Reacciones adversas a los medicamentos en la cavidad oral

 Ciencia y clínica Reacciones adversas a los medicamentos en la cavidad oral 27 marzo, 2009 Ángel Martínez-Sahuquillo Márquez. Profesor titular de Medicina Bucal. Facultad de Odontología de Sevilla. Sevilla Las reacciones adversas a los medicamentos (RAM) constituyen un problema tan antiguo como la propia medicina, siendo ya señalado por autores como Hipócrates. Sin embargo, sólo a raíz de desastres como el acaecido en Europa a mediados del siglo XX, con los casos de malformaciones fetales asociadas a la terapéutica con talidomida, la sociedad toma conciencia de la verdadera dimensión del problema. A partir de entonces se impulsan la necesidad de demostrar la eficacia del medicamento antes de su comercialización y la creación de los sistemas de notificación espontánea de reacciones adversas. En la actualidad, los avances en la terapéutica médica y la aparición continua de nuevos medicamentos han propiciado un importante incremento del consumo de fármacos. En particular, ligado a un crecimiento de la población de adultos mayores, han aumentado las situaciones de enfermedades crónicas y de pluripatología tratadas con polimedicación. Otra situación, derivada de la mayor disponibilidad de fármacos, es la automedicación. Como consecuencia, la problemática de los efectos indeseables de los medicamentos ha adquirido una gran magnitud. La frecuencia de presentación de dichos efectos es del 3-5 por ciento en el medio extrahospitalario y del 10-20 por ciento en el intrahospitalario (Segarra, 1986). Se estima que las RAM constituyen el 2-5 por ciento de los motivos de ingresos en los servicios de medicina interna y pediatría. Y la tasa de mortalidad por RAM en pacientes hospitalizados está en torno al 2-12 por ciento (Wood y Oates, 1991). A pesar de que se conoce la importancia de las RAM a nivel oral, no disponemos de datos fidedignos acerca de su incidencia y prevalencia. Sólo conocemos la gran frecuencia con la que algunas de ellas, como por ejemplo ocurre con la sequedad oral, son vistas en la clínica diaria. Por otro lado, las RAM a nivel de la cavidad oral son muy heterogéneas, tanto por el tejido en el cual se manifiestan (mucosa oral, encías, glándulas salivales, dientes, etc.) como por la repercusión clínica que tienen para el paciente. El dentista ha de tener presente el problema de las RAM y estar en condiciones de poder reconocerlas. Una vez establecida la sospecha clínica de RAM en un paciente es de primordial importancia el realizar una exahustiva anamnesis farmacológica para intentar identificar el fármaco responsable. Aunque en el caso de reacciones de tipo agudo y de utilización puntual de un medicamento es fácil establecer una relación causa-efecto, en una gran proporción de casos el tiempo transcurrido entre la toma y la aparición de las lesiones o la existencia de polimedicación dificultan el diagnóstico. Concepto y nomenclatura Clásicamente, cuando se habla de las RAM, se barajan una serie de términos farmacológicos como son los de efectos colaterales y secundarios, o los de reacciones indiosicrásica y alérgica, prestándose con frecuencia a confusión. 1. Efecto colateral. Se debe a la propia acción farmacológica del medicamento, pero su aparición resulta indeseable en el curso de la administración del mismo (ejemplo, la sequedad bucal en el tratamiento con anticolinérgicos). 2. Efecto secundario. No es inherente a la acción farmacológica principal, pero sí es una consecuencia del efecto perseguido (ejemplo, la aparición de una colitis pseudomembranosa por Clostridium difficile debida a una disbacteriosis tras la administración de clindamicina). No siempre es fácil distinguir entre efecto colateral y efecto secundario, pues a veces se solapan tanto que la diferencia es meramente académica. 3. Reacción idiosincrásica. Se considera que está genéticamente determinada y consistiría en una “respuesta anormal” de ciertos individuos a un fármaco concreto, siendo debida a la peculiar estructura de un sistema enzimático (ejemplo, la producción de una anemia hemolítica en pacientes con déficit de la enzima glucosa-6-fosfato deshidrogenasa tras la administración de sulfona). 