Amenorrea: actualización sobre sus bases fisiológicas y abordaje terapéutico

UNIVERSIDAD DE SEVILLA FACULTAD DE FARMACIA AMENORREA: ACTUALIZACIÓN SOBRE SUS BASES FISIOLÓGICAS Y ABORDAJE TERAPÉUTICO BEATRIZ RICHARTE CORRAL 1 UNIVERSIDAD DE SEVILLA FACULTAD DE FARMACIA AMENORREA: ACTUALIZACIÓN SOBRE SUS BASES FISIOLÓGICAS Y ABORDAJE TERAPÉUTICO TRABAJO FIN DE GRADO (TFG) REVISIÓN BIBLIOGRÁFICA DEPARTAMENTO DE FISIOLOGÍA GRADO EN FARMACIA AUTORA: BEATRIZ RICHARTE CORRAL TUTORA: MARIA LIVIA CARRASCAL MORENO SEVILLA, 6 DE JUNIO DE 2024 2 RESUMEN La ausencia de menstruación o amenorrea es un síntoma que padecen numerosas mujeres, afectando tanto emocionalmente como físicamente a su calidad de vida. Esto es debido a la relación de la menstruación con la buena salud femenina y reproductiva. La amenorrea sucede de forma fisiológica en varias etapas de la vida de la mujer, como la infancia, el embarazo, la lactancia y la menopausia. De forma patológica se clasifica en primaria, si no ha sucedido la primera menstruación o menarquía, o secundaria, pudiendo tener ciclos regulares o irregulares, siendo ésta última la más común. Dentro de las causas fisiopatológicas de la amenorrea primaria, nos encontramos enfermedades genéticas como pueden ser el síndrome de Turner, el síndrome de Kallmann y el síndrome de Prader-Willi, siendo las causas genéticas la de mayor prevalencia. Las anomalías anatómicas, como el síndrome de Mayer-Rokitansky-Küster-Hauser o tabique vaginal transverso, junto como el déficit de enzimas, como la 17α-hidroxilasa o la aromatasa, son otras causas de amenorrea primaria. Por otra parte, dentro de la amenorrea secundaria, nos encontramos la amenorrea hipotalámica funcional, además de causas subyacentes por otra patología como son el síndrome del ovario poliquístico, la hiperprolactinemia, disfunción tiroidea e insuficiencia ovárica prematura. Igualmente, existen otras razones como el uso de fármacos, al igual que como efecto secundario tras un tratamiento de quimioterapia o radioterapia. El diagnóstico temprano de estas patologías es de vital importancia para ofrecer un tratamiento lo menos tardío posible para reducir los síntomas de estas. Con respecto el abordaje terapéutico de la amenorrea, si bien es cierto que la terapia de sustitución hormonal sigue siendo hoy en día el más utilizado y ayuda a prevenir complicaciones y protege la salud endometrial, el tratamiento de la amenorrea incluye cambios en el estilo de vida, tratamientos farmacológicos específicos y, cuando es necesario, intervenciones quirúrgicas, abordando de manera integral las diferentes causas y necesidades de cada paciente. PALABRAS CLAVE: amenorrea, ciclo menstrual, anticonceptivos hormonales, hipogonadismo hipogonadotrópico, tratamiento amenorrea 3 ÍNDICE Contenido 1. INTRODUCCIÓN ............................................................................................................ 4 2. OBJETIVOS ................................................................................................................... 7 3. METODOLOGÍA ............................................................................................................ 8 4. RESULTADOS Y DISCUSIÓN ........................................................................................... 8 4.1. Amenorrea primaria ..................................................................................................... 9 4.1.1. Por causas genéticas ............................................................................................. 9 4.1.2. Por anomalías anatómicas .................................................................................. 12 4.1.3. Por déficit de enzimas ......................................................................................... 13 4.2. Amenorrea secundaria ............................................................................................... 14 4.2.1. Amenorrea hipotalámica ..................................................................................... 14 4.2.2 Por Síndrome de ovario poliquístico ................................................................... 16 4.2.3 Por hiperprolactinemia ....................................................................................... 17 4.2.4 Por disfunción tiroidea ........................................................................................ 19 4.2.5 Por insuficiencia ovárica prematura.................................................................... 20 4.2.6 Por fármacos ....................................................................................................... 20 4.2.7 Inducida por radioterapia o quimioterapia ......................................................... 22 4.3 Abordaje terapéutico ................................................................................................. 22 4.3.1 Terapia hormonal de sustitución ........................................................................ 