-3b71 | Puede verificar la integridad de este documento en la siguiente dirección : https://sede.administracionespublicas.gob.es/valida ÁMBITOPREFIJO CSV FECHA Y HORA DEL DOCUMENTO GEISER GEISER-c4d0-9a78-602d-40f8-9de7-db3b-ce73-3b71 28/10/2020 11:09:28 Horario peninsular Nº registro DIRECCIÓN DE VALIDACIÓN O00008744e2000053853 https://sede.administracionespublicas.gob.es/valida GEISER-c4d0-9a78-602d-40f8-9de7-db3b-ce73-3b71 37 2 capítulo El tratamiento domiciliario de pacientes seleccionados con EP y cáncer parece una opción razonable, aunque el nivel de evidencia es bajo y no se conocen los criterios de selección de dichos pacientes. A pesar de las ventajas potenciales del tratamiento ambulatorio de esta población (mejora en la calidad de vida y ahorro en el coste de los episodios), una proporción elevada de pacientes que podrían considerarse de bajo riesgo por su estabilidad clínica y hemodinámica, siguen tratándose en el hospital. Junto con la escasa evidencia científica, una de las barreras que limitan el manejo ambulatorio sigue siendo la incertidumbre sobre la mejor manera de identificar los pacientes de bajo riesgo, y la indefinición de la mayoría de guías clínicas sobre cómo abordar estos episodios. Esto es particularmente cierto en el caso de los pacientes con cáncer. Una manera de ajustar los algoritmos de tratamiento de soporte consiste en identificar perfiles de pacientes clínicamente estables que pudieran ser candidatos a tratamiento con HBPM en el domicilio. El inconveniente principal de este enfoque en el momento actual es que las escalas pronósticas desarrolladas para la EP agudo sintomático (PESI, GPS y PESI simplificado) presentan limitaciones para clasificar las EPs del paciente oncológico. Una de las razones es que todas las escalas incluyen al cáncer, y otras variables fuertemente correlacionadas con el cáncer, como por ejemplo, la edad, como los predictores de más peso. Ello determina una sobreestimación del riesgo de la mayoría de estos pacientes, porque casi todas las EPs de pacientes oncológicos son catalogados como casos de “alto riesgo”. Además, la proporción de EP incidental en la población con cáncer es alta, y esto hace aun más heterogénea la realidad del paciente con EP y cáncer. Como resumen de los epígrafes previos, las hipótesis que justifican nuestro trabajo son las siguientes: 1. El tratamiento ambulatorio de la EP de bajo riesgo del paciente oncológico es habitual en algunos centros, sobre todo en aquellos casos diagnosticados incidentalmente. 2. La población de pacientes con EP y cáncer es heterogénea y la población de bajo riesgo, candidata a tratamiento ambulatorio, no está adecuadamente caracterizada . 3. La tasa de complicaciones a 15 días podría ser un buen indicador de EP de bajo riesgo en el paciente con cáncer. 4. Podría existir un subgrupo de pacientes con características comunes asociadas a una baja tasa de complicaciones a 15 días, en los cuales podría haberse evitado el tratamiento hospitalario de manera segura. Hipótesis Código seguro de Verificación : GEISER-c4d0-9a78-602d-40f8-9de7-db3b-ce73-3b71 | Puede verificar la integridad de este documento en la siguiente dirección : https://sede.administracionespublicas.gob.es/valida ÁMBITOPREFIJO CSV FECHA Y HORA DEL DOCUMENTO GEISER GEISER-c4d0-9a78-602d-40f8-9de7-db3b-ce73-3b71 28/10/2020 11:09:28 Horario peninsular Nº registro DIRECCIÓN DE VALIDACIÓN O00008744e2000053853 https://sede.administracionespublicas.gob.es/valida GEISER-c4d0-9a78-602d-40f8-9de7-db3b-ce73-3b71 38 2.1. OBJETIVOS PRINCIPALES Los objetivos principales de nuestro estudio son: 1. Caracterizar a los pacientes con EP y cáncer tratados en el hospital o en domicilio. 2. Evaluar la seguridad del tratamiento ambulatorio a través de la tasa de complicaciones a 15 días. 2.2. OBJETIVOS SECUNDARIOS Se consideraron objetivos secundarios los siguientes: 3. Evaluar la mortalidad, la tasa de retrombosis y hemorragia mayor a 30 días en ambas cohortes de pacientes analizados. 4. Constatar la heterogeneidad de criterio en la decisión de manejo hospitalario vs ambulatorio. 5. Caracterizar a un grupo de pacientes tratados en el hospital susceptible de haber sido tratado de manera segura en domicilio. 6. Describir las razones de hospitalización de dicho grupo de pacientes. Código seguro de Verificación : GEISER-c4d0-9a78-602d-40f8-9de7-db3b-ce73-3b71 | Puede verificar la integridad de este documento en la siguiente dirección : https://sede.administracionespublicas.gob.es/valida ÁMBITOPREFIJO CSV FECHA Y HORA DEL DOCUMENTO GEISER GEISER-c4d0-9a78-602d-40f8-9de7-db3b-ce73-3b71 28/10/2020 11:09:28 Horario peninsular Nº registro DIRECCIÓN DE VALIDACIÓN O00008744e2000053853 https://sede.administracionespublicas.gob.es/valida GEISER-c4d0-9a78-602d-40f8-9de7-db3b-ce73-3b71 39 3 capítulo 3.1. DISEÑO Estudio MULTICÉNTRICO observacional, ambispectivo (50% de datos prospectivos), sin intervención. Se llevó a cabo en 14 hospitales universitarios españoles. La información clínica fue recogida y actualizada por médicos con experiencia en tratamiento de soporte en cáncer y la revisión de las imágenes se llevó a cabo por radiólogos con experiencia en este campo. Se diseñó una plataforma específica para la colección electrónica de los datos. El periodo de inclusión comenzó el 1 de Octubre de 2013 y finalizó el 31 de Octubre de 2014, tras un análisis intermedio previsto inicialmente, que tuvo lugar el 14 de septiembre de 2014. El periodo mínimo de seguimiento fue de 90 días. Los eventos hemorrágicos se clasificaron como graves de acuerdo a los criterios de International Society of Thrombosis and Haemostasis criteria. Las recurrencias trombóticas hubieron de ser confirmadas mediante pruebas de imagen objetivas. Las causas de muerte se recogieron de acuerdo a una clasificación con respuestas múltiples: embolismo pulmonar, progresión del cáncer, sangrado o infección. El promotor del estudio fue la Asociación de investigación de la Enfermedad Tromboembólica de la Región de Murcia. El estudio fue aprobado por un Comité de Ética central (Hospital Morales Meseguer, Murcia) y se obtuvo el consentimiento informado de todos los pacientes. La monitorización se realizó de manera telemática tras la revisión centralizada de los datos. 3.2. PACIENTES Se evaluaron pacientes consecutivos con EP y cáncer, incluyendo eventos incidentales y sospechados. Cada paciente fue incluido una sola vez. En aquellos casos en que un paciente presentó más de un episodio, se consideró antecedente personal o recurrencia durante el seguimiento. Se consideraron criterios de inclusión: • Pacientes adultos (≥18 años) diagnosticados de cáncer y embolia pulmonar, tanto incidental como sospechada. • Los pacientes fueron elegibles si la EP es diagnosticada en el curso de un tumor avanzado o mientras reciben quimioterapia adyuvante o neoadyuvante para enfermedad localizada. Fueron criterios de exclusión: • Tratamiento no ajustado a guías clínicas internacionales. Material y Método Código seguro de Verificación : GEISER-c4d0-9a78-602d-40f8-9de7-db3b-ce73-3b71 | Puede verificar la integridad de este documento en la siguiente dirección : https://sede.administracionespublicas.gob.es/valida ÁMBITOPREFIJO CSV FECHA Y HORA DEL DOCUMENTO GEISER GEISER-c4d0-9a78-602d-40f8-9de7-db3b-ce73-3b71 28/10/2020 11:09:28 Horario peninsular Nº registro DIRECCIÓN DE VALIDACIÓN O00008744e2000053853 https://sede.administracionespublicas.gob.es/valida GEISER-c4d0-9a78-602d-40f8-9de7-db3b-ce73-3b71 40 • Casos cuya calidad de la tomografía computerizada (TC) no permita la valoración de la EP: aquellos con mala opacificación vascular y/o aquellos con artefactos de movimiento que supongan una limitación severa para la interpretación del estudio. • Pacientes que hayan recibido una cirugía radical y cuya EP haya ocurrido más de cuatro meses tras finalizar la adyuvancia. 3.3. VARIABLES 3.3.1. Variable principal La variable principal es la aparición de complicaciones consideradas graves durante los 15 días posteriores al diagnóstico de la EP según criterios establecidos a priori. Se considera que el paciente ha tenido una complicación grave en caso de que presente alguno de los siguientes eventos, en el periodo comprendido entre el diagnóstico de la EP y los 15 días posteriores: • Hipotensión. • Insuficiencia respiratoria. • Necesidad de fibrinólisis. • Hemorragia mayor • Fallo cardiaco derecho. • Insuficiencia renal. • Ingreso en Unidad de Cuidados Intensivos. • Necesidad de resucitación cardiopulmonar. • Ventilación no invasiva. • Intubación orotraqueal. • Muerte. • Otra complicación. 3.3.2. Variables secundarias Otras variables secundarias que se pretenden evaluar son la mortalidad a 30 días, la presencia de retrombosis y la hemorragia mayor. Para la variable muerte, en función de la relación con la EP, las causas de muerte se clasificarán en 3 categorías básicas: (1) muerte causada exclusivamente por EP, (2) muerte mixta relacionada con EP, y (3) muerte no relacionada con EP. Se considera que una muerte ha sido causada exclusivamente por la EP si se constata un nexo de causalidad claro entre la EP y la muerte, a través de una concatenación lógica de acontecimientos relacionados con la fisiopatología de la trombosis, sin intervención Código seguro de Verificación : GEISER-c4d0-9a78-602d-40f8-9de7-db3b-ce73-3b71 | Puede verificar la integridad de este documento en la siguiente dirección : https://sede.administracionespublicas.gob.es/valida ÁMBITOPREFIJO CSV FECHA Y HORA DEL DOCUMENTO GEISER GEISER-c4d0-9a78-602d-40f8-9de7-db3b-ce73-3b71 28/10/2020 11:09:28 Horario peninsular Nº registro DIRECCIÓN DE VALIDACIÓN O00008744e2000053853 https://sede.administracionespublicas.gob.es/valida GEISER-c4d0-9a78-602d-40f8-9de7-db3b-ce73-3b71 41 clara de otras complicaciones intercurrentes que influyan de manera decisiva en el curso de la enfermedad. La muerte mixta relacionada con la EP se define como la existencia de una relación temporal entre la EP y el resultado muerte, que no llega a cumplir los criterios de causalidad previamente enunciados. Se considera que una muerte no tiene relación con la EP si no existe una relación temporal ni una concatenación lógica de acontecimientos entre la EP y la muerte, debido a la existencia de soluciones de continuidad en el curso clínico de los episodios, o de la irrupción de complicaciones no trombóticas que influyan de manera decisiva en el desenlace de los acontecimientos. La retrombosis se define como un segundo evento trombótico que ocurre tras un tratamiento eficaz de una embolia de pulmón, una progresión clínicamente relevante de una EP previo durante una terapia anticoagulante correcta. La hemorragia mayor se definen como (1) aquellos asociados con muerte, en una localización crítica (intracraneal, intraespinal, intraocular, retroperitoneal o pericárdico), (2) los asociados a una caída de hemoglobina de al menos 2 gr/dL, o (3) los sangrados que requieren una transfusión de dos unidades de concentrado de hematíes. También se evaluaron las razones de ingreso en los pacientes que recibieron tratamiento hospitalario. Se incluyeron las siguientes variables: • Inestabilidad hemodinámica. • Fallo respiratorio. • Necesidad de oxigenoterapia. • Otros motivos médicos. • Hemorragia • Riesgo de hemorragia. • Trombopenia menor de 50.000 plaquetas. • Evaluación inicial patogía oncológica de base. • Imposibilidad para monitorizar el caso. • Presencia de síntomas. • Dudas sobre la seguridad del alta. • Falta de apoyo social. 