Guía de práctica clínica. V Conferencia Española de Consenso sobre el tratamiento de la infección por Helicobacter pylori

1130-0108/2021/113/10/740-764 • REVISTA ESPAÑOLA DE ENFERMEDADES DIGESTIVAS © Copyright 2021. SEPD y © ARÁN EDICIONES, S.L. REV ESP ENFERM DIG 2021:113(10):740-764 DOI: 10.17235/reed.2021.8358/2021 Gisbert JP, Alcedo J, Amador J, Bujanda L, Calvet X, Castro-Fernández M, Fernández-Salazar L, Gené E, Lanas Á, Lucendo AJ, Molina-Infante J, Nyssen OP, Pérez-Aisa A, Puig I. Guía de práctica clínica. V Conferencia Española de Consenso sobre el tratamiento de la infección por Helicobacter pylori. Rev Esp Enferm Dig 2021;113(10):740-764 DOI: 10.17235/reed.2021.8358/2021 ARTÍCULO ESPECIAL RESUMEN La infección por Helicobacter pylori es muy frecuente entre la población española y representa la causa fundamental de gastritis crónica, úlcera péptica y cáncer gástrico. Previamente se han llevado a cabo cuatro reuniones de Consenso sobre el manejo de la infección por H. pylori en España, la última de ellas en 2016. Los cambios en los esquemas de tratamiento y la creciente evidencia disponible al respecto han justificado la organización de esta V Conferencia Española de Consenso en mayo de 2021, centrada en el tratamiento de esta infección. Participaron 14 expertos sobre el tema que realizaron una búsqueda sistemática de la evidencia científica y elaboraron una serie de recomendaciones que fueron sometidas a un proceso de interacción de votaciones anónimas seriadas mediante metodología Delphi. Para clasificar la evidencia científica y la fuerza de las recomendaciones, se utilizó el sistema GRADE. Este consenso establece, como punto de partida, un aumento de la exigencia en la eficacia de los tratamientos recomendados, que deben alcanzar, o preferiblemente superar, el 90 % de curación al ser administrados empíricamente. De este modo, tanto en primera como en segunda línea se recomiendan tratamientos cuádruples con o sin bismuto, generalmente prescritos durante 14 días. Como tratamiento de primera línea se recomienda una pauta cuádruple concomitante sin bismuto (inhibidor de la bomba de protones, claritromicina, amoxicilina y metronidazol) o una combinación cuádruple con bismuto (inhibidor de la bomba de protones, bismuto, tetraciclina y metronidazol). En el presente consenso se revisan también con detalle otras alternativas de tratamiento de rescate. Palabras clave: Bismuto. Claritromicina. Helicobacter pylori. Inhibidor de la bomba de protones. Levofloxacino. Metronidazol. Omeprazol. Tetraciclina. Guía de práctica clínica. V Conferencia Española de Consenso sobre el tratamiento de la infección por Helicobacter pylori Javier P. Gisbert1, Javier Alcedo2, Javier Amador3, Luis Bujanda4, Xavier Calvet5, Manuel Castro-Fernández6, Luis Fernández-Salazar7, Emili Gené8, Ángel Lanas9, Alfredo J. Lucendo10, Javier Molina-Infante11, Olga P. Nyssen1, A. Pérez-Aisa12 e Ignasi Puig13 1Servicio de Aparato Digestivo. Hospital Universitario de La Princesa. Instituto de Investigación Sanitaria Princesa (IIS-IP). Universidad Autónoma de Madrid (UAM). Centro de Investigación Biomédica en Red de Enfermedades Hepáticas y Digestivas (CIBEREHD). Madrid. 2Servicio de Aparato Digestivo. Hospital Universitario Miguel Servet. Instituto de Investigación Sanitaria de Aragón (IIS Aragón). Zaragoza. 3Medicina de Familia. Centro de Salud Los Ángeles. Dirección Asistencial Centro. SERMAS. Madrid. 4Servicio de Aparato Digestivo. Hospital Donostia/Instituto Biodonostia. Universidad del País Vasco UPV/EHU. CIBEREHD. San Sebastián. 5Servicio de Aparato Digestivo. Hospital Parc Taulí. Universitat Autónoma de Barcelona. CIBEREHD. Sabadell, Barcelona. 6Servicio de Aparato Digestivo. Hospital Universitario de Valme. CIBEREHD. Sevilla. 7Servicio de Aparato Digestivo. Hospital Clínico Universitario de Valladolid. Gerencia Regional de Salud (SACYL). Universidad de Valladolid. Valladolid. 8Servicio de Urgencias. Hospital Parc Taulí. CIBEREHD. Universitat Internacional de Catalunya. Sabadell, Barcelona, España. 9Servicio de Aparato Digestivo. Hospital Clínico Universitario de Zaragoza. Instituto de Investigación Sanitaria de Aragón (IIS Aragón). CIBEREHD. Zaragoza. 10Servicio de Aparato Digestivo. Hospital General de Tomelloso. CIBEREHD. Ciudad Real. 11Servicio de Aparato Digestivo. Hospital Universitario de Cáceres. CIBEREHD. Cáceres. 12Servicio de Aparato Digestivo. Agencia Sanitaria Costa del Sol. Marbella, Málaga. 13Servicio de Aparato Digestivo. Althaia Xarxa Assistencial Universitària de Manresa. Universitat de Vic-Universitat Central de Catalunya (UVicUCC). Manresa, Barcelona Recibido: 29/09/2021 · Aceptado: 04/10/2021 Correspondencia: Javier P. Gisbert. e-mail: javier[email protected] Este artículo se publica simultáneamente en [Gastroenterología y Hepatología, DOI: https://doi.org/10.1016/j.gastrohep.2021.07.011] y [Revista Española de Enfermedades Digestivas, DOI: https://doi.org/10.17235/reed.2021.8358/2021], con el consentimiento de autores y editores. Guía de práctica clínica. V Conferencia Española de Consenso sobre el tratamiento de la infección por Helicobacter pylori REV ESP ENFERM DIG 2021:113(10):740-764 DOI: 10.17235/reed.2021.8358/2021 741 INTRODUCCIÓN La infección por Helicobacter pylori (H. pylori) afecta a alrededor del 50 % de la población mundial y desempeña un papel fundamental en el desarrollo de diversas enfermedades digestivas como la gastritis crónica, la úlcera péptica y el cáncer gástrico, por lo que un diagnóstico adecuado y un tratamiento eficaz son esenciales en la práctica clínica. En España, se han organizado hasta la fecha cuatro reuniones de consenso sobre la infección por H. pylori: en 1999 (1,2), 2004 (3,4), 2012 (5) y, la última, en 2016 (6). Los notables cambios acontecidos en los esquemas de tratamiento y la creciente evidencia disponible al respecto (sobre todo en nuestro medio) han justificado la organización de esta V Conferencia Española de Consenso en mayo de 2021. Dado que no se han producido avances tan relevantes en los aspectos relacionados con las indicaciones del tratamiento o las técnicas diagnósticas de la infección, esta conferencia de consenso se centrará exclusivamente en la actualización de las recomendaciones sobre el tratamiento de la infección por H. pylori. METODOLOGÍA Participantes en el consenso: se invitó a participar a los investigadores españoles que durante los últimos 5 años hubieran publicado al menos 5 artículos sobre el tratamien- to de la infección por H. pylori, identificados mediante la estrategia de búsqueda «Helicobacter pylori AND Spain» en PubMed. En total, 14 expertos fueron invitados, y todos ellos aceptaron, incluyendo gastroenterólogos, médicos de Atención Primaria y expertos en metodología científica y medicina basada en la evidencia. Un gastroenterólogo (JPG) actuó como coordinador. Las recomendaciones sobre el tratamiento erradicador de H. pylori del presente consenso van dirigidas y se aplican, fundamentalmente, a población adulta. Búsquedas bibliográficas: se priorizó la identificación de revisiones sistemáticas y otros documentos de síntesis crítica de la literatura científica. Se consultaron las siguientes bases de datos electrónicas: TRIP Database, NHS National Library of Guidelines, National Guideline Clearinghouse, Cochrane Database of Systematic Reviews (The Cochrane Library), Database of Abstracts of Reviews of Effects (DARE) y MEDLINE (acceso mediante PubMed). En una segunda fase, se realizó una búsqueda de estudios individuales, ensayos clínicos aleatorizados y estudios observacionales, así como una revisión de las referencias bibliográficas de los documentos incluidos. Clasificación de la evidencia científica y fuerza de las recomendaciones: para clasificar la evidencia científica y la fuerza de las recomendaciones, se utilizó el sistema Grading of Recommendations Assessment, Development and Evaluation Working Group (GRADE) (http://www.gradeworkinggroup.org/). El sistema GRADE es una clasificación estructurada y explícita que ha sido adoptada de manera generalizada en el ámbito internacional, con la ventaja de superar las limitaciones de los sistemas previos y homogeneizar