Variabilidad de la frecuencia cardiaca en enfermedad arterial coronaria estable: ivabradina frente a betabloqueantes

VFC en enfermedad arterial coronaria estable: ivabradina frente a betabloqueantes 1 DOCTORANDO Antonio José Fernández Romero Departamento de Medicina Lcdo. en Medicina y Cirugía General Universidad de Sevilla Facultativo Especialista en Cardiología TESIS DOCTORAL VARIABILIDAD DE LA FRECUENCIA CARDIACA EN ENFERMEDAD ARTERIAL CORONARIA ESTABLE: IVABRADINA FRENTE A BETABLOQUEANTES DIRECTORES DE TESIS Dr. Rafael Vázquez García Dr. Ernesto Díaz Infante Director UGC Cardiología Facultativo Especialista Cardiología H. U. Puerta del Mar. Cádiz H.U. Virgen Macarena. Sevilla Sevilla, 16 de junio de 2014 VFC en enfermedad arterial coronaria estable: ivabradina frente a betabloqueantes 2 AGRADECIMIENTOS Debo un especial agradecimiento a mis dos tutores de tesis. Nos une una amistad cuyos principales valores son el respeto y la ayuda incondicional. Gracias a vosotros he podido culminar mi doctorado. Me siento orgulloso de teneros como amigos y compañeros. Son pocas las personas con tanta valía y capacidad de trabajo como vosotros. No sabéis cuánto os lo agradezco. Gracias, de corazón. También quiero tener unas palabras de agradecimiento hacia el Prof. Jose María Cruz Fernández. Mis sentimientos de cariño hacia él son difíciles de describir. Siempre ha apostado por mí como un compañero más en la docencia de Cardiología a los estudiantes de Medicina. ¡Yo fui su pupilo, después fui su residente y ahora me trata como su compañero! Su calidad humana, docente y profesional hace que no lo considere mi profesor sino mi MAESTRO. Y, ser maestro es más que ser profesor. ¡Gracias, Maestro! Gracias a todos mis compañeros del Hospital de Alta Resolución de Utrera y sobre todo al equipo de enfermería. Me siento cardiólogo gracias a Utrera y gracias al equipo que formamos. Y por último, a lo que más quiero en esta vida: a mi familia. A mis padres, a mi esposa y a mis hijos. Ellos son mi vida, ellos son mi guía, yo no soy nada sin ellos. DEDICATORIA Desde hace años llevo esperando este momento para dedicar mi tesis doctoral al cardiólogo que quise como si fuera mi padre en la Cardiología. Él me enseñó muchos valores en la vida, como un padre enseña a su hijo. Él me enseñó a saber cuidar al paciente, como un padre cuida a su hijo. Y curiosamente, él me enseñó a leer Holter. Él sigue estando en mí, porque un hijo nunca olvida a su padre. Al Dr. Federico Páxaro Vouillamoz Te quiero, Fede. Antoñito VFC en enfermedad arterial coronaria estable: ivabradina frente a betabloqueantes 3 ÍNDICE 1.- INTRODUCCIÓN 2.- HIPÓTESIS y OBJETIVOS 3.- MATERIAL Y MÉTODOS 4.- RESULTADOS 5.- DISCUSIÓN 6.- LIMITACIONES 7.- RELEVANCIA CLÍNICA 8.- CONCLUSIONES 9.- ABREVIATURAS 10.- BIBLIOGRAFÍA Apéndice: hoja de información al paciente y consentimiento informado VFC en enfermedad arterial coronaria estable: ivabradina frente a betabloqueantes 4 ÍNDICE página 1.- INTRODUCCIÓN 1.1.- Importancia de la Frecuencia Cardiaca 7 1.2.- Ritmo sinusal: corrientes iónicas y control por el Sistema Nervioso Autónomo 10 1.3.- Definición de Variabilidad de la Frecuencia Cardiaca (VFC) 14 1.4.- Aplicaciones de la VFC en distintos escenarios clínicos 15 1.5.- Factores influyentes en la VFC 25 1.6.- Métodos de medición y parámetros de la VFC 27 1.6. A) Medidas en el Dominio del Tiempo 29 1.6. B) Medidas en el Dominio de la Frecuencia 32 1.7.- Ivabradina 35 1.8.- Betabloqueantes 42 1.9.- Enfermedad arterial coronaria estable. Guías Europeas de Práctica Clínica para su manejo. 46 2.- HIPÓTESIS y OBJETIVOS 49 3.- MATERIAL Y MÉTODOS 3.1.- Diseño del estudio 54 3.2.- Sujetos del estudio 3.2.1.- Selección de pacientes 54 3.2.2.- Inclusión de pacientes 56 VFC en enfermedad arterial coronaria estable: ivabradina frente a betabloqueantes 5 3.2.3.- Grupos de estudio 58 3.2.4.- Cálculo del tamaño muestral 60 3.3.- Sistemática de lectura de un Holter ECG 24 horas 61 3.4.- Base de datos 66 3.5.- Metodología estadística 69 4.- RESULTADOS 4.1.- Características basales de los pacientes 71 4.2.- Parámetros del registro Holter 75 4.3.- Parámetros de la VFC 4.3.1.- En el Dominio del Tiempo 79 4.3.2.- En el Dominio de la Frecuencia 86 4.4.- Seguimiento de los pacientes 92 4.5.- Del objetivo secundario Subanálisis en los pacientes diabéticos 93 5.-DISCUSIÓN 105 6.-LIMITACIONES 119 7.- RELEVANCIA CLÍNICA 121 8.- CONCLUSIONES 123 9.- ABREVIATURAS 126 10.- BIBLIOGRAFÍA 129 Apéndices: Hoja de información al paciente y consentimiento informado 145 VFC en enfermedad arterial coronaria estable: ivabradina frente a betabloqueantes 6 SECCIÓN 1 INTRODUCCIÓN VFC en enfermedad arterial coronaria estable: ivabradina frente a betabloqueantes 7 1.- INTRODUCCIÓN 1.1.- IMPORTANCIA DE LA FRECUENCIA CARDIACA La frecuencia cardiaca (FC) es una variable finamente regulada ya que juega un papel crucial en la salud y en la enfermedad. Está claramente demostrado que una FC elevada en reposo es un factor de riesgo independiente de morbimortalidad cardiovascular 1 tras los resultados de numerosos estudios epidemiológicos y ensayos clínicos 2,3,4. ; tanto en la población general 5 , como en hipertensos 6 , diabéticos o con cardiopatía isquémica 7 . En los estudios de Framingham 8 y Göteborg 9 se demostró una relación entre la frecuencia cardiaca y muerte súbita cardiaca. En 1993 se publicó un trabajo 6 en relación a 4530 sujetos hipertensos, sin cardiopatía isquémica, entre 35 y 74 años de edad del estudio Framingham y ya se establece que la frecuencia cardiaca debe ser considerada un factor de riesgo independiente de mortalidad cardiovascular. Un importante estudio de Ariel Díaz 10 , siguió durante 15 años a casi 25000 pacientes procedentes del registro “Coronary Artery Surgery Study”, y demostraron que, en pacientes con enfermedad arterial coronaria, una frecuencia cardiaca basal elevada es un predictor de mortalidad total y cardiovascular e independiente de otros factores de riesgo y a todos los rangos de frecuencia superiores a 60 lpm (figura 1). VFC en enfermedad arterial coronaria estable: ivabradina frente a betabloqueantes 8 Un trabajo más reciente fue realizado sobre pacientes incluidos en el ensayo DIAMOND 11 (Danish Investigations and Arrythmia ON Dofetilide). Siguieron durante 10 años a más de 1500 pacientes con insuficiencia cardiaca y otros tantos con infarto de miocardio previo. En el análisis multivariado de Cox se demostró que la frecuencia cardiaca en reposo se asocia de manera independiente a un riesgo incrementado de la mortalidad total; resultando esta relación más fuerte en los pacientes infartados que en el grupo de insuficiencia cardiaca, especialmente a corto plazo. En la figura 2 se puede apreciar el aumento de mortalidad (total, cardiovascular y de causa coronaria) registrado en este estudio conforme mayor es la frecuencia cardiaca basal de los pacientes. Figura 1. Curvas de supervivencia ajustada a la frecuencia cardiaca en reposo (RHR). Figura 2. Diagrama de barras de la mortalidad total, cardiovascular y coronaria según percentiles de frecuencia cardiaca basal. VFC en enfermedad arterial coronaria estable: ivabradina frente a betabloqueantes 9 En la figura 3 se representan las curvas de Kaplan-Mier de este estudio y se aprecia cómo las curvas de mortalidad por rango de frecuencia cardiaca se van separando conforme avanzan los años de seguimiento de la población. Adentrándonos en la fisiopatología de la cardiopatía isquémica, la FC es el principal determinante de las demandas miocárdicas de oxígeno y del aporte coronario sanguíneo. Las demandas miocárdicas de O 2 suben con el aumento de la FC. Y por otro lado, si aumenta la FC se acorta la diástole que es la fase donde se perfunden las arterias coronarias y con ello disminuye el flujo sanguíneo coronario; facilitándose así la aparición de isquemia miocárdica. La FC elevada también se ha correlacionado con la progresión de la placa de ateroma y con su rotura al aumentar el estrés hemodinámico al que se someten las arterias coronarias epicárdicas durante la sístole 12 . Por otro lado, hace ya 30 años se publicó en la revista Science 13 la relación inversa entre aterosclerosis y baja frecuencia cardiaca. Figura 3. Curva de Kaplan- Mier de mortalidad según percentiles de frecuencia cardiaca basal. VFC en enfermedad arterial coronaria estable: ivabradina frente a betabloqueantes 16 A continuación veremos más detenidamente el papel de la VFC como un factor de riesgo de morbimortalidad en distintas situaciones patológicas. A) EN INFARTO AGUDO DE MIOCARDIO (IAM) Tras un IAM ocurre una denervación autonómica del miocardio, con un predominio del sistema nervioso simpático y descenso de la función vagal, conllevando un descenso de la VFC y un aumento de arritmias ventriculares malignas y de muerte súbita cardiaca durante las primeras semanas del evento coronario 25 . Esta disminución de la supervivencia en pacientes postIAM con VFC baja se ha demostrado ser independiente de los clásicos factores de riesgo: disfunción sistólica ventricular izquierda, el aumento de ectopia ventricular y la presencia de postpotenciales tardíos. Incluso se ha demostrado que la VFC baja es más potente predictor de eventos arrítmicos y de muerte súbita en postIAM reciente que incluso la Fracción de Eyección de Ventrículo Izquierdo (FE VI) (si bien, ambos tienen poder similar de predicción en cuanto a mortalidad cardiaca total) 26 . En cambio, una vez ya en la fase crónica del infarto de miocardio, la FE VI es predictor más potente. No se sabe claramente si la VFC disminuida forma parte del mecanismo de incremento de la mortalidad en el postIAM o es un simple marcador de mal pronóstico. La VFC baja no es sólo un reflejo de la hiperactividad simpática sino que también refleja una depresión de la actividad vagal, la cual tiene una estrecha relación con la génesis de arritmias ventriculares y muerte súbita. La primera aplicación de la VFC en pacientes con cardiopatía isquémica fue descrita en 1978 por Wolf y col 27 . Calcularon la varianza de los intervalos RR en una VFC en enfermedad arterial coronaria estable: ivabradina frente a betabloqueantes 17 simple tira de ritmo del ECG de admisión en la Unidad Coronaria y observó que los pacientes postinfarto de miocardio con baja VFC presentaban mayor mortalidad intrahospitalaria. El primer “gran estudio” que demostró la asociación de una mayor mortalidad postinfarto agudo de miocardio con una VFC disminuida, fue el de Kleiger y col 28 en 1987, basado en 808 pacientes del MPIP (Multicenter Post Infarction Program). Los datos sugieren un riesgo relativo de mortalidad 5.3 veces mayor en los pacientes con una baja VFC. Estos resultados fueron confirmados por los estudios posteriores de Farrel y Bigger, realizados a comienzos de la década los 90. Los datos de Farrel y col 29 , probaron que una VFC disminuida no sólo predecía una mayor mortalidad total postinfarto, sino también identificaba pacientes con un mayor riesgo de eventos arrítmicos mayores, incluyendo muerte súbita y taquicardia ventricular monomórfica sostenida sintomática. En el estudio de Bigger y col 30 se demostró una mayor mortalidad súbita y total postinfarto entre los pacientes del MPIP, que mostraban una VFC disminuida, estimada mediante análisis espectral de la misma. Finalmente, en el recientemente publicado estudio multicéntrico ATRAMI 31 (Autonomic Tone and Reflexes After Myocardial Infarction), que incluyó a 1284 pacientes postinfarto de miocardio, se demostró que tanto la disminución de la VFC como una sensibilidad barorefleja deprimida, se asociaban con un significativo incremento de la mortalidad total postinfarto. En estos pacientes, el riesgo de mortalidad cardiaca era de un 17% en los casos con SDNN < 70 mseg, mientras que la cifra de mortalidad cardiaca a 2 años rondaba el 2% si SDNN >100 mseg. VFC en enfermedad arterial coronaria estable: ivabradina frente a betabloqueantes 18 Como veremos más adelante, la SDNN es una de las principales variables de la VFC y corresponde a la desviación estándar de todos los intervalos RR (raíz cuadrada de la varianza de los intervalos RR). La disminución del SDNN en las primeras 24h postIAM está significativamente relacionada con el pico de CPK, con la clase Killip y con la