3.4. ESTUDIO DE LAS CARACTERÍSTICAS DE LOS EPISODIOS 3.4.1. Definición, diagnóstico y clasificación Todos los casos de EP debieron ser confirmados mediante estudios radiológicos objetivos. La recolección de la información se realizó a partir de los estudios originales. Código seguro de Verificación : GEISER-c4d0-9a78-602d-40f8-9de7-db3b-ce73-3b71 | Puede verificar la integridad de este documento en la siguiente dirección : https://sede.administracionespublicas.gob.es/valida ÁMBITOPREFIJO CSV FECHA Y HORA DEL DOCUMENTO GEISER GEISER-c4d0-9a78-602d-40f8-9de7-db3b-ce73-3b71 28/10/2020 11:09:28 Horario peninsular Nº registro DIRECCIÓN DE VALIDACIÓN O00008744e2000053853 https://sede.administracionespublicas.gob.es/valida GEISER-c4d0-9a78-602d-40f8-9de7-db3b-ce73-3b71 48 7 pacientes excluidos por haber sido tratados en régimen de hospitalización domiciliaria 513 pacientes (64.94%) fueron elegibles como tratamientos hospitalarios 277 pacientes (35.06%) fueron elegibles como tratamientos ambulatorios Pacientes incluidos (N=1171) Excluidos (n=82) Seguimiento incompleto (n=12) Declinar participación (n=6) Valores perdidos (n=16) Episodios múltiples en un solo paciente (n=48) Pacientes elegibles para análisis (N=1084) No cumplir criterios de inclusión (n=56) Falta de información prueba diagnóstica (n=5) Falta de calidad mínima de prueba diagnóstica (n=5) Datos radiológicos insuficientes para valoración (n=46) Pacientes elegibles para reclutamiento (n=1033) EXCLUIDOS: 236 pacientes diagnosticados de EP durante estancia hospitalaria 797 pacientes diagnosticados de EP en e ámbito ambulatorio 520 (65.2%) tratados en régimen hospitalario 277 pacientes (34.8%) tratados en régimen ambulatorio Figura 2. Evolución del riesgo de trombosis a través de las distintas etapas de la enfermerdad oncológica. Código seguro de Verificación : GEISER-c4d0-9a78-602d-40f8-9de7-db3b-ce73-3b71 | Puede verificar la integridad de este documento en la siguiente dirección : https://sede.administracionespublicas.gob.es/valida ÁMBITOPREFIJO CSV FECHA Y HORA DEL DOCUMENTO GEISER GEISER-c4d0-9a78-602d-40f8-9de7-db3b-ce73-3b71 28/10/2020 11:09:28 Horario peninsular Nº registro DIRECCIÓN DE VALIDACIÓN O00008744e2000053853 https://sede.administracionespublicas.gob.es/valida GEISER-c4d0-9a78-602d-40f8-9de7-db3b-ce73-3b71 49 4.1.1b. Análisis comparativo de las características basales de las poblaciones retrospectiva y prospectiva La edad media de la muestra fue de 64.88 años ± 11.88 y la distribución por sexos de 429 (54.3%) varones y 361 (45.7%) mujeres. Del total de casos, 398 (50.4%) habían sido recogidos de manera retrospectiva y 392 (49.6%) fueron casos prospectivos. Como mostramos en la Tabla 1, ambos grupos mostraron diferencias estadísticamente significativas en localización tumoral con una mayor proporción de pacientes con cáncer de pulmón en el grupo retrospectivo y mayor proporción de diagnósticos de cáncer colorrectal en la cohorte prospectiva. También se comprobó una proporción significativamente mayor de pacientes con EPOC y enfermedad oncológica avanzada en el grupo prospectivo. Del mismo modo, en los dos últimos años del reclutamiento (2013-2014) existió una proporción significativamente mayor de recogidas prospectivas respecto a los años iniciales (2009-2012). Tabla 13. Características de los pacientes según recogida retrospectiva o prospectiva de los datos. Características Todos n=797 Retrospectivos n=400 Prospectivos n=397 p-valor Fecha diagnóstico de EP 2004-2008 137 (17.4%) 46 (11.6%) 91 (23.3%) <0.001* 2009-2010 112 (14.2%) 75 (18.8%) 37 (9.5%) 2011-2012 218 (27.6%) 176 (44.2%) 42 (10.7%) 2013-2014 322 (40.8%) 101 (25.4%) 221 (56.5%) Edad en años (Media, DS) 64.88 ± 11.88 65.50 ± 11.50 64.26 ± 12.25 0.259 Proporción de varones 429 (54.3%) 208 (52.3%) 221 (56.4%) 0.138 EPOC 101 (12.8%) 39 (9.8%) 62 (15.8%) 0.007* Enfermedad cardiovascular crónica 41 (5.2%) 19 (4.8%) 22 (5.6%) 0.356 Cirugía del tumor primario 374 (47.3%) 198 (49.7%) 176 (44.9%) 0.098 ECOG 0-1 456 (57.7%) 234 (58.8%) 222 (56.6%) 0.130 2206 (26.1%) 100 (25.1%) 106 (27.0%) 3123 (15.6%) 59 (14.8%) 64 (16.3%) 45 (0.6%) 5 (1.3%) 0 Localización tumoral Mama 97 (12.3%) 54 (13.6%) 43 (11.0%) 0.001* Pulmón 208 (26.3%) 84 (21.1%) 124 (31.6%) Colorrectal 153 (19.4%) 88 (22.1%) 65 (16.6%) Genitourinario 61 (7.7%) 26 (6.5%) 35 (8.9%) Ginecológico 67 (8.5%) 30 (7.5%) 37 (9.4%) Otro 204 (26%) 116 (29.2%) 88 (22.5%) Estadio tumoral al diagnostic de EP I25 (3.2%) 23 (5.8%) 2 (0.5%) <0.001* II 49 (6.2%) 37 (9.3%) 12 (3.1%) III 134 (17.0%) 66 (16.6%) 68 (17.3%) IV 582 (73.7%) 272 (68.3%) 310 (79.1%) Código seguro de Verificación : GEISER-c4d0-9a78-602d-40f8-9de7-db3b-ce73-3b71 | Puede verificar la integridad de este documento en la siguiente dirección : https://sede.administracionespublicas.gob.es/valida ÁMBITOPREFIJO CSV FECHA Y HORA DEL DOCUMENTO GEISER GEISER-c4d0-9a78-602d-40f8-9de7-db3b-ce73-3b71 28/10/2020 11:09:28 Horario peninsular Nº registro DIRECCIÓN DE VALIDACIÓN O00008744e2000053853 https://sede.administracionespublicas.gob.es/valida GEISER-c4d0-9a78-602d-40f8-9de7-db3b-ce73-3b71 50 4.1.2. Pacientes y características de la EP 4.2.1a. Análisis comparativo de las características basales de las poblaciones según su lugar de tratamiento Analizando nuestra población según su lugar de tratamiento, encontramos que un total de 277 (35.1%) pacientes recibieron tratamiento ambulatorio, mientras que 513 (64.9%) fueron tratados en el hospital. Ambos grupos mostraron características semejantes en edad, distribución por sexos y comorbilidad. También fueron homogéneos en localizaciones y estadios tumorales. El grupo que recibió tratamiento hospitalario acogió una proporción significativamente mayor de pacientes con enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) (14.4% vs 9.7%) y de pacientes con estado funcional ECOG 2-4 (47% vs 33.6%). También se observó en este subgrupo una proporción significativamente mayor (p<0.001) de pacientes con ETV concurrente, con un 30.9% de pacientes en el grupo hospitalizado vs 16.3% en el grupo ambulatorio. El grupo tratado en domicilio estuvo formado por una mayor proporción de pacientes en tratamiento activo: quimioterapia en (62.8% vs 54.2% p=0.012) y terapia biológica (20.9% vs 11.5% p<0.001). Características Todos n=797 Retrospectivos n=400 Prospectivos n=397 p-valor Enfermedad estable vs Enfermedad en progression 395 (62.7%) 295 (37.3%) 259 (65.1%) 139 (34.9%) 236 (60.2%) 156 (39.8%) 0.090 Cirugía mes previo 48 (6.1%) 22 (5.5%) 26 (6.6%) 0.308 Quimioterapia 452 (57.2%) 222 (55.8%) 230 (58.7%) 0.227 Terapia dirigida 117 (14.8%) 58 (14.6%) 59 (15.1%) 0.464 Hormonoterapia 66 (8.4%) 30 (7.5%) 36 (9.2%) 0.240 *Estadístico significativo al 95% Código seguro de Verificación : GEISER-c4d0-9a78-602d-40f8-9de7-db3b-ce73-3b71 | Puede verificar la integridad de este documento en la siguiente dirección : https://sede.administracionespublicas.gob.es/valida ÁMBITOPREFIJO CSV FECHA Y HORA DEL DOCUMENTO GEISER GEISER-c4d0-9a78-602d-40f8-9de7-db3b-ce73-3b71 28/10/2020 11:09:28 Horario peninsular Nº registro DIRECCIÓN DE VALIDACIÓN O00008744e2000053853 https://sede.administracionespublicas.gob.es/valida GEISER-c4d0-9a78-602d-40f8-9de7-db3b-ce73-3b71 51 Tabla 14. Características basales de los pacientes estratificadas por lugar de tratamiento. Total n=790 Hospitalizados n=513 (64.9%) Ambulatorios n=277 (35.1%) p-valor Edad 64.88±11.84 64.94±12.14 64.78±11.41 0.459 Sexo Hombre 429 (54.3%) 275 (53.6%) 154 (55.6%) 0.323 Mujer 361 (45.7%) 238 (46.4%) 123 (44.4%) Estadio ECOG 0-1 456 (57.7%) 272 (53.0%) 184 (66.4%) <0.001* 2-3-4 206 (26.1%) 241 (47.0%) 93 (33.6%) Localización Pulmón 208 (26.3%) 136 (26.5%) 72 (26.0%) 0.133 Colorrectal 153 (19.4%) 90 (17.5%) 63 (22.7%) Mama 97 (12.3%) 63 (12.3%) 34 (12.3%) Urológicos 61 (7.7%) 42 (8.2%) 19 (6.9%) Ginecológicos 67 (8.5%) 45 (8.8%) 22 (7.9%) Digestivo alto 101 (12.8%) 68 (13.3%) 33 (11.9%) SNC 15 (1.9%) 14 (2.7%) 1 (0.4%) Melanoma 18 (2.3%) 8 (1.6%) 10 (3.6%) Sarcoma 19 (2.4%) 15 (2.9%) 4 (1.4%) Otros 51 (6.5%) 32 (6.2%) 19 (6.9%) TNM I25 (3.2%) 17 (3.3%) 8 (2.9%) 0.190 II 49 (6.2%) 37 (7.2%) 12 (4.3%) III 134 (17.0%) 93 (18.1%) 41 (14.8%) IV 582 (73.7%) 366 (71.3%) 216 (78.0%) Situación enfermedad Estable o en respuesta 495 (62.7%) 317 (61.8%) 178 (64.3%) 0.272 Progresión de enfermedad 295 (37.3%) 196 (38.2%) 99 (35.7%) Tratamiento al diagnóstico Terapia Biológica 117 (14.8%) 59 (11.5%) 58 (20.9%) <0.001* Quimioterapia 452 (57.2%) 278 (54.2%) 174 (62.8%) 0.012* Cirugía 48 (6.1%) 36 (7.0%) 12 (4.3%) 0.086 Hormonoterapia 66 (8.4%) 41 (8.0%) 25 (9.0%) 0.354 EPOC 101 (12.8%) 74 (14.4%) 27 (9.7%) 0.037 Enfermedad cardiovascular 41 (5. 2%) 27 (5.3%) 14 (5.1%) 0.523 ETV previa 99 (12.5%) 64 (12.5%) 35 (12.6%) 0.516 ETV concurrente 203 (25.8%) 158 (30.9%) 45 (16.3%) <0.001* *Estadístico significativo al 95% Código seguro de Verificación : GEISER-c4d0-9a78-602d-40f8-9de7-db3b-ce73-3b71 | Puede verificar la integridad de este documento en la siguiente dirección : https://sede.administracionespublicas.gob.es/valida ÁMBITOPREFIJO CSV FECHA Y HORA DEL DOCUMENTO GEISER GEISER-c4d0-9a78-602d-40f8-9de7-db3b-ce73-3b71 28/10/2020 11:09:28 Horario peninsular Nº registro DIRECCIÓN DE VALIDACIÓN O00008744e2000053853 https://sede.administracionespublicas.gob.es/valida GEISER-c4d0-9a78-602d-40f8-9de7-db3b-ce73-3b71 52 4.1.2b. Características clínicas y hemodinámicas de la población comparadas según su lugar de tratamiento Analizamos a continuación las características clínicas y hemodinámicas de los pacientes pertenecientes a la población completa de estudio. De manera global, el 50.1% de los pacientes presentaron síntomas al diagnostico. De dichos síntomas, el 46.1% estuvieron en relación al episodio de EP, el 14.2% se consideraros en relación con la patología oncológica de base, el 0.9% con el tratamiento de la misma y el 2.8% se relacionó con otra comorbilidad padecida por el paciente. El síntoma más frecuente referido por los pacientes en el momento de su evaluación fue la disnea (45.4%). El dolor torácico fue el siguiente síntoma en frecuencia (18.4%), seguido del síncope (4.9%) y la hemoptisis (3.2%). La situación hemodinámica de la población global se caracterizó por ser en su mayoría estable, con 87.2% de pacientes con saturación mayor a 90%, 70.1% con frecuencia menor de 100 spm, 63.9% con frecuencia respiratoria menor a 20 rpm. La tensión arterial sistólica fue menor de 100 mm Hg en el 70.1% de casos. Tabla 15. Características clínicas y hemodinámicas de los pacientes estratificadas por lugar de tratamiento. Total n=790 Hospitalizados n=513 (64.9%) Ambulatorios n=277 (35.1%) p-valor Presencia síntomas 396 (50.1%) 357 (69.6%) 39 (14.1%) <0.001* Síntomas por TEP 364 (46.1%) 328 (63.9%) 36 (13.0%) <0.001* Síntomas por tumor 112 (14.2%) 102 (19.9%) 10 (3.6%) <0.001* Síntomas por comorbilidades 22 (2.8%) 21 (4.1%) 1 (0.4%) 0.001* Síntomas por Qt 7 (0.9%) 6 (1.2%) 0 (0.4%) 0.232 Otros síntomas 18 (2.3%) 17 (3.3%) 1 (0.4%) 0.004* Dolor torácico 145 (18.4%) 138 (26.9%) 7 (2.5%) <0.001* Hemoptisis 25 (3.2%) 22 (4.3%) 3 (1.1%) 0.009* Disnea No 424 (54.6%) 190 (37.3%) 234 (88.0%) <0.001* Sí 352 (45.4%) 320 (62.7%) 32 (12.0%) Síncope 39 (4.9%) 36 (7.0%) 3 (1.1%) <0.001* Saturación ≥90 689 (87.2%) 420 (81.9%) 269 (97.1%) <0.001* <90 101 (12.8%) 93 (18.1%) 8 (2.9%) FC <100 544 (70.1%) 299 (58.7%) 245 (91.8%) <0.001* 101-110 113 (14.6%) 97 (19.1%) 16 (6.0%) 111-120 56 (7.2%) 50 (9.8%) 6 (2.2%) >120 63 (8.1%) 63 (12.4%) 0 (0.0%) FR ≤20 482 (63.9%) 266 (54.1%) 216 (82.4%) <0.001* 21-25 144 (19.1%) 102 (20.7%) 42 (16.0%) 26-30 71 (9.4%) 68 (13.8%) 3 (1.1%) >30 57 (7.6%) 56 (11.4%) 1 (0.4%) Temperatura <36º 14 (1.8%) 13 (2.5%) 1 (0.4%) 0.019* Tensión arterial sistólica ≥100 232 (29.9%) 210 (41.3%) 22 (8.2%) <0.001* <100 544 (70.1%) 299 (58.7%) 245 (91.8%) *Estadístico significativo al 95% Código seguro de Verificación : GEISER-c4d0-9a78-602d-40f8-9de7-db3b-ce73-3b71 | Puede verificar la integridad de este documento en la siguiente dirección : https://sede.administracionespublicas.gob.es/valida ÁMBITOPREFIJO CSV FECHA Y HORA DEL DOCUMENTO GEISER GEISER-c4d0-9a78-602d-40f8-9de7-db3b-ce73-3b71 28/10/2020 11:09:28 Horario peninsular Nº registro DIRECCIÓN DE VALIDACIÓN O00008744e2000053853 https://sede.administracionespublicas.gob.es/valida GEISER-c4d0-9a78-602d-40f8-9de7-db3b-ce73-3b71 53 El grupo tratado en régimen ambulatorio se caracterizó por una menor proporción de pacientes sintomáticos al diagnóstico respecto al grupo que precisó hospitalización (14.1% vs 69.6%). Esta diferencia fue estadísticamente significativa (p< 0.001) y fue extensible a todas las manifestaciones semiológicas salvo a los síntomas derivados de la quimioterapia. De los síntomas referidos por los pacientes no hospitalizados, un 13.0% fueron atribuibles al episodio de EP, en tanto que 3.6% lo fue a la enfermedad oncológica. De nuevo el síntoma más frecuente en esta subpoblación fue la disnea, que se presentó en 12.0% frente al 62.7% del grupo hospitalizado. Tan solo un 1.1% de los pacientes tratados en domicilio presentó síncope como síntoma al diagnóstico, en comparación con un 7.0% del grupo tratado en el hospital. La situación hemodinámica de los pacientes que recibieron tratamiento ambulatorio fue distinta a la de los pacientes hospitalizados de manera significativa (p<0.001) para todas sus variables. Los pacientes hospitalizados mostraron una saturación de oxígeno menor de 90% en un 18.1% de los casos, en tanto que 2.9% lo hizo en el grupo que recibió tratamiento ambulatorio. En el grupo de tratamiento ambulatorio, el 91.8% de los pacientes mostraron frecuencia cardiaca por debajo de 100 spm, 82.4% frecuencia respiratoria menor de 20 rpm y, de nuevo, un 91.8% mostró tensiones sistólicas menores de 100 mm Hg. En el grupo hospitalizado, 19.1% de pacientes tuvieron una frecuencia cardiaca entre 101 y 110 spm, 9.8% entre 111-120 spm y 12.4% mostró una frecuencia mayor a 120 spm. La frecuencia respiratoria en el grupo hospitalizado fue menor a 20 rpm en el 54.1% de casos, de 21 a 25 en 20.7% y de 25.2% mayor a 26 rpm. La tensión sistólica en este grupo fue menor de 100 mm Hg en 58.7%. 