Evidencias recientes, del uso de metformina, en el tratamiento del síndrome del ovario poliquístico (SOP)

1 UNIVERSIDAD DE SEVILLA FACULTAD DE FARMACIA DEPARTAMENTO DE FARMACOLOGÍA EVIDENCIAS RECIENTES, DEL USO DE METFORMINA, EN EL SÍNDROME DEL OVARIO POLIQUÍSTICO (SOP) Autora: Patricia Pazos Martínez Tutora: Mª Ángeles Fernández Arche Sevilla, junio de 2021 2 TRABAJO DE FIN DE GRADO GRADO EN FARMACIA DEPARTAMENTO DE FARMACOLOGÍA FACULTAD DE FARMACIA UNIVERSIDAD DE SEVILLA EVIDENCIAS RECIENTES, DEL USO DE METFORMINA, EN EL TRATAMIENTO DEL SÍNDROME DEL OVARIO POLIQUÍSTICO (SOP) Revisión bibliográfica Autora: Patricia Pazos Martínez Tutora: Mª Ángeles Fernández Arche Lugar y fecha de presentación: Facultad de Farmacia, aula 5, día 20 de julio de 2021 3 ÍNDICE RESUMEN ............................................................................................................................4 INTRODUCCIÓN ...................................................................................................................5 Definición ........................................................................................................................5 Fisiopatología ..................................................................................................................5 Alteración en la secreción de gonadotropinas................................................................5 Hiperandrogenismo (HA) ..............................................................................................6 Resistencia a la insulina (RI) ..........................................................................................6 Disfunción ovárica ........................................................................................................8 Diagnóstico ......................................................................................................................9 Tratamiento................................................................................................................... 10 OBJETIVOS......................................................................................................................... 14 Objetivo general ............................................................................................................ 14 Objetivos específicos...................................................................................................... 14 MATERIALES Y MÉTODOS................................................................................................... 14 RESULTADOS ..................................................................................................................... 18 Resumen de los artículos seleccionados.......................................................................... 18 Resumen del ensayo clínico seleccionado ....................................................................... 22 DISCUSIÓN ........................................................................................................................ 23 CONCLUSIONES.................................................................................................................. 25 BIBLIOGRAFÍA .................................................................................................................... 26 4 RESUMEN El síndrome del ovario poliquístico es un trastorno disfuncional metabólico-endocrino que cursa con hiperandrogenismo, trastornos menstruales y ovarios de aspecto quístico-polimorfo. El exceso de andrógenos se relaciona con la resistencia a la insulina, la disfunción más común en mujeres con SOP, que lleva asociadas otras patologías metabólicas crónicas como síndrome metabólico y diabetes mellitus tipo 2. Así como, los trastornos menstruales pueden dar lugar a anovulación e imposibilidad de embarazo, siendo la anovulación por SOP la principal causa de infertilidad en mujeres en edad reproductiva. Las medidas higiénico-dietéticas adecuadas son fundamentales para prevenir y revertir los signos de la patología. La primera línea de tratamiento son los