Factores que afectan a la compresión de comprimidos

0 FACTORES QUE AFECTAN A LA COMPRESIÓN DE COMPRIMIDOS Trabajo de Fin de Grado Experimental Julieta Villar Alvez FACULTAD DE FARMACIA, UNIVERSIDAD DE SEVILLA TRABAJO FIN DE GRADO GRADO EN FARMACIA ‘’Factores que afectan a la compresión de comprimidos’’ TFG de carácter experimental Autora: Julieta Villar Alvez Sevilla, septiembre de 2017 Departamento de Farmacia y Tecnología Farmacéutica Tutores: Dra. María Carmen Monedero Perales y Dr. Ángel José Muñoz Ruíz 1 RESUMEN La necesidad de añadir excipientes a la formulación viene determinada por las propiedades físico — químicas y de estabilidad del principio activo. La caracterización de comprimidos se lleva a cabo mediante muestreo al azar después del proceso de fabricación, e incluye la determinación y comprobación de características físicas, químicas y biofarmacéuticas. Estos controles son fundamentales para garantizar la eficacia y seguridad del medicamento y que presente unas buenas propiedades de disgregación y disolución, entre otras. Las especificaciones y directrices para medir los parámetros se encuentran recogidos en la Real Farmacopea Española. Entre estos parámetros se encuentran: la observación de las características externas, ensayo de uniformidad de masa, altura, diámetro, ensayo de disgregación, resistencia a la fractura o dureza, friabilidad y ensayo de contenido. Los excipientes juegan un papel muy importante en la formulación de comprimidos, ya que no sólo ayudan a mejorar el proceso de fabricación del medicamento, sino que también facilitan la desintegración, funcionan como vehículo de transporte del principio activo, protegen de diferentes factores tales como la luz, temperatura y oxidación, mejoran el sabor y proporcionan una identificación. En el presente estudio se ha llevado a cabo la caracterización de 9 lotes de comprimidos con un principio activo determinado y diferentes tipos de excipientes, donde en concreto varían el tipo de disgregante y de aglutinante utilizados. A estos lotes de comprimidos se les realizó una serie de ensayos: uniformidad de masa, medida del diámetro y de la altura, dureza, friabilidad y tiempo de disgregación. Una vez obtenidos los resultados fueron comparados entre sí para ver como afectaban los excipientes empleados a la compresión de los comprimidos y poder determinar cual es el lote más idóneo y por tanto los mejores excipientes para ese principio activo. Palabras clave: Tablet, comprimidos, compression, excipientes, caracterización 2 RESUMEN ………………………………………………………………………………………………………………..1 INDICE …………………………………………………………………………………………………………………....2 1. INTRODUCCION …………………………………………………………………………………………………3 1.1. Definición de comprimidos …………………………………………………………………………….3 1.2. Proceso de compresión ………………………………………………………………………………….5 1.3. Fundamento de la compresión ……………………………………………………………………….7 1.4. Excipientes empleados para las formas sólidas orales ………………………………….11 1.4.1. Diluyentes ………………………………………………………………………………………….12 1.4.2. Aglutinantes ……………………………………………………………………………………….14 1.4.3. Disgregantes ………………………………………………………………………………………15 1.4.4. Agentes antifricción o lubrificantes …………………………………………………….16 2. OBJETIVOS …………………………………………………………………………….…………………………….18 3. MATERIAL Y METODOS ………………………………………………………………………………………..19 3.1. Ensayo de uniformidad de masas …………………………………………………………………19 3.2. Altura ………………………………………………………………….……………………………………….19 3.3. Diámetro …………………………………………………………………………….………………………..20 3.4. Ensayo de resistencia a la fractura o dureza del comprimido ……………………….20 3.5. Ensayo de disgregación …………………………………………………………………………………21 3.6. Ensayo de friabilidad ……………………………………………………………………………………22 4. RESULTADOS Y DISCUSIÓN ………………………………………………………………………………….24 5. CONCLUSIONES …………………………………………………………………………….…………………….37 6. BIBLIOGRAFIA …………………………………………………………………………….