Seguridad del tratamiento esteroideo y eficacia de la profilaxis infecciosa y de la osteoporosis/osteopenia en sujetos con Púrpura Trombótica Inmune

Seguridad del tratamiento esteroideo y eficacia de la profilaxis infecciosa y de la osteoporosis/osteopenia en sujetos con Púrpura Trombótica Inmune TRABAJO DE FIN DE GRADO SALMA PASCUAL SORDO FACULTAD DE FARMACIA UNIVERSIDAD DE SEVILLA Universidad De Sevilla Facultad De Farmacia Trabajo de Fin de Grado (TGF) TFG de carácter experimental Grado en Farmacia Seguridad del tratamiento esteroideo y eficacia de la profilaxis infecciosa y de la osteoporosis/osteopenia en sujetos con Púrpura Trombótica Inmune Autora: Salma Pascual Sordo Tutoras: Laila Abdel-Kader Martín y María Antonia Pérez Moreno Área de Prácticas tuteladas: Hospital Universitario Virgen del Rocío Sevilla, julio 2023 1 Resumen: Introducción: En los pacientes con Púrpura Trombocitopénica Idiopática (PTI), los tratamientos prolongados, con dosis elevadas de corticoides son frecuentes. Con el fin de reducir el riesgo de infecciones y el desarrollo de osteoporosis/osteopenia, dos efectos adversos importantes asociados a este tratamiento, se podrían utilizar tratamientos profilácticos. Objetivo: Evaluar la incidencia de efectos adversos asociados al uso de corticoides a largo plazo. Como objetivos secundario analizar la frecuencia de uso y la eficacia de la profilaxis infecciosa y profilaxis para la osteoporosis/osteopenia. Material y métodos: Estudio de cohortes, observacional y retrospectivo de pacientes con PTI, tratados con corticoides entre el 20 de febrero de 1972 y el 1 de junio de 2023. Los pacientes con diagnóstico PTI fueron obtenidos del registro interno del Servicio de hematología del HVR y la recopilación de datos se realizó utilizando los programas Dyraya® y Athos Prismas®. Se construyó una base de datos en Microsoft Excel®. Para el análisis estadístico de datos, se utilizó el software SPSS® v25. Se emplearon estadísticas descriptivas y de frecuencia y tablas de contingencia con el estadístico de Chi cuadrado. Resultados: Un total de 164 pacientes con PTI tratados con CO en el HVR cumplieron los criterios de inclusión. La tasa de respuesta completa al tratamiento (≥100.000 plaquetas) fue del 44,5%. En general, los pacientes con PTI presentan más de una infección, con diversas localizaciones. Las infecciones hospitalarias son escasas (2,4%, n=4). La incidencia de infecciones domiciliarias es sin embargo mayor (28.1%, n=46). Tan sólo el 25,4% de los pacientes con PTI que precisan CO a largo plazo reciben profilaxis antiinfecciosa. Un total de 6,7% desarrollaron osteoporosis/ osteopenia. Sólo un 39,9% recibieron profilaxis para la osteoporosis/osteopenia. Se observa una mayor tendencia al desarrollo de osteoporosis/osteopenia e infecciones en los pacientes con un mayor tiempo en tratamiento con CO. Conclusión: El riesgo de sufrir infecciones y osteoporosis/osteopenias en pacientes con PTI aumenta conforme aumenta la duración del tratamiento. Es necesaria la implementación de protocolos de manejo de profilaxis de infecciones y de osteoporosis y osteopenia en pacientes con PTI. 2 Palabras clave: púrpura trombocitopénica idiopática, corticoides, infecciones, osteoporosis/osteopenia, profilaxis. Abreviaturas:  PTI: Púrpura trombocitopénica idiopática  CO: corticoide  EU: Unión Europea  FDA: Administración de Alimentos y Medicamentos  COX 2: ciclooxigenasas-2  IL-2: Interleucina-2  IGF-1: Factor de crecimiento similar a la insulina 1  TNF- α: factor de necrosis tumoral alfa  IL-1: interleucina-1  PABA: ácido p-aminobenzoico  DXM: dexametasona  PRD: prednisona  IGIV: inmunoglobulina intravenosa  TPO: trombopoyetina  ATPO: análogos de la trombopoyetina  TPOR: receptor de la trombopoyetina  RTX: rituximab  RAM: reacciones adversas a medicamentos  IV: intravenosa  EPOC: enfermedad pulmonar obstructiva crónica  DM: diabetes mellitus  HTA: hipertensión arterial  IQ: intervención quirúrgica  ITU: infección del tracto urinario  SNC: sistema nervioso central  IR: Insuficiencia respiratoria 3 Lista de tablas: Tabla 1. Edad .................................................................................................................. 22 Tabla 2. Peso ................................................................................................................... 