Metabolismo del cáncer como diana terapéutica

UNIVERSIDAD DE SEVILLA FACULTAD DE FARMACIA MARINA GONZALEZ RAMIREZ METABOLISMO DEL CÁNCER COMO DIANA TERAPÉUTICA 1 UNIVERSIDAD DE SEVILLA FACULTAD DE FARMACIA TRABAJO FIN DE GRADO GRADO EN FARMCIA METABOLISMO DEL CÁNCER COMO DIANA TERAPÉUTICA MARINA GONZALEZ RAMIREZ DEPARTAMENTO DE FARMACOLOGÍA Y FARMACOTERAPIA TUTOR: JOSE MANUEL CALDERÓN MONTAÑO REVISIÓN BIBLIOGRÁFICA SEVILLA, 14 Junio 2018 2 3 RESUMEN El cáncer es actualmente una de las enfermedades más prevalentes a nivel mundial. A pesar del avance en el diagnóstico y la terapia del cáncer, sigue siendo una enfermedad sin cura, causando la muerte de millones de personas cada año. Por ello, es necesario la búsqueda de nuevos tratamientos más eficaces. En esta búsqueda, es importante identificar las características de las células cancerosas que las diferencian de las células sanas. Las células cancerosas se caracterizan por una rápida proliferación celular, la cual es posible debido a la reprogramación metábolica que sufren. Diferentes estudios sobre el metabolismo de las células cancerosas sugieren que éste podría utilizarse para el desarrollo de nuevas estrategias terapéuticas. El objetivo del presente trabajo es llevar a cabo una revisión bibliográfica sobre la información existente acerca del metabolismo del cáncer y de las estrategias terapéuticas basadas en él que están siendo investigadas actualmente. La búsqueda de información se ha realizado consultando diferentes fuentes bibliográficas. La revisión se ha basado en las principales rutas metabólicas alteradas en las células cancerosas: glucosa, aminoácidos y lípidos, principalmente. Se ha realizado una revisión de la influencia de estas moléculas en el metabolismo del cáncer y las diferentes estrategias terapéuticas en estudio basadas en ellas, destacando el uso de fármacos que interfieren en las rutas metabólicas de estas moléculas. Además, se ha realizado una búsqueda de los ensayos clínicos que están siendo llevados a cabo con fármacos que actúan sobre el metabolismo celular. Existen diferentes estrategias basadas en el metabolismo del cáncer, como la privación de determinados nutrientes en la propia dieta o el uso de fármacos que bloquean rutas metabólicas específicas vitales para las células cancerosas. Estas estrategias sugieren que el tratamiento del cáncer desde la perspectiva de su metabolismo es un campo prometedor para hacer frente a esta enfermedad. Palabras clave: cáncer, metabolismo, nutrientes, glucólisis. 4 ÍNDICE 1. INTRODUCCIÓN ......................................................................................................................... 5 1.1 Tratamiento del cáncer ....................................................................................................... 6 1.2 Diferencias entre las células cancerosas y las células normales ......................................... 8 2. OBJETIVO ................................................................................................................................ 10 3. METODOLOGÍA ....................................................................................................................... 10 4. RESULTADOS Y DISCUSIÓN ..................................................................................................... 11 4.1 Estrategias basadas en las alteraciones en el metabolismo de la glucosa........................ 11 4.1.1 Intervenciones farmacológicas .................................................................................. 15 4.2 Estrategias basadas en el metabolismo de los aminoácidos ............................................ 20 4.2.1 Intervenciones farmacológicas .................................................................................. 27 4.3 Estrategias basadas en el metabolismo de los lípidos ...................................................... 31 4.3.1 Intervenciones farmacológicas farmacológicas sobre síntesis ácidos grasos ............ 32 4.3.2 Estrategias basadas en el metabolismo del Colesterol.............................................. 32 4.3.3 Estrategias basadas en los cuerpos cetónicos .......................................................... 33 4.4 Otras estrategias ............................................................................................................... 34 5. CONCLUSIONES ...................................................................................................................... 35 6. BIBLIOGRAFÍA ......................................................................................................................... 36 5 1. INTRODUCCIÓN El cáncer es una de las enfermedades más prevalentes en el mundo (Wang et al., 2017). Realmente, el término cáncer engloba a un conjunto de enfermedades que comparten en común una proliferación incontrolada de células debido a una desregulación de la división celular, poseyendo capacidad de invadir tejidos y órganos adyacentes o distantes (Asociación Española contra el Cáncer, 2018). Si las células cancerosas alcanzan el sistema circulatorio o el sistema linfático, éstas podrían originar nuevos tumores en otros órganos, denominándose metástasis o cáncer/tumor metastásico (Instituto Nacional del Cáncer de los Institutos Nacionales de la Salud de EE. UU, 2005). El proceso tumoral tiene su origen en la transformación de células normales en células cancerosas, proceso que se conoce como carcinogénesis. Aunque el origen del cáncer no está descifrado todavía, existen numerosas hipótesis que intentan explicarlo (Gibbs, 2003; López- Lázaro, 2015; Hanahan y Weinberg, 2014). La gran mayoría de estas hipótesis consideran el cáncer como una enfermedad genética en la que células normales adquieren las características propias de las células cancerosas por el acúmulo de alteraciones en su ADN. La carcinogénesis es un proceso que suele requerir años para que se produzca el número suficiente de alteraciones genéticas que desencadenarán el cáncer. Las alteraciones genéticas afectan principalmente a tres grupos de genes: los proto-oncogenes, los genes supresores de tumores y los genes de las proteínas implicadas en las rutas de reparación del daño en el ADN (Instituto Nacional del Cáncer de los Institutos Nacionales de la Salud de EE. UU., 2015; Vogelstein y Kinzler, 2004). Las alteraciones sobre estos tipos de genes provocan la desregulación de la proliferación celular, adquiriendo las células el fenotipo que caracteriza a las células cancerosas. Los protooncogenes son genes encargados de regular las señales de proliferación celular. En condiciones normales, la expresión de los protooncogenes está estrictamente regulada. La mutación de estos genes da lugar a lo que se conocen como oncogenes, cuya expresión está descontrolada y contribuye a la carcinogénesis. Un ejemplo de oncogén es ras, uno de los primeros oncogenes en ser descubierto (Fernández-Medarde y Santos, 2011). La activación de éste