4.1.2c. Características radiológicas de la población comparadas según su lugar de tratamiento Las características radiológicas globales mostraron un 56.7% de diagnósticos incidentales, un 55.2% de diagnósticos bilaterales y un 80.8% de diagnósticos múltiples. Los eventos centrales fueron del 24.5%. La proporción de diagnósticos incidentales fue significativamente mayor (p<0.001) en el grupo tratado en domicilio (91.3% vs 38%). Este grupo también acogió un mayor número de eventos unilaterales, 56.4% vs 38.6%, de manera estadísticamente significativa (p<0.001). Los eventos bilaterales fueron menos frecuentes que en el grupo hospitalizado (43.6% vs 61.4% p<0.001). Los episodios centrales, sin embargo, fueron más frecuentes en el grupo ambulatorio (34.2% vs 18.4%, p<0.001). También se encontraron diferencias en el método diagnóstico llevado a cabo en cada grupo. El TC convencional fue el medio utilizado en el 91.3% de los pacientes que se trataron en el medio ambulatorio. El TC helicoidal fue el medio más frecuente, 52.6% en el grupo que precisó tratamiento hospitalario. El infarto pulmonar fue más frecuente en el grupo que recibió tratamiento hospitalario (17.2% vs 10.1%, p=0.004). Código seguro de Verificación : GEISER-c4d0-9a78-602d-40f8-9de7-db3b-ce73-3b71 | Puede verificar la integridad de este documento en la siguiente dirección : https://sede.administracionespublicas.gob.es/valida ÁMBITOPREFIJO CSV FECHA Y HORA DEL DOCUMENTO GEISER GEISER-c4d0-9a78-602d-40f8-9de7-db3b-ce73-3b71 28/10/2020 11:09:28 Horario peninsular Nº registro DIRECCIÓN DE VALIDACIÓN O00008744e2000053853 https://sede.administracionespublicas.gob.es/valida GEISER-c4d0-9a78-602d-40f8-9de7-db3b-ce73-3b71 54 Tabla 16. Características radiológicas de los pacientes estratificadas por lugar de tratamiento. 4.2. COMPLICACIONES A 15 DÍAS DE LA POBLACIÓN COMPARADA SEGÚN SU LUGAR DE TRATAMIENTO Resultados relacionados con el objetivo 2: Evaluar la seguridad del tratamiento ambulatorio a través de la tasa de complicaciones a 15 días. La tasa de complicaciones en los primeros 15 días fue del 14.8% en el global de nuestra muestra. El grupo tratado en régimen hospitalario tuvo una tasa de complicaciones a 15 días del 20.9% en tanto que en el grupo ambulatorio fue del 3.6% (p<0.001). Por tanto, el 96.4% de los pacientes tratados en domicilio, lo fue con éxito. De las complicaciones que tuvieron lugar en la población ambulatoria, la más frecuente, con 1.8% fue el sangrado mayor. Precisaron reingreso 1.4% (4 pacientes) y fallecieron el 1.1% (3 pacientes). En el grupo hospitalizado fueron las complicaciones más frecuentes la insuficiencia respiratoria (11.7%) y la hipotensión (7%). Requirieron ingreso en UCI el 2.9% y fallecieron el 8.8%. Total n=790 Hospitalizados n=513 (64.9%) Ambulatorios n=277 (35.1%) p-valor Incidental 448 (56.7%) 195 (38.0%) 253 (91.3%) <0.001* Unilateral 352 (44.8%) 197 (38.6%) 155 (56.4%) <0.001* Bilateral 433 (55.2%) 313 (61.4%) 120 (43.6%) Único 152 (19.2%) 82 (16.0%) 70 (25.3%) 0.001* Múltiple 638 (80.8%) 431 (84.0%) 207 (74.7%) Central 97 (24.5%) 45 (18.4%) 52 (34.2%) <0.001* Aislado 56 (7.1%) 34 (6.6%) 22 (7.9%) 0.291 Método diagnóstico TC convencional programado 449 (56.8%) 196 (38.2%) 253 (91.3%) <0.001* Angio-TC 290 (36.7% 270 (52.6%) 20 (7.2%) Gammagrafía 20 (2.5%) 17 (3.3%) 3 (1.1%) TC Convencional no programado 16 (2.0%) 15 (2.9%) 1 (0.4%) Angio-TC para confirmar 15 (1.9%) 15 (2.9%) 0 (0.0%) Infarto pulmonar 116 (14.7%) 88 (17.2%) 28 (10.1%) 0.004* *Estadístico significativo al 95% Código seguro de Verificación : GEISER-c4d0-9a78-602d-40f8-9de7-db3b-ce73-3b71 | Puede verificar la integridad de este documento en la siguiente dirección : https://sede.administracionespublicas.gob.es/valida ÁMBITOPREFIJO CSV FECHA Y HORA DEL DOCUMENTO GEISER GEISER-c4d0-9a78-602d-40f8-9de7-db3b-ce73-3b71 28/10/2020 11:09:28 Horario peninsular Nº registro DIRECCIÓN DE VALIDACIÓN O00008744e2000053853 https://sede.administracionespublicas.gob.es/valida GEISER-c4d0-9a78-602d-40f8-9de7-db3b-ce73-3b71 55 Tabla 17. Comparación de las complicaciones en los primeros 15 días según lugar de tratamiento. 4.3. MORTALIDAD, RETROMBOSIS Y HEMORRAGIA MAYOR A 30 DÍAS Resultados relacionados con el objetivo 3: Evaluar la mortalidad, la tasa de retrombosis y hemorragia mayor a 30 días en ambas cohortes de pacientes analizados. También las diferencias en mortalidad, retrombosis y hemorragia mayor a 30 días, entre ambos grupos fueron estadísticamente significativas. No se registraron muertes a 30 días ocasionadas por EP en el grupo ambulatorio. En el grupo hospitalizado se contaron 17 muertes (3.3%) debidas a EP en este periodo. Las muertes debidas al propio cáncer fueron del 8.2% en el grupo que recibió tratamiento hospitaliario vs 2.9% (p=0.002) en el grupo ambulatorio. Las muertes mixtas fueron un 9.2% en el primer grupo vs un 2.2% en el segundo (p<0.001). La proporción de hemorragias mayores fue significativamente menor (2.2% vs 4.9% p=0.042) en el grupo ambulatorio. No se encontraron diferencias significativas entre los grupos a nivel retrombosis a 30 días. Total n=790 Hospitalizados n=513 (64.9%) Ambulatorios n=277 (35.1%) p-valor Complicación a 15 días 117 (14.8%) 107 (20.9%) 10 (3.6%) <0.001* Hipotensión 36 (4.6%) 36 (7.0%) 0 (0.0%) <0.001* Insuficiencia respiratoria 60 (7.6%) 60 (11.7%) 0 (0.0%) <0.001* Fibrinolisis 5 (0.6% 5 (1.0%) 0 (0.0%) 0.115 Sangrado relevante 19 (2.4%) 14 (2.7%) 5 (1.8%) 0.292 Fallo derecho 17 (2.2%) 17 (3.3%) 0 (0.0%) 0.001* Insuficiencia renal 13 (1.6%) 13 (2.5%) 0 (0.0%) 0.003* Ingreso en uci 15 (1.9%) 15 (2.9%) 0 (0.0%) 0.001* Necesidad de RCP 2 (0.3%) 2 (0.4%) 0 (0.0%) 0.421 Ventilación no invasiva 5 (0.6%) 5 (1.0%) 0 (0.0%) 0.115 Intubación orotraqueal 3 (0.4%) 3 (0.6%) 0 (0.0%) 0.273 Muerte 48 (6.1%) 45 (8.8%) 3 (1.1%) <0.001* Otra complicación 28 (3.5%) 25 (4.9%) 3 (1.1%) 0.003* Reingreso (si tto ambulatorio) 8 (1.0%) 4 (0.8%) 4 (1.4%) 0.294 Estadístico significativo al 95% Código seguro de Verificación : GEISER-c4d0-9a78-602d-40f8-9de7-db3b-ce73-3b71 | Puede verificar la integridad de este documento en la siguiente dirección : https://sede.administracionespublicas.gob.es/valida ÁMBITOPREFIJO CSV FECHA Y HORA DEL DOCUMENTO GEISER GEISER-c4d0-9a78-602d-40f8-9de7-db3b-ce73-3b71 28/10/2020 11:09:28 Horario peninsular Nº registro DIRECCIÓN DE VALIDACIÓN O00008744e2000053853 https://sede.administracionespublicas.gob.es/valida GEISER-c4d0-9a78-602d-40f8-9de7-db3b-ce73-3b71 56 Tabla 18. Comparación de las muertes, retrombosis y sangrado mayor a 30 días. 4.4. HETEROGENEIDAD DE CRITERIO EN LA DECISIÓN DE MANEJO HOSPITALARIO VS AMBULATORIO DE LOS PACIENTES CON EP Y CÁNCER Resultados relacionados con el objetivo 4: Constatar la heterogeneidad de criterio en la decisión de manejo hospitalario vs ambulatorio 4.4.1. Descripción del análisis de conglomerados Para constatar la heterogeneidad de criterio que rige la decisión de la modalidad de tratamiento del paciente con embolismo pulmonar (tratamiento hospitalario vs tratamiento ambulatorio) se llevó a cabo un análisis de cluster o conglomerados. A través de ellos, se buscaban una serie de características que permitieran agrupar a los pacientes semejantes entre sí, independiente de donde hubiera tenido lugar su tratamiento en la realidad. La Figura 2 resume el modelo, caracterizado por un algoritmo en dos fases, 8 entradas y 2 agrupaciones. La calidad de clústeres pudo considerarse buena con una medida de silueta de la cohesión y separación de 0.566. Figura 3. Resumen del modelo de clústeres Total n=790 Hospitalizados n=513 (64.9%) Ambulatorios n=277 (35.1%) p-valor Muerte a 30 días por EP 17 (2.2%) 17 (3.3%) 0 0.001* de causa mixta 53 (6.7%) 47 (9.2%) 6 (2.2%) <0.001* por cáncer 50 (6.3%) 42 (8.2%) 8 (2.9%) 0.002* por infección 10 (1.3%) 9 (1.8%) 1 (0.4%) 0.084 Retrombosis 10 (1.3%) 8 (1.6%) 2 (0.7%) 0.259 Sangrado mayor 31 (3.9%) 25 (4.9%) 6 (2.2%) 0.042* *Estadístico significativo al 95% Código seguro de Verificación : GEISER-c4d0-9a78-602d-40f8-9de7-db3b-ce73-3b71 | Puede verificar la integridad de este documento en la siguiente dirección : https://sede.administracionespublicas.gob.es/valida ÁMBITOPREFIJO CSV FECHA Y HORA DEL DOCUMENTO GEISER GEISER-c4d0-9a78-602d-40f8-9de7-db3b-ce73-3b71 28/10/2020 11:09:28 Horario peninsular Nº registro DIRECCIÓN DE VALIDACIÓN O00008744e2000053853 https://sede.administracionespublicas.gob.es/valida GEISER-c4d0-9a78-602d-40f8-9de7-db3b-ce73-3b71 57 Las características que diferenciaron a los pacientes fueron, por orden de importancia las siguientes: • Presencia de síntomas (1). • Presencia de síntomas específicos de EP (0.86). • Disnea (0.81). • EP incidental (0.46). • Método diagnóstico (0.44). • ECOG (0.07). • EP unilateral (0.02) El análisis nos proporcionó dos conglomerados de similar tamaño (razón de tamaños 1.03) con 49.4% el clúster 1 (pacientes sintomáticos, con EP sospechado, ECOG 2-4 y episodio bilateral) y 50.6% el clúster 2 (pacientes asintomáticos, con EP incidental, ECOG 0-1 y EP unilateral). En adelante, el clúster 1 será denominado clúster sintomático y el clúster 2 será denominado clúster asintomático. Figura 4. Tamaño de los clústeres. Código seguro de Verificación : GEISER-c4d0-9a78-602d-40f8-9de7-db3b-ce73-3b71 | Puede verificar la integridad de este documento en la siguiente dirección : https://sede.administracionespublicas.gob.es/valida ÁMBITOPREFIJO CSV FECHA Y HORA DEL DOCUMENTO GEISER GEISER-c4d0-9a78-602d-40f8-9de7-db3b-ce73-3b71 28/10/2020 11:09:28 Horario peninsular Nº registro DIRECCIÓN DE VALIDACIÓN O00008744e2000053853 https://sede.administracionespublicas.gob.es/valida GEISER-c4d0-9a78-602d-40f8-9de7-db3b-ce73-3b71 64 Tabla 23. Complicaciones en los pacientes hospitalizados estratificadas por conglomerados. 4.6. RAZONES QUE MOTIVARON EL INGRESO DE LOS PACIENTES HOSPITALIZADOS ANALIZADOS POR CONGLOMERADOS Resultados relacionados con el objetivo 6: Describir las razones de hospitalización de dicho grupo de pacientes En la tabla 11 analizamos las razones que motivaron el ingreso de los pacientes del grupo tratado en régimen de hospitalización. En la población global, la causa más frecuente de ingreso hospitalario fue la presencia de síntomas, con un 49.9%. Siguieron en frecuencia la necesidad de oxígeno (35.7%) y la insuficiencia respiratoria (32.5%). Un 25% de los pacientes fueron hospitalizados por dudas sobre su seguridad. Si buscamos qué razones fueron diferentes en los dos conglomerados, encontramos diferencias significativas (p<0.001) en la presencia de síntomas (12.8% del grupo CA vs 66.4% del CS) y la inestabilidad hemodinámica (0.6% vs 18.2%) y necesidad de oxígeno (3.2% vs 50.1%). Caracterizó a la población del CA como motivo de ingreso frente al CS la razón “dudas sobre la seguridad” (56.4 vs 11.1%). Total n=507 Pacientes hospitalizados p-valor Conglomerado hospitalizado n=351 (69.2%) Conglomerado ambulatorio n=351 (30.8%) Complicación a 15 días 105 (20.7%) 97 (27.6%) 8 (5.1%) <0.001* Hipotensión 35 (6.9%) 34 (9.7%) 1 (0.6%) <0.001* Insuficiencia respiratoria 59 (11.6%) 57 (16.2%) 2 (1.3%) <0.001* Fibrinolisis 5 (1.0%) 5 (1.4%) 0 (0.0%) 0.158 Sangrado relevante 14 (2.8%) 12 (3.4%) 2 (1.3%) 0.143 Fallo derecho 16 (3.2%) 16 (4.6%) 0 (0.0%) 0.002* Insuficiencia renal 12 (2.4%) 11 (3.1%) 1 (0.6%) 0.074 Ingreso en uci 14 (2.8%) 14 (4.0%) 0 (0.0%) 0.005* Necesidad de RCP 1 (0.2%) 1 (0.3%) 0 (0.0%) 0.692 Ventilación no invasiva 5 (1.0%) 5 (1.4%) 0 (0.0%) 0.158 Intubación orotraqueal 3 (0.6%) 3 (0.9%) 0 (0.0%) 0.331 Muerte 44 (8.7%) 43 (12.3%) 1 (0.6%) <0.001* Otra 25 (4.9%) 24 (6.8%) 1 (0.6%) 0.001* Estadístico significativo al 95% Código seguro de Verificación : GEISER-c4d0-9a78-602d-40f8-9de7-db3b-ce73-3b71 | Puede verificar la integridad de este documento en la siguiente dirección : https://sede.administracionespublicas.gob.es/valida ÁMBITOPREFIJO CSV FECHA Y HORA DEL DOCUMENTO GEISER GEISER-c4d0-9a78-602d-40f8-9de7-db3b-ce73-3b71 28/10/2020 11:09:28 Horario peninsular Nº registro DIRECCIÓN DE VALIDACIÓN O00008744e2000053853 https://sede.administracionespublicas.gob.es/valida GEISER-c4d0-9a78-602d-40f8-9de7-db3b-ce73-3b71 65 Tabla 24. Razones que motivaron el ingreso de los pacientes hospitalizados analizados por conglomerados. Análisis de conglomerados dentro del grupo de tratamiento ambulatorio. 