Niveles de ansiedad y depresión en los fumadores que acuden a una consulta de deshabituación tabáquica y factores relacionados

! ! ! ! ! ! TESIS DOCTORAL Niveles de ansiedad y depresión en los fumadores que acuden a una consulta de deshabituación tabáquica y factores relacionados Autora Virginia Almadana Pacheco Director Teodoro Montemayor Rubio Tutor Jesús Rodríguez Baño Sevilla, 17 de septiembre de 2015 UNIVERSIDAD DE SEVILLA FACULTAD DE MEDICINA DEPARTAMENTO DE MEDICINA ! ! ! ! “Fue el tiempo que pasaste con tu rosa lo que la hizo tan importante” Le Petit Prince Antoine de Saint-Exupéry ! ! ! ! D. TEODORO MONTEMAYOR RUBIO, Doctor en Medicina y D. JESUS RODRÍGUEZ BAÑO, Profesor Asociado del Dpto. de Medicina de la Universidad de Sevilla CERTIFICAN: Que el trabajo “Niveles de ansiedad y depresión en los fumadores que acuden a una consulta de deshabituación tabáquica y factores relacionados” ha sido realizado bajo nuestra dirección por la Licenciada en Medicina y Cirugía Dña. VIRGINIA ALMADANA PACHECO, reuniendo las condiciones para ser leída y defendida como tesis para optar el grado de Doctora en Medicina por la Universidad de Sevilla. Para que conste y a los efectos oportunos, expedimos la presente certificación en Sevilla, a 17 de septiembre de 2015 Fdo.: Dr. Teodoro Montemayor Rubio Fdo.: Prof. Dr. Jesús Rodríguez Baño ! ! ! ! A mis pequeños tesoros, Lucía y Martina, por el tiempo que les quité iv! ! ÍNDICE DE FIGURAS ! ! FIGURA 1. ESTRUCTURA QUÍMICA DEL VARENICLINE ......................................................... 11 FIGURA 2 .ESTRUCTURA QUÍMICA DEL BUPROPION ............................................................ 24 FIGURA 3. ESQUEMA DE VISITAS DURANTE LOS 3 PRIMEROS MESES DEL PROGRAMA PARA EL ABANDONO DEL TABACO Y SITUACIÓN EN CUANTO A DÍAS SIN FUMAR .......... 38 FIGURA 4. CRONOGRAMA DEL PROTOCOLO DE ESTUDIO .................................................. 39 FIGURA 5. MUESTRA DEL ESTUDIO ......................................................................................... 52 FIGURA 6. DIAGNÓSTICOS PSIQUIÁTRICOS DE LA MUESTRA ............................................. 56 FIGURA 7. EVOLUCIÓN DE LOS NIVELES DE ANSIEDAD Y DEPRESIÓN DE FORMA GLOBAL SEGÚN HADS EN LA POBLACIÓN GENERAL ........................................................... 58 FIGURA 8: EVOLUCIÓN DE LOS NIVELES DE ANSIEDAD Y DEPRESIÓN DE FORMA GLOBAL SEGÚN HADS POR SUBGRUPOS DE POBLACIÓN .................................................. 59 FIGURA 9. EVOLUCIÓN DE LOS NIVELES DE ANSIEDAD Y DEPRESIÓN EN FUNCIÓN DEL GRUPO DE PROBABILIDAD PARA SUFRIR UN TRASTORNO ANSIOSO O DEPRESIVO A LO LARGO DEL PROGRAMA EN LA POBLACIÓN GENERAL ....................................................... 60 FIGURA 10. EVOLUCIÓN DE LOS NIVELES DE ANSIEDAD Y DEPRESIÓN EN FUNCIÓN DEL GRUPO DE PROBABILIDAD PARA SUFRIR UN TRASTORNO ANSIOSO O DEPRESIVO A LO LARGO DEL PROGRAMA POR SUBGRUPOS DE POBLACIÓN ............................................... 60 FIGURA 11. ANÁLISIS DE LA EVOLUCIÓN DEL SÍNDROME DE ABSTINENCIA EN LA POBLACIÓN GENERAL SEGÚN PUNTUACIÓN EN CUESTIONARIO ESPECÍFICO A LO LARGO DEL PROGRAMA DE ABANDONO DEL TABACO ........................................................ 63 FIGURA 12. ANÁLISIS DE LA EVOLUCIÓN DEL SÍNDROME DE ABSTINENCIA POR SUBGRUPOS DE POBLACIÓN SEGÚN PUNTUACIÓN EN CUESTIONARIO ESPECÍFICO A LO LARGO DEL PROGRAMA DE ABANDONO DEL TABACO ................................................. 63 v! ! ÍNDICE DE TABLAS ! ! TABLA 1. PREVALENCIA DE CONSUMO DE TABACO ENTRE PACIENTES CON ENFERMEDAD MENTAL Y ABUSO DE SUSTANCIAS. ADAPTADA DE PURVIS ET AL ............ 4 TABLA 2 .RESUMEN DE LOS PRINCIPALES ESTUDIOS QUE HAN EVALUADO LOS POSIBLES EFECTOS ADVERSOS NEUROPSIQUIÁTRICOS DE VARENICLINE HASTA LA FECHA .......................................................................................................................................... 14 TABLA 3. PROCEDIMIENTOS A REALIZAR EN CADA UNA DE LAS TRES VISITAS DE RECOGIDA DE DATOS ............................................................................................................... 40 TABLA 4. CARACTERÍSTICAS GENERALES DE LA POBLACIÓN FINAL INCLUIDA EN EL ESTUDIO ...................................................................................................................................... 53 TABLA 5. COMPARATIVA DE LAS CARACTERÍSTICAS GENERALES DE LA MUESTRA EN FUNCIÓN DE LAS PÉRDIDAS EN EL SEGUIMIENTO DEL PROGRAMA ................................. 54 TABLA 6. EVOLUCIÓN DE LOS NIVELES DE ANSIEDAD Y DEPRESIÓN DE FORMA GLOBAL A LO LARGO DEL PROGRAMA Y EN FUNCIÓN DEL GRUPO POBLACIONAL ESTUDIADO . 58 TABLA 7. SIGNIFICACION ESTADISTICA DE LA EVOLUCIÓN DE LOS NIVELES DE ANSIEDAD Y DEPRESIÓN EN FUNCION DELGRUPO DE PROBABILIDAD PARA SUFRIR UN TRASTORNO ANSIOSO O DEPRESIVO EN POBLACION GENRAL Y SUBGRUPOS ............. 59 TABLA 8. EVOLUCIÓN DE LOS NIVELES DE ANSIEDAD Y DEPRESIÓN EN PACIENTES PSIQUIÁTRICOS Y SU COMPARATIVA CON PACIENTES NO PSIQUIÁTRICOS ................... 61 TABLA 9: CARACTERÍSTICAS GENERALES DE LOS FUMADORES POR GRUPOS DE TRATAMIENTO ............................................................................................................................ 61 TABLA 10. EVOLUCIÓN DEL SÍNDROME DE ABSTINENCIA A LO LARGO DEL PROGRAMA Y EN FUNCIÓN DEL GRUPO POBLACIONAL ESTUDIADO ........................................................ 62 TABLA 11. TASA DE ABSTINENCIA A 3 MESES Y VALORES BASALES DE ANSIEDAD Y DEPRESIÓN EN FUNCIÓN DEL ESTADO DE FUMADOR. ........................................................ 64 TABLA 12. NIVELES DE SIGNIFICACIÓN ESTADÍSTICA EN LA COMPARATIVA DE LA PUNTUACIÓN BASAL DE ANSIEDAD Y DEPRESIÓN EN FUNCIÓN DEL ESTADO DE FUMADOR .................................................................................................................................... 65 TABLA 13. INCIDENCIA DE EFECTOS ADVERSOS RELACIONADOS CON EL TRATAMIENTO DEL SÍNDROME DE ABSTINENCIA EN LA POBLACIÓN GENERAL ....................................... 66 vi! ! TABLA 14. MOMENTO DE APARICIÓN DE EFECTOS ADVERSOS RELACIONADOS CON EL TRATAMIENTO DEL SÍNDROME DE ABSTINENCIA EN LA POBLACIÓN GENERAL ............. 67 TABLA 15 .INCIDENCIA GLOBAL DE EFECTOS ADVERSOS RELACIONADOS CON EL TRATAMIENTO FARMACOLÓGICO DEL SÍNDROME DE ABSTINENCIA EN PACIENTES PSIQUIÁTRICOS .......................................................................................................................... 