el sistema de formulación de recomendaciones (7,8). Evaluación de las recomendaciones por el grupo de consenso: las recomendaciones fueron elaboradas inicialmente por el coordinador. Posteriormente fueron sometidas a un proceso de interacción de votaciones seriadas mediante metodología Delphi (9). Se realizaron dos rondas de votación telemáticas. Para cada recomendación, los participantes puntuaron su grado de acuerdo mediante una escala de Likert de 6 grados (1: totalmente en desacuerdo; 2: bastante en desacuerdo; 3: algo en desacuerdo; 4: algo de acuerdo; 5: bastante de acuerdo; 6: totalmente de acuerdo). Cualquier valoración inferior al 6 obligaba a los evaluadores a realizar sugerencias de mejora. Tras cada votación, el coordinador revisó las recomendaciones de acuerdo con los comentarios y votos recibidos, integrando las sugerencias para maximizar el acuerdo. Una recomendación fue aprobada si más del 75 % de los participantes estaba de acuerdo (puntación de 4 a 6 en la escala de Likert). Aspectos éticos: el consenso se ajustó a las recomendaciones éticas establecidas (10). Los participantes realizaron declaraciones de conflictos de intereses antes y después del proceso de votación Delphi (véase el apartado Conflicto de intereses). Patrocinios, avales y financiación: la conferencia contó con el patrocinio científico del Centro de Investigación Biomédica en Red de Enfermedades Hepáticas y Digestivas (CIBEREHD). Este documento de consenso ha sido avalado por la Asociación Española de Gastroenterología y por la Sociedad Española de Patología Digestiva, las cuales se han adherido y dan soporte a las recomendaciones del consenso. No se ha contado con financiación por parte de la industria farmacéutica. RECOMENDACIONES Cada recomendación se acompaña del resultado de la votación (porcentaje de acuerdo), el grado de recomendación (GR; fuerte o débil), la calidad de la evidencia (CE; alta, moderada, baja o muy baja) y de la discusión de la evidencia correspondiente. Todas las recomendaciones aprobadas en el presente consenso español sobre el tratamiento de la infección por H. pylori se incluyen en la tabla 1. Los fármacos, la duración y la dosis de cada uno de los componentes de las pautas recomendadas se encuentran desglosados en la tabla 2. Finalmente, el algoritmo de tratamiento inicial y de rescate de la infección está representado en la figura 1. Debido a que la ventaja de guiar la terapia erradicadora mediante el estudio de la susceptibilidad antimicrobiana de H. pylori frente a la administración empírica del tratamiento no ha sido suficientemente confirmada (11-14), y a que este estudio no es generalmente accesible (15,16), los comentarios incluidos en este documento de consenso se han basado en el supuesto de que dicha susceptibilidad individual (del paciente concreto) es desconocida. No obstante, parece razonable recomendar la realización de pruebas de susceptibilidad (cultivo o PCR) de forma rutinaria, incluso antes de prescribir un tratamiento erradicador de primera línea, en centros especializados con interés en el manejo de la infección por H. pylori. En cualquier caso, el ámbi- to de aplicación del presente consenso se circunscribe al J. P. Gisbert et al. REV ESP ENFERM DIG 2021:113(10):740-764 DOI: 10.17235/reed.2021.8358/2021 742 territorio español y a otras áreas geográficas que presenten una similar frecuencia de resistencias antibióticas a los fármacos recomendados, especialmente a claritromicina, metronidazol y levofloxacino. Recomendación 1. Actualmente, se recomienda que un tratamiento erradicador sea considerado efectivo cuando sea capaz de curar la infección por H. pylori en un porcentaje próximo o preferiblemente superior al 90 % de los pacientes. Acuerdo 100 %; votos: totalmente de acuerdo (85,7 %); bastante de acuerdo (14,3 %). GR: fuerte. CE: muy baja. El objetivo de la terapia dirigida a eliminar cualquier microorganismo debería ser alcanzar un éxito del 100 %, y la infección por H. pylori no debe ser una excepción (17). Sin embargo, en todos los consensos europeos (18-21) y españoles (2,4,5) iniciales se había establecido que una tasa de curación igual o superior al 80 % podía ser considerada suficiente. Dado que actualmente disponemos de terapias antibióticas con tasas de curación próximas o incluso superiores al 90 % para la mayoría de las infecciones bacterianas, se ha considerado que este umbral de eficacia –aunque arbitrario– debería ser también el exigido para considerar como efectivo un tratamiento frente a la infec- Tabla 1. Recomendaciones sobre el tratamiento de la infección por H. pylori Recomendación 1. Actualmente, se recomienda que un tratamiento erradicador sea considerado efectivo cuando sea capaz de curar la infección por H. pylori en un porcentaje próximo o preferiblemente superior al 90 % de los pacientes. Recomendación 2. Como tratamiento de primera línea de la infección por H. pylori se recomienda una pauta cuádruple concomitante sin bismuto (IBP, claritromicina, amoxicilina y metronidazol) o una combinación cuádruple con bismuto (IBP, bismuto, tetraciclina y metronidazol). Recomendación 3. Se recomienda que la duración del tratamiento cuádruple concomitante sin bismuto (IBP, claritromicina, amoxicilina y metronidazol) sea de 14 días. Recomendación 4. Se recomienda que la duración de la terapia cuádruple con bismuto (IBP, bismuto, tetraciclina y metronidazol) sea de 10 días como mínimo. Recomendación 5. En pacientes alérgicos a la penicilina se recomienda de primera línea una pauta cuádruple con bismuto (IBP, bismuto, tetraciclina y metronidazol). Recomendación 6. No se recomienda asociar probióticos al tratamiento erradicador. Recomendación 7. Tras el fracaso de un primer tratamiento que incluya claritromicina (triple o cuádruple), se recomienda una terapia cuádruple con bismuto (IBP, bismuto, tetraciclina y metronidazol). Otra alternativa es una pauta cuádruple con levofloxacino (IBP, amoxicilina, levofloxacino y bismuto). Recomendación 8. Tras el fracaso de un primer tratamiento con una terapia cuádruple con bismuto (IBP, bismuto, tetraciclina y metronidazol), se recomienda una pauta cuádruple con levofloxacino (IBP, amoxicilina, levofloxacino y bismuto). Recomendación 9. Tratamiento de rescate en pacientes alérgicos a la penicilina: a) Tras el fracaso de un primer tratamiento triple (IBP, claritromicina y metronidazol), se sugiere emplear una terapia cuádruple con bismuto (IBP, bismuto, tetraciclina y metronidazol). b) Tras el fracaso de un primer tratamiento cuádruple con bismuto (IBP, bismuto, tetraciclina y metronidazol), se sugiere una terapia cuádruple con IBP, levofloxacino, claritromicina y bismuto. Recomendación 10. Tras el fracaso de un primer tratamiento con claritromicina y una segunda línea con levofloxacino, se recomienda un tratamiento cuádruple con bismuto (IBP, bismuto, tetraciclina y metronidazol). Recomendación 11. Tras el fracaso de un primer tratamiento con claritromicina y una segunda línea cuádruple con bismuto (IBP, bismuto, tetraciclina y metronidazol), se recomienda un tratamiento cuádruple con levofloxacino (IBP, amoxicilina, levofloxacino y bismuto). Recomendación 12. Tras el fracaso de un primer tratamiento cuádruple con bismuto (IBP, bismuto, tetraciclina y metronidazol) y una segunda línea con levofloxacino, se sugiere un tratamiento cuádruple concomitante (IBP, amoxicilina, claritromicina y metronidazol). Recomendación 13. Tras el fracaso de un tercer tratamiento, se sugiere reevaluar cuidadosamente la necesidad de erradicar la infección y, en su caso, pautar una cuarta línea con rifabutina. Recomendación 14. En los pacientes con úlcera duodenal no complicada que no requieren antiinflamatorios no esteroideos/aspirina, no se recomienda mantener el tratamiento antisecretor tras haber finalizado el tratamiento erradicador de H. pylori. Recomendación 15. En los pacientes con úlcera gástrica que no requieren antiinflamatorios no esteroideos/aspirina, se recomienda mantener el tratamiento antisecretor durante cuatro a ocho semanas tras haber finalizado el tratamiento erradicador de H. pylori. Recomendación 16. En los pacientes con hemorragia digestiva por úlcera péptica la erradicación de H. pylori elimina la práctica totalidad de las recidivas; por tanto, una vez confirmada la erradicación y en ausencia de toma de antiinflamatorios no esteroideos/aspirina, se recomienda no administrar tratamiento de mantenimiento con antisecretores. Guía de práctica clínica. V Conferencia Española de Consenso sobre el tratamiento de la infección por Helicobacter pylori REV ESP ENFERM DIG 2021:113(10):740-764 DOI: 10.17235/reed.2021.8358/2021 743 IBP/12 h Pylera® 3 cápsulas/6 h 10 días IBP/12 h Amoxicilina 1 g/12 h Levofloxacino 500 mg/24 h Bismuto 240 mg/12 h 14 días IBP/12 h Amoxicilina 1 g/12 h Claritromicina 500 mg/12 h Metronidazol 500 mg/12 h 14 días IBP/12 h Amoxicilina 1 g/12 h Rifabutina 150 mg/12 h ± Bismuto 240 mg/12 h 10-12 días 1.