4.6.1. Características basales En el total de pacientes tratados de manera ambulatoria (271) el CS estuvo formado por 43 pacientes (15.8%). Por otro lado, el CA acogía a 228 pacientes (84,1%) con características homogéneas. La característica que de manera significativa diferenció a los pacientes del CA del CS fue el estatus funcional, con ECOG 2-4 del 53.5% vs 29.8% (p=0.003). Total n=507 Pacientes hospitalizados p-valor Conglomerado hospitalizado n=351 (69.2%) Conglomerado ambulatorio n=351 (30.8%) Inestabilidad hemodinámica 65 (12.8%) 64 (18.2%) 1 (0.6%) <0.001* Fallo respiratorio 165 (32.5%) 160 (45.6%) 5 (3.2%) <0.001* Necesidad O2 181 (35.7%) 176 (50.1%) 5 (3.2%) <0.001* Otros motivos médicos 121 (23.9%) 100 (28.5%) 21 (13.5%) <0.001* Sangrado 15 (3.0%) 10 (2.8%) 5 (3.2%) 0.512 Alto riesgo de sangrado 34 (6.7%) 25 (7.1%) 9 (5.8%) 0.363 Plaquetas por debajo de 50.000 9 (1.8%) 7 (2.0%) 2 (1.3%) 0.441 Evaluación inicial del cáncer 55 (10.8%) 37 (10.5%) 18 (11.5%) 0.423 Imposibilidad de monitorizar el caso 5 (1.0%) 3 (0.9%) 2 (1.3%) 0.488 Presencia de síntomas 253 (49.9%) 233 (66.4%) 20 (12.8%) <0.001* Dudas seguridad 127 (25.0%) 39 (11.1%) 88 (56.4%) <0.001* Falta de apoyo social 10 (2.0%) 6 (1.7%) 4 (2.6%) 0.370 Estadístico significativo al 95% Código seguro de Verificación : GEISER-c4d0-9a78-602d-40f8-9de7-db3b-ce73-3b71 | Puede verificar la integridad de este documento en la siguiente dirección : https://sede.administracionespublicas.gob.es/valida ÁMBITOPREFIJO CSV FECHA Y HORA DEL DOCUMENTO GEISER GEISER-c4d0-9a78-602d-40f8-9de7-db3b-ce73-3b71 28/10/2020 11:09:28 Horario peninsular Nº registro DIRECCIÓN DE VALIDACIÓN O00008744e2000053853 https://sede.administracionespublicas.gob.es/valida GEISER-c4d0-9a78-602d-40f8-9de7-db3b-ce73-3b71 66 Tabla 25. Características basales de los clústeres del grupo de pacientes ambulatorios. Total n=271 Pacientes ambulatorios p-valor Conglomerado sintomático n=43 (15.9%) Conglomerado asintomático n=228 (84.1%) Edad 64.61±11.29 66.00±11.10 64.35±11.33 0.379 Sexo Hombre 150 (55.4%) 21 (48.8%) 129 (56.6%) 0.220 Mujer 121 (44.6%) 22 (51.2%) 99 (43.4%) Estadio ECOG 0-1 180 (66.4%) 20 (46.5%) 160 (70.2%) 0.003* 2-3-4 91 (33.6%) 23 (53.5%) 68 (29.8%) Localización Pulmón 69 (25.5%) 10 (23.3%) 59 (25.9%) 0.412 Colorrectal 59 (21.8%) 10 (23.3%) 49 (21.5%) Mama 33 (12.2%) 7 (16.3%) 26 (11.4%) Urológicos 20 (7.4%) 4 (9.3%) 16 (7.0%) Ginecológicos 23 (8.5%) 4 (9.3%) 19 (8.3%) Digestivo alto 33 (12.2%) 4 (9.3%) 29 (12.7%) SNC 1 (0.4%) 1 (3.3%) 0 (0.0%) Melanoma 10 (3.7%) 2 (4.7%) 8 (3.5%) Sarcoma 4 (1.5%) 0 (0.0%) 4 (1.8%) Otros 19 (7.0%) 1 (2.3%) 18 (7.9%) TNM I7 (2.6%) 1 (2.3%) 6 (2.6%) 0.927 II 11 (4.1%) 1 (2.3%) 10 (4.4%) III 40 (14.8%) 6 (14.0%) 34 (14.9%) IV 213 (78.6%) 35 (81.4%) 178 (78.1%) Situación enfermedad Estable o en respuesta 174 (64.2%) 24 (55.8%) 150 (65.8%) 0.141 Progresión de enfermedad 97 (35.8%) 19 (44.2%) 78 (34.2%) Tratamiento al diagnóstico Terapia Biológica 57 (21.0%) 6 (14.0%) 51 (22.4%) 0.149 Quimioterapia 171 (63.1%) 28 (65.1%) 143 (62.7%) 0.454 Cirugía 12 (4.4%) 2 (4.7%) 10 (4.4%) 0.595 Hormonoterapia 25 (9.2%) 9 (20.9%) 16 (7.0%) 0.008* EPOC 27 (10.0%) 7 (16.3%) 20 (8.8%) 0.113 Enfermedad cardiovascular 14 (5.2%) 4 (9.3%) 10 (4.4%) 0.165 ETV previa 37 (13.7%) 11 (25.6%) 26 (11.4%) 0.017* ETV concurrente 47 (17.3%) 10 (23.3%) 37 (16.2%) 0.183 *Estadístico significativo al 95% Código seguro de Verificación : GEISER-c4d0-9a78-602d-40f8-9de7-db3b-ce73-3b71 | Puede verificar la integridad de este documento en la siguiente dirección : https://sede.administracionespublicas.gob.es/valida ÁMBITOPREFIJO CSV FECHA Y HORA DEL DOCUMENTO GEISER GEISER-c4d0-9a78-602d-40f8-9de7-db3b-ce73-3b71 28/10/2020 11:09:28 Horario peninsular Nº registro DIRECCIÓN DE VALIDACIÓN O00008744e2000053853 https://sede.administracionespublicas.gob.es/valida GEISER-c4d0-9a78-602d-40f8-9de7-db3b-ce73-3b71 67 4.6.2. Características clínicas y hemodinámicas La ausencia de síntomas definió al CA, en tanto que el 100% de pacientes del CS fueron sintomáticos. Desde el punto de vista hemodinámico, el CH mostró frecuencia cardiaca mayor de 101 spm en 23.3% de los pacientes frente a 6.4% del grupo CA (p=0.001). Una proporción similar mostró frecuencia respiratoria mayor a 20 rpm, con un 33.3% de casos en el CH frente a un 6.4% en el CA (p=0.001). Tabla 26. Características clínicas y hemodinámicas de los cluster del grupo de pacientes ambulatorios. Total n=271 Pacientes ambulatorios p-valor Conglomerado sintomático n=43 (15.9%) Conglomerado asintomático n=228 (84.1%) Presencia síntomas 43 (15.9%) 43 (100.0%) 0 (0.0%) <0.001* Síntomas por TEP 40 (14.8%) 40 (93.0%) 0 (0.0%) <0.001* Síntomas por tumor 11 (4.1%) 11 (25.6%) 0 (0.0%) <0.001* Síntomas por comorbilidades 1 (0.4%) 1 (2.3%) 0 (0.0%) 0.159 Síntomas por Qt 1 (0.4%) 1 (2.3%) 0 (0.0%) 0.159 Otros síntomas 1 (0.4%) 1 (2.3%) 0 (0.0%) 0.159 Dolor torácico 9 (3.3%) 9 (20.9%) 0 (0.0%) <0.001* Hemoptisis 3 (1.1%) 3 (7.0%) 0 (0.0%) 0.004* Disnea 35 (12.9%) 35 (81.4%) 0 (0.0%) <0.001* Disnea No 236 (87.1%) 8 (18.6%) 228 (100.0%) <0.001* Súbita 5 (1.8%) 5 (11.6%) 0 (0.0%) Progresiva 22 (8.1%) 22 (51.2%) 0 (0.0%) Autolimitada 8 (3.0%) 8 (18.6%) 0 (0.0%) Síncope 4 (1.5%) 4 (9.3%) 0 (0.0%) 0.001* Saturación ≥90 265 (97.8%) 43 (100.0%) 222 (97.4%) 0.351 <90 6 (2.2%) 0 (0.0%) 6 (2.6%) FC <100 240 (90.9%) 33 (76.7%) 207 (93.7%) 0.001* 101-110 17 (6.4%) 6 (14.0%) 11 (5.0%) 111-120 6 (2.3%) 3 (7.0%) 3 (1.4%) >120 1 (0.4%) 1 (2.3%) 0 (0.0%) FR ≤20 212 (81.9%) 28 (66.7%) 184 (84.8%) <0.001* 21-25 42 (16.2%) 10 (23.8%) 32 (14.7%) 26-30 4 (1.5%) 3 (7.1%) 1 (0.5%) >30 1 (0.4%) 1 (2.4%) 0 (0.0%) Temperatura <36º 1 (0.4%) 0 (0.0%) 1 (0.4%) 0.841 TA ≥100 253 (96.6%) 39 (92.9%) 214 (97.3%) 0.160 <100 9 (3.4%) 3 (7.1%) 6 (2.7%) *Estadístico significativo al 95% Código seguro de Verificación : GEISER-c4d0-9a78-602d-40f8-9de7-db3b-ce73-3b71 | Puede verificar la integridad de este documento en la siguiente dirección : https://sede.administracionespublicas.gob.es/valida ÁMBITOPREFIJO CSV FECHA Y HORA DEL DOCUMENTO GEISER GEISER-c4d0-9a78-602d-40f8-9de7-db3b-ce73-3b71 28/10/2020 11:09:28 Horario peninsular Nº registro DIRECCIÓN DE VALIDACIÓN O00008744e2000053853 https://sede.administracionespublicas.gob.es/valida GEISER-c4d0-9a78-602d-40f8-9de7-db3b-ce73-3b71 68 4.6.3. Características radiológicas Desde el punto de vista radiológico, el CS se caracterizó por una menor proporción de diagnósticos incidentales (55.8 vs 95.6% p<0.001), mayor proporción de EP múltiples (86.0% vs 71.9%, p<0.05) y un menor número de EP aislados (0% vs 21%, p<0.05). Tabla 27. Características radiológicas de los clústeres del grupo de pacientes ambulatorios. 4.6.4. Tasa de complicaciones a 15 días en los clústeres del grupo de tratamiento ambulatorio Si la tasa de complicaciones del grupo de tratamiento ambulatorio fue del 4.1%, el conglomerado asintomático mostró una tasa aún menor, con un 3.1%. El CS del grupo ambulatorio tuvo un comportamiento más agresivo, con una tasa del 9.3% si bien esta diferencia no fue estadísticamente significativa. Total n=271 Pacientes ambulatorios p-valor Conglomerado sintomático n=43 (15.9%) Conglomerado asintomático n=228 (84.1%) Incidental 242 (89.3%) 24 (55.8%) 218 (95.6%) <0.001* Unilateral 153 (56.5%) 22 (51.2%) 131 (57.5%) 0.275 Bilateral 118 (43.5%) 21 (48.8%) 97 (42.5%) Único 70 (25.8%) 6 (14.0%) 64 (28.1%) 0.035* Múltiple 201 (74.2%) 34 (86.0%) 164 (71.9%) Central 51 (34.0%) 6 (24.0%) 45 (36.0%) 0.178 Aislado 13 (16.9%) 0 (0.0%) 13 (21.0%) 0.045* Método diagnóstico TC convencional 242 (89.3%) 24 (55.8%) 218 (95.6%) <0.001* Angio-TC 24 (8.9%) 15 (34.9%) 9 (3.9%) Gammagrafía 3 (1.1%) 3 (7.0%) 0 (0.0%) TC no programado 2 (0.7%) 1 (2.3%) 1 (0.4%) Infarto pulmonar 26 (9.6%) 6 (14.0%) 20 (8.8%) 0.213 *Estadístico significativo al 95% Código seguro de Verificación : GEISER-c4d0-9a78-602d-40f8-9de7-db3b-ce73-3b71 | Puede verificar la integridad de este documento en la siguiente dirección : https://sede.administracionespublicas.gob.es/valida ÁMBITOPREFIJO CSV FECHA Y HORA DEL DOCUMENTO GEISER GEISER-c4d0-9a78-602d-40f8-9de7-db3b-ce73-3b71 28/10/2020 11:09:28 Horario peninsular Nº registro DIRECCIÓN DE VALIDACIÓN O00008744e2000053853 https://sede.administracionespublicas.gob.es/valida GEISER-c4d0-9a78-602d-40f8-9de7-db3b-ce73-3b71 69 Tabla 28. Complicaciones en los pacientes ambulatorios estratificadas por conglomerados. Total n=271 Pacientes ambulatorios p-valor Conglomerado sintomático n=43 (15.9%) Conglomerado asintomático n=228 (84.1%) Complicación a 15 días 11 (4.1%) 4 (9.3%) 7 (3.1%) 0.078 Hipotensión 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) - Insuficiencia respiratoria 1 (0.4%) 1 (2.3%) 0 (0.0%) 0.159 Fibrinolisis 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) - Sangrado relevante 5 (1.8%) 2 (4.7%) 3 (1.3%) 0.180 Fallo derecho 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) - Insuficiencia renal 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) - Ingreso en uci 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) - Necesidad de RCP 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) - Ventilación no invasiva 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) - Intubación orotraqueal 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) - Muerte 3 (1.1%) 1 (2.3%) 2 (0.9%) 0.406 Otra complicación 3 (1.1%) 1 (2.3%) 2 (0.9%) 0.406 Reingreso 4 (1.5%) 1 (2.3%) 3 (1.3%) 0.501 Código seguro de Verificación : GEISER-c4d0-9a78-602d-40f8-9de7-db3b-ce73-3b71 | Puede verificar la integridad de este documento en la siguiente dirección : https://sede.administracionespublicas.gob.es/valida ÁMBITOPREFIJO CSV FECHA Y HORA DEL DOCUMENTO GEISER GEISER-c4d0-9a78-602d-40f8-9de7-db3b-ce73-3b71 28/10/2020 11:09:28 Horario peninsular Nº registro DIRECCIÓN DE VALIDACIÓN O00008744e2000053853 https://sede.administracionespublicas.gob.es/valida GEISER-c4d0-9a78-602d-40f8-9de7-db3b-ce73-3b71 Código seguro de Verificación : GEISER-c4d0-9a78-602d-40f8-9de7-db3b-ce73-3b71 | Puede verificar la integridad de este documento en la siguiente dirección : https://sede.administracionespublicas.gob.es/valida ÁMBITOPREFIJO CSV FECHA Y HORA DEL DOCUMENTO GEISER GEISER-c4d0-9a78-602d-40f8-9de7-db3b-ce73-3b71 28/10/2020 11:09:28 Horario peninsular Nº registro DIRECCIÓN DE VALIDACIÓN O00008744e2000053853 https://sede.administracionespublicas.gob.es/valida GEISER-c4d0-9a78-602d-40f8-9de7-db3b-ce73-3b71 71 5 capítulo Nuestros resultados, obtenidos de una serie ambispectiva de 790 pacientes consecutivos, permiten caracterizar un perfil de bajo riesgo de complicaciones en pacientes con EP y cáncer. Un total de 277 pacientes de la cohorte (35.1%) fue tratado en el domicilio. Esta subpoblación se caracterizó por una mayor proporción con pacientes de buen estado funcional ECOG (0-1), menos casos de TVP concurrente y mayor proporción de individuos en tratamiento activo (quimioterapia y tratamiento dirigido) comparado con los pacientes que fueron hospitalizados. En cuanto a las variables clínicas, la mayoría de pacientes tratados en régimen ambulatorio se encontraban asintomáticos al diagnóstico de la EP, presentaban estabilidad hemodinámica y en un 91.3% de los casos (253 pacientes) el diagnóstico fue incidental. Desde un punto de vista radiológico, los pacientes manejados de forma ambulatoria presentaron más frecuentemente eventos unilaterales y con menor frecuencia se observó infarto pulmonar comparado con los pacientes que se trataron en el hospital. La tasa de complicaciones a 15 días del grupo tratado ambulatoriamente fue significativamente inferior a la del grupo tratado en el hospital (3.6% frente al 20.9%; p<0.001). Esto supone que el 96.4% de los pacientes que se trataron en domicilio tuvieron una evolución favorable. Entre los objetivos secundarios de este estudio se planteó analizar la evolución de los pacientes a los 30 días del diagnóstico de la EP. La mortalidad por todas las causas a 30 días del grupo ambulatorio fue del 5.5% y no se registraron muertes atribuibles a la EP. La proporción de hemorragias mayores fue significativamente menor en el grupo ambulatorio comparado con el tratado en el hospital (2.2% vs 4.9%; p<0.05). En contraste, no se observaron diferencias entre los grupos en relación con la incidencia de retrombosis. Otro de los objetivos secundarios de nuestro estudio fue evaluar la heterogeneidad de criterio en la decisión de manejo hospitalario versus ambulatorio. Para ello, identificamos una serie de características que permitieran agrupar a los pacientes semejantes entre sí, independiente de donde hubiera tenido lugar su tratamiento en la realidad. Definimos de este modo un grupo de 384 pacientes (49.1% de la población total de nuestro estudio) al que denominamos “conglomerado asintomático” y que estuvo caracterizado por: 1. Ausencia de síntomas. 2. Ausencia de síntomas específicos de EP. 3. Ausencia de disnea. 4. EP incidental. 5. TC programado como medio diagnóstico. Discusión Código seguro de Verificación : GEISER-c4d0-9a78-602d-40f8-9de7-db3b-ce73-3b71 | Puede verificar la integridad de este documento en la siguiente dirección : https://sede.administracionespublicas.gob.es/valida ÁMBITOPREFIJO CSV FECHA Y HORA DEL DOCUMENTO GEISER GEISER-c4d0-9a78-602d-40f8-9de7-db3b-ce73-3b71 28/10/2020 11:09:28 Horario peninsular Nº registro DIRECCIÓN DE VALIDACIÓN O00008744e2000053853 https://sede.administracionespublicas.gob.es/valida GEISER-c4d0-9a78-602d-40f8-9de7-db3b-ce73-3b71 72 6. ECOG 0-1. 