67 TABLA 16. MOMENTO DE APARICIÓN DE LOS EFECTOS ADVERSOS RELACIONADOS CON EL TRATAMIENTO DEL SÍNDROME DE ABSTINENCIA EN LA POBLACIÓN PSIQUIÁTRICA ............................................................................................................................. 68 TABLA 17. INCIDENCIA DE EFECTOS ADVERSOS RELACIONADOS CON EL TRATAMIENTO DEL SÍNDROME DE ABSTINENCIA SEGÚN FÁRMACO ........................................................... 68 TABLA 18. MOMENTO DE APARICIÓN DE LOS EFECTOS ADVERSOS RELACIONADOS CON EL TRATAMIENTO DEL SÍNDROME DE ABSTINENCIA SEGÚN EL FÁRMACO: BUPROPION ................................................................................................................................ 69 TABLA 19. MOMENTO DE APARICIÓN DE LOS EFECTOS ADVERSOS RELACIONADOS CON EL TRATAMIENTO DEL SÍNDROME DE ABSTINENCIA SEGÚN EL FÁRMACO: VARENICLINE .............................................................................................................................. 69 TABLA 20. COEFICIENTES DE CORRELACIÓN PARA ANSIEDAD .......................................... 70 TABLA 21. COEFICIENTES DE CORRELACIÓN PARA DEPRESIÓN ....................................... 70 ! ! INTRODUCCIÓN ! ! INTRODUCCIÓN 3! ! 1. INTRODUCCIÓN 1.1. ESTADO ACTUAL DEL TEMA Aunque el consumo de tabaco en los países desarrollados está disminuyendo, se estima que alrededor de 1.250 millones de personas fuman en el mundo, de los que una quinta parte son mujeres. En base a los datos del Eurobarómetro (1) de junio de 2012, un tercio de la población europea fuma cigarrillos, cigarros o pipas (28%) y un 22% son exfumadores, por lo que más de la mitad de los europeos habría fumado alguna vez en su vida. En concreto, en España, el porcentaje de fumadores según esta encuesta es del 33%, 5 puntos por encima de la media europea, y bastante más alto que los datos derivados de la última Encuesta Nacional de Salud (2). En esta se describe una prevalencia del 24% para mayores de 15 años con fecha de 2012 (% fumadores diarios), con un descenso importante desde la anterior Encuesta Nacional de Salud de 2006 (26,4%) y siendo la más baja en los últimos 25 años. Por lo general, la prevalencia del consumo continúa siendo más alta en hombres (27,9% vs 20,2%) aunque la tendencia es que cada vez fumen más las mujeres. Se ha establecido claramente la relación del tabaco como factor de riesgo en la génesis de numerosas enfermedades, considerándose un gran riesgo para la salud y la causa prevenible de mortalidad más importante (3). Los fumadores tienen un alto riesgo de desarrollar enfermedades crónicas graves cardiovasculares, pulmonares, y múltiples tipos de cáncer, entre los que destaca el de pulmón (4). Se estima que, como media, un fumador importante de tabaco perderá entre 13 y 15 años de vida como consecuencia directa del tabaco (5). Tanto es así que se le atribuyen alrededor de 5.5 millones de muertes prematuras anuales, previéndose que alcanzarán los 8 millones/año en el 2030 (6). Estas cifras nos dan una idea del impacto que supone el tabaco en el sistema sanitario de cualquier país. Además, casi es más importante señalar el hecho de que el cese de su consumo mejora de forma evidente la salud y el bienestar de los fumadores activos (7). Por otro lado, numerosos estudios muestran que entre el 60-70% de los fumadores quiere dejar de fumar (8, 9), aunque por desgracia, la tasa de abandono al año de los fumadores que intentan dejar el tabaco por sí mismos es menor del 5%, recayendo la mayoría en la primera semana (10, 11). Estas tasas mejoran claramente con tratamiento farmacológico, sobre todo si se combinan con terapias cognitivoconductuales. Su gran difusión, su adictividad y el hecho de que sea evitable, aunque en ocasiones su abandono sea dificultoso (12, 13), son los factores que determinan su gran relevancia socio-sanitaria y la necesidad de desarrollar políticas antitabaco y tratamientos lo más efectivos posible. INTRODUCCIÓN 4! ! 1.1.1. Patología psiquiátrica y tabaco Aunque el consumo de tabaco está bastante normalizado en la sociedad occidental, existen colectivos determinados donde su impacto es mucho mayor. Se trata principalmente de sectores de menor nivel socioeconómico y educativo o con mayor grado de sintomatología psiquiátrica y disfunción social; siendo en estos casos donde el abordaje del problema del tabaquismo presenta mayores dificultades. De hecho, en la actualidad, el consumo del tabaco es considerado como marcador y predictor de patología psiquiátrica y de disfunción social, hecho que se traduce en la existencia de una asociación estadística clara entre fumar y patología psiquiátrica. Esta asociación ha sido ampliamente documentada en la literatura en los últimos años, siendo especialmente significativa en el caso de la depresión, la esquizofrenia, algunos trastornos de ansiedad y otras conductas adictivas (14-24). La prevalencia de tabaquismo entre los pacientes psiquiátricos es significativamente mayor que en la población general (Tabla 1), alcanzando en algunos casos más del doble. Por ejemplo, en el caso de la depresión se estima que el 60% de los pacientes fuma, mientras que se registra hasta en el 90% de aquellos con esquizofrenia; existiendo una asociación directamente proporcional entre la intensidad de la clínica psiquiátrica y la gravedad de la dependencia a la nicotina (25). Tabla 1. Prevalencia de consumo de tabaco entre pacientes con enfermedad mental y abuso de sustancias. Adaptada de Purvis et al (26). CONDICIÓN PREVALENCIA TABAQUISMO (%) Esquizofrenia Depresión mayor Trastorno bipolar Desorden de ansiedad Ataques de pánico Trastorno hiperactivo Síndrome de estrés postraumático Abuso de alcohol Abuso de drogas 45-88 40-60 55-70 19,2-56 38-46 41-42 45-66 43-80 49-98 Se han analizado poblaciones concretas de psiquiátricos hospitalizados encontrándose una prevalencia de tabaquismo aún más elevada (hasta el 46%) (27), fundamentalmente en aquellos con trastorno de abuso de sustancias. INTRODUCCIÓN 5! ! Se han asociado directamente con el hábito tabáquico variables como el sexo masculino, ser separado o viudo, status socioeconómico (23), uso irregular de medicación neuroléptica o tener una historia de 10 o más ingresos psiquiátricos. Además, aquellos con enfermedades mentales consumen una cantidad mucho mayor de cigarrillos y desarrollan mayores niveles de dependencia a la nicotina, presentando síntomas de abstinencia más agudos y duraderos. En Estados Unidos se estimó que aunque sólo un 7,1% de la población padecía un trastorno psiquiátrico y era fumadora, estos consumían el 34,2% de todos los cigarrillos del