……………………….38 3 INTRODUCCION 1. Comprimidos 1.1. Definición Los comprimidos son formas farmacéuticas sólidas, generalmente de forma cilíndrica obtenidas a través de procesos de compresión y que se administran mayormente por vía oral. Ya que también existen comprimidos diseñados para administrarlos por otras vías como la vaginal o rectal. Hoy en día en terapéutica es la forma farmacéutica más usada (Manual de Tecnología Farmacéutica, 2012). Poseen una serie de ventajas que hacen que sean las formas farmacéuticas más empleadas. Alta estabilidad física y química; variedad en cuanto a tamaños y formas; comodidad en la administración por parte del enfermo y de fácil manejo; bajo coste a nivel industrial; son capaces de enmascarar propiedades organolépticas desagradables haciendo más fácil su administración, a través de técnicas como el recubrimiento pelicular, recubrimiento por compresión o grajeado; son de fácil envasado y resistentes, por lo que soportan bien el transporte desde que sale del laboratorio hasta que llega a manos del paciente, a nivel de dosis son bastante exactos por lo que muchos comprimidos se pueden partir por la mitad; también se puede controlar la liberación del principio activo haciendo uso de estrategias tales como sistemas matriciales, recubrimiento físico, sistemas osmóticos, etc. Sus ventajas son numerosas pero también presentan inconvenientes. Tienen un elevado coste de investigación; a pequeña escala no son rentables, solo a escala industrial ya que el coste de las máquinas necesarias para su elaboración y fabricación es elevado; se deben de realizar pruebas de disgregación antes de su producción ya que la biodisponibilidad en el organismo depende de esta; a nivel farmacotécnico a veces es difícil obtener fórmulas que den lugar a comprimidos de calidad debido a las características del principio activo o bien porque se necesiten dosis elevadas del mismo y la cantidad de excipiente para poder corregir la fórmula sea limitada. La compresión es un proceso a través del cual a partir de un conjunto de partículas individuales se obtiene un compactado estable ejerciendo una fuerza externa. A través de este proceso obtenemos comprimidos, una reducción del tamaño de partícula o aglomerados a través de la compresión por vía seca. Una máquina de comprimir consta de determinados elementos fundamentales que 4 veremos a continuación: punzones, matriz y sistema de distribución del granulado o polvo (Manual de Tecnología Farmacéutica, 2012). Los punzones son los elementos mediante los cuales se va a aplicar la fuerza sobre el granulado. Son piezas metálicas, y generalmente cilíndricos. Su superficie varía según la forma del comprimido que queramos obtener, pudiendo ser plana o cóncava (Fig. 1). Figura 1. Punzones con caras de diferentes formas y comprimidos resultantes (Tomada de www.geocities.ws) Un análisis de las propiedades mecánicas de comprimidos de lactosa y paracetamolalmidón reveló que los comprimidos producidos usando punzones de curvatura radial muestran consistentemente una mejor calidad mecánica que los comprimidos obtenidos con punzones de borde biselado. La presencia de la curvatura radial en el borde del punzón producía una diseminación más uniforme de la fuerza de compresión y una mejor consolidación del polvo. En general, los hallazgos en este estudio han proporcionado una mejor comprensión de las ventajas y limitaciones de las modificaciones de los bordes de los comprimidos (Anbalagan et al., 2017). Otro estudio en el que se utilizó el análisis PLS (Regresión de mínimos cuadrados), determinó que factores afectan al pegado del punzón durante la compresión de comprimidos. Se demostró que la resistencia a la tracción influye en la relación que existe entre la fuerza de toma del comprimido y el pegado. Esto se debe a la adhesión del comprimido – punzón y la resistencia a la cohesión del comprimido. De este modo, en un futuro se podrán comprender en más profundidad los factores que afectan al pegado del punzón (Shubhajit et al., 2017). 5 En otro estudio se determinó que el fenómeno de taponamiento observado en el comprimido de una fórmula que contiene succinato de ácido d-α-tocoferol a una alta concentración, es causado principalmente por una obstrucción de la vía de escape del aire bajo compresión de alta velocidad. Para la eliminación del aire atrapado en los gránulos, la compresión a baja presión y durante un tiempo más largo, es más eficaz que la compresión a alta presión. Se desarrolló y confirmó un sistema de desgasificación que utilizaba el peso del punzón superior como fuerza de compresión para conseguir una buena prevención de la formación de tapones de aire (Tanino et al., 1995). Los principios activos pueden cargarse electrostáticamente en un grado mayor que los excipientes. A pesar de que los excipientes amortiguan significativamente la propensión a la carga del principio activo en una formulación en polvo, el comportamiento