está asociada con numerosos procesos que favorecen la carcinogénesis: división celular, supresión de apoptosis, remodelación del metabolismo, promoción angiogénesis, etc. Otro grupo de genes causantes de la carcinogénesis son los genes involucrados en la supresión de tumores. Estos genes codifican proteínas que están asociadas con la inhibición del crecimiento celular y con la inducción de apoptosis en células dañadas. Dentro de este grupo, destaca el gen p53 que está implicado en numerosos procesos biológicos, incluyendo la reparación del daño en el ADN, control del ciclo celular y la inducción de apoptosis (Harris, 1996). Mutaciones en este gen o 6 inactivación de la proteína que codifica, p53, han sido descritas en numerosos cánceres. Por otra parte, los genes reparadores del daño en el ADN son aquellos que codifican proteínas involucradas en los mecanismos de reparación del daño genético, ayudando a mantener la estabilidad genética. Un ejemplo dentro de este grupo es el gen que codifica la proteína BRCA2. Esta proteína participa en la vía de reparación del ADN conocida como recombinación homóloga y mutaciones en el gen han sido asociadas con predisposición a cáncer de mama (Kuchenbaecker et al., 2017). 1.1. Tratamiento del cáncer El tratamiento del cáncer es multidisciplinar, se suelen combinar distintas terapias para conseguir los mejores resultados. Entre las técnicas utilizadas encontramos: cirugía, radioterapia y la farmacoterapia (Asociación española contra el cáncer, 2014). Dependiendo del tipo de cáncer, la fase de la enfermedad y el estado de cada paciente se procederá a la elección de alguna de ellas o la combinación de varias. La cirugía y la radioterapia son terapias locales dirigidas a destruir un cáncer localizado en una zona concreta del organismo. La cirugía se basa en la extirpación total del tumor junto con la de los ganglios linfáticos cercanos, mientras que la radioterapia consiste en la utilización de rayos o partículas de alta energía para destruir las células cancerosas. La farmacoterapia consiste en el uso de fármacos que llegan al torrente sanguíneo y tratan de eliminar las células cancerosas que están diseminadas por el organismo. Engloba la quimioterapia citotóxica y la terapia dirigida (Rang et al., 2016; Instituto Nacional del Cáncer de los Institutos Nacionales de la Salud de EE. UU., 2015). La quimioterapia consiste en el uso de fármacos citotóxicos, que son fármacos que suelen intervenir en la división celular o generar daño en el ADN con el objetivo de provocar la muerte de las células cancerosas. Incluyen: - Alquilantes: actúan formando enlaces covalentes con el ADN, impidiendo de esta manera su replicación e induciendo la muerte celular. Son el grupo de fármacos anticancerosos más antiguo conocido y más usado. Ejemplos: cisplatino, ciclofosfamida, nimustina,.. - Antimetabolitos: bloquean o interrumpen una o más vías metabólicas que intervienen en la síntesis de ADN y ARN, desencadenando la muerte celular. Ejemplos: metotrexato, 5- fluorouracilo, tioguanina,... - Antibióticos citotóxicos: son sustancias de origen bacteriano que impiden la división celular, inducen daño en el ADN y generan radicales libres. Ejemplos: doxorubicina, mitomicina C, bleomicina,… 7 - Alcaloides de plantas y otros productos naturales: este grupo incluye tanto compuestos de origen natural como derivados químicos de ellos. Este grupo engloba los inhibidores de topoisomerasas y los fármacos antimitóticos. Los primeros causan daño en el ADN mediante la inhibición de las enzimas topoisomerasas, mientras que los segundos afectan la formación de los microtúbulos durante la mitosis. En ambos casos se produce la muerte de las células afectadas. Ejemplos: etopósido, docetaxel, vincristina,… Por otra parte, la terapia dirigida consiste en el uso de fármacos que actúan atacando proteínas o genes específicos de células cancerosas o células relacionadas con el crecimiento del cáncer, o bien facilitando la destrucción de las células cancerosas por el sistema inmunitario. Se diferencia de la quimioterapia en que son fármacos con dianas específicas. Esta terapia incluye: - La terapia hormonal: consiste en el uso de hormonas u otros medicamentos para reducir o bloquear la producción o la acción de aquellas hormonas que estén implicadas en el crecimiento de cánceres dependientes de hormonas (por ejemplo, algunos cánceres de próstata, mama y endometrio). Dentro de este tipo de terapia se encuentran los inhibidores de la síntesis de estrógenos, los inhibidores de la secreción de hormonas sexuales masculinas, los antagonistas de estrógenos y andrógenos, y los glucocorticoides. Ejemplos: tamoxifeno, etinilestradiol, prednisolona, - Inhibidores de las proteínas cinasas: estos fármacos inhiben proteínas cinasas, generalmente tirosinas cinasas, implicadas en las vías de transducción de señales de factores de crecimiento. De esta forma, interrumpen el desarrollo del tumor. Ejemplos: imatinib, erlotinib, sunitinib… - Inhibidores de la angiogénesis: bloquean la formación de nuevos vasos sanguíneos, impidiendo de esta forma que lleguen los nutrientes y oxígenos necesarios para el crecimiento tumoral. En este grupo también se pueden incluir fármacos del grupo anterior, como sunitinib. Ejemplo: Bevacizumab. - Inmunoterapia: se trata de la utilización de sustancias que activan al sistema inmune para la destrucción de las células cancerosas. Este tipo de terapia incluye anticuerpos monoclonales, citosinas y vacunas en estudio. Ejemplos: catumaxomab y aldesleucina. A pesar de los tratamientos actuales y de las diferentes técnicas para hacer frente a esta enfermedad, las estadísticas dejan claro que el cáncer sigue siendo un grave problema de salud público y su incidencia sigue aumentando como se puede comprobar en la figura 1. De acuerdo a los datos de la Organización Mundial de la Salud, el cáncer es la segunda causa de muerte a nivel mundial, siendo el responsable de aproximadamente 1 de cada 6 defunciones. En 2012 se detectaron 14 millones de nuevos casos y este número se espera que aumente 8 un 70% en las siguientes dos décadas, alcanzando los 24 millones de casos aproximadamente en el año 2035 (Organización Mundial de la Salud, 2018). En cuanto a España, en 2015 casi un cuarto de millón de nuevos casos de cáncer invasivos fueron diagnosticados en España (Galceran et al., 2017). Figura 1. Incidencia del cáncer a nivel mundial según el proyecto GLOBOCAN (Organización Mundial de la Salud, 2012). Todas estas estadísticas dejan claro que la farmacoterapia actual contra el cáncer, aunque prolonga la vida de los pacientes, es ineficaz para erradicar la enfermedad. Esta falta de eficacia se debe a que los fármacos anticancerosos actuales son tóxicos tanto para las células cancerosas como para las células sanas, necesitándose utilizar dosis que son poco efectivas para eliminar todas las células tumorales. Por todo ello, una de las claves para hacer frente a estas cifras es la búsqueda de nuevas terapias basadas en las características de las células cancerosas que las diferencian de las células sanas. 