4. Reacción alérgica. Es una respuesta de naturaleza inmune en la que el fármaco o algunos de sus metabolitos se comportan como antígenos. Requiere un contacto sensibilizante previo con ese mismo fármaco o con otro de estructura parecida (sensibilidad cruzada) y un contacto posterior desencadenante de la respuesta de hipersensibilidad. La intensidad de la reacción no se relaciona con la dosis del fármaco administrada. Según los criterios de Gell y Coombs se clasifican en reacciones de hipersensibilidad inmediata, citotóxicas, mediadas por complejos inmunes o de hipersensibilidad retardada. La reacción adversa a un medicamento (RAM) es definida como “cualquier efecto nocivo o indeseable que se presenta tras su administración a dosis profilácticas, diagnósticas o terapéuticas”. Por lo tanto, desde una perspectiva clínica, las RAM engloban a todas las situaciones anteriormente descritas. Éstas harían referencia a los principales mecanismos productores de RAM. Otros tipos de RAM serían las producidas por sobredosis relativa (administración de dosis habituales sin ajustar en función de patologías del paciente, como una insuficiencia renal) o por tolerancia (disminución de la efectividad en caso de administración repetida o crónica de un fármaco). Tan sólo no se considerarían RAM las reacciones producidas por sobredosificación absoluta o intoxicaciones. Clasificación de las reacciones adversas a medicamentos La clasificación más aceptada de las RAM es la propuesta por Rawlins y Thompson (19), de la cual se han realizado diversas adaptaciones. 1. Reacciones tipo A (frecuentes). Son efectos predecibles en base a las propiedades farmacológicas de un medicamento administrado a las dosis habituales (ejemplo, alargamiento del tiempo de sangrado por ácido acetilsalicílico). Generalmente son dosis-dependientes y a pesar de que su incidencia y morbilidad son altas, su letalidad es baja. En este grupo se incluyen los efectos colaterales y secundarios. 2. Reacciones tipo B (raras). Son efectos impredecibles en base a las propiedades farmacológicas de un medicamento administrado a las dosis habituales (ejemplo, hipertermia maligna por anestésicos generales o porfiria aguda por barbitúricos). La cantidad del fármaco administrado no juega un papel importante y si bien su incidencia y morbilidad es baja, su letalidad puede ser alta. Las reacciones idiosicráticas y las alérgicas son reacciones tipo B. 3. Reacciones tipo C (crónicas). Son las RAM asociadas a tratamientos prolongados (ejemplo, necrosis papilar e insuficiencia renal por el uso prolongado de analgésicos). 4. Reacciones tipo D (retardadas) que se refieren a los efectos adversos retardados, como la carcinogénesis o la teratogénesis. Clasificación de las reacciones adversas a medicamentos en la cavidad oral. Si bien la clasificación de las RAM orales en base a su patogenia puede tener importantes implicaciones en el momento de plantear la terapéutica a seguir, el clasificar las RAM de la cavidad oral según los cuadros clínicos que provocan interesa al dentista en la medida que facilita el reconocimiento y diagnóstico de las mismas. 1. Quemaduras químicas de la mucosa oral. 2. Estomatitis. 2.1. Mucositis por quimioterapia. 2.2. Estomatitis alérgicas. 2.2.1. Estomatitis alérgica de contacto. 2.2.2. Estomatitis medicamentosa. Erupción fija medicamentosa. 2.3. Síndrome de Stevens-Johnson y necrolisis epidérmica tóxica. 2.4. Reacciones liquenoides. 2.5. Lesiones similares al lupus eritematoso. 2.6. Lesiones similares al pénfigo. 3. Angioedema. 4. Alteraciones de la coloración. 4.1. Tinciones dentales. 4.2. Pigmentaciones de la mucosa oral. 4.3. Lengua negra vellosa. 5. Agrandamiento gingival. 6. Infecciones oportunistas. 7. Diátesis hemorrágicas. 8. Alteraciones de las glándulas salivales. 8.1. Hiposialia. 8.2. Ptialismo. 8.3. Tumefacción y dolor de las glandulas salivales. 9. Alteraciones neurologicas. 9.1. Discinesias tardías. 9.2. Neuriti. 9.3. Alteraciones del gusto. 1. Quemaduras químicas La mayoría de las quemaduras químicas de la mucosa oral obedecen a analgésicos y antisépticos mal utilizados. Es muy frecuente la producida por el ácido acetilsalicílico (aspirina) aplicada localmente para calmar el dolor dental. Ésta suele ser retenida en la cavidad de un diente cariado o lo que es más frecuente en el vestíbulo bucal inferior, por lo que las lesiones suelen abarcar la encía y la mucosa yugal o labial. Se produce una necrosis superficial del epitelio, apareciendo lesiones blancas de contornos irregulares, friables, sobre un área eritematosa dolorosa. Si la lesión es severa, la eliminación de la capa blanca dejará una base erosiva (Figura 1). El etanol también se ha implicado en la producción de quemaduras de la mucosa oral, como sucede con la aplicación de soluciones anestésicas de benzocaína con alto porcentaje de alcohol. Igualmente, la utilización de forma