Documento de consenso para la determinación e informe del perfil lipídico en laboratorios clínicos españoles ¿Qué parámetros debe incluir un perfil lipídico básico?

Revista Clínica Española 223 (2023) 440---449 www.elsevier.es/rce Revista Clínica Española DOCUMENTO DE CONSENSO Documento de consenso para la determinación e informe del perfil lipídico en laboratorios clínicos espa˜ noles. ¿Qué parámetros debe incluir un perfil lipídico básico?夽 Teresa Arrobas Velillaa,♦, Carlos Guijarrob,∗,♦, Raquel Campuzano Ruizc,♦, Manuel Rodríguez Pi˜ nerod, José Francisco Valderrama Marcose, Antonio Pérez Pérezf, Manuel Antonio Botana Lópezg, Ana Morais Lópezh, José Antonio García Donairei, Juan Carlos Obayaj, Luis Castilla Guerrak, Vicente Pallares Carratalál, Isabel Egocheaga Cabellom, Mercedes Salgueira Lazon, María Mar Castellanos Rodrigoo, José María Mostaza Prietop, Juan José Gómez Doblasq y Antonio Bu˜ no Sotor, en representación del Grupo Multidisciplinar de Trabajo de Lípidos y Riesgo Vascular♦♦ aSociedad Espa˜ nola de Medicina de Laboratorio (SEQCML), Laboratorio de Bioquímica Clínica, Hospital Universitario Virgen Macarena de Sevilla, Sevilla, Espa˜ na. Investigador Asociado, Facultad de Ciencias de la Salud, Universidad Autónoma de Chile, Santiago de Chile, Chile bSociedad Espa˜ nola de Arteriosclerosis (SEA), Unidad de Medicina Interna, Hospital Universitario Fundación de Alcorcón, Universidad Rey Juan Carlos, Madrid, Espa˜ na cSociedad Espa˜ nola de Cardiología (SEC), Unidad de Cardiología, Hospital Universitario Fundación de Alcorcón, Asociación de Riesgo vascular y Rehabilitación Cardiaca de la Sociedad Espa˜ nola de Cardiología, Madrid, Espa˜ na dSociedad Espa˜ nola de Angiología y Cirugía Vascular (SEACV), Unidad Intercentros Cádiz-Jerez de Angiología y Cirugía Vascular, Hospital Universitario Puerta del Mar, Cádiz, Espa˜ na eSociedad Espa˜ nola de Cirugía Cardiovascular y Endovascular (SECCE), Cirugía Cardiovascular, Hospital Regional Universitario de Málaga, Málaga, Espa˜ na fSociedad Espa˜ nola de Diabetes (SED), Servicio de Endocrinología y Nutrición, Hospital de la Santa Creu i Sant Pau, Barcelona, Espa˜ na gSociedad Espa˜ nola de Endocrinología y Nutrición (SEEN), Sección de Endocrinología, Hospital Universitario Lucus Augusti, Lugo, Espa˜ na hSociedad Espa˜ nola de Gastroenterología, Hepatología y Nutrición Pediátrica (SEGHNP), Unidad de Nutrición Infantil y Enfermedades Metabólicas, Hospital Universitario La Paz, Madrid, Espa˜ na iSociedad Espa˜ nola de Hipertensión, Liga Espa˜ nola para la Lucha contra la Hipertensión Arterial (SEH-LELHA), Unidad de Hipertensión Arterial, Hospital Clínico Universitario San Carlos, Madrid, Espa˜ na 夽Este artículo se publica conjuntamente, en el marco del correspondiente acuerdo de publicación y derechos de autor, en las siguientes revistas: Clínica e Investigación en Arteriosclerosis, Advances in Laboratory Medicine, REC: CardioClinics, Angiología, Cirugía Cardiovascular, Endocrinología, Diabetes y Nutrición, Hipertensión y Riesgo Vascular, Revista Clínica de Medicina de Familia, Revista Clínica Espa˜ nola, Medicina General y de Familia, Nefrología y Neurology Perspectives. ∗Autor para correspondencia. Correos electrónicos: [email protected], [email protected] (C. Guijarro). ♦Los tres autores están identificados como co-primeros autores por contribución equivalente al manuscrito. ♦♦ Los miembros del Grupo Multidisciplinar de Trabajo de Lípidos y Riesgo Vascular se presentan en el apartado Colaboradores. https://doi.org/10.1016/j.rce.2022.11.001 0014-2565/© 2023 Los Autores. Publicado por Elsevier Espa˜ na, S.L.U., Ar´ an Ediciones, Sociedad Espa˜ nola de Arteriosclerosis (SEA), Sociedad Espa˜ nola de Medicina de Laboratorio (SEQCML), Sociedad Espa˜ nola de Cardiolog´ ıa (SEC), Sociedad Espa˜ nola de Angiolog´ ıa y Cirugía Vascular (SEACV), Sociedad Espa˜ nola de Cirug´ ıa Cardiovascular y Endovascular (SECCE), Sociedad Espa˜ nola de Diabetes (SED), Sociedad Espa˜ nola de Endocrinolog´ ıa y Nutrici´ on (SEEN), Sociedad Espa˜ nola de Hipertensi´ on y Riesgo Vascular (SEHLELHA), Sociedad Espa˜ nola de Medicina de Familia y Comunitaria (SEMFyC), Sociedad Espa˜ nola de Medicina Interna (SEMI), Sociedad Espa˜ nola de M´ edicos Generales y de Familia (SEMG), Sociedad Espa˜ nola de Nefrolog´ ıa (SEN) y Sociedad Espa˜ nola de Neurología (SEN). Este es un art´ ıculo Open Access bajo la licencia CC BY (http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/). Revista Clínica Española 223 (2023) 440---449 jSociedad Espa˜ nola de Medicina de Familia y Comunitaria (SEMFyC), Medicina Familiar y Comunitaria, CS La Chopera, Alcobendas, Madrid, Espa˜ na kSociedad Espa˜ nola de Medicina Interna (SEMI), Unidad de Hipertensión, Lípidos y Riesgo Vascular, Servicio de Medicina Interna, Hospital Virgen Macarena, PCDV Departamento de Medicina, Universidad de Sevilla, Sevilla, Espa˜ na lSociedad Espa˜ nola de Médicos de Atención Primaria (SEMERGEN), Unidad de Vigilancia de la Salud, Unión de Mutuas, Departamento de Medicina, Universitat Jaume I, Castellón, Castellón, Espa˜ na mSociedad Espa˜ nola de Médicos Generales y de Familia (SEMG), Medicina Familiar y Comunitaria, Centro de Salud Isla de Oza, Servicio Madrile˜ no de Salud, Madrid, Espa˜ na nSociedad Espa˜ nola de Nefrología (SEN), Unidad de Nefrología, Hospital Universitario Virgen Macarena de Sevilla, Sevilla, Espa˜ na oSociedad Espa˜ nola de Neurología (SEN), Servicio de Neurología Complejo Hospitalario Universitario A Coru˜ na/Instituto de Investigación Biomédica A Coru˜ na, Coru˜ na, Espa˜ na pSociedad Espa˜ nola de Arteriosclerosis (SEA), Servicio de Medicina Interna, Hospital La Paz-Carlos III, Madrid, Espa˜ na qSociedad Espa˜ nola de Cardiología (SEC), Servicio de Cardiología, Hospital Universitario Virgen de la Victoria, Málaga, Espa˜ na rSociedad Espa˜ nola de Medicina de Laboratorio (SEQCML), Servicio de Análisis Clínicos, Hospital Universitario La Paz, Madrid, Espa˜ na Recibido el 17 de octubre de 2022; aceptado el 19 de octubre de 2022 Disponible en Internet el 3 de junio de 2023 PALABRAS CLAVE Consenso; Panel de lípidos; Enfermedades cardiovasculares; Bioquímica; Colesterol; Lípidos; Triglicéridos; Lipoproteína (a); Apolipoproteína B Resumen: Las enfermedades cardiovasculares (ECV) siguen siendo la principal causa de muerte en nuestro país. El control adecuado de las alteraciones del metabolismo lipídico es un reto clave en prevención cardiovascular que está lejos de alcanzarse en la práctica clínica real. Existe una gran heterogeneidad en los informes del metabolismo lipídico de los laboratorios clínicos espa˜ noles, lo que puede contribuir al mal control del mismo. Por ello, un grupo de trabajo de las principales sociedades científicas implicadas en la atención de los pacientes de riesgo vascular hemos elaborado este documento con una propuesta básica de consenso sobre la determinación del perfil lipídico básico en prevención cardiovascular, recomendaciones para su realización y unificación de criterios para incorporar los objetivos de control lipídico adecuados al riesgo vascular de los pacientes en los informes de laboratorio. KEYWORDS Consensus; Lipid panel; Cardiovascular disease; Biochemistry; Cholesterol; Lipids; Triglycerides; Lipoprotein (a); Apolipoprotein B Consensus document for lipid profile determination and reporting in Spanish clinical laboratories. What parameters should be included in a basic lipid profile? Abstract Cardiovascular diseases (CVD) continue to be the main cause of death in our country. Adequate control of lipid metabolism disorders is a key challenge in cardiovascular prevention that is far from being achieved in real clinical practice. There is a great heterogeneity in the reports of lipid metabolism from Spanish clinical laboratories, which may contribute to its poor control. For this reason, a working group of the main scientific societies involved in the care of patients at vascular risk, has prepared this document with a consensus proposal on the determination of the basic lipid profile in cardiovascular prevention, recommendations for its realization and unification of criteria to incorporate the lipid control goals appropriate to the vascular risk of the patients in the laboratory reports. Introducción Las enfermedades cardiovasculares (ECV), que incluyen la cardiopatía coronaria y el accidente cerebrovascular, siguen siendo la principal causa de muerte y discapacidad en el mundo1. En nuestro país son la primera causa de muerte, por delante de los tumores y de la COVID-19 incluso en el a˜ no de su mayor expresión clínica2. La arteriosclerosis, como proceso patológico subyacente a la mayoría de las enfermedades cardiovasculares, es una enfermedad que se desarrolla durante décadas y cuyos principales factores de riesgo están bien caracterizados. Uno de los factores de riesgo cuyo tratamiento ha demostrado ser capaz de reducir la morbimortalidad cardiovascular es la dislipidemia3 --- 4 . A pesar de disponer de un amplio arsenal terapéutico para el tratamiento de la misma, el grado de control de las alteraciones lipídicas es claramente subóptimo, en especial en los pacientes de riesgo cardiovascular (muy) elevado, en los que la reducción de riesgo absoluto es más importante5 --- 8 . Recientemente se han actualizado las guías europeas de prevención cardiovascular 9, que son suscritas por las principales sociedades científicas espa˜ nolas implicadas en la atención de estos pacientes, incluido el Comité Espa˜ nol Interdisciplinario de Prevención Vascular (CEIPV)10---13. 441 T. Arrobas Velilla, C. Guijarro, R. Campuzano Ruiz et al. Tabla 1A Determinación de lípidos para valoración de riesgo cardiovascular36 Pacientes sin tratamiento hipolipemiante 1. Se recomienda la evaluación de riesgo vascular sistemática completa para personas con cualquier factor de riesgo vascular mayor (por ejemplo, antecedentes familiares de ECV prematura, HF, factores de riesgo de ECV como tabaquismo, hipertensión arterial, DM, hiperlipemia, enfermedad renal crónica, obesidad o comorbilidades que aumenten el riesgo de ECV). 2. Considerar la evaluación sistemática u oportunista del RCV en varones > 40 a˜ nos y mujeres > 50 a˜ nos o posmenopaúsicas de la población general sin factores de RCV conocidos. 3. Considerar una reevaluación tras cinco a˜ nos (o antes si el riesgo se acerca a los umbrales de tratamiento) para todas las personas que hayan pasado un cribado de riesgo de ECV durante un cribado oportunista. 4. No se recomienda la evaluación sistemática del RCV en varones < 40 a˜ nos y mujeres < 50 a˜ nos sin factores de RCV conocidos. Monitorización de eficacia terapéutica y adherencia al tratamiento hipolipemiante 1. Antes de iniciar el tratamiento con fármacos hipolipemiantes realizar dos determinaciones separadas 1-2 semanas, excepto tras un evento cardiovascular y en los pacientes con riesgo muy alto con indicación de tratamiento inmediato. 2. Después de iniciar el tratamiento hipolipemiante repetir determinación analítica. a. Tras evento vascular aterosclerótico agudo, a las 4-6 semanas. b. En pacientes estables desde el punto de vista cardiovascular a las 8 ± 4 semanas. 