país (28), gastando hasta el 40% de sus ingresos en cigarrillos. Esta mayor dependencia y los niveles más intensos de consumo se traducen en una mayor morbimortalidad por enfermedades relacionadas con el tabaco, especialmente las cardiovasculares y las respiratorias, y detrimento en la calidad de vida en este subgrupo de pacientes, circunstancia que determina la importancia del abordaje del tabaquismo en los pacientes psiquiátricos. Se postulan diferentes hipótesis para explicar esta asociación de tabaco y enfermedad mental; entre ellas destacan circunstancias como que tabaco y patología psiquiátrica podrían estar determinados por genética o factores ambientales siendo parte de un mismo epifenómeno; que los pacientes psiquiátricos usan los cigarrillos para automedicar una depresión subyacente o paliar efectos secundarios de los fármacos antidepresivos o como consecuencia del déficit cognitivo que presentan; o que estos pacientes son más vulnerables para comenzar y continuar fumando debido a una baja autoestima y autoeficacia para afrontar situaciones diarias. Se ha visto que los trastornos psiquiátricos pueden asociarse a una mayor sensibilidad de los síntomas de dependencia a la nicotina a niveles substancialmente más bajos de exposición al tabaco (29). En la mayoría de los casos se diferencia la condición del fumador nicotín-dependiente frente al fumador no dependiente, existiendo datos que apoyan la existencia de una mayor asociación entre estos pacientes nicotín-dependientes y la presencia concomitante de trastornos por abuso de sustancias, trastornos afectivos y trastornos de ansiedad (30). En concreto, se ha descrito un mayor abuso y dependencia a la nicotina en pacientes con consumo excesivo de otras sustancias como el alcohol. En este sentido, existen estudios donde se refleja que aquellos pacientes alcohólicos que también son fumadores, presentan elevadas tasas de ansiedad y depresión, aunque no encontraron diferencias significativas en la gravedad al comparar grupos de fumadores con no fumadores (31). Se podría considerar que esta condición de nicotín-dependiente podría ser una expresión de una mayor vulnerabilidad psicológica individual (32, 33). Parece también que la asociación entre la dependencia a la nicotina y los trastornos mentales es relativamente específica al modo de administración de la nicotina. Así, en los fumadores dependientes a nicotina se ha observado que el consumo de tabaco fumado está asociado con trastornos psiquiátricos INTRODUCCIÓN 6! ! mayores, mientras que el no fumado se asocia más a distimia y trastornos del pánico. Dichos trastornos también se asocian a fumadores que no son dependientes a la nicotina. Además, existen datos que sugieren que los fumadores con historia de depresión son más susceptibles a sufrir una recaída tras dejar de fumar (34-37) y muestran peores tasas de abandono (38, 39) y sintomatología de abstinencia más severa (40). Se calcula que entre el 30 y el 60% de aquellos que acuden a un programa para el abandono del tabaco presentan historia previa de depresión y un porcentaje mucho mayor tiene síntomas depresivos inespecíficos que no cumplen criterios diagnósticos para síndrome depresivo (41), por lo que habría que tener especial precaución en estos pacientes en los que el propio intento de abandono podría desencadenar exacerbación de su enfermedad mental de base independientemente de si se usa tratamiento farmacológico para dejar de fumar. En resumen, la prevalencia del tabaquismo en la patología psiquiátrica es elevada, tratándose de pacientes más dependientes a la nicotina, que desarrollan un síndrome de abstinencia más grave, con peores tasas de abandonos y en los que la posibilidad de recaída es mayor, por lo que su abordaje en las consultas para el abandono del tabaco debería llevarse a cabo con especial consideración. 1.1.2. Fumadores y riesgo de enfermedad mental De la misma manera que los pacientes psiquiátricos son más susceptibles de empezar a fumar, los sujetos sin patología psiquiátrica que fuman tienen más riesgo de desarrollar un trastorno mental cuando dejan el tabaco, en especial trastornos de ansiedad y depresión, aunque el mecanismo responsable de este fenómeno no está completamente esclarecido (42-45). Waal-Manning y De Hamel (46) demostraron puntuaciones más elevadas de ansiedad y depresión en fumadores frente a no fumadores ya en 1978. Se ha constatado (47, 48) la presencia de niveles más altos de ansiedad medidos por cuestionarios específicos (Hospital Anxiety and Depression Scale (HADS)) en los fumadores activos, seguidos de los que han dejado de fumar, cuando se comparan con sujetos no fumadores. Además, parece que esta asociación es mayor en jóvenes y mujeres (47, 49). Esto sucede sobre todo en los primeros días coincidiendo con el síndrome de abstinencia, aunque no INTRODUCCIÓN 7! ! está claro lo que pasa tras 2-4 semanas, momento en que el síndrome de abstinencia ya ha finalizado (50). Se ha demostrado que el riesgo de ansiedad y depresión aumenta a medida que aumenta el número de síntomas de dependencia a la nicotina (51), siendo también mayores en los fumadores que acuden a una consulta de deshabituación tabáquica frente a los de la población general (52). En un estudio se evaluó el grado de ansiedad y depresión de la plantilla médica y el hábito tabáquico que presentaban, concluyendo que en dicha plantilla el comportamiento como fumador estaba fuertemente unido a los niveles de ansiedad presentados, aunque no tanto a los niveles de depresión (53). Además, no se trata sólo que el ser fumador conlleve un mayor riesgo para sufrir ansiedad o depresión sino que el propio intento de abandono determina un aumento de sus niveles (51, 54, 55). Parece que los fumadores que no consiguen dejar de fumar podrían tener más puntuaciones en depresión en ese momento o haberla tenido alguna vez en su vida, en comparación con los exfumadores o los que no quieren dejarlo (56). En varios estudios (57-59) se ha investigado la relación entre el número de intentos de abandono del tabaco o las recaídas y los índices de ansiedad y depresión, encontrándose una clara asociación. Sin embargo, en un reciente trabajo realizado en una población de alcohólicos se encontró que si bien los niveles de ansiedad eran muy elevados, no se asociaron con el tiempo de recaída (60). Está descrito en la literatura la asociación entre ansiedad y riesgo de recaída temprana (primeros días), aunque en el mismo estudio (61) no se encontró esta asociación cuando la recaída sucedía