1.2 Diferencias entre las células cancerosas y las células normales. Como se ha comentado anteriormente, las células cancerosas se caracterizan por tener alteraciones en genes supresores de tumores, oncogenes y genes implicados en mecanismos de reparación del ADN. Estos genes están implicados en la división celular y en la estabilidad genética. Alteraciones en ellos contribuyen a la adquisición de un fenotipo maligno por el cual las células cancerosas adquieren una serie de habilidades que permiten a las células proliferar de forma descontrolada a diferencia de las células normales. Estas características han sido denominadas por algunos autores como “las huellas del cáncer” (Fouad y Aanei, 2017; Hanahan y Weinberg, 2014; Floor et al.,2012) . Aunque puede que todas no estén presentes en cada tipo de cáncer, normalmente las células cancerosas poseen varias de estas habilidades: 1. Desequilibrio entre las señales de crecimiento y las señales antiproliferativas, junto con potencial replicativo ilimitado. La división celular está estrictamente regulada por señales de crecimiento mitogénicas y por señales de inhibición. Las células cancerosas presentan 15 que regula el metabolismo de hidratos de carbono y lípidos. Principalmente, actúa estimulando la captación de glucosa en las células periféricas y estimulando la síntesis de ácidos grasos en el hígado. Se une al receptor de insulina, activando las vías ras-MAPK y PI3K-mTOR, las cuales, entre otros efectos, estimulan la glucólisis (Vernieri et al., 2016). Insulina también actúa activando la producción de IGF1 por los hepatocitos, el cual se une a su receptor (del tipo tirosina quinasa), iniciando la señalización intracelular que también incluye las vías ras-MAPK y PI3K- mTOR. La activación por insulina o IGF1 favorece el crecimiento celular al inducir proliferación celular e inhibir la apoptosis (Vernieri et al., 2016). Figura 3. Vías PI3K/AKT/mTOR. En resumen, independientemente de cómo se produzca el cambio metabólico hacia glucólisis aeróbica, ésta permite a las células cancerosas poder mantener el estado energético y el aporte de los precursores necesarios para la biosíntesis de macromoléculas, así como mantener la homeostasis del balance redox. Por eso, en los últimos años se están estudiando diferentes compuestos cuya diana terapéutica es la dependencia de la glucólisis de las células cancerosas. Algunas de estas estrategias/fármacos serán comentados a continuación. 4.1.1 Intervenciones farmacológicas Inhibidores de glucólisis Dicloracetato (DCA) es un agente terapéutico que se empezó a estudiar para el tratamiento de los errores innatos del metabolismo mitocondrial, específicamente la acidosis láctica congénita. Es un inhibidor de la piruvato deshidrogenasa quinasa (PDK), enzima que inhibe a la piruvato deshidrogenasa (PDH). PDH cataliza el paso de piruvato a acetil-CoA para su entrada en el ciclo de los ácidos tricarboxílicos. Por tanto, la inhibición de PDK por DCA produce un incremento del metabolismo de piruvato a través de la fosforilación oxidativa. PDK se encuentra sobreexpresada en diferentes tipos de tumores como resultado del aumento de la activación de HIF(Singleterry et al., 2014; Vernieri et al., 2016). Varios estudios in vitro e in vivo han mostrado 16 que DCA provoca un cambio metabólico en las células cancerosas, disminuyendo la producción de lactato e inhibiendo el crecimiento tumoral(van der Mijn et al., 2016; Vernieri et al., 2016). Por ello, DCA ha sido estudiado en ensayos clínicos para evaluar su posible uso en humanos. Los autores de un ensayo clínico de fase 2 (NCT01029925, Garon et al., 2015)) no observaron que DCA mostrara efecto como monoterapia en el tratamiento de cáncer de mama metastásico y cáncer de pulmón. Sin embargo, los autores no descartaron la posible utilidad terapéutica de DCA combinado con otros fármacos. De hecho, otro laboratorio está llevando a cabo un ensayo clínico de fase 2 con DCA en combinación con cisplatino y radiación en carcinoma de cuello y cabeza (NCT01386632). Otro inhibidor de PDK es VER 246608 (van der Mijn et al., 2016). VER 246608 ha mostrado actividad citotóxica in vitro contra varios tipos de células cancerosas, especialmente cuando se combinó con restricción de glucosa o glutamina en el medio de cultivo (Moore et al., 2014). Otro inhibidor de glucólisis es 3-bromopiruvato, un derivado bromado de piruvato que se ha utilizado como inhibidor de hexoquinsa 2 (HK2). También ha demostrado inhibir eficazmente a la fosfoglicerato kinasa (PGK), la succinato deshidrogenasa (SDH) o la gliceraldehído-3-fosfato- deshidrogenasa (GAPDH), todas ellas involucradas en la glucólisis. Ha demostrado capacidad para retrasar el crecimiento tumoral en modelos in vivo, pero su actividad podría estar limitada por ser hepatotóxico (Jae et al., 2009;Isayev et al., 2014). Por ejemplo, Isayev y colaboradores observaron que el tratamiento con 3-bromopiruvato ralentizaba el crecimiento de células de cáncer de páncreas humanas en modelos de ratones xenograft y mostró efecto sinérgico al combinarse con gemcitabina en estos modelos (Isayev et al., 2014). Otro inhibidor de la hexoquinasa es 2-deoxi-D-glucosa (2DG), un análogo de la glucosa que compite con ella por la unión a la enzima. Esta inhibición bloquea la producción de energía y, por tanto, se produce una depleción de ATP, la inhibición del ciclo celular y la muerte de las células. Esta inhibición va acompañada con un aumento del estrés en el retículo endoplásmico y una menor glucosilación de proteínas y por tanto inhibición del crecimiento celular (Ishino et al., 2018). Su actividad anticancerosa ha sido estudiada en varios estudios in vivo (Maschek et al., 2004). Por ejemplo, Mascheck y colaborados observaron que la combinación de 2DG con adriamicina o paclitaxel redujo de forma más significativa el crecimiento tumoral que los fármacos de forma individual en modelos de osteosarcoma y cáncer de pulmón en ratones xenograft (Maschek et al., 2004). A pesar de la actividad anticancerosa in vivo mostrada por 2DG hay muy pocos datos en humanos. Un ensayo clínico de fase 1 en USA (Raez et al., 2013) demostró que 2DG junto con docetaxel era bien tolerado por los pacientes y mostró moderado 17 efecto terapéutico. Un tercio de los pacientes (11 de 34 pacientes) presentaron un estado estable de la enfermedad durante el tratamiento. Lonidamina es otro inhibidor de hexoquinasa que se está estudiando por su posible actividad anticancerosa. Es capaz de inhibir la glucólisis, la respiración mitocondrial, el transportador de lactato e interferir en la captación del piruvato, afectando a la viabilidad celular (Nath et al., 2016). Su actividad se ha evaluado en diferentes ensayos clínicos, mostrando capacidad de retrasar el crecimiento tumoral de determinados tipos de cáncer (como cáncer