electrostático y la propensión al pegado del punzón de la mayoría de las mezclas formadas fueron dominados por el principio activo, incluso a una carga de sólo 10% p / p. Este estudio reveló que las tasas de decaimiento de la carga electrostática de los polvos pueden afectar significativamente su propensión a la adherencia del punzón (Samiei et al., 2016). La matriz está constituida por una pieza metálica perforada con uno o varios orificios de sección, generalmente circular, aunque, al igual que los punzones, puede adoptar diversas formas geométricas (Vila Jato, 2001). Posee un sistema de alimentación denominado tolva en la cual se introduce el polvo o granulado. 1.2. Proceso de compresión El proceso de compresión, puede dividirse en tres etapas: — Primera fase. El punzón inferior desciende dentro de la matriz, dando lugar a una cavidad en la que el polvo o granulado fluirá por gravedad. La profundidad del punzón inferior en la matriz determinará el volumen de la cámara de compresión y, por tanto, el peso del comprimido. — Segunda fase. Una aplicación de la fuerza, bien por parte del punzón superior o 12 forma de las partículas y también por su densidad. El tamaño y la forma de las partículas determinarán todas estas propiedades, así como su densidad (Manual de Tecnología Farmacéutica, 2012). Según su función los excipientes se pueden clasificar en: diluyentes, aglutinantes, disgregantes, correctores de propiedades organolépticas, agentes antifricción, entre otros.  Diluyentes Su función es la de aumentar el volumen del comprimido, especialmente cuando la dosis de principio activo es baja. Mejorando las propiedades reológicas y biofarmacéuticas de la formulación. Entre los solubles en agua, de los más utilizados se encuentra la lactosa, sus derivados y la celulosa microcristalina (MCC). Proporcionan una mejor humectación de la mezcla, dando lugar a un aumento de la velocidad de disolución y así una liberación más rápida. Aunque pueden presentar algunos inconvenientes: moteados por pardeamiento no enzimático que conlleva a alteraciones organolépticas, interacción con diversos principios activos, problemas de intolerancia o elevada friabilidad en los comprimidos finales. Lo que hace que sea un excipiente de declaración obligatoria. Entre otros azúcares se encuentra la sacarosa, que da lugar a comprimidos que se disuelven principalmente por erosión, al presentarse normalmente en forma de cristales muy solubles en agua, o la dextrosa, usada en comprimidos masticables. Polioles como el manitol, por sus buenas propiedades de compactabilidad. Dentro de los diluyentes insolubles, hablamos de los derivados de almidón. Destaca el almidón pregelatinizado, que posee mejores propiedades de comprensibilidad y fluidez y es menos higroscópico. Otro de los diluyentes importantes es la celulosa microcristalina (MCC) que es un derivado celulósico y da lugar a agregados muy estables. Proporciona comprimidos de elevada resistencia a la fractura, y por ello es de los excipientes que presenta mejores propiedades de compresibilidad (Manual de Tecnología Farmacéutica, 2012). 13 Tabla 1. Principales diluyentes empleados en formas solidas orales (Manual de Tecnología Farmacéutica, 2012) SOLUBILIDAD EN AGUA COMPOSICIÓN QUIMICA EJEMPLOS MÁS HABITUALES Solubles Lactosa Lactosa anhidra (amorfa) Alfalactosa monohidrata (cristalina) Azúcares Sacarosa Glucosa Polioles Manitol Sorbitol Sales inorgánicas Cloruro sódico Insolubles Almidón y derivados Almidón de trigo, patata y maíz Almidones pregelatinizados Celulosa y derivados Celulosa microcristalina Hidroxipropilmetilcelulosa Hidroxipropilcelulosa Sales inorgánicas Fosfato cálcico Fosfato cálcico dihidrato Los diluyentes deben dar lugar a comprimidos compactos y de alta dureza. En la figura se muestra una gráfica con las diferentes pendientes originadas por distintos tipos de diluyentes para los perfiles fuerza aplicada – resistencia a la fractura del comprimido. Comparando los casos extremos, la lactosa atomizada en comparación con la MCC necesita una fuerza mayor para conseguir comprimidos más duros. Figura 10. Perfiles de fuerza aplicada – dureza para diferentes diluyentes (Manual de Tecnología Farmacéutica, 2012) 14  Aglutinantes Su función es la aumentar la fuerza de unión entre las partículas o cohesividad para favorecer los procesos como granulación o compresión. Esto subsana problemas de falta