22 Tabla 3. Hábito tabáquico ............................................................................................... 23 Tabla 4. Comorbilidades basales .................................................................................... 23 Tabla 5. Infecciones hospitalarias/domiciliarias ............................................................. 24 Tabla 6. Osteoporosis/osteopenia ................................................................................... 25 Tabla 7. Fracturas ........................................................................................................... 25 Tabla 8. Tratamientos recibidos ...................................................................................... 26 Tabla 9. CO recibidos ..................................................................................................... 26 Tabla 10. Respuesta final de los CO ............................................................................... 27 Tabla 11. Profilaxis infecciosa ........................................................................................ 27 Tabla 12. Profilaxis para la osteoporosis/osteopenia ...................................................... 28 Tabla 13. Profilaxis en infecciones hospitalarias ............................................................ 29 Tabla 14. Profilaxis en infecciones domiciliarias ........................................................... 29 Tabla 15. Profilaxis para la osteoporosis ........................................................................ 30 4 Índice 1. Introducción .............................................................................................................. 6 1.1. Generalidades de la Púrpura Trombocitopénica Idiopática ............................... 6 1.2. Epidemiología .................................................................................................... 7 1.3. Diagnóstico ........................................................................................................ 7 1.4. Líneas de tratamiento ......................................................................................... 7 1.4.1. Primeria línea de tratamiento de PTI .......................................................... 8 1.4.2. Tratamiento de emergencia. ....................................................................... 9 1.4.3. Segunda línea de tratamiento de PTI .......................................................... 9 1.4.4. Tercera línea del tratamiento de PTI ........................................................ 11 1.5. Osteoporosis secundaria inducida por CO ....................................................... 13 1.5.1. Fisiopatología de la osteoporosis secundaria inducida por CO ................ 13 1.5.2. Tratamiento de la osteoporosis secundaria inducida por CO ................... 14 1.6. Riesgo de infecciones aumentado por el uso de CO. ....................................... 15 1.6.1. Tratamientos profilácticos ........................................................................ 16 2. Objetivo ................................................................................................................... 17 3. Material y método ................................................................................................... 17 3.1. Diseño del estudio ............................................................................................ 17 3.2. Ámbito del estudio ........................................................................................... 17 3.2.1. Ámbito espacial ........................................................................................ 17 3.2.2. Ámbito temporal ....................................................................................... 17 3.3. Población a estudio .......................................................................................... 17 3.3.1. Muestra del estudio ................................................................................... 17 3.3.2. Criterios de inclusión ................................................................................ 17 3.3.3. Criterios de exclusión ............................................................................... 