22 4.3.2 Terapia para anovulación .................................................................................... 23 4.3.3 Terapia para amenorrea por hiperprolactinemia ............................................... 24 4.3.4 Tratamientos no farmacológicos ......................................................................... 25 5. CONCLUSIONES .......................................................................................................... 26 6. BIBLIOGRAFÍA ............................................................................................................ 26 4 1. INTRODUCCIÓN El ciclo sexual femenino cuya finalidad es la producción de gametos se produce de forma mensual, cada 28 días aproximadamente. Este ciclo es conocido comúnmente como ciclo menstrual debido a la notoriedad que presenta el periodo de descarga uterina con sangre conocido como menstruación (Silverthorn and Johnson, 2014). Este ciclo, es el resultado de la activación del eje hipotálamo-hipófisis-ovario (HHO), que se encuentra inactivo hasta la pubertad (Escobar et al, 2010). Este ciclo se describe siguiendo los cambios que se producen tanto en los folículos del ovario (ciclo ovárico) como en el endometrio (ciclo uterino) (Rodríguez and Curell, 2017). En el ciclo ovárico encontramos la fase folicular (desde el primer día de regla hasta el día 14) y luteínica (del 15 al 28) (Escobar et al, 2010); mientras que en el ciclo endometrial encontramos las fases proliferativa, secretora y descamación o menstruación (Figura 1). Figura 1. El ciclo menstrual. Imagen ilustrando el ciclo sexual femenino, los cambios que tienen lugar en los folículos ováricos (ciclo ovárico) y en el útero (ciclo uterino) y las hormonas que están implicadas en cada una de sus fases (Tortora and Derrickson, 2018). 5 El día 1 del ciclo sexual femenino o ciclo menstrual se considera el primer día de menstruación por ser un signo fisiológico fácilmente distinguible. Este día, como se indica en la figura 1 se inicia también la fase folicular que es debido a la secreción pulsátil y continuada de GnRH (factor liberador de gonadotropinas, de origen hipotalámico). La GnRH se encarga de aumentar y regular en la hipófisis la liberación de FSH (hormona folículo estimulante) y LH (hormona luteinizante). Todas estas hormonas ven favorecidas su secreción debido a los bajos niveles de estrógenos e inhibina iniciales. Al aumentar los niveles de FSH se produce el aumento de folículos en el ovario, aunque solo uno será finalmente seleccionado (folículo dominante). A medida que van madurando los folículos, bajo la acción de las hormonas LH y FSH, estos van produciendo estrógenos. Los estrógenos realizan tres acciones: i) inhiben progresivamente la producción de FSH y LH en la hipófisis para impedir que sigan madurando más folículos en el mismo ciclo; ii) Estimulan a los propios folículos para que produzcan más estrógenos (retroalimentación positiva); iii) Estimulan la proliferación del endometrio lo que constituye respecto al ciclo uterino el fin de la menstruación y el inicio de la fase proliferativa (Pediatría Integral, 2017). En esta fase, aumentan el número de células epiteliales y el aporte de sangre en el endometrio que irá creciendo en espesor (Zanin et al., 2011). A medida que los folículos crecen, las células de la granulosa (Figura 2) comienzan a secretar líquido que se acumula en el centro del folículo y generan el antro, además el ovocito que contiene en su interior se convierte en ovocito secundario u óvulo por acción de la LH. Una vez el folículo está maduro totalmente (folículo de Graaf) y unas horas después (16-24horas) del pico de LH se produce la ovulación (Figura 1 y 2), en la que el óvulo se desprende hacia las trompas de Falopio para ser fertilizado o morir (Zanin et al., 2011). Tras la ovulación se produce una reorganización del folículo y una serie de transformaciones bioquímicas y morfológicas que da lugar al llamado cuerpo lúteo o cuerpo amarillo y a la fase luteínica del ciclo ovárico. Este cuerpo lúteo en sus primeros estadios acumula gotas de lípidos y glucógeno y comienza a secretar cantidades cada vez mayores de sobre todo de progesterona y en menor medida de estrógenos (nunca tanto como antes de la ovulación). En esta etapa las hormonas FSH, LH y GnRH se mantienen muy bajas, ya que su liberación está inhibida por las altas concentraciones de estrógenos, progesterona e inhibina (Godoy et al. 2004). 