abusiva de colutorios que contienen alcohol etílico puede provocar la aparición de una descamación superficial blanquecina de la mucosa. Otros muchos productos se han relacionado con la aparición de necrosis química de la mucosa oral tras su aplicación tópica: el peróxido de hidrógeno, el violeta de genciana, el fenol, el nitrato de plata o el hipoclorito sódico, o algunos componentes de pastas de dientes, como el lauryl sulfato sódico, perborato sódico, etc. También la provocan algunos medicamentos al mantenerse en contacto con la mucosa oral, como el isoproterenol, fermentos pancreáticos, bromuro de emepronium, etc. 2. Estomatitis Mucositis por quimioterapia Se caracteriza por una estomatitis ulcerativa difusa que afecta preferentemente a la mucosa no queratinizada. Obedece a un efecto de toxicidad directa de algunos agentes antineoplásicos al interferir la replicación de las células germinativas del epitelio de la mucosa oral. Entre los quimioterápicos implicados con mayor frecuencia figuran los antimetabolitos como el metotrexate y los agentes alquilantes (5-fluoruracilo). La mucositis comienza a los 5-7 días siguientes del inicio de la quimioterapia. Hay zonas de mucosa eritematosa y ulceraciones blancogrisáceas con áreas necróticas centrales, soliendo respetar la encía, el paladar duro y la cara dorsal de la lengua (Figura 2). El dolor y la incapacidad funcional dependen de la intensidad y extensión del cuadro. El tratamiento va dirigido a aliviar la sintomatología y prevenir y tratar las complicaciones. Se utilizan anestésicos tópicos (ejemplo, lidocaina viscosa al 2 por ciento) y analgésicos por vía oral para reducir el dolor y antisépticos como la clorhexidina para evitar la sobreinfección. Son útiles los enjuagues alcalinos (ejemplo, solución acuosa de sal y bicarbonato de sodio) y el uso de protectores de la mucosa (ejemplo, sucralfato, carbenoxolona). Las úlceras orales también pueden ser por estomatoxicidad indirecta, derivada de la mielosupresión provocada por la quimioterapia. Aparecen úlceras irregulares, necróticas con una reacción inflamatoria circundante mínima, debido a la leucopenia. La sobreinfección por bacterias es frecuente, siendo difícil de distinguir clínicamente, salvo por la fiebre. Del mismo modo, está favorecida la infección secundaria de la mucosa oral por hongos y virus. Estomatitis alérgicas Estomatitis medicamentosas. Erupción fija medicamentosa Son reacciones alérgicas debidas a la administración sistémica de un medicamento. Sólo aparecen en un pequeño número de personas, no guardan relación con las propiedades farmacológicas ni con la dosis del fármaco, desaparecen al suspender su administración y se repiten con una nueva dosis. Las lesiones de la mucosa oral aparecen entre las pocas horas hasta un máximo aproximado de 24 horas tras tomar el medicamento y se caracterizan por eritemas, vesículas/ampollas, úlceras y costras (labios). También puede haber lesiones cutáneas. La erupción fija medicamentosa es un tipo peculiar de alergia medicamentosa caracterizada por la aparición de lesiones recurrentes siempre en la misma localización en la piel o en la mucosa oral. En la piel es característica la aparición de un área eritematosa bien definida de extensión variable (Figura 3). A nivel oral es más infrecuente y se puede manifestar como eritemas, ampollas o úlceras. Los fármacos implicados con más frecuencia son: barbitúricos, paracetamol, fenacetina, pirazolonas, sulfonamidas y tetraciclinas. Probablemente, el mecanismo involucrado sea una reacción de hipersensibilidad mediada por células. Estomatitis alérgica de contacto Equivale a la dermatitis alérgica de contacto, que se debe a una reacción de hipersensibilidad retardada (tipo IV) desencadenada por el contacto directo de la piel con ciertas sustancias, generalmente haptenos químicamente reactivos. En la fase de sensibilización, el hapteno inactivo penetra en el epitelio, se une con proteínas del huesped y se transfoma en un alérgeno, es captado por las células de Langerhans (CL) y tras migrar vía linfática a los ganglios regionales, es presentado a los linfocitos T. La fase de revelación tiene lugar cuando se produce un nuevo contacto con el hapteno: éste es presentado por las CL a los linfocitos T ya sensibilizados que liberan una gran variedad de linfoquinas y mediadores de la inflamación. La reacción se expresa clínicamente en el área de contacto con la sustancia a las 24 a 96 horas, con la aparición de eritema y edema, así como vesículas o úlceras. En el caso de sustancias volátiles