17 3.4. Recogida de datos ............................................................................................ 18 3.5. Definición de variables .................................................................................... 18 3.5.1. Variables sociodemográficas y antropométricas ...................................... 18 3.5.2. Comorbilidades basales ............................................................................ 18 3.5.3. Tratamientos recibidos ............................................................................. 20 3.5.4. Medida de eficacia y seguridad ................................................................ 21 3.6. Procesamiento y análisis estadístico de los datos ............................................ 21 4. Resultado y discusión .............................................................................................. 22 5 4.1. Variables sociodemográficas y antropométricas de los pacientes.................... 22 4.1.1. Comorbilidades basales (Tabla 4) ................................................................ 23 4.1.2. Infecciones hospitalarias/domiciliarias (Tabla 5) ..................................... 24 4.1.3. Osteoporosis/osteopenia previa y posterior al diagnóstico de PTI (Tabla 6) ……………………………………..………………………………………………24 4.1.4. Fracturas previas y posteriores al diagnóstico de PTI (Tabla 7) .............. 25 4.2. Tratamientos recibidos (Tabla 8) ..................................................................... 25 4.3. Profilaxis .......................................................................................................... 27 4.3.1. Tratamiento para la profilaxis infecciosa (Tabla 11) ................................ 27 4.3.2. Profilaxis para la osteoporosis/osteopenia (Tabla 12) .............................. 28 4.4. Evaluación de la profilaxis en infecciones hospitalarias/ domiciliarias. ......... 28 4.4.1. Profilaxis en infecciones hospitalarias (Tabla 13) .................................... 28 4.4.2. Profilaxis en infecciones domiciliarias (Tabla 14) ................................... 29 4.5. Evaluación de la profilaxis para la osteoporosis/osteopenia ........................... 29 4.5.1. Profilaxis para la osteoporosis (Tabla 15) ................................................ 29 4.5.2. Profilaxis para la osteopenia (Tabla 16) ................................................... 30 5. Conclusiones ........................................................................................................... 31 6. Bibliografía.............................................................................................................. 32 12 1.4.4.2. Ciclosporina A La ciclosporina A es un inmunosupresor que atenúa la respuesta inmunitaria celular, especialmente disminuyendo la producción de anticuerpos dependientes de células T colaboradoras, inhibiendo la producción de IL-2. Se puede utilizar en monoterapia o acompañado de CO. Su dosis oscila entre 2,5 mg/kg hasta 3 mg/kg al día por vía oral (Espinoza-Valdespino et al., 2016.; Provan et al., 2019). Algunas de sus RAM incluyen HTA, afectación renal, hipertricosis, hipertrofia de próstata (Provan et al., 2019, 2010). 1.4.4.3. Azatioprina La azatioprina es un profármaco cuyo mecanismo de acción aún no se ha descrito con exactitud, pero se cree que sus metabolitos activos interfieren en las enzimas encargadas de la síntesis de novo de purinas, necesarios para la replicación del ADN y síntesis de ARN. Además, interfieren en numerosas vías de biosíntesis de ácidos nucleicos esenciales en la proliferación de células que intervienen en la respuesta inmune. Se administra a una dosis de 1-2 mg/kg/día por vía oral, siendo la dosis máxima 150 mg (AEMPS., 2021a; Espinoza-Valdespino et al., 2016.). Algunas de sus RAM incluyen astenia, neutropenia, hepatotoxicidad, riesgo de neoplasias secundarias (Provan et al., 2019, 2010). 1.4.4.4. Danazol El danazol inicialmente se desarrolló para el tratamiento de la endometriosis. Aun no se comprende completamente su mecanismo de acción en la PTI. Se ha demostrado que es capaz de bloqueas la actividad de los macrófago y reducir el número de receptores Fc, por lo que se considera un modulador inmunológico efectivo. Se utilizan dosis de entre 400-800 mg/día por vía oral (Edelmann et al., 1990; Espinoza-Valdespino et al., 2016.; Provan et al., 2019). Algunas de sus RAM incluyen acné, hirsustismo, amenorrea, hepatotoxicidad (Provan et al., 2019, 2010). 