anticonceptivos hormonales aunque en las últimas décadas se estudian y emplean otras alternativas terapéuticas no hormonales destinadas a prevenir o revertir los trastornos metabólicos asociados al SOP. Una de las alternativas más estudiadas es objeto de este estudio: la Metformina. En este trabajo se ha hecho una revisión bibliográfica de los artículos más recientes sobre el uso de la metformina en el SOP, con el fin de recopilar la información más reciente sobre la influencia de este fármaco en este síndrome. Según los artículos revisados, los mecanismos concretos que la Metformina utiliza no se conocen plenamente y habría que hacer más estudios, ya que, la dificultad de ellos radica en que la enfermedad es de carácter individual. Sin embargo, los beneficios del tratamiento en SOP con este fármaco son evidentes desde el punto de vista bioquímico y metabólico. El signo que más claramente revierte la Metformina en este síndrome es el hiperandrogenismo, tanto el hiperandrogenismo bioquímico (hiperandrogenemia) como el clínico (acné e hirsutismo entre otras). Palabras clave: Metformina, síndrome del ovario poliquístico, hiperandrogenismo y resistencia a la insulina. 5 INTRODUCCIÓN Definición El síndrome del ovario poliquístico, comúnmente conocido como SOP, es un trastorno de alta prevalencia en mujeres en edad reproductiva caracterizado por una disfunción endocrinometabólica (1). El SOP es un síndrome complejo donde se reflejan las interacciones entre metabolismo, sistema endocrino, genética, factores ambientales y estilo de vida que desarrollan en la mujer una patología de tipo individual, es decir, cada mujer puede presentar diferentes anomalías fisiopatológicas dentro de formar parte de este mismo síndrome (3) (10). Fisiopatología Entre los factores que presentan las mujeres con SOP está el hiperandrogenismo, la alteración en la secreción de gonadotropinas (LH y FSH), la resistencia a la insulina e hiperinsulinemia y la disfunción ovárica. Alteración en la secreción de gonadotropinas Las mujeres con SOP presentan un aumento de la relación LH/FSH a nivel neuroendocrino, es decir, existe una hipersecreción de LH y una secreción normal o disminuida de FSH. Se ha observado en diferentes estudios que en mujeres con SOP aumenta la amplitud y frecuencia de los pulsos de la hormona LH y, a su vez, un aumento de los pulsos del factor liberador de gonadotropinas (GnRH). La frecuencia de pulsos de GnRH son los responsables de la secreción pulsátil de LH y FSH. Si aumenta la frecuencia de pulso de GnRH, aumenta la frecuencia de pulso de LH y disminuye la de FSH (25) (figura 1). Figura 1: Alteración en la secreción de gonadotropinas en mujeres con SOP. 6 Hiperandrogenismo (HA) Este aumento de LH se traduce en un aumento de la producción de andrógenos a nivel suprarrenal y ovárico (26). El ovario produce una mayor cantidad de andrógenos y se produce también una disminución de SHBG (globulina fijadora de hormonas sexuales: fundamental transportador de andrógenos), esto conlleva a un aumento de la concentración de andrógenos circulantes (testosterona (T) libre y total, androstenediona y sulfato dehidroepiandrosterona) resultando una hiperandrogenemia. Las manifestaciones clínicas del hiperandrogenismo más comunes y evidentes son hirsutismo, acné y seborrea (5) (figura 2). Figura 2: Consecuencias de la alteración en la producción de GnRH. Resistencia a la insulina (RI) La disfunción endocrino-metabólica más común de esta patología y que más problemas suele desencadenar a la larga es la resistencia a la insulina. La resistencia a la insulina da lugar a valores de insulina en sangre muy elevados y, como consecuencia, a una glucemia (10). Los receptores de insulina que se encuentran en la membrana celular son activados por la interacción de la insulina dando lugar al inicio de una cascada de señalización de interacciones proteicas que desemboca en llevar a cabo las funciones de esta proteína, entre las que destaca mantener la concentración de glucosa en sangre dentro de los parámetros fisiológicos. Cuando la insulina se une a su