7. EP Unilateral. Encontramos que en la población tratada de manera hospitalaria, existía un 30.77% de los casos que pertenecía al conglomerado asintomático. Este grupo compartió una baja tasa de complicaciones con el grupo de pacientes tratados en domicilio, un 5.1% frente al 27.6% de los pacientes conglomerado sintomático del grupo hospitalario (P<0.001). Tampoco hubo muertes a 15 días atribuibles con EP en este grupo. En relación con el global del grupo tratado en el hospital, el CA mostró un mejor ECOG, mayor proporción de localización tumoral digestiva y menor proporción pulmonar, situación estable de su enfermedad oncológica y seguimiento de tratamiento activo. Este grupo también acogió más pacientes con TVP concurrente (35.9% vs 28%, p<0.05). En su práctica totalidad fueron pacientes asintomáticos y diagnosticados de manera incidental. Si revisamos las razones de ingreso de los pacientes del grupo hospitalario, encontramos que la presencia de síntomas fue la causa más frecuente de ingreso hospitalario (49.9%). Sin embargo, esto no fue así en el subgrupo de pacientes del conglomerado asintomático, que ingresaron en su mayoría por dudas sobre la seguridad del tratamiento ambulatorio (56.4% vs 11.1% p< 0.001). De esta manera, esta tesis muestra la existencia de una población de pacientes con EP y cáncer tratada en domicilio con una tasa de éxito del 96.4% y describe sus características epidemiológicas, clínicas, hemodinámicas y radiológicas. De otro lado, genera la hipótesis de que un grupo adicional de pacientes tratados en el hospital, pero que presentan unas características particulares definidas mediante el análisis de conglomerados, pudieran potencialmente ser candidatos a un tratamiento ambulatorio. Consideramos que la mayor fortaleza de nuestro estudio es la de aportar datos de la vida real de una cohorte amplia de pacientes acerca del manejo de la EP en el paciente oncológico, un escenario y una población de los que disponemos evidencia muy limitada. Nuestra cohorte de pacientes estuvo formada íntegramente por pacientes con cáncer, con un número total de 790 pacientes de los cuales 277 fueron tratados de manera totalmente ambulatoria. Como debilidad del mismo, resaltamos que estos casos fueron recogidos de manera ambispectiva, es decir, incluimos casos históricos que formaban parte de nuestros trabajos previos en esta misma disciplina (50.4%) y casos prospectivos fruto del trabajo colaborativo del equipo multicéntrico (49.6%). Otra debilidad del estudio es la no homogeneidad en el criterio de ingreso entre los distintos centros participantes. Además, aunque dentro de los el criterio de inclusión para el estudio incluía que todos los pacientes fueran tratados con anticoagulantes, no se controló de forma sistemática la continuidad de dosis y eventuales ajustes o interrupciones del tratamiento anticoagulante durante el seguimiento. El objetivo principal de nuestra tesis ha sido valorar la factibilidad y seguridad del tratamiento ambulatorio de un grupo de pacientes con EP y cáncer de bajo riesgo, y definir sus características. La EP tradicionalmente se ha tratado en el hospital. Esta preferencia se basaba en el hecho de que los eventos masivos, aquellos que tenían inestabilidad hemodinámica desde el inicio, tenían una mortalidad a corto plazo superior al 20%. La terapia anticoagulante administrada en el hospital permitiría diagnosticar y tratar más rápidamente las hemorragias y retrombosis de estos pacientes. Sin embargo, la EP con estabilidad hemodinámica representa la mayor parte de todos los eventos, y la mayoría de ellos tienen una mortalidad a corto plazo baja (4-8%)112-114. Código seguro de Verificación : GEISER-c4d0-9a78-602d-40f8-9de7-db3b-ce73-3b71 | Puede verificar la integridad de este documento en la siguiente dirección : https://sede.administracionespublicas.gob.es/valida ÁMBITOPREFIJO CSV FECHA Y HORA DEL DOCUMENTO GEISER GEISER-c4d0-9a78-602d-40f8-9de7-db3b-ce73-3b71 28/10/2020 11:09:28 Horario peninsular Nº registro DIRECCIÓN DE VALIDACIÓN O00008744e2000053853 https://sede.administracionespublicas.gob.es/valida GEISER-c4d0-9a78-602d-40f8-9de7-db3b-ce73-3b71 73 En pacientes seleccionados de bajo riesgo el tratamiento ambulatorio podría tener varias ventajas con respecto al tratamiento hospitalario tradicional, como la reducción de los ingresos hospitalarios, un ahorro significativo de los costes y mejoras en la calidad de vida relacionada con la salud. Las guías clínicas106, 115-120 recomiendan este abordaje y sugieren que un 30-55% de los pacientes con EP podrían tratarse en el domicilio. Las guías ESC 2014 y ACCP 2018 matizan la necesidad de que las circunstancias del paciente y su red de apoyo sean adecuadas115,116,121 y la BTS 2018 enfatiza que debe asegurarse un estricto seguimiento121. Por otro lado, la guía ESC sugiere el uso de PESI/sPESI para identificar pacientes de bajo riesgo en tanto que la ACCP 2016 aconseja considerar las herramientas de predicción sin que necesariamente los pacientes tengan que ser clase I-II de PESI o 0 de sPESI para ser consierados para tratamiento ambulatorio. En cambio, si ofrece una serie de criterios para que los pacientes puedan clasificarse como de bajo riesgo (establilidad clínica; buena reserva cardiopulmonar; no contraindicaciones tales como sangrado reciente, enfermedad renal o hepática o plaquetas por debajo de 70.000 mm3; expectativa de cumplimiento terapéutico y experiencia subjetiva del paciente, que se encuentre bien para irse a casa). La BTS 2018 considera para tratamiento ambulatorio a los pacientes que cumplen criterios Hestia o bien los que son clase I-II de PESI o 0 de sPESI sin otro criterio de exclusión. Sin embargo, las características de bajo riesgo siguen sin estar claramente definidas, son diferentes en cada guía y la realidad es que PESI y sPESI no se concibieron para la finalidad de seleccionar pacientes para el tratamiento ambulatorio. Si aplicamos esta realidad a los pacientes con EP y cáncer, la evidencia se diluye aun más, ya que las herramientas predictoras no cumplen su función por contemplar el cáncer como una de sus categorías de mayor peso y sólo existe un número limitado de estudios que sugieren que la EP clínicamente estable pueda tratarse de manera segura en el domicilio. Además, como en varios puntos de esta tesis se ha puesto de relevancia, la población con cáncer y EP es marcadamente heterogénea y peculiar por su elevada proporción de diagnósticos incidentales y por las dificultades clasificatorias también mencionadas previamente. Como consecuencia de esta indefinición, entre el 80 y el 98% de pacientes con EP continúan tratándose en el hospital en el contexto de la población general122-124 y un número desconocido lo hacen en la población con cáncer. Una de las hipótesis de este trabajo es que la población del conglomerado asintomático que fue seleccionada para tratamiento hospitalario (30.7%), cuya razón de ingreso mayoritaria fueron las dudas sobre la seguridad y la eficacia del manejo ambulatorio (56.4%) lo habrían sido por este motivo. Con las anteriores consideraciones, los trabajos que han aportado alguna evidencia en pacientes con ETV no seleccionados proceden fundamentalmente de tres estudios randomizados. Dichos trabajos comparan los resultados de pacientes de bajo riesgo tratados en el ámbito hospitalario versus ambulatorio y reportan tasas semejantes de mortalidad, recurrencia y sangrado mayor a 90 días (29,57, 58). En el ensayo OTPE125, la incidencia de eventos a 90 días en el escenario ambulatorio fue baja: de 171 pacientes tratados de este modo, 1 (0.6%) fallecieron, 1 (0.6%) experimentó una recurrencia y 3 (1.8%) tuvo un sangrado mayor. En el estudio MERCURY PE126, ninguno de los 51 pacientes murieron ni tuvieron recurrencia ni sangrado a 90 días . En el estudio de Otero et al127, que comparó los resultados de pacientes que recibieron el alta precoz frente a los que se trataron según hospitalización estándar, la mortalidad a 90 días fue mayor que en los estudios previamente reseñados, pero similar entre ambos grupos de pacientes estudiados (4.2% vs 8.3% respectivamente) (57%). Sin embargo, en los primeros 10 días de este ensayo, dos pacientes (2.8%) fallecieron en el grupo de alta precoz versus ninguno en la cohorte hospitalizada lo que desembocó en la discontinuación prematura del estudio. Las causas de la muerte de estos dos pacientes fueron un sangrado mayor Código seguro de Verificación : GEISER-c4d0-9a78-602d-40f8-9de7-db3b-ce73-3b71 | Puede verificar la integridad de este documento en la siguiente dirección : https://sede.administracionespublicas.gob.es/valida ÁMBITOPREFIJO CSV FECHA Y HORA DEL DOCUMENTO GEISER GEISER-c4d0-9a78-602d-40f8-9de7-db3b-ce73-3b71 28/10/2020 11:09:28 Horario peninsular Nº registro DIRECCIÓN DE VALIDACIÓN O00008744e2000053853 https://sede.administracionespublicas.gob.es/valida GEISER-c4d0-9a78-602d-40f8-9de7-db3b-ce73-3b71 80 11. En el global de la población tratada en el hospital, la presencia de síntomas fue la causa más frecuente de ingreso hospitalario (49.9%). Sin embargo, esto no fue así en el subgrupo de pacientes del conglomerado asintomático, que ingresaron en su mayoría por dudas sobre la seguridad del tratamiento ambulatorio (56.4% vs 11.1%). 12. Nuestro trabajo genera la hipótesis de que este grupo adicional de pacientes pudieran potencialmente ser candidatos a un tratamiento ambulatorio. 13. El tratamiento ambulatorio seguro de los pacientes EP y cáncer representaría una mejora en la calidad de vida relacionada con la salud y un ahorro significativo de los costes. Código seguro de Verificación : GEISER-c4d0-9a78-602d-40f8-9de7-db3b-ce73-3b71 | Puede verificar la integridad de este documento en la siguiente dirección : https://sede.administracionespublicas.gob.es/valida ÁMBITOPREFIJO CSV FECHA Y HORA DEL DOCUMENTO GEISER GEISER-c4d0-9a78-602d-40f8-9de7-db3b-ce73-3b71 28/10/2020 11:09:28 Horario peninsular Nº registro DIRECCIÓN DE VALIDACIÓN O00008744e2000053853 https://sede.administracionespublicas.gob.es/valida GEISER-c4d0-9a78-602d-40f8-9de7-db3b-ce73-3b71 81 7 capítulo 1. EUCAN [Internet]. ARCI: OMS; [último acceso el 26/12/16]. Disponible en: http://eco.iarc.fr/EUCAN/Default.aspx 2. GLOBOCAN 2012: Estimated Cancer Incidence, Mortality and Prevalence Worldwide in 2012. ARCI: OMS; [últi¬mo acceso el 13/01/18]. Accesible en: http://globocan.iarc.fr/Default.aspx 3. WHO Cancer Mortality Database. [último acceso el 13/01/17]. Accesible en: http://www-dep.iarc.fr/WHOdb/WHOdb.htm 4. Instituto Nacional de Estadística (INE). Estadística de Defunciones 2016. [último acceso el 21/12/17]. Accesible en: http://www.ine.es/prensa/ edcm_2016.pdf 5. Chirlaque MD et al. Cancer survival in adult patients in Spain. Results from nine population-based cancer regis¬tries. Clin Transl Oncol. 2017 Jul 17. doi: 10.1007/s12094-017-1710-6. 6. Galceran J, Ameijide A, Carulla M, Mateos A, Quirós JR, Alemán A et al. Estimaciones de la Incidencia y la supervi¬vencia del cáncer en España y su situación en Europa. Informe de la Red Española de Registros de Cáncer (Rede¬can); octubre de 2014. 7. Lozano R, Naghavi M, Foreman K, Benjamin EJ, et al. Global and regional mortality from 235 causes of death for 20 age groups in 1990 and 2010: a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2010. Lancet 2012;380:2095−2128. 8. Rosendaal FR. Venous thrombosis: a multicausal disease. Lancet Lond Engl. 1999;353(9159):1167-73. 9. Cohen AT, Agnelli G, Anderson FA, Arcelus JI, Bergqvist D, Brecht JG, Greer IA, Heit JA, Hutchinson JL, Kakkar AK, Mottier D, Oger E, Samama MM, Spannagl M; VTE Impact Assessment Group in Europe (VITAE). Venous thromboembolism (VTE) in Europe. The number of VTE events and associated morbidity and mortality. Thromb Haemost. 2007;98:756–764 10. Yusuf HR, Tsai J, Atrash HK, Boulet S, Grosse SD. Venous thromboembolism in adult hospitalizations−United States, 2007–2009. MMWR Morb Mortal Wkly Rep 2012;61:401−404. 11. Raskob GE, Angchaisuksiri P, Blanco AN, Buller H, Gallus A, Hunt BJ, Hylek EM, Kakkar A, Konstantinides SV, McCumber M, Ozaki Y, Wendelboe A, Weitz JI. Thrombosis: a major contributor to global disease burden. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2014 Nov;34(11):2363-71. doi: 10.1161/ ATVBAHA.114.304488. Bibliografía Código seguro de Verificación : GEISER-c4d0-9a78-602d-40f8-9de7-db3b-ce73-3b71 | Puede verificar la integridad de este documento en la siguiente dirección : https://sede.administracionespublicas.gob.es/valida ÁMBITOPREFIJO CSV FECHA Y HORA DEL DOCUMENTO GEISER GEISER-c4d0-9a78-602d-40f8-9de7-db3b-ce73-3b71 28/10/2020 11:09:28 Horario peninsular Nº registro DIRECCIÓN DE VALIDACIÓN O00008744e2000053853 https://sede.administracionespublicas.gob.es/valida GEISER-c4d0-9a78-602d-40f8-9de7-db3b-ce73-3b71 82 12. Wendelboe AM, Raskob GE. Global burden of thrombosis: epidemiologic aspects. Circ Res 2016;118:13401347. 13. Keller K, Hobohm L, Ebner M, Kresoja KP, Munzel T, Konstantinides SV, Lankeit M. Trends in thrombolytic treatment and outcomes of acute pulmonary embolism in Germany. Eur Heart J 2020;41:522529. 14. Trousseau, A., Baillière, J. (e Hijos)., Hotel-Dieu (Paris). (1865). Clinique médicale de l’Hotel-Dieu de Paris. 2e ed., rev. et augm. Paris: J.-B. Baillière. 15. Bouillaud S, Bouillaud J. De l’Obliteration des veines et de son influence sur la formation des hydropisies partielles: consideration sur la hydropisies passive et general. Arch Gen Med. 1823;1:188–204. 16. Illtyd James T, Matheson NM. Thrombophlebitis in cancer. Practitioner. 1935;134:683–684. 17. Sproul EE. Carcinoma and venous thrombosis: the frequency of association of carcinoma in the body or tail of the pancreas with multiple venous thrombosis. Am J Cancer. 1938;34:566–585. 18. Gore JM, Appelbaum JS, Greene HL ., Dexter L L, Dalen JE. Occult Cancer in Patients with Acute Pulmonary Embolism. Ann Intern Med. 1982;96:556- 60. 