durante las 2 primeras semanas. Recientemente se ha publicado una revisión (62) que incluye 14 ensayos clínicos que evaluaron la influencia de tener historia de depresión mayor en el pasado sobre la tasa de abstinencia tabáquica, encontrándose un 17% menos de probabilidad de dejar de fumar en estos pacientes frente a sanos a corto plazo y un 19% a largo plazo. Sin embargo, en algún otro trabajo, no se ha encontrado influencia en las tasas de abandono al comparar con grupos sin depresión (63). Se sabe que el riesgo de aparición de un episodio depresivo mayor tras el abandono del tabaco es del 2% entre sujetos sin antecedentes previos; riesgo que se eleva hasta el 17% en caso de existir un episodio depresivo previo y al 30% cuando existen dos o más. Incluso una reducción brusca del consumo de tabaco, sin llegar a dejar de fumar, podría llegar a desencadenar un episodio depresivo (64). Se cree que el 2-3% de los pacientes sin antecedentes psiquiátricos que desarrollan un episodio de depresión tras el abandono del tabaco podrían ser pacientes depresivos sin diagnosticar que aún no habían presentado su primer episodio y en los que la abstinencia podría haber actuado como desencadenante. Lo que sucede tras un periodo más o menos largo de abstinencia con la sintomatología ansiosodepresiva no está del todo esclarecido. Existen algunos estudios en los que se han evaluado las INTRODUCCIÓN 14! ! Tabla 2. Resumen de los principales estudios que han evaluado los posibles efectos adversos neuropsiquiátricos de Varenicline hasta la fecha. ESTUDIO TRATAMIENTO Y TIEMPO POBLACIÓN DE ESTUDIO MEDICIÓN EFECTOS SECUNDARIOS (ES) NEUROPSIQUIÁTRICOS RESULTADOS Stapleton(136), 2008 TC* + V o TSN, 6 sem 412 PG+: 206V /206TSN Antecedentes psiquiátricos: 53V / 59TSN Media de puntos obtenidos tras preguntar síntomas psiquiátricos específicos determina una “alteración del humor”, que luego se clasifica como leve, moderada, grave No recoge ES** graves (suicidio, autolisis) pero sí hospitalizaciones No aumento de ES** psiquiátricos con V No hospitalizaciones Mejor TAbs# con V vs TSN Similar TAbs# abandono con V independiente de patología psiquiátrica McClure(137), 2009 3 posibilidades de TC (web, tlf o web+tlf) + V, 12 sem 1117: 661 sanos /516depresivos Excluye otras patologías psiquiátricas Cuestionario de síntomas depresivos: Hopkins Symptom Checklist Similar TAbs# independiente de patología psiquiátrica No empeoramiento de ESpsiquiátricos, aunque mayor propensión en grupo depresivos. Kasliwal(138), 2009 V, ¿tiempo? 2862 PG+: no aclara qué porcentaje de psiquiátricos incluía la muestra Envío de cuestionario básico a médicos de primaria que recetan V identificados por base de datos: incluye suicidio, eventos psiquiátricos y otros ES neuropsiquiátricos Se rellena unas 4 semanas tras prescripción 172 eventos psiquiátricos en 142 pacientes (65% no tenían historia previa) ES psiquiátrico más frec: trast del sueño 1,6%, ansiedad 1,2%, pesadillas 1% y cambios de humor 0,6%. 5 intentos de suicidio y 2 ideaciones suicidas, todos con historia de enf mental previa y factores precipitantes INTRODUCCIÓN 15! ! ESTUDIO TRATAMIENTO Y TIEMPO POBLACIÓN DE ESTUDIO MEDICIÓN EFECTOS SECUNDARIOS (ES) NEUROPSIQUIÁTRICOS RESULTADOS Gunnell(139), 2009 V (12 sem) vs B (7-9) vs TSN (3-6 m) 80660 PG+: 63265 TSN, 10973 V y 6422 B Base de datos (GPRD: The UK General Practice Research Database): suicidios, intentos de suicidio, pensamientos suicidas y depresión No se encontró evidencia clara de que V incrementara el riesgo Hazard ratio V 1,12 (95% IC 0,67 a 1.88) vs B 1,17 (0,59 a 2,32) 166 episodios de intentos autolíticos, 2 suicidios (ambos en TSN) y 37 ideas suicidas. La incidencia de suicidios, estandarizada por edad y sexo fue de 533.1 por 100000 personas al año en V, 498,7 en B y 751,7 en TSN Purvis(140), 2009 V, 12 sem 50PG+en veteranos Antecedentes psiquiátricos: 48% (varias patologías, aunque era un grupo concreto de veteranos) Entrevista clínica: entre otros, agresión e ideación suicida TAbs# 30%, peor en antecedentes psiquiátricos 5 casos: aumento ES psiquiátricos pero sin suspender el tratamiento 4 suspendieron tratamiento (todos psiquiátricos) Smith (141), 2009 V 14 Esquizofrenia Cuestionarios específicos No aumento ES, incluyendo depresión o suicidio Mejoría puntuaciones test cognitivos INTRODUCCIÓN 16! ! ESTUDIO TRATAMIENTO Y TIEMPO POBLACIÓN DE ESTUDIO MEDICIÓN EFECTOS SECUNDARIOS (ES) NEUROPSIQUIÁTRICOS RESULTADOS Tonstad(142), 2010 V vs placebo (análisis 10 ensayos clínicos), 1 estudio 6 sem 8 estudios 12sem 1 estudio 52 sem 5096 Sanos: 3091 V vs 2005 placebo Base de datos, análisis de ensayos clínicos No aumento ES psiquiátricos, salvo alteraciones del sueño en V McClure(143), 2010 TC + V, 24 sem 542: 271 sanos / 271 psiquiátricos (128 ansiedad, 253 depresión, 15 otros) Cuestionario de síntomas depresivos: Hopkins Symptom Checklist Similar TAbs# SimilarES neuropsiquiátricos Mayor propensión en psiquiátricos VA (estudio FDA) (144), 2010 V vs TSN 28262 PG+: 14131 V vs 14131 TSN Hospitalizaciones neuropsiquiátricas Sin diferencias (16 ingresos V vs 21 ingresos TSN) DOD (estudio FDA)(145), 2011 V vs TSN 23956 PG+: 11978 V vs 11978 TSN Hospitalizaciones neuropsiquiátricas Sin diferencias (18 ingresos V vs 16 ingresos TSN) Garza (146), 2011 V vs placebo, 12 sem 110Sanos: 55 V vs 55 placebo Cuestionarios: multiples test administrados semanalmente (Montgomery-Asberg Depression Rating Scale, the Hamilton Anxiety Scale, the Overt Agression Scale- Modified), registran suicidios Sin deferencias No suicidios Liu (147), 2011 V vs placebo, 5 sem 41 Esquizofrenia: 21 V vs 20 placebo Cuestionarios sobre Ansiedad/Depresión Mejora ES y abstinencia Moore (148), 2011 V vs B vs TSN 13243 PG+: 9575 V vs 1751 B vs 1917 TSN Base de datos FDA 3249 suicidios, ideación suicida o depresión: 90% V, 7% B, 3% TSN Harrison- Woolrych (149), 2011 V 1394 PG+ Cuestionarios sobre ES 3% depresión 1 suicidio 6 intentos de suicidio 2 ideación suicida 3 reacciones psicóticas Foulds (150), 2013 V vs placebo (análisis 8 ensayos clínicos), tiempo? 