receptor, activa la entrada de glucosa en la célula para poder ser utilizada por ésta. En el caso de que la interacción entre insulina y receptor sea deficiente, se produce lo que se conoce como resistencia a la insulina, ya que la insulina es incapaz de llevar a cabo su función adecuadamente, al no registrarse unión con el receptor, las células β del páncreas producen y segregan más insulina como respuesta a esa resistencia, y como resultado se obtienen unos 7 niveles de insulina en sangre muy elevados (21). Por ello, las mujeres con SOP presentan niveles de insulina en sangre mayores al resto de la población (10). El hiperandrogenismo con el que cursan las mujeres con SOP, no es causado únicamente por la acción de la hormona LH, como se ha explicado anteriormente sino que, además, una elevada concentración de insulina en sangre provoca un aumento en la producción y secreción de andrógenos a nivel ovárico (figura 3). La relación entre la insulina y las hormonas sexuales es que tanto la insulina como la LH actúan principalmente sobre el ovario provocando un exceso en la producción y secreción de testosterona. El exceso de testosterona (que es el principal andrógeno) provoca, a su vez, un incremento de la síntesis y secreción de insulina, dando lugar a resistencia a la insulina y, por lo tanto, a un incremento de la insulina y de la glucosa en sangre. Se origina un bucle donde una elevada insulina provoca un aumento de andrógenos y un aumento de andrógenos provoca un aumento de la insulina. Finalmente, la situación puede progresar a una intolerancia a la glucosa y a los trastornos y patologías metabólicas correspondientes. Esta espiral de procesos bioquímicos ha demostrado poder ser revertida gracias a la utilización de terapias farmacológicas y no farmacológicas que están dirigidas a disminuir los niveles de insulina en sangre (10) (figura 4). Figura 3: Procesos bioquímicos y metabólicos a causa de la alteración de la secreción de gonadotropinas en mujeres con SOP. Figura 4: Relación entre insulina y un aumento de andrógenos. 8 Disfunción ovárica La disfunción ovárica con la que cursan las mujeres con SOP suele incluir un aumento del número habitual de folículos en crecimiento en el ovario y, a su vez, con la detención prematura del proceso de selección folicular haciéndolo en numerosas ocasiones un folículo inservible (figura 5). El aspecto clásico del ovario bajo estas características adopta una morfología conocida como collar de perlas (26) (figura 6). De modo que, las mujeres con SOP presentan un riesgo aumentado de anovulación e infertilidad, y en el caso de no presentar anovulación, el nivel de fertilidad de la mujer con SOP es impreciso (15). Aproximadamente el 75% de mujeres con SOP sufren infertilidad debido a la anovulación poniendo al síndrome del ovario poliquístico en la causa más frecuente de infertilidad anovulatoria en mujeres (7). Figura 5: Disfunción ovárica de una mujer con SOP comparado con un ovario de una mujer sin SOP. Figura 6: Aspecto de un ovario poliquístico en ultrasonografía conocido como collar de perlas. La hormona antimülleriana (HAM) es una hormona de naturaleza glicoproteica dimérica que pertenece a la superfamilia TGFβ, producida únicamente por las células de la granulosa en la mujer (23) y cuya función es inhibir los conductos de Müller (estructura embrionaria que aparece en ambos sexos). La HAM ha demostrado tener valía como marcador en el estudio de la reserva ovárica en mujeres con anomalías de la fertilidad porque tiene funciones específicas como regular el crecimiento folicular, reducir la actividad de la enzima aromatasa (enzima que cataliza la conversión de andrógenos a estrógenos) y el número de receptores a la hormona LH en las células de la granulosa, FSH-estimuladas y además, influye en la producción de 9 testosterona en las células de la teca. Se ha demostrado que la hormona antimülleriana es un marcador precoz de la disminución y agotamiento de la reserva ovárica (4). De manera que, a menores niveles de HAM en sangre, menor número de óvulos disponibles. Esta disfunción