las lesiones son más dispersas y afectan a tejidos más distantes. Una gran variedad de sustancias químicas utilizadas en odontología son capaces de producir sensibilización. Destacan muchos de los componentes de prótesis dentales y materiales de obturación, como metales (niquel, cobalto, paladio, cromo, rodio, belirio, mercurio, cinc, cobre y oro) y resinas, sobre todo las derivadas de los metacrilatos, y muchas de las sustancias usadas en la cadena de polimerización de las mismas. También se han implicado materiales de impresión, cementos, apósitos periodontales, chicles, cosméticos, antisépticos, antibióticos y anestésicos tópicos del grupo de las caínas. Entre los constituyentes de dentífricos y colutorios orales con mayor poder sensibilizante están los siguientes: aldehido cinámico, compuestos de amonio cuaternario, ácido benzoico, eugeneol, tirotricina, mentol, benzocaína, sulfaguanidina, clorhexidina, formaldehido, benzidamida, salicilato de metilo, proflavina y cloroacetamida. Pese a la interminable lista de sustancias con capacidad sensibilizante las reacciones alérgicas de contacto de la mucosa oral son raras. Se cree que es debido al papel de la saliva que diluye o neutraliza los posibles alérgenos y a la película protectora de mucina que se forma sobre la mucosa. Otros factores implicados serían el menor número de CL existentes en la mucosa oral (unas diez veces menos que en la piel) y la rica vascularización de la misma, que determina una rápida eliminación de los alérgenos. Estos factores también podrían explicar que con frecuencia en personas sensibilizadas a determinadas sustancias la clínica sea menos evidente o incluso inexistente a nivel de la mucosa oral. Por lo común, las estomatitis alérgicas suelen manifestarse como un eritema y edema ligero y sensación de quemazón. Son raras las lesiones vesiculosas. También están descritos cuadros de depapilación lingual, lesiones tipo liquen plano y úlceras o aftas. Con frecuencia se acompañan de queilitis, apareciendo los labios secos, con áreas eritemato-escamosas y fisuras comisurales. La gingivitis de células plasmáticas se considera una manifestación bucal de alergia de contacto, relacionada con alérgenos contenidos en dentífricos y chicles. Cursa con un edema y eritema generalizado de las encías y en ocasiones se acompaña de glositis y queilitis. Histológicamente el único dato específico es una infiltración densa por células plasmáticas del conjuntivo. Para el diagnóstico de las estomatitis de contacto, dado lo inespecífico de su clínica y su relativamente baja frecuencia, un primer paso consistiría en excluir otros posibles cuadros, tales como una estomatitis irritativa, una deficiencia vitamínica, una anemia o una infección por cándidas. Es fundamental la realización de una historia clínica detallada, debiéndose recoger los antecedentes personales o familiares de atopia o alergias, así como intentar limitar las posibles sustancias responsables y permitir una orientación posterior en la realización de las pruebas alérgicas de contacto. Las más fiables son las pruebas epicutáneas sobre la piel (parche-test), existiendo series estandarizadas con alérgenos homologados, específicas de materiales de uso odontológico. El tratamiento de la estomatitis de contacto consiste en retirar el agente causal. En los casos con úlceras se pueden utilizar corticoides tópicos. Síndrome de Stevens-Johnson y necrolisis epidérmica tóxica De forma ocasional se ha implicado algún fármaco como precipitante del eritema polimorfo (EP). Entre los más frecuentemente relacionados están los barbituricos y sulfonamidas. Es un cuadro agudo que puede cursar o no con las típicas lesiones cutáneas en escarapela y que en las mucosas se manifiesta por la coexistencia de lesiones eritematosas, vesículas/ ampollas y úlceras, afectando característicamente los labios en los que provoca la aparición de costras serohemáticas (Figura 5). Se resuelve espontáneamente en 10-15 días. antisépticos. Clínicamente se caracteriza por el aumento de las papilas filiformes, semejando pelos cortos y gruesos, oscilando su coloración del blanco amarillento al negro, dependiendo de la dieta, hábito tabáquico, higiene oral y de los microorganismos cromógenos de la flora bacteriana. Suele haber halitosis y en ocasiones puede acompañarse de quemazón. El tratamiento requiere la eliminación de los factores coadyuvantes que identifiquemos y el cepillado de la lengua. 