3. Una vez que el paciente ha alcanzado el objetivo de lípidos óptimo. óptimo, los lípidos se deben medir anualmente. Frente a un amplio consenso sobre los objetivos de tratamiento hipolipemiante ajustado al riesgo vascular, los informes de los laboratorios de bioquímica continúan ofreciendo valores de referencia basados en la distribución de los valores en la población general, eludiendo con frecuencia informar de los valores «deseables» en función del riesgo vascular de los pacientes. Pese al documento SEA-SEC 201814,15, muchos informes describen como «normales», valores lipídicos muy por encima de los valores «deseables» en términos de prevención cardiovascular16 o como «anormalmente bajos» valores lipídicos deseables desde el punto de vista de prevención cardiovascular. Esta información puede ser malinterpretada conduciendo a la abstención terapéutica en pacientes con valores «normales» y la reducción de la intensidad del tratamiento de pacientes con «valores anormalmente bajos». Por ello, un grupo de trabajo de las principales sociedades científicas implicadas en la atención de los pacientes de riesgo vascular, hemos elaborado este documento con una propuesta básica de consenso sobre la determinación del perfil lipídico básico en prevención cardiovascular, recomendaciones para su realización y unificación de criterios para incorporar los objetivos de control lipídico adecuados al riesgo vascular de los pacientes en los informes de laboratorio17,18. Consideraciones preanalíticas ¿Cómo, cuándo y a quién debemos solicitar un perfil lipídico? La determinación del perfil lipídico es necesaria para conocer el riesgo de presentar enfermedad cardiovascular de la población aparentemente sana o en condiciones clínicas de especial riesgo, incluidos los pacientes que van a ser sometidos a cirugía cardiaca. También se requiere para la monitorización de la eficacia terapéutica y la adherencia al tratamiento hipolipemiante. Es imprescindible en prevención cardiovascular especialmente en personas de alto riesgo o con familiares de alto riesgo. Asimismo, es parte de la valoración global de otras patologías que cursan con dislipidemias secundarias. El grupo de trabajo considera una referencia adecuada las recomendaciones recientes de la Sociedad Europea de Cardiología9, recientemente traducidas10 y suscritas por el Comité Espa˜ nol de Prevención Vascular13 (tabla 1A, tabla 1B). Factores que influyen en la determinación del perfil lipídico del paciente Múltiples factores pueden influir en los parámetros analíticos; preferiblemente, la toma de muestra debe realizarse en un estado «metabólicamente estable»19. Recomendación 1 Se desaconseja la determinación de niveles lipídicos en el contexto de un proceso inflamatorio agudo no cardiovascular. Se recomienda la determinación de niveles lipídicos en las primeras 24 h de un proceso isquémico agudo arterioscleroso. Estilo de vida y condiciones fisiopatológicas del paciente a) Deben mantenerse hábitos estables las dos semanas previas a la extracción. b) No realizar ejercicio físico extremo previo a la extracción. c) Permanecer sentado 15 min previos a la extracción. d) Se recomienda para la estandarización de la flebotomía: Obtención de la sangre venosa con el paciente en posición sentada (puede existir concentración más baja de colesterol total (c-T) y colesterol asociado a lipoproteínas de baja densidad (c-LDL) en posición supina). e) Descartar dislipidemias secundarias y asociadas a tratamiento farmacológico (Anexo. Material suplementario. Tabla 1A)20,21. f) Esperar un mínimo de dos a cuatro semanas tras un proceso inflamatorio agudo, pues puede provocar descenso del colesterol total, del colesterol asociado a lipoproteínas de alta densidad (c-HDL), y un incremento de triglicéridos22---25 442 Revista Clínica Española 223 (2023) 440---449 Tabla 1B Objetivos lipídicos según riesgo cardiovascular9 • En RCV muy alto se recomienda una reducción de 50% del valor basal y un objetivo de c-LDL <1,4 mmol/L (<55 mg/dL). • En RCV alto, se recomienda una reducción de 50% del valor basal y un objetivo de c-LDL <1,8 mmol/L (<70 mg/dL). • En RCV moderado, se debe considerar un objetivo de c-LDL <2,6 mmol/L (<100 mg/dL). • En RCV bajo, se puede considerar un objetivo de c-LDL <3,0 mmol/L (<116 mg/dL). Sospechar hipercolesterolemia familiar en pacientes que tengan enfermedad cardiovascular arteriosclerótica antes de los 55 a˜ nos (varones) o de los 60 (mujeres), en personas con un familiar que haya tenido ECV prematura, quienes tengan familiares con xantomas tendinosos, pacientes con c-LDL muy aumentado (adultos, >5 mmol/L [190 mg/dL]; ni˜ nos, >4 mmol/L [150 mg/dL]) y familiares de primer grado de pacientes con hipercolesterolemia familiar. Para los ni˜ nos se recomienda realizar las pruebas desde los cinco a˜ nos o antes cuando se sospeche HFHo. ECV: enfermedades cardiovasculares; DM: diabetes mellitus; HF: hipercolesterolemia familiar; HFHo: hipercolesterolemia familiar homocigota; RCV: riesgo cardiovascular; c-LDL: colesterol ligado a lipoproteínas de baja densidad. g) Se recomienda una determinación de parámetros lipídicos tras síndrome coronario agudo (u otro proceso isquémico agudo) en las primeras 24 h26---28. Si se realiza > 24 h después del proceso agudo, debe tenerse en cuenta en la toma de decisiones que los niveles de colesterol total y LDL pueden estar disminuidos en relación con los habituales del paciente. Se recomienda la determinación de los niveles de lipoproteína (a) a [Lp(a)] en los pacientes en los que no se haya determinado previamente. Aunque los niveles de Lp(a) pueden elevarse en el contexto de un proceso agudo, la variación es modesta29,30, lo que permite detectar a pacientes con Lp(a) marcadamente elevada en fase precoz. ¿Es necesario el ayuno para el análisis del perfil lipídico? • La mayor parte de las determinaciones lipídicas ofrecen resultados similares independientemente de la situación de ayuno del paciente31 (Anexo. Material suplementario. Tabla 2). • Las principales guías clínicas no exigen ayuno al menos para una evaluación inicial del riesgo o para diagnosticar una hipercolesterolemia aislada como hipercolesterolemia familiar o Lp(a) elevada sin elevación concomitante de triglicéridos. Los lípidos sin ayunas