disfunción ventricular sistólica 32 . Se ha intentado establecer puntos de corte de los parámetros de VFC en el contexto del IAM para estimar el riesgo: En un metaanálisis de 3489 pacientes postIAM estudiados para VFC 19 , aquellos con SDNN < 70 mseg tenían una tasa global de mortalidad del 21,7%, comparado con el 8,1% de mortalidad para SDNN > 70 mseg. Es decir, tenían casi 4 veces más posibilidades de morir en los próximos 3 años aquellos infartados con SDNN < 70 mseg. Otros estudios marcan como punto de corte un SDNN < 50 ms. El estudio de Kleiger y col 33 clasificaron el riesgo de mortalidad a 31 meses postIAM en un 34,4% si tenían SDNN<50 ms; en 13,8% para SDNN entre 50 y 100 ms; mientras que el riesgo era del 9% si SDNN > 100 ms. También podemos tomar como punto de corte para mayor riesgo en pacientes postIAM, un valor de rMSSD > 17,5 mseg según lo publicado por Stein 34 . rMSDD (Root-mean squared successive difference) eequivale a la raíz cuadrada de la media de la suma de las diferencias de los intervalos RR elevados al cuadrado. En otro trabajo, determinaron que el valor predictivo positivo para predecir Muerte Súbita fue del 17% para rMSDD, del 20% para SDNN, 29% para FE VI <40% y del 40% para SDNN baja + FE VI <40% 35 . VFC en enfermedad arterial coronaria estable: ivabradina frente a betabloqueantes 19 La VFC tras un IAM disminuye precozmente, pero la recuperación no es completa hasta los 6-12 meses después del mismo 36 . De hecho, la VFC medida al año del IAM también predice la mortalidad posterior. Por consenso general, la VFC en postIAM debe ser valorada a los 7 días del ingreso por IAM 25 . Con los estudios previamente mencionados, el valor predictivo de la VFC en la estratificación de riesgo postinfarto de miocardio ha quedado bien establecido: una baja VFC tras un IAM es un predictor independiente de mortalidad en general y de muerte súbita cardiaca 37, 38 . B) EN CARDIOPATÍA ISQUÉMICA CRÓNICA ESTABLE Hay muy pocos datos sobre el estudio de la VFC en pacientes con cardiopatía isquémica tipo angina estable. En el 2001 se publica en el JACC a cargo de Kop y col 39 , un trabajo sobre 19 varones con angina de pecho estable a los que se les colocaba un Holter ECG de 48 horas, y se les provocaba isquemia miocárdica con ejercicio o con estrés mental. Comprobaron que los componentes de Alta Frecuencia de la VFC (HF) decrecían desde 60 minutos antes de la isquemia (por 4 minutos antes los componentes de LF); permaneciendo bajos los valores de la VFC tras 20 minutos de recuperar el descenso del ST. Más adelante estudiaremos en profundidad el significado de estas variables. LF y HF son dos medidas de las VFC en el Dominio de la Frecuencia, lo cual representa cuántos ciclos de un determinado suceso ocurren en un periodo de tiempo determinado. HF (alta frecuencia) comprende las frecuencias entre 0,15 y 0,4 Hz y es VFC en enfermedad arterial coronaria estable: ivabradina frente a betabloqueantes 20 un marcador de actividad parasimpática; mientras que LF (baja frecuencia) comprende las frecuencias entre 0,04 y 0,15 Hz y corresponde a un marcador de actividad simpática. Recientemente, en 2012, Pivatelli y col. han llevado a cabo un estudio 40 analizando la VFC en 77 pacientes sometidos a coronariografía (por dolor torácico, excluyendo los síndromes coronarios agudos). Encuentran que aquellos pacientes que tenían obstrucciones coronarias tenían valores más bajos de SDNN, rMSDD, pNN50 y HF que aquellos sin lesiones coronarias. Un interesante trabajo de Evrengul y col 41 correlaciona los valores de la VFC con la reducida recuperación de la frecuencia cardiaca tras ergometría, comparando personas sanas con pacientes con cardiopatía isquémica estable. Los pacientes isquémicos tenían peor recuperación de la frecuencia cardiaca, lo que significa un reducido tono parasimpático. Asimismo, estos pacientes isquémicos tenían valores significativamente más bajos de HF (indicador de actividad vagal), de SDNN, rMSDD y pNN50; mientras que tienen valores más altos (correlación negativa) con LF (actividad simpática) y la relación LF/HF. También se ha demostrado que los pacientes con angina de pecho estable, sin infarto previo y sin fármacos que afecten al nodo sinusal tienen valores similares a personas sanas en SDNN, SDANN y LF/HF. En cambio, tenían valores menores de HF, LF, SD, rMSDD y pNN50. Indicando por tanto que este grupo de pacientes son de buen pronóstico 42 . En conclusión, en pacientes con cardiopatía isquémica estable no hay ningún estudio relevante que relacione el estudio de la VFC con la morbimortalidad cardiovascular. VFC en enfermedad arterial coronaria estable: ivabradina frente a betabloqueantes 21 Asimismo, no hay ningún trabajo en la literatura que compare la influencia sobre la VFC de distintos fármacos antianginosos. C) EN TRASPLANTE CARDIACO Está demostrado que los pacientes trasplantados del corazón tienen una VFC baja, similar a pacientes con IAM que tuvieron arritmias ventriculares malignas durante el ingreso; lo cual es una evidencia indirecta que la denervación autonómica miocárdica juega un papel evidente en la génesis de las arritmias malignas. En este mismo estudio de Rodríguez y col, observaron que los pacientes con IAM, pero que no tuvieron arritmias durante el ingreso, tenían mejor VFC que los pacientes trasplantados 43 . La aparición en algunos pacientes trasplantados de componentes espectrales, refleja la reinervación cardiaca, que habitualmente es de origen simpático y suele ocurrir precozmente ó en 1-2 años 44 . D) EN INSUFICIENCIA CARDIACA Los pacientes con Insuficiencia Cardiaca Congestiva (ICC) tienen un disbalance del Sistema Nervioso Autonómico, con predominio del tono Simpático, lo cual contribuye a la progresión de la misma IC y empeora la supervivencia por arritmias ventriculares malignas y por muerte súbita cardiaca 45 . Un esclarecedor trabajo polaco sobre la relación entre VFC e ICC encuentra los siguientes resultados 46 : -Se observan menores valores de SDNN y SDANN en pacientes con peor clase funcional de la NYHA y en los que tenían Taquicardias Ventriculares en el Holter ECG. VFC en enfermedad arterial coronaria estable: ivabradina frente a betabloqueantes 22 -Se observan menores valores de SDNN y rMSSD si eran diabéticos, pero no había diferencias en el estudio de VFC entre pacientes hipertensos o no hipertensos. -Los valores de VFC eran iguales en pacientes con IC de causa isquémica que entre aquellos con miocardiopatía dilatada no isquémica. Por otro lado, en un estudio de pacientes con ICC sin tratamiento con IECAs 47 se apreciaba un menor poder espectral en LF y TF con la peor clasificación NYHA del paciente. La disminución de LF guardaba una relación directa con la disminución de la FE VI. Así que la VFC baja es un potente predictor independiente de peor pronóstico en ICC crónica, pero también en la IC inestabilizada y en la severa. En el estudio de Aronson 48 , según la curva de Kaplan-Mier y la regresión multivariante de Cox, los predictores independientes de riesgo de muerte fueron: SDNN, SDANN, LF y VLF. El trabajo de Ponikowski y col 49 , llega a afirmar que se debe recomendar el estudio de VFC en pacientes con ICC para estratificar el riesgo e intensificar el tratamiento si procede, ya que determinaron como predictores independientes de muerte en pacientes con ICC: mayor grado NYHA, menor FE VI, menor consumo de oxígeno, presencia de TV en el Holter, menor SDNN, menor SDANN y menor componente espectral LF. En este trabajo, la curva de supervivencia de Kaplan-Mier fue de un 78% para pacientes con SDNN < 100 mseg, comparado con el 95% de supervivencia en pacientes con SDNN > 100 mseg. Finalmente, el estudio UK-Heart demostró que una VFC disminuida se asociaba a un incremento de la mortalidad total y por fallo de bomba en pacientes con Insuficiencia Cardiaca 23 . VFC en enfermedad arterial coronaria estable: ivabradina frente a betabloqueantes 23 E) EN NEUROPATÍA DIABÉTICA Se ha demostrado que si un diabético tiene una VFC baja (sin cardiopatía isquémica previa) puede ser un signo que precede a la expresión clínica de la neuropatía disautonómica (DAN), la cual es una complicación frecuente y seria en personas diabéticas. Esta DAN se caracteriza por la precoz degeneración neuronal de pequeñas fibras nerviosas, tanto simpáticas como parasimpáticas. Sus manifestaciones clínicas con la hipotensión postural, taquicardia persistente, atonía vesical y diarrea nocturna. La neuropatía autonómica cardiovascular se asocia frecuentemente con un incremento de riesgo de isquemia miocárdica, arritmias ventriculares, intolerancia al ejercicio y mortalidad. De hecho, cuando aparece esta neuropatía, la mortalidad estimada a los 5 años es del 50%, por lo que su detección precoz subclínica invita a reforzar el tratamiento y estrechar la vigilancia a aquellos diabéticos con baja VFC 50 . F) EN ADULTOS SANOS Investigadores del estudio Framingham han publicado las medidas de la VFC en 736 ancianos, y su relación con todas las causas de enfermedad durante un seguimiento de 4 años, concluyendo que la VFC da una información pronóstica independiente de los tradicionales factores de riesgo 51 . Stein y Kleiger en otros de sus estudios, también demostraron que la VFC disminuida tiene valor predictivo de mortalidad entre adultos sanos. 52 En 2002 se publica un trabajo de Sosnowski y col 53 donde establecen los límites normales de la VFC en la población sana. Estos estudios son obtenidos de un número VFC en enfermedad arterial coronaria estable: ivabradina frente a betabloqueantes 24 reducido de pacientes, así que deben ser considerados como aproximados y no se pueden extraer conclusiones definitivas. Aunque más adelante se explican los diferentes parámetros de la VFC, a continuación se hace mención de los valores normales que establece este artículo en la tabla 1: En una población coreana se ha comprobado una relación inversa entre la escala de riesgo Framingham y SDNN, rMSDD, pNN50, LF y HF 54 . En conclusión, los parámetros de VFC también tienen poder predictivo de incremento de riesgo de enfermedad cardiaca a 10 años en población sana 55 . G) VFC EN OTRAS SITUACIONES Existen estudios relacionando la VFC con otras patologías cardiovasculares: Hipertensión Arterial, Miocardiopatía Hipertrófica 56 … pero aún son objeto de Tabla 1. Valores normales (media ± desviación estándar) de los distintos parámetros de la VFC obtenidos en el trabajo de Sosnowski en una población sana. VFC en enfermedad arterial coronaria estable: ivabradina frente a betabloqueantes 25 investigación sin que puedan derivarse conclusiones diagnósticas ni pronósticas de las mismas en el momento actual. 1.5.