5. Agrandamiento gingival El agrandamiento gingival (AG) ha sido descrito como un efecto colateral derivado del tratamiento sistémico con difenilhidantoína, ciclosporina y antagonistas del calcio. Dichos fármacos son estructuralmente distintos, pero tiene en común la acción de inhibir la captación celular de calcio, mecanismo que se considera implicado en la patogenia del AG. Otros factores importantes serían la susceptibilidad individual y la presencia de inflamación gingival crónica por placa bacteriana. La prevalencia del AG en pacientes hospitalizados en tratamiento con difenilhidantoína llega hasta un 50 por ciento, aumentando cuando se administra en combinación con otros fármacos como el valproato sódico (56 por ciento), carbamacepina (71 por ciento) o fenobarbital y carbamacepina (83 por ciento). La ciclosporina, además de ser nefrotóxico y hepatotóxico, ocasiona AG con una frecuencia que varía según los distintos estudios entre el 10 y el 70 por ciento de los pacientes. El AG por nifedipina se presenta en alrededor del 15 por ciento de los pacientes y ha sido descrito también en relación con otros fármacos del grupo (diltiazem, verapamilo, felodipina, nitrendipina, etc.). Desde el punto de vista clínico e histológico los AG inducidos por estos fármacos son similares. Se produce un aumento progresivo de la encía. Comienza a nivel de las papilas interdentales, que aparecen como masas lobuladas firmes y en los casos más avanzados llega a cubrir la corona de los dientes. Suele ser más patente a nivel vestibular de los dientes anteriores, pero puede afectar con una intensidad similar a los posteriores. Los cambios inflamatorios son variables, siendo más intensos en los pacientes con mal control de placa (Figura 9). El examen histológico revela un agrandamiento marcado del tejido conectivo gingival asociado a un crecimiento excesivo del tejido fibroso bien diferenciado. El infiltrado inflamatorio es variable, estando en dependencia de la higiene oral del paciente. El epitelio muestra un adelgazamiento con elongación de las crestas interpapilares. La mayoría de los pacientes no pueden interrumpir la medicación, por lo que es necesario un tratamiento local. La eliminación del cálculo supra e infragingival, conjuntamente con una rigurosa higiene oral por parte del paciente y la utilización de enjuagues con clorhexidina, reduce el componente inflamatorio del agrandamiento y puede ser suficiente para controlar las lesiones leves-moderadas. En casos de AG más severos, además es necesario la extirpación quirúrgica de las lesiones mediante gingivectomía o, lo que es preferible, utilizando cirugía a colgajo. El mantenimiento periodontal y un adecuado control de placa retrasa la recurrencia de las lesiones. 6. Infecciones oportunistas Muchos tratamientos farmacológicos van a favorecer la aparición de infecciones orales oportunistas debido a la alteración del medio ambiente bucal. Ejemplos frecuentes serían la aparición de candidiasis o de parotiditis supurada tras la disminución de la secreción salival por fármacos xerostómicos o de candidiasis tras la alteración de la flora oral por antibióticos de amplio espectro. Otro mecanismo favorecedor de la producción de infecciones oportunistas sería la modificación de la respuesta defensiva del huesped. Un ejemplo claro, citado anteriormente, es la neutropenia por la depresión de la función medular inducida por los fármacos citotóxicos empleados en la quimioterapia del cáncer. En estos casos la mielosupresión es dependiente de la dosis y cursa con depleción de todas las series hematopoyéticas. Cuando la neutropenia es producida por fármacos en pacientes especialmente sensibles se denomina agranulocitosis. Estaría en relación con la idiosincrasia del paciente y no sería dosis dependiente. A su vez, puede ser debida a la inducción de anticuerpos farmacodependientes que destruyen los neutrófilos circulantes (aminopirina, dipirona, fenilbutazona, sulfamidas, quinidina y compuestos tiroideos) o, lo que es más frecuente, por supresión medular directa de la producción de granulocitos (clorpromacina, cefalosporinas, penicilinas sintéticas, cloranfenicol, etc.). Clínicamente se caracteriza por la presentación brusca en pacientes en tratamiento con uno o más fármacos de fiebre alta, malestar general, con signos o no de infección localizada, úlceras orales necróticas de color gris, faringitis, linfadenitis cervical y ausencia de neutrófilos circulantes. Las infecciones más frecuentes son las bacterianas, particularmente por gramnegativos, con menos frecuencia micóticas y raramente víricas o parasitarias. Otra posibilidad distinta es la depresión de la inmunidad mediada por células. Tal es el caso de la inmunosupresión inducida por corticoides o fármacos citotóxicos en pacientes que van a recibir transplantes de órganos o con enfermedades de base inmunológica. En estos casos son frecuentes las infecciones orales virales y fúngicas, pudiendo provocar cuadros severos (Figura 10). 