3837 Sanos: 2403 V vs 1434 placebo Base de datos, análisis de ensayos clínicos. Miden ES neuropsiquiátricos con escala de abstinencia de Minnesota V mejora síntomas abstinencia (humor depresivo, irritabilidad) sin empeorar tasa ES neuropsiquiátricos INTRODUCCIÓN 17! ! ESTUDIO TRATAMIENTO Y TIEMPO POBLACIÓN DE ESTUDIO MEDICIÓN EFECTOS SECUNDARIOS (ES) NEUROPSIQUIÁTRICOS RESULTADOS Buggy (151), 2013 V 12159 PG+ Base de datos: identifica prescripciones V y se envía cuestionario básico: incluye ideación suicida, intento de suicidio, ansiedad, depresión y agresión Entre un 7-17% de los eventos neuropsiquiátricos se atribuyeron a V siendo la razón para suspender el tratamiento en un 20-50% Cinciripini (152), 2013 TC* + V vs B vs placebo, 12 sem 294 Sanos, excluyen a psiquiátricos Cuestionarios: Wiscosin withdrawal scale (incluye ansiedad), the positive and negative Affect Scheduel, The center for epidemiologic studies´depression scale Efecto protector de V para D y A 1 ES neuropsiquiátrico en V (antecedentes enf psiquiátrica) No diferencias en tasa ES TAbs#: mejor en V (37%) Nahvi (153), 2013 V 70 PG+ en clínica de fumadores de cannabis 53% depresión 30% ansiedad Evalúa suicidios, hospitalizaciones y agresividad. Sesgo de no determinar efectos secundarios no graves 11% dejan tratamiento por ES, en 2 casos por síntomas depresión No se registró ideación suicida u hospitalización Ahmed (154), 2013 V PG+: 25 Base de datos: Evalúa con la escala de causalidad de Naranjo la posibilidad de asociación de aumentode riesgo de ES psiquiátricos y V en 25 casos clínicos publicados en la literatura V aumenta riesgo de ESneuropsiquiátri cos Meyer(155), 2013 V vs TSN 21628 PG+ militares: 10814 V vs 10814 TSN Nº hospitalizaciones por ES neuropsiquiátricos No aumento de las mismas ni a los 30 ni a los 60 días Meszaros (156), 2013 V vs placebo, 8 sem 10 Esquizofrenia: 5 V vs 5 placebo Cuestionario ES No aumento ES neuropsiquiátricos INTRODUCCIÓN 18! ! ESTUDIO TRATAMIENTO Y TIEMPO POBLACIÓN DE ESTUDIO MEDICIÓN EFECTOS SECUNDARIOS (ES) NEUROPSIQUIÁTRICOS RESULTADOS Anthenelli (157), 2013 V vs placebo, 12 sem 525 Depresivos: 250 V vs 250 placebo Cuestionarios: Ansiedad (Hamilton Rating Scale for Anxiety), Depresión (Montgomery-Asberg Depression Rating Scale) y Suicidio No aumento ES neuropsiquiátricos No mayor ideación o comportamiento suicida No empeora ansiedad o depresión en ningún grupo 27% nauseas V TC*: terapia cognitivo-conductual PG+: pacientes de la consulta general, incluyendo patología psiquiátrica TAbs#: tasa de abstinencia El primer ensayo clínico que incluyó pacientes psiquiátricos fue el realizado por Stapleton (136) en 2007. En él se evaluó la efectividad de Varenicline frente a TSN en un grupo pacientes de la consulta general que incluía enfermos mentales. Encontraron un 27% de prevalencia de patología psiquiátrica en la muestra (111/412 pacientes), fundamentalmente a expensas de trastorno depresivo (n=64), aunque se registraron patologías muy variadas. No se evidenció exacerbación de la patología psiquiátrica en ninguno de los casos tratados con Varenicline, obteniéndose mejores tasas de abstinencias que con TSN y siendo igual de eficaz independientemente de si existía enfermedad mental. El grupo de Varenicline presentó una incidencia mayor de náuseas, alteraciones del sueño, dolor de cabeza, dispepsia, sequedad de boca, mal gusto, humor bajo, diarrea y desorientación. Un paciente presentó una reacción psicológica severa comparada con un “mal viaje de LSD”, que consistió en ansiedad, paranoia, confusión, descontrol motor, que no fue explicada. Sin embargo, es de destacar que la muestra de enfermos psiquiátricos del grupo de Varenicline era pequeña (53 pacientes) e incluía un variado número de diagnósticos (64 trastornos depresivos, 24 con psicosis y depresión, 14 trastornos bipolares, 7 psicosis y 2 desórdenes alimenticios). Posteriormente a este estudio McClure (137) evalúa el humor, los efectos adversos relacionados con la toma de Varenicline y la tasa de abstinencia entre pacientes con y sin historia de depresión mayor, no encontrando diferencias significativas en cuanto a empeoramiento de los síntomas psiquiátricos, cambios del humor o diferente tasa de abstinencia entre los grupos. Sin embargo, el grupo de pacientes depresivos presentó una mayor propensión a referir confusión, problemas de sueño y náuseas tras iniciar Varenicline. Y aunque la misma proporción en ambos grupos refirió síntomas depresivos (ya fueran de reciente aparición o empeoramiento de síntomas ya existentes), en el grupo de depresivos se INTRODUCCIÓN 19! ! encontraron ciertas diferencias en cuanto a la intensidad de estos síntomas (más tensión/agitación, más irritabilidad/enfado y confusión). Otro estudio del mismo autor (143) presenta las conclusiones sobre los resultados del tratamiento a largo plazo con Varenicline en una subpoblación de pacientes del estudio anterior. Intentó determinar cómo influía la presencia de patología mental en la tasa de abstinencia a 6 meses, las recaídas y los efectos secundarios; concluyendo que tener un diagnóstico psiquiátrico no predice peores resultados en cuanto a tasa de abstinencia o más efectos adversos, aunque el grupo de depresivos presentó una ligera predisposición a sufrir más ansiedad o síntomas depresivos, que finalmente no fueron significativos. En Inglaterra se llevó a cabo un estudio de observacional de cohortes (138) con 2.682 pacientes en los que se monitorizó la seguridad de Varenicline durante un mes tras terminar el tratamiento. Las reacciones adversas más frecuentes fueron las náuseas y los vómitos (50,9%), siendo estos síntomas las principales razones para dejar de tomar Varenicline (35,3%). Se registraron 172 eventos psiquiátricos en 142 pacientes, el 65% de los cuales no tenía historia previa de enfermedad mental. Las reacciones adversas neuropsiquiátricas más frecuentes fueron los trastornos del sueño (1,6%), ansiedad (1,2%), depresión (1,1%) sueños anormales (1%) y cambios de humor (0,6%). Se registraron 6 intentos de suicidios. En 5 de los intentos de suicidio y las 2 ideaciones suicidas registrados existía historia psiquiátrica previa. En general, la frecuencia de estos efectos fue muy baja aunque es de señalar que al no existir grupo control no se puede concluir que sea diferente a la de placebo u otro tratamiento. En el estudio de Gunnell (139) se intenta esclarecer esto mismo, pero en comparación con Bupropion y TSN. Incluye una amplia muestra de pacientes (80.660) aunque el tamaño de los grupos no fue homogéneo. Tampoco se encontró evidencia clara de que Varenicline incrementara el riesgo de intentos de suicidio, pensamientos suicidas o depresión. Por otro lado, Purvis (140) publicó un estudio sobre eficacia y seguridad de Varenicline en veteranos de guerra, población con alta prevalencia de trastornos mentales. Aunque sólo se incluye a 50 pacientes, todos en tratamiento con el fármaco, se determinó que los pacientes que fracasan en el abandono