pueden predecir mejor el riesgo de enfermedad cardiovascular aterosclerosa (ECVA) ya que reflejan mejor el estado postprandial del paciente y la influencia del riesgo residual32. • La concentración de triglicéridos en la única magnitud que cambia significativamente tras la ingesta32. Dada la inexactitud de la ecuación de Friedewald en pacientes con triglicéridos (TG) > 150 mg/dL es preferible realizar la estimación de c- LDL por la fórmula de Martin/Hopkins33 (Anexo. Material suplementario. Tabla 3) o utilizar el colesterol no-HDL en estos pacientes. • Se recomienda ayuno si TG ≥4,5 mmol/L (≥398 mg/dL), antes de iniciar tratamientos farmacológicos que pueden causar hipertrigliceridemia grave (por ejemplo, isotretinoína), en individuos genéticamente predispuestos, con historia de pancreatitis hipertrigliceridémica y cuando se realicen pruebas de laboratorio adicionales que requieran muestras en ayunas o matutinas (por ejemplo, glucosa en ayunas o marcadores con ritmo circadiano). • Las mediciones de los perfiles de lípidos en ayunas y no ayunas deben considerarse complementarias y no mutuamente excluyentes. • Las determinaciones de colesterol y triglicéridos se realizan de modo habitual mediante métodos enzimáticos con una variabilidad de las determinaciones inferior a 10% (Anexo. Material suplementario. Tabla 2)18. No obstante, debido a la variabilidad biológica intraindividual y en las condiciones de recolección de la muestra de los parámetros lipídicos (≈ 20% para triglicéridos y ≈10% para c-HDL y c-LDL) es razonable realizar una segunda determinación de parámetros lipídicos en los pacientes en prevención primaria que no tengan una indicación claramente establecida para iniciar tratamiento hipolipemiante sin demora18. Recomendación 2 No se requiere de rutina ayuno para la determinación de un perfil de lípidos en la valoración del riesgo inicial. Si la concentración de triglicéridos es superior a TG ≥4,5 mmol/L (≥398 mg/dL), es recomendable una segunda determinación en ayunas para confirmación. Consideraciones analíticas ¿Se debe informar de la metodología analítica? La cuantificación de parámetros lipídicos debe realizarse siempre con la misma metodología. En caso de producirse un cambio, éste debe ser notificado. El conocimiento del método analítico empleado para la determinación de parámetros lipídicos es necesario, ya que pueden existir diferentes interferencias o interpretaciones erróneas. Recomendación 3 Informar de la metodología de las técnicas analíticas o modificación de unidades es esencial para una correcta interpretación de los resultados de laboratorio. Métodos para determinar el c-LDL El método de referencia para la determinación de c-LDL es la separación de lipoproteínas en gradiente de densidad por ultracentrifugación, una técnica tediosa y sólo disponible en laboratorios especializados. Por este motivo, tradicionalmente se realiza una estimación a partir de la medición del 443 T. Arrobas Velilla, C. Guijarro, R. Campuzano Ruiz et al. colesterol y triglicéridos totales (por métodos enzimáticos) y la determinación directa del colesterol HDL. La fórmula de Friedewald es la utilizada con más frecuencia34. Fórmula de Friedewald para la estimación del colesterol LDL (en mg/dL) Colesterol LDL = c − total − c − HDL −Triglicéridos 5 La fórmula de Friedewald asume la ausencia de quilomicrones y una proporción fija de colesterol/TG en las lipoproteínas de muy baja densidad (VLDL) (1/5 en mg/dL; 1/2,2 en mmol/L). Debido a que la relación TG:colesterol en las VLDL aumenta progresivamente a medida que la hipertrigliceridemia se acentúa, la ecuación sobrestima el colesterol de las VLDL y por tanto, subestima el c-LDL en pacientes hipertrigliceridémicos. La ecuación presenta una exactitud aceptable cuando la concentración TG es <200 mg/dL y a partir de TG >400 mg/dL no debe utilizarse. La ecuación de Martin-Hopkins reemplaza el número 5 de la estimación de Friedewald (c-VLDL = TG/5) por divisores que varían según los valores de TG y cno HDL del paciente (Anexo. Material suplementario. Tabla 3)33. La ecuación de Martin-Hopkins muestra una mejor precisión que la de Friedewald para TG >150 mg/dL, para niveles de c-LDL <100 mg/dL, y especialmente para <70 mg/dL. La fórmula de Sampson es más compleja y presenta resultados similares a la de Martin-Hopkins para pacientes con TG <400 mg/dL, por lo que es de uso menos frecuente. En los pacientes con TG >400 mg/dL no es recomendable el uso de fórmulas para la estimación del c-LDL por su menor fiabilidad. La ultracentrifugación, método clásico de referencia para la determinación de c-LDL, es un método laborioso que solo se emplea en laboratorios muy especializados. Disponemos de un método directo para su cuantificación, preciso y ampliamente disponible en muchos laboratorios. La implementación de este marcador se recomienda cuando los triglicéridos son superiores a 400 mg/dL o LDL <70 mg/dL, situación en la cual las fórmulas de estimación del c-LDL son más inexactas33. Si no se dispone de determinación directa de c-LDL se recomienda el uso del colesterol no-HDL como marcador del colesterol «aterogénico»35 o la determinación de apolipoproteína B (Apo B ver más adelante). El colesterol no-HDL no requiere la determinación de TG, no se ve influido por el ayuno y tiene una alta correlación con los niveles de Apo B. Recomendación 4 La ecuación de Friedewald es precisa en la mayoría de los pacientes con c-LDL >100 mg/dL y TG <150 mg/dL. La ecuación modificada de Martin-Hopkins es preferible para el cálculo de c-LDL, sobre todo en pacientes con concentraciones bajas de c-LDL (<70 mg/dL), concentraciones de TG de 150-400 mg/dL y en muestras sin ayuno. Los ensayos de c-LDL directo deben usarse para la evaluación de c-LDL cuando la concentración de TG es ≥400 mg/dL. En pacientes con