de ovario, glioblastoma) pero sin tener efecto sobre otros tipos de cáncer (como cáncer de pulmón, cáncer de mama) (De Lena et al., 2001; Berruti et al., 2002; Ouard et al., 2003; De Marinis et al., 1999; Papaldo et al., 2003; Nisticò et al., 1999). Actualmente, la compañía farmacéutica Threshold Pharmaceuticals Inc. pretende iniciar el estudio de este fármaco para el tratamiento de hiperplasia benigna de próstata. Agentes que afectan la producción de lactato Como se ha comentado anteriormente, las células cancerosas tienen una alta actividad glucolítica, produciendo elevadas cantidades de lactato. El último paso de esta ruta catabólica es realizado por la lactato deshidrogenasa (LDHA). Esta enzima cataliza la reacción en la que piruvato es reducido a lactato mediante el cofactor NADH, el cual se oxida a NAD. La inhibición LDHA impide la regeneración de NAD, que es necesaria para la progresión de la glucólisis. Se piensa que el uso de inhibidores de esta enzima bloquearía la glucólisis y provocaría efectos citotóxicos en las células cancerosas debido a su dependencia de esta ruta metabólica. Existen varios inhibidores de la LDHA que se están estudiando, como por ejemplo AT 101 (gosipol) y FX11 (van der Mijn et al., 2016). Gosipol es un polifenol que se encuentra en la semilla de la planta del algodón (Gossypium) (Zeng et al., 2017). Actúa como inhibidor de diferentes enzimas, incluyendo la LDHA. Su utilidad terapéutica ha sido estudiada en varios ensayos, pero hasta el momento no ha mostrado eficacia (Stein et al., 2016; Baggstrom et al., 2011; Swiecicki et al., 2016). Por ejemplo, en un estudio de fase 2 en el que se evaluó la eficacia de la combinación de gosipol junto con docetaxel en pacientes con carcinoma de cabeza y cuello (NCT01285635), los autores concluyeron que la combinación no aumentaba la eficacia de docetaxel en solitario (Sacco et al., 2014). Aunque actualmente hay registrado un estudio de fase 3 en el que se está evaluando la eficacia de la combinación de gosipol con cisplatino y docetaxel en pacientes con avanzado cáncer de pulmón no microcítico (NCT01977209), el estado actual del estudio es desconocido. 18 Otra posible estrategia de utilizar terapéuticamente el metabolismo del lactato es inhibir su exportación al ambiente extracelular. La acumulación de lactato intracelular inhibiría a la LDHA, forzándose el cambio metabólico hacia la fosforilación oxidativa. AZD3965 es un inhibidor del transportador MCT1 de lactato, un transportador que se expresa en altos niveles en la membrana celular de tumores, incluyendo el cáncer de mama, cáncer colorrectal, y gliomas (Vernieri et al., 2016). Este inhibidor ha demostrado ser seguro en un ensayo de fase I (Halford et al., 2017) y actualmente su actividad antitumoral está siendo evaluada en un ensayo de fase I en pacientes con cáncer de próstata, gástrico o linfoma (NCT01791595). Inhibidores del transporte de glucosa Para poder cubrir la alta demanda de glucosa de las células cancerosas, éstas han tenido que desarrollar diferentes mecanismos, incluyendo un aumento de la expresión de los transportadores de glucosa, como el transportador GLUT1. Se piensa que la inhibición de estos transportadores podría inhibir el crecimiento tumoral al disminuir la captación de glucosa, bloqueando el metabolismo tumoral. Actualmente existen varios inhibidores del transportador GLUT1 en estudios preclínicos, como STF 31, fasentin o WZB117. STF 31 ha demostrado reducir el crecimiento tumoral en modelos de cáncer renal en ratones xenograft (Chan et al., 2011). Otro inhibidor, WZB117, ha mostrado actividad antitumoral contra células de cáncer pulmón en un modelo de ratones xenograft (Liu et al., 2012). Fasentin es el nombre dado a la molécula N- [4-cloro-3-(trifluorometil)phenyl]-3-oxobutanoamida, fue identificado como un estimulador de la muerta celular que potenciaba la síntesis de ácidos grasos (FAS) por un lado y los factores que inducían la apoptosis por otros. Su mecanismo de acción consiste en alterar la actividad de algunos de los genes que estaban involucrados en el metabolismo, en concreto aumenta la sensibilidad de las células a FAS e inhibe el transportador de glucosa, GLUT 1 (Wood et al., 2008). La actividad anticancerosa de estos inhibidores no ha sido probada todavía en humanos. Por otro lado 6-aminonicotinamida (6-AN) y dehidroepiandrosterona (DHEA) disminuyen la producción de glucosa-6-fosfato(van der Mijn et al., 2016). Son inhibidores de la glucosa-6- fosfatodeshidrogenasa (G6PDH). 6-AN eleva el estrés oxidativo en células cancerosas renales disminuyendo el NADPH (Lucarelli et al., 2015). Por otro lado, DHEA es un esteroide que al igual que la molécula anterior, disminuye el balance NADPH/NADP. La combinación de DHEA con 2DG tiene un efecto sinérgico citotóxico contra células de cáncer de próstata in vitro (Li et al., 2015). 19 Metformina La metformina es un fármaco antidiabético ampliamente utilizado en clínica. La metformina es clave para el tratamiento de la diabetes tipo II al inhibir la captación de glucosa intestinal y la glucogénesis en el hígado al mismo tiempo que sensibiliza a los tejidos periféricos como músculo y tejido adiposos a la insulina. Por tanto, la metformina reduce la glucemia y la insulinemia en pacientes hiperglucémicos pero no en euglucémicos. El consumo de metformina ha sido asociado con menor riesgo de desarrollar cáncer y con prolongación de la supervivencia en pacientes diabéticos con cáncer (Vernieri et al., 2016; Evans et al., 2005). El posible efecto anticanceroso de metformina no se limita solamente a la disminución de la glucemia, si no que puede haber otros mecanismos implicados. Los efectos anticancerosos de la metformina son: 1. A nivel del metabolismo sistémico: La metformina reduce significativamente los niveles de glucosa, insulina, colesterol y triglicéridos en sangre de sujetos hiperglucémicos diabéticos y de pacientes con hiperglucemia inducida por glucocorticoides. En un estudio en pacientes con cáncer de endometrio, también se observó que metformina puede disminuir los niveles de IGF- 1 (Vernieri et al., 2016). Estos efectos tienen como consecuencia, entre otros efectos, una disminución de la disponibilidad de glucosa y, por tanto, se ve comprometida la supervivencia de las células cancerosas. 