- FACTORES INFLUYENTES SOBRE LA VFC A) FÁRMACOS Se observa un aumento de la VFC en pacientes bajo tratamiento con IECAs y con betabloqueantes. - Los BETABLOQUEANTES (BB) mejoran el pronóstico tras un infarto de miocardio por su influencia sobre el Sistema Nervioso Simpático. En las primeras semanas del tratamiento con BB tras un IAM, se aumentan los valores de SDNN, SDANN y LF/HF (sin diferencias entre atenolol y metoprolol, aunque el atenolol conseguía reducir más la frecuencia cardiaca y conseguía mayor rMSDD 57 . - En pacientes con infarto de miocardio antiguo y sin insuficiencia cardiaca, el tratamiento crónico con IECAs se ha demostrado que restaura más la normalidad del tono autonómico cardiaco porque baja la relación LF/HF y eleva HF. Este estudio comparaba la VFC de un Holter ECG al inicio del tratamiento y a los 12 meses 58 . - El efecto de la AMIODARONA sobre la VFC no está claro. En el ensayo clínico EMIAT 59 donde incluían pacientes postIAM con FE <40% que eran randomizados a tratamiento convencional versus adición de amiodarona, sólo el grupo que tenía más bajos valores de VFC (SDNN < 50 mseg) se beneficiaban a posteriori del tratamiento con amiodarona. - La FLECAINIDA Y PROPAFENONA disminuyen las medidas de VFC en el Dominio del Tiempo en pacientes con arritmias ventriculares. VFC en enfermedad arterial coronaria estable: ivabradina frente a betabloqueantes 32 B) MEDIDAS EN EL DOMINIO DE LA FRECUENCIA Es otro método para describir fenómenos rítmicos, en términos de frecuencia. Es decir, establece cuántos ciclos de un determinado suceso ocurren en un periodo de tiempo determinado. Se usa la unidad Herz (Hz) para medir la frecuencia: 1 Hz es igual a 1 ciclo por segundo, por lo tanto si la FC fuera fija en 60 latidos por minuto, le correspondería 1 Hz; pero como la FC es variable, podemos registrar múltiples espectros de frecuencia. El análisis por Dominio de Frecuencia usa fórmulas matemáticas complejas para comprender cómo la varianza total está distribuida en diferentes componentes de la frecuencia. La señal de VFC contiene distintos componentes rítmicos definidos que conllevan una significación fisiológica, y nos encontramos con los siguientes componentes espectrales: B.1) ALTA FRECUENCIA: (High Frecuency: HF): comprende las frecuencias entre 0,15 y 0,4 Hz (es decir, variaciones que se repiten cada 2,5 a 6,6 seg). En este rango están incluidos los componentes asociados a variaciones originadas por la respiración (este ritmo es debido a los cambios de la presión intratorácica y a las variaciones mecánicas causadas por la respiración). Estas variaciones están vagalmente mediadas y están generalmente aceptadas como un marcador de actividad parasimpática. B.2.) BAJA FRECUENCIA (Low Frecuency: LF): comprende las frecuencias entre 0,04 y 0,15 Hz (variaciones cíclicas que se repiten cada 10-20 seg). VFC en enfermedad arterial coronaria estable: ivabradina frente a betabloqueantes 33 En este rango intervienen tanto influencias simpáticas como parasimpáticas. Sin embargo, un incremento en esta banda se observa como consecuencias de maniobras de activación simpática (como el estrés mental), así que es aceptado por muchos autores que este componente LF es un marcador de activación simpática. El poder espectral de LF disminuye con el empeoramiento de la clase funcional de la NYHA en pacientes con ICC 47 , con una relación directamente proporcional con el descenso de la FE VI. B.3) MUY BAJA FRECUENCIA (VLF), comprende las frecuencias entre 0,003 y 0,04 Hz (variaciones cíclicas que se repiten cada ciertos minutos u horas). La explicación fisiológica de este parámetro está mucho menos definida, se influye sustancialmente por los cambios de postura o por la actividad física. Se ha observado un incremento de la VLF en pacientes con ICC. B.4) ULTRA BAJA FRECUENCIA (ULF): comprende las frecuencias <0,003 Hz. Sus moduladores son desconocidos, postulándose al Sistema Renina Angiotensina o mecanismos termorreguladores. Todas las variables en dominio de Frecuencia se expresan en ms 2 , pero LF y HF también pueden hacerlo también en unidades normalizadas (un), que representan el valor relativo de cada uno de los componentes en proporción al valor total del componente VLF. Figura 9: Representación gráfica de los distintos parámetros de la VFC en el Dominio de la Frecuencia, acorde con el rango de frecuencia (Hz) que engloban. VFC en enfermedad arterial coronaria estable: ivabradina frente a betabloqueantes 34 Tabla II. Medidas en el Dominio de la Frecuencia (registros de 24 h) Variable Unidad Descripción Rango de Frecuencia Total Power ms 2 Varianza de todos los intervalos NN 0.0 - 0.4 Hz ULF ms 2 Ultra Low Frequency power 0.0 - 0.003 Hz VLF ms 2 Very Low Frequency power 0.003 - 0.04 Hz LF ms 2 Low Frequency power 0.04 - 0.15 Hz HF ms 2 High Frequency power 0,15 - 0,4 Hz B.5) RELACIÓN LF/HF: Los componentes LF y HF también se pueden expresar en forma de su cociente, siendo un indicador del balance simpático-vagal bien definido. Valores altos de este cociente sugieren un predominio de la actividad simpática, mientras que valores bajos apuntarían a un predominio vagal. Variable Nervio - s Eferente - s Modulador Fisiológico ULF Vago / Simpático Sistema Renina-Angiotensina VLF ¿? ¿? LF Vago / Simpático Actividad de Baroreceptores HF Vago Respiración LF/HF Vago / Simpático Actividad de Baroreceptores Tabla 4 . Variables de la VFC en el Dominio de la Frecuencia y sus moduladores fisiológicos. Tabla 3: Descripción de las variables de la VFC en el Dominio de la Frecuencia y sus unidades. VFC en enfermedad arterial coronaria estable: ivabradina frente a betabloqueantes 35 1.7.- IVABRADINA La ivabradina es un fármaco antiisquémico que ejerce su efecto inhibiendo selectiva y específicamente (y dependiente de la concentración) la corriente If de las células marcapasos del nodo sinoauricular, provocando un aplanamiento de la pendiente de la fase 4 (despolarización diastólica espontánea) del potencial de acción 69 y con ello una reducción de la frecuencia cardiaca (figura 10). Ivabradina no bloquea las otras corrientes iónicas implicadas en el automatismo del nodo sinoauricular, no modifica la velocidad de conducción intracardiaca, ni la duración del potencial de acción ni los periodos refractarios (auricular ni ventricular). Para que la ivabradina produzca el bloqueo de la corriente If, debe atravesar la membrana y penetrar en el interior de las células del nodo sinusal. Una vez allí alcanza la boca interna de su receptor (HCN), se une a él en el interior del poro y así impide el paso de iones a través de él 69 (figura 12). Por lo tanto, el bloqueo sólo tiene lugar Figura 10. Efecto de la ivabradina sobre la fase 4 del potencial de acción de las células del nodo sinoauricular. Figura 11. Estructura química de la ivabradina VFC en enfermedad arterial coronaria estable: ivabradina frente a betabloqueantes 36 cuando el canal está abierto (es decir, al hiperpolarizar el potencial de membrana y cuando se incrementa la frecuencia cardiaca). La ivabradina produce una bradicardización “inteligente” por dicho motivo: es mayor cuando el paciente presenta mayor taquicardia (porque posee más canales abiertos) y es menor cuando el paciente esté con frecuencia cardiaca menor, con lo cual se reduce el riesgo de producir bradicardia. Con esta bradicardización consigue su mecanismo antiisquémico ya que por un lado disminuye las demandas de oxígeno por parte del miocardio y por otro, aumenta la oferta de oxígeno al prolongar la fase de diástole, momento en el cual se perfunden las arterias coronarias (figura 13). Figura 12. Representación gráfica de un canal If del nodo sinusal dentro de la bicapa de fosfolípidos de la membrana celular y el modo de interacción de ivabradina sobre el canal. CERRADO ABIERTO Bloqueado Medio extracelular Medio intracelular Na + K+ IVABRADINA VFC en enfermedad arterial coronaria estable: ivabradina frente a betabloqueantes 37 Ivabradina no tiene efectos sobre el nodo auriculoventricular, ni sobre la contractilidad cardiaca, ni sobre la presión arterial. Por lo tanto, ivabradina es el único fármaco cronotrópico negativo puro. La ivabradina debe mejorar la VFC por su efecto bradicardizante, ya que la frecuencia cardiaca y la VFC tienen una relación inversa. No obstante, a fecha de hoy aún no existe ningún trabajo que haya estudiado el efecto de la ivabradina sobre la VFC en pacientes con cardiopatía isquémica. Este fármaco se aprueba por la EMA (Agencia Europea del Medicamento) en octubre de 2005 y se comercializa en España a partir de abril de 2007. Su primera indicación era para pacientes con angina de pecho estable con intolerancia o contraindicaciones para el uso de betabloqueantes ya que por aquel entonces ivabradina sólo disponía de los resultados de un ensayo clínico donde se comparaba su efectividad contra atenolol. Era el ensayo INITIATIVE 70 , donde se randomizaron a 939 pacientes con angina de pecho estable a tratamiento con ivabradina (dosis inicial de 5 mg cada Figura 13. Mecanismos fisiológicos por los que la ivabradina produce una disminución de la demanda miocárdica de oxígeno y a su vez, un aumento del aporte de oxígeno al miocardio. VFC en enfermedad arterial coronaria estable: ivabradina frente a betabloqueantes 38 12h, subiendo hasta 7,5 mg e incluso 10 mg cada 12 h) versus tratamiento con atenolol (llegando hasta una dosis de 100 mg al día). En este estudio se comprueba igual eficacia antianginosa (fue un estudio de no inferioridad), con una tendencia a mayor tiempo de ejercicio alcanzado en la prueba de esfuerzo en cinta rodante a favor de ivabradina, así como el tiempo en aparecer 1mm de descenso del segmento ST durante la misma (figuras 14 y 15), y con menor tasa de efectos secundarios que el grupo de betabloqueantes. Figura 14. Ensayo clínico INITIATIVE. Comparación de la duración total del ejercicio en la prueba de esfuerzo entre ivabradina y atenolol en pacientes con angina de pecho. Figura 15. Ensayo clínico INITIATIVE. Comparación del tiempo de ejercicio hasta alcanzar 1mm de descenso patológico del segmento ST en la prueba de esfuerzo. VFC en enfermedad arterial coronaria estable: ivabradina frente a betabloqueantes 39 En esos momentos, se llevaban a cabo otros dos grandes ensayos clínicos con ivabradina cuyos resultados provocaron el cambio en la ficha técnica del producto, incorporando la posibilidad de adición de ivabradina a betabloqueantes en pacientes con angina de pecho estable y ritmo sinusal a más de 60 sístoles por minuto basalmente. A continuación resumo dichos dos trabajos. El ensayo clínico BEAUTIFUL 71 es el primer ensayo de morbimortalidad con ivabradina. Se incluyeron a 10917 pacientes con una cardiopatía isquémica crónica compleja ya que debían ser pacientes isquémicos documentados pero con disfunción ventricular sistólica (FE< 40%) y en ritmo sinusal con frecuencia cardiaca > 60 spm. Fue un ensayo a doble ciego contra placebo donde el 87% de los pacientes tomaban betabloqueantes. El endpoint primario era un combinado de muerte cardiovascular, reingreso por IAM y reingreso por nueva o empeoramiento de la insuficiencia cardiaca. La adición de ivabradina al tratamiento previo no modificó este endpoint primario compuesto (hazard ratio 1,00; IC 95%: 0,91-1,1 con p=0,94), si bien había una tendencia a la mejoría en el subgrupo de pacientes con frecuencia cardiaca sinusal >70 spm (hazard ratio 0,91; IC 95%: 0,81-1,04 con p=0,17). Sin embargo, sí se demostró que la adición de ivabradina redujo los endpoints secundarios como: ingresos hospitalarios por IAM fatales y no fatales (hazard ratio 0,64; IC 95%: 0,49-0,95 con p=0,001) y nuevas revascularizaciones coronarias (hazard ratio 0,70; IC 95%: 0,52-0,93 con p=0,016). Subestudios posteriores de este ensayo comprobaron que los pacientes más beneficiados de la asociación de ivabradina fueron aquellos con frecuencia cardiaca sinusal basal > 70 spm y los que continuaban con angina de pecho clínica en el momento de la inclusión. VFC en enfermedad arterial coronaria estable: ivabradina frente a betabloqueantes 40 Un año más tarde, en 2009, se publican los resultados del ensayo clínico ASSOCIATE 72 en el que se refuerza la eficacia y seguridad de la asociación de ivabradina a betabloqueantes. En este ensayo se incluyeron a 889 pacientes con angina de pecho estable bajo tratamiento con atenolol 50 mg al día y se procedía a una aleatorización a doble ciego con placebo o ivabradina: iniciándose a dosis de 5 mg cada 12 horas durante 2 meses y titulando a 7,5 mg cada 12 horas (se consiguió en el 90% de los pacientes) durante 2 meses más. No es un estudio de morbimortalidad sino de eficacia antianginosa ya que el endpoint primario era el cambio en la duración total del ejercicio durante una prueba de esfuerzo desde la inclusión en el estudio hasta la visita final a los 4 meses. Los resultados de este ensayo concluyen que la adición de ivabradina a 50 mg de atenolol es segura (sólo hubo un 1,1% de retiradas por bradicardia sinusal entre los pacientes a los que se añadió ivabradina) y eficaz, ya que aumentó significativamente la duración total del ejercicio, el tiempo hasta el inicio de la angina, hasta la angina limitante y el tiempo hasta que se alcanza 1 mm de descenso del segmento ST (figura 16). Posteriormente, la ivabradina se adentra en el campo de la insuficiencia cardiaca y publica el ensayo clínico SHIFT 73 en 2010, donde se incluyeron a 6505 pacientes con insuficiencia cardiaca grados II a IV de la NYHA, bajo tratamiento farmacológico con Figura 16. Diagramas de barras comparativo entre ivabradina (naranja) y placebo (verde) asociado a atenolol en el ensayo ASSOCIATE, en cuanto a distintos parámetros de la prueba de esfuerzo VFC en enfermedad arterial coronaria estable: ivabradina frente a betabloqueantes 41 betabloqueantes a las dosis máximas toleradas (junto con el resto del tratamiento farmacológico indicado en insuficiencia cardiaca) y con frecuencia cardiaca sinusal basal ≥ 70 spm y FE VI ≤35%. Se obtuvieron unos resultados muy positivos a favor de ivabradina: se obtuvo una reducción del riesgo del 18% en cuanto al endopoint primario (combinado de muerte y hospitalización por empeoramiento de IC) (HR 0,82, p<0,0001) lo que supone un NNT al año de 26. La mortalidad por causa cardiovascular se redujo en el grupo de ivabradina, pero sin significación estadística (p<0,092); pero sí se redujo significativamente la muerte por IC (3% vs 5%; HR 0,74, p= 0,014). Con todos estos ensayos clínicos en cardiopatía isquémica e insuficiencia cardiaca se está reforzando la teoría de considerar a la frecuencia cardiaca como un marcador pronóstico independiente de morbimortalidad cardiovascular. De hecho, las actuales guías de enfermedad arterial coronaria estable 74 publicadas en septiembre de 2013 señalan como un objetivo principal alcanzar una frecuencia cardiaca sinusal ≤ 60 spm. VFC en enfermedad arterial coronaria estable: ivabradina frente a betabloqueantes 48 SECCIÓN 2 HIPÓTESIS Y OBJETIVOS VFC en enfermedad arterial coronaria estable: ivabradina frente a betabloqueantes 49 2.