ª línea 2.ª línea 3.ª línea 4.ª línea IBP/12 h Amoxicilina 1 g/12 h Claritromicina 500 mg/12 h Metronidazol 500 mg/12 h 14 días IBP/12 h Pylera® 3 cápsulas/6 h 10 días IBP/12 h Amoxicilina 1 g/12 h Levofloxacino 500 mg/24 h Bismuto 240 mg/12 h 14 días IBP/12 h Pylera® 3 cápsulas/6 h 10 días IBP/12 h Amoxicilina 1 g/12 h Levofloxacino 500 mg/24 h Bismuto 240 mg/12 h 14 días IBP/12 h Amoxicilina 1 g/12 h Rifabutina 150 mg/12 h ± Bismuto 240 mg/12 h 10-12 días OPCIÓN A OPCIÓN B Fig. 1. Algoritmo para el tratamiento inicial y de rescate de la infección por H. pylori (h: horas; IBP: inhibidor de la bomba de protones). Tabla 2. Fármacos, dosis y duración de los tratamientos erradicadores de H. pylori recomendados Tratamiento Fármacos Posología Duración (días) Terapia cuádruple sin bismuto (concomitante) IBP Dosis estándar*/12 h 14 Amoxicilina 1 g/12 h Claritromicina 500 mg/12 h Metronidazol 500 mg/12h Terapia cuádruple con bismuto (Pylera®)IBP Dosis estándar/12h 10 Pylera®3 cápsulas/6 h† Terapia cuádruple con levofloxacino y bismuto IBP Dosis estándar*/12 h 14 Amoxicilina 1 g/12 h Levofloxacino 500 mg/24 h Subcitrato de bismuto 240 mg/12 h Terapia con rifabutina IBP Dosis estándar/12 h 10-12 Amoxicilina 1 g/12 h Rifabutina 150 mg/12 h ± Subcitrato de bismuto 240 mg/12 h IBP: inhibidor de la bomba de protones. *El beneficio de administrar IBP de última generación (rabeprazol o esomeprazol) y la utilización de doble dosis de IBP no está claramente establecido, a diferencia de lo que ocurre con el tratamiento triple estándar; sin embargo, es posible que estas optimizaciones añadan también beneficios erradicadores a estas pautas terapéuticas (68). †Aunque esta es la dosis incluida en ficha técnica, un estudio reciente basado en los datos del Registro Europeo de Helicobacter pylori (Hp-EuReg) sugiere que la dosis de 4 cápsulas/8 h podría tener una similar efectividad y tolerancia (264). J. P. Gisbert et al. REV ESP ENFERM DIG 2021:113(10):740-764 DOI: 10.17235/reed.2021.8358/2021 744 ción por H. pylori, tanto de primera línea como de rescate (si bien es cierto que en los tratamientos de segunda línea y sucesivas este umbral puede ser más difícil de alcanzar). Estas cifras de erradicación (≥ 90 %) se refieren al análisis por “intención de tratar” (ITT), es decir, considerando el peor escenario (penalizado por el posible incorrecto cumplimiento del tratamiento por parte del paciente) y no solo teniendo en cuenta los ensayos clínicos sino también, y fundamentalmente, los estudios de práctica clínica. Para conseguir este objetivo, todos los tratamientos deben estar optimizados en términos de duración, dosis e intervalo de administración de los inhibidores de la bomba de protones (IBP) y antibióticos (22,23) (Fig. 1). Recomendación 2. Como tratamiento de primera línea de la infección por H. pylori se recomienda una pauta cuádruple concomitante sin bismuto (IBP, claritromicina, amoxicilina y metronidazol) o una combinación cuádruple con bismuto (IBP, bismuto, tetraciclina y metronidazol). Acuerdo 100 %; votos: totalmente de acuerdo (100 %). GR: fuerte. CE: moderada. La elección del tratamiento de primera línea para la infección por H. pylori dependerá primordialmente de la tasa de resistencia de esta bacteria a los antibióticos prescritos (24). No se recomienda la terapia triple clásica (IBP, claritromicina y amoxicilina) cuando la tasa de resistencia a claritromicina sea mayor del 15 % (25), dado que por encima de este umbral las cifras de erradicación son inaceptablemente bajas (22). Otros factores que influyen sobre la eficacia del tratamiento erradicador son la adhesión por parte del paciente y su historial previo de consumo de antibióticos, que podría condicionar la elección de la primera opción terapéutica (22,26,27). A continuación, se revisa la evidencia disponible respecto de las potenciales pautas de tratamiento de primera línea. TERAPIA TRIPLE (IBP, CLARITROMICINA Y AMOXICILINA) La eficacia media de la terapia triple en nuestro país fue del 80 % y 70 % en dos revisiones sistemáticas publicadas en 2011 y 2013 (28,29). La eficacia de dicho tratamiento en los estudios publicados posteriormente en España ha sido habitualmente inferior al 75 % (30-34). El Registro Europeo de H. pylori (Hp-EuReg) nos proporciona información de gran interés a este respecto; en dicho registro, en el que se evalúa el manejo de la infección por H. pylori por los gastroenterólogos europeos, participan más de 300 investigadores procedentes de 30 países (35). Al analizar los datos españoles de este registro, que incluyó aproximadamente 3.000 pacientes desde el año 2013 al 2020, se comprobó cómo la tasa de erradicación alcanzada con el tratamiento triple con claritromicina fue de tan solo el 80 %, en el análisis por ITT “modificado” (36) (este análisis pretende obtener un resultado lo más cercano posible al de la práctica clínica, incluyendo para ello a todos los pacientes que completan el seguimiento y en los que se realiza una prueba confirmatoria del éxito erradicador, independientemente del cumplimien- to del tratamiento; en adelante, cuando se mencionen los resultados del Hp-EuReg, nos referiremos siempre a este análisis). A pesar de estos pobres resultados, dicho tratamiento continúa siendo empleado con cierta frecuencia en España (y en Europa [37]), especialmente en el contexto de la Atención Primaria (38). El empleo de vonoprazan (un inhibidor competitivo de la bomba de H+/K+ ATPasa), en lugar de un IBP, se asocia con un incremento notable de la eficacia del tratamiento triple (e incluso del tratamiento dual únicamente con claritromicina) (39-44), pero los estudios son aún escasos y no existe experiencia con este fármaco en nuestro medio, donde todavía no está comercializado. Con respecto a la tasa media de resistencia a claritromicina en España, esta era del 14 % en 2009 (45) y del 17-18 % en revisiones más actualizadas (27-29). Un reciente estudio español ha evidenciado una tasa de resistencia a claritromicina del 34 % en niños (46), mientras que en adultos las cifras publicadas en estudios recientes han sido de aproximadamente el 20 % (47-50). En conjunto, toda esta evidencia apunta a continuar con la recomendación de no prescribir la terapia triple como tratamiento de primera línea en España, especialmente cuando existen en la actualidad alternativas terapéuticas capaces de obtener tasas de curación significativamente mejores (51); entre ellas se encuentran las terapias cuádruples con o sin bismuto, que se revisarán a continuación. TERAPIAS CUÁDRUPLES SIN BISMUTO (IBP, AMOXICILINA, CLARITROMICINA Y METRONIDAZOL) La eficacia de las terapias cuádruples sin bismuto dependerá fundamentalmente de la tasa de resistencia dual (a la vez) a claritromicina y a metronidazol (22). El tratamiento denominado “concomitante” es el cuádruple sin bismuto más efectivo en situaciones de alta resistencia. Se ha estimado que el tratamiento secuencial, híbrido y concomitante conseguirán tasas de curación > 90 % cuando esta tasa de resistencia doble esté por debajo del 5 %, 9 % y 15 %, respectivamente. En nuestro medio la tasa de resistencia dual se mantiene aún por debajo del 15 %. Diversos estudios llevados a cabo con el tratamiento concomitante en muy diversos países han demostrado una eficacia próxima o superior al 90 % en el análisis por ITT (52-54). Una reciente revisión sistemática y