elevación importante de Lp(a), la estimación de c-LDL debe corregirse con la fórmula: c-LDL corregido por Lp (a) (mg/dL) = c-LDL (mg/dL) --- [Lp(a)(mg/dL) × 0,30] c-LDL corregido por Lp (a) (mmol/L) = c-LDL (mmol/L) --- [Lp(a)(mg/dL) × 0,0078] La posible elevación de Lp(a) debe tenerse en consideración en especial en pacientes subsaharianos, pacientes con síndrome nefrótico, en diálisis peritoneal o con un descenso de c-LDL deficiente tras recibir tratamiento hipolipemiante. Consideraciones postanalíticas Marcadores de «normalidad» y alertas El laboratorio clínico es clave para la estimación del riesgo cardiovascular de los pacientes con dislipidemia. Es de vital importancia establecer valores de referencia diferenciados para la población pediátrica. Es deseable que las determinaciones lipídicas se referencien a los valores deseables en términos de riesgo y prevención cardiovascular14,16. En la tabla 2 se muestran los Tabla 2 Valores lipídicos deseables adultos según las Sociedades Europeas de cardiología, arteriosclerosis y medicina de laboratorio17,18,3,6 Parámetro Valor deseable adultos Colesterol total <200 mg/dL (5,17 mmol/L) Colesterol-HDL >50 mg/dL mujeres (1,29 mmol/L) >40 mg/dL hombres (1,03 mmol/L) Colesterol no-HDL Valores recomendados según el RCV • Prevención secundaria y RCV muy alto <85 mg/dL (<2,2 mmol/L) • RCV alto <100 mg/dL (<2,6 mmol/L) • RCV moderado <130 mg/dL (<3,4 mmol/L) Colesterol LDL Valores recomendados según RCV • Prevención secundaria y RCV muy alto <55 mg/dL (<1,4 mmol/L) • RCV alto <70 mg/dL (<1,8 mmol/L) • RCV moderado <100 mg/dL (<2,6 mmol/L) • RCV bajo <116 mg/dL (<3 mmol/L) Triglicéridos TG <150 mg/dL en ayunas (<1,69 mmol/L) (TG <175 mg/dL no en ayunas) (<1,97 mmol/L) Colesterol de partículas residuales <30 mg/dL (0,78 mmol/L) en ayunas <35 mg/dL (0,91 mmol/L) no en ayunas Apolipoproteína B Valores recomendados según RCV • Prevención secundaria y RCV muy alto <65 mg/dL (1,27 ␮mol/L) • RCV alto <80 mg/dL (1,56 ␮mol/L) • RCV moderado <100 mg/dL (1,95 ␮mol/L) Lp(a) <50 mg/dL (<105 nmol/L) RCV: riesgo cardiovascular; Lp(a): lipoproteína a; HDL: lipoproteínas de alta densidad; LDL: lipoproteínas de baja densidad. Colesterol de partículas residuales = CT --- c-LDL --- c-HDL. 444 Revista Clínica Española 223 (2023) 440---449 Tabla 3 Alertas recomendadas para el sistema informático/informe de laboratorio Parámetro Valor crítico Alerta Colesterol total 310 mg/dL Paciente de alto riesgo vascular Triglicéridos TG >880 mg/dL Hipertrigliceridemia severa con riesgo de pancreatitis aguda Colesterol LDL adultos >190 mg/dL Considerar hipercolesterolemia familiar heterocigota Colesterol LDL adultos >500 mg/dL Considerar hipercolesterolemia familiar homocigota Tríada lipídica aterogénica: Si: TG >150 mg/dL y c-HDL <30 mg/dL c-LDL/Apo B <1,3 o TG/c-HDL >2 Tríada lipídica orientativa de dislipidemia aterogénica de muy alto riesgo vascular Lp(a) >120 mg/dL Riesgo muy elevado de enfermedad cardiovascular aterosclerosa y estenosis de la válvula aórtica Apolipoproteína A 1 <10 mg/dL Valorar hipoalfalipoproteinemia Apolipoproteína B <10 mg/dL Valorar hipobetalipoproteinemia Apo: apolipoproteína; HDL: lipoproteínas de alta densidad; LDL: lipoproteínas de baja densidad; Lp(a): lipoproteína a; TG: triglicéridos. valores deseables de los principales parámetros lipídicos de las Sociedades Europeas de Cardiologia, Arteriosclerosis y Medicina de Laboratorio 201917,18,36 para adultos. Aquellos valores que puedan ser considerados como «críticos» deben incorporar una alerta al médico peticionario, como se muestra en la tabla 3. Recomendación 5 Los valores de referencia de los parámetros lipídicos en los informes de laboratorio siempre deben referirse al riesgo del paciente y no a valores de normalidad poblacionales. La presencia de asteriscos en valores fuera del intervalo de normalidad poblacional es desaconsejado. Se recomiendan sistemas de alerta para niveles lipídicos extremos sugerentes de dislipidemias graves. Se deben establecer valores específicos para población pediátrica. ¿Qué parámetros tiene que incluirse en un perfil lipídico básico? El perfil lipídico básico debe incluir la determinación de colesterol total, colesterol HDL, triglicéridos, colesterol no- HDL y colesterol LDL9,36---39 (fig. 1). Los documentos de consenso de la Sociedad Europea de Arteriosclerosis y la Sociedad Europea de Medicina de Laboratorio recomiendan también la estimación de partículas remanentes9,17. La Lp(a) elevada confiere un aumento del riesgo vascular, por lo que su determinación es también aconsejable al menos una vez en la vida del paciente dado que los niveles están determinados sustancialmente por la genética9,17. En los pacientes con TG >400 mg/dL es recomendable la determinación directa del colesterol LDL para obtener cifras más fiables40. Si está disponible, la determinación de apolipoproteína B es un marcador de especial interés, puesto que es el mejor marcador del número de lipoproteínas aterogénicas41. Si la determinación directa de colesterol LDL o Apo B no están disponibles, puede usarse como aproximación el colesterol no HDL. Recomendación 6 El perfil lipídico básico ha de consistir en la determinación de colesterol total, colesterol HDL, triglicéridos, colesterol no HDL y estimación del colesterol LDL. La lipoproteína (a) debería evaluarse al menos una vez en la vida. En los pacientes con hipertrigliceridemia leve o moderada es recomendable la determinación de colesterol no HDL y Apo B para la valoración del riesgo cardiovascular residual. ¿Cuál es la utilidad de determinar colesterol no HDL? La estimación del colesterol no HDL es un cálculo sencillo (colesterol total --- c-HDL), representa el colesterol de las lipoproteínas aterogénicas y tiene una elevada correlación con los niveles de Apo B. Es el parámetro