1.4.4.5. Dapsona La dapsona es un agente antimicrobiano utilizado en el tratamiento de enfermedades como la lepra. Se ha observado que utilizando 75-100 mg diarios de este fármaco se consigue aumentar el recuento de plaquetas, probablemente al interfiere con el proceso de fagocitosis de los macrófagos de aquellas plaquetas marcadas por los anticuerpos (Beléndez et al., 2009; Provan et al., 2019). Algunas de sus RAM incluyen náuseas, dispepsia, metahemoglobinuria, exantema, hemolisis por deficiencia de glucosa-6-PDH (Provan et al., 2019, 2010). 13 1.5. Osteoporosis secundaria inducida por CO La osteoporosis inducida por CO es la osteoporosis secundaria más común. El tiempo y la dosis de CO por vía oral está directamente asociado con una rápida pérdida de la densidad ósea y un aumento del riesgo de fracturas, que se observa entre los 3 y 6 meses después de comenzar el tratamiento. Aunque el riesgo de sufrir una fracturas es alto durante todo el periodo de terapia con CO, disminuye después de suspender el tratamiento. A pesar de esto, no está claro si es posible recuperar los niveles de densidad ósea iniciales (Berris et al., 2007). 1.5.1. Fisiopatología de la osteoporosis secundaria inducida por CO 1.5.1.1. Osteoblastos Los osteoblastos, células formadoras de tejido óseo, se ven afectados por los CO ya que bloquean a sus células precursoras, células madre mesenquimales, impidiendo su diferenciación a osteoblasto y desviándose hacia la vía adipocitaria. Además, interfieren en la replicación de los osteoblastos (Mirza and Canalis, 2015). 1.5.1.2. Osteocitos Los osteocitos son las células más comunes del esqueleto y desempeñan un papel vital en el control de la remodelación ósea. Los CO, al afectar a los osteocitos modifican las características de la matriz que rodea las lagunas osteocitarias, lo que provoca cambios de las propiedades mecánicas del tejido óseo. Y al igual que en el caso de los osteoblastos, también promueven la apoptosis de los osteocitos (Briot and Roux, 2013). 1.5.1.3. Osteoclastos Los CO produce un desequilibrio sobre los huesos ya formados, a favor de la resorción ósea. Provocan el incremento del número de osteoclastos y células especializadas en la degradación del hueso (Briot and Roux, 2013). 1.5.1.4. Efectos indirectos sobre el hueso A dosis farmacológicas, los CO reducen la absorción del calcio a nivel del intestino, aumentan la eliminación renal y bloquean los efectos de la vitamina D. Producen un impacto negativo sobre el tejido óseo, debido a que el calcio es un elemento fundamental para la mineralización y formación de los huesos. La vitamina D desempeña un papel importante en la regulación del metabolismo y absorción del calcio. Una disminución de los niveles de calcio implica la necesidad del sistema a tener que contrarrestar la falta 14 disminuyendo la densidad ósea, y por lo tanto se incrementa el riesgo de osteoporosis (Briot, 2018). A dosis superiores, los CO conducen hipogonadismo y reducen el factor de crecimiento similar a la insulina I (IGF-1), siendo un motivo más de la degeneración ósea inducida por estos medicamentos (Ebeling et al., 2022). 1.5.2. Tratamiento de la osteoporosis secundaria inducida por CO Es importante revisar regularmente la dosis diaria de CO, ya que esto influye en el riesgo de fracturas. En el caso de pacientes con poca actividad física, se debe considerar la posibilidad de reducir la dosis o explorar otras opciones de tratamiento. Es fundamental evaluar el riesgo de caídas y tomar medidas preventivas en personas de edad avanzada (Berris et al., 2007). 1.5.2.1. Suplementos de calcio y vitamina D Tomar una cantidad adecuada de calcio reduce la pérdida de masa ósea en adultos. Por otro lado, la vitamina D desempeña un papel crucial al estimular la absorción intestinal de calcio. Por lo tanto, ambos son elementos esenciales para mantener la homeostasis ósea (Carbonell et al., 2012). 