metaanálisis que ha incluido 107 estudios (55 de ellos aleatorizados) y casi 30.000 pacientes, ha calculado una eficacia media del tratamiento concomitante de aproximadamente el 90 % (con buenos resultados incluso en presencia de resistencia a claritromicina o metronidazol), con resultados superiores al tratamiento triple estándar y al secuencial (55). No obstante, en determinadas regiones de Europa y Asia, con tasas de resistencia a claritromicina y metronidazol muy superiores, la eficacia del tratamiento concomitante ha sido subóptima (56-59). Los resultados obtenidos con este tratamiento cuádruple concomitante en diversos estudios llevados a cabo en España se resumen en la tabla 3, constatándose una eficacia erradicadora media de aproximadamente el 90 % (30,32,33,60-67). Al considerar los estudios españoles que prescriben este tratamiento durante 14 días, las tasas de erradicación oscilan entre el 89 % y el 92 %, resultando significativamente superiores a las obtenidas por la triple terapia clásica optimizada y prolongada hasta las dos semanas (81 %) (63). Estos favorables resultados se han descrito no solo cuando la prescripción ha sido realizada por gastroenterólogos sino también en el contexto de la Guía de práctica clínica. V Conferencia Española de Consenso sobre el tratamiento de la infección por Helicobacter pylori REV ESP ENFERM DIG 2021:113(10):740-764 DOI: 10.17235/reed.2021.8358/2021 745 Atención Primaria (67). Finalmente, los datos del Hp-EuReg han confirmado los excelentes resultados del tratamiento concomitante, tanto en Europa en general (68,69) como en España en particular (36), con tasas de erradicación (por ITT) superiores al 90 % en ambos casos (si el tratamiento se prescribía durante 14 días, que como más adelante se especifica, se considera la duración adecuada). Respecto a la terapia secuencial (IBP junto con amoxicilina durante los primeros 5-7 días, seguido de IBP junto con claritromicina y metronidazol durante los últimos 5-7 días), diversos estudios y metaanálisis han puesto de manifiesto que no es superior a la terapia triple de 14 días de duración (70-74). Por otra parte, el tratamiento concomitante es significativamente superior al secuencial cuando ambos son pautados con una duración similar (54). Además, se han publicado resultados subóptimos con la pauta secuencial en nuestro medio (62,75,76). Por tanto, actualmente se desaconseja el empleo de la terapia secuencial. En resumen, como tratamiento de primera línea de la infección por H. pylori en España se recomienda, como una de las opciones, una pauta cuádruple concomitante sin bismuto. La duración y la dosis de sus componentes (esto es, IBP, claritromicina, amoxicilina y metronidazol) se resumen en la tabla 2. Para más detalles acerca de la duración del tratamiento concomitante, véase la recomendación 3. TERAPIA CUÁDRUPLE CON BISMUTO (IBP, BISMUTO, TETRACICLINA Y METRONIDAZOL) La terapia cuádruple con bismuto (IBP, bismuto, tetraciclina y metronidazol) representa una alternativa válida al tratamiento cuádruple sin bismuto, dado que está constituida por fármacos, como el bismuto y la tetraciclina, frente a los que H. pylori nunca o solo excepcionalmente es resistente (77). Por otra parte, la resistencia a metronidazol puede ser parcialmente compensada mediante el uso prolongado, a intervalos cortos y con dosis altas de este antibiótico (77). Tres metaanálisis llevados a cabo en la última década han coincidido en subrayar que el tratamiento cuádruple con bismuto (eficacia media 81 %, 78 %, 77 %) no aporta ninguna ventaja sobre el tratamiento triple (78-80). Sin embargo, la terapia cuádruple con bismuto fue prescrita solo durante 7 días en los estudios en los que se basan estos metaanálisis, y además fueron publicados hace una década o más, cuando las tasas de resistencia a claritromicina (que penalizan la eficacia de la triple terapia) eran considerablemente menores. De hecho, un ensayo clínico multicéntrico, realizado entre 2013 y 2016, en un área geográfica con elevada resistencia a claritromicina, concluyó que la terapia cuádruple con bismuto administrada durante 10 días era superior a la triple clásica de 14 días (eficacia de 90 % vs. 84 %) (81). La experiencia en España y en otros países con el tratamien- to cuádruple con bismuto convencional ha estado limitada por la falta de disponibilidad de la tetraciclina clorhidrato, y por el hecho de que la doxiciclina (que sí está comercializada) se asocia con peores resultados (82). La reciente comercialización de Pylera® (una cápsula que contiene bismuto, tetraciclina y metronidazol), ha permitido de nuevo la prescripción de esta combinación terapéutica. Un ensayo multicéntrico europeo demostró, inicialmente, buenos resultados con Pylera® administrada durante 10 días, alcanzando una eficacia por ITT (basada en el resultado de una prueba del aliento) del 90 %, significativamente superior a la de la terapia triple (83). Posteriormente se han publicado numerosos estudios, que han sido compendiados en un reciente metaanálisis, demostrando que el tratamiento con Pylera® de primera línea (21 estudios incluidos) alcanzaba una eficacia erradicadora (por ITT) del 90 % (84). Estos resultados se obtuvieron independientemente del tipo y dosis del IBP e incluso en pacientes infectados por cepas de H. pylori resistentes a claritromicina o a metronidazol (84). De hecho, la elevada eficacia de este esquema de tra- Tabla 3. Estudios que han evaluado la eficacia de la terapia cuádruple sin bismuto concomitante de primera línea en España Autor y año de publicación N.° pacientes Duración (días) Tipo y dosis de IBP Erradicación Molina-Infante (60), 2012 209 10 IBP dosis estándar/12 h 86 % Molina-Infante (61), 2013 170 14 Omeprazol 40 mg/12 h 92 % McNicholl (62), 2014 168 10 Omeprazol 20 mg/12 h 87 % Molina-Infante (63), 2015 375 14 Esomeprazol 40 mg/12 h 90 % Cuadrado-Lavin (30), 2015 120 10 Omeprazol 20 mg/12 h 90 % McNicholl (64), 2015 630 14 Esomeprazol 40 mg/12 h 91 % Cosme (65), 2016 118 10 Omeprazol 20 mg/12 h 87 % Campillo (32), 2016 371 10 IBP diversas dosis/12 h 86 % Campillo (32), 2016 108 10 Esomeprazol 40 mg/12 h 91 % Campillo (33), 2016 298 10 IBP diversas dosis/12h 85 % McNicholl (66), 2018 70 10 IBP dosis estándar/12 h 96 % Olmedo (67), 2020 112 14 Omeprazol 20 mg/12 h 89 % Tasas de erradicación «por intención de tratar». IBP: inhibidor de la bomba de protones. J. P. Gisbert et al. REV ESP ENFERM DIG 2021:113(10):740-764 DOI: 10.17235/reed.2021.8358/2021 746 tamiento de primera línea (próxima o superior al 90 %) ha sido demostrada en dos recientes estudios llevados a cabo en China y Tailandia (85,86), países con una muy elevada tasa de resistencia a claritromicina (del 50 % aproximadamente). La tolerancia de este tratamiento es aceptable: aunque la incidencia de efectos adversos es relativamente elevada (como ocurre con todas las terapias erradicadoras [87]), la mayoría son leves, y solo excepcionalmente obligan a la suspensión del tratamiento (36,84,88). Los resultados obtenidos con Pylera® en diversos estudios llevados a cabo en España se resumen en la tabla 4, constatándose una eficacia media de aproximadamente el 90 % (89-94). Los datos del Hp-EuReg han confirmado estos excelentes resultados, tanto en Europa en general (88) como en España en particular (36) (actualmente con más de 2.500 pacientes tratados con Pylera®), obteniendo tasas de erradicación superiores al 90 %. Una actualización muy reciente de dicho registro, incluyendo en este caso a más de 5.000 pacientes, ha confirmado una vez más estos hallazgos (erradicación del 94 % por ITT, como tratamiento de primera línea) (95). Finalmente, un metaanálisis muy reciente ha compendiado los ensayos clínicos que comparaban, en primera línea, el tratamiento cuádruple con bismuto frente al concomitante (10 estudios, aunque no todos empleaban las pautas estándar de estos regímenes) y ha demostrado una similar eficacia y seguridad con ambas terapias (96). En particular, un estudio prospectivo (aunque no aleatorizado) español ha comparado estas dos pautas (Pylera® durante 10 días frente a concomitante durante 14 días) y ha evidenciado tasas de erradicación