19. Lee AYY, Levine MN. Venous thromboembolism and cancer: Risks and outcomes. Circulation 2003; 107: 17-21. 20. Prandoni P, Falanga A, Piccioli P. Cancer and venous thromboembolism. Lancet Oncol 2005; 6: 401-410. 21. Silverstein MD, Heit JA, Mohr DN, et al. Trends in the incidence of deep vein thrombosis and pulmonary embolism: A 25-year population-based study. Arch Intern Med 1998; 158: 585-593. 22. Heit JA, Silverstein MD, Mohr DN, et al. Risk factors for deep vein thrombosis and pulmonary embolism: A population-based case-control study. Arch Intern Med 2000; 160: 809-815. 23. Lyman GH, Khorana A, Kuderer NM, Lee AY, Arcelus JI, Balaban EP, et al. Venous thromboembolism prophylaxis and treatment in patients with cancer: American Society of Clinical Oncology clinical practice guideline update. J Clin Oncol. 2013; 31:2189–204. 24. Wun T, White R. Venous thromboembolism (VTE) in patients with cancer: epidemiology and risk factors. Cancer Invest 2009; 27: 63-74. 25. Chew HK, Wun T, Harvey D, et al. Incidence of venous thromboembolism and its effect on survival among patients with common cancers. Arch Intern Med 2006; 166: 458–464. 26. Gomes MP, Deitcher SR. Diagnosis of venous thromboembolic disease in cancer patients. Oncology (Huntington) 2003; 17: 126-135. 27. Svendsen E, Karwinski B. Prevalence of pulmonary embolism at necropsy in patients with cancer. J Clin Pathol 1989; 42: 805-809. Código seguro de Verificación : GEISER-c4d0-9a78-602d-40f8-9de7-db3b-ce73-3b71 | Puede verificar la integridad de este documento en la siguiente dirección : https://sede.administracionespublicas.gob.es/valida ÁMBITOPREFIJO CSV FECHA Y HORA DEL DOCUMENTO GEISER GEISER-c4d0-9a78-602d-40f8-9de7-db3b-ce73-3b71 28/10/2020 11:09:28 Horario peninsular Nº registro DIRECCIÓN DE VALIDACIÓN O00008744e2000053853 https://sede.administracionespublicas.gob.es/valida GEISER-c4d0-9a78-602d-40f8-9de7-db3b-ce73-3b71 83 28. Thompson CM, Rodgers RL. Analysis of the autopsy records of 157 cases of carcinoma of the pancreas with particular reference to the incidence of thromboembolism. Am J Med Sci 1952; 223; 469-476. 29. Soto Ortega I. Tromboembolismo venoso y cáncer. Springer Experience & Drug Evidence: Aplicabilidad Clínica. Rovi. 2014. 30. Sørensen HT, Mellemkjær L, Olsen JH, Baron JA Prognosis of cancers associated with venous thromboembolism. N Engl J Med 2000 343: 1846– 1850. 31. Ranpura V, Hapani S, Wu S. Treatment-related mortality with bevacizumab in cancer patients: a meta-analysis. JAMA. 2011; 305:487–94. 32. Den Exter PL, Gómez V, Jiménez D, Trujillo-Santos J, Muriel A, Huisman MV, et al. A clinical prognostic model for the identification of low-risk patients with acute symptomatic pulmonary embolism and active cancer. Chest. 2013; 143:138–45. 33. Streiff MB, Bockenstedt PL, Cataland SR, Chesney C, Eby C, Fanikos J et al. Venous thromboembolic disease. J Natl Compr Cancer Netw. 2013;11 : 1402-29. 34. Connolly GC, Francis WF. Cancer-associated thrombosis. Am Soc Hematol Educ Program. 2013; 2013:684-91. 35. Carmona-Bayonas, A, Sánchez-Cánovas M, Plasencia JM, Custodio A, Martínez de Castro E, Virizuela JA, et al. Key points to optimizing management and research on cancer-associated thrombosis. Clin Transl Oncol. 2017. https://doi.org/10.1007/s12094-017-1692-4. 36. Hoffman M, Monroe DM. A cell-based model of hemostasis. Thromb Haemost. 2001;85:958-65. 37. Páramo JA, Panizo E, Pegenaute C, Lecumberri R. Una visión moderna de la hemostasia. Coagulación 2009; 53:19-23. 38. Furie B, Furie BC. Mechanisms of thrombus formation. N Engl J Med. 2008;359:938-49. 39. Malone PC, Agutter PS. The aetiology of deep venous thrombosis. QJM Mon J Assoc Physicians. 2006;99:581-93. 40. Szotowski B, Antoniak S, Poller W, Schultheiss H-P, Rauch U. Procoagulant soluble tissue factor is released from endothelial cells in response to inflammatory cytokines. Circ Res. 2005;96:1233-9. 41. Brinkmann V, Reichard U, Goosmann C, Fauler B, Uhlemann Y, Weiss DS, et al. Neutrophil extracellular traps kill bacteria. Science. 2004;303:1532-5. 42. Polgar J, Matuskova J, Wagner DD. The P-selectin, tissue factor, coagulation triad. J Thromb Haemost JTH. 2005;3:1590-6. 43. Falanga A, Marchetti M, Vignoli A. Coagulation and cancer: biological and clinical aspects. J Thromb Haemost JTH. 2013;11:223-33. Código seguro de Verificación : GEISER-c4d0-9a78-602d-40f8-9de7-db3b-ce73-3b71 | Puede verificar la integridad de este documento en la siguiente dirección : https://sede.administracionespublicas.gob.es/valida ÁMBITOPREFIJO CSV FECHA Y HORA DEL DOCUMENTO GEISER GEISER-c4d0-9a78-602d-40f8-9de7-db3b-ce73-3b71 28/10/2020 11:09:28 Horario peninsular Nº registro DIRECCIÓN DE VALIDACIÓN O00008744e2000053853 https://sede.administracionespublicas.gob.es/valida GEISER-c4d0-9a78-602d-40f8-9de7-db3b-ce73-3b71 84 44. Falanga A, Russo L, Verzeroli C. Mechanisms of thrombosis in cancer. Thromb Res. 2013;131 Suppl 1: S59-62. 45. Agnelli G, Bolis G, Capussotti L, Scarpa RM, Tonelli F, Bonizzoni E, et al. A clinical outcome-based prospective study on venous thromboembolism after cancer surgery: the @RISTOS project. Ann Surg. 2006;243:89-95. 46. Stein PD, Kayali F, Olson RE, Milford CE. Pulmonary thromboembolism in 47. Prandoni P, Lensing AWA, Prins MH, Bernardi E, Marchiori A, Bagatella P, et al. Residual venous thrombosis as a predictive factor of recurrent venous thromboembolism. Ann Intern Med. 2002;137:955-60. 48. Blom JW, Doggen CJM, Osanto S, Rosendaal FR. Malignancies, prothrombotic mutations, and the risk of venous thrombosis. JAMA. 2005;293:715-22. 49. Kovac M, Kovac Z, Tomasevic Z, Vucicevic S, Djordjevic V, Pruner I, et al. Factor V Leiden mutation and high FVIII are associated with an increased risk of VTE in women with breast cancer during adjuvant tamoxifen - results from a prospective, single center, case control study. Eur J Intern Med. 2015;26:63-7. 50. Khorana AA, Francis CW, Culakova E, Kuderer NM, Lyman GH. Frequency, risk factors, and trends for venous thromboembolism among hospitalized cancer patients. Cancer. 2007;110:2339-46. 51. Ahlbrecht J, Dickmann B, Ay C, Dunkler D, Thaler J, Schmidinger M, et al. Tumor grade is associated with venous thromboembolism in patients with cancer: results from the Vienna Cancer and Thrombosis Study. J Clin Oncol Off J Am Soc Clin Oncol. 2012;30:3870-5. 52. Dickmann B, Ahlbrecht J, Ay C, Pabinger I. Comment on Ferroni et al.: Impact of chemotherapy on venous thromboembolism.: Comment to: Regional lymph node metastases are a strong risk factor for venous thromboembolism: results from the Vienna Cancer and Thrombosis Study. HAEMATOL/2012/073338 and HAEMATOL/2013/092528. Haematologica. 2014;99:e28-29. 53. Trujillo-Santos J, Di Micco P, Iannuzzo M, Lecumberri R, Guijarro R, Madridano O, et al. Elevated white blood cell count and outcome in cancer patients with venous thromboembolism. Findings from the RIETE Registry. Thromb Haemost. 2008;100:905-11. 54. Blom JW, Vanderschoot JPM, Oostindi.r MJ, Osanto S, van der Meer FJM, Rosendaal FR. Incidence of venous thrombosis in a large cohort of 66,329 cancer patients: results. 55. Horsted F, West J, Grainge MJ. Risk of venous thromboembolism in patients with cancer: a systematic review and meta-analysis. PLoS Med. 2012;9(7):e1001275. 56. Ay C, Dunkler D, Marosi C, Chiriac A-L, Vormittag R, Simanek R, et al. Prediction of venous thromboembolism in cancer patients. Blood. 2010;116:5377-82. Código seguro de Verificación : GEISER-c4d0-9a78-602d-40f8-9de7-db3b-ce73-3b71 | Puede verificar la integridad de este documento en la siguiente dirección : https://sede.administracionespublicas.gob.es/valida ÁMBITOPREFIJO CSV FECHA Y HORA DEL DOCUMENTO GEISER GEISER-c4d0-9a78-602d-40f8-9de7-db3b-ce73-3b71 28/10/2020 11:09:28 Horario peninsular Nº registro DIRECCIÓN DE VALIDACIÓN O00008744e2000053853 https://sede.administracionespublicas.gob.es/valida GEISER-c4d0-9a78-602d-40f8-9de7-db3b-ce73-3b71 85 57. Heit JA, Silverstein MD, Mohr DN, Petterson TM, O’Fallon WM, Melton LJ. Risk factors for deep vein thrombosis and pulmonary embolism: a population-based case-control study. Arch Intern Med. 2000;160:809-15. 58. Khorana AA, Francis CW, Culakova E, Kuderer NM, Lyman Gh Frequency, risk factors, and trends for venous thromboembolism among hospitalized cancer patients. Cancer. 2007;110:2339-46. 59. Haddad TC, Greeno EW. Chemotherapy-induced thrombosis. Thromb Res. 2006;118:555-68. 60. Otten HB, Mathijssen J, ten Cate H, et al. Symptomatic venous thromboembolism in cancer patients treated with chemotherapy: An underestimated phenomenon. Arch Intern Med. 2004;164:190-4. 61. Margolese RG, Cecchini RS, Julian TB, Ganz PA, Costantino JP, Vallow LA, et al. Anastrozole versus tamoxifen in postmenopausal women with ductal carcinoma in situ undergoing lumpectomy plus radiotherapy (NSABP B-35): a randomised,double-blind, phase 3 clinical trial. Lancet Lond Engl. 2016;387(10021):849-56. 62. Tonia T, Mettler A, Robert N, Schwarzer G, Seidenfeld J, Weingart O, et al. Erythropoietin or darbepoetin for patients with cancer. Cochrane Database Syst RBlom JW, Vanderschoot JPM, Oostindi.r MJ, Osanto S, van der Meer FJM, Rosendaal FR. Incidence of venous thrombosis in a large cohort of 66,329 cancer patients: results of a record linkage study. J Thromb Haemost JTH. 2006;4:529-35. 63. Scappaticci FA, Skillings JR, Holden SN, Gerber HP, Miller K, Kabbinavar F, et al. Arterial thromboembolic events in patients with metastatic carcinoma treated with chemotherapy and bevacizumab. J Natl Cancer Inst. 2007;99:1232-9. 64. Nalluri SR, Chu D, Keresztes R. Risk of venous thromboembolism with the angiogenesis inhibitor bevacizumab in cancer patients. A meta-analysis. JAMA. 2008;300:2277-85. 65. Hurwitz HI, Saltz LB, Van Cutsem E, Cassidy J, Wiedemann J, Sirzén F, et al. Venous thromboembolic events with chemotherapy plus bevacizumab: a pooled analysis of patients in randomized phase II and III studies. J Clin Oncol. 2011;29:1757-64. 66. Faruque LI, Lin M, Battistella M, Wiebe N, Reiman T, Hemmelgarn B, et al. Systematic review of the risk of adverse outcomes associated with vascular endothelial growth factor inhibitors for the treatmentof cancer. PLoS One. 2014;9:e101145. 67. Zhang D, Zhang Xi ZC. Risk of venous and arterial thromboembolic events associated with anti-VEGF agents in advanced non-small-cell lung cancer : a meta-analysis and systematic review. Onco Targets Ther. 2016;9:3695- 704. 68. Alahmari AK, Almalki ZS, Alahmari AK, Guo JJ. Thromboembolic events associated with bevacizumab plus chemotherapy for patients with colorectal cancer: A meta-analysis of randomized controlled trials. Am Heal Drug Benefits. 2016;9:221-32. Código seguro de Verificación : GEISER-c4d0-9a78-602d-40f8-9de7-db3b-ce73-3b71 | Puede verificar la integridad de este documento en la siguiente dirección : https://sede.administracionespublicas.gob.es/valida ÁMBITOPREFIJO CSV FECHA Y HORA DEL DOCUMENTO GEISER GEISER-c4d0-9a78-602d-40f8-9de7-db3b-ce73-3b71 28/10/2020 11:09:28 Horario peninsular Nº registro DIRECCIÓN DE VALIDACIÓN O00008744e2000053853 https://sede.administracionespublicas.gob.es/valida GEISER-c4d0-9a78-602d-40f8-9de7-db3b-ce73-3b71 86 69. Choueiri TK, Escudier B, Powles T, Mainwaring PN, Rini BI, Donskov F, et al. Cabozantinib versus Everolimus in Advanced Renal-Cell Carcinoma. N Engl J Med. 2015;373:1814-23. 70. Sonpavde G, Je Y, Schutz F, Galsky MD, Paluri R, Rosenberg JE, et al. Venous thromboembolic events with vascular endothelial growth factor receptor tyrosine kinase inhibitors: a systematic review and meta-analysis of randomized clinical trials. Crit Rev Oncol Hematol. 2013;87:80-9. 71. Qi WX, Min DL, Shen Z, Sun YJ, Lin F, Tang LN, et al. Risk of venous thromboembolic events associated with VEGFR-TKIs: a systematic review and meta-analysis. Int J Cancer. 2013;132:2967-74. 72. Tran H, Anand SS. Oral antiplatelet therapy in cerebrovascular disease, coronary artery disease, and peripheral arterial disease. JAMA. 2004;292:1867-74. 73. Jang S, Zheng C, Tsai HT, Fu AZ, Barac A, Atkins MB, et al. Cardiovascular toxicity after antiangiogenic therapy in persons older than 65 years with advanced renal cell carcinoma. Cancer. 2016;122:124-30. 74. Salgado M. Muñoz Langa J. Riesgo y Manejo de la Enfermedad Tromboembólica (ETE) en pacientes que Reciben Terapia Molecular Antiangiogénica (Anticuerpos Monoclonales e Inhibidores de Tirosina Quinasa). Revisiones científicas de la Sociedad Española de Oncología Médica. 75. Svendsen E, Karwinski B. Prevalence of pulmonary embolism at necropsy in patients with cancer. J Clin Pathol. 1989;42:135–9. 76. Tapson V. Acute pulmonary embolism. N Engl J Med. 2008;358:1037– 77. Agnelli G, Becattini C. Acute pulmonary embolism. N Engl J Med. 2010;363:266–74. 78. Jiménez-Fonseca P, Carmona-Bayonas A, Font C, Plasencia-Martínez J, Calvo-Temprano D, Otero R, et al. The prognostic impact of additional intrathoracic findings in patients withcancer-related pulmonary embolism. Clin Transl Oncol. 2017. https://doi.org/10.1007. 