1.5.2.2. Bifosfonatos: Alendronato, Risedronato, Zoledronato, Ibandronato Son compuesto sintéticos similar al pirofosfato, lo que les confieren una gran afinidad para unirse a la hidroxiapatita del hueso. Cuando se une al tejido óseo, previene la disolución de cristales de hidroxiapatita y la resorción ósea generada por los osteoclasto, consiguiendo aumentar la densidad mineral ósea en pacientes que siguen un tratamiento con CO. (Carranza et al., 2000). 1.5.2.3. Denosumab El denosumab es un anticuerpo monoclonal humano obtenido por tecnología de ADN recombinante. Actúa uniéndose de manera específica y selectica al ligando del receptor activado del factor nuclear kappa-B, que se encuentra en la superficie de los osteoclastos y precursores celulares que desempeñan los procesos de su activación y diferenciación. Esto provoca una disminución de la resorción ósea (Edo, 2011). 15 1.6. Riesgo de infecciones aumentado por el uso de CO. Los CO son fármacos con efecto inmunosupresor, ya que tienen la capacidad de modular diversas funciones del sistema inmunológico. Esta propiedad puede ser beneficiosa para el abordaje terapéutico de enfermedades inflamatorias y autoinmunes. Sin embargo, hay que tener en cuenta que su capacidad para suprimir al sistema inmunológico puede afectar a la capacidad del organismo para combatir de manera eficiente las infecciones, lo que aumenta el riesgo de padecerlas. Los CO tienen efectos inmunosupresores poco específicos y, por ello, pueden afectar tanto a respuestas inmunológicas perjudiciales como a las beneficiosas. El efecto inmunosupresor lo ejercen mediante (Coutinho and Chapman, 2011):  Inhibición de la síntesis de citocinas proinflamatorias, como son el factor de necrosis tumoral alfa (TNF-α) y la interleucina-1 (IL-1), elementos importante en la activación y reclutamiento de las células inmunitarias.  Bloqueo la migración de los leucocitos hasta los tejidos dañados, impidiendo que se produzca una respuesta inflamatoria.  Inhibición de la activación y proliferación de linfocitos T y B, lo que conlleva a una disminución de producción de anticuerpos.  Modificación de las funciones de los macrófagos y células dendríticas, responsables de presentar los antígenos a los linfocitos y controlar la respuesta del sistema inmune. Los CO pueden afectar a las principales barreras protectoras del organismo, piel y mucosas, aumentando la probabilidad de padecer infecciones por microorganismos patógenos. El riesgo de infecciones aumenta con la dosis y duración del tratamiento con CO. Es importante vigilar a los pacientes que reciben dosis altas y prolongadas de CO, como en el caso de pacientes con PTI, para detectar posible signos que puedan indicar que el paciente está sufriendo una infección. Los síntomas de alerta a los que se debe prestar atención son la presencia de fiebre, enrojecimiento, dolor o inflamación de una zona específica del cuerpo. En algunos casos, se considera que el paciente debe recibir un tratamiento profiláctico junto con los CO. 16 1.6.1. Tratamientos profilácticos 1.6.1.1. Profilaxis con Cotrimoxazol. Sus principales principios activos son:  Trimetoprima: tiene actividad bacteriostática, mediante la inhibición reversible y selectiva de la enzima dihidrofolato reductasa bacteriana.  Sulfametoxazol: es un antiséptico bacteriostático de amplio espectro, análogo del ácido p-aminobenzoico (PABA). En conjunto, actúan de manera sinérgica inhibiendo la síntesis de folato, cofactor esencia en la biosíntesis de los ácidos nucleicos y, como consecuencia, de la síntesis de proteínas bacterianas, ejerciendo un efecto bactericida. (AEMPS, 2021b). 1.6.1.2. Profilaxis con antivirales: aciclovir. El aciclovir es un antiviral con actividad viroestática y análogo de la guanosina. Su mecanismo de acción consiste en inhibir específicamente la síntesis de ADN viral del virus de la varicela-zoster y del Herpes simplex 1 y 2 ( AEMPS, 2021c). 1.6.1.3. Profilaxis con antifúngicos: fluconazol. El fluconazol es un antifúngico con actividad fungistática. Inhiben la síntesis de ergosterol, componente de la membrana plasmática de los hongos. Aumenta la permeabilidad de la membrana y provoca la lisis celular (Agencia Española de Medicamento y Productos Sanitarios (AEMPS), 2022a). 1.6.1.4. Profilaxis con entecavir y/o lamivudina.  Entecavir: es un profármaco, antiviral y análogo de la guanina. Inhibe la enzima polimerasa del virus de la hepatitis B (AEMPS, 2017).  