de la foliculogénesis es otra consecuencia del exceso de andrógenos que presentan las mujeres con SOP. De hecho, esta morfología que adopta los ovarios se ha observado también en mujeres que padecen hiperplasia suprarrenal congénita e individuos transgénero de mujer a hombre, casos en los que los niveles de andrógenos se encuentran más elevados que lo que se conoce como fisiológicamente normal (10). En resumen, las características con las que cursan las mujeres con SOP son: aspecto poliquístico de los ovarios en ultrasonografía, hirsutismo, acné, alopecia androgénica, resistencia a la insulina, anovulación o irregularidades menstruales e infertilidad. Pero además, esta patología puede dar lugar a una serie de complicaciones, en el caso de que la mujer pueda llevar a cabo un embarazo, en este caso tendría un riesgo incrementado de sufrir alguna complicación como diabetes gestacional, preeclampsia o parto prematuro. Riesgo que se ve aumentado en mujeres con obesidad. Las mujeres con SOP presentan mayor probabilidad de desarrollar cáncer endometrial ya que una hiperinsulinemia, obesidad y anomalías en el ciclo menstrual son factores de riesgo para ello. También poseen un mayor riesgo de desarrollar el síndrome metabólico y diabetes mellitus tipo 2, ambos muy agravados en los casos de obesidad debido a la resistencia a la insulina, dándose en aproximadamente el 40% de las mujeres con SOP a los 40 años (1). El síndrome metabólico es menos prevalente en mujeres con SOP que no presentan obesidad abdominal (10)(15). Sin embargo, de un 50 a un 80% de mujeres con SOP presentan obesidad (18). Todo este conjunto de condiciones que definen al síndrome del ovario poliquístico multiplican cuantiosamente la probabilidad de riesgo de que las mujeres con SOP sufran algún episodio cardiovascular, riesgo agravado si la mujer fuma, es hipertensa, presenta dislipemias y/u obesidad (especialmente abdominal) (15). Las enfermedades cardiovasculares son las enfermedades más prevalentes en mujeres adultas con SOP. Se ha demostrado que mujeres con sobrepeso u obesidad tienen un mayor riesgo de sufrir enfermedades cardiovasculares si tienen además SOP (1). Diagnóstico En cuanto al diagnóstico de esta patología, son las manifestaciones clínicas propias del hiperandrogenismo las que hacen sospechar de su posible presencia. La presencia de ovarios poliquísticos por sí solos no completan el diagnóstico del síndrome del ovario poliquístico, sino 16 Figura 9: Esquema de selección de artículos en la base de datos Pubmed y Google Académico. PUBMED •Palabras claves: •Metformina •SOP •Hiperandrogeismo •Resistencia a la insulina 58 RESULTADOS •Acotar para 2017 25 RESULTADOS •Rechazados por abstract o título 6 RESULTADOS •Seleccionados por contenido 2 RESULTADOS GOOGLE ACADÉMICO •Palabras claves: •Metformina •SOP •Hiperandrogeismo •Resistencia a la insulina 687 RESULTADOS •Acotar para 2017 177 RESULTADOS •Rechazados por abstract o título 12 RESULTADOS •Seleccionados por contenido 2 RESULTADOS 17 Figura 10: Esquema de selección de artículos de la base de datos ClinicalTrials. ClinicalTrials •Palabras claves: •Metformina •SOP •Hiperandrogeismo •Resistencia a la insulina 155 RESULTADOS •Ensayo terminado 98 RESULTADOS •Resultados publicados 14 RESULTADOS •Seleccionado por contenido 1 RESULTADOS 18 RESULTADOS Resumen de los artículos seleccionados Título y autores Objetivos del estudio Participantes y grupos Resultados Conclusiones Limitaciones del estudio “Comparación de Finasterida, Metformina y Finasterida más Metformina en SOP”. H. Diri, F. Bayram, Y. Simsek, Z. Caliskan, y D. Kocer. Comparar los efectos farmacológicos de la Finasterida, la Metformina y la Finasterida más Metformina sobre los niveles hormonales, la resistencia a la insulina y la puntuación de Ferriman Gallwey según hirsutismo en mujeres con SOP. 52 pacientes se asignaron aleatoriamente a 3 grupos de tratamiento: -G1: n=16 Tratado con Finasterida (5mg/día). -G2: n=19 Tratado con Metformina (850 mg/2 veces día). -G3: n=17 Tratados con ambos fármacos y mismas dosis. *La Metformina