6 Figura 2. Ciclo ovárico. Esquema ilustrando como van evolucionando los folículos ováricos hasta convertirse en el cuerpo albicans. Tomado de (Barret et al., 2016) Como se observa en la figura 1, el endometrio, bajo la influencia de la progesterona sigue preparándose para el embarazo y creciendo y se convierte en una estructura con abundantes glándulas dando lugar a la fase secretora del ciclo uterino (Pediatría Integral, 2017). En esta fase incrementa el flujo sanguíneo del endometrio y las células endometriales acumulan lípidos y glucógeno en su citoplasma. Todo esto es de gran utilidad para la nutrición del embrión mientras que se desarrolla la placenta (Zanin et al., 2011). Si no se produce el embarazo, el cuerpo lúteo se atrofia (vida media de aproximadamente 12 días), y se transformará en una estructura llamado cuerpo albicans (Figura 2). Esto reducirá, una vez más, los niveles de estrógenos y progesterona (hormonas ováricas), y aumentará la secreción de GnRH, FSH y LH, iniciando un nuevo ciclo, tanto ovárico como endometrial. Como consecuencia de la bajada brusca de estrógenos las células superficiales del endometrio mueren al quedarse sin oxígeno y nutrientes y comienzan a desprenderse o descamarse, iniciándose la fase de menstruación del ciclo uterino y comenzando de nuevo la fase folicular del ciclo ovárico (Figura 1) (Zanin et al., 2011). En la fase de menstruación se produce el desprendimiento de la mucosa del endometrio por la vagina, junto a sangre, moco y células vaginales. Esta fase suele durar en torno a una semana, pero puede ser variable (Pediatría Integral, 2017). 7 Hay veces que los ciclos menstruales son disfuncionales. Estas alteraciones pueden afectar bien a la cantidad, bien al ritmo. Estos trastornos se pueden clasificar en amenorrea (ausencia de menstruación), hipomenorrea (menstruaciones escasas por duración o poca pérdida de sangre), oligomenorrea (menstruaciones infrecuentes, periodos separados de más de 35 días), polimenorrea (menstruaciones frecuentes, periodos separados por menos de 27 días), menorragia (menstruaciones excesivas) o metrorragia (sangrado entre periodos) (Porth, 2006). Dentro de estos trastornos, la amenorrea es uno de los que más problemas genera, tanto psicológicos como físicos. A nivel psicológico puede provocar ansiedad, depresión y baja autoestima debido a la preocupación sobre la salud reproductiva y la identidad femenina. Entre los síntomas físicos pueden incluir sofocos, insomnio y cambios en el peso corporal. La ausencia de la menstruación puede indicar un problema subyacente de salud, como desequilibrios hormonales, deficiencias nutricionales o anomalías genéticas previas. Estos efectos pueden afectar en el bienestar psíquico y social, como consecuencia, afectando en la calidad de vida y las relaciones interpersonales (Estrada-Camarena, 2012). Por lo tanto, es crucial abordar las causas y consecuencias de la amenorrea para poder mejorar la calidad de vida de quienes la experimenten. Para ello se han desarrollado estrategias más efectivas de diagnóstico, prevención y tratamiento. Asimismo, al concienciar sobre este tema, podemos disminuir el estigma asociado y aumentar el apoyo tanto a nivel individual como en la sociedad. Por ende, este trabajo de fin de grado pretende explicar en profundidad la fisiopatología de la amenorrea y sus principales abordajes terapéuticos. 2. OBJETIVOS La amenorrea afecta a la vida de numerosas mujeres hoy en día y es uno de los principales motivos de consulta en ginecología y endocrinología. Esta se puede deber a causas fisiológicas como puede ser el embarazo, la lactancia y la menopausia o bien puede ser debida a alguna patología subyacente. Por lo que es de importancia mencionar que la amenorrea no es una enfermedad como tal, sino un síntoma a una patología subyacente. El objetivo principal de este trabajo de fin de grado, de tipo bibliográfico, es realizar una actualización sobre la fisiopatología de la amenorrea junto con sus principales abordajes terapéuticos. Para conseguir nuestro objetivo, nos planteamos los siguientes objetivos específicos: ✓ Conocer el concepto de amenorrea y sus tipos ✓ Profundizar sobre las causas subyacentes a la amenorrea primaria y secundaria ✓ Comprender la fisiopatología de las distintas patologías que producen amenorrea. 14 afecta la síntesis de hormonas sexuales en la glándula suprarrenal, lo que provoca virilización defectuosa y alteración del desarrollo sexual 46 XY en varones, así como infantilismo sexual en las mujeres (López et al. 2022) Por lo que además de lo comentado anteriormente, el déficit de esta enzima produce amenorrea primaria, ausencia de desarrollo puberal, hipopotasemia, bolsa vaginal ciega y testículos intraabdominales (López et al. 2022). 4.2. Amenorrea secundaria Se conoce como amenorrea secundaria a la ausencia de menstruación por más de tres meses sucesivos, con ciclos irregulares o ciclos regulares anteriores. La incidencia de este tipo es mayor que la primaria, siendo del 3-4% (Pérez, 2020). A continuación, se hará una clasificación según su origen. 