- HIPÓTESIS En dos cohortes similares de pacientes con enfermedad arterial coronaria estable, aquellos tratados con ivabradina tienen mejor VFC (es decir, mayor) que aquellos bajo tratamiento con betabloqueantes. La hipótesis se fundamenta en que la ivabradina podría mejorar la VFC más que los betabloqueantes porque respeta más el equilibrio entre simpático y parasimpático en el control de la frecuencia cardiaca del nodo sinusal. La ivabradina puede contrarrestar en cierta medida el efecto del tono simpático sobre la fase 4 del potencial de acción, y así mismo, potenciar el efecto del tono parasimpático sobre esta misma fase ya que ambos provocan un aplanamiento de la pendiente de la fase de despolarización diastólica 18 . Por otro lado, la ivabradina sólo actúa sobre el cronotropismo cardiaco a nivel del nodo sinusal sin efectos a otros niveles: no afecta al nodo auriculoventricular, ni al inotropismo cardiaco, ni a la presión arterial. Estos otros efectos pueden limitar el uso a dosis plena de los betabloqueantes o provocar mecanismos contrarreguladores en el balance simpático/parasimpático que limiten la mejoría sobre la VFC que deben ejercer los betabloqueantes 78 . VFC en enfermedad arterial coronaria estable: ivabradina frente a betabloqueantes 50 OBJETIVOS OBJETIVO PRINCIPAL Comprobar si existen diferencias significativas en la VFC entre pacientes con cardiopatía isquémica crónica estable tratados con ivabradina versus betabloqueantes. OBJETIVO SECUNDARIO Realizar un subanálisis exploratorio comparativo de la VFC dentro de la población diabética tratados con ivabradina versus betabloqueantes. JUSTIFICACIÓN DEL ESTUDIO Parece apropiado adentrarse en el estudio de este parámetro por varios motivos: 1.- Porque no se han realizado estudios de la VFC en pacientes con enfermedad arterial coronaria estable; siendo esta cardiopatía de las más frecuentes en la práctica clínica habitual. 2.- Porque tampoco se han realizado estudios que comparen los efectos sobre la VFC de dos fármacos antiisquémicos con efectos cronotrópicos negativos. 3.- Para definir el efecto de la ivabradina sobre la VFC. FUNDAMENTO DEL PROYECTO DE TESIS Este proyecto se fundamenta en un estudio piloto que realizamos durante el año 2011 sobre la influencia en la VFC de distintos fármacos antiisquémicos con acción cronotrópica negativa en pacientes con cardiopatía isquémica crónica de la consulta de Cardiología del Hospital Alta Resolución de Utrera. VFC en enfermedad arterial coronaria estable: ivabradina frente a betabloqueantes 51 Se incluyeron a 4 grupos de pacientes: - bajo tratamiento con ivabradina, - bajo tratamiento con betabloqueantes, - bajo tratamiento con ivabradina + betabloqueantes, - bajo tratamiento con antagonistas del calcio no dihidropiridínicos (Verapamil o Diltiazem). Se completó una base de datos con 123 pacientes (entre febrero y noviembre de 2011). Se obtuvieron los siguientes resultados en el estudio comparativo de los valores de la VFC entre los distintos grupos: - Hubo diferencias estadísticamente significativas a favor del grupo de ivabradina versus el grupo de betabloqueantes (p=0,017 para el análisis comparativo sobre SDNN). - También hubo diferencias estadísticamente significativas a favor de ivabradina cuando se comparó con el grupo de antagonistas del calcio no dihidropiridínicos. - Por último, el grupo de pacientes tratados con ivabradina poseía mejores valores de VFC pero sin significación estadística respecto al grupo de ivabradina + betabloqueantes. No obstante, en este estudio preliminar fueron incluidos pacientes con cardiopatía isquémica e insuficiencia cardiaca, la cual está demostrado que afecta negativamente a la VFC por ser un estado clínico donde la actividad simpática está aumentada. Asimismo, también se apreciaron diferencias estadísticamente significativas en el grado de control de la frecuencia cardiaca media de los registros Holter de 24 horas entre los distintos grupos. VFC en enfermedad arterial coronaria estable: ivabradina frente a betabloqueantes 52 En base a este estudio preliminar fue diseñado el actual, pero estudiando solo la comparación entre ivabradina y betabloqueantes y excluyendo a pacientes con insuficiencia cardiaca. VFC en enfermedad arterial coronaria estable: ivabradina frente a betabloqueantes 53 SECCIÓN 3 MATERIAL Y MÉTODOS VFC en enfermedad arterial coronaria estable: ivabradina frente a betabloqueantes 54 3.- MATERIAL Y MÉTODOS 3.1. DISEÑO DEL ESTUDIO Se trata de un estudio comparativo, observacional, longitudinal y prospectivo en pacientes que de manera consecutiva acudían a la consulta externa de Cardiología del Hospital de Alta Resolución de Utrera para revisión programada de su cardiopatía isquémica crónica desde febrero de 2011 hasta octubre de 2013. 3.2. SUJETOS DEL ESTUDIO 3.2.1. SELECCIÓN DE PACIENTES: criterios de inclusión y exclusión Los pacientes seleccionados para el estudio debían cumplir los criterios clínicos de inclusión y ninguno de exclusión que se muestran en las tablas 7 y 8: CRITERIOS CLÍNICOS DE INCLUSIÓN Diagnóstico de enfermedad arterial coronaria estable (al menos 1 de estos requisitos): - Síndrome Coronario Agudo hace más de 3 meses. - Revascularización coronaria previa hace más de 3 meses. - Clínica de angina de pecho crónica estable, con pruebas de detección de isquemia miocárdica positivas. Edad > 18 años En Ritmo Sinusal durante el ECG de superficie realizado en la consulta En tratamiento farmacológico con ivabradina o betabloqueantes a dosis estable en las últimas 4 semanas previa a la inclusión en el estudio. La dosis de estos fármacos debe ser su dosis máxima, o la máxima tolerada por el paciente, o aquella dosis que permitía una estabilidad clínica del paciente y ECG de superficie en reposo < 60 spm en la consulta de Cardiología. Tabla 7. Criterios clínicos de inclusión en el estudio VFC en enfermedad arterial coronaria estable: ivabradina frente a betabloqueantes 55 CRITERIOS CLÍNICOS DE EXCLUSIÓN Diagnóstico de Síndrome Coronario Agudo (Infarto Agudo de Miocardio o Angina Inestable) en los 3 meses previos Insuficiencia Cardiaca (grados II a IV de la NYHA) Disfunción Sistólica Ventricular Izquierda (FEVI <50%) Antecedente previo de Fibrilación Auricular Antecedente de Disfunción del nodo sinusal y/o Bloqueo Auriculoventricular de 2º- 3º Pacientes con Marcapasos definitivo y/o Desfibrilador Automático Implantable Pacientes bajo tratamiento con antiarrítmicos (a excepción de los betabloqueantes) La decisión de tratar con betabloqueantes o ivabradina correspondió a mi criterio clínico como cardiólogo responsable de su seguimiento, pero siempre cumpliendo con las recomendaciones de las guías clínicas de angina de pecho estable y de enfermedad arterial coronaria estable de la Sociedad Europea de Cardiología, publicadas en 2006 85 y 2013 74 respectivamente. Tras la revisión de todos los historiales clínicos, a continuación se exponen los motivos que justificaron el cambio de betabloqueantes a ivabradina a los 31 pacientes de este grupo: - 9 pacientes (29%) por disfunción sexual debido a los betabloqueantes. - 7 pacientes (22,6%) por astenia debido a los betabloqueantes. - 7 pacientes (22,6%) por hipotensión arterial provocada o agravada por los betabloqueantes. - 6 pacientes (19,4%) por claudicación intermitente arterial severa. Tabla 8. Criterios clínicos de exclusión en el estudio VFC en enfermedad arterial coronaria estable: ivabradina frente a betabloqueantes 56 - 2 pacientes (6,4%) por asma bronquial no controlada mientras estaban bajo tratamiento con betabloqueantes. Los β-bloqueantes utilizados fueron atenolol, bisoprolol y carvedilol. En la tabla 9 se especifica qué dosis se consideró como baja, media o alta en cada uno de ellos. Dosis BAJA Dosis MEDIA Dosis ALTA ATENOLOL 25 mg al día 50 mg al día ≥100 mg al día CARVEDILOL 6,25 mg/12h 12,5 mg/12h 25 mg/12h BISOPROLOL 2,5 mg/24h 5 mg/24h 10 mg/24h Para la ivabradina, se consideró como dosis baja 5 mg/12h; mientras que el uso de 7,5 mg/12h fue considerada como dosis alta. 3.2.2. INCLUSIÓN DE PACIENTES A estos pacientes seleccionables se les explicaba el propósito del estudio y se les entregaba una hoja de información y consentimiento informado para el mismo, las cuales adjunto en el apartado Apéndice. Tras la aceptación por parte del paciente y firma del consentimiento informado, el equipo de enfermería del Hospital Alta Resolución de Utrera se encargó de colocar al paciente los electrodos del Holter (equipo Marquette, modelo Mars, de 3 canales) en el mismo acto de la consulta. A las 24 horas de su colocación, se les retiraba el dispositivo y se grababa el registro en el PC. Tabla 9. Dosificación de los 3 betabloqueantes usados en este estudio. VFC en enfermedad arterial coronaria estable: ivabradina frente a betabloqueantes 57 Se realizó un análisis detallado de todos los registros Holter, filtrando todos los artefactos existentes que no permitirían una correcta y fidedigna valoración de la VFC. Tras este estudio individualizado de cada uno de los registros Holter, se procedió a excluir aquellos pacientes previamente seleccionados que poseían aquellos criterios de exclusión preestablecidos por resultados en el Holter ECG 24 horas, los cuales se detallan en la tabla nº 10: CRITERIOS DE EXCLUSIÓN POR RESULTADOS EN EL HOLTER ECG 24 h - Tiempo excluido por el software para el análisis de VFC >15% - Extrasístoles Supraventriculares y/o Ventriculares > 5% del total de latidos - Hallazgo de bloqueos auriculoventriculares mayores de primer grado o sinoauriculares durante el registro - Hallazgo de Taquiarritmias supraventriculares o ventriculares sostenidas (>30s) durante el registro de 24 h. - Registros Holter con escasa fiabilidad para el estudio de VFC por poseer gran cantidad de artefactos que no hagan posible una correcta señalización de los complejos QRS Las recomendaciones para la lectura de la VFC en un registro Holter de 24 horas datan de 1989, publicado en el Journal of American Collegue of Cardiology por la American Collegue of Cardiology y la American Heart Association 66 . La Sociedad Europea de Cardiología 18 y la Sociedad Española de Cardiología 86 no añaden nada nuevo en sus guías de práctica clínicas a lo escrito en el anterior documento. Tabla 10. Criterios de exclusión por resultados en el Holter ECG de 24 horas VFC en enfermedad arterial coronaria estable: ivabradina frente a betabloqueantes 64 Este exhaustivo y meticuloso estudio conllevó las siguientes modificaciones: 1.- Corrección manual de la frecuencia cardiaca mínima y máxima del registro. Para ello, hubo que comprobar la contabilización de 3 latidos previos y posteriores al de referencia que marca el software. 2.- Corrección manual de la distancia máxima y mínima entre 2 ondas R (como se muestra en la figura 25). 3.