2. A nivel celular: La metformina es una biguanida que actúa a través de la inhibición de complejo mitocondrial 1, interfiriendo en la formación de ATP. Esta interferencia de la producción de energía provoca estrés energético (por disminución de la producción de ATP), un aumento de la actividad de AMPK, y la inhibición de mTOR (Singleterry et al., 2014; Vernieri et al., 2016). Todos estos efectos tienen como consecuencia la inhibición de la proliferación celular. El que las células cancerosas sean más sensibles a la metformina podría deberse a que se ha observado que determinados tipos de tumores presentan sobreexpresado los transportadores involucrados en el transporte intracelular de este fármaco(Pollak, 2014). Por todos estos mecanismos, metformina y otros fármacos relacionados (como fenformina) se están estudiando para el tratamiento del cáncer. Existen más de 200 ensayos clínicos registrados en Clinicaltrials.gov en los que han evaluado (o están evaluando) la actividad anticancerosa de metformina. En algunos de estos ensayos, metformina no ha demostrado eficacia antitumoral, como en el caso de un estudio con pacientes con adenocarcinoma de páncreas (Kordes et al., 2015; Braghiroli et al., 2015). Sin embargo, metformina podría tener utilidad en el tratamiento de otros tipos de cáncer. Actualmente existen más de 80 ensayos activos para el tratamiento 20 con metformina, sola o combinada con fármacos anticancerosos, de diferentes tipos de cáncer, como de próstata, de mama, etc. Por otra parte, también sería importante estudiar el efecto de la metformina en la composición de la microbiota intestinal, ya que otras biguanidas han mostrado actividad antimicrobiana y, actualmente, está en estudio la implicación de las bacterias en el cáncer (Vernieri et al., 2016). La microbiota está recibiendo mucha atención por su influencia en el tratamiento de numerosas enfermedades, incluyendo la respuesta a fármacos anticancerosos y a la modulación del sistema inmune (Gopalakrishnan et al., 2018). Las bacterias intestinales producen metabolitos que alcanzan el torrente sanguíneo y pueden afectar activando/inhibiendo el sistema inmune. De hecho, varios estudios han mostrado que, dependiendo de la flora intestinal, la respuesta de los pacientes a la inmunoterapia anticancerosa es diferente (Gopalakrishnan et al., 2018). 4.2. Estrategias basadas en el metabolismo de los aminoácidos La reposición continua de aminoácidos es clave para la síntesis de proteínas estructurales y enzimáticas necesarias para la proliferación tumoral. Son precursores de los componentes bioquímicos esenciales, como ácidos grasos, otros miembros de aminoácidos, los nucleótidos y el antioxidante glutatión, o, por último, como donantes de unidades monocarbonadas. Similar a los tejidos normales, las células cancerosas son generalmente capaces de sintetizar los aminoácidos no esenciales (glutamato, arginina, serina, alanina, tirosina, cisteina, glicina, asparagina, prolina, glutamina y aspartato) mientras que los restantes, esenciales (histidina, isoleucina, leucina, lisina, metionina, fenialalanina, treonina, valina y triptófano), deben ser suministrados. Sin embargo, algunos tumores pueden perder la habilidad para sintetizar aminoácidos no esenciales específicos, por lo tanto, depende del aporte externo. Este fenómeno se conoce como “auxotrofia” (Vernieri et al., 2016; López-Lázaro, 2015). En el desarrollo y crecimiento tumoral existen varios aminoácidos con un papel fundamental, como la glutamina y la arginina. A continuación, se comentarán las características principales de los aminoácidos que han sido estrechamente relacionados con procesos tumorales. Glutamina La glutamina es un aminoácido no esencial que se puede obtener de fuentes dietéticas, la degradación de proteínas en las células musculares, o síntesis de novo. La biosíntesis de glutamina se da a partir de una molécula de glutamato y una de amoniaco gracias a la glutamina sintetasa (Figura 4). Una vez en el interior de la célula, la mayoría de la glutamina intracelular se convierte por la enzima glutaminasa (GLS) a amoniaco y a glutamato, que se utiliza como un precursor de glutatión o para producir alfa-cetoglutarato (α-KG) a través de reacciones catálisis 21 ya sea por la enzima glutamato deshidrogenasa (GDH), o por las transaminasas (TA). El alfacetoglutarato puede someterse al metabolismo oxidativo en el ciclo ATC mitocondrial para producir NADH y FADH y ATP, o el metabolismo reductor para formar isocitrato y citrato en el “ciclo inverso ATC”, contribuyendo así a la FA y la síntesis de colesterol. El malato intermedio de ciclo del ácido cítrico se transporta fuera de la mitocondria al citosol donde se oxida a piruvato para producir grandes cantidades de NADPH que es necesario para las reacciones anabólicas para la proliferación celular (Vernieri et al., 2016). Aunque está ampliamente aceptado que la glucosa es la fuente de energía predominante para la mayoría de las células del cáncer, la investigación ha demostrado que no es el único. En muchos tipos de cáncer se ha observado un alto consumo de glutamina, lo que lleva a identificar la glutaminolisis como una alternativa para la producción de energía. Existen varios tipos de líneas celulares de cáncer, incluyendo algunos derivados de tumores de mama y de pulmón, que se basan en el suministro de glutamina para sobrevivir y proliferar (Sullivan and Vander Heiden, 2017). Las células cancerosas pueden internalizar directamente glutamina del medio ambiente extracelular (por ejemplo, la sangre) a través del transportador de glutamina SLC1A5 situado en la membrana plasmática. Alternativamente, glutamina, así como otros miembros de aminoácidos, se pueden obtener de la degradación lisosomal de proteínas extracelulares que son internamente vectorizadas a través de macropinocitosis. Este mecanismo se ha descrito que ocurre en cánceres con ras mutado, como en cánceres de páncreas y vejiga. Estos tipos de cánceres dependen de glutamina extracelular, pero se convierten en independientes de la glutamina si se provee de suficientes cantidades de albúmina extracelular u otras proteínas que son degradadas en lisosomas (Singleterry et al., 2014). Una vez se ha conseguido la entrada en la célula, la glutamina es utilizada para la síntesis de macromoléculas (proteínas, lípidos, ácidos nucleicos), como defensa antioxidante (precursora de la síntesis de glutatión) y para producir energía (entrando en el ciclo ATC) (Fung y Chan, 2017; Vernieri et al., 2016). La elevación del consumo de glutamina en las células cancerosas está estrechamente relacionado con la activación de Myc (Qing et al., 2013). Myc mejora la captación y el metabolismo de glutamina. Es una proteína oncogénica que estimula directamente el metabolismo catabólico de glutamina mediante la inducción de la expresión de genes que codifican transportadores de glutamina (como SLC1A5) y enzimas relacionadas con el metabolismo de este aminoácido (como la glutaminasa, la cual cataliza la generación de glutamato a partir de glutamina). 