4.2.1. Amenorrea hipotalámica La amenorrea hipotalámica (AH) es la principal causa de amenorrea secundaria, derivada de la disminución en la secreción pulsátil de GnRH (Martínez et al., 2010). Esta condición suele ocurrir en situaciones de estrés, pérdida de peso, ejercicio excesivo o trastornos psicológicos, lo que altera el eje HHO (Boegl et al., 2024). Para comprender como estas situaciones pueden producir AH es necesario conocer el papel que ejercen determinadas hormonas sobre la función reproductiva (Figura 4). Una de las hormonas cruciales en este sentido es la leptina. Esta hormona peptídica es producida principalmente por el tejido adiposo y está involucrada en la regulación del equilibrio energético, el apetito y el metabolismo. La leptina, informa al cerebro sobre el estado de las reservas energéticas del cuerpo, ayudando a regular el hambre y el peso corporal. En el contexto de la AH, la leptina es importante porque su presencia adecuada es necesaria para la secreción pulsátil de GnRH, que a su vez regula la producción de gonadotropinas esenciales para la función reproductiva normal. Sin embrago, cuando está en baja concentración, permite el aumento del neuropéptido Y, reduciendo así la secreción de GnRH y gonadotropinas y también disminuyendo la liberación de la hormona liberadora de tirotropina (TRH). Por otro lado, otra hormona que influye también en el correcto funcionamiento del HHO es la hormona liberadora de corticotropina (CRH) que inhibe la GnRH y aumenta la ACTH y el cortisol, contribuyendo a la disminución de gonadotropinas (Martínez et al., 2010). Todo esto como se muestra en la Figura 4, resulta en la reducción de LH y FSH, impactando directamente la función ovárica y el desarrollo folicular (Boegl et al., 2024). La AH se debe al hipogonadismo hipogonadotrópico en un contexto hipoestrogénico (Gibson et al., 2020), y una consecuencia significativa es la pérdida de masa ósea, ya que, como hemos comentado previamente, los estrógenos son cruciales para el desarrollo óseo y la inhibición de 15 la reabsorción ósea. Por lo tanto, cualquier situación que disminuya la leptina, como una situación de bajo peso corporal, malnutrición o aumente la secreción de CRH, ACTH o cortisol (como en situaciones de estrés crónico) podría producir a AH. Figura 4. Influencia de distintas hormonas sobre el eje hipotálamo-hipófisis-ovárico (HHO). Esquema de elaboración propia mostrando la influencia de hormonas como la leptina, el neuropéptido Y y del eje hipotálamo-hipófisis-suprarrenal (HHS) sobre el HHO. Creado con Canva. La AH también puede surgir debido a un déficit energético. Ante alteraciones alimentarias o ejercicio excesivo, el cerebro conserva energía para la supervivencia, limitando funciones no esenciales como la menstruación en un estado de estrés metabólico (Ryterska et al., 2021). Una patología que aúna alteraciones a todos estos niveles es la anorexia nerviosa (AN). En la AN, se observan alteraciones endocrinas, incluyendo la AH, prevalentes en adolescentes. La falta de energía induce alteraciones endocrinas y psíquicas, vinculadas a un estado de hipercortisolemia. La CRH incrementa la liberación de ACTH y cortisol, mientras que la grelina elevada en la AN estimula adicionalmente la CRH, ACTH y cortisol. Este incremento del cortisol es un mecanismo 16 adaptativo para mantener los niveles de glucosa en sangre durante la baja disponibilidad energética. Además, en la AN, los bajos niveles de leptina reducen la señalización de kisspeptina a las neuronas de GnRH, disminuyendo la pulsatilidad de GnRH y, consecuentemente, de LH y FSH, reduciendo los niveles de estradiol en los ovarios. La combinación de niveles altos de grelina y cortisol con bajos niveles de FSH y LH da lugar a un hipogonadismo hipogonadotrópico funcional (Haines, 2023) (Figura 5). Figura 5. Fisiopatología de amenorrea por anorexia nerviosa. Esquema de elaboración propia mostrando todas las hormonas que influyen en la patogenia de esta enfermedad. Creado con Canva. 4.2.2 Por Síndrome de ovario poliquístico La amenorrea debida al síndrome de ovario poliquístico (SOP) es una de las causas más comunes de amenorrea secundaria, junto con la AH (Boegl et al., 2024). El SOP provoca un trastorno del eje HHO, manifestándose en síntomas como acné, hirsutismo, resistencia a la insulina, exceso de andrógenos, anovulación crónica que conduce a amenorrea secundaria u oligomenorrea e infertilidad. La fisiopatología del SOP se basa en un incremento de LH, que a su vez provoca un aumento de la producción de andrógenos por las células de la teca, resultando en altos niveles de testosterona, androstenediona y sulfato de dehidroepiandrosterona. Sin embargo, los niveles de FSH están disminuidos, lo que reduce la conversión de andrógenos a estrógenos mediante aromatización, llevando a una menor cantidad de estrógenos. Este exceso de andrógenos, en el ovario provoca un crecimiento masivo de pequeños folículos, mientras se inhibe el desarrollo 17 del folículo dominante, produciendo anovulación y la formación de ovarios poliquísticos (Candia, 2016). Los ciclos anovulatorios frecuentes en el SOP resultan en la falta de producción cíclica de estrógenos y progesterona, hormonas necesarias para la regulación