Lamivudina: es un antiviral que actúa como falso sustrato. Inhibe competitivamente la enzima transcriptasa inversa, bloqueando la replicación del AND viral. Inhibe débilmente las ADN-polimerasas celulares y mitocondriales de virus como el VIH-1, VIH-2 y virus de la hepatitis B (AEMPS, 2022b). 17 2. Objetivo El objetivo principal de este estudio es evaluar la incidencia de efectos adversos asociados al uso de corticoides a largo plazo en pacientes con PTI. Como objetivos secundario analizar la frecuencia de uso y la eficacia asociada a la profilaxis infecciosa y profilaxis para la osteoporosis/osteopenia en pacientes con PTI. 3. Material y método 3.1. Diseño del estudio Se trata de un estudio de cohortes, observacional y retrospectivo. 3.2. Ámbito del estudio 3.2.1. Ámbito espacial El estudio se lleva a cabo en el Hospital Universitario Virgen del Rocío dentro del Servicio de Farmacia del Hospital General. 3.2.2. Ámbito temporal Se selecciona retrospectivamente la cohorte de pacientes que diagnosticada de PTI, en el periodo 20 de febrero de 1972 hasta 1 de junio de 2023. 3.3. Población a estudio 3.3.1. Muestra del estudio Los pacientes incluidos en el estudio son pacientes diagnosticados con PTI, que inician tratamiento con CO, durante el periodo 20 de febrero de 1972 hasta 1 de junio de 2023 y que cumplen todos los criterios de inclusión y ninguno de exclusión. 3.3.2. Criterios de inclusión Pacientes con PTI tratados con CO, entre los años 1972 y 2023 en el Hospital Virgen del Rocío. 3.3.3. Criterios de exclusión Pacientes diagnosticados de PTI pero que no hayan recibido tratamiento con CO. Pacientes cuyos datos clínicos no estuvieran disponibles. 18 3.4. Recogida de datos Para obtener la información, se realiza una lectura exhaustiva de las historias clínicas electrónicos de los pacientes, utilizando el programa Dyraya® y el programa de prescripción electrónica Athos Primas®. Posteriormente, con esta información, se crea una base de datos utilizando del software Microsoft Excel®, donde se registran las siguientes variables sociodemográfica, antropométricas, clínicas y terapéuticas de cada paciente. 3.5. Definición de variables 3.5.1. Variables sociodemográficas y antropométricas  Sexo  Embarazo  Edad del paciente en el momento de la fecha del diagnóstico de PTI  Peso registrado más cercano a la fecha del diagnóstico de PTI  Hábito tabáquico 3.5.2. Comorbilidades basales  Patologías pulmonares: EPOC, asma, fibrosis bronquiectasia, cirugías y/o insuficiencia respiratoria (IR). o Si/No  Patologías cardiacas: miocardiopatía cardiaca, valvulopatías, arritmias, miocardiopatía hipertensiva y/o insuficiencia cardiaca. o Si/No  Isquemia previas o Si/No o Localización:  arterial periférica: claudicaciones, problemas eréctiles.  sistema nervioso central (SNC): ictus, accidente cerebrovascular  cardiacas: infarto, angina.  Otras comorbilidades: HTA, diabetes mellitus (DM), enfermedades autoinmunes, neoplasia y/u obesidad. o Si/No 19  Infecciones hospitalarias o Si/No o Localización de la infección  Infección tras un procedimiento quirúrgico (IQ)  Infección en las vías respiratorias altas  Infecciones en las vías respiratorias bajas  Infecciones del tracto urinario (ITU)  Infecciones en piel y tejidos  Infecciones óseas  Infeccione digestivas  Infecciones cardiacas  Infecciones neuronales  Infecciones renales  Herpes Zoster  Infección domiciliaria o Si/No o Localización de la infección  Infección tras un IQ  Infección en las vías respiratorias altas  Infecciones en las vías respiratorias bajas  Infecciones ITU  Infecciones en piel y tejidos  Infecciones óseas  Infeccione digestivas  Infecciones cardiacas  Infecciones neuronales  Infecciones renales  Herpes Zoster  Osteoporosis/osteopenia previa al diagnóstico de PTI o Si/No  Osteoporosis/osteopenia posterior al diagnóstico de PTI o Si/No 20  Fractura previa al diagnóstico de PTI o Si/No o Tipo de fractura  Espontánea  Traumática  Fractura posterior al diagnóstico de PTI o Si/No o Tipo de fractura  Espontánea  Traumática 3.5.3. Tratamientos recibidos  Tratamiento con inmunosupresores: Azatioprina, Ciclofosfamida, Micofenolato, Rituximab (RTX) (prescrito para otra patología que no sea PTI), Danazol, Inmunoglobulinas, Vincristina y/o Hidroxicloroquina o Si/No o Fecha de inicio  Tratamiento para PTI: Eltrombopag, Romiplostim, Avatrombopag, Fostamatinib