semejantes (94 % y 98 %, respectivamente), con una similar tolerancia (92). Otro estudio español más reciente, también prospectivo (aunque no aleatorizado), ha confirmado de nuevo que ambos tratamientos (Pylera® y concomitante) son equivalentes (tasas de erradicación del 88 % y 86 %, respectivamente) (94). Una variante de tratamiento cuádruple con bismuto consiste en la adición de este fármaco a la triple terapia clásica (es decir, la combinación de un IBP, claritromicina, amoxicilina y bismuto), con el que se han obtenido buenos resultados en algunos estudios (23). No obstante, la experiencia con este tratamiento en nuestro medio es muy limitada (se ha publicado un único estudio en España [97]) y los resultados en otros países no siempre han sido tan alentadores (23). En resumen, el tratamiento cuádruple con bismuto (IBP, bismuto, tetraciclina y metronidazol), y en particular empleando la formulación de Pylera®, puede considerarse actualmente una alternativa válida de primera elección, junto con el tratamiento concomitante. La duración y la dosis de sus componentes se resumen en la tabla 2. Para más detalles acerca de la duración del tratamiento, véase la recomendación 4. Recomendación 3. Se recomienda que la duración del tratamiento cuádruple concomitante sin bismuto (IBP, claritromicina, amoxicilina y metronidazol) sea de 14 días. Acuerdo 100 %; votos: totalmente de acuerdo (100 %). GR: fuerte. CE: moderada. La terapia cuádruple concomitante sin bismuto, desarrollada a finales de los años 90, fue diseñada inicialmente para reducir la duración del tratamiento erradicador (53). De hecho, los estudios iniciales provenientes de Alemania y Japón sugerían que una duración de 3 a 5 días podría ser suficiente para alcanzar tasas de curación aceptables (98,99). Sin embargo, más recientemente, diversos ensayos clínicos que han comparado esta terapia con diferentes duraciones han demostrado tasas de curación superiores con los tratamientos más largos: 3 días (81 %) vs. 5 días (89 %) (100); 5 días (87 %) vs. 7 días (90 %) (101); 5 días (89 %) vs. 10 días (96 %) (102); 5 días (78 %) vs. 14 días (86 %) (103); 10 días (80 %) vs. 14 días (96 %) (104). En un reciente estudio español, no aleatorizado, un tratamiento concomitante con una duración de 14 días (y con dosis altas de IBP) fue superior a otro con una duración de 10 días (y con dosis estándar de IBP; 87 % vs. 91 %, p < 0,01) (64). Acorde con ello, el primer metaanálisis que se publicó sobre esta terapia puso de manifiesto que la eficacia del tratamiento concomitante era dependiente de su duración (52). En este sentido, en el Hp-EuReg se administró tratamiento concomitante a 4.164 pacientes, confirmándose una mayor tasa de erradicación con los regímenes de 14 frente a 10 días (92 % vs. el 88 %) (68). Por último, esta misma tendencia puede observarse en la experiencia colectiva española obtenida en los últimos años, donde los tratamientos de 14 días son los únicos que de manera consistente han alcanzado (o incluso superado) el umbral de eficacia del 90 % (Tabla 3). En resumen, actualmente se recomienda que la duración del tratamiento cuádruple concomitante sea de 14 días. Tabla 4. Estudios que han evaluado la eficacia de la terapia con Pylera® de primera línea en España Autor y año de publicación N.° pacientes Duración (días) Tipo y dosis de IBP Erradicación Gómez Rodríguez (89), 2017 41 10 Omeprazol 20 o 40 mg/12 h 98 % Agudo-Fernández (90), 2018 107 10 IBP/12 h 78 % Pérez-Arellano* (91), 2018 100 10 Omeprazol 40 mg/12 h 91 % Macías-García (92), 2019 54 10 Omeprazol 20 mg/12 h 94 % Castro-Fernández (93), 2019 200 10 Omeprazol 20, 40 o esomeprazol 40 mg/12 h 91 % Alcedo (94), 2020 212 10 Omeprazol 20 mg/12 h 88 % Tasas de erradicación «por intención de tratar». IBP: inhibidor de la bomba de protones. *Asociación de probióticos al tratamiento. Guía de práctica clínica. V Conferencia Española de Consenso sobre el tratamiento de la infección por Helicobacter pylori REV ESP ENFERM DIG 2021:113(10):740-764 DOI: 10.17235/reed.2021.8358/2021 747 Recomendación 4. Se recomienda que la duración de la terapia cuádruple con bismuto (IBP, bismuto, tetraciclina y metronidazol) sea de 10 días como mínimo. Acuerdo 100 %; votos: totalmente de acuerdo (100 %). GR: fuerte. CE: moderada. Se ha sugerido que un tratamiento cuádruple con bismuto de 10 días sería altamente eficaz frente a cepas sensibles a metronidazol, pero es posible que un tratamiento de 14 días sea más eficaz que el de 10 frente a microorganismos resistentes a este antibiótico (85). Sin embargo, diversos estudios han sugerido que la duración de 10 días podría ser suficiente, como se revisa a continuación. En un metaanálisis publicado en el año 2004 sobre diferentes tratamientos erradicadores, se observó que la eficacia de la terapia cuádruple con bismuto administrada durante 1-3, 4 y 7 días fue inferior comparada con una duración de 10 a 14 días (105). De igual manera, se constató que una duración igual o superior a 10 días alcanzaba tasas de curación superiores al 85 %, incluso en regiones con elevada prevalencia de resistencia a metronidazol (105). Hasta la fecha, existe un único estudio (incluyendo 417 pacientes) que compare directamente la terapia cuádruple con bismu- to con una duración de 10 y 14 días, sin encontrar diferencias entre ambas pautas (92 % vs. 93 %) (106). Por otra parte, en los últimos años se han obtenido excelentes resultados con la presentación de la cuádruple terapia con bismuto en cápsula única (Pylera®), cuya formulación comercial implica su prescripción durante 10 días. Así, un metaanálisis reciente que incluyó 30 estudios y más de 6.000 pacientes tratados con Pylera® durante 10 días, constató una eficacia (por ITT) del 90 % en primera línea (84). En ocho estudios se pudo estimar la proporción de pacientes con resistencia a claritromicina o metronidazol, y Pylera® fue altamente eficaz a pesar de la presencia de dichas resistencias (84). Por último, el Hp-EuReg ha analizado recientemente la efectividad de Pylera® (10 días) en la práctica clínica en diversos países europeos (principalmente España, Italia y Portugal), donde se evaluaron 2.100 pacientes (88). La eficacia (por ITT) fue del 95 % en primera línea, 89 % en segunda línea y 92 % en el tratamiento de rescate de tercera a sexta líneas (88). Aunque únicamente se realizó cultivo para evaluar la resistencia antibiótica en 48 casos, Pylera® fue eficaz (> 90 %) también en aquellos pacientes con cepas de H. pylori resistentes a claritromicina o metronidazol, o a ambos (88). Una actualización muy reciente de este registro europeo ha incluido a más de 5.000 pacientes tratados con esta terapia cuádruple con bismuto en cápsula única durante 10 días y ha confirmado las excelentes tasas de erradicación (por ITT): 94 % como tratamiento de primera línea, 90 % en segunda línea y 86 % en líneas de tratamiento posteriores (95). Lamentablemente, no existen estudios que comparen directamente el tratamiento cuádruple con bismuto clásico (con sus componentes por separado) y Pylera® (en cápsula única), ni entre diferentes duraciones (10 vs. 14) de esta última presentación. Por tanto, son necesarios estudios comparativos que evalúen la eficacia, seguridad y coste de distintas pautas para aclarar la duración ideal de la terapia cuádruple con bismuto, en especial dependiendo del patrón de resistencias a metronidazol. Mientras tanto, parece prudente recomendar que la duración de este tratamiento sea como mínimo de 10 días. Recomendación 5. En pacientes alérgicos a la penicilina se recomienda de primera línea una pauta cuádruple con bismuto (IBP, bismuto, tetraciclina y metronidazol). Acuerdo 100 %; votos: totalmente de acuerdo (100 %). GR: fuerte. CE: moderada. La amoxicilina es uno de los agentes antimicrobianos más eficaces contra H. pylori y, por tanto, muchos de los tratamientos erradicadores incluyen este antibiótico. Hasta el momento, la experiencia con la terapia erradicadora en los pacientes alérgicos a la penicilina es escasa, aunque en la práctica clínica esta circunstancia está presente con relativa frecuencia. No obstante, es preciso tener en cuenta que únicamente una