se inició con 425 mg/dos veces al día para evitar efectos secundarios gastrointestinales. Basales (0m) y de 12 meses (12m): IMC (kg/m2): G1 (0m=27,4±4,3; 12m=26,7±2,2). G2 (0m=27,1±4,3; 12m=26,9±4,2). G3 (0m=27,6±4,2; 12m=26,6±4.4). SHBG (nmol/mL): G1 (0m=33,1±20,1; 12m=40,9±20,0). G2 (0m=27,4±13,6; 12m=29,4±13,7). G3 (0m=33,0±21,3; 12m=41,9±20,2). T libre (pg/mL): G1 (0m=2,4±0,6; 12m=2,1±0,5). G2 (0m=2,8±1,4; 12m=2,4±1,1). G3 (0m=3,1±1,8; 12m=2,0±1,2). DHEAS (ng/mL): G1 (0m=3458±1535; 12m=2421±1098). G2 (0m=3846±2060; 12m=3090±1199). G3 (0m=3325±2234; 12m=2619±1081). HOMA-IR: G1 (0m=2,6±0,6; 12m=1,2±0,7). G2 (0m=3,5±3,5; 12m=1,4±1,3). G3 (0m=2,3±1,7; 12m=1,6±1,2). AUC-glucosa: G1 (0m=13098±2895; 12m=12124±1568). G2 (0m=15018; 12m=11961±3542). G3 (0m=15939±5195; 12m=13606±3522). AUC-insulina: G1 (0m=5356±4101; 12m=1689±1652). G2 (0m=7203±5044; 12m=4109±3213). G3 (0m=5087±2145; 12m=3039±1928). La Finasterida mejoró la RI, pero la adición de Metformina no tuvo un efecto adicional. La Metformina mejoró el HA, pero la adición de Finasterida no tuvo un efecto adicional. Por tanto, la Finasterida, la Metformina y la combinación entre ambas son efectivas y seguras en pacientes con SOP para tratar el HA y la RI. Redujo hirsutismo. Disminución de IMC no significativa. - Los parámetros de SHBG, T libre y RI no eran similares entre los 3 grupos al inicio del estudio. -No existen estudios previos de investigación que se use Metformina más Finasterida en mujeres con SOP. -Los grupos de tratamiento están formados por un pequeño número de pacientes. 19 Título y autores Objetivos del estudio Participantes y grupos Resultados Conclusiones Limitaciones del estudio “Supresión de la liberación de la hormona luteinizante por la progesterona en adolescentes con hiperandrogenismo: efectos de la Metformina”. Jessica A. Lundgren, Su Hee Kim, Christine M. Burt Solorzano, Christopher R. McCartney, y John C. Marshall. Probar la hipótesis de que la Metformina mejora la sensibilidad hipotalámica de progesterona (P) en adolescentes con hiperandrogenismo. 10 mujeres adolescentes posmenarqueales sanas de entre 10-17 años con HA (definido por hirsutismo y/o nivel de T libre). Recibieron progesterona (P) durante 7 días (0,5 mg/kg tres veces al día) y estradiol (E) (1mg/día). Luego, tomaron Metformina (1g/2 veces día) durante 9,4 a 13,7 semanas, y otro ciclo de 7 días con progesterona y estradiol orales. Ingreso 1: LH=9,5±1,4 pulsos por 11 horas. Ingreso 2: LH=6,4±2,2 pulsos por 11 horas. P=8,9±6,3 ng/mL. E=173±71 pg/mL. <<Metformina durante 11, 7 semanas entre ingreso 2 y 3>> Ingreso 3: LH=8,5±2,5 pulsos por 11 horas. Ingreso 4: LH=6,0±2,4 pulsos por 11 horas. P=7,5±4,7 ng/mL. E=131±59 pg/mL. Los niveles de T libre disminuyeron en un 29% con Metformina (P=0,0137). La Metformina no generó variaciones significativas en la frecuencia de pulso de LH basal. Los niveles de P y E no fueron estadísticamente diferentes entre los ingresos de antes y después del tratamiento con Metformina. El uso de Metformina mejoró a corto plazo el HA bioquímico pero no mejoró la sensibilidad hipotalámica a la supresión de P en las sujetos. -Población de estudio muy limitada en cantidad (n=10). -Posible poca representación de población general con HA en composición étnica y racial. -No se estudia el impacto de Metformina en la hiperinsulinemia, por tanto, no puede verse la relación hiperandrogenismohiperinsulinemia. 20 Título y autores Objetivos del estudio Participantes y grupos Resultados Conclusiones Limitaciones del estudio “Metformina en el tratamiento del síndrome del ovario poliquístico. Un ensayo clínico aleatorizado”. Dra. Eonice López Bascope, Dr. Yercin Mamani Ortiz, Dr. Gabriel Rubén Lamas Llanos, Dr. Marlom Herrera Apaza, Dra. Lizbeth Lazo. Evaluar los posibles beneficios de la inclusión de tratamientos sensibilizadores de la insulina como la Metformina en el tratamiento del SOP, asociada a anticonceptivos orales combinados (ACO) frente a la monoterapia con ACO. 60 mujeres mayores de edad se dividieron en 2 grupos homogéneos: -G1: n=30 Recibió monoterapia