- Cambio de identificación de latidos considerados por el equipo como normales a artefactuados y viceversa. E igualmente con latidos considerados como extrasístoles supraventriculares o ventriculares (figura 26). Figura 25 . Falsa interpretación de la distancia RR máxima por el software al no valorar varios QRS normales. Figura 26 . Errónea interpretación de latidos normales y supraventriculares por parte del software del Holter VFC en enfermedad arterial coronaria estable: ivabradina frente a betabloqueantes 65 4.- Inclusión para la contabilidad de nuevos latidos no analizados previamente por el equipo (como en la figura 27) Figura 27 . No contabilización por parte del software de una extrasístole ventricular. VFC en enfermedad arterial coronaria estable: ivabradina frente a betabloqueantes 66 3.4.- BASE DE DATOS Se creó una base de datos SPSS 18.0 con las siguientes variables: A) VARIABLES CLÍNICAS 1.- Grupo (1 para ivabradina, 2 para betabloqueantes) 2.- Sexo (1 para masculino, 2 para femenino) 3.- Edad (variable cuantitativa, en años) 4.- Diabetes Mellitus (0 para no, 1 para sí) 5.- Hipertensión Arterial (0 para no, 1 para sí) 6.- Dislipemia (0 para no, 1 para sí) 7.- Tabaquismo (0 para no, 1 para sí, 2 para exfumador/a) 8.- Infarto de Miocardio previo (0 para no, 1 para sí) 9.- Angina de pecho en el momento de la inclusión (0 para no, 1 para sí) 10.- Revascularización Coronaria previa (0 para no, 1 para sí) 11.- Revascularización Coronaria completa (0 para no, 1 para sí) 12.-Tipo Revascularización coronaria (0 para no, 1 para Intervencionismo Coronario Percutáneo, 2 para Bypass coronario, 3 para ambas) 13.- Arteria Coronaria Derecha afectada (0 para no, 1 para sí) 14.- Arteria Coronaria Derecha revascularizada (0 para no, 1 para sí). B) VARIABLES DEL TRATAMIENTO FARMACOLÓGICO 15.- Tratamiento antitrombótico (0 para nada, 1 para antiagregación, 2 para doble antiagregación, 3 para anticoagulación oral, 4 para antiagregación + anticoagulación) VFC en enfermedad arterial coronaria estable: ivabradina frente a betabloqueantes 67 16.- Estatinas (0 para no, 1 para sí) 17.- Ezetimibe (0 para no, 1 para sí) 18.- Inhibidores del Sistema Renina-Angiotensina (0 para no, 1 para sí) 19.- Ivabradina (0 para no, 1 para sí) 20.- Dosis Ivabradina (1 para dosis baja: 5 mg/12h; 2 para dosis alta: 7,5 mg/12h) 21.- Betabloqueantes (0 para no, 1 para sí) 22.- Dosis Betabloqueantes (1 para dosis baja, 2 para dosis media, 3 para dosis alta 23.- Antagonistas del Calcio Dihidropiridínicos (0 para no, 1 para sí) 24.- Nitratos (0 para no, 1 para sí) 25.- Ranolazina (0 para no, 1 para sí) 26.- Trimetazidina (0 para no, 1 para sí) 27.- Diuréticos (0 para no, 1 para sí) 28.- Inhibidores de la Aldosterona (0 para no, 1 para sí) C) VARIABLES DEL REGISTRO HOLTER ECG 24 HORAS 29.- Frecuencia Cardiaca Mínima (latidos por minuto) 30.- Frecuencia Cardiaca Media (latidos por minuto) 31.- Frecuencia Cardiaca Máxima (latidos por minuto) 32.- Nº QRS totales en el registro de 24 horas 33.- Nº extrasístoles supraventriculares totales 34.- Nº extrasístoles ventriculares totales 35.- Tiempo excluido del análisis (%) VFC en enfermedad arterial coronaria estable: ivabradina frente a betabloqueantes 68 36.- NN Media (ms) D) VARIABLES DE VFC 37.- SDNN (ms) 38.- SDANN (ms) 39.- ASDNN (ms) 40.- rMSDD (ms) 41.- pNN50 (%) 42.- VLF (un) 43.- LF (un) 44.- HF (un) 45.- LF/HF (un) E) VARIABLES DE EVENTOS 46.- Eventos arrítmicos en el Holter (0 para no, 1 para sí) 47.- Tipo de evento arrítmico en el Holter (descriptivo) 48.- Seguimiento desde colocación del Holter a última visita cardiológica (meses). 49.- Eventos clínicos cardiovasculares en el seguimiento (0 para no, 1 para sí) 50.- Tipo de evento cardiovascular (descriptivo) VFC en enfermedad arterial coronaria estable: ivabradina frente a betabloqueantes 69 3.5.- METODOLOGÍA ESTADÍSTICA Se efectuaron los siguientes análisis estadísticos: 1) Determinación de los valores de normalidad de cada variable determinada, en ambos grupos de pacientes. Para las variables con distribución normal utilizaremos la media ± desviación estándar; mientras que se utilizará la mediana y el rango intercuartílico (percentil 25, percentil 75) para los parámetros que no tengan una distribución normal. 2) Comparación de los valores medios de cada parámetro de VFC entre el grupo 1 (ivabradina) y el grupo 2 (betabloqueantes), con el fin de demostrar si existen diferencias estadísticamente significativas. Esta comparación se efectuó mediante el test de t de Student para las variables que muestren una distribución normal, y mediante el test no paramétrico U de Mann Whitney para las variables que no estén normalmente distribuidas. Se considerará que existen diferencias estadísticamente significativas si p es <0,05 3) Las comparaciones en cuanto a las características clínicas basales entre ambos grupos se realizaron con el método de Chi cuadrado para variables dicotómicas. 4) Aquellas medidas de la VFC que se asocien estadísticamente con la aparición de eventos clínicos en la cardiopatía isquémica estable serán analizadas mediante el análisis de regresión logística para identificar cuál de ellas es un predictor independiente de eventos. VFC en enfermedad arterial coronaria estable: ivabradina frente a betabloqueantes 70 SECCIÓN 4 RESULTADOS VFC en enfermedad arterial coronaria estable: ivabradina frente a betabloqueantes 71 4) RESULTADOS 4.1.- CARACTERÍSTICAS BASALES DE LOS PACIENTES Como se muestra en la tabla 11, no hubo diferencias estadísticamente significativas entre las características basales de las dos muestras. CARACTERÍSTICA CLÍNICA Grupo Ivabradina (n= 31) Grupo Betabloqueantes (n= 46) p Edad media (años) 61 ± 10 62 ± 11 0,47 Género ♂ 24 (77,4%) 30 (65,2%) 0,31 Diabetes Mellitus 13 (41,9%) 14 (30,4%) 0,34 Hipertensión Arterial 22 (70,9%) 30 (65,2%) 0,44 Dislipemia 22 (70,9%) 28 (60,9%) 0,47 Infarto de Miocardio previo 15 (48,4%) 24 (52,2%) 0,82 Angina de pecho clínica 24 (77,4%) 31 (67,4%) 0,44 Revascularización coronaria 25 (80,6%) 39 (84,8%) 0,76 Revascularización coronaria incompleta 17 (58,6%) 22 (50%) 0,48 Afectación de ACD 21 (67,7%) 23 (50%) 0,2 48 44 140 109 Tabla 11 . Características clínicas basales en ambos grupos y análisis estadístico comparativo VFC en enfermedad arterial coronaria estable: ivabradina frente a betabloqueantes 72 4.1.1.- EDAD Y GÉNERO Esta variable cuantitativa mostró una distribución normal. No hubo diferencias significativas entre la edad media de ambos grupos: grupo de ivabradina 61 ± 10 años [45-84] versus grupo ivabradina 62 ± 11 años [38-86] con p=0,47. Tampoco hubo diferencias significativas en el género de los pacientes entre los grupos de nuestra muestra, aunque con ligero porcentaje mayor de varones en el grupo de ivabradina (77,4% vs 65,2%). 4.1.2.- FACTORES DE RIESGO CARDIOVASCULAR Tampoco hubo diferencias estadísticamente significativas en el porcentaje de pacientes diabéticos (41,9% en el grupo de ivabradina vs 30,4% en el grupo de betabloqueantes; con p= 0,34), ni hipertensos (70,9% en el grupo de ivabradina vs 65,2% en el grupo de betabloqueantes; con p= 0,44), ni dislipémicos (70,9% en el grupo de ivabradina vs 60,9% en el grupo de betabloqueantes; con p= 0,47). 4.1.3.- ANTECEDENTES PATOLÓGICOS CARDIOVASCULARES El porcentaje de pacientes con antecedentes de infarto de miocardio previo fue similar en ambos grupos (48,4 % en el grupo de ivabradina versus 52,2 % en el grupo de betabloqueantes; con p = 0,8). En ambos grupos existió un alto porcentaje de pacientes que habían sido sometidos a revascularización coronaria: 80,6% en el grupo de ivabradina versus 84,8% en el grupo de betabloqueantes, pero sin diferencias significativas entre ellas (p= 0,76). VFC en enfermedad arterial coronaria estable: ivabradina frente a betabloqueantes 73 Dentro de los pacientes revascularizados coronariamente, tampoco hubo diferencias entre los que poseían una revascularización incompleta: 58,6% en el grupo de ivabradina versus 50% en el grupo de betabloqueantes, con p = 0,49. También se analizó si los pacientes tenían afectada de manera significativa la arteria coronaria derecha (ACD), por ser la arteria coronaria que con más frecuencia irriga al nodo sinusal y auriculoventricular. Aunque es cierto que esta aseveración depende de la arteria coronaria dominante en cada paciente (derecha o izquierda), tampoco se hallaron diferencias estadísticamente significativas entre ambos grupos en lo referente a la afectación de la ACD. 4.1.4.- PARÁMETROS BIOQUÍMICOS Y TRATAMIENTO FARMACOLÓGICO COADYUVANTE A continuación, en la tabla 12 se exponen los resultados y análisis comparativo de parámetros analíticos y del tratamiento farmacológico coadyuvante que poseían los pacientes en el momento de la inclusión en el estudio. Otras Variables Grupo Ivabradina (n = 31) Grupo Betabloqueantes (n = 46) P ISRAA (%) 22 (71%) 38 (82,6%) 0,27 Antagonistas del Calcio Dihidropiridínicos (%) 9 (29%) 15 (32,6%) 0,81 Nitratos (%) 12 (38,7%) 22 (47,8%) 0,49 Ranolazina (%) 2 (6,5%) 6 (13%) 0,46 Trimetazidina (%) 1 (3,2%) 2 (4,3%) 1,00 Diuréticos (%) 5 (16,1%) 8 (17,4%) 1,00 VFC en enfermedad arterial coronaria estable: ivabradina frente a betabloqueantes 80 A continuación, en la figura 33 se representan los histogramas de frecuencia de distribución de SDNN para cada uno de los grupos. En estas gráficas se puede observar que en el grupo de ivabradina hay mucho mayor porcentaje de distribución de pacientes con SDNN >100 ms que en el grupo de betabloqueantes, desplazándose la representación de la curva gaussiana hacia la derecha (hacia valores más elevados de SDNN). Figura 33. Histogramas de frecuencia de distribución de la SDNN en ambos grupos. VFC en enfermedad arterial coronaria estable: ivabradina frente a betabloqueantes 81 SDANN SDANN corresponde a la desviación estándar de la media de los intervalos RR, medidos cada 5 minutos durante todo el registro. También se expresa en ms. Sigue una distribución no normal en las muestras estudiadas, con una mediana (rango intercuartílico) de 134 (114 – 156) ms para el grupo de ivabradina versus 99 (75 – 117) ms para el grupo de betabloqueantes. Entre ambos grupos se aprecia una diferencia estadísticamente significativa (p<0,001) (figura 34). GRUPO BETABLOQUEANTESIVABRADINA SDANN (ms) 200 150 100 50 Figura 34. Diagrama de cajas de Box para la comparación de SDANN entre ambos grupos. p < 0,001 VFC en enfermedad arterial coronaria estable: ivabradina frente a betabloqueantes 82 En la figura 35 que representa la frecuencia de distribución de los valores de SDANN en ambos grupos, se aprecia claramente que en el grupo de ivabradina predominan los pacientes con valores de SDANN más altos. Figura 35. Comparación de los histogramas de frecuencia de distribución de SDANN para cada uno de los grupos de estudio. VFC en enfermedad arterial coronaria estable: ivabradina frente a betabloqueantes 83 ASDNN ASDNN corresponde a la media de las derivaciones estándar de todos los intervalos RR tomados cada 5 minutos sobre un registro de 24 horas. Se expresa en ms. Las muestras siguen una distribución no normal, con una mediana (rango intercuartílico) de 48 (41 – 65) ms para el grupo de ivabradina; versus 45 (33 – 60) ms para el grupo de betabloqueantes. Entre ambos grupos no se aprecia diferencias estadísticamente significativas (p= 0,14) (figura 39). GRUPO BETABLOQUEANTESIVABRADINA ASDNN (ms) 100 80 60 40 20 0 Figura 36. Diagramas de cajas para la comparación de ASDNN. p = 0,14 VFC en enfermedad arterial coronaria estable: ivabradina frente a betabloqueantes 84 rMSDD (Root-mean squared successive difference) Equivale a la raíz cuadrada de la media de la suma de las diferencias de los intervalos RR elevados al cuadrado. Se mide en ms. Las muestras siguen una distribución simétrica (prueba de Levene para la igualdad de varianzas con p=0,9) con una media ± desviación estándar de 30 ± 11 ms [14 - 53] para el grupo de ivabradina versus 28 ± 11 ms [9 - 50] para el grupo de betabloqueantes. Entre ambos grupos no se aprecia diferencias estadísticamente significativas (p= 0,38) (Figura 37). GRUPO BETABLOQUEANTESIVABRADINA rMSDD (ms) 60 50 40 30 20 10 0 Figura 37. Diagrama de cajas para la comparación de rMSDD. p = 0,38 VFC en enfermedad arterial coronaria estable: ivabradina frente a betabloqueantes 85 pNN50 Este parámetro corresponde al número de pares de intervalos RR adyacentes con diferencias inferiores a 50 mseg dividido entre el número total de intervalos RR. Se mide en %. Las muestras siguen una distribución no normal, con una mediana (rango intercuartílico) de 5,9 (2,5 – 12,1) % para el grupo de ivabradina; versus 5,6 (1,92 – 12,62) % para el grupo de betabloqueantes. Entre ambos grupos no se aprecian diferencias estadísticamente significativas (p= 0,57). GRUPO BETABLOQUEANTESIVABRADINA pNN50 30,0 25,0 20,0 15,0 10,0 5,0 0,0 Figura 38. Diagrama de Cajas de Box para la comparación de pNN50. p = 0,57 VFC en enfermedad arterial coronaria estable: ivabradina frente a betabloqueantes 86 4.3.2.