22 Figura 4. Metabolismo de la glutamina (Gentric et al., 2017). Metionina La metionina es un aminoácido esencial clave en la síntesis de proteínas y ADN, en la metilación de proteínas y ADN, y en la síntesis de glutatión y poliaminas (como espermina y espermidina, involucradas en proliferación celular) (Fernandes et al., 2017; Cavuoto y Fenech, 2012). Las células normales no pueden sintetizar metionina a partir de otros miembros de aminoácidos, pero pueden producirla a partir de la homocisteína, 5-metiltetrahiidrofolato y vitamina B12 (Chaturvedi et al., 2018). La restricción de metionina puede ser una estrategia terapéutica para controlar el crecimiento tumoral en determinados tipos de cáncer que muestra dependencia exógena de metionina para su supervivencia y proliferación. La dependencia del cáncer de metionina puede ser debido a alteración en la expresión de determinados genes que participan en la síntesis de novo (Cavuoto y Fenech, 2012). Por ejemplo, entre las causas de la dependencia de las células de metionina se encuentran la falta de la enzima metiltioadenosina fosforilasa (Chaturvedi et al., 2018) o defectos en el metabolismo de folatos. Varios estudios en modelos tumorales en roedores han observado que una dieta restringida en metionina retrasa el crecimiento tumoral, aunque dietas con niveles demasiados bajos de metionina puede llegar a ser letal (ver revisión en (Cavuoto y Fenech, 2012). Por otra parte, metionina también puede tener un papel importante en la activación de vías oncogénicas en determinados tipos de cáncer, como glioblastoma, ya que la privación de metionina ha mostrado afectar negativamente a la proliferación de este tipo de tumores modelos in vivo (Yuying, 2001). 23 Arginina La arginina es un aminoácido que juega un papel muy importante en la modulación de la respuesta inmune y el crecimiento del tumor (Fletcher et al., 2015). Se considera un aminoácido semiesencial porque la capacidad de sintetizarlo y los requerimientos de aporte de este aminoácido varían según la etapa de la vida. Entre las fuentes de arginina se incluye la dieta, la degradación de proteínas, y la síntesis de novo, que se inicia por la enzima argininosuccinato sintetasa 1 (ASS1). Su absorción dietética se convierte en esencial sólo en condiciones de aumento de crecimiento de tejido (por ejemplo, durante la infancia) o bajo tensiones específicas (tales como la inflamación), situaciones en las que la demanda de este aminoácido son elevadas. Se puede sintetizar a partir de glutamina, glutamato y prolina en adultos pero no en niños (Fung y Chan, 2017; Vernieri et al., 2016). Arginina se utiliza para la síntesis de proteínas, del óxido nítrico (NO), poliaminas y creatina (Vernieri et al., 2016). El óxido nítrico y las poliaminas han sido asociados con carcinogénesis. El papel del NO en cáncer no está claro y posiblemente depende de la concentración y duración de la exposición. Parece ser que pequeñas concentraciones de NO promueven la carcinogénesis, aumentan el crecimiento tumoral y favorecen la progresión del tumor promoviendo la angiogénesis. Sin embargo, grandes concentraciones pueden producir apoptosis debido al daño que causan al ADN (Fung y Chan, 2017). Por otro lado las poliaminas son moléculas alifáticas nitrogenadas que cuentan entre sus funciones con el empaquetamiento de ácidos nucleicos, la modulación de la expresión génica y la señalización celular. Son capaces de inducir apoptosis, participan en el ciclo celular, modulan el sistema inmune y participan en el balance redox del organismo. Se consideran moléculas antinflamatorias y se asocian a la longevidad. El metabolismo de poliaminas esta frecuentemente alterado en las células cancerosas y se asocia con concentraciones de poliaminas superiores a las observadas en células normales. De hecho, la inhibición de poliaminas o de su biosíntesis es una estrategia potencial para la quimioterapia del cáncer (Guasco Herrera et al., 2014). En estudios in vitro se ha observado producciones de elevados niveles de poliaminas en cáncer hepático, sarcomas, cáncer de mama, colon, próstata, pulmón o melanomas (Fung y Chan, 2017). Por otra parte, la arginina también está implicada en otros procesos biológicos como en la activación de mTOR, la activación de la secreción de hormona de crecimiento, insulina, y factor de crecimiento similar al de secreción de la insulina (IGF1), especialmente después de ejercicio físico intenso y dichos factores han sido relacionados con una mayor predisposición al cáncer. 24 La dependencia de arginina en algunos tumores, como algunos melanomas, carcinomas hepatocelulares, y mesoteliomas, se deben a que presentan una represión de la expresión de ASS1, por lo que no pueden sintetizar arginina de novo. Estos cánceres dependen de la captación de arginina del ambiente extracelular (la sangre y / o células normales o tumorales cercanas) para sobrevivir y proliferar (Fernandes et al., 2017). A pesar de que causan dependencia en el tumor de arginina extracelular, la inactivación de ASS1 confiere ventajas metabólicas específicas, incluyendo la independencia de glutamina o la mejora, mediada por aspartato, de la producción de nucleótidos de pirimidina (Vernieri et al., 2016). La arginina también es crucial en la proliferación de las células T así como la función de los macrófagos junto con triptófano y cisteína. La depleción de arginina en el medio extracelular produce la parálisis del ciclo celular de las células T. Esta parada del ciclo es mediada por mTOR, el cual controla las funciones celulares según los niveles de arginina en el medio. Entre los mecanismos de defensa contra el sistema inmune, algunos tipos de tumores son capaces de expresar Arginasa-1, enzima que hidroliza arginina, de forma que disminuyen los niveles de arginina en el microambiente tumoral y, por tanto, afectando negativamente a la respuesta de los linfocitos T (Renner et al., 2017). Serina y glicina Serina y glicina son dos aminoácidos no esenciales, críticos para el metabolismo proliferativo, que pueden ser sintetizados de novo o ser captados de fuentes extracelulares (Sullivan and Vander Heiden, 2017). Pueden ser sintetizados del intermedio glucolitico 3-fosfoglicerato a través de una cascada bioquímica iniciado por la fosfoglicerato deshidrogenasa (PHGDH). PHGDH está amplificado en melanoma y cáncer de mama, sugiriendo que la síntesis de serina de novo beneficia a estos tipos de tumores. Serina también puede ser generado en las células por serina hidroximetiltransferasa (SHMT), que combina glicina y una unidad de carbono del grupo folato (Gentric et al., 2017). Normalmente esta última vía no es muy común, solo en casos de privación de serina (Sullivan and Vander Heiden, 2017). Forman parte del equilibrio redox y la síntesis de novo de purinas y glutatión, síntesis de proteínas y la síntesis de lípidos. La serina intracelular también estimula la proliferación celular a través de la activación de mTOR. Debido a estas múltiples funciones, las células cancerosas altamente proliferantes necesitan reposición continua tanto de serina como de glicina (Gentric et al., 2017). La eliminación de estos dos aminoácidos de la dieta en modelos de animales, concretamente en roedores, retrasó el desarrollo de linfoma y de cáncer de colon en varios modelos in vivo llevados a cabo por Maddocks y colaboradores (Maddocks et al., 2013). Los 31 disminución del crecimiento del cáncer de próstata y un aumento de la supervivencia en un modelo de ratón con leucemia linfocítica crónica humana (Cramer et al., 2017). 