ACO (0,035 mg Etinilestradiol/2,0 mg de Acetato de Ciproterona). -G2: n=30 Recibió Metformina 500 mg/día + ACO Duración del estudio: 9 meses. IMC (Kg/m2): Basales: G1 (21,37±0,57). G2 (22,33±0,61). Final del estudio: G1 (21,83±0,61). G2 (22,53±0,62). Meses promedio de remisión clínica para: Oligomenorrea: G1 (4,00±0,20). G2 (3,07±0,21). Acné (meses): G1 (5,20±0,23). G2 (4,10±0,22). Hirsutismo (meses): G1 n=9 (9,00±0,62). G2 n= 25 (7,52±0,42). *Exceptuando en hirsutismo, para el resto de parámetros y ambos grupos n=30. El tratamiento combinado de ACO + Metformina en el SOP, favorece una remisión más temprana para el acné (p=0,001) y la oligomenorrea (p=0,002), pero no para el hirsutismo (p=0,070). -No se valoran variables bioquímicas y metabólicas como perfil hormonal, lipídico y glucémico. 21 Título y autores Objetivos del estudio Participantes y grupos Resultados Conclusiones Limitaciones del estudio “Metformina en mujeres con síndrome del ovario poliquístico resistentes al Citrato de Clomifeno”. Jorly Mejía- Montilla, Eduardo Reyna-Villasmil, Duly Torres-Cepeda, Nadia Reyna- Villasmil, Marta Rondón-Tapia, Andreina Fernández-Ramírez. Evaluar el uso de Metformina en mujeres con SOP que han sido tratadas ya con 150 mg/día de Citrato de Clomifeno durante 5 días buscando la ovulación y no han obtenido resultados satisfactorios, siendo consideradas como pacientes resistentes al Citrato de Clomifeno. 90 pacientes mujeres con infertilidad primaria debido a la anovulación provocada por el SOP y que además no desarrollaron folículos maduros tras un tratamiento previo con Citrato de Clomifeno: -G1: n=45 casos Tto con Metformina 500 mg/3 veces al día. -G2: n=45 controles Placebo 3 tabletas diarias. No se encontraron diferencias estadísticamente significativas en la edad entre los grupos (p=0,7095). Ni respecto al IMC, duración de la infertilidad y concentraciones de FSH y LH (p=ns). En G1 28 de las 45 pacientes presentaron ovulación frente a las 16 de 45 del G2: diferencia estadísticamente significativa (p=0,0199). En el G1 se dieron 21 embarazos frente a los 9 del G2: diferencia estadísticamente significativa (p=0,0132). El uso de Metformina demuestra utilidad en mujeres con SOP consideradas como resistentes al Citrato de Clomifeno porque aumenta la tasa de ovulación y embarazo en este grupo de pacientes. -No se estudian los parámetros bioquímicos que con su acción causada por el tto han permitido los beneficios demostrados. -La población estudiada es limitada ya que se basa únicamente en las mujeres resistentes al citrato de clomifeno. 22 Resumen del ensayo clínico seleccionado Título y referencia en ClinicalTrials Diseño y objetivo Participantes y grupos Criterios de elegibilidad Resultados “Efecto de la terapia combinada de intervención en el estilo de vida con Metformina en mujeres con síndrome del ovario poliquístico”. Identificador de ClinicalTrials.gov: NCT00151411 Diseño: ensayo clínico aleatorizado. Modelo de intervención: asignación paralela. Enmascaramiento triple (participantes, profesional sanitario, investigadores). Objetivo: determinar si la combinación del uso de Metformina junto a una intervención en el estilo de vida mejora la inducción de la ovulación y el hiperandrogenismo bioquímico en mujeres con SOP. 114 mujeres de entre 12- 39 años se dividen en dos grupos: G1 (n=55): Se inicia con Metformina de manera escalonada cada 5 días, de 1 tableta de 500 mg a 4. G2 (n=59): Placebo. G1 y G2 son intervenidos con una prescripción de 150 minutos a la semana de ejercicio y una dieta hipocalórica con el fin de obtener una pérdida de peso de mínimo el 7% del peso inicial. Duración: 6 meses. Criterios de inclusión: -Mujeres con periodos intermenstruales espontáneos mayores o iguales a 45 días o un total de 8 o menos periodos por año. -Niveles elevados de testosterona. -Buena salud general. -Mujeres que la medicación que tomen no interfiera con el medicamento del estudio. Criterios de exclusión: -Embarazo. -Intolerancia a la lactosa. -Contraindicaciones médicas. -Análisis de sangre con niveles elevados de prolactina, 17-hidroxiprogesterona u hormona estimulante del folículo. -Diabetes, enfermedad hepática, cardíaca, renal o tiroidea no controlada. Se obtuvo cambios significativos en: -AUC glucosa (p=0,008) -Índice de sensibilidad a la insulina (p=0,05) -Densidad de masa ósea total (p=0,002) El % de tasa de ovulación en los 6 meses fue mayor en el grupo tratado con Metformina que en el grupo placebo. 