de homogeneidad de las mezclas y de propiedades reológicas deficientes. Los aglutinantes son generalmente de carácter hidrofílico y constituyen estructuras macromoleculares de origen natural o sintético. Destacan las gomas (tragacanto, xantana, guar,etc.), PEG, polisacáridos de origen vegetal y composición variable, el engrudo de almidón o la gelatina. Los derivados de celulosa (como la carboximetilcelulosa sódica o la metilcelulosa), o los derivados de polivinilpirrolidona. Figura 11. Mecanismo de acción de los aglutinantes (Manual de Tecnología Farmacéutica, 2012) A partir de un estudio donde se estudiaron las propiedades físicas de distintos excipientes, se encontró que, PEG 4000 cumplía adecuadamente la mayoría de las propiedades físicas como ángulo de reposo, Hausner ratio e índice de compresibilidad cuando se comparó con el patrón de referencia en lugar de otros excipientes seleccionados. Futuros estudios se pueden hacer tomando otros excipientes y estudiándolos, sin duda dará una idea de mejores excipientes para una mejor compresión directa de comprimidos (Rahman et al., 2017).  Disgregantes 15 Su función es la de facilitar la disgregación de las formas sólidas, contrarrestando las fuerzas internas de cohesión en el comprimido para facilitar la liberación del principio activo. Repercutiendo en la biodisponiblidad. Gráfica 1. Influencia de la concentración sobre el tiempo de disgregación En un comprimido sin disgregar, el proceso de liberación será lento, ya que solo las partículas que se encuentren en la superficie son las que se ponen en contacto con el fluido. Una vez disgregada la forma farmacéutica y obtenidas las partículas primeras de partida, la velocidad de disolución es máxima. Los disgregantes, por lo tanto, contrarrestan el posible retardo en el proceso de disgregación ocasionado por otros excipientes, como lubrificantes o aglutinantes. En cuanto a su mecanismo de acción, pueden actuar por hinchamiento (MCC, crospovidona, derivados del almidón), por disolución (algunos azúcares o el cloruro sódico), por humectación (tensioactivos como el laurilsulfato sódico) o por efervescencia (Manual de Tecnología Farmacéutica, 2012). Figura 12. Disgregación por hinchamiento (Goel et al., 2008) 16 Con la demanda de nuevos fármacos, la administración de fármacos de disolución rápida se ha convertido en uno de los puntos claves de la investigación actual. A pesar de que hay muchos superdisintegrantes, se siguen buscando nuevos. Tales como la kollidona CL, kollidona CL-F, kollidona CL-M, almidón 1500, etc. Han sugerido que la facilidad de disponibilidad de estos agentes y la simplicidad en el proceso de compresión directa desarrollaron una alternativa más económica en la preparación de comprimidos orodispersables que las sofisticadas y patentadas técnicas (Khairnar et al., 2014). El uso de superdisgregantes sintéticos en formulaciones orales ha recibido una buena aceptación, con la finalidad de obtener un aumento en la velocidad de liberación del fármaco, logrando una disolución más rápida de este. Así también, el conocimiento de sus ventajas y desventajas, mecanismos de disgregación y propiedades físicas y químicas nos lleva a tener una visión más precisa al poder utilizarlos e incluirlos en algunas formulaciones. Los superdisgregantes sintéticos son una opción potencial en la formulación de formas farmacéuticas orales (Hernández-Torres et al., 2014).  Agentes antifricción o lubrificantes Excipientes que actúan rodeando a las partículas para disminuir la fricción entre ellas y que así tengan un mejor flujo y reducir la adherencia a la matriz y a los punzones. Estos excipientes, además de mejorar las propiedades de fluidez de la mezcla pulverulenta o del granulado, propician una mejor transmisión de las fuerzas que intervienen durante el proceso de compresión. En cuanto a la fricción entre las partículas, podemos destacar varias situaciones. Podemos tener una situación de fricción sólida, en la que la cantidad de lubrificante añadido es insuficiente y no es capaz de recubrir eficazmente las partículas. El caso contrario lo constituiría la fricción fluida, en la que habría una gran cantidad de lubrificante entre las partículas formando multicapas, lo que hace que tengamos una buena lubrificación, pero corremos el riesgo de afectar a la velocidad de disolución, ya que los lubrificantes suelen tener naturaleza lipófila. El caso intermedio se corresponde con la fricción liminar, que constituye la situación ideal en la que tenemos 17 la cantidad de agente lubrificante adecuada, formando una monocapa (Manual de Tecnología Farmacéutica, 2012). Figura 13. Posibles situaciones que se pueden producir en función de la cantidad de agente lubrificante incorporado entre las partículas (Manual de Tecnología Farmacéutica, 2012) En general, los agentes antifricción pueden clasificarse en varias subcategorías: 1. Deslizantes: mejoran la fluidez de polvos y granulados, a través de orificios y tolvas, como el talco o el di oxido de silicio coloidal. 