del ciclo menstrual. Sin la ovulación, la fase lútea (segunda mitad del ciclo menstrual) no se produce adecuadamente, lo que puede llevar a la amenorrea. Por otro lado, la resistencia a la insulina, común en el SOP, puede contribuir a la hiperinsulinemia, lo que exacerba la producción de andrógenos por los ovarios. Esto se puede explicar con la acción de la hiperinsulinemia en el hígado, haciendo que éste secrete menos globulina transportadora de hormonas sexuales (SHBG) provocando un aumento de andrógenos. Este círculo vicioso de hiperinsulinemia e hiperandrogenismo potencia la disfunción ovulatoria (Boegl et al., 2024; Vivas et al., 2011) (Figura 6). Figura 6. Fisiopatología del Síndrome de Ovarios Poliquisticos (SOP). Esquema de elaboración propia ilustrando como el círculo vicioso de hiperinsulinemia e hiperandrogenismo provoca un aumento en los niveles de andrógenos. Así como el desequilibrio de los niveles de gonadotropinas, aumentando aún más los niveles de andrógenos, junto con la falta de producción cíclica de estrógenos y progesterona que contribuyen a la disfunción ovárica. Creado con Canva. 4.2.3 Por hiperprolactinemia La prolactina (PRL) es una hormona producida en la adenohipófisis por los lactotropos. Su papel es fundamental para el aumento del tejido epitelial mamario, y se consigue gracias al ligando de RANK. Este promueve el crecimiento y diferenciación de las células alveolares mamarias, haciendo consecuentemente que estas segreguen leche (Melgar et al. 2016). La PRL se encarga de la regulación de la secreción de las proteínas lácteas y enzimas que están en la leche durante la lactación. La hiperprolactinemia o un aumento de PRL puede deberse a situaciones de estrés, por el dolor, el ejercicio o el coito, aunque la causa fisiológica fundamental es el embarazo. Esto 18 se debe a una hiperplasia en la adenohipófisis, en la cual ésta aumenta de tamaño durante el embarazo y las concentraciones en el plasma de PRL puede elevarse 10 veces más de lo normal. Durante la lactación, hay picos de PRL debido a la succión del pezón. Esto es debido a la inhibición de las neuronas dopaminérgicas en el hipotálamo. La regulación de la PRL está mediada principalmente por la dopamina, con contribuciones de la somatostatina y el GABA, mientras que hormonas como la serotonina, el estradiol, la TRH, la histamina y la GnRH pueden incrementar sus niveles (Sánchez-Escobar, 2018). No obstante, diversas patologías y situaciones no fisiológicas también pueden elevar la PRL, tales como ciertos medicamentos (neurolépticos, antipsicóticos, verapamilo, anticonceptivos orales), tumores pituitarios (prolactinomas) y la enfermedad renal crónica (Aguirre et al., 2013). El prolactinoma es un tipo de tumor benigno de la glándula pituitaria (hipófisis) que se derivan de células que producen PRL. Aunque la mayoría de los casos son esporádicos, también pueden ser causados por mutaciones genéticas. El principal problema de estos tumores radica en la superproducción de PRL derivando en hiperprolactinemia. La hiperprolactinemia causa síntomas como galactorrea y amenorrea, siendo la primera debido al efecto directo de la PRL en las glándulas mamarias y el segundo debido a que el exceso de PRL produce hipogonadismo hipogonotrópico (Fukuhara et al., 2022). Se sabe que la hiperprolactinemia inhibe las neuronas de GnRH a través de las neuronas de kisspeptina, de manera que produce supresión de la GnRH hipotalámica y como consecuencia disminuye la producción y secreción de LH y FSH, a su vez disminuyendo los niveles de estrógenos y progesterona (Melgar et al. 2016) (Figura 7). Otros síntomas asociados a esta enfermedad son disminución de la líbido, disfunción eréctil en varones e infertilidad (Altamirano-Constante and Galarza-Galarza, 2023; Majumdar and Mangal, 2013) 19 Figura 7. Fisiopatología de la amenorrea por hiperprolactinemia. Esquema de elaboración propia ilustrando como el aumento de PRL produce una disminución de GnRH y como consecuencia disminuyen los niveles de LH y FSH, produciendo anovulación, dando como resultado amenorrea. Creado con Canva. 4.2.4 Por disfunción tiroidea La glándula tiroides y las hormonas tiroideas juegan un papel crucial en la función reproductiva tanto en hombres como en mujeres. Dentro de la afección del tiroides tenemos el hipertiroidismo, cuyo resultado es un aumento en la producción de hormonas tiroideas y el hipotiroidismo que produciría un déficit. Este último es una de las patologías más frecuentes que provoca infertilidad, problemas en la gestación o en el parto, anovulación y trastornos menstruales (Pineda et al. 2016). En la síntesis de las hormonas tiroideas está implicado el eje hipotalámico-hipofisiario-tiroideo. El hipotálamo segrega TRH, que hace que la glándula pituitaria segregue tirotropina (TSH). La TSH se encarga de que el tiroides libere triyodotiroxina (T4) y tiroxina (T3) desde la glándula tiroides (Soto and Verbeke, 