23 DISCUSIÓN Tras la detallada búsqueda, selección de los artículos y su posterior lectura, el análisis de estos datos indican que la Metformina es beneficiosa para tratar el hiperandrogenismo del SOP. De todos los artículos se extrae que este fármaco es capaz de reducir los niveles de andrógenos en sangre en mujeres con SOP. Lundgren y col. en su estudio cuyo objetivo era evaluar la supresión de la liberación de LH por la progesterona en adolescentes con HA demostraron que la Metformina no ofreció ningún beneficio en cuanto el objetivo de estudio pero sí redujo en un 29% los niveles de testosterona libre (20). En el ensayo clínico se observa una disminución de testosterona en sangre a los 3 meses de tratamiento con Metformina (6). Aparte de los estudios revisados en el presente trabajo, se han encontrado numerosos estudios que demostraron la eficacia de la Metformina reduciendo los niveles de testosterona en SOP frente a un grupo control (3)(8)(17). Además, la Metformina ha demostrado mejorar los efectos del tratamiento con ACO, ya que usados conjuntamente (ACO + Metformina) la Metformina ha acelerado el tiempo de reducción del HA clínico: acné y oligomenorrea. Sin embargo, el tiempo de remisión del hirsutismo no fue menor con Metformina frente a ACO únicamente (12). Este último signo androgénico sí demostró mejorar en el estudio de Diri y col., el cual se evaluó según la puntuación de Ferriman Gallwey. La puntuación de Ferriman Gallwey consiste en un método para la evaluación semicuantitativa del crecimiento del vello destinado a su uso en el estudio de patologías clínicas asociadas a hirsutismo en mujeres (9)(16). Cada zona corporal que obedece a sensibilidad androgénica es puntuada con una puntuación de 0 (sin vello) a 4 (francamente virilizado), estas puntuaciones se suman resultando una puntuación total que se traduce en el grado de hirsutismo de la paciente (23) (figura 11). Figura 11: Cuadro de valoración de puntuación de Ferriman Gallwey. 24 Por otro lado, Mejía Montilla y col. analizan el beneficio del uso de metformina en los casos en que las pacientes con SOP buscan la ovulación para poder originar un embarazo. Se encuentra una diferencia estadísticamente significativa del éxito ovulatorio en las mujeres tratadas con Metformina. Es destacable que estas mujeres tienen además un factor en común, y es que ninguna dio resultados satisfactorios en cuanto a fertilidad tras el tratamiento farmacológico con Citrato de Clomifeno y, sin embargo, sí se demostró mejoría con el uso de Metformina. Sin embargo, en el ensayo clínico se evalúa la tasa de ovulación y los niveles de testosterona tras 6 meses de tratamiento con Metformina y en los niveles de ovulación no encuentran diferencias estadísticamente significativas con el uso de metformina. Es decir, en cuanto a beneficios reproductivos, el uso de Metformina presenta datos contrapuestos, en el estudio de Mejía Montilla y col. donde las mujeres resistentes al Citrato de Clomifeno obtuvieron resultados satisfactorios mientras que en el ensayo clínico produjo pocos beneficios reproductivos. Aunque se tiene en cuenta que ambos estudios son limitados en cuanto a tamaño de muestra. No obstante, Morley LC y col. presentaron para la reconocida revista Cochrane que el Citrato de Clomifeno sigue siendo el tratamiento de elección frente a Metformina para inducir la ovulación en mujeres que presentan obesidad y padecen SOP, y así lo sostienen más autores (7). Y además, la tasa de embarazo clínico y ovulación mejoró con un tratamiento combinado de Citrato de Clomifeno y Metformina (11). Diri y col. concluye en su estudio que la Finasterida reduce la resistencia a la insulina pero la