7. Diátesis hemorrágicas Las púrpuras inducidas por fármacos más frecuentes son las de tipo trombocitopáticas. Es el caso del ácido acetilsalicílico que actúa inhibiendo la agregación plaquetaria. En el mismo sentido actúan los AINES, pero su acción sobre las plaquetas es reversible a las 6 horas. Por otro lado, los fármacos también pueden estar implicados en la producción de una tombocitopenia, por toxicidad medular (fármacos citotóxicos, alcohol, diuréticos tiazídicos) o por destrucción periférica de las plaquetas por mecanismo inmune (quinina, quinidina, metildopa, etc.). Las manifestaciones más frecuentes de las púrpuras a nivel bucal son las petequias, equímosis, vesículas hemáticas y hematomas. Usualmente, aparecen ante traumas mínimos en el borde lateral de la lengua, labios, mucosa bucal y en la unión del paladar duro y blando. A diferencia de los tumores vasculares, no desaparecen a la presión. También puede haber hemorragias gingivales espontáneas o hemorragias prolongadas tras traumatismos, cepillado, exodoncia o tratamiento periodontal. Otra situación, muy frecuente en la práctica diaria, es el tratamiento con anticoagulantes orales. Éstos interfieren la producción de los factores de la coagulación vitamina K dependientes (II, VII, IX y X). Pueden ser responsables de hemorragias bucales provocadas (no espontáneas), siendo característico la existencia de un tiempo de latencia entre el traumatismo y la presentación de la hemorragia. Otra complicación posible es la aparición de grandes hematomas disecantes tras la inyección de anestésicos locales. 8. Alteraciones de la secreción salival Hiposialia El tratamiento farmacológico es la causa más frecuente de xerostomía. Sreebny y Schartz han recopilado más de 400 fármacos relacionados con una hiposecreción salival. Las glándula salivales muestran una gran sensibilidad a los anticolinérgicos estrictos, por lo que la sequedad de boca precede a los demás efectos. Destacan en este aspecto la atropina, utilizada en anestesiología, el oxifenonio en el tratamiento de la úlcera péptica y la propantelina como espasmolítico. Igualmente, aparece xerostomía con los antiparquinsonianos (trihexifenidilo), antidepresivos tricíclicos (maprotilina, amitriptilina), antihistamínicos (difenhidramina) y neurolépticos (clorpromazina y butiferonas). Aunque en los tres últimos grupos de farmacos su actividad anticolinérgica es menor, la sequedad de boca aparece tras su utilización de forma prolongada (Figura 11). La xerostomía también aparece con el uso de simpaticomiméticos mixtos, como las anfetaminas, la fenfluramina y el dietilpropión. Otros muchos fármacos originan xerostomía por un mecanismo desconocido: antihipertensivos (clonidina, guanetidina, alfametildopa, reserpina), antiarrítmicos, ansiolíticos (diazepan), levodopa, bromocriptina, sales de litio, didadosina, etc. Ptialismo A pesar de que puede llegar a ser un síntoma muy molesto, son pocos los estudios epidemiológicos que hacen referencia a la hipersecreción salival o ptialismo provocada por fármacos. Sin embargo, si existen numerosas publicaciones en relación a la utilización de algunos de ellos, fundamentalmente de los fármacos parasimpaticomiméticos. Estos últimos provocan una hipersecreción salival bien por acción directa sobre los receptores de la acetilcolina (pilocarpina, betanecol, carbacol) o bien a través de la inhibición de la acetilcolinesterasa (neostigmina, fisostigmina). Las catecolaminas y otros fármacos simpaticomiméticos (epinefrina, norepinefrina, isoprotenerol, terbutalina), pueden causar ptialismo mediante la estimulación de los receptores alfa y ß. Sin embargo, dado la importancia de los efectos colaterales no son utilizados en el tratamiento de la hiposialia. Otros fármacos pueden provocar sialorrea a través de distintos mecanismos: por acción sobre el SNC, de forma directa (cocaína, reserpina, clonazepán, ketamina) o indirecta (morfina, digitálicos), por irritación de las membranas mucosas (cloroformo, eter, mercurio) o por efecto glandular directo (compuestos iodados, mercurio, bromuro). Tumefacción glandular Diversos fármacos pueden provocar inflamación de las glándulas salivales, acompañándose habitualmente de