2015). Esta TRH además de intervenir en la secreción de TSH, actúa en la secreción de PRL, estimulando su producción y produciendo como consecuencia hiperprolactinemia (Fourman and Fazeli, 2015). Por lo tanto, cualquier factor que produzca un incremento en la producción de TRH, acabará produciendo hiperprolactinemia y por tanto todos los síntomas comentados en el apartado anterior entre los que destaca la amenorrea. Como hemos comentado previamente, el hipotiroidismo puede provocar infertilidad y ciclos menstruales con irregularidades, incluso la anovulación. Esto se puede deber que las hormonas tiroideas afectan a la SHBG. En pacientes con hipotiroidismo esta proteína transportadora está disminuida, provocando un aumento de hormonas sexuales libres y disminuyendo las circulantes. Como consecuencia, aumenta los estrógenos en sangre, que se traduce en un feedback negativo en la hipófisis. Esto produce la disminución de los niveles de FSH, afectando consecuentemente a la foliculogénesis. (Figura 8). Además, se pueden encontrar elevados los niveles de PRL hasta en más de la mitad de las pacientes con hipotiroidismo. Esto es debido a los niveles bajos de hormonas tiroideas, lo que provoca que se estimule la liberación de TRH, y que hemos dicho anteriormente, actúa aumentando la PRL, generando hiperprolactinemia, afectando directamente la liberación pulsátil de GnRH y consecuentemente inhibiendo el pico de LH produciendo anovulación (Celis et al. 2017). 20 Figura 8. Influencia del eje Hipotálamo-Hipófisis-Tiroides (HHT) sobre la función reproductiva. Esquema de elaboración propia mostrando la influencia del aumento de TRH o disminución de hormonas tiroideas sobre el Eje hipotálamo-hipófisis-ovario (HHO). Creado con Canva. 4.2.5 Por insuficiencia ovárica prematura La insuficiencia ovárica prematura (IOP), también conocida como menopausia prematura o fallo ovárico prematuro, es una condición en la cual los ovarios de una mujer dejan de funcionar adecuadamente antes de los 40 años. Se caracteriza por una disminución en la función ovárica, lo que conduce a una producción reducida de hormonas sexuales femeninas, estrógeno y progesterona y por tanto produce amenorrea (García and Mendoza, 2023). La IOP puede estar producida por mutaciones en los genes de los receptores de FSH y LH (alterando la respuesta a las gonadotropinas y dando lugar a fallos en el tejido ovárico). Aunque también nos encontramos otro origen como puede ser la radiación, la quimioterapia, enfermedades infecciosas (tuberculosis o malaria) o enfermedades genéticas (como el síndrome de Turner descrito previamente). La fisiopatología de esta enfermedad radica en los bajos niveles de estradiol, como consecuencia a un estado hipoestrogénico (Pereira et al., 2017). 4.2.6 Por fármacos ➢ Anticonceptivos hormonales (ACO). La relación entre los anticonceptivos orales y la amenorrea es un tema complejo que involucra tanto los efectos directos de los anticonceptivos sobre el ciclo menstrual como la respuesta individual del cuerpo de 21 cada mujer a estos medicamentos. Si bien es cierto que la amenorrea es uno de los efectos secundarios de los anticonceptivos, hay que resaltar que tiende a producirse tras el cese posterior a su uso. Los anticonceptivos combinados con estrógenos y progesterona afectan a los niveles de gonadotropinas FSH y LH y algunos estudios apuntan a que la influencia prolongada de estos interrumpe el eje HHO. Esto hace que se dificulte la formación de folículos maduros y ovulación y por tanto se puede producir la interrupción del ciclo menstrual. Aunque tanto estrógenos como progestágenos afectan a la producción de las gonadotropinas, los estrógenos exógenos (como el etinilestradiol en los anticonceptivos orales combinados) tienen un fuerte efecto en la supresión de la FSH a través del feedback negativo al eje HHO. Esta supresión de la FSH evita el desarrollo del folículo dominante en el ovario. Los estrógenos también tienen un efecto de supresión sobre la LH, pero su papel principal es en la inhibición de la FSH. Por otra parte, los progestágenos, que pueden ser naturales (progesterona) o sintéticos (progestina), tienen un efecto más acusado sobre la LH previniendo la ovulación (Figura 9). Además de todo esto, la combinación de estrógenos y progesterona aumentan el moco cervical e inhiben la proliferación celular endometrial, reduciendo el tamaño del endometrio. Estos efectos combinados a largo plazo también podrían influir en la amenorrea secundaria al uso prolongado de estos anticonceptivos (Valdés and Castelo, 2020; Vásquez and Ospino, 2020). Figura 9. Mecanismo de acción de los anticonceptivos combinados. Esquema de elaboración propia mostrando cómo actúan los estrógenos y progestágenos en el ciclo menstrual. Creado con Canva. ✓ Otros fármacos que pueden producir amenorrea secundaria. ➢ Opioides: Actúan generando hipogonadismo hipogonadotrópico como efecto no deseado. Inhiben la secreción de GnRH además de poder producir hiperprolactinemia. 