2. Antiadherentes: disminuyen la adherencia a piezas y partes metálicas (tolvas, dosificadores, punzones, matrices, etc.). Aquí encontramos también el talco, el almidón de maíz y estearatos metálicos, como el cálcico o el magnésico. 3. Lubricantes: contrarrestan los fenómenos de fricción entre partículas y las paredes de la matriz, y facilitan la eyección del comprimido. Los lubricantes aumentan el empaquetamiento del polvo y la capacidad de oxidación de los excipientes. Los lubricantes hidrófobos tales como el estearato de magnesio tienen un efecto importante sobre la compactibilidad, especialmente de materiales deformantes de plástico. Los excipientes fuertemente ligantes, tales como sorbitol, Avicel PH-101, almidón de maíz y alginato de sodio, tienen el mejor potencial de 18 dilución y baja recuperación elástica haciéndolos adecuados como agentes de compresión directa (Rojas et al., 2013) Para elegir los mejores excipientes para nuestra formulación, es muy útil el sistema SeDeM. Es un sistema experto en preformulación de comprimidos, de esta manera proporciona resultados reproducibles y confiables para la caracterización tecnológica de sustancias en polvo con respecto a su idoneidad para la compresión directa. En un estudio se probó la carbamazepina, donde se demostró que tenía una capacidad adecuada para ser utilizado para la compresión directa. Utilizando el diagrama SeDeM, se puede apreciar fácilmente que la carbamazepina muestra como punto fuerte su humedad relativa, e higroscopicidad y densidades adecuadas (Campiñez et al., 2016). Figura 14. Diagrama de SeDeM de la carbamazepina (Campiñez et al., 2016) OBJETIVOS El objetivo del presente trabajo es realizar la caracterización de distintos lotes de comprimidos de un principio activo x, cada uno con un porcentaje y composición de excipientes diferentes. Donde realizando distintos ensayos físicos a cada lote obtendremos unos resultados que nos darán una idea de cual es el lote que posee mejores características de compresibilidad. Tanto el principio activo como los excipientes no podrán ser revelados por motivos de confidencialidad. 19 MATERIAL Y METODOS Para realizar el estudio y comprobar que la fórmula es óptima utilizaremos una serie de métodos, a partir de los cuales obtendremos unos resultados. Todos estos parámetros han sido calculados siguiendo las directrices de la Real Farmacopea Española. Los comprimidos fueron realizados por una máquina de comprimir rotatoria modelo Korsh ph106. - Ensayo de uniformidad de masa Se pesan individualmente 20 unidades escogidas al azar y se determina su masa media. La masa individual de como máximo 2 de las 20 unidades puede desviarse de la masa media en un porcentaje más elevado que el indicado en la siguiente Tabla, pero la masa de ninguna unidad puede desviarse en más del doble de este porcentaje (RFE 5ª ed., 2015). Forma farmacéutica Masa media Desviación en porcentaje Comprimidos (sin recubierta o con cubierta pelicular) 80 mg o menos 10 Más de 80 mg y menos de 250 mg 7,5 250 mg o más 5 En el caso de que la masa media sea inferior o igual a 40 mg, las unidades no se someten a este ensayo, sino al ensayo de uniformidad de contenido de las preparaciones unidosis. Los comprimidos a caracterizar pesan más de 80mg, por lo que no pueden desviarse más del 7,5%. Para ello se ha utilizado una balanza analítica modelo Sartorius AG Gottingen CP224S. - Altura Se determina mediante el empleo de un micrómetro digital sobre 10 comprimidos. Y se expresa en mm. 20 - Diámetro Este valor nos lo da el propio durómetro al realizar en ensayo de dureza y se realiza sobre 10 comprimidos. Tanto el diámetro como la altura son datos importantes a saber, ya que gracias a ellos obtenemos una relación para los procesos de envasado y