dolor. Aunque en algunos casos se trata de reacciones de hipersensibilidad, en otros casos no está clara su patogenia, relacionándose con la farmacocinética y farmacodinamia del compuesto o con reacciones de tipo idiosicrásico. En este sentido, la tumefacción glandular que se produce por la administración de compuestos iodados podría deberse a mecanismos de sensibilizacion o por las altas concentraciones que alcanzan en la saliva. Algunos derivados de la pirazolona como la fenilbutazona y la oxifenilbutazona, provocan sialoadenitis, acompañándose de dolor, xerostomía y fiebre, así como de eosinofilia, lo que sugiere su fundamento alérgico. También se ha asociado esta patología a fármacos antihipertensivos (clonidina, metildopa, guanetidina o nifedipida), antiulcerosos (cimetidina y ranitidina) y antibióticos (cloranfenicol, tetraciclinas). La wafarina sódica, un anticoagulante, se ha relacionado con la producción de hemorragias en las glándulas submaxilares, que cursa como una tumefacción de las mismas. 9. Alteraciones neurológicas Discinesias tardías Las discinesias tardías hacen referencia a la presentación, como efecto secundario a largo plazo de la administración de algunos fármacos, de diversos trastornos motores extrapiramidales. Entre los medicamentos que se han asociado a discinesias están principalmente los fármacos neurolépticos como las fenotiacinas (tifluoperacina, tioridacina y clorpromacina) y los tranquilizantes tipo butiferona (haloperidol). Otros serían la levodopa y los derivados de la reserpina. El mecanismo patogénico sería una hipersensibilidad de los ganglios basales a la dopamina. Es más frecuente entre mujeres ancianas y con frecuencia persisten al interrumpir el medicamento causal. Dentro de las discinesias el trastorno más frecuente es el síndrome bucolinguo-masticatorio, que puede presentarse de forma aislada o con participación de miembros, tronco o dedos. Se caracteriza por movimientos involuntarios rítmicos a nivel de la musculatura de la cabeza y del cuello, como movimientos de la boca, temblor labial, masticación o fruncimiento de los labios y fasciculaciones o movimientos de protusión de la lengua. Neuropatías inducidas por fármacos Diversos fármacos se asocian a la aparición de cuadros clínicos similares a procesos neuríticos localizados en las distintas ramas del trigémino. Un ejemplo bien conocido es la isoniacida, que actúa interfiriendo el metabolismo de la piridoxina (vitamina B6). Entre los fármacos más frecuentemente relacionados con neuritis figuran los siguientes: anticomiciales como la fenitoína; quimioterápicos como la isoniacida y nitrofurantoína; antineoplásicos como los alcaloides de la vinca, cisplatino y mostaza nitrogenada; disulfiran, etc. Anomalías del gusto Más de 200 fármacos han sido relacionados con la presentación de alteraciones del gusto en los pacientes. Éstas hacen referencia a una pérdida total (ageusia), o lo que es más frecuente, una disminución (hipogeusia) o una distorsión del mismo (disgeusia). Es frecuente que el paciente manifieste sabor amargo o metálico y repugnancia por los alimentos. Entre éstos figuran antimicrobianos (metronidazol, griseofulvina, cefalosporinas, ciprofloxacino, norfloxacino), antirreumáticos y antiinflamatorios (penicilamina, ketoprofeno, ketocorolaco), antitiroideos (carbamizol), antihipertensivos (captopril, enalapril, diltiazem, nifedipino), diuréticos (espirolactona), anestésicos locales (lidocaína), antineoplásicos (bleomicina), antisépticos (clorhexidina), psicofármacos (alprazolam, lorazepam, amitriptilina, zoplicona), etc. Los mecanismos implicados son complejos. En primer lugar, hay que considerar el papel de la hiposecreción salival provocada por muchos medicamentos. Ésta actuaría dificultando la solubilidad de las sustancias químicas y su transporte y por consiguiente el estímulo del receptor gustativo. Además la hiposialia favorece el desarrollo de infecciones oportunistas que alteran la percepción gustativa. En segundo lugar, la saliva puede constituir asimismo un reservorio para el fármaco o sus metabolitos y determinar un gusto desagradable. Y finalmente, estaría la interacción o el daño directo del medicamento sobre las papilas gustativas. Así, los enjuagues con clorhexidina al 0,12 por ciento provocan una alteración de la transducción por fijación a los transportadores específicos del sodio. Los quimioterápicos actúan inhibiendo el recambio de las células de los botones gustativos y del epitelio. También se ha teorizado como medicamentos que contienen en su