4.3. Estrategias basadas en el metabolismo de los lípidos. Los lípidos son componentes esenciales de las membranas celulares, contribuyen a su fluidez y a la activación de las enzimas implicadas en la transducción de señales ancladas a la membrana. Las células cancerosas dependen de la reposición continua de combustibles para formar nuevas membranas y orgánulos. Sin embargo, aunque la mayoría de las células normales internalizan ácidos grasos dietéticos o derivados de tejidos que circulan en el torrente sanguíneo, ya sea como ácidos grasos libre o como parte de las lipoproteínas, la gran parte de las células del cáncer sintetizan de novo sus ácidos grasos (FA del inglés Fatty acid) independientemente de la disponibilidad de nutrientes y la estimulación de las hormonas. La síntesis de FA comienza con la conversión de citrato a acetil-CoA y luego a acetoacetil-CoA, que finalmente se alarga para formar palmitato y otros conjuntos moleculares. Las enzimas cruciales en este proceso son acetil-CoA carboxilasa (ACC), que cataliza la reacción limitante de la cascada, y la multisubunidad FA sintetasa (FASN). Las principales fuentes de citrato que deben utilizarse para la síntesis de FA son glucosa y glutamina derivados de α-KG, especialmente en condiciones de hipoxia o cuando hay interrupción de la maquinaria mitocondrial oxidativa. Fundamentalmente, FASN se sobreexpresa en la mayoría de los tumores, como los de mama, de ovario, pulmón y colon (Menedez y Lupu, 2007). Se ha resaltado, que las vías oncogénicas MAPK/PI3K y FASN pueden activarse entre sí a través de un ciclo de retroalimentación positiva que acopla la proliferación celular con procesos metabólicos. Por otra parte, los niveles elevados de FASN se asocian con un peor pronóstico en cánceres humanos (Vernieri et al., 2016). Desde un punto de vista terapéutico, existen investigaciones orientadas a la inhibición directa de la síntesis de FA (mediante la inhibición de Acetil CoA/ACC/FASN) o bien indirectamente (por ejemplo, mediante la inhibición de la glucólisis o metabolismo de la glutamina) para el tratamiento del cáncer (Nieman et al., 2011). Datos recientes sugieren que algunos tumores pueden absorber lípidos extracelulares, especialmente fosfolípidos, que están o bien presentes en el torrente sanguíneo o son producidos por las células cercanas en el microambiente del tumor. Desde una perspectiva terapéutica, esto implica que la inhibición de la síntesis de novo ácidos grasos se debería combinar con la inhibición de la absorción de lípidos extracelular para agotar completamente los lípidos intracelulares tumorales (Gentric et al., 2017). 32 4.3.1. Intervenciones farmacológicas sobre síntesis ácidos grasos Limitar la ingesta de lípidos no tiene muchas perspectivas debido a que pueden ser sintetizados de novo por la mayoría de tumores. En lugar de ello, la inhibición farmacológica de la síntesis de ácidos grasos es una estrategia potencialmente más eficaz. Cerulenina y el C75 son inhibidores de FASN, pero causan graves efectos secundarios, incluyendo la anorexia y la pérdida de masa adiposa debido a lipólisis masiva cuando se probaron en modelos animales, impidiendo su administración (Thupari et al., 2002). Por otro lado, epigalocatequina galato (EGCG), algunos de sus derivados sintéticos, y algunos flavonoides (como la quercetina) parecen ser inhibidores de FASN más seguros. Un estudio clínico de fase 2 concluyó que pacientes con cáncer de próstata (NCT00676780) que tomaron EGCG y otros polifenoles del té, un tiempo previo a la prostatectomía, presentaron una reducción de los niveles del antígeno prostático específico y otros factores de crecimiento (McLarty et al., 2009). Hay otro de fase 2 en pacientes con neoplasia intraepitelial prostática de alto grado (NCT00596011) y se vio que el uso de catequinas podría reducir el riesgo de padecer cáncer de próstata (Kumar et al., 2016). ACC es otra posible diana farmacológica para inhibir la síntesis de ácidos grasos. Tanto metformina y salicilatos inducen la fosforilación y la inhibición de la ACC en líneas celulares de tumores y su potencial actividad antitumoral in vivo puede ser en parte relacionada con la inhibición de la síntesis de FA. Finalmente, la inhibición combinada de la glucólisis aeróbica y el metabolismo de la glutamina con estrategias dietéticas o farmacológicas es otra manera de agotar precursores de ácidos grasos intracelulares (Vernieri et al., 2016). 4.3.2 Estrategias basadas en el metabolismo del Colesterol Como componente esencial de las membranas biológicas y precursor de isoprenoides y hormonas esteroides, el colesterol se sintetiza a partir de acetil-CoA a través de una serie de reacciones bioquímicas, cuyos primeros pasos implican la condensación de tres moléculas de acetil-CoA por la reductasa para formar 3-hidroxi-3-metilglutaril-CoA (HMG-CoA). La etapa de reacción limitante de la velocidad de la cascada consiste en la formación de mevalonato por la HMG-CoA reductasa (HMGCR). Curiosamente, HMGCR se sobreexpresa en varios tumores, promoviendo la mayor producción de colesterol y de isoprenoides de derivados de glutamina, glucosa o acetil-CoA (Vernieri et al., 2016). Basado en estudios in vitro e in vivo, las estatinas, inhibidores de la HMGCR, han sido evaluadas como agentes contra el cáncer. En particular, un estudio sugirió que los cánceres de mama humanos que sobreexpresan HMGCR pueden ser especialmente sensibles a la atorvastatina (Bjarnadottir et al., 2013). Otra estatina que ha sido evaluada es simvastatina, la cual ha 33 demostrado reducir el riesgo de padecer de nuevo cáncer de mama en un estudio de fase 2 (NCT00334542; Higgings et al., 2012). En otro estudio de fase 2, simvastatina aumentó en casi dos meses la supervivencia media de pacientes con cáncer de pulmón no microcítico tratados con gefitinib (superviviencia de la combinación fue 13.6 meses y para gefitinib solo de 12.0 meses) (Han et al., 2011). Otro estudio (NCT00285857) llevado a cabo con otra estatina, lovastatina, no obtuvo resultados concluyentes y no se pudo establecer que previniera el riesgo de cáncer (Vinayak et al., 2013). 