adición de Metformina no implica una mejoría, así como la Metformina mejora el HA y la Finasterida no ofrece beneficios al adicionarla. Este estudio se valora con importantes limitaciones como es que para llegar a esas conclusiones los parámetros androgénicos e insulínicos no eran similares en los grupos de tratamiento al inicio del estudio. Pero el tratamiento con Metformina también presenta sus inconvenientes a nivel individual. Ya que, como fármaco que es, presenta una serie de efectos adversos, aunque se trate de un fármaco ampliamente bien tolerado. López Bascope y col. definen en su estudio que los pacientes que tomaron Metformina (junto con ACO) informaron que experimentaron náuseas, dolor abdominal y vómitos (12). Tal inconveniente es, que 6 participantes del ensayo clínico expuesto en este trabajo abandonaron el estudio por causa de los efectos secundarios de la medicación, donde fue común la diarrea y dolores de cabeza (22). Por este motivo muchos estudios proponen la incorporación paulatina de la administración del fármaco y no la dosis completa desde el inicio del estudio, es el caso del ensayo clínico, el estudio de Diri y col. y otros estudios revisados como el de A. Soto y col. (14). Este procedimiento de dosificación es una puntualización que recoge la ficha técnica del medicamento para contribuir a una mejora de la tolerabilidad gastrointestinal. Además, también viene recogido en la ficha técnica de la 25 Metformina los efectos adversos de trastornos gastrointestinales definidos como muy frecuentes, que son: náuseas, vómitos, diarreas, dolor abdominal y pérdida de apetito. Suelen desaparecer espontáneamente (2). Cabe destacar que las mujeres con SOP deben ser muy conscientes de que la práctica de ejercicio y llevar una dieta equilibrada, es decir, llevar unos hábitos de vida saludable, son consecuencia directa de una mejoría en la sintomatología de la enfermedad, a nivel bioquímico y clínico (3). Una de las principales consecuencias por las que se aborda como tratamiento el llevar un estilo de vida saludable es porque lleva adherida la pérdida de peso y por regla general, las mujeres que siguen hábitos de vida saludable tienen un IMC normal, lo cual resulta muy beneficioso para mantener los parámetros bioquímicos metabólicos dentro de los niveles normales. Y con ello, reducir los factores de riesgo cardiovasculares y metabólicos (24)(26). En el ensayo clínico que ha sido seleccionado en este trabajo, se empleó una intervención en la dieta y el ejercicio con el fin de lograr una pérdida de peso de al menos el 7% del peso inicial, se pautó 150 min/semana de ejercicio físico combinado de una dieta hipocalórica durante 6 meses, además del tratamiento con Metformina en el grupo de estudio como ya se ha expuesto anteriormente (22). En resumen, tras esta revisión se ha observado que la Metformina es útil en mujeres con SOP porque reduce el hiperandrogenismo bioquímico y, por ello, todos los signos asociados. Mejora la resistencia a la insulina muy frecuente en mujeres con SOP. La Metformina favorece el proceso de ovulación en determinados casos. Por tanto, sería interesante que en el futuro se estudiase los casos concretos de mujeres que, con unas determinadas características dentro de las ampliamente comunes del SOP, se vieran beneficiadas de un tratamiento concreto y estandarizado ya sea con Metformina o con combinaciones de fármacos. CONCLUSIONES 1. Según los artículos revisados, la Metformina reduce los niveles séricos de andrógenos y los signos de hiperandrogenismo en el tratamiento del síndrome del ovario poliquístico. 2. La tasa de ovulación y embarazo se incrementa en pacientes con SOP tratadas con Metformina según la bibliografía seleccionada. 3. Los efectos adversos al medicamento se producen sobre todo a nivel gastrointestinal al inicio del tratamiento y se pueden minimizar utilizando una pauta de dosis gradual. 4. Dado que la enfermedad presenta signos muy individuales en cada paciente, es necesario continuar con más estudios que evalúen la plena utilidad de Metformina en mujeres con SOP.