79. Hutten BA, Prins MH, Gent M, et al. Incidence of recurrent thromboembolic and bleeding complications among patients with venous thromboembolism in relation to both malignancy and achieved international normalized ratio: A retrospective analysis. J Clin Oncol. 2000;18:3078-83. DOI: 10.1200/ JCO.2000.18.17.3078 80. Prandoni P, Lensing AW, Piccioli A, et al. Recurrent venous thromboembolism and bleeding complications during anticoagulant treatment in patients with cancer and venous thrombosis. Blood. 2002;15:100:3484-8. DOI: 10.1182/blood-2002-01-0108 81. Khorana AA, O’Connell C, Agnelli G, Liebman HA, Lee AYY; Subcommittee on Hemostasis and Malignancy of the SSC of the ISTH. Incidental venous thromboembolism in oncology patients. J Thromb Haemost. 2012;10:2602- 4. Código seguro de Verificación : GEISER-c4d0-9a78-602d-40f8-9de7-db3b-ce73-3b71 | Puede verificar la integridad de este documento en la siguiente dirección : https://sede.administracionespublicas.gob.es/valida ÁMBITOPREFIJO CSV FECHA Y HORA DEL DOCUMENTO GEISER GEISER-c4d0-9a78-602d-40f8-9de7-db3b-ce73-3b71 28/10/2020 11:09:28 Horario peninsular Nº registro DIRECCIÓN DE VALIDACIÓN O00008744e2000053853 https://sede.administracionespublicas.gob.es/valida GEISER-c4d0-9a78-602d-40f8-9de7-db3b-ce73-3b71 87 82. Dentali F, Ageno W, Pierfranceschi MG, Imberti D, Malato A, Nitti C, et al. Prognostic relevance of an asymptomatic venous thromboembolism in patients with cancer. J Thromb Haemost. 2011;9:1081-3. 83. Shinagare AB, Okajima Y, Oxnard GR, Dipiro PJ, Johnson BE, Hatabu H, et al. Unsuspected pulmonary embolism in lung cancer patients: comparison of clinical characteristics and outcome with suspected pulmonary embolism. Lung Cancer. 2012;78:161-6. 84. Soler S, Delgado C, Ballaz A, Cisneros E, Malý R, Babalis D, et al.; RIETE Investigators. Unsuspected pulmonary embolism in patients with cancer. Thromb. Res. 2012;129(Suppl 1), S16-9. 85. Sun JM, Kim TS, Lee J, Park YH, Ahn JS, Kim H, et al. Unsuspected pulmonary emboli in lung cancer patients: the impact on survival and the significance of anticoagulation therapy. Lung Cancer. 2010;69:330-6. 86. Den Exter PL, Van Es J, Klok FA, Kroft LJ, Kruip MJ, Kamphuisen PW, et al. Risk profile and clinical outcome of symptomatic subsegmental acute pulmonary embolism. Blood. 2013;122:1144-9. 87. van der Hulle, T., den Exter, P. L., Planquette, B., Meyer, G., Soler, S., Monreal, M., …Klok, F. A. (2016). Risk of recurrent venous thromboembolism and major hemorrhage in cancer-associated incidental pulmonary embolism among treated and untreated patients: a pooled analysis of 926 patients. Journal of thrombosis and haemostasis : JTH, 14, 105-113. 88. Dentali F, Ageno W, Becattini C, Galli L, Gianni M, Riva N, et al. Prevalence and clinical historyof incidental asymptomatic pulmonary embolism: a meta-analysis. Thromb Res. 2010;125:518-22. 89. Singh R, Sousou T, Mohile S, Khorana AA. High rates of symptomatic and incidental thromboembolic events in gastrointestinal cancer patients. J Thromb Haemost. 2010;8:1879-81. 90. Van Es N, Bleker SM, Di Nisio M. Cancer-associated unsuspected pulmonary embolism. Thromb Res. 2014;133(Suppl.):S172-8. 91. D’Izarn MS, Prim AC, Planquette B, Revel MP, Avillach P, Chatellier G, et al. Risk factors and clinical outcome ofunsuspected pulmonary embolism in cancer patients: a case–control study.J. Thromb Haemost. 2012;10:2032-8. 92. Di Nisio M, Ferrante N, De Tursi M, Iacobelli S, Cuccurullo F, Buller HR, et al. Incidental venous thromboembolism in ambulatory cancer patients receiving chemotherapy. Thromb Haemost. 2010;104:1049-54. 93. Font C, Farrús B, Vidal L, Caralt TM, Visa L, Mellado B, et al. Incidental versus symptomatic venous thrombosis in cancer: a prospective observational study of 340 consecutive patients. Ann Oncol. 2011;22:2101-6. 94. O’Connell C, Razavi P, Liebman HA. Symptoms adversely impact survival among patients with cancer and unsuspected pulmonary embolism. J Clin Oncol. 2011;29:4208-9. 95. Shinagare AB, Guo M, Hatabu H, Krajewski KM, Andriole K, van den Abbeele AD, et al. Incidence of pulmonaryembolism in oncologic outpatients at a tertiary cáncer center. Cancer. 2011;117:3860-6. Código seguro de Verificación : GEISER-c4d0-9a78-602d-40f8-9de7-db3b-ce73-3b71 | Puede verificar la integridad de este documento en la siguiente dirección : https://sede.administracionespublicas.gob.es/valida ÁMBITOPREFIJO CSV FECHA Y HORA DEL DOCUMENTO GEISER GEISER-c4d0-9a78-602d-40f8-9de7-db3b-ce73-3b71 28/10/2020 11:09:28 Horario peninsular Nº registro DIRECCIÓN DE VALIDACIÓN O00008744e2000053853 https://sede.administracionespublicas.gob.es/valida GEISER-c4d0-9a78-602d-40f8-9de7-db3b-ce73-3b71 88 96. Tresoldi S, Flor N, Luciani A, Lombardi MA, Colombo B, Cornalba G. Contrast enhanced chest-MDCT in oncologic patients. Prospective evaluation of the prevalence of incidental pulmonary embolism and added value of thin reconstructions. Eur Radiol. 2015;25:3200-6. 97. Pena E, Kimpton M, Dennie C, Peterson R, Le Gal G, Carrier M. Difference in interpretation of computed tomography pulmonary angiography diagnosis of subsegmental thrombosis in patients with suspected pulmonary embolism. J Thromb Haemost. 2012;10:496-8. 98. Den Exter PL, van der Hulle T, Hartmann IJ, Jiménez D, Klok FA, Huisman MV, et al. Reliability of diagnosing incidental pulmonary embolism in cancer patients, Throm Res. 2015;136:531-4. 99. Den Exter PL, Hooijer J, Dekkers OM, Huisman MV. Risk of recurrent venous thromboembolism a nd mortality in patients with cancer incidentally diagnosed with pulmonary embolism: a comparison with symptomatic patients. J Clin Oncol. 2011;29:2405-9. 100. Font C, Carmona-Bayonas A, Beato C, Reig O, Saez A, Jimenez-Fonseca P, Plasencia JM, Calvo-Temprano D, Sanchez M, Benegas M, Biosca M, Varona D, Vicente MA, Faez L, Solis MD, de la Haba I, Antonio M, Madridano O, Castanon E, Martinez MJ et al. Clinical features and short-term outcomes of cancer patients with suspected and unsuspected pulmonary embolism: the EPIPHANY study. Eur Respir J 2017; 49: 1600282. 101. Napolitano M, Saccullo G, Malato A, et al. Optimal duration of low molecular weight heparin for the treatment of cancer-related deep vein thrombosis: The Cancer-DACUS Stud. J Clin Oncol. 2014;32:3607-12. DOI: 10.1200/JCO.2013.51.7433 102. Francis CW, Kessler CM, Goldhaber SZ, et al. Treatment of venous thromboembolism in cancer patients with dalteparin for up to 12 months: The DALTECAN study. J Thromb Haemost. 2015;13:1028-35. DOI: 10.1111/ jth.12923. 103. Jara-Palomares L, Solier-López A, Elías-Hernández T, et al. Tinzaparin in cancer associated thrombosis beyond 6 months: TiCAT study. Thromb Res. 2017;157:90-6. DOI: 10.1016/j.thromres.2017.07.004 104. Pina E, Antonio M, Peris J, et al. Bemiparin as a long-term treatment for venous thrombosis in cancer patients: the ELEBAMA study. Clin and Transl Oncol. 2019. DOI: 10.1007/s12094-019-02159-y. 105. Donzé J, Le Gal G, Fine MJ, Roy P-M, Sanchez O, Verschuren F, et al. Prospective validation of the Pulmonary Embolism Severity Index. A clinical prognostic model for pulmonary embolism. Thromb Haemost. 2008;100:943–8. 34. 106. Jiménez D, Aujesky D, Moores L, Gómez V, Lobo JL, Uresandi F, et al. Simplification of the pulmonary embolism severity index for prognostication in patients with acute symptomatic pulmonary embolism. Arch Intern Med.2010;170:1383–9. 107. Uresandi F, Otero R, Cayuela A, Cabezudo MA, Jimenez D, Laserna E, et al. A clinical prediction rule for identifying short-term risk of adverse events Código seguro de Verificación : GEISER-c4d0-9a78-602d-40f8-9de7-db3b-ce73-3b71 | Puede verificar la integridad de este documento en la siguiente dirección : https://sede.administracionespublicas.gob.es/valida ÁMBITOPREFIJO CSV FECHA Y HORA DEL DOCUMENTO GEISER GEISER-c4d0-9a78-602d-40f8-9de7-db3b-ce73-3b71 28/10/2020 11:09:28 Horario peninsular Nº registro DIRECCIÓN DE VALIDACIÓN O00008744e2000053853 https://sede.administracionespublicas.gob.es/valida GEISER-c4d0-9a78-602d-40f8-9de7-db3b-ce73-3b71 89 in patients with pulmonary thromboembolism. Arch Bronconeumol. 2007;43:617–22. 108. Wicki J, Perrier A, Perneger TVV, Bounameaux H, Junod AF. Predicting adverse outcome in patients with acute pulmonary embolism: a risk score. Thromb Haemost. 2000;84(4):548–52. 109. Kline JA, Roy PM, Than MP, Hernandez J, Courtney DM, Jones AE, et al. Derivation and validation of a multivariate model to predict mortality from pulmonary embolism with cancer: the POMPE-C tool. Thromb Res. 2012;129:e194–9. 36. 110. Den Exter PL, Jiménez D, Kroft LJM, Huisman MV. Outcome of incidentally diagnosed pulmonary embolism in patients with malignancy. Curr Opin Pulm Med. 2012;18:399–405. 111. Carmona-Bayonas A, Font C, Jiménez-Fonseca P, Fenoy F, Otero R, Beato C, et al. On the necessity of new decision-making methods for cancerassociated, symptomatic, pulmonary embolism. Thromb Res. 2016;143:76– 85. 112. Quinlan DJ, McQuillan A, Eikelboom JW. Low-molecularweight heparin compared with intravenous unfractionated heparin for treatment of pulmonary embolism: a meta-analysis of randomized, controlled trials. Ann Intern Med 2004; 3: 175–183. 113. Kearon C, Kahn SR, Agnelli G, et al. Antithrombotic therapy for venous thromboembolic disease: American College of Chest Physicians Evidence- Based Clinical Practice Guidelines (8th Edition). Chest 2008; 133 (6 Suppl): 454S–545S. 114. Squizzato A, Galli M, Dentali F, et al. Outpatient treatment and early discharge of symptomatic pulmonary embolism: a systematic review. Eur Respir J 2009; 33: 1148–1155. 115. Konstantinides SV, Torbicki A, Agnelli G, Danchin N, Fitzmaurice D, Galiè N, Gibbs JS, Huisman MV, Humbert M, Kucher N, Lang I, Lankeit M, Lekakis J, Maack C, Mayer E, Meneveau N, Perrier A, Pruszczyk P, Rasmussen LH, Schindler TH et al. 2014 ESC guidelines on the diagnosis and management of acute pulmonary embolism. Eur Heart J 2014; 35: 3033–69. 116. Kearon C, Akl EA, Ornelas J, Blaivas A, Jimenez D, Bounameaux H, Huisman M, King CS, Morris TA, Sood N, Stevens SM, Vintch JRE, Wells P, Woller SC, Moores L. Antithrombotic therapy for VTE disease: CHEST guideline and expert panel report. Chest 2016; 149: 315–52. 117. Aujesky D, Obrosky DS, Stone RA, Auble TE, Perrier A, Cornuz J, Roy PM, Fine MJ. Derivation and validation of a prognostic model for pulmonary embolism. Am J Respir Crit Care Med 2005; 172: 1041–6. 118. Elias A, Mallett S, Daoud-Elias M, Poggi JN, Clarke M. Prognostic models in acute pulmonary embolism: a systematic review and meta-analysis. BMJ Open 2016; 6: e010324. 119. Singer AJ, Thode HC, Peacock WF. Admission rates for emergency department patients with venous thromboembolism and estimation of Código seguro de Verificación : GEISER-c4d0-9a78-602d-40f8-9de7-db3b-ce73-3b71 | Puede verificar la integridad de este documento en la siguiente dirección : https://sede.administracionespublicas.gob.es/valida ÁMBITOPREFIJO CSV FECHA Y HORA DEL DOCUMENTO GEISER GEISER-c4d0-9a78-602d-40f8-9de7-db3b-ce73-3b71 28/10/2020 11:09:28 Horario peninsular Nº registro DIRECCIÓN DE VALIDACIÓN O00008744e2000053853 https://sede.administracionespublicas.gob.es/valida GEISER-c4d0-9a78-602d-40f8-9de7-db3b-ce73-3b71 96 ANEXO 3. CONFORMIDAD DEL CEIC Código seguro de Verificación : GEISER-c4d0-9a78-602d-40f8-9de7-db3b-ce73-3b71 | Puede verificar la integridad de este documento en la siguiente dirección : https://sede.administracionespublicas.gob.es/valida ÁMBITOPREFIJO CSV FECHA Y HORA DEL DOCUMENTO GEISER GEISER-c4d0-9a78-602d-40f8-9de7-db3b-ce73-3b71 28/10/2020 11:09:28 Horario peninsular Nº registro DIRECCIÓN DE VALIDACIÓN O00008744e2000053853 https://sede.administracionespublicas.gob.es/valida GEISER-c4d0-9a78-602d-40f8-9de7-db3b-ce73-3b71 97 ANEXO 4. HOJA DE INFORMACIÓN AL PACIENTE Título: “Tromboembolismo pulmonar en pacientes con neoplasia: características clínicas y análisis de factores pronósticos para el tratamiento domiciliario”. Estudio EPIPHANY. Promotor: Asociación de Investigación de la Enfermedad Tromboembólica de la Región de Murcia En el Servicio de Oncología del centro………………………………………………….. se está realizando un estudio en el que se le invita a participar después de que haya leído la información que se le facilita en estas páginas, y haya consultado y aclarado todas las dudas. Pregunte a su médico cualquier duda, y solicítele cualquier aclaración que considere necesaria, para que pueda decidir de forma libre y con la información necesaria, si quiere o no participar en este estudio. La embolia de pulmón es una de las complicaciones más relevantes que ocurren en pacientes con neoplasias y/o pacientes tratados con quimioterapia. Para este tipo de patología se utilizan anticoagulantes, que permiten evitar la aparición de eventos nuevos en un número muy elevado de casos. No obstante, aún hay aspectos del tratamiento que no se conocen del todo. En particular, la mayoría de los estudios que existen sobre este tipo de complicación se han realizado principalmente en pacientes que, o bien no tenían neoplasias, o no estaban recibiendo quimioterapia. Se piensa que estos factores hacen que el