fórmula el grupo tiol (ejemplo, penicilamina, carbimazol, captopril, espirolactona) provocarían una depleción de algunos oligoelementos (cobre, cinc) induciendo la disfunción de los receptores periféricos. Existe una estrecha vinculación entre las alteraciones del gusto y otros trastornos que afectan a la olfación. También se relaciona con la halitosis, compartiendo factores etiológicos comunes como la xerostomía, la falta de higiene oral, la enfermedad periodontal o las infecciones. Algunos medicamentos que producen halitosis son el disulfirán, el dinitrato de isosorbide, el amonio tricloroterulado y las tetraciclinas. v. Bibliografía 1. Bagán JV. Patología de la mucosa oral inducida por medicamentos. Avances Odontoestomatología. 1994; 10: 33-39. 2. Bascones A, Vadillo JM, Rodrigo MA. Manifestaciones orales de las reacciones adversas inducidas por medicamentos. En Tratado de Odontología. Tomo III. Ed. Bascones. Trigo ed. 1998. pp. 3207-23. 3. Bullón P, Machuca G, Martínez-Sahuquillo A, Rios JV, Rojas J, Lacalle JR. Clinical assessment of gingival hyperplasia in patient treated with nifedipine. J Clin Periodontol 1994. 4. Bullón P, Machuca G, Martínez-Sahuquillo A, Rojas J, Lacalle JR, Rios JV, Velasco E. Clinical assessment of gingival size among patients treated with diltiazem. Oral Surg Oral Med Oral Pathol 1995. 5. Bullón P, Machuca G, Martínez-Sahuquillo A, Rios JV, Velasco E, Rojas J, Lacalle JR. Evaluation of gingival and periodontal conditions following causal periodontal treatment in patient treated with nifedipine and diltiazem. J Clin Periodontol 1996; 23: 649-57. 6. Bullón P, Martínez-Sahuquillo A, Velasco E. La xerosotomía: fisiopatología, etiopatogenia, cuadro clínico, diagnóstico y tratamiento. RCOE 1997; 8: 619-30. 7. Castillo JR, Chimenos E, Torrelló J. Reacciones adversas a medicamentos utilizados en odontología. Farmacovigilancia. El paciente consumidor de drogas de abuso. En La atención odontológica en pacientes médicamente comprometidos. Bullón y Machuca ed. Normon. Madrid, 1996: 617-44. 8. Castillo JR, Torrelló J. Bases de la investigación clínica. En: Bases farmacológicas de la terapéutica odontológica. Bascones y cols. eds., Avances, 2000: 505-27. 9. Chimenos E, Jané E, Ferré J. Patología oral secundaria al consumo de medicamentos. En: Medicina Bucal Práctica. Ceballos y cols. ed. Ed. Danú. Santiago de Compostela, 2000: 661-79. 10. De Cod MA, Flórez J. Reacciones adversas a los medicamentos. En: Farmacología humana. Flórez, J., 2ªed. Ed. Científicas y Técnicas. 1992: 145- 56 11. Gándara JM, Blanco A, Fernández V. Alergias en odontoestomatología. En Medicina oral. Bagán JV, Ceballos A, Bermejo A, Aguirre JM, Peñarrocha M, eds. Barcelona, Masson, 1995: 82-102. 12. Laporte JR, Tognoni G. Principios de epidemiología del medicamento. Barcelona. Ed. Científicas y Técnicas, 1992. 13. López Jornet P, Bermejo A. Fisiopatogía de la secreción salival. En Bases farmacológicas de la secreción salival. Ed. Bascones y cols. Avances, 2000. pp.: 505-27. 14. López Jornet P, Sáez R. Reacciones adversas a medicamentos en la cavidad oral. Anales de Odontoestomatología, 1994, 4: 123-7. 15. López Valpuesta FJ, López Cwierz IM, Sobrino Toro M, Martínez- Sahuquillo A. Decoloraciones dentarias en la infancia: una cuestión que interesa conocer. Vox Paedriátrica, 1996, 4 (2); 201-6. 16. Martínez-Sahuquillo A, Martínez-Sahuquillo JM, Velasco E. Lesiones producidas por agentes físicos y químicos. En: Medicina Bucal Práctica. Ceballos y cols. ed. Ed. Danú, Santiago de Compostela, 2000. pp. 155-72. 17. Martínez-Sahuquillo A. Manifestaciones orales de las enfermedades hematológicas. En: Tratado de Odontología. Tomo III. Bascones ed. Ed. Trigo. Madrid, 1998: 3173-80. 18. Rawlins MD, Thompson, JW. Pathogenesis of adverse drug reactions. En: Textbook of adverse drug reactions. Davies DM Ed. Oxford University Press, 1977: 44-57. 19. Segarra J. Farmacología clínica estomatológica. Rev Act Estom Esp, 1986; 357: 25-37. 20. Sreebny LM, Schartz S. Reference guide to drugs and dry mouth. Gerodontology, 1986; 5: 75-99. 21. Velasco E, Machuca G, Martínez-Sahuquillo A, Rios JV, Bullón P. Xerostomía en el Paciente Geriátrico. Arch Odontoestomatol., 1994; 10: 546- 555. 22. Wood AJ, Oates JA. Reacciones adversas farmacológicas. En:Braunwald, E. y cols. Eds. Harrison: Principios de Medicina Interna. 8ª ed. Interamericana. McGraw Hill, 1991. 23. Wright JM. Manifestaciones orales de las reacciones medicamentosas. Clínicas Odontológicas de Norteamérica. 1984. Vol. III. Interamericana. pp. 519-33.