- PARÁMETROS DE LA VFC EN EL DOMINIO DE FRECUENCIA VLF Muy baja frecuencia (Very Low Frecuency: VLF), comprende las frecuencias entre 0,003 y 0,04 Hz (es decir, expresan aquellas variaciones cíclicas que se repiten cada ciertos minutos u horas). Se empleó unidades normalizadas (un) como método de medición. Las muestras tienen una distribución no normal para este parámetro. El grupo de ivabradina posee una mediana (rango intercuartílico) de 27 (23 – 36) un; versus 25 (17 – 33) un para el grupo de betabloqueantes. Entre ambos grupos no se aprecian diferencias estadísticamente significativas (p= 0,19) (figura 39). GRUPO BETABLOQUEANTESIVABRADINA VLF (un) 60,00 40,00 20,00 0,00 2 Figura 39. Diagrama de cajas para VLF entre ambos grupos. p = 0,19 VFC en enfermedad arterial coronaria estable: ivabradina frente a betabloqueantes 87 LF Baja frecuencia (Low Frecuency: LF): comprende las frecuencias entre 0,04 y 0,15 Hz (variaciones cíclicas que se repiten cada 10-20 seg). Las muestras tienen una distribución no normal. El grupo de ivabradina posee una mediana (rango intercuartílico) de 17 (14 – 22) un; versus 16 (9 – 23) un para el grupo de betabloqueantes. Entre ambos grupos no se aprecian diferencias estadísticamente significativas (p= 0,21). Como se muestra en la figura 40, el grupo de pacientes tratados con betabloqueantes tiene una tendencia a valores más bajos de LF (lo cual significa menor tono simpático) pero sin alcanzar diferencias con significación estadística. GRUPO BETABLOQUEANTESIVABRADINA LF (un) 40,00 30,00 20,00 10,00 0,00 Figura 40. Diagrama de cajas para la variable LF entre ambos grupos. p = 0,21 VFC en enfermedad arterial coronaria estable: ivabradina frente a betabloqueantes 88 HF Alta frecuencia (High Frecuency: HF) comprende las frecuencias entre 0,15 y 0,4 Hz (es decir, variaciones que se repiten cada 2,5 a 6,6 seg). En nuestro estudio la medimos como unidades normalizadas (un) Las muestras tienen una distribución no normal. El grupo de ivabradina posee una mediana (rango intercuartílico) de 11 (8 – 15) un; versus 9 (7 – 14) un para el grupo de betabloqueantes. Tampoco existen diferencias estadísticamente significativas entre ambos grupos (p= 0,4). Como se muestra en la figura 41, aaunque no existen diferencias estadísticamente significativas, el grupo de pacientes tratados con ivabradina presentó valores ligeramente más altos, traduciendo un mayor tono parasimpático en dicho grupo . GRUPO BETABLOQUEANTESIVABRADINA HF (un) 25,00 20,00 15,00 10,00 5,00 0,00 Figura 41. Diagrama de cajas para la variable HF entre ambos grupos. p = 0,4 VFC en enfermedad arterial coronaria estable: ivabradina frente a betabloqueantes 89 LF/HF Los componentes LF y HF también se pueden expresar en forma de su cociente, siendo éste un indicador bien definido del balance simpático-vagal. Valores altos de este cociente sugieren un predominio de la actividad simpática, mientras que valores bajos apuntarían a un predominio vagal. Las muestras tienen una distribución normal según la prueba de Levene para igualdad de las varianzas (p= 0,2). El grupo de ivabradina posee una media ± desviación típica de 1,6 ± 0,4 un [0,8 - 2,5], versus 1,5 ± 0,5 un [0,9 - 2,7] para el grupo de betabloqueantes. Tampoco existen diferencias estadísticamente significativas entre ambos grupos (p= 0,19) (figura 42). GRUPO BETABLOQUEANTESIVABRADINA LF/HF 3,00 2,50 2,00 1,50 1,00 0,50 Figura 42. Diagrama de cajas para la relación LF/HF entre ambos grupos. p = 0,19 VFC en enfermedad arterial coronaria estable: ivabradina frente a betabloqueantes 96 DIABÉTICOS BETABLOQUEANTESIVABRADINA SDNN (ms) 175 150 125 100 75 DIABÉTICOS BETABLOQUEANTESIVABRADINA SDANN (ms) 150 125 100 75 50 . DIABÉTICOS BETABLOQUEANTESIVABRADINA LF/HF (un) 2,50 2,00 1,50 1,00 0,50 DIABÉTICOS BETABLOQUEANTESIVABRADINA FC media (spm) 80 75 70 65 60 55 50 Figura 44 (arriba a la izquierda): Diagrama de cajas comparando la SDNN entre los pacientes diabéticos de ambos grupos. Figura 45 (arriba a la derecha): Diagrama de cajas comparando la SDANN. Figura 46 (abajo a la izquierda): Diagrama de cajas comparando la relación LF/HF. Figura 47 (abajo a la derecha): Diagrama de cajas comparando la frecuencia cardiaca media del registro Holter de 24 horas. p = 0,75 p = 0,009 p = 0,002 p < 0,001 VFC en enfermedad arterial coronaria estable: ivabradina frente a betabloqueantes 97 b) COMPARACIÓN DE LA VFC ENTRE LOS PACIENTES NO DIABÉTICOS DE AMBOS GRUPOS Los resultados en este subestudio exploratorio son similares a los del estudio principal; ya que no se aprecian diferencias ni en la edad media de los pacientes ni en el control de la frecuencia cardiaca media durante el registro Holter de 24 horas (ni en la NN Media), y sin embargo, el subgrupo de pacientes no diabéticos tratados con ivabradina obtuvo valores significativamente mayores de SDNN y SDANN que los no diabéticos tratados con betabloqueantes, sin diferencias en el resto de parámetros de la VFC ni en la relación LF/HF. En la tabla 15 se muestran los resultados obtenidos y su análisis comparativo. Edad, parámetros del Holter y de VFC No diabéticos grupo Ivabradina (n= 18) No diabéticos grupo Betabloqueantes (n=32 ) p Edad (años) 59 ± 10 62 ± 12 0,37 FC media en Holter (spm) 64 ± 8 66 ± 9 0,45 FC mínima en Holter (spm) 44 ± 7 46 ± 6 0,44 FC máxima en Holter (spm) 106 ± 15 111 ± 21 0,47 NN Media (ms) 954 ± 98 928 ± 123 0,44 VFC en enfermedad arterial coronaria estable: ivabradina frente a betabloqueantes 98 SDNN (ms) 150 ± 43 122 ± 30 0,009 SDANN (ms) 135 ± 44 106 ± 28 0,02 ASDNN (ms) 57 ± 19 49 ± 18 0,14 rMSDD (ms) 32 ± 11 30 ± 12 0,4 pNN50 (%) 8,1 (6 – 14) 8,4 (6 – 11) 0,58 VLF (un) 30 ± 12 27 ± 11 0,36 LF (un) 20 (15 – 28) 17 (14 – 22) 0,27 HF (un) 13 ± 6 12 ± 6 0,53 LF/HF (un) 1,6 ± 0,4 1,5 ± 0,4 0,36 En este subestudio, las gráficas (figuras 48 a 51) no muestran una diferencia tan llamativa como en el anterior, pero siguen existiendo valores de SDNN Y SDANN significativamente mayores en los pacientes no diabéticos tratados con ivabradina versus betabloqueantes. Tabla 15. Tabla comparativa de los parámetros de la VFC, del registro Holter y de la edad media entre los pacientes no diabéticos de ambos grupos (ivabradina y betabloqueantes). VFC en enfermedad arterial coronaria estable: ivabradina frente a betabloqueantes 99 No diabéticos BETABLOQUEANTESIVABRADINA SDNN (ms) 250 200 150 100 50 No diabéticos BETABLOQUEANTESIVABRADINA SDANN (ms) 200 150 100 50 No diabéticos BETABLOQUEANTESIVABRADINA LF/HF 3,00 2,50 2,00 1,50 1,00 0,50 No diabéticos BETABLOQUEANTESIVABRADINA FC media 90 80 70 60 50 Figura 48 (arriba a la izquierda): Diagrama de cajas comparando la SDNN entre los pacientes no diabéticos de ambos grupos. Figura 49 (arriba a la derecha): Diagrama de cajas comparando la SDANN. Figura 50 (abajo a la izquierda): Diagrama de cajas comparando la relación LF/HF. Figura 51 (abajo a la derecha): Diagrama de cajas de comparando la frecuencia cardiaca media del registro Holter de 24 horas en los mismos subgrupos p = 0,36 p = 0,45 p = 0,009 p = 0,02 VFC en enfermedad arterial coronaria estable: ivabradina frente a betabloqueantes 100 c) COMPARACIÓN DE LA VFC ENTRE LOS PACIENTES DIABÉTICOS Y NO DIABÉTICOS DENTRO DEL GRUPO DE BETABLOQUEANTES En este tercer subestudio exploratorio dentro del grupo de pacientes tratados con betabloqueantes, los diabéticos tenían valores significativamente menores de SDNN y SDANN que los no diabéticos, sin diferencias estadísticamente significativas en el resto de parámetros de la VFC, tal como muestra la tabla 16. Los pacientes no diabéticos tenían un mejor control de la FC media durante el registro Holter de 24 horas, que roza la significación estadística. Edad, parámetros del Holter y de VFC Diabéticos grupo betabloqueantes (n= 14) No diabéticos grupo betabloqueantes (n=32 ) p Edad (años) 62 ± 10 62 ± 12 0,92 FC media en Holter (spm) 73 ± 8 66 ± 9 0,053 FC mínima en Holter (spm) 52 ± 5 46 ± 6 0,016 FC máxima en Holter (spm) 117 (90 – 138) 108 (101 – 119) 0,82 NN Media (ms) 775 (746 – 913) 921 (871 – 976) 0,07 SDNN (ms) 101 ± 34 122 ± 30 0,04 SDANN (ms) 68 (61 – 85) 108 (99 – 124) 0,01 ASDNN (ms) 32 (29 – 41) 54 (41 – 58) 0,18 VFC en enfermedad arterial coronaria estable: ivabradina frente a betabloqueantes 101 rMSDD (ms) 24 ± 8 30 ±12 0,15 pNN50 (%) 2,4 (0,9 – 6) 8,5 (5,6 – 12,1) 0,25 VLF (un) 18 (16 – 23) 30 (22 – 32) 0,24 LF (un) 10 (8 – 14) 17 (13 – 23) 0,49 HF (un) 8,6 (6,6 – 9,5) 11,6 (9,3 – 14,6) 0,33 LF/HF (un) 1,6 ± 0,6 1,5 ± 0,4 0,27 En las siguientes figuras (52 a 55) se aprecian los valores significativamente mayores de SDNN y SDANN en los pacientes no diabéticos versus los diabéticos dentro del grupo tratados con betabloqueantes. La frecuencia cardiaca media de los registros Holter fue menor en el subgrupo de no diabéticos, rozando la significación estadística. Grupo BETABLOQUEANTES no diabetesDiabetes Mellitus SDNN (ms) 200 175 150 125 100 75 Grupo BETABLOQUEANTES no diabetesDiabetes Mellitus SDANN (ms) 180 160 140 120 100 80 60 Tabla 16. Tabla comparativa de los parámetros de la VFC, del registro Holter y de la edad media entre los pacientes diabéticos y no diabéticos del grupo bajo tratamiento con betabloqueantes. Figura 52 (izquierda): Diagramas de cajas de comparando la SDNN entre diabéticos y no diabéticos de los pacientes tratados con betabloqueantes. Figura 53 (derecha): Diagramas de cajas de Box comparando la SDNN. p = 0,04 p = 0,01 VFC en enfermedad arterial coronaria estable: ivabradina frente a betabloqueantes 102 Grupo BETABLOQUEANTES no diabetesDiabetes Mellitus LF/HF 3,00 2,50 2,00 1,50 1,00 0,50 Grupo BETABLOQUEANTES no diabetesDiabetes Mellitus FC media (spm) 90 80 70 60 50 Figura 54 (izquierda): Diagrama de cajas de comparando la relación LF/HF en los mismos subgrupos. Figura 55 (derecha): Diagrama de cajas de Box comparando la frecuencia cardiaca media de los registros Holter de 24 horas p = 0,27 p = 0,053 VFC en enfermedad arterial coronaria estable: ivabradina frente a betabloqueantes 103 d) COMPARACIÓN DE LA VFC ENTRE LOS PACIENTES DIABÉTICOS Y NO DIABÉTICOS DENTRO DEL GRUPO DE IVABRADINA En este último análisis exploratorio no se observaron diferencias significativas en ninguno de los parámetros de la VFC ni en el control de la frecuencia cardiaca media de los registros Holter de 24 horas, tal como sí ocurría a favor de los no diabéticos en el grupo tratado con betabloqueantes. En la Tabla 17 se reflejan los resultados. Edad, parámetros del Holter y VFC Diabéticos grupo Ivabradina (n= 13) No diabéticos grupo Ivabradina (n=18 ) P Edad (años) 63 ± 10 59 ± 10 0,37 FC media en Holter (spm) 64 ± 6 64 ± 8 0,99 FC mínima en Holter (spm) 42 ± 3 44 ± 7 0,32 FC máxima en Holter (spm) 105 ± 12 106 ± 15 0,87 NN Media (ms) 958 (888 – 1011) 961 (893 – 1002) 0,72 SDNN (ms) 144 ± 18 150 ± 43 0,66 SDANN (ms) 134 ± 17 135 ± 44 0,94 ASDNN (ms) 47 ± 10 57 ± 19 0,09 rMSDD (ms) 25 (21 – 34) 32 (27 – 39) 0,13 pNN50 (%) 4,4 (2,6 – 11,6) 8,4 (6 – 15) 0,12 VFC en enfermedad arterial coronaria estable: ivabradina frente a betabloqueantes 104 VLF (un) 27 ± 5 30 ± 12 0,4 LF (un) 17 (14 – 18) 21 (15 – 29) 0,3 HF (un) 10 ± 4 13 ± 6 0,21 LF/HF (un) 1,7 ± 0,5 1,6 ± 0,4 0,45 Las gráficas de este último subestudio (figuras 56 a 59) se representan a continuación y no muestran diferencias significativas entre ambos subgrupos. Grupo IVABRADINA No diabetesDiabetes Mellitus SDNN (ms) 250 200 150 100 50 Grupo IVABRADINA No diabetesDiabetes Mellitus SDANN (ms) 220 200 180 160 140 120 100 80 Grupo IVABRADINA No diabetesDiabetes Mellitus LF/HF (un) 2,50 2,00 1,50 1,00 0,50 Grupo IVABRADINA No diabetesDiabetes Mellitus FC media (spm) 80 75 70 65 60 55 50 Figura 56 (arriba a la izquierda): Diagrama de cajas de comparando la SDNN entre los pacientes diabéticos y no diabéticos dentro del grupo bajo tratamiento con ivabradina. Figura 57 (arriba a la derecha): Diagrama de cajas comparando la SDANN. Figura 58 (abajo a la izquierda): Diagrama de cajas de comparando la relación LF/HF . Figura 59 (abajo a la derecha): Diagrama de cajas comparando la FC Media de los Holter ECG. Tabla 17. Tabla comparativa de los parámetros de la VFC, del registro Holter y de la edad media entre los pacientes diabéticos y no diabéticos del grupo bajo tratamiento con ivabradina. p = 0,66 p = 0,94 p = 0,45 p = 0,99 VFC en enfermedad arterial coronaria estable: ivabradina frente a betabloqueantes 105 SECCIÓN 5 DISCUSIÓN VFC en enfermedad arterial coronaria estable: ivabradina frente a betabloqueantes 112 No hubo diferencias significativas en los niveles de Hb1Ac de la subpoblación diabética en cada grupo: media de Hb1Ac 6,8% en el grupo de diabéticos tratados con ivabradina versus 7,3% en el grupo de diabéticos tratados con betabloqueantes (p=0,32). 