tratamiento sea un poco más complicado, por el mayor riesgo de sangrados y recaídas de la trombosis en estos casos. Además, el estudio inicial de las neoplasias y el control de la eficacia de la quimioterapia implica la necesidad de hacer estudios radiológicos frecuentes, principalmente “scanners”. Esto supone que en la actualidad se detectan muchas embolias de pulmón, que no han sido advertidas previamente por los pacientes porque causaban pocos síntomas, o estos eran confundidos con los propios de la enfermedad de base. En la actualidad, la mayoría de los oncólogos consideran que estos casos tienen que tratarse igual que aquellos en los que el paciente acude al Servicio de Urgencias por síntomas de embolia pulmonar. Sin embargo, como esta situación es relativamente nueva en medicina, todavía hay algunas dudas prácticas sobre cómo hay que clasificar algunos casos y cómo optimizar su tratamiento. La mayoría de los oncólogos piensan que se debería investigar más sobre las embolias de pulmón de los pacientes oncológicos, para mejorar la seguridad de los tratamientos y la calidad de vida de los pacientes. En este sentido se han desarrollado varias escalas que permiten pronosticar el riesgo de en cada situación. Sin embargo, existen motivos para pensar que estas clasificaciones podrían mejorarse, con el objetivo de aumentar la eficacia y la seguridad del tratamiento de soporte de esta complicación. El objetivo del estudio EPIPHANY es precisamente contribuir a aclarar estas cuestiones. Su participación consistiría en autorizar la obtención de determinados datos clínicos de su historia clínica, sin llevarse a cabo ninguna modificación en el manejo habitual de estos episodios. Los resultados de esta investigación podrían ayudarnos a esclarecer qué pacientes tienen un mayor riesgo de complicaciones, y por tanto, a intentar reducir en el futuro la incidencia de las mismas. Código seguro de Verificación : GEISER-c4d0-9a78-602d-40f8-9de7-db3b-ce73-3b71 | Puede verificar la integridad de este documento en la siguiente dirección : https://sede.administracionespublicas.gob.es/valida ÁMBITOPREFIJO CSV FECHA Y HORA DEL DOCUMENTO GEISER GEISER-c4d0-9a78-602d-40f8-9de7-db3b-ce73-3b71 28/10/2020 11:09:28 Horario peninsular Nº registro DIRECCIÓN DE VALIDACIÓN O00008744e2000053853 https://sede.administracionespublicas.gob.es/valida GEISER-c4d0-9a78-602d-40f8-9de7-db3b-ce73-3b71 98 Pacientes participantes en el estudio Se prevé una participación de 1625 pacientes. Procedimientos del estudio A lo largo del tratamiento de su episodio de embolia de pulmón, su médico recogerá una serie de parámetros sobre su estado de salud y evolución. La información necesaria para el estudio será recogida de su historia clínica y de las entrevistas que mantenga con su médico. Esta información consiste en parámetros analíticos, radiológicos y variables relacionadas con su historial clínico previo, datos clínicos del episodio actual, y datos referentes a la evolución de su patología (como por ejemplo, aparición de nuevas trombosis, de sangrado, etc). Beneficios y riesgos de la participación en el estudio Usted será tratado según la practica clínica habitual de su médico. No existen beneficios específicos relacionados con su participación, ni tampoco tendrá un riesgo adicional diferente al que de por sí tiene su enfermedad. El beneficio del estudio proviene de la obtención de datos que completarán el conocimiento de la enfermedad. Este hecho podrá ser usado por la comunidad científica y médica, para establecer nuevas investigaciones y medidas terapéuticas, que redundará, finalmente, en una mejora asistencial de los pacientes con embolia de pulmón. Carácter voluntario de la participación Si decide participar en este estudio se le pedirá que firme un formulario de consentimiento escrito. Si después de pensarlo, decide no participar en el estudio, o una vez que está participando posteriormente cambia de idea, por favor, informe a su médico. Es usted quien tiene que decidir libremente si participar o no, y su médico no tomará partido respecto a la decisión que tome, ni la juzgará su decisión. Si elige abandonar el estudio después de decidir su participación (incluida la posibilidad de que sus datos se destruyan y no resulten analizados), no tendrá que explicar los motivos que le han llevado a tomar esa decisión, y se le ofrecerá el tratamiento que su médico piense que se adecua mejor y la misma calidad asistencial. Su participación, por tanto, es de carácter voluntario y si decide retirarse del estudio no se alterará su relación con los médicos, ni se producirá ningún perjuicio en su seguimiento clínico ni en su tratamiento. También el promotor podrá terminar el estudio, durante el desarrollo del mismo. Confidencialidad de los datos personales Toda la información relativa al paciente será tratada de forma estrictamente confidencial. El paciente sólo será identificado por un número. El tratamiento de los datos de carácter personal requeridos en este ensayo se rige por la Ley Orgánica 15/1999. De acuerdo a lo que establece la legislación mencionada, usted puede ejercer el derecho de acceso, modificación, oposición y cancelación de datos, para lo cual deberá dirigirse a su médico del estudio. La información obtenida de este estudio no podrá ser revelada a ninguna persona sin su consentimiento por escrito, excepto a su médico o sus colaboradores, al promotor del estudio o sus representantes, a los coordinadores, a los Comités Éticos de Investigación Clínica de los hospitales donde se esté realizando el estudio y, en el caso de que se requiera, a las autoridades competentes de las Comunidades Autónomas. Código seguro de Verificación : GEISER-c4d0-9a78-602d-40f8-9de7-db3b-ce73-3b71 | Puede verificar la integridad de este documento en la siguiente dirección : https://sede.administracionespublicas.gob.es/valida ÁMBITOPREFIJO CSV FECHA Y HORA DEL DOCUMENTO GEISER GEISER-c4d0-9a78-602d-40f8-9de7-db3b-ce73-3b71 28/10/2020 11:09:28 Horario peninsular Nº registro DIRECCIÓN DE VALIDACIÓN O00008744e2000053853 https://sede.administracionespublicas.gob.es/valida GEISER-c4d0-9a78-602d-40f8-9de7-db3b-ce73-3b71 99 Los expertos autorizados del promotor podrán supervisar la realización del estudio a través de la denominada monitorización o auditoria, para que puedan confirmar que la información recogida durante el estudio es exacta. Estos expertos, así como los miembros de las autoridades, tienen el derecho de inspeccionar los datos médicos originales (historia médica, datos de laboratorio, etc.) del paciente. Pero siempre se mantendrá la confidencialidad de los datos según la legislación vigente. En la práctica, la transmisión de la información se hará de forma que no permita identificar al paciente. El médico y sus colaboradores en el estudio transmitirán la información a través de un CRD electrónico al servidor dispuesto para tal fin. Los datos finalmente registrados en la base de datos central serán analizados por el promotor y el Servicio de Hematología y Oncología Médica del Hospital Morales Meseguer. Los resultados obtenidos en este estudio se usarán para presentaciones o publicaciones científicas. En el caso de que los resultados de este estudio se publicasen, el nombre del paciente no será nunca mencionado. En dichas publicaciones o presentaciones se mantendrá la confidencialidad de los datos, de acuerdo con la Ley Orgánica de protección de datos de carácter personal 15/1999, de 13 de diciembre. Debe saber que este estudio ha sido aprobado por el Comité Ético y que se realizará cumpliendo la legislación europea y española vigente para este tipo de estudios. Persona de contacto Durante todo el estudio podrá formular cualquier pregunta que tenga. Si tiene algún problema o más preguntas sobre el estudio, póngase en contacto con la persona indicada a continuación: Nombre: …………………………………………………………………………………………… Dirección: …………………………………………………………………………………………… Teléfono: …………………………………………………………………………………………… Código seguro de Verificación : GEISER-c4d0-9a78-602d-40f8-9de7-db3b-ce73-3b71 | Puede verificar la integridad de este documento en la siguiente dirección : https://sede.administracionespublicas.gob.es/valida ÁMBITOPREFIJO CSV FECHA Y HORA DEL DOCUMENTO GEISER GEISER-c4d0-9a78-602d-40f8-9de7-db3b-ce73-3b71 28/10/2020 11:09:28 Horario peninsular Nº registro DIRECCIÓN DE VALIDACIÓN O00008744e2000053853 https://sede.administracionespublicas.gob.es/valida GEISER-c4d0-9a78-602d-40f8-9de7-db3b-ce73-3b71 100 ANEXO 5. FORMULARIO DE CONSENTIMIENTO INFORMADO Título: “Tromboembolismo pulmonar en pacientes con neoplasia: características clínicas y análisis de factores pronósticos para el tratamiento domiciliario”. Estudio EPIPHANY. Promotor: Asociación de Investigación de la Enfermedad Tromboembólica de la Región de Murcia. Yo,……………………………………………………………………… (nombre y apellidos del paciente) He recibido la información contenida en la hoja de información al paciente sobre el estudio titulado: “Tromboembolismo pulmonar en pacientes con neoplasia: características clínicas y análisis de factores pronósticos para el tratamiento domiciliario”. He podido hacer preguntas sobre el estudio. • He recibido suficiente información sobre el estudio. • He hablado con el doctor…………………………………………… Comprendo que mi decisión sobre la participación en el estudio es voluntaria. Comprendo que puedo retirarme del estudio: • Cuando quiera. • Sin tener que dar explicaciones. • Sin que esto repercuta en sus cuidados médicos. Entiendo que al acceder a participar en este estudio, consiento en la recogida, tratamiento, cesión y transferencia (si procede) de mis datos personales, con respeto del anonimato para fines de atención sanitaria y/o investigación médica. Presto libremente mi conformidad para participar en el estudio y que mis datos puedan ser utilizados con fines de investigación. Recibiré una copia firmada de la hoja de información y del consentimiento informado. …………………………………………………………………………………………… Nombre y apellidos del paciente (en mayúsculas) Firma del paciente: Fecha _____/_____/_____ ………………………..………………………………………………………………… Nombre y apellidos del investigador (en mayúsculas) Firma del investigador: Fecha _____/_____/_____ …………………………………………………………………………………………… Código seguro de Verificación : GEISER-c4d0-9a78-602d-40f8-9de7-db3b-ce73-3b71 | Puede verificar la integridad de este documento en la siguiente dirección : https://sede.administracionespublicas.gob.es/valida ÁMBITOPREFIJO CSV FECHA Y HORA DEL DOCUMENTO GEISER GEISER-c4d0-9a78-602d-40f8-9de7-db3b-ce73-3b71 28/10/2020 11:09:28 Horario peninsular Nº registro DIRECCIÓN DE VALIDACIÓN O00008744e2000053853 https://sede.administracionespublicas.gob.es/valida GEISER-c4d0-9a78-602d-40f8-9de7-db3b-ce73-3b71 101 ANEXO 6. FORMULARIO DE CONSENTIMIENTO ORAL ANTE TESTIGOS Título: “Tromboembolismo pulmonar en pacientes con neoplasia: características clínicas y análisis de factores pronósticos para el tratamiento domiciliario”. Estudio EPIPHANY. Promotor: Asociación de Investigación de la Enfermedad Tromboembólica de la Región de Murcia Yo,………………………………………………………………………………… (nombre y apellidos del testigo imparcial) confirmo que el paciente ………………………………………………………………………….... ,(nombre y apellidos del paciente) ha recibido la información contenida en la hoja de información al paciente sobre el estudio titulado “Tromboembolismo pulmonar en pacientes con neoplasia: características clínicas y análisis de factores pronósticos para el tratamiento domiciliario”. • Ha podido hacer preguntas sobre el estudio. • Ha recibido suficiente información sobre el estudio. • Ha hablado con el doctor………………………………………………….. Comprende que su decisión sobre la participación en el estudio es voluntaria. Comprende que puede retirarse del estudio: • Cuando quiera. • Sin tener que dar explicaciones. • Sin que esto repercuta en sus cuidados médicos. Entiende que al acceder a participar en este estudio, consiente en la recogida, tratamiento, cesión y transferencia (si procede) de sus datos personales, con respeto del anonimato para fines de atención sanitaria y/o investigación médica. Presta libremente su conformidad para participar en el estudio y que sus datos puedan ser utilizados con fines de investigación. Recibirá una copia firmada de la hoja de información y del consentimiento informado. Nombre y apellidos del testigo imparcial (en mayúsculas) Firma del paciente: Fecha _____/_____/_____ …………………………………………………………………………………………… Nombre y apellidos del investigador (en mayúsculas) Firma del investigador: Fecha _____/_____/_____ …………………………………………………………………………………………… Código seguro de Verificación : GEISER-c4d0-9a78-602d-40f8-9de7-db3b-ce73-3b71 | Puede verificar la integridad de este documento en la siguiente dirección : https://sede.administracionespublicas.gob.es/valida ÁMBITOPREFIJO CSV FECHA Y HORA DEL DOCUMENTO GEISER GEISER-c4d0-9a78-602d-40f8-9de7-db3b-ce73-3b71 28/10/2020 11:09:28 Horario peninsular Nº registro DIRECCIÓN DE VALIDACIÓN O00008744e2000053853 https://sede.administracionespublicas.gob.es/valida GEISER-c4d0-9a78-602d-40f8-9de7-db3b-ce73-3b71