4.3.3 Estrategias basadas en los cuerpos cetónicos Los cuerpos cetónicos son esenciales bajo condiciones de escasez de glucosa. En condiciones de hipoglucemia o baja captación de glucosa, los hepatocitos convierten el exceso de acetil-CoA derivado de la β-oxidación de ácidos grasos en los cuerpos cetónicos, especialmente acetoacetato y β-hidroxibutirato, que se liberan en el torrente sanguíneo y es utilizado por las células periféricas para producir acetil-CoA y cumplir con los requisitos energéticos y biosintéticos. La mayoría de las células cancerosas no pueden utilizar los cuerpos cetónicos como fuente de energía primaria, principalmente debido a que por lo general no expresan las enzimas que convierten cetonas en acetil-CoA. Por otra parte, la producción de cuerpos cetónicos puede retrasar la progresión de la glucólisis y resultar tóxico para los tumores altamente glucolíticos (Vernieri et al., 2016). Las dietas ricas en grasas y pobres en hidratos de carbono son conocidas como dietas cetogénicas ya que se produce un cambio de metabolismo de hidratos de carbono a ácidos grasos. Al aumentar la oxidación de ácidos grasos, los cuerpos cetónicos aumentan en sangre. Se estudió en diferentes tipos de cáncer la administración de una dieta cetogénica, baja en hidratos de carbono y con aporte de grasas y proteínas estable. Como resultado se vio una reducción de la glucosa en sangre y una estabilización del desarrollo de la enfermedad en pacientes pediátricos con astrocitoma maligno en estado avanzado (Nebeling et al., 1995). Sin embargo, debido a la variabilidad en el contenido total de calorías, la relación grasa: hidratos de carbono: proteínas, la duración de la dieta y la combinación con otras terapias, no es posible hacer conclusiones sobre una dieta cetogénica individual ideal. Las dos variables clave que afectan al desarrollo del tumor son la cantidad de calorías totales y la composición de macronutrientes. Una dieta con una cantidad reducida de calorías y una proporción de grasas, carbohidratos y proteínas del 60:30:10 ha mostrado reducir la glucemia e IGF1 en ratones y proteger de los efectos secundarios de la quimioterapia (Vernieri et al., 2016). 34 Un estudio de fase 2 en pacientes con glioblastoma recurrente (NCT00575146) mostró que una dieta cetogénica es segura, pero no mostró actividad clínica, con una media de supervivencia de 32 semanas (Rieger et al., 2014). Otro ensayo también de fase 2 (NCT01716468) observó que una dieta cetogénica en pacientes con melanoma o cáncer de pulmón avanzado sin tratamiento fue segura y prolongó la supervivencia de los pacientes varias semanas. Pero fue difícil de cumplir la dieta (Tan-Shalaby et al., 2016). 4.4 Otras estrategias Aspirina La aspirina es un AINE (antiinflamatorio no esteroideo) que ha mostrado interesantes propiedades metabólicas y antitumorales. En un estudio en voluntarios diabéticos, el tratamiento con aspirina fue asociado a una reducción de glucemia, proteína C reactiva, colesterol total, triglicéridos y ácidos grasos. Estudios epidemiológicos han asociado el consumo de aspirina con una reducción de la incidencia y mortalidad del cáncer (Rothwell et al., 2012). Algunos de los mecanismos antitumorales de la aspirina incluyen: - Activación de AMPK y, por tanto, inhibición de mTOR que provoca cambio metabólico (disminuye glucólisis, síntesis proteínas y de ácidos grasos) e inhibición de la proliferación celular. - Inhibición de la ciclooxigenasa 2 (COX-2) que comporta un aumento de ácido araquidónico, el cuál estimula la conversión de esfingomielina a ceramida, un mediador de la apoptosis. La inhibición de la COX- 2 también puede inducir apoptosis a través de la alteración de la producción de prostaglandinas y de la disminución de factores angiogénicos (Castells et al., 2003.) - Inhibe irreversiblemente la ciclooxigenasa 1 (COX1) y la producción de tromboxano A en las plaquetas, evitando así la formación del coágulo de plaquetas y, posiblemente, la migración de células tumorales y la metástasis. Aunque a dosis altas la aspirina no puede administrase con seguridad a pacientes con cáncer durante un tiempo prolongado por posibles efectos adversos como pérdida de audición reversible y tinnitus, breves exposiciones pueden ser toleradas y tener efectos sinérgicos con la quimioterapia (Vernieri et al., 2016). Inhibidores de mTOR Los inhibidores de mTOR, inducen efectos antitumorales mediante la inhibición de la síntesis de proteínas y la proliferación celular. Incluyen el fármaco rapamicina, y sus derivados everolimus y temsirolimus. Everolimus está aprobado actualmente para el tratamiento de cáncer renal avanzado, neuroendocrino bien diferenciado y los tumores de mama positivos para receptores de hormonas. Curiosamente, mTOR también está involucrado en el metabolismo de la glucosa 35 mediante la transcripción de HIF1 y, en consecuencia, sobrerregula GLUT1. Por esta razón, existe un fundamento sólido para la inhibición de mTOR y la glucólisis aeróbica. En particular, la combinación de inhibidores de mTOR con metformina podría producir los siguientes efectos sinérgicos: (i) la inhibición de mTOR mejorada a través de la activación de AMPK; (Ii) reducción de la hiperglucemia inducida por la inhibición de mTOR, lo que podría dificultar parcialmente la actividad antitumoral de los inhibidores de mTOR. Actualmente, existe un estudio de fase I / II (NCT01529593) que está evaluando la combinación de los inhibidores de mTOR y metformina en tumores sólidos avanzados. 5. CONCLUSIONES De la revisión realizada destaca: 1. Las necesidades energéticas y de determinados nutrientes de las células cancerosas son mayores en comparación con las células sanas. 2. Las alteraciones en las rutas metabólicas de nutrientes como glucosa, aminoácidos o lípidos en las células cancerosas son posibles dianas con potencial terapéutico. 3. La glucólisis aeróbica permite a las células cancerosas poder mantener el estado energético y el aporte de los precursores necesarios para la biosíntesis de macromoléculas, así como mantener la homeostasis del balance redox. Por eso, la inhibición de la glucólisis está siendo estudiada como diana terapéutica contra el cáncer. 4. De los fármacos en estudio con el metabolismo de la glucosa como diana, destaca metformina, con más de 80 ensayos clínicos, sola o combinada con fármacos anticancerosos. 5. Algunos tumores pueden depender del aporte exógeno de determinados aminoácidos no esenciales, como la glutamina, la arginina y la asparagina. El uso de fármacos que disminuyan los niveles disponibles de estos aminóacidos podría tener potencial terapéutico contra el cáncer. Este es el fundamento del uso de asparaginasa en el tratamiento de leucemia linfoblástica aguda. 6. Dentro de los fármacos en estudio que actúan sobre el metabolismo de los aminoácidos, destaca el inhibidor de la glutaminasa CB-839 que se encuentra en estudios clínicos. 7. Entre los fármacos cuya diana terapéutica se encuentra el metabolismo de los lípidos, destacan las estatinas como nueva estrategia contra el cáncer. 36 6. BIBLIOGRAFÍA - Agrawal V, Woo JH, Mauldin JP, Jo C, Stone EM, Georgiou G, et al. Cytotoxicity of human recombinant arginase I (Co)-PEG5000 in the presence of supplemental L-citrulline is dependent on decreased argininosuccinate synthetase expression in human cells. Anticancer Drugs. 2012; 23:51–64. - Asociación española contra el cáncer. [Consultado en febrero 2018]. Disponible en: https://www.aecc.es/es/todo-sobre-cancer. - Altenberg B, Greulich KO. Genes of glycolysis are ubiquitously overexpressed in 24 cancer classes. Genomics. 2004;84(6):1014–20. - Baggstrom MQ, Qi Y, Koczywas M, Johnson EA, Millward MJ, Murphy SC, et al. 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