3) RESPECTO AL CONTROL DE LA FRECUENCIA CARDIACA EN EL REGISTRO HOLTER DE 24 HORAS El factor más influyente sobre la VFC es la propia frecuencia cardiaca, con una relación inversamente proporcional, de forma que los registros con FC más bajas suelen asociarse con VFC más elevadas y viceversa. Esto es debido a que un mayor tono simpático conlleva una mayor frecuencia cardiaca y a su vez, una menor VFC. En cambio, una hipertonía vagal conlleva una menor frecuencia cardiaca y consecuentemente una mayor VFC. En el análisis de la frecuencia cardiaca media de los registros Holter de 24 horas no hubo diferencias estadísticamente significativas entre ambos grupos, lo cual es un hallazgo fundamental ya que sólo así se permite una comparación de la VFC entre ambos grupos sin que la frecuencia cardiaca sea un factor de confusión. Las actuales guías de la Sociedad Europea de Cardiología sobre el manejo de la enfermedad arterial coronaria estable remarcan la importancia de mantener a estos pacientes con una frecuencia cardiaca basal ≤ 60 spm, en un ECG realizado con el paciente en decúbito supino tras 5 minutos de reposo. En este estudio no tomamos como referencia la frecuencia cardiaca que el paciente presentaba en el ECG practicado en reposo en la consulta de Cardiología sino la frecuencia cardiaca media obtenida de su registro Holter de 24 horas, ya que ésta última es más representativa del control durante la vida real. También se tomó esta VFC en enfermedad arterial coronaria estable: ivabradina frente a betabloqueantes 113 decisión ya que la VFC estudiada fue la del registro de 24 horas y no la de una corta tira electrocardiográfica, la cual es escasamente representativa por su brevedad. 4) RESPECTO A LOS RESULTADOS EN LOS PARÁMETROS DE VFC La VFC se estudia con multitud de parámetros, pero sólo algunos de ellos han demostrado reiteradamente en la literatura científica ser predictores independientes de morbimortalidad cardiovascular. En concreto, se trata de SDNN, SDANN y de la relación LF/HF. En el otro extremo, hay parámetros de la VFC que aún no tienen una clara explicación fisiopatológica a día de hoy, como es por ejemplo la VLF. En este estudio se apreció que el grupo de pacientes con enfermedad coronaria crónica estable en tratamiento con ivabradina tenían unos valores significativamente mayores de SDNN y SDANN que el grupo tratado con betabloqueantes. No se apreciaron diferencias significativas en el resto de parámetros de la VFC. Ambos grupos obtuvieron unos valores medios de SDNN > 100 mseg, el cual fue el punto de corte por encima del cual se marcó como buen pronóstico en el estudio ATRAMI en pacientes postinfarto agudo de miocardio. No obstante, este estudio no es equiparable ya que son pacientes en la fase crónica y estabilizada de su cardiopatía isquémica. Respecto a los resultados comparativos en la relación LF/HF tampoco hubo diferencias significativas, aunque se observaron valores ligeramente menores en el grupo de betabloqueantes. Esta relación expresa el balance entre el tono simpático (representado por LF) y el parasimpático (representado por HF) por lo que valores más pequeños contribuyen a una mejor VFC. VFC en enfermedad arterial coronaria estable: ivabradina frente a betabloqueantes 114 En el grupo de pacientes tratados con betabloqueantes se apreció una tendencia hacia menores valores de LF que en el grupo con ivabradina (p = NS), lo que traduce un mayor bloqueo del sistema nervioso simpático. En cambio, se observó una tendencia a valores más altos de HF (p= NS) en el grupo tratado con ivabradina que en el de betabloqueantes, interpretable por una mayor preservación de la actividad parasimpática en este grupo. Finalmente, la relación LF/HF queda compensada y esa es la explicación por la que no se observan diferencias significativas en este otro parámetro. Ivabradina y betabloqueantes son fármacos cronotrópicos negativos, y sólo por dicho motivo deben provocar una mejoría de la VFC en sus pacientes, ya que la relación entre VFC y FC es inversamente proporcional. Los betabloqueantes bloquean el sistema nervioso simpático y con ello provocan un balance favorable en el equilibrio simpático/parasimpático que regula la frecuencia cardiaca y la VFC. Sobre la ivabradina apenas existe documentación científica sobre su efecto en la VFC ni en el balance simpático/parasimpático a nivel del nodo sinusal. Sin embargo, hemos comprobado en nuestro estudio un efecto beneficioso de la ivabradina sobre la VFC superior al de los betabloqueantes. La posible explicación fisiopatológica de este resultado positivo en la VFC en el grupo bajo tratamiento con ivabradina es que ésta respeta más el equilibrio entre el sistema nervioso simpático y parasimpático a nivel del nodo sinusal. Por un lado, la ivabradina puede contrarrestar ligeramente el efecto que el sistema simpático ejerce sobre la pendiente de la fase 4 del potencial de acción: la liberación de norepinefrina por la activación simpática provoca una aceleración de la pendiente de la fase de despolarización diastólica. En este sentido, la ivabradina VFC en enfermedad arterial coronaria estable: ivabradina frente a betabloqueantes 115 contrarrestaría en cierta medida este efecto por su mecanismo de acción sobre la corriente I f 18 . Por otro lado, la ivabradina reforzaría los efectos positivos del sistema parasimpático, el cual también actúa aplanando la pendiente de esta fase de despolarización diastólica continua. A su vez, el sistema parasimpático también influye amortiguando al sistema simpático ya que provoca que haya una menor liberación de norepinefrina en respuesta a la actividad simpática. En cambio, los betabloqueantes tienen poco efecto sobre el sistema nervioso parasimpático, de ahí que la variable HF del dominio de la frecuencia sea mayor en el grupo de ivabradina. Lógicamente, los betabloqueantes producen un mayor bloqueo del sistema nervioso simpático que la ivabradina, de ahí que la variable LF del dominio de la frecuencia sea menor en el grupo de ivabradina. El sistema nervioso parasimpático es más determinante para la VFC que el tono simpático, tal como ocurre en sujetos sanos. La frecuente y conocida arritmia sinusal respiratoria, debida a la hipertonía vagal, podría servir como ejemplo de máxima VFC. El grupo de pacientes tratados con ivabradina obtuvo mejores resultados de los parámetros de la VFC que dependen del tono parasimpático: HF, rMSDD y pNN50; por lo que se puede concluir que la ivabradina respeta e incluso potencia los efectos beneficiosos del tono parasimpático sobre la VFC, y asimismo contrarresta ligeramente los efectos perjudiciales de la activación del sistema nervioso simpático sobre la VFC. Por otro lado, la eficacia de los betabloqueantes se ve bastante afectada por sus efectos a otros niveles: sobre la presión arterial, sobre las resistencias vasculares periféricas, etc. Estos efectos colaterales cuales pueden llevar a un uso de dosis inadecuadas de los mismos. Sin embargo, este hecho no ocurre con la ivabradina, la VFC en enfermedad arterial coronaria estable: ivabradina frente a betabloqueantes 116 cual es un fármaco cronotrópico negativo puro y la limitación de su uso se ve sólo restringida a la frecuencia cardiaca que se consiga, salvo raras excepciones (<1% de los casos clínicos reportados en ensayos clínicos 76 , se limitó su uso por fotodesopsias ya que en la retina también hay receptores I f ). Esto puede llevar a menos efectos contrarreguladores del balance simpático/parasimpático con el uso de ivabradina y por tanto, a una mejor VFC. 5) RESPECTO A LA COMPARACIÓN DE LA VFC EN LA POBLACIÓN DIABÉTICA TRATADA CON IVABRADINA VERSUS BETABLOQUEANTES. Este estudio no fue diseñado con este fin, y la población diabética que había en ambos grupos no alcanzaba el tamaño muestral mínimo calculado estadísticamente, por lo que no se pueden extraer conclusiones rotundas a este respecto. Por este motivo, este análisis fue incluido como objetivo secundario. En la muestra estudiada los pacientes diabéticos tratados con betabloqueantes tenían significativamente peores valores de VFC que los diabéticos tratados con ivabradina (con diferencias aún más llamativas que en el estudio de la muestra total), además de un peor control de la frecuencia cardiaca media durante el registro Holter. Estos mismos hallazgos también ocurrieron en la comparación entre los pacientes diabéticos con los no diabéticos del grupo de betabloqueantes; pero sin embargo, no se apreciaron diferencias en ningún parámetro de la VFC entre los diabéticos y no diabéticos del grupo de ivabradina, ni en la frecuencia cardiaca media del Holter. Los mejores valores de la VFC en los diabéticos tratados con ivabradina pudieran justificarse, entre otros factores, por el mejor control de la frecuencia cardiaca. VFC en enfermedad arterial coronaria estable: ivabradina frente a betabloqueantes 117 Esto puede llevar a pensar que en el grupo de diabéticos con betabloqueantes no se usaran dosis altas de los mismos. Sin embargo, el uso de betabloqueantes en este grupo de 14 pacientes fue el siguiente: 3 estaban con dosis bajas, 6 con dosis medias y 5 con dosis altas. En cambio, en el grupo de ivabradina, sólo 5 de sus pacientes diabéticos estaban con dosis alta de la misma y 8 estaban con dosis bajas. VFC en enfermedad arterial coronaria estable: ivabradina frente a betabloqueantes 118 SECCIÓN 6 LIMITACIONES VFC en enfermedad arterial coronaria estable: ivabradina frente a betabloqueantes 119 6. LIMITACIONES Las principales limitaciones de este trabajo es que se trata de un estudio observacional, retrospectivo, con pequeño tamaño muestral y poco seguimiento. Pese a todo ello, sirve para poder plantear una hipótesis que pueda servir para un futuro estudio aleatorizado. Aunque lo estudios observaciones no obtengan resultados tan precisos como los aleatorizados y nunca pueden pretender sustituir a éstos; su desarrollo es más asequible y rentable, por lo que son capaces de aportar la información necesaria y ser el soporte para el diseño de ensayos aleatorizados, tras haber explorado la viabilidad y utilidad de esta vía de trabajo. Para comparar la acción de ambos fármacos sobre la VFC habría que estudiar la VFC antes y después de iniciar el tratamiento con ivabradina o con betabloqueantes, para posteriormente realizar una comparación entre cuál de los dos tratamientos mejora más los parámetros de la VFC. Para ello, habría que partir de una población en la que se determine la VFC basal y después randomizar a dicha población a doble ciego a recibir ivabradina o betabloqueantes. VFC en enfermedad arterial coronaria estable: ivabradina frente a betabloqueantes 120 SECCIÓN 7 RELEVANCIA CLÍNICA VFC en enfermedad arterial coronaria estable: ivabradina frente a betabloqueantes 121 7.