administración. Se ha utilizado un durómetro del laboratorio Teknopharma modelo Sotax HT1. - Ensayos de resistencia a la fractura o dureza del comprimido Este ensayo permite determinar o evaluar la resistencia mecánica de este. En concreto, se mide la resistencia a la fractura por aplastamiento, con la ayuda de un equipo llamado durómetro. Dicho equipo ejerce una fuerza sobre el comprimido de forma creciente y detecta cuando se produce la fractura del mismo, registrando este valor que se expresa en Newton o Kilopondios, es decir, la fuerza que es necesaria aplicar para producir la fractura del comprimido. El aparato consta de en 2 mordazas colocadas una en frente de la otra, una de las cuales se mueve hacia la otra. Las superficies planas de las mordazas son perpendiculares a la dirección del movimiento. La superficie de aplastamiento de las mordazas es plana y más grande que la zona de contacto con el comprimido. Se pone el comprimido entre las mordazas y se efectúa el ensayo. Esto se realiza sobre 10 comprimidos, limpiando la zona de trabajo entre unidad y unidad (RFE 5ª ed., 2015). Este procedimiento no se aplica cuando se utiliza un equipo completamente automático. Se ha utilizado un durómetro del laboratorio Teknopharma modelo Sotax HT1. Figura 15. Modelo general de un durómetro (Manual de Tecnología Farmacéutica, 2012) 21 - Ensayo de disgregación: Este ensayo está indicado para determinar la aptitud de comprimidos y cápsulas para disgregarse en un tiempo determinado cuando se ponen en un medio líquido en las condiciones experimentales que se describen a continuación. Se considera la disgregación terminada cuando: 1. No hay residuo sobre la rejilla 2. Cuando quede en la rejilla una masa blanca sin núcleo firme palpable 3. Cuando sobre la rejilla queden fragmentos de recubrimiento de los comprimidos o de las cápsulas Aparato. El aparato está formado por una cesta porta-tubos, un vaso de precipitados, un sistema para calentar el líquido a una temperatura aproximada de 37ºC, y un dispositivo que proporciona a la cesta, un movimiento de ascenso y descenso. Nunca hay movimiento horizontal y nunca la parte superior de la cesta debe de estar sumergida. En cuanto a la cesta porta-tubos, está formada por 6 tubos transparentes y colocados verticalmente, abiertos por los extremos. En la parte inferior hay una tela metálica de acero inoxidable que forma una malla cuadrada. Se pueden utilizar discos siempre y cuando estos estén autorizados. Cada tubo posee un disco cilíndrico de plástico transparente. Todas las superficies del disco son lisas. Atravesando el cilindro hay 5 orificios tubulares paralelos de 2 ± 0,1 mm de diámetro. Uno de los orificios está centrado sobre el eje del cilindro. Los otros orificios están centrados a 6 ± 0,2 mm del eje, sobre rectas imaginarias perpendiculares al eje y entre sí. En la pared del cilindro hay 4 muescas idénticas con forma de trapecio. Procedimiento. Poner 1 unidad de la preparación a examinar (comprimido o cápsula) en cada uno de los 6 tubos de la cesta y añadir un disco, en el caso de que esté prescrito. Se enciende el aparato, utilizando como liquido de inmersión el especificado a una Tª de aproximadamente de 37 ± 2°C. Al final del tiempo determinado, levantar la cesta del líquido de inmersión y observar el estado de las unidades sometidas a ensayo: todas las unidades deben estar completamente disgregadas. En el caso de que 1 o 2 unidades no se hubieran disgregado, repetir el ensayo con 12 unidades adicionales. Se cumplen las exigencias del ensayo si se disgregan al menos 16 de las 18 unidades ensayadas (RFE 5ª ed., 2015). 28 Tabla 6. Resultados caracterización del lote 7 Lote G007 Comprimido Peso (g) Altura (mm) Diámetro (mm) Dureza (N) Disgregación (s) 1 0,0840 2,977 6,12 16 49 2 0,0852 2,893 6,13 18 52 3 0,0845 2,881 6,12 14 56 4 0,0843 2,666 6,12 14 60 5 0,0844 2,857 6,12 14 64 6 0,0826 2,916 6,13 19 66 7 0,0847 3,013 6,13 19 8 0,0792 3,021 6,11 17 9 0,0854 2,971 6,11 19 10 0,0880 2,991 6,12 18 11 0,0844 12 0,0808 13 0,0818 14 0,0846 15 0,0835 16 0,0873 17 0,0859 18 0,0817 19 0,0855 20 0,0859 Media 0,0842 2,919 6,12 17 D.E. 0,0021 0,1057 0,0074 2,1499 C.V. 0,0253 0,0362 0,0012 0,1280 % Friabilidad Peso (g) Peso inicial 1,6738 Peso final 1,6640 %F 0,5855 29 Tabla 7. Resultados de la caracterización del lote 8 Lote G008 Comprimido Peso (g) Altura (mm) Diámetro (mm) Dureza (N) Disgregación (s) 