minoría de los pacientes que refieren antecedentes (teóricos) de alergia a la penicilina tiene realmente evidencia de hipersensibilidad inmunomediada, y por ello es fundamental su confirmación fehaciente (107). En los pacientes con alergia a los betalactámicos, tradicionalmente se ha recomendado un tratamiento triple con IBP, claritromicina y metronidazol (21). En un metaanálisis realizado hace más de 20 años, el tratamiento con IBP, claritromicina y nitroimidazol se consideró relativamente efectivo, con tasas medias de erradicación por encima del 80 % (108). Sin embargo, en un estudio prospectivo español se administró este régimen durante 7 días a 12 pacientes alérgicos a la penicilina y se obtuvo una tasa de erradicación (por ITT) de tan solo el 58 % (109). En otro estudio español posterior, en este caso multicéntrico, se alcanzaron cifras de erradicación tan bajas como del 55 % al emplear este mismo tratamiento en 50 pacientes (110). Las desalentadoras cifras de curación (< 60 %) en los estudios españoles mencionados anteriormente (109,110) podrían ser debidas, al menos en parte, al reciente aumento de las tasas de resistencia tanto a claritromicina como a metronidazol (29,45,111). Por otra parte, dos grupos de investigadores evaluaron hace ya unos años la eficacia de un régimen con IBP, tetraciclina y metronidazol durante 10 días en 5 y 17 pacientes con alergia a la penicilina, obteniendo tasas de erradicación (por ITT) del 80-85 % (112,113). Estos alentadores resultados sugirieron que esta combinación triple (o mejor aún, con la adición de bismuto, que resultaría en un régimen cuádruple), podría ser una mejor alternativa para el tratamiento de primera línea en presencia de alergia a la penicilina (principalmente en áreas con alta resistencia a metronidazol o claritromicina). Esto sería así, probablemente, debido a que el efecto negativo de la resistencia a metronidazol se supera por la coadministración de bismuto (114) y porque la eficacia de este régimen no está influenciada por la resistencia a claritromicina (83). En este sentido, recientemente se han actualizado los resultados de un estudio multicéntrico español, prospectivo, en el que se administró a 267 pacientes alérgicos a la penicilina un tratamiento de primera línea con IBP, claritromicina y metronidazol durante 7 días o con IBP, bismuto, tetraciclina y metronidazol durante 10 días (115). La tasa de erradicación (por ITT) con la terapia triple fue de tan solo el 57 %, siendo claramente mayor con el régimen cuádruple (74 %). J. P. Gisbert et al. REV ESP ENFERM DIG 2021:113(10):740-764 DOI: 10.17235/reed.2021.8358/2021 748 La adhesión al tratamiento fue del 94 % y 98 %, respectivamente. Se describieron un 14 % de efectos adversos con ambos regímenes (todos leves). Por lo tanto, se concluyó que, a pesar de que en zonas de baja resistencia a claritromicina quizá podría prescribirse una combinación triple con IBP, claritromicina y metronidazol en pacientes alérgicos a la penicilina, la terapia cuádruple con bismuto debería preferirse en áreas, como España, con alta resistencia a claritromicina. En la misma línea, recientemente se han publicado los resultados de un estudio del Hp-EuReg específicamente dirigido a analizar la experiencia en los pacientes –más de 1.000– alérgicos a la penicilina (116). En primera línea, la efectividad de la combinación de un IBP, claritromicina y metronidazol fue de tan solo el 69 %, mientras que la terapia cuádruple con bismuto (ya fuera en su formato clásico o con la cápsula única de Pylera®) alcanzó el 91 %. Finalmente, Liang y cols. aleatorizaron a 109 pacientes alérgicos a la penicilina a recibir una terapia cuádruple clásica con bismuto (IBP, bismuto, tetraciclina y metronidazol) o un régimen cuádruple con bismuto modificado (IBP, bismuto, tetraciclina y furazolidona) (117). Las tasas de erradicación (por ITT) fueron, respectivamente, del 88 % y del 92 %, apoyando la efectividad de los regímenes cuádruples que contienen bismuto en pacientes alérgicos a la penicilina. En resumen, en pacientes alérgicos a la penicilina se recomienda, en nuestro medio, emplear como primera línea una pauta cuádruple con bismuto (IBP, bismuto, tetraciclina y metronidazol). Recomendación 6. No se recomienda asociar probióticos al tratamiento erradicador. Acuerdo 100 %; votos: totalmente de acuerdo (100 %). GR: fuerte. CE: baja. Los probióticos son microorganismos vivos que, administrados en unas cantidades adecuadas, pueden conferir efectos beneficiosos para la salud. A pesar de que existen algunas evidencias a favor de la utilidad clínica de determinados probióticos, la última Guía de Práctica Clínica de la Asociación Americana de Gastroenterología solo recomienda su uso en la prevención de la diarrea por Clostridioides difficile y la enterocolitis necrosante del recién nacido pretérmino (118). No obstante, la heterogeneidad en la metodología de los estudios y la variabilidad de las cepas implicadas, probablemente agrupadas de forma inadecuada en muchos casos, podrían justificar, al menos en parte, la obtención de resultados inconsistentes. Los microorganismos más comúnmente utilizados en las formulaciones probióticas en la práctica clínica son Lactobacillus spp., Bifidobacterium y Saccharomyces, así como Bacillus, Streptococcus y Escherichia coli. Sus potenciales efectos beneficiosos incluyen la regulación de la microbiota intestinal, la estimulación de la respuesta del sistema inmune y la actividad inhibitoria frente a H. pylori demostrada in vitro e in vivo (119). En lo relativo al tratamiento erradicador frente a H. pylori, existe considerable evidencia científica, sintetizada en múltiples metaanálisis, sobre el uso de múltiples formulaciones probióticas, que apuntan globalmente a una reducción de efectos adversos y, en menor medida, a una posible mejoría en las tasas de erradicación con los tratamientos erradicadores (120-137). Sin embargo, se han publicado diversos resultados negativos con el uso de probióticos asociados, fundamentalmente, a la terapia triple (138-142). Es probable que estos resultados discordantes estén relacionados con el uso de diferentes cepas y combinaciones de estas, así como de distintas concentraciones, dosis y duraciones del tratamiento (143,144). Por otro lado, la inmensa mayoría de estudios publicados sobre probióticos han evaluado su impacto sobre la terapia triple clásica, un tratamiento relativamente bien tolerado, con una eficacia insuficiente y que ya no se recomienda como primera línea en nuestro medio (23). En este contexto, un metaanálisis reciente incluyendo 33 ensayos clínicos y 4.459 pacientes demostró que la ganancia terapéutica obtenida con los probióticos era mayor cuanto menos eficaz era el tratamiento erradicador (125). De hecho, la suplementación probiótica no aportó beneficio terapéutico alguno cuando la efectividad del tratamiento erradicador era superior al 80 %. En este sentido, la utilidad de los probióticos asociados al tratamiento cuádruple concomitante, que es uno de los recomendados actualmente en España en primera línea, ha sido, en un ensayo clínico aleatorizado, nula (66). Y el potencial efec- to beneficioso (en términos de erradicación de H. pylori) de los probióticos asociados al tratamiento cuádruple con bismuto, que representa otra de las opciones de primera línea en nuestro medio, no ha podido tampoco ser demostrado en dos recientes estudios aleatorizados (145,146). Finalmente, es preciso señalar que los probióticos no están financiados en España, lo que incrementa el coste del tratamiento erradicador. Además, hace más complejo el tratamiento cuádruple, al añadir un quinto compuesto. Por último, no se han publicado estudios que nos permitan predecir qué pacientes tienen un riesgo más elevado de padecer efectos secundarios con la antibioterapia, lo cual permitiría individualizar la administración de los probióticos. En todo caso, podría plantearse el uso de probióticos en casos muy seleccionados, como por ejemplo en pacientes con mala tolerancia o con efectos secundarios con tratamientos antibióticos previos. En conclusión, se precisa disponer de una mayor evidencia acerca del impacto de los