- RELEVANCIA CLÍNICA Este estudio versa sobre un tema original y abre la puerta a continuar la investigación sobre la VFC y la relevancia de este parámetro en la cardiopatía isquémica estable. Asimismo, plantea cuestiones fisiopatológicas y farmacológicas de interés. Permite sentar las bases para futuros estudios en los que se deban incluir otros fármacos antianginosos cronotrópicos negativos como los calcioantagonistas, o un nuevo grupo de pacientes tratados con ivabradina y betabloqueantes. También sería interesante incluir en el estudio comparativo a un grupo de sujetos sin enfermedad coronaria conocida. Se ha de conseguir mayor tamaño muestral y mayor seguimiento clínico de la serie para llegar a conclusiones que puedan plantear cambios en la práctica clínica. En el ámbito de la enfermedad arterial coronaria estable, los resultados de este trabajo pueden suponer un aspecto diferenciador entre estos dos fármacos antianginosos. En base a estos resultados, la ivabradina podría tener unos efectos beneficiosos adicionales sobre los betabloqueantes en términos de mejorar la VFC, que es un parámetro que ha demostrado ser predictor de mejor pronóstico clínico en otros ámbitos de la cardiopatía isquémica, por lo que, ante una reducción similar de la frecuencia cardiaca (primer objetivo de las Guías de Práctica Clínica), la ivabradina ofrece un beneficio adicional sobre los betabloqueantes. VFC en enfermedad arterial coronaria estable: ivabradina frente a betabloqueantes 128 SECCIÓN 10 BIBLIOGRAFÍA VFC en enfermedad arterial coronaria estable: ivabradina frente a betabloqueantes 129 10.- BIBLIOGRAFÍA 1. Verrier RL, Tan A. Heart rate, autonomics markers and cardiac mortality. Heart Rhythm 2009; 6 (11 Suppl): 68-75. 2. 2.- Pfeffer MA, Swedberg K, Granger BG y col. CHARM Investigators and Committees. Effects of candesartan on mortality and morbidity in patients with chronic heart failure: the CHARM-Overall programme. Lancet 2003; 6 (362): 759-766. 3. Fox K, Ford I, Steg PG y col. Heart rate as a prognostic risk factor in patients with coronary artery disease and left-ventricular systolic dysfunction (BEAUTIFUL) a subgroup analysis of a randomized controlled trial. Lancet 2008; 372: 817-21. 4. Böhm M, Swedberg K, Komajda M. SHIFT Investigators. Heart rate as a risk factor in chronic heart failure (SHIFT): the association between heart rate and outcomes in a randomised placebo-controlled trial. Lancet 2010 Sep 11; 376: 886-894. 5. Mensink GG, Hoffmeister H. The relationship between resting heart rate and allcause, cardiovascular and cancer mortality. Eur Heart J. 1997; 18: 1404-10. 6. Gillman MW, Kannel WB, Belanger A y col. Influence of heart rate on mortality VFC en enfermedad arterial coronaria estable: ivabradina frente a betabloqueantes 130 among persons with hypertension: The Framingham Study. Am Heart J 1993; 125 (4): 1148-51. 7. Hjalmarson A, Gilpin E, Kjekshus J y col. Influence of heart rateo n mortality after acute myocardial infarction. Am J Cardiol 1990; 65: 547-53. 8. Goldberg RJ, Larson M, Levy D. Factors associated with survival to 75 years of age in middle-aged men and women. The Framingham Study. Arch Intern Med. 1996; 156: 505-9. 9. Wilhelmsen L, Berglund G, Elmfeldt D y col. The multifactor primary prevention trial in Goteborg, Sweden. Eur Heart J. 1986; 7: 279-88. 10. Diaz A, Bourassa MG, Guertin MC y col. Long-term prognostic value of resting heart rate in patients with suspected or proven coronary artery disease. Eur Heart J 2005; 26: 967-74. 11. Fosbol EL y col for The Danish Investigations and Arrhythmia ON Dofetilide (DIAMOND) study. Long-term prognostic dysfunction in connection with either heart failure or myocardial infarction. The DIAMOND Study. Int J Cardiol 2010; 140 (3): 279-86. 12. Heidland UE, Strauer BE. Left ventricular muscle mass and elevated heart rate are associated with coronary plaque disruption. Circulation 2001; 104: 1477-82. VFC en enfermedad arterial coronaria estable: ivabradina frente a betabloqueantes 131 13. Beere PA, Glagov S, Zarins CK. Retarding effect of lowered heart rate on coronary atherosclerosis. Science. 1984; 226: 180-2. 14. DiFrancesco D. Funny channels in the control of cardiac rhythm and mode of action of selective blockers. Pharmacol Res. 2006; 53: 399-406. 15. Di Francesco D, Borer J.S. The funny current: cellular basis for the control of heart rate. Drugs. 2007; 67 Suppl 2: 15-24. 16. Malik M, Camm AJ. Heart rate variability. Clin Cardiol 1990; 13: 570-576. 17. Verrier RL, Tan A. Heart Rate, autonomic markers, and cardiac mortality. Heart Rhythm 2009 Nov; 6 (11 Suppl): S68-75. 18. Task Force of The European Society of Cardiology and The North American Society of Pacing and Electrophysiology. Heart rate variability. Standards of measurement, physiological interpretation and clinical use. Eur Heart J 1996; 17: 354-381. 19. Buccelletti E, Gilardi E, Scaini E. Heart rate variability and myocardial infarction: systematic literature review and metanalysis. Eur Rev Med Pharmacol Sci. 2009 Jul-Aug; 13(4): 299-307. VFC en enfermedad arterial coronaria estable: ivabradina frente a betabloqueantes 132 20. Sztajzel J. Heart rate variability: a noninvasive electrocardiographic method to measure the autonomic nervous system. Swiss Med Wkly. 2004 Sep 4; 134 (35- 36): 514-22. 21. American Collegue of Cardiology Cardiovascular Technology Assessment Committee. Heart rate variability for risk stratification of life-threatening arrhythmias. J Am Coll Cardiol 1993; 22: 948-950. 22. Kiviniemi AM, Tulppo MP, Wichterle D. Novel spectral indexes of heart rate variability as predictors of sudden and non-sudden cardiac death after an acute myocardial infarction. Ann Med. 2007; 39(1): 54-62. 23. Nolan J, Batin PD, Andrews R y col. Prospective Study of Heart Rate Variability and Mortality in Chronic Heart Failure : Results of the United Kingdom Heart Failure Evaluation and Assessment of Risk Trial (UK-Heart). Circulation 1998;98:1510-1516. 24. Stys A, Stys T. Current clinical applications of heart rate variability. Clin Cardiol. 1998 Oct; 21 (10): 719-24. 25. Sredniawa B, Musialik-Lydka A, Herdyńska-Was M. The assessment and clinical significance of heart rate variability. Pol Merkur Lekarski. 1999 Dec; 7 (42): 283-8. VFC en enfermedad arterial coronaria estable: ivabradina frente a betabloqueantes 133 26. Hohnloser SH, Klingenheben T, Zabel M. Heart rate variability used as an arrhythmia risk stratifier after myocardial infarction. Pacing Clin Electrophysiol. 1997 Oct; 20(10 Pt 2): 2594-601. 27. Wolf MN, Varigos GA, Hunt D y col. Sinus arrhythmia in acute myocardial infarction. Med J Australia 1978; 2: 52-3 28. Kleiger RE, Miller JP, Bigger JT, Moss AJ, and the Multicenter Post-Infarction Research Group. Decreased heart rate variability and its association with increased mortality after acute myocardial infarction. Am J Cardiol 1987; 59: 256-62. 29. Farrell TG, Bashir Y, Cripps T, y col. Risk stratification for arrhythmic events in postinfarction patients based on heart rate variability, ambulatory electrocardiographic variables and the signal-averaged electrocardiogram. JACC 1991; 18: 687-97. 30. Bigger JT, Fleiss JL, Steinman RC y col. Frequency domain measures of heart rate variability and mortality after myocardial infarction. Circulation 1992; 85: 164 – 71. 31. La Rovere MT, Bigger JT Jr, Marcus FI, Baroreflex sensitivity and heart-rate variability in prediction of total cardiac mortality after myocardial infarction. ATRAMI (Autonomic Tone and Reflexes After Myocardial Infarction) VFC en enfermedad arterial coronaria estable: ivabradina frente a betabloqueantes 134 Investigators. Lancet. 1998 Feb 14; 351(9101): 478-84. 32. Casolo GC; Stroder P, Signorini y col. Heart rate variability during acute phase of myocardial infarction. Circulation 1992; 85: 2073-2079. 33. Kleiger RE, Miller JP, Bigger JT y col. The Multicenter Post-Infarction Research Group. Decreased heart rate variability and its association with increased mortality after acute myocardial infarction. Am J Cardiol 1987; 59: 256-262. 34. Stein PK. Assessing heart rate variability from real-world Holter reports. Card Electrophysiol Rev. 2002 Sep; 6(3): 239-44. 35. Kautzner J, Stovícek P, Anger Z, y col. Utility of short-term heart rate variability for prediction of sudden cardiac death after acute myocardial infarction. Acta Univ Palacki Olomuc Fac Med. 1998; 141: 69-73. 36. Ewing DJ. Heart rate variability: an important new risk factor in patients following myocardial infarction. Clin Cardiol. 1991 Aug; 14(8): 683-5. 37. Anfinsen OG, Aass H, Amlie JP. Heart rate variability. Parameters for risk stratification after myocardial infarction. Tidsskr Nor Laegeforen. 1997 Jan 30; 117 (3): 376-80. VFC en enfermedad arterial coronaria estable: ivabradina frente a betabloqueantes 135 38. Molgaard H, Hojberg S, Christiansen EH. The 24-hour heart rate variability. An important predictor of sudden death after myocardial infarction. Clin Cardiol. 1998 Oct; 21 (10): 719-724. 39. Kop WJ, Verdino RJ, Gottdiener JS y col. Changes in heart rate and heart rate variability before ambulatory ischemic events. J Am Coll Cardiol. 2001 Sep; 38(3): 742-9. 40. Pivatelli FC, Dos Santos MA, Fernandes GB, y col. Sensitivity, specificity and predictive values of linear and nonlinear indices of heart rate variability in stable angina patients. Int Arch Med. 2012 Oct 30; 5(1): 31. 41. Evrengul H, Tanriverdi H, Kose S, y col. The relationship between heart rate recovery and heart rate variability in coronary artery disease. Ann Noninvasive Electrocardiol. 2006 Apr; 11(2): 154-62. 42. Wennerblom B, Lurje L, Tygesen H, y col. Patients with uncomplicated coronary artery disease have reduced heart rate variability mainly affecting vagal tone. Heart 2000 Mar; 83(3): 290-4. 43. Rodrigues TR, Miranda RC, Lichter AP. Heart rate variability in myocardial infarction with and without malignant arrhythmias: comparison with heart transplant recipients and normal subjects. Pacing Clin Electrophysiol. 1996 Nov; 19: 1857-62. VFC en enfermedad arterial coronaria estable: ivabradina frente a betabloqueantes 136 44. Sands KE, Appel ML, Lilly LS y col. Power spectrum analysis of heart rate variability in human cardiac transplant recipients. Circulation 1989; 79: 76-82. 45. Panina G, Khot UN, Nunziata E, Assessment of autonomic tone over a 24-hour period in patients with congestive heart failure: relation between mean heart rate and measures of heart rate variability. Am Heart J. 1995 Apr; 129(4): 748-53. 46. Musialik-Łydka A, Sredniawa B, Pasyk S. Heart rate variability in heart failure. Kardiol Pol. 2003 Jan; 58 (1): 10-6. 47. Panina G, Khot UN, Nunziata E. Role of spectral measures of heart rate variability as markers of disease progression in patients with chronic congestive heart failure not treated with angiotensin-converting enzyme inhibitors. Am Heart J. 1996 Jan; 131(1): 153-7. 48. Aronson D, Mittleman MA, Burger AJ. Measures of heart period variability as predictors of mortality in hospitalized patients with decompensated congestive heart failure. Am J Cardiol. 2004 Jan 1; 93(1): 59-63. 49. Ponikowski P, Anker SD, Chua TP. Depressed heart rate variability as an independent predictor of death in chronic congestive heart failure secondary to ischemic or idiopathic dilated cardiomyopathy. Am J Cardiol. 1997 Jun 15; 79(12): 1645-50. VFC en enfermedad arterial coronaria estable: ivabradina frente a betabloqueantes 137 50. Markuszewski L, Bissinger A. Application of heart rate variability in prognosis of patients with diabetes mellitus. Pol Merkur Lekarski. 2005 Oct; 19(112): 548- 52. 51. Tsuji H, Venditti FJ, Manders ES y col. Reduced heart rate variability and mortality risk in an elderly cohort: the Framingham Study. Circulation 1994; 90: 878-883. 52. Stein PK, Kleiger RE. Insights from the study of heart rate variability. Annu Rev Med. 1999; 50: 249-61. 53. Sosnowski M, MacFarlane PW, Czyz Z, Age-adjustment of HRV measures and its prognostic value for risk assessment in patients late after myocardial infarction. Int J Cardiol. 2002 Dec; 86(2-3): 249-58. 54. Park SB, Lee BC, Jeong KS. Standardized tests of heart rate variability for autonomic function tests in healthy Koreans. Int J Neurosci.2007 Dec;117(12):1707-17. 55. Yoo Lee K, Yi SH y col. Association of heart rate variability with the Framingham risk score in healthy adults. Korean J Fam Med. 2011 Sep; 32(6): 334-40. VFC en enfermedad arterial coronaria estable: ivabradina frente a betabloqueantes 144 APÉNDICE HOJA DE INFORMACIÓN AL PACIENTE Y CONSENTIMIENTO INFORMADO VFC en enfermedad arterial coronaria estable: ivabradina frente a betabloqueantes 145 VFC en enfermedad arterial coronaria estable: ivabradina frente a betabloqueantes 146 VFC en enfermedad arterial coronaria estable: ivabradina frente a betabloqueantes 147