y/o RTX o Si/No o Número de líneas de tratamiento  Tratamientos inductores de la osteoporosis: tiroxina, heparina, antiepilépticos, neurolépticos, quimioterapia, Hormona del crecimiento, inhibidores de la aromatasa, metrotexato, ciclosporina, vitamina A, retinoides, teofilina, omeprazol, antidepresivos tricíclicos, inhibidores selectivos de la recaptación de la serotonina, litio, diuréticos de asa y/o tiazolidinediona. o Si/No  Tratamiento con CO: PRD, DXM, metilprednisolona y/o deflazacort o Si/No o Duración del tratamiento con CO o Respuesta del tratamiento  Sin respuesta (< 30.000 plaquetas/μL)  Respuesta parcial (30.000-100.000 plaquetas/μL)  Respuesta completa (>100.000 plaquetas/ μL) 21  Corticodependencia  Profilaxis infecciosa o Profilaxis con cotrimoxazol: Si/No o Profilaxis con antivirales: aciclovir: Si/No o Profilaxis con antifúngicos: fluconazol: Si/No o Profilaxis con entecavir y/o lamivudina: Si/No  Profilaxis para la osteoporosis/osteopenia o Profilaxis con vitamina D: Si/No o Profilaxis con calcio: Si/No o Profilaxis con bifosfonatos o denosumab: alendronato, zolendronato, risedronato, ibandronato y/o denosumab: Si/No 3.5.4. Medida de eficacia y seguridad  Riesgo de fracturas relacionadas con la osteoporosis/osteopenia inducida por el uso de CO  Riesgo de desarrollar infecciones hospitalarias/domiciliarias respecto al tiempo de uso de los CO  Evaluación de la profilaxis en infecciones hospitalarias/domiciliarias o Cotrimoxazol o Aciclovir o Fluconazol o Entecavir y/o lamivudina  Riesgo de desarrollar osteoporosis/osteopenia respecto al tiempo de uso de los CO  Evaluación de la profilaxis para la osteoporosis/osteopenia o Vitamina D o Calcio o Bifosfonatos o denosumab 3.6. Procesamiento y análisis estadístico de los datos Se llevó a cabo un análisis estadístico de las variables sociodemográfica, antropométrica, clínicas y terapéuticas de cada paciente definidas en la base de datos creada en Microsoft Excel. Para realizar este análisis, se utilizó el programa estadístico SPSS® versión 25. Se realizó un análisis descriptivo de los datos y un análisis bivariante, a través de tablas de contingencia, aplicando el test estadístico de Chi cuadrado. 28 4.4.2. Profilaxis para la osteoporosis/osteopenia (Tabla 12) El 39,9% (n=77) de los pacientes que precisan CO a largo plazo reciben profilaxis para la osteoporosis/osteopenia. Se observa que la mayoría de los pacientes han recibido profilaxis con vitamina D (39,0%, n=64). Tabla 12. Profilaxis para la osteoporosis/osteopenia Profilaxis n % Vitamina D Si 64 39,0 No 100 61,0 Calcio Si 52 31,7 No 122 68,3 Profilaxis n % Fármaco N % Bifosfonatos o denosumab Si 32 19,5% Alendronato 26 15, 9 Zolendronato 1 0,6 Risedronato 5 3,0 Ibandronato 2 1,2 Denosumab 1 0,6 No 132 80,5% 4.5. Evaluación de la profilaxis en infecciones hospitalarias/ domiciliarias. 4.5.1. Profilaxis en infecciones hospitalarias (Tabla 13) La duración media del tratamiento con CO de aquellos pacientes que han padecido infecciones hospitalarias es igual a 6 años y 10 meses (2,4%, n=4). En cambio, aquellos pacientes que no han padecido infecciones hospitalarias, la duración media del tratamiento con CO es igual 2 años y 5 días (97,6%, n=160). Se puede observar que la tendencia a desarrollar infecciones hospitalarias es mayor a medida que aumenta la duración del tratamiento con CO (p=0,226). Se encontraron diferencias entre aquellos pacientes que recibieron profilaxis y los que no, de tal manera, que el número de pacientes que había sufrido infecciones hospitalarias es significativamente mayor en aquellos que habían recibido profilaxis (6.4% frente a una 0.9%). Sin embargo, otros factores de confusión han podido influir en estos resultados probablemente aquellos pacientes que reciben profilaxis son los de mayor gravedad. 