probióticos sobre la efectividad y seguridad de las nuevas terapias cuádruples erradicadoras frente a H. pylori antes de que puedan ser implementados en la práctica clínica diaria. Por ello, por el momento no se recomienda asociar probióticos al tratamiento erradicador. Recomendación 7. Tras el fracaso de un primer tratamien- to que incluya claritromicina (triple o cuádruple), se recomienda una terapia cuádruple con bismuto (IBP, bismuto, tetraciclina y metronidazol). Otra alternativa es una pauta cuádruple con levofloxacino (IBP, amoxicilina, levofloxacino y bismuto). Acuerdo 100 %; votos: totalmente de acuerdo (100 %). GR: fuerte. CE: moderada. Tras el fracaso de una terapia con claritromicina, es concebible pensar que H. pylori ya era resistente a este antibiótico (resistencia primaria) o bien que ha desarrollado resistencia (secundaria) frente a él tras el tratamiento erradicador fallido; por tanto, se debe evitar utilizar de nuevo claritromicina. En este sentido, un análisis combinado de ocho estudios constató una tasa de erradicación muy baja, Guía de práctica clínica. V Conferencia Española de Consenso sobre el tratamiento de la infección por Helicobacter pylori REV ESP ENFERM DIG 2021:113(10):740-764 DOI: 10.17235/reed.2021.8358/2021 755 intentos erradicadores (el primero con IBP, claritromicina y amoxicilina; el segundo con una cuádruple terapia con IBP, bismuto, tetraciclina y metronidazol; y el tercero con IBP, amoxicilina y levofloxacino) (213). Se administró un cuar- to tratamiento erradicador con IBP, amoxicilina (1 g/12 h) y rifabutina (150 mg/12 h) durante 10 días a 100 pacientes, y la tasa de erradicación (por ITT) fue del 50 %. Se describieron efectos adversos en el 30 % de los pacientes; la mielotoxicidad (siempre leve) se constató en el 4 % de los pacientes y se resolvió espontáneamente en todos los casos tras la finalización del tratamiento. Por último, los datos más recientes del Hp-EuReg han confirmado unas cifras de erradicación algo superiores, del 65 % en cuarta línea de tratamiento (216). Finalmente, aunque la evidencia al respecto es muy limitada (217-219), ante múltiples fracasos erradicadores podría plantearse asociar bismuto a la rifabutina (217-219), con la intención de incrementar la eficacia erradicadora. Así, Ciccaglione et al. describieron que la adición de bismuto a una terapia triple que incluía IBP, amoxicilina y rifabutina en pacientes que recibían una tercera línea de tratamiento, resultaba en una ganancia terapéutica del 30 % en comparación con la triple terapia basada en rifabutina (219). Finalmente, este régimen de rifabutina con bismuto ha sido evaluado recientemente en el contexto del Hp-EuReg, donde se analizaban diversas terapias de rescate empíricas en tercera línea y siguientes, obteniéndose una eficacia (por ITT) con IBP, rifabutina, amoxicilina y bismuto del 60 % aproximadamente (206). Por último, como cuarta línea de tratamiento, se podría sugerir también una combinación de un IBP y amoxicilina, ambos a dosis altas (por ej. omeprazol 40 mg/8 h y amoxicilina 1 g/8 h durante 14 días); no obstante, aunque esta combinación dual ha obtenido buenos resultados en algunos países (asiáticos en su mayoría) (220,221), su eficacia no ha sido confirmada en nuestro medio. En resumen, tras el fracaso de un tercer tratamiento se recomienda evaluar cuidadosamente la necesidad de erradicación y la posibilidad de dejar tratamiento antisecretor de mantenimiento. En caso de que se considere apropiada la erradicación, se recomienda valorar individualmente la necesidad de una cuarta línea de tratamiento, por ejemplo, con rifabutina (probablemente junto con bismuto, además de amoxicilina), con un estricto control y seguimiento del paciente. Recomendación 14. En los pacientes con úlcera duodenal no complicada que no requieren antiinflamatorios no esteroideos/aspirina, no se recomienda mantener el tratamiento antisecretor tras haber finalizado el tratamiento erradicador de H. pylori. Acuerdo 100 %; votos: totalmente de acuerdo (100 %). GR: fuerte. CE: alta. Inicialmente, la mayoría de los autores que empleaban IBP en las terapias erradicadoras para la enfermedad ulcerosa duodenal no complicada (sin hemorragia digestiva ni perforación) prolongaban estos fármacos durante 2-4 semanas tras la conclusión del tratamiento antibiótico, con el objetivo de «asegurar» la cicatrización ulcerosa (222). Sin embargo, se ha comprobado que para obtener una elevada tasa de cicatrización ulcerosa en estos pacientes es suficiente el empleo del IBP limitado al período de administración de los antibióticos en el contexto del tratamiento erradicador. Así, una revisión sistemática de la literatura médica identificó 24 estudios, incluyendo un total de 2.378 pacientes, en los que se evaluaba la cicatrización ulcerosa con IBP más dos antibióticos durante 7 días (223). La tasa de cicatrización media (por ITT) fue del 86 % al considerar todos los pacientes (tanto con éxito como con fracaso erradicador de H. pylori). Esta cifra ascendió al 95 % cuando únicamente se incluyeron aquellos pacientes en los que se había erradicado la infección. El metaanálisis de los 6 estudios aleatorizados (224-229) que comparan la eficacia en términos de cicatrización ulcerosa al administrar IBP más 2 antibióticos durante 7 días frente a ese mismo tratamiento asociado a IBP durante 2-4 semanas más (223), confirmó la cicatrización de la úlcera en el 91 % y 92 % de los casos, respectivamente. La odds ratio (OR) para esta comparación fue de 1,11 (intervalo de confianza del 95 %, IC 95 %, de 0,71 a 1,74), siendo los resultados homogéneos. Por último, cuando se efectuó un subanálisis incluyendo únicamente los pacientes con úlcera duodenal, los resultados fueron similares (OR de 1,14, con un IC 95 % de 0,71 a 1,84). Posteriormente a la publicación de este metaanálisis se han llevado a cabo otros dos estudios aleatorizados adicionales, con resultados similares (230,231). En resumen, se concluye que para obtener una elevada tasa de cicatrización de la úlcera duodenal no complicada en pacientes que no toman antiinflamatorios no esteroideos (AINE) ni aspirina, es suficiente el empleo de IBP durante el período de administración de los antibióticos. No obstante, en el caso de las úlceras duodenales complicadas (hemorragia digestiva, perforación), es prudente administrar antisecretores hasta confirmar la erradicación de H. pylori. Recomendación 15. En los pacientes con úlcera gástrica que no requieren antiinflamatorios no esteroideos/aspirina, se recomienda mantener el tratamiento antisecretor durante cuatro a ocho semanas tras haber finalizado el tratamien- to erradicador de H. pylori. Acuerdo 100 %; votos: totalmente de acuerdo (92,8 %); bastante de acuerdo (7,1 %). GR: fuerte. CE: moderada. Existen dos revisiones de la literatura médica publicadas hace más de una década que proporcionan argumentos a favor de no prolongar el tratamiento antisecretor en los pacientes con úlcera gástrica, en consonancia con la actitud adoptada con la úlcera duodenal. La primera de ellas concluye que «la erradicación de H. pylori induce una mayor cicatrización de las lesiones ulcerosas independientemente de que estas sean duodenales o gástricas» (232). La otra revisión sistemática llega a la conclusión de que «la erradicación de H. pylori cicatriza tanto la úlcera duodenal como la gástrica, con un porcentaje de curación similar» (233). De estos datos se desprendería que la tasa de cicatrización con el tratamiento erradicador de H. pylori sería similar para la úlcera gástrica y la duodenal. Sin embargo, estudios más recientes sugieren la necesidad de prolongar el tratamiento con antisecretores, especialmente en las úlceras gástricas de tamaño superior a 1 cm. Un primer estudio documentó la cicatrización del 100 % de las úlceras gástricas menores de 1 cm a las ocho semanas de la administración de un tratamiento erradicador durante dos semanas (234). Esta tasa de cicatrización se redujo J. P. Gisbert et al. REV ESP ENFERM DIG 2021:113(10):740-764 DOI: 10.17235/reed.2021.8358/2021 756 considerablemente cuando las úlceras fueron mayores de 1 cm, siendo importante destacar que todas