del tabaco presentaban significativamente más prevalencia de patología mental que los que completan con éxito la terapia. Además, todos los que abandonaron el tratamiento por cambios en el comportamiento o alteraciones en el humor tenían un trastorno mental subyacente. Concluyen que la tasa de abstinencia así como los abandonos del tratamiento eran peores en esta población que los reflejados en los estudios pre marketing. Posteriormente, el mismo autor (26) publicó un artículo de revisión sobre el uso de Varenicline en enfermos mentales. En él se recomienda precaución a la hora de indicar el tratamiento, así como un seguimiento y monitorización estrecha de los cambios de humor y comportamiento durante el tratamiento INTRODUCCIÓN 20! ! en todos los pacientes pero, especialmente en los psiquiátricos. Resultados similares se describen en otras revisiones (158, 159). Es de interés comentar el estudio realizado por Tonstad (142) que analiza la incidencia y riesgo relativo (RR) de las reacciones adversas de tipo psiquiátrico en diez ensayos clínicos sobre Varenicline finalizados antes de 2008, aleatorizados, doble ciego, controlados con placebo (160-164). En estos estudios se excluyeron a pacientes con depresión que hubiesen requerido tratamiento en los 12 meses previos a la inclusión en el estudio, así como historia pasada o presente de trastorno de pánico, psicosis, trastorno bipolar o abuso/dependencia de alcohol u otras drogas. Se analizaron un total de 3.091 pacientes. En este análisis no se encontró aumento significativo de los eventos psiquiátricos con el uso de Varenicline salvo por los trastornos y alteraciones del sueño. Se detectaron tres casos de reacciones adversas neuropsiquiátricas graves: 1 caso en el grupo del fármaco (un fumador sin antecedentes psiquiátricos que precisó ser ingresado por un brote psicótico) y 2 casos en el grupo placebo (un intento de suicidio y una exacerbación de una esquizofrenia que no se había catalogado en el momento de incluir al paciente en el estudio). En cuanto a síntomas relacionados con ansiedad, se presentó de forma similar en el grupo tratado con Varenicline y en el grupo placebo (4,5% vs 5%, RR 0,86 (IC 0,67-1,12)). Paralelamente, la FDA financió la realización de dos estudios epidemiológicos retrospectivos llevados a cabo en el Departamento de Asuntos de Veteranos y en el Ministerio de Defensa, que intentan evaluar la seguridad del fármaco (144, 145) y realizó una revisión (165) de los resultados obtenidos publicando un nuevo comunicado en 2011 (166). En ambos estudios se concluye que no se encuentran diferencias en el porcentaje de ingresos hospitalarios por eventos neuropsiquiátricos graves en los grupos estudiados (Varenicline frente a TSN en ambos casos, evaluando 14.131 pacientes en el primer estudio y 11.978 en el segundo), aunque no descartan el aumento de riesgo en otros eventos neuropsiquiátricos. Sin embargo, dichos estudios presentan limitaciones tan importantes como que no se evaluaron los efectos neuropsiquiátricos que no precisaron hospitalización, que sólo se analizaron los eventos que sucedían en los primeros 30 días tras iniciar el tratamiento con Varenicline y que la muestra no era lo suficientemente grande como para detectar efectos adversos poco comunes. El hecho de utilizar como variable principal los ingresos hospitalarios es de gran utilidad a la hora de detectar efectos neuropsiquiátricos graves, pero no estudia de manera adecuada la posibilidad de sufrir síntomas neuropsiquiátricos de menor gravedad. En el estudio realizado por Garza (146) los resultados son similares a los descritos con anterioridad. Se analizaron 110 pacientes aleatorizados en dos grupos (Varenicline frente a placebo), no encontrándose diferencias entre los grupos en cuanto a síntomas depresivos, ansiedad o agresión/irritabilidad medidos con cuestionarios específicos. Sin embargo, en este estudio tampoco se evaluó población psiquiátrica. INTRODUCCIÓN 21! ! Muy recientemente se ha realizado un estudio similar al de Garza pero con mayor número de pacientes y específicamente en pacientes depresivos encontrándose resultados similares a los descritos (157). Incluso existen datos en otras poblaciones concretas como fumadores de cannabis (153) con un porcentaje considerable de patología psiquiátrica de base en los que no se encontró una incidencia mayor de suicidio, agitación que requiriera intervención médica u hospitalización por causa psiquiátrica en el grupo que tomaba Varenicline. En veteranos de guerra (155), en los que tras analizar retrospectivamente la incidencia de hospitalizaciones por efectos neuropsiquiátricos en tratados con Varenicline vs TSN tampoco se encontraron diferencias entre grupos. O en esquizofrénicos (156, 167), en los que tampoco se evidenció más efectos adversos en los pacientes tratados con Varenicline, aunque el último estudio referenciado se trata de una revisión y se especifica que no existe empeoramiento en pacientes estables que se monitorizaron estrechamente (156). A favor de lo referido anteriormente se encuentra una de las últimas revisiones realizadas sobre el tema (168) que concluye, tras analizar 17 ensayos clínicos de Varenicline controlados con placebo, que no existen evidencias a favor de que Varenicline se asocie con un aumento de efectos adversos neuropsiquiátricos. En contraposición a los hallazgos anteriores, Furberg realizó una dura crítica a las conclusiones de la FDA argumentado que al evaluar sólo efectos neuropsiquiátricos traducidos en hospitalización, se perdían la mayoría de efectos neuropsiquiátricos serios que venían siendo atribuidos al fármaco ya que, por ejemplo, aquellos que presentaran ideaciones suicidas o intentos de suicidio que no llegaran a término y no ingresaran no estaban teniéndose en cuenta. Este mismo autor llevó a cabo un estudio (148) realizado en población general utilizando la base de datos de comunicación de efectos adversos de la FDA desde 1998 a 2010, en el que describe una alarmante incidencia de eventos neuropsiquiátricos recogidos para Varenicline. Se comunicaron un total de 3.249 casos de suicidio, intento de suicidio o depresión, de los cuales el 90% fue atribuido a Varenicline, el 7% a Bupropion y el 3% a TSN; con una odds ratio respecto a TSN de 8,4 para Varenicline y de 2,9 para Bupropion. Por este motivo concluye que es inadecuado el empleo del fármaco como primera línea. Hallazgos similares se describen en un estudio realizado en Nueva Zelanda (149). En este se incluyó un amplio número de pacientes