lipídico de referencia para la estimación del riesgo vascular con las ecuaciones SCORE2 y SCOREOP9,42,43. Una ventaja adicional es que no está afectado por el ayuno, puede determinarse en pacientes con concentración de TG > 400 mg/dL o servir de orientación en laboratorios que no dispongan de determinación de c-LDL directo o Apo B44. ¿Cuándo usar apolipoproteína B? La Apo B es un excelente predictor de eventos cardiovasculares, ya que esta apoproteína está presente en las principales lipoproteínas aterogénicas: LDL, Lp(a), VLDL e IDL41,45. La medición de Apo B es equivalente a cuantificar el número de lipoproteínas aterogénicas, ya que cada una de ellas contiene una única molécula de Apo B. Los valores de Apo B no varían por la situación de ayuno. El número de lipopartículas puede también medirse mediante RNM, pero esta técnica no está disponible en práctica clínica asistencial46. La Apo B tiene un valor especial en personas con triglicéridos elevados, diabetes mellitus, obesidad, síndrome metabólico o c-LDL muy bajo, en los que la medición o estimación de colesterol LDL puede ser inexacta, además de no recoger el componente aterogénico de otras lipoproteínas. 445 T. Arrobas Velilla, C. Guijarro, R. Campuzano Ruiz et al. Figura 1 Recomendaciones básicas para el informe de perfil lipídico en laboratorios clínicos espa˜ noles. Recomendación 7 Se recomienda la determinación de Apo B para la evaluación de riesgo vascular, tipificación de dislipidemias, caracterización del tama˜ no de partículas, y puede preferirse a colesterol no HDL, en personas con hipertrigliceridemia leve a moderada (175-880 mg/dL), diabetes, obesidad, síndrome metabólico, o c-LDL muy bajo (<70 mg/dL). La determinación de Apo B no suele formar parte del perfil lipídico estándar y de los modelos de estimación del riesgo de ECVA. Los trastornos monogénicos como la hipercolesterolemia familiar (HF) se pueden reconocer fácilmente a partir del panel de lípidos estándar sin necesidad de medir la Apo B (Anexo. Material suplementario. Tabla 4)47. Por otro lado, la concentración de Apo B puede ayudar en la tipificación de dislipidemias más severas como la hiperlipidemia familiar combinada y la disbetalipoproteinemia familiar48 (Anexo. Material suplementario. Tabla 6). ¿Cuándo determinar lipoproteína (a)? Se recomienda determinar Lp(a) una vez en la vida para estimación de riesgo vascular9,49---52. Esta determinación es especialmente relevante en pacientes con ECV prematura, hipercolesterolemia familiar, pobre respuesta al tratamiento con estatinas, estenosis aórtica o eventos isquémicos recurrentes y obviamente en los familiares de pacientes con Lp(a) elevada. Los pacientes con Lp(a) muy elevada (> 180 mg/dL, 430 nmol/L) tienen un riesgo cardiovascular equivalente a la de los pacientes con hipercolesterolemia familiar heterocigota53,54. Uno de los problemas de la medición de Lp(a) es la variabilidad de resultados con distintas técnicas de detección y la ausencia de una equivalencia directa entre los niveles reportados en mg/dL y nmol/L, según las distintas isoformas de apoproteína (a). La determinación de Lp(a), debido a su marcada influencia genética y falta de tratamientos farmacológicos específicos, debe determinarse únicamente una vez en la vida. Las excepciones a esta regla son la transición a la menopausia, el embarazo, el uso de anticonceptivos orales, la enfermedad renal crónica o síndrome nefrótico, cuando se administre un tratamiento específico para reducir la Lp(a) o para modular las opciones terapéuticas aconsejables, como el uso de inhibidores de la proproteina convertasa subtilisina kexina 9 (PCSK-9)55. Recomendación 8 Determinación de lipoproteína a [Lp(a)] una vez en la vida, salvo por el desarrollo de circunstancias que puedan implicar cambios importantes como síndrome nefrótico o tratamiento para reducción Lp(a). Las unidades de medida más apropiadas son los nmol/L (Anexo. Material suplementario. Tabla 7). ¿Debemos valorar la inflamación en el paciente con arteriosclerosis? Los procesos inflamatorios crónicos se asocian con un aumento del riesgo cardiovascular independiente del riesgo atribuible por los factores convencionales56. La proteína C reactiva de alta sensibilidad es el parámetro analítico que más se ha empleado como marcador de inflamación de baja intensidad. Presenta alta variabilidad y no existe un consenso definido de los valores que deben considerarse como ‘elevados’ para la estimación del riesgo vascular36. Innovación en el diagnóstico de dislipidemias: Parámetros necesarios para resolución de una e-consulta Con el fin de poder realizar una adecuada resolución de la consulta de manera ágil y eficaz, los parámetros mínimos 446 Revista Clínica Española 223 (2023) 440---449 Tabla 4 Datos de referencia necesarios para evaluación riesgo cardiovascular en e-consulta 1. Edad, sexo, IMC y perímetro abdominal. 2. Breve resumen de antecedentes familiares y personales. 3. Todos los factores de riesgo cardiovascular; hábito tabáquico y consumo de alcohol cuantificados. 4. Breve resumen de historia lipídica y tratamientos hipolipemiantes previos. 5. Tratamiento completo del paciente. 6. Posibles efectos secundarios del tratamiento con fármacos hipolipemiantes. 7. Perfil lipídico básico actual colesterol total, c-LDL, c-HDL, colesterol no-HDL, TG. 8. Problema actual. 9. Existencia de estudios genéticos personales o familiares previos. 10. En caso de sospecha de hipercolesterolemia familiar; puntuación de las redes de clínicas de lípidos holandesas (DLCN)/OMS47. 