las lesiones no cicatrizadas a las ocho semanas lo hicieron tras tratamien- to adicional con IBP. Uno de los estudios, con un diseño aleatorizado, que aporta información muy relevante sobre este tema evaluó la cicatrización de la úlcera gástrica tras tratamiento erradicador durante una semana o IBP durante ocho semanas (235). Se pudo comprobar cómo la tasa de cicatrización a las ocho semanas del tratamiento erradicador se reducía exponencialmente en función del tamaño de la úlcera (89 % para úlceras < 1 cm, 54 % para úlceras de entre 1 y 1,4 cm, y 5 % para aquellas iguales o mayores de 1,5 cm); mientras que era significativamente superior en el grupo tratado con IBP durante ocho semanas (100 % para úlceras < 1 cm, 77 % para úlceras de entre 1 y 1,4 cm, y 77 % para aquellas iguales o mayores de 1,5 cm) (235). Más recientemente se ha publicado otro estudio aleatorizado en el que se comparaba la administración de terapia erradicadora aislada frente a esta seguida de IBP durante tres semanas (236). La cicatrización de la úlcera gástrica a las cuatro semanas fue inferior en los pacientes tratados solo con triple terapia, sin IBP posterior (64 % vs. 82 %). Así mismo, en los pacientes con úlcera gástrica no cicatrizada, un ciclo de cuatro semanas adicionales de IBP (esomeprazol) incrementó el porcentaje de cicatrización hasta el 89-96 %. Cabe destacar que este estudio adolece de ciertas deficiencias metodológicas, como la exclusión de pacientes con úlceras de tamaño > 2 cm y un control endoscópico de la cicatrización excesivamente precoz (a las cuatro semanas) para una úlcera gástrica. Finalmente, un reciente estudio japonés aleatorizó a 115 pacientes con úlcera gástrica estratificados en función del tamaño de la lesión (< 0,5 cm, 0,5-1,5 cm y > 1,5 cm) a recibir tratamiento erradicador (durante una semana) más siete semanas de IBP frente a tratamiento erradicador más siete semanas de un agente citoprotector (231). Las tasas de cicatrización ulcerosa a las ocho semanas fueron significativamente superiores en el grupo de tratamiento erradicador más IBP. En concordancia con los estudios previos, los resultados de cicatrización ulcerosa con tratamien- to erradicador más IBP fueron superiores para las úlceras gástricas > 1,5 cm (85 % vs. 43 %). En resumen, la evidencia disponible apunta a una mayor tasa de cicatrización ulcerosa con el tratamiento erradicador seguido de IBP para las úlceras gástricas asociadas a la infección por H. pylori. En todos los estudios consignados previamente (231,235,236) se constató una ausencia de cicatrización de hasta el 20 % con el tratamiento erradicador aislado, siendo este fallo superior para las úlceras de mayor tamaño. Por tanto, se recomienda que, tras haber finalizado el tratamiento erradicador, se prolongue la terapia antisecretora entre cuatro y ocho semanas en las úlceras gástricas, especialmente en aquellas mayores de 1 cm. Recomendación 16. En los pacientes con hemorragia digestiva por úlcera péptica la erradicación de H. pylori elimina la práctica totalidad de las recidivas; por tanto, una vez confirmada la erradicación y en ausencia de toma de antiinflamatorios no esteroideos/aspirina, se recomienda no administrar tratamiento de mantenimiento con antisecretores. Acuerdo 100 %; votos: totalmente de acuerdo (92,8 %); bastante de acuerdo (7,1 %). GR: fuerte. CE: alta. La úlcera péptica es la primera causa de hemorragia digestiva alta y la infección por H. pylori es el principal factor etiológico de la enfermedad ulcerosa gastroduodenal (237). La terapia antisecretora de mantenimiento a largo plazo era, tradicionalmente, el tratamiento estándar para prevenir la recidiva hemorrágica en los pacientes con un episodio previo de sangrado digestivo por úlcera péptica. Aunque es sobradamente conocido que la erradicación de H. pylori se asocia con una drástica disminución de las recidivas ulcerosas, hasta hace relativamente poco tiempo se desconocía la eficacia del tratamiento erradicador en la prevención de la recidiva hemorrágica por úlcera péptica. Se ha publicado un metaanálisis, siguiendo la metodología de la Colaboración Cochrane, en el que se comparaba la eficacia del tratamiento erradicador de H. pylori frente al tratamiento antisecretor para la prevención de la recidiva hemorrágica por úlcera péptica (238,239). En un primer subanálisis se incluyeron siete estudios, con un total de 578 pacientes: el porcentaje promedio de recidiva hemorrágica en el grupo de tratamiento erradicador fue del 2,9 % y en el grupo sin tratamiento erradicador ni antisecretores de mantenimien- to fue del 20 % (OR de 0,17; IC 95 % de 0,10 a 0,32). En un segundo subanálisis se incluyeron tres estudios, con un total de 470 pacientes: el porcentaje promedio de recidiva hemorrágica en el grupo que recibió tratamiento erradicador fue del 1,6 % y en el grupo en el que no se prescribió tratamiento erradicador, pero sí antisecretores de mantenimiento, fue del 5,6 % (OR de 0,24; IC 95 % de 0,09 a 0,67). Diversos estudios han evaluado la incidencia de recidiva hemorrágica en pacientes con erradicación de H. pylori confirmada y que fueron seguidos sin administrar tratamiento antisecretor de mantenimiento (240-259). Dado que la duración del seguimiento oscila notablemente entre los diversos estudios, se han tenido en cuenta los períodos de seguimiento de cada uno y hemos calculado la incidencia de recidiva hemorrágica anual respectiva (por paciente y año de seguimiento). Así, el seguimiento global fue de 1.913 pacientes-año, y se detectaron 13 recidivas hemorrágicas entre los pacientes en los que se erradicó la bacteria; así, la recurrencia anual es de tan solo 0,88 % por paciente y año de seguimiento (6). Estos resultados favorables han sido confirmados en un estudio multicéntrico español, en el que se incluyeron prospectivamente 1.000 pacientes con hemorragia digestiva por úlcera gastroduodenal en los que se erradicó la infección por H. pylori y, posteriormente, no se prescribió tratamiento antisecretor (260). Se detectaron tres episodios de recidiva hemorrágica al año de seguimiento (en dos casos tras la ingesta de AINE y en uno tras la reinfección por H. pylori), y otros dos episodios a los dos años (uno tras la ingesta de AINE y otro tras la reinfección por H. pylori). La incidencia acumulada de resangrado fue del 0,5 % y la tasa de incidencia del 0,15 % por paciente-año. De los resultados mencionados se deduce que el tratamiento de la infección por H. pylori es más efectivo que el tratamiento antisecretor (ya sea con o sin antisecretores de mantenimiento) para prevenir la recidiva hemorrágica por úlcera péptica. Consecuentemente, debe evaluarse la presencia de infección por H. pylori en todos los pacientes con hemorragia digestiva por úlcera péptica (de forma precoz (261), idealmente durante el propio ingreso hospita- Guía de práctica clínica. V Conferencia Española de Consenso sobre el tratamiento de la infección por Helicobacter pylori REV ESP ENFERM DIG 2021:113(10):740-764 DOI: 10.17235/reed.2021.8358/2021 757 lario [262]) y prescribirse tratamiento erradicador a aquellos que estén infectados. Una vez confirmada la erradicación (lo que debería hacerse siempre, y sin demora [263]) no es preciso administrar tratamiento de mantenimiento con antisecretores (si el paciente no requiere AINE), ya que la erradicación de H. pylori elimina la práctica totalidad de las recidivas hemorrágicas. No obstante, parece prudente que en una úlcera péptica que haya sufrido complicaciones (por ejemplo, hemorragia digestiva) se administren antisecretores hasta confirmar la erradicación de H. pylori. CONFLICTO DE INTERESES J. Alcedo, J. Amador, L. Bujanda, X. Calvet, M. Castro-Fer- nández, E. Gené, A. Lanas, A.J. Lucendo, J. Molina-Infante, A. Pérez-Aisa e I. Puig declaran no tener ningúnconflicto de intereses. L. Fernández-Salazar actividad docente: Janssen, Nor-gine, Salvat, Tillots. J.P. Gisbert asesoramiento científico, soporte parainvestigación o actividades formativas: Mayoly, Allergan,Diasorin, Gebro Pharma, Richen. O.P. Nyssen soporte para investigación: Mayoly, Allergan. BIBLIOGRAFÍA 1. 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