1 0,0883 3,051 6,14 33 251 2 0,0879 3,030 6,11 49 261 3 0,0869 3,040 6,14 44 271 4 0,0900 2,981 6,12 38 290 5 0,0878 3,014 6,12 48 301 6 0,0861 2,994 6,13 39 349 7 0,0912 3,019 6,13 39 8 0,0892 2,971 6,13 41 9 0,0874 2,990 6,12 48 10 0,0869 2,985 6,13 33 11 0,0896 12 0,0876 13 0,0870 14 0,0890 15 0,0886 16 0,0888 17 0,0880 18 0,0901 19 0,0896 20 0,0898 Media 0,0885 3,008 6,13 41 D.E. 0,0013 0,0272 0,0095 5,9217 C.V. 0,0150 0,0090 0,0015 0,1437 % Friabilidad Peso (g) Peso inicial 1,7766 Peso final 1,7759 %F 0,0394 30 Tabla 8. Resultados de la caracterización del lote 9 Lote G009 Comprimido Peso (g) Altura (mm) Diámetro (mm) Dureza (N) Disgregación (s) 1 0,0849 3,022 1,14 501 23 2 0,0878 2,811 0,97 492 27 3 0,0880 2,995 1,23 498 30 4 0,0834 3,083 1,07 499 33 5 0,0786 2,950 1,18 499 35 6 0,0847 3,072 0,90 497 38 7 0,0802 3,036 1,90 24 8 0,0883 3,064 1,69 16 9 0,0826 2,717 1,65 505 10 0,0807 3,075 1,37 496 11 0,0859 12 0,0832 13 0,0733 14 0,0901 15 0,0823 16 0,0833 17 0,0889 18 0,0871 19 0,0740 20 0,0810 Media 0,0834 2,983 1,31 403 % Friabilidad Peso (g) Peso inicial 1,6520 Peso final 0,6976 %F 57,772 Se observan incongruencias en los resultados del diámetro, dureza, disgregación y friabilidad del respectivo lote de comprimidos. Estos resultados no concuerdan con los datos obtenidos del resto de lotes caracterizados. Por desconocimiento de cómo se han elaborado los comprimidos, estos resultados no se incluirán en la discusión de los resultados. 31 Tabla 9. Resultados de la caracterización del lote 10 Lote G010 Comprimido Peso (g) Altura (mm) Diámetro (mm) Dureza (N) Disgregación (s) 1 0,0879 3,063 6,11 38 262 2 0,0896 2,964 6,11 38 265 3 0,0876 2,974 6,10 28 307 4 0,0889 3,062 6,11 41 316 5 0,0875 3,035 6,09 30 329 6 0,0899 2,906 6,11 46 333 7 0,0885 3,023 6,10 44 8 0,0897 3,056 6,10 45 9 0,0830 3,022 6,11 42 10 0,0852 3,021 6,12 43 11 0,0878 12 0,0882 13 0,0853 14 0,0886 15 0,0909 16 0,0974 17 0,0887 18 0,0882 19 0,0901 20 0,0895 Media 0,0886 3,013 6,11 40 D.E. 0,0028 0,0504 0,0084 6,1509 C.V. 0,0314 0,0167 0,0014 0,1557 % Friabilidad Peso (g) Peso inicial 1,7630 Peso final 1,7610 %F 0,1134 32 Tabla 10. Resultados de la caracterización del lote 11 Lote G011 Comprimido Peso (g) Altura (mm) Diámetro (mm) Dureza (N) Disgregación (s) 1 0,0830 3,081 6,11 50 53 2 0,0828 3,045 6,09 56 57 3 0,0874 3,037 6,10 56 59 4 0,0854 3,101 6,10 55 63 5 0,0881 2,968 6,11 31 112 6 0,0880 3,045 6,11 57 191 7 0,0889 3,070 6,10 48 8 0,0870 3,050 6,09 54 9 0,0836 3,075 6,11 46 10 0,0870 3,066 6,09 58 11 0,0849 12 0,0857 13 0,0867 14 0,0864 15 0,0865 16 0,0872 17 0,0833 18 0,0868 19 0,0867 20 0,0845 Media 0,0860 3,054 6,10 51 D.E. 0,0018 0,0360 0,0088 8,1302 C.V. 0,0207 0,0118 0,0014 0,1591 % Friabilidad Peso (g) Peso inicial 1,7085 Peso final 1,7073 %F 0,0702 33 Tabla 11. Resultados de la caracterización del lote 13 Lote G013 Comprimido Peso (g) Altura (mm) Diámetro (mm) Dureza (N) Disgregación (s) 1 0,0864 3,036 6,10 27 30 2 0,0827 2,966 6,10 31 39 3 0,0854 3,102 6,10 22 75 4 0,0887 2,943 6,08 20 97 5 0,0849 2,976 6,10 24 104 6 0,0914 3,020 6,09 27 112 7 0,0860 3,114 6,11 31 8 0,0885 3,112 6,10 26 9 0,0883 2,931 6,10 28 10 0,0896 2,970 6,10 31 11 0,0872 12 0,0885 13 0,0830 14 0,0824 15 0,0881 16 0,0805 17 0,0893 18 0,0886 19 0,0835 20 0,0912 Media 0,0867 3,017 6,10 27 D.E. 0,0031 0,0710 0,0079 3,8312 C.V. 0,0354 0,0235 0,0013 0,1435 % Friabilidad Peso (g) Peso inicial 1,7232 Peso final 1,7212 %F 0,1161 34 Tabla 12. Resultados de la caracterización del lote 14 Lote G014 Comprimido Peso (g) Altura (mm) Diámetro (mm) Dureza (N) Disgregación (s) 1 0,0868 2,893 6,10 22 97 2 0,0913 3,085 6,11 26 127 3 0,0903 2,981 6,11 26 141 4 0,0863 2,044 6,09 23 146 5 0,0874 3,003 6,10 23 149 6 0,0854 2,999 6,10 27 155 7 0,0857 3,097 6,08 16 8 0,0884 3,047 6,10 25 9 0,0882 3,016 6,09 20 10 0,0865 2,976 6,10 21 11 0,0839 12 0,0879 13 0,0895 14 0,0890 15 0,0891 16 0,0869 17 0,0871 18 0,0851 19 0,0849 20 0,0853 Media 0,0873 2,914 6,10 23 D.E. 0,0020 0,3112 0,0092 3,3483 C.V. 0,0224 0,1068 0,0015 0,1462 % Friabilidad Peso (g) Peso inicial 1,7370 Peso final 1,7339 %F 0,1785 35 Una vez caracterizados todos los lotes se procede a compararlos entre sí para ver las posibles diferencias que existen entre cada uno de ellos. Tabla 13. Comparación de los resultados medios obtenidos de todos los lotes LOTE 4 6 7 8 10 11 13 14 PESO MEDIA 0,0875 0,0860 0,0842 0,0885 0,0886 0,0860 