11. En caso de sospecha de hipertrigliceridemia: puntuación de Moulin para diagnóstico de quilomicronemia familiar57. IMC: índice de masa corporal; c-LDL: colesterol ligado a lipoproteínas de baja densidad; c-HDL: colesterol ligado a lipoproteínas de alta densidad; TG: triglicéridos; OMS: Organización Mundial de la Salud (Anexo. Material suplementario. Tabla 5). recomendados a incluir en e-consultas para el diagnóstico de dislipidemias se recogen en la tabla 4. Financiación No existe financiación para la realización del presente trabajo. Conflicto de intereses No existen conflicto de intereses en la elaboración del presente trabajo. Colaboradores Comisión de Lípidos de SEQCML Nuria Amigó Grau. Biosfer Teslab, IISPV, CIBERDEM, Universidad Rovira i Virgili, Tarragona, Espa˜ na. Pilar Calmarza Calmarza. Departamento de Bioquímica, Hospital Universitario Miguel Servet, Zaragoza, Espa˜ na. Silvia Camòs Anguila. Servicio de Bioquímica Clínica, Hospital Universitari de Girona Dr. Josep Trueta, Girona, Espa˜ na. Beatriz Candás Estebanez. Laboratorio Clínico, Hospital de Barcelona, Barcelona, Espa˜ na. Maria José Castro Castro. Laboratorio Clínico, Hospital Universitario de Bellvitge, Barcelona, Espa˜ na. Carla Fernández Prendes. Laboratorio de Bioquímica, Hospital Universitario Germans Trias i Pujol, Barcelona, Espa˜ na. Irene González Martínez. Servicio de Análisis Clínicos, Hospital 12 de Octubre, Madrid, Espa˜ na María Martín Palencia. Servicio de An´ lisis Clínicos, Hospital Universitario de Burgos, Burgos, Espa˜ na. Carlos Romero Roman. Laboratorio de Bioquímica Clínica, Hospital de Albacete, Albacete, Espa˜ na. José Puzo Foncillas. Laboratorio de Bioquímica Clínica, Hospital General San Jorge, Huesca, Espa˜ na. Sociedad Espa˜ nola de Cardiología Almudena Castro Conde. Unidad de Rehabilitación Cardiaca, Servicio de Cardiologia, Hospital Universitario La Paz, Madrid, Espa˜ na. Rosa Fernández Olmo. Servicio Cardiología, Hospital Universitario de Jaén, Jaén, Espa˜ na. Anexo. Material suplementario Se puede consultar material adicional a este artículo en su versión electrónica disponible en http://dx.doi.org/ 10.1016/j.arteri.2022.10.002. Bibliografía 1. GBD 2017 Causes of Death Collaborators. Global, regional, national age-sex-specific mortality for 282 causes of death in 195 countries, territories, 1980- 2017: a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2017. Lancet. 2018;392(10159):1736---88, http://dx.doi.org/10.1016/S0140-6736(18)32203-7. 2. INE. Defunciones por causas (lista reducida) por sexo y grupos de edad (7947). INE [consultado 16 Feb 2022]. Disponible en: https://www.ine.es/jaxiT3/Datos.htm?t=7947#!tabs-tabla 3. Borén J, Chapman MJ, Krauss RM, Packard CJ, Bentzon JF, Binder CJ, et al. Low-density lipoproteins cause atherosclerotic cardiovascular disease: pathophysiological, genetic, and therapeutic insights: a consensus statement from the European Atherosclerosis Society Consensus Panel. Eur Heart J. 2020;41:2313---30, http://dx.doi.org/10.1093/eurheartj/ehz962. 4. Royo Bordonada MÁ, Lobos Bejarano JM, Millán Nú˜ nez- Cortés J, Villar Álvarez F, Brotons Cuixart C, Camafort Babkowski M, et al. Dislipidemias: un reto pendiente en prevención cardiovascular. Documento de consenso CEIPC/SEA. Med Clin (Barc). 2011;137:30.e1---13, http://dx.doi.org/10.1016/j.medcli.2011.02.008. 5. De Backer G, Jankowski P, Kotseva K, Mirrakhimov E, Reiner ˇ Z, Rydén L, et al. Management of dyslipidaemia in patients with coronary heart disease: Results from the ESC-EORP EUROASPIRE V survey in 27 countries. Atherosclerosis. 2019;285:135---46, http://dx.doi.org/10.1016/j.atherosclerosis.2019.03.014. 6. Ray KK, Molemans B, Schoonen WM, Giovas P, Bray S, Kiru G, et al. EU-Wide Cross-Sectional Observational Study of Lipid-Modifying Therapy Use in Secondary and Primary Care: the DA VINCI study. Eur J Prev Cardiol. 2021;28:1279---89, http://dx.doi.org/10.1093/eurjpc/zwaa047. 7. González-Juanatey JR, Millán J, Alegría E, Guijarro C, Lozano JV, Vitale GC. Prevalence and Characteristics of Lipid Abnormalities in Patients Treated With Statins in Primary and Secondary Prevention in Spain, DYSIS- Spain Study. Rev Esp Cardiol (Engl Ed). 2011;64:286---94, http://dx.doi.org/10.1016/j.recesp.2010.10.030. 8. Robinson JG, Huijgen R, Ray K, Persons J, Kastelein JJP, Pencina MJ. Determining When to Add Nonstatin Therapy: A 447 T. Arrobas Velilla, C. Guijarro, R. Campuzano Ruiz et al. Quantitative Approach. J Am Coll Cardiol. 2016;68:2412---21, http://dx.doi.org/10.1016/j.jacc.2016.09.928. 9. Visseren FLJ, Mach F, Smulders YM, Carballo D, Koskinas KC, Bäck M, et al. 2021 ESC Guidelines on cardiovascular disease prevention in clinical practice: Developed by the Task Force for cardiovascular disease prevention in clinical practice with representatives of the European Society of Cardiology and 12 medical societies With the special contribution of the European Association of Preventive Cardiology (EAPC). Eur Heart J. 2021;42:3227---337, http://dx.doi.org/10.1093/eurheartj/ehab484. 10. Visseren LJ, Mach FF, Smulders M, Carballo YD, Koskinas C, Bäck KM, et al. Guía ESC 2021 sobre la prevención de la enfermedad cardiovascular en la práctica clínica: Con la contribución especial de la European Association of Preventive Cardiology (EAPC). Rev Esp Cardiol. 2022;75:429.e1---104, http://dx.doi.org/10.1016/j.recesp.2021.10.016. 11. Palacio-Portilla EJ, Roquer J, Amaro S, Arenillas JF, Ayo-Martín O, Castellanos M, et al. Dislipidemias y prevención del ictus: recomendaciones del Grupo de Estudio de Enfermedades Cerebrovasculares de la Sociedad Espa˜ nola de Neurología. Neurologia. 2022;37:61---72, http://dx.doi.org/10.1016/j.nrl.2020.07.027. 12. Mostaza JM, Pintó X, Armario P, Masana L, Real JT, Valdivielso P, et al. Estándares SEA 2022 para el control global del riesgo cardiovascular. Clin Investig Arterioscler. 2022;34:130---79, http://dx.doi.org/10.1016/j.arteri.2021.11.003. 13. Armario P, Brotons C, Elosua R, Alonso de Leci˜ nana M, Castro A, Clarà A, et al. Statement of the Spanish Interdisciplinary Vascular Prevention Committee on the updated European Cardiovascular Prevention Guidelines. Clin Investig Arterioscler. 