22 ➢ Metildopa: Este medicamente utilizado para tratar la hipertensión, se trata de un agonista alfa-adrenérgico y eleva la síntesis de prolactina. ➢ Verapamilo: Este medicamento también utilizado para el tratamiento de la presión arterial, angina de pecho y arritmias, actúa bloqueando los canales de calcio y aumenta la síntesis de prolactina (Fourman and Fazeli, 2015). 4.2.7 Inducida por radioterapia o quimioterapia La quimioterapia y la radioterapia pueden provocar amenorrea debido al daño a los ovarios y la supresión de la función ovárica. Este efecto secundario puede ser temporal o permanente, y puede tener un impacto significativo en la calidad de vida y en la salud emocional de las mujeres. Algunos agentes quimioterapéuticos pueden dañar las células germinales en los ovarios, lo que puede resultar en una disminución de la reserva y la función ováricas. También se producen trastornos a nivel del HHO disminuyendo la producción de gonadotropinas y desencadenando la amenorrea. Por otro lado, la radioterapia directa en el ovario puede causar insuficiencia ovárica permanente, ya que provocan una disminución de folículos post-radioterapia (Martín et al. 2020). 4.3 Abordaje terapéutico 4.3.1 Terapia hormonal de sustitución La terapia hormonal de sustitución se emplea en mujeres con amenorrea con déficit de estrógenos a las que no se les puede inducir la ovulación. Esto incluye amenorreas por fallo ovárico o amenorreas hipotalámicas. En este caso, el tratamiento farmacológico consiste en un anticonceptivo hormonal oral, pudiendo ser de bajas dosis, siempre que consiga aumentar los niveles de estrógenos. En casos de mujeres que no deseen tener menstruación (como deportistas de élite), se puede recomendar el uso de anticonceptivos de forma continuada (Castelo-Branco and Casals, 2002). Si la mujer presenta útero, se recomienda la asociación con gestágenos para evitar la hiperplasia de endometrio (Protocolo de la Sociedad Española de Ginecología y Obstetricia, SEGO). Este tratamiento también es recomendado para mujeres con SPW (Síndrome de Prader-Willi), tanto en niñas como en adolescentes, para tratar el hipogonadismo causado por esta patología. El uso combinado de estrógenos y progestágenos es sugerido para pacientes con amenorrea por SPW. Además, es necesario indicar a las pacientes con SPW que pueden quedar embarazadas, por lo que se recomienda el uso de un método anticonceptivo no hormonal o bien hormonal si no está contraindicado (Eldar-Geva et al., 2013). 23 Para el tratamiento de amenorrea causada por enfermedades como el síndrome de Kallmann o el síndrome de Turner, también se recomienda una terapia de esteroides (testosterona o estrógenos/progestina), ya que estas condiciones se deben al hipogonadismo hipogonadotrópico. En el caso del síndrome de Turner, se ha observado que iniciar el reemplazo estrogénico en la infancia tiene efectos beneficiosos, como aumentar la estatura y acelerar el proceso prepuberal (Sonne and Lopez-Ojeda, 2023; Bueno et al., 2015). Para amenorreas causadas por carencias de las enzimas 17α-hidroxilasa y aromatasa, la terapia con estrógenos se iniciará con la dosis más baja efectiva y se incrementará conforme a la edad. Además, se añadirá progesterona para evitar la hiperplasia de endometrio. A partir de los 14 años, lo ideal sería cambiar esta terapia por un anticonceptivo hormonal oral (Bulun, 2014). Entre los fármacos utilizados en la terapia hormonal de reemplazo se encuentran compuestos por progestágenos, como Primolut-Nor®, Progevera® y Seidigestan®. Estos actúan en el endometrio, transformándolo de un estado proliferativo a uno secretor. Además, el fármaco Progyluton® contiene tanto estrógeno como progestina (CIMA). Es importante recordar que las patologías subyacentes a la amenorrea también presentan otras manifestaciones que deben ser tratadas. Por ejemplo, para los signos de hirsutismo en el SOP, se puede utilizar un antiandrógeno como la espironolactona. En casos de SOP con resistencia a la insulina, se puede asociar un agente sensibilizador de insulina, como la metformina (Protocolo de la Sociedad Española de Ginecología y Obstetricia, SEGO). 4.3.2 Terapias específicas para amenorrea por anovulación ✓ Tratamiento con citrato de clomifeno El citrato de clomifeno es un modulador selectivo del receptor de estrógeno, utilizado principalmente en el tratamiento de la anovulación. Este fármaco actúa inhibiendo los receptores estrogénicos a nivel del hipotálamo, lo que reduce la retroalimentación negativa de los estrógenos sobre el mismo. Esta inhibición aumenta la liberación de FSH por parte de la glándula pituitaria y también de LH. El aumento de los niveles de FSH estimula el desarrollo de los folículos ováricos y la secreción de estradiol, lo que a su vez incrementa aún más la producción de LH produciendo un pico. El pico de LH induce la ovulación y la formación del cuerpo lúteo. El citrato de clomifeno es considerado un tratamiento de primera línea para la anovulación, especialmente en mujeres con síndrome de SOP (Franik et al., 2018; CIMA). 