0,0867 0,0873 D.E. 0,0028 0,0013 0,0021 0,0013 0,0028 0,0018 0,0031 0,0020 C.V. 0,0316 0,0153 0,0253 0,0150 0,0314 0,2070 0,0354 0,0224 ALTURA MEDIA 2,995 3,181 2,919 3,008 3,013 3,054 3,017 2,914 D.E. 0,0629 0,0314 0,1057 0,0272 0,0504 0,036 0,0710 0,3112 C.V. 0,0210 0,0099 0,0362 0,0090 0,0167 0,0118 0,0235 0,1068 DIAMETRO MEDIA 6,11 6,10 6,12 6,13 6,11 6,10 6,10 6,10 D.E. 0,0092 0,0070 0,0074 0,0095 0,0084 0,0088 0,0079 0,0092 C.V. 0,0015 0,0011 0,0012 0,0015 0,0014 0,0014 0,0013 0,0015 DUREZA MEDIA 69 49 17 41 40 51 27 23 D.E. 6,9130 6,0955 2,1499 5,9217 6,1509 8,1302 3,8312 3,3483 C.V. 0,0998 0,1254 0,1280 0,1437 0,1557 0,1591 0,1435 0,1462 36 Los lotes difieren principalmente entre sí en el tipo de aglutinante y disgregante utilizado. A continuación se detalla con que tipo de aglutinante o disgregante está elaborado cada lote:  El lote 4 es el único elaborado con un tipo en concreto de aglutinante. Está elaborado con disgregante A y aglutinante B.  Los lotes 6, 7, 9, 10 y 14 poseen la misma composición y los mismos porcentajes de excipientes. Están elaborados con disgregante A y aglutinante A.  El lote 8 posee la misma cantidad de disgregante A y un 2% adicional de aglutinante A, pero posee una cantidad porcentual de diluyente ligeramente inferior, un 62,47%.  El lote 11 contiene disgregante A y un porcentaje menor de aglutinante A, un 1,94%. Donde la cantidad de diluyente es del 65,53% de diluyente.  El lote 13 es el único elaborado con un disgregante diferente al resto, al que designaremos como disgregante B; y aglutinante A. Todos los lotes cumplen con el ensayo de uniformidad de masa. Al ser comprimidos de más de 80 mg y menos de 250 mg no pueden desviarse más de un 7,5%. En cuanto al peso no se observan grandes diferencias entre lote y lote, siendo el peso medio de 0,0869g, donde el peso máximo es de 0,0886g y el mínimo de 0,0842g. Con una desviación estándar inferior a 0,002 y un coeficiente de variación en torno a 0,03. Lo que corrobora que todos los lotes cumplen con el ensayo de uniformidad de masa. Del mismo modo, en cuanto a las diferencias de altura no hay grandes diferencias, siendo la altura media de 3,013 mm, donde la máxima es de 3,181 mm y la mínima de 2,914 mm. Con una desviación estándar entre 0,3112 – 0,0272 y un coeficiente de variación inferior a 0,3. Estas fluctuaciones en las medidas de la altura pueden ser debidas a la profundidad del punzón inferior que es el que determina el volumen de la cámara de compresión. Donde menos diferencias se observan es en el diámetro de los comprimidos, siendo el máximo de 6,13 mm y el mínimo de 6,10 mm, con una media de 6,11 mm. Por lo tanto la desviación estándar y el coeficiente de variación tendrán valores muy pequeños, 37 siendo estos de 0,0085 y 0,0014 aproximadamente. Esto es debido a que el diámetro de la cámara de compresión no varía, es fijo. En cambio si se aprecian diferencias en los resultados de dureza. Donde la mayor se observa en el lote 4 con 69N y la inferior en el lote 7 con 17N. Esto viene determinado por los factores que afectan a la dureza: la presión ejercida por el punzón superior, de manera que cuanto más desciende éste mayor será la dureza del comprimido; el tipo y cantidad de aglutinante empleado que determina la fuerza de unión entre las partículas; la humedad a la que están sometidos los comprimidos que tiene que ser óptima para evitar el fenómeno de laminación o capping y que de esta manera la dureza y friabilidad del comprimido no se vea afectada. También se observan diferencias significativas en los tiempos de disgregación. Donde una disgregación lenta del comprimido viene determinada por una presión excesiva ejercida por el punzón superior o por falta de disgregante en la mezcla, esto afecta por tanto a la biodisponibilidad del fármaco. También se ve afectada por la dureza del comprimido, ya que cuanto menor sea esta, menor será el tiempo de disgregación del fármaco, es decir, actúan contrarrestando las fuerzas internas de cohesión para facilitar la liberación del principio activo. El lote en el que menor tiempo de disgregación se observa es el 10, siendo esta de 38 segundos. Y el que mayor tiempo de disgregación presenta es el lote 8 con 349 segundos. Aparte de los factores comentados anteriormente que influyen en los parámetros determinados, las diferencias principalmente se deben al tipo de aglutinante y disgregante utilizados.