de la población general (3.415) en tratamiento con Varenicline que fueron seguidos por diferentes medios con objeto de determinar síntomas neuropsiquiátricos. Aunque no se utilizaron cuestionarios específicos se realizó recogida de síntomas por diferentes vías, incluyendo cumplimentación de cuestionario genérico de efectos adversos (sólo cumplimentado por 1.394 participantes). En esta serie sí se registró una incidencia elevada de efectos adversos psiquiátricos, INTRODUCCIÓN 22! ! llegando a señalarse el síntoma “depresión” hasta en un 3% de los casos y presentando eventos serios como suicidio (1 caso), ideación suicida (2 casos), intento de suicidio (6 casos) y reacciones psicóticas (3 casos). En la misma línea, varios trabajos publicados recientemente (151, 154) describen empeoramiento de los efectos secundarios de tipo neuropsiquiátrico con Varenicline. Uno de ellos (151) utiliza una base de datos de médicos de medicina general para determinar la incidencia de efectos adversos neuropsiquiátricos en pacientes generales (incluido psiquiátricos), encontrando hasta un 17% de eventos atribuibles al fármaco. En el otro (154), se realiza un análisis de los casos de efectos neuropsiquiátricos asociados a toma de Varenicline publicados en inglés desde 2006 a 2012, encontrándose un total de 25 (142-154, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 61, 62, 64, 66, 111, 116), en la mayoría de los cuales los pacientes fueron ingresados por efectos adversos neuropsiquiátricos graves y en el 68% de los casos existía historia previa de depresión. Se analizó la asociación de Varenicline con un incremento del riesgo y encontraron una asociación en el 76% de los casos, sobre todo en pacientes psiquiátricos. En 2012 se publicó en JAMA un artículo de revisión sobre el tema (169), en el que se hace una actualización hasta la fecha de los datos publicados, con conclusiones similares a las expuestas anteriormente. En contraposición a los datos referidos anteriormente, un estudio (170) encontró que este fármaco mejoraba el ánimo positivo y reducía el ánimo negativo, aunque tampoco se comparaban pacientes con o sin enfermedad mental. Datos similares describe Foulds (150) al analizar 8 ensayos clínicos aleatorizados y doble ciego, controlados con placebo, en los que se trató de medir posibles efectos secundarios neuropsiquiátricos de Varenicline usando una escala de abstinencia en la que se tenían en cuenta 5 síntomas (ánimo depresivo, irritabilidad, ansiedad, dificultad para concentrarse y desesperanza), evidenciándose durante todo el seguimiento que las puntuaciones eran más bajas que para placebo así como la posibilidad de empeorar. Asimismo, en un grupo de pacientes con esquizofrenia (141) se vio que Varenicline producía una mejoría significativa de las puntuaciones de varios test cognitivos, fundamentalmente asociados con el aprendizaje verbal y la memoria, aunque no en la atención; y, aunque la muestra era pequeña, no se encontró aumento del riesgo de exacerbación. Incluso, en otro estudio se señala el empeoramiento en puntuaciones de test específicos sobre ansiedad y depresión a lo largo de un programa de abandono del tabaco en pacientes esquizofrénicos sin tratamiento frente a los que estaban tomando Varenicline (147) concluyendo que este fármaco podría prevenir una exacerbación de estos pacientes durante el abandono del tabaco. Aunque en cualquier caso, el número de pacientes evaluados en estos trabajos es muy reducido. INTRODUCCIÓN 23! ! Más recientemente (171) se ha evaluado la eficacia de Varenicline en combinación con terapia cognitiva-conductual en un grupo más amplio de esquizofrénicos estables (112 pacientes), con muy buena tolerancia (mejoría de síntomas psicóticos, depresivos y de abstinencia) y eficacia en el abandono. En este punto y a modo de resumen, nos encontramos que tras las alertas suscitadas poniendo en duda la seguridad de Varenicline y hasta la actualidad, se han realizado multitud de estudios, incluso promovidos por la FDA, tanto en población general como en subpoblaciones de pacientes psiquiátricos, intentando esclarecer este problema. Sin embargo, nos encontramos con resultados contrapuestos. Por un lado, existen autores que no han encontrado diferencia en la incidencia de efectos adversos neuropsiquiátricos graves al comparar con placebo o incluso con Bupropion o TSN. Incluso en algunos casos, se describe un cierto efecto protector en aquellos que toman Varenicline. Sin embargo, existe un grupo de autores que sí encuentran esta asociación y abogan por no utilizar este fármaco como de primera línea en el tratamiento del síndrome de abstinencia a la nicotina. A día de hoy siguen realizándose estudios para evaluar la seguridad de Varenicline por lo que la monitorización estrecha de los pacientes con antecedentes psiquiátricos que utilicen esta medicación debería ser la norma. 1.2.2. Bupropion Bupropion (Figura 2) se empezó a comercializar en 1985 como antidepresivo, utilizándose fundamentalmente en el tratamiento de la depresión mayor, y no es hasta 1997 cuando comienza a emplearse en el tratamiento del abandono del tabaco (172-174) cuando se constata que pacientes depresivos que tomaban el fármaco presentaban una disminución en el consumo de tabaco. El mecanismo de acción del hidrocloruro de bupropion o anfebutamona en cuanto al cese del tabaco es desconocido, aunque se ha atribuido a su capacidad de actuar como inhibidor no competitivo del receptor nicotínico. Como antidepresivo parece actuar inhibiendo la recaptación neuronal de catecolaminas (fundamentalmente dopamina y noradrenalina). Aunque en un principio se pensó que su acción en el síndrome de abstinencia podía estar relacionada con su capacidad como antidepresivo, en la actualidad se ha demostrado que no existe ninguna relación (175). Se administra en dosis de 150-300 mg al día. Se absorbe en tubo digestivo y tiene una gran biodisponibilidad, uniéndose en un 84% a proteínas plasmáticas. Atraviesa la barrera hematoencefálica y placentaria e incluso aparece en la leche materna, motivo por el que no debe ser administrado durante la lactancia y tampoco en el embarazo. Se metaboliza en hígado y casi en su totalidad se elimina por la orina. ! ! HIPOTESIS Y OBJETIVOS DEL ESTUDIO 31! ! 2. HIPÓTESIS Y OBJETIVOS DEL ESTUDIO 2.1. HIPÓTESIS La hipótesis de nuestro trabajo es que los pacientes incluidos en nuestro programa de deshabituación tabáquica no presentan empeoramiento de sus niveles basales de ansiedad o depresión independientemente del fármaco empleado para el abandono del tabaco, incluso en el subgrupo con historia previa de enfermedad mental. 