30 Maldonado, C. A. R., Barcia, K. A. A., Gavilanes, E. A. L., & Mora, C. D. L. Amenorrea primaria, protocolo diagnóstico. RECIMUNDO: Revista Científica de la Investigación y el Conocimiento, 2021; 5(1): 75-81. Martínez FC, Estévez TM, Espinosa T, Cabrera JN, Gesén CP. Forma no clásica de hiperplasia adrenal congénita en la niñez y adolescencia. 2010. Martín NI, Palma CM, González-Casado I. Endocrine late effects of childhood cancer treatment. 2020. Martorell AC, Puyal LV, León MC, Fernandez DY, Aparicio MAA, Lezcano AC. Diagnóstico de Síndrome de Kallmann en varones durante el periodo neonatal: revisión de los últimos 15 años. 2013. Melgar, V., Espinosa, E., Sosa, E., Rangel, M. J., Cuenca, D., Ramírez, C., & Mercado, M. Artículos de revisión. Diagnóstico y tratamiento actual de la hiperprolactinemia. 2016. Misra, M., & Klibanski, A. Endocrine consequences of anorexia nervosa. The lancet. Diabetes & endocrinology. 2014; 2(7): 581–592. Navarro MÁ, Carranco EC, Estrada AIH, Osete XA. Síndrome de Mayer-Rokitansky-Küster- Hauser. Reporte de un caso y revisión de la bibliografía relacionada con su tratamiento. Ginecol Obstet México. 2012. Pérez Agudelo, L. E. Anovulación y amenorrea secundaria: enfoque fácil y práctico. Revista Med. 2020; 28(2): 85-102. Pereira K, Brown AJ. Secondary amenorrhea: Diagnostic approach and treatment considerations. Nurse Pract. 2017; 42(9): 34-41. Pineda, J., Galofré, J. C., Toni, M., & Anda, E. Hipotiroidismo. Medicine-Programa de Formación Médica Continuada Acreditado. 2016; 12(13): 722-730. Protocolo SEGO. Amenorrea primaria y secundaria. Sangrado. Prog Obstet Ginecol. 2013; 56(7): 387–92. Ramon-Krauel, M. Síndrome De Prader Willi Prader-Willi Syndrome. Revista Española Endocrinóloga Pediátrica. 2018; 9(3): 31-6. Rinaldi L, Selman H. Profile of follitropin alpha/lutropin alpha combination for the stimulation of follicular development in women with severe luteinizing hormone and follicle-stimulating hormone deficiency. Int J Womens Health. 2016; 169. 31 Robalino Pérez, A. S. Retraso en el diagnóstico de amenorrea primaria asociado a sindrome de turner en atencion primaria de salud (Bachelor's thesis, Universidad Técnica de Ambato- Facultad de Ciencias de la Salud-Carrera de Medicina). 2018. Rodríguez, H., Cuestas, G., & Leske, V. Manifestaciones otorrinolaringológicas del síndrome de Prader-Willi. Revista FASO. 2015; 2: 11-3. Roldán, J. O., Talavera, D. P., de Paz, I. P., Bolaños, P. I., Guardiola, P. D., & Megías, S. M. Síndrome de Turner diagnosticado tardíamente: a propósito de un caso. Endocrinología y Nutrición. 2007; 54(10): 570-572. Rosas-Nava JE, Lira-Dale A, Corona-Montes VE, Almanza-González MS, Manzanilla-García HA. Deficiencia de 17 α hidroxilasa como causa de disgenesia gonadal. Rev Mex Urol. 2010; 70(5): 296–300. Ryterska, K., Kordek, A. y Załęska, P. ¿Ha desaparecido la menstruación? Amenorrea hipotalámica funcional: ¿de qué trata esta historia? Nutrientes. 2021; 13 (8): 2827. Sánchez-Escobar F. Hiperprolactinemia, amenorrea secundaria y trastornos del ciclo menstrual. 2019; 25. Sánchez Marco SB, de Arriba Muñoz A, Ferrer Lozano M, Labarta Aizpún JI, Garagorri Otero JM. Hormona de crecimiento y síndrome de Turner. An Pediatr. 2017; 86: 81–6. Sepúlveda-Agudelo, J., Alarcón-Nivia, M. Á., & Jaimes-Carvajal, H. Primary amenorrea. Revista Colombiana de Obstetricia y Ginecología. 2009; 60(1): 57-67. Sonne, J., Lopez-Ojeda, W. Kallmann Syndrome. In StatPearls. StatPearls Publishing. 2023. Sophie Gibson ME, Fleming N, Zuijdwijk C, Dumont T. Where Have the Periods Gone? The Evaluation and Management of Functional Hypothalamic Amenorrhea. J Clin Res Pediatr Endocrinol. 2020; 12(1): 18-27. Soto S. JR, Verbeke P. BqSM. DISFUNCIÓN TIROIDEA Y CORAZÓN. Rev Médica Clínica Las Condes. 2015; 26(2): 186-97. Tortora, G. J., Derrickson, B., Tzal, K., de los Ángeles Gutiérrez, M., & Klajn, D. Principios de anatomía y fisiología. OXFORD University press. 2022; 7. Vademecum.es - Su fuente de conocimiento farmacológico. n.d. Retrieved May 24, 2024, from https://www.vademecum.es/ 32 Valdés-Bango, M., & Castelo-Branco, C. Anticoncepción con solo progestina. Ginecología y Obstetricia de México. 2020; 88(S1): 56-73. Vásquez-Awad, D., & Ospino, A. M. Anticonceptivos orales combinados. Ginecología y Obstetricia de México. 2020; 88(S1): 13-31. Vivas CA, Castaño-Trujillo P, García-Trujillo G, Ospina-Gutiérrez ML. Síndrome de ovario poliquístico. Fisiopatología en mujeres obesas y no obesas. 2011. Yang AM, Cui N, Sun YF, Hao GM. Letrozole for Female Infertility. Front Endocrinol. 2021; 12: 676133. Zanin L, Paez A, Correa C, De Bortoli M. Ciclo menstrual: sintomatología y regularidad del estilo de vida diario. Fundamentos en Humanidades. 2011; 12(24): 103-123.