2021;33:85---107, http://dx.doi.org/10.1016/j.arteri.2020.11.004. 14. Pedro-Botet J, Rodríguez-Padial L, Brotons C, Esteban-Salán M, García-Lerín A, Pintó X, et al. Homogeneización de los valores del perfil lipídico. Clin Investig Arterioscler. 2018;30:36---48, http://dx.doi.org/10.1016/j.arteri.2017.12.001. 15. Pedro-Botet J, Rodríguez-Padial L, Brotons C, Esteban-Salán M, García-Lerín A, Pintó X, et al. El informe analítico ideal del perfil lipídico. Necesidad de un consenso. Rev Esp Cardiol. 2018;71:512---4, http://dx.doi.org/10.1016/j.recesp.2018.01.004. 16. Wright IS. Correct Levels of Serum Cholesterol: Average vs Normal vs Optimal. JAMA. 1976;236:261---2, http://dx.doi.org/10.1001/jama.1976.03270030015018. 17. Nordestgaard BG, Langlois MR, Langsted A, Chapman MJ, Aakre KM, Baum H, et al. Quantifying atherogenic lipoproteins for lipid-lowering strategies: Consensus-based recommendations from EAS and EFLM. Atherosclerosis. 2020;294:46---61, http://dx.doi.org/10.1016/j.atherosclerosis.2019.12.005. 18. Wilson PWF, Jacobson TA, Martin SS, Jackson EJ, Le NA, Davidson MH, et al. Lipid measurements in the management of cardiovascular diseases: Practical recommendations a scientific statement from the national lipid association writing group. J Clin Lipidol. 2021;15:629---48, http://dx.doi.org/10.1016/j.jacl.2021.09.046. 19. Cooper GR, Myers GL, Smith SJ, Schlant RC. Blood Lipid Measurements: Variations and Practical Utility. JAMA. 1992;267:1652---60, http://dx.doi.org/10.1001/jama.1992.03480120090039. 20. Bays HE, Jones PH, Orringer CE, Brown WV, Jacobson TA. National Lipid Association Annual Summary of Clinical Lipidology 2016. J Clin Lipidol. 2016;10:S1---43, http://dx.doi.org/10.1016/j.jacl.2015.08.002. 21. Herink M, Ito MK. Medication Induced Changes in Lipid and Lipoproteins. En: Feingold KR, Anawalt B, Boyce A, Chrousos G, de Herder WW, Dhatariya K, editores. Endotext [internet]. South Dartmouth (MA): MDText.com, Inc.; 2000. 22. Khovidhunkit W, Kim MS, Memon RA, Shigenaga JK, Moser AH, Feingold KR, et al. Effects of infection and inflammation on lipid and lipoprotein metabolism: mechanisms and consequences to the host. J Lipid Res. 2004;45:1169---96, http://dx.doi.org/10.1194/jlr.R300019-JLR200. 23. Feingold KR, Grunfeld C. The Effect of Inflammation and Infection on Lipids and Lipoproteins. En: Feingold KR, Anawalt B, Boyce A, Chrousos G, de Herder WW, Dhatariya K, et al., editores. Endotext [internet]. South Dartmouth (MA): MDText.com, Inc.; 2000. 24. van Leeuwen HJ, Heezius ECJM, Dallinga GM, van Strijp JAG, Verhoef J, van Kessel KPM. Lipoprotein metabolism in patients with severe sepsis. Crit Care Med. 2003;31:1359---66, http://dx.doi.org/10.1097/01.CCM. 0000059724.08290.51. 25. Páez-Guillán E-M, Campos-Franco J, Alende R, Garitaonaindía Y, González-Quintela A. Transient hypertriglyceridemia: a common finding during Epstein-Barr virus-induced infectious mononucleosis. Lipids Health Dis. 2021;20:177, http://dx.doi.org/10.1186/s12944-021-01603-9. 26. Shrivastava AK, Singh HV, Raizada A, Singh SK. Serial measurement of lipid profile and inflammatory markers in patients with acute myocardial infarction. EXCLI J. 2015;14:517---26, http://dx.doi.org/10.17179/excli2014-671. 27. Wattanasuwan N, Khan IA, Gowda RM, Vasavada BC, Sacchi TJ. Effect of Acute Myocardial Infarction on Cholesterol Ratios. Chest. 2001;120:1196---9, http://dx.doi.org/10.1378/chest.120.4.1196. 28. Rosenson RS. Myocardial injury: the acute phase response and lipoprotein metabolism. J Am Coll Cardiol. 1993;22:933---40, http://dx.doi.org/10.1016/0735-1097(93)90213-k. 29. Enkhmaa B, Anuurad E, Berglund L. Lipoprotein (a): impact by ethnicity and environmental and medical conditions. J Lipid Res. 2016;57:1111---25, http://dx.doi.org/10.1194/jlr.R051904. 30. Langsted A, Kamstrup PR, Nordestgaard BG. Lipoprotein(a): Fasting and nonfasting levels, inflammation, and cardiovascular risk. Atherosclerosis. 2014;234:95---101, http://dx.doi.org/10.1016/j.atherosclerosis.2014.01.049. 31. Nordestgaard BG, Langsted A, Mora S, Kolovou G, Baum H, Bruckert E, et al. Fasting is not routinely required for determination of a lipid profile: clinical and laboratory implications including flagging at desirable concentration cut-points---- a joint consensus statement from the European Atherosclerosis Society and European Federation of Clinical Chemistry and Laboratory Medicine. Eur Heart J. 2016;37:1944---58, http://dx.doi.org/10.1093/eurheartj/ehw152. 32. Mora S, Rifai N, Buring JE, Ridker PM. Fasting compared with nonfasting lipids and apolipoproteins for predicting incident cardiovascular events. Circulation. 2008;118:993---1001, http://dx.doi.org/10.1161/CIRCULATIONAHA.108.777334. 33. Martin SS, Blaha MJ, Elshazly MB, Toth PP, Kwiterovich PO, Blumenthal RS, et al. Comparison of a Novel Method vs the Friedewald Equation for Estimating Low-Density Lipoprotein Cholesterol Levels From the Standard Lipid Profile. JAMA. 2013;310:2061---8, http://dx.doi.org/10.1001/jama.2013.280532. 34. Martin SS, Blaha MJ, Elshazly MB, Brinton EA, Toth PP, McEvoy JW, et al. Friedewald-Estimated Versus Directly Measured Low-Density Lipoprotein Cholesterol and Treatment Implications. J Am Coll Cardiol. 2013;62:732---9, http://dx.doi.org/10.1016/j.jacc.2013.01.079. 35. Sniderman AD, Williams K, Contois JH, Monroe HM, McQueen MJ, De Graaf J, et al. A meta-analysis of low-density lipoprotein cholesterol, non-high-density lipoprotein cholesterol, and apolipoprotein b as markers of cardiovascular risk. Circ Cardiovasc Qual Outcomes. 2011;4:337---45, http://dx.doi.org/10.1161/CIRCOUTCOMES.110.959247. 36. Mach F, Baigent C, Catapano AL, Koskinas KC, Casula M, Badimon L, et al. 2019 ESC/EAS Guidelines for the 448