29 Tabla 13. Profilaxis en infecciones hospitalarias Profilaxis p No Si Infecciones hospitalarias Si n 1 3 0,038 % 0,9 6,4 No n 116 44 % 99,1 93,6 4.5.2. Profilaxis en infecciones domiciliarias (Tabla 14) La duración media del tratamiento con CO en los que han padecido infecciones domiciliarias es igual a 5 años, 3 meses y 14 días (25,6%, n=42). Mientras que en los pacientes que no han sufrido infecciones domiciliarias es igual a 2 años, 1 mes y 11 días (74,7%, n=122). Por lo que, se han encontrado diferencia en cuanto a la duración del tratamiento con CO en aquellos pacientes que han desarrollado infecciones frente a los que no, existiendo un aumento de casos de infección a medida que aumenta el tiempo con CO (p=0,001). Los pacientes que realizaron profilaxis infecciosa parecen presentar cierta tendencia al desarrollo de infecciones domiciliarias en comparación con aquellos pacientes que no recibieron profilaxis (17,9% frente a un 44,7%). Tabla 14. Profilaxis en infecciones domiciliarias Profilaxis p No Si Infecciones domiciliarias Si n 21 21 0,000 % 17,9 44,7 No n 9 6 2 6 % 82,1 55,3 4.6. Evaluación de la profilaxis para la osteoporosis/osteopenia 4.6.1. Profilaxis para la osteoporosis (Tabla 15) La duración media del tratamiento con CO de aquellos pacientes que han padecido osteoporosis posterior al uso de los CO es igual a 5 años y 27 días. Por otro lado, en aquellos pacientes que no han padecido osteoporosis posterior al uso de CO, la duración media del tratamiento con CO es igual 2 años, 10 meses y 1 día. Se puede observar que existe una tendencia mayor a desarrollar osteoporosis a medida que hay un mayor tiempo en tratamiento con CO (p=0,329). Esta diferencia en la duración del tratamiento sugiere la posible relación entre el uso prolongado de CO y la aparición de osteoporosis. 30 Los pacientes que realizan profilaxis parecen presentar cierta tendencia al desarrollo de osteoporosis. Si bien, estos datos pueden estar sesgados por una prescripción de estos fármacos a aquellos pacientes que de entrada tienen un elevado riesgo de osteoporosis. Tabla 15. Profilaxis para la osteoporosis Profilaxis p No Si Osteoporosis post CO Si n 2 6 0,063 % 2,2 8,5 No n 91 6 5 % 9 7,8 91,5 4.6.2. Profilaxis para la osteopenia (Tabla 16) En cuanto a los pacientes que han padecido osteopenia posterior al uso de CO, la duración media del tratamiento es igual a 4 años, 7 meses y 4 días. A diferencia de los pacientes que no han sufrido osteopenia, que la duración media del tratamiento es igual a 2 años, 10 mes y 23 días. Se puede observar que existe una tendencia mayor a desarrollar osteopenia a medida que hay un mayor tiempo en tratamiento con CO (p=0,105). Esta diferencia en la duración del tratamiento sugiere la posible relación entre el uso prolongado de CO y la aparición de osteopenia. Al igual que con los pacientes que desarrollaron osteoporosis, los pacientes que recibieron profilaxis tienen una tendencia a desarrollar osteopenia. Tabla 16. Profilaxis para la osteopenia Profilaxis p No Si Osteopenia post CO Si n 1 4 0,092 % 1,1 5,6 No n 92 67 % 98,9 94,4 31 5. Conclusiones 1. El tratamiento con CO a dosis elevadas es un tratamiento con unas tasas de respuesta completas (plaquetas ≥100.000) adecuadas en pacientes con PTI, por lo que constituye el primer escalón terapéutico en la PTI. 2. Los pacientes con PTI pueden presentar distintos episodios a lo largo de su vida por lo que el tratamiento con dosis elevadas de CO a largo plazo en pacientes con PTI aumenta el riesgo de sufrir infecciones domiciliarias. 3. Se observa una tendencia a un mayor riesgo de desarrollo de osteoporosis/osteopenia en pacientes con CO a medida que se incrementa la exposición a los mismos. 4. El porcentaje de pacientes con PTI en tratamiento con CO a largo plazo que recibe profilaxis antiinfecciosa y/o para la osteoporosis/osteopenia es bajo. Por lo que es preciso que se implementen protocolos que valoren el uso de tratamiento profiláctico para evitar potenciales efectos adversos. 32 6. Bibliografía 1. Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios (AMPS). Ficha técnica del Fluconazol 2022a. Disponible en: [https://cima.aemps.es/cima/pdfs/es/ft/64622/64622_ft.pdf]. 2. AEMPS. Ficha técnica de la Lamivudina 2022b. Disponible en: [https://cima.aemps.es/cima/pdfs/es/ft/70913/70913_ft.pdf]. 3. AEMPS. Ficha técnica de la Azatioprina 2021a. Disponible en: [https://cima.aemps.es/cima/pdfs/es/ft/50043/FT_50043.pdf]. 4. AEMPS. Ficha técnica del Cotrimoxazol 2021b. Disponible en: [https://cima.aemps.es/cima/pdfs/es/ft/48671/48671_ft.pdf]. 5. AEMPS. Ficha técnica del Aciclovir 2021c. Disponible en: [https://cima.aemps.es/cima/pdfs/es/ft/62294/62294_ft.pdf]. 6. AEMPS. 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