2.2. OBJETIVOS Ø Principal: • Valorar la influencia de un programa de abandono del tabaco llevado a cabo en una unidad secundaria hospitalaria de deshabituación tabáquica en el estado emocional de los pacientes mediante la medición de los niveles basales de ansiedad/depresión a lo largo del mismo y las posibles diferencias en función de la presencia de antecedentes psiquiátricos. Ø Secundarios: • Analizar los resultados del programa (tasas de abstinencia) tanto de la población global como en el subgrupo de pacientes psiquiátricos. • Determinar la prevalencia de pacientes psiquiátricos con diagnóstico establecido previamente en nuestra unidad y análisis descriptivo de sus características. • Determinar la incidencia de efectos neuropsiquiátricos graves como ideación o intento de suicidio o debut/empeoramiento de enfermedad psiquiátrica. • Determinar la incidencia de efectos neuropsiquiátricos menos graves y efectos secundarios achacables al tratamiento. HIPOTESIS Y OBJETIVOS DEL ESTUDIO 32! ! ! ! MATERIAL Y MÉTODO ! ! MATERIAL Y MÉTODO 35! ! 3. MATERIAL Y MÉTODO 3.1. POBLACIÓN Y ÁMBITO Fumadores del área hospitalaria Virgen Macarena atendidos en la Unidad de Deshabituación Tabáquica del Servicio de Neumología del Hospital Universitario Virgen Macarena de Sevilla para dejar de fumar y que cumplan los criterios que se indican a continuación. 3.2. CRITERIOS DE INCLUSIÓN • Fumadores activos de cualquier sexo con historia tabáquica total acumulada >10 paquetes/año. • Mayores de 18 años. • Aceptación a participar en un programa de deshabituación tabáquica de nuestras características mediante firma de consentimiento informado (Anexo 1). 3.3. CRITERIOS DE EXCLUSIÓN • La condición de exfumador o no fumador. • Embarazo, lactancia o intento de concepción. • Imposibilidad para comprender las preguntas realizadas en el cuestionario de ansiedad y depresión por deficiencia psíquica. • No aceptación para participar en el estudio. • Pacientes tratados con TSN (parches de nicotina). La presencia de patología psiquiátrica previa con o sin tratamiento en la actualidad no se consideró como criterio de exclusión. 3.4. TAMAÑO MUESTRAL Para el cálculo del tamaño muestral se realizó un análisis preliminar de los cambios en los niveles de ansiedad/depresión en un grupo de pacientes de la consulta de deshabituación tabáquica. Se utilizó la puntuación media de ansiedad (extrapolable a depresión) basal y al primer mes. Calculando su diferencia (2,5 ± 2) con el programa nQuery Advisor se observó que se necesitaban 678 pacientes para obtener una potencia del 95% y un nivel de significación α de 0,05. Teniendo en cuenta un porcentaje de pérdidas esperables en el seguimiento en base a la práctica habitual en una Unidad de Deshabituación Tabáquica MATERIAL Y MÉTODO 36! ! como la nuestra del 25% y 20% al primer y tercer mes respectivamente; la población total a incluir fue de 1.140 pacientes. 3.5. ASPÉCTOS ÉTICOS El presente estudio sigue las normas nacionales e internacionales en relación a los aspectos éticos para la investigación médica en seres humanos (Declaración de Helsinki y Tokio). Conforme a la Ley Orgánica de Protección de Datos de Carácter Personal (15/1999 del 13 de Diciembre, LOPD) se garantiza la confidencialidad de las personas y sus datos utilizados para esta investigación. Este estudio ha sido presentado y aprobado por el Comité de Ética e Investigación Clínica del Hospital Universitario Virgen Macarena de Sevilla (Anexo 2). 3.6. GRUPO DE ESTUDIO Estudio de cohortes observacional, longitudinal y prospectivo, con inclusión consecutiva de pacientes que acudan a la Unidad de Deshabituación Tabáquica del Hospital Universitario Virgen Macarena para dejar de fumar y que cumplan los criterios de inclusión anteriormente descritos. Este estudio sigue las directrices para la comunicación de estudios observacionales de la Declaración STROBE. Todos los pacientes que accedieron a participar se incluyeron en un programa de tratamiento específico para deshabituación tabáquica. Los pacientes fueron asignados a dos grupos dependiendo del tratamiento farmacológico empleado: Bupropion vs Varenicline, decidido por el médico en función de las características de cada paciente (comorbilidad, medicación concomitante, precio del tratamiento y preferencias pactadas con el propio paciente), teniendo en cuenta contraindicaciones de los fármacos y posibles interacciones medicamentosas. 3.7. DISEÑO DEL ESTUDIO Ø PROGRAMA DE TRATAMIENTO PARA EL ABANDONO DEL TABACO: El programa para el abandono del tabaco que se realiza en nuestra Unidad combina tratamiento farmacológico y tratamiento psicológico individualizado de tipo cognitivo-conductual. Consta de 5 visitas (basal + 4 revisiones) durante los 3 primeros meses (Figura 3): MATERIAL Y MÉTODO 37! ! En la primera visita o basal: • El neumólogo, que en todos los casos fue el mismo, llevó a cabo: o Historia clínica general detallada en la que se recogieron los antecedentes personales del paciente (presencia de factores de riesgo cardiovascular, EPOC (enfermedad pulmonar obstructiva crónica) y SAHS (síndrome de apneas-hipoapneas del sueño) entre otros) y tratamientos. o Antecedentes de tipo psiquiátricos: historia previa de patología psiquiátrica según DSM- V (196), tratamientos psiquiátricos en el momento de la visita, ingresos previos o intentos autolíticos. o Historia tabáquica de forma detallada, determinándose tanto el consumo acumulado como los intentos previos de abandono, empleo de tratamiento farmacológico para el síndrome de abstinencia con anterioridad y las causas de recaída. o Se decidió tratamiento farmacológico en función de las características de cada paciente: Bupropion o Varenicline. El tratamiento tuvo una duración de 2 meses en ambos casos. Se propuso un día para dejar de fumar (el día 10 tras el inicio del tratamiento) y se recomendó un consumo decreciente de los cigarrillos hasta llegar a ese día en el que el consumo fue nulo. A partir de este punto y sólo durante los primeros días, se permitió la toma de chicles de nicotina de rescate en pauta descendente. Estas instrucciones fueron proporcionadas por escrito a los pacientes. o La pauta de tratamiento para Bupropion fue de 150mg o 300mg al día en función del tipo de paciente y el grado de dependencia, con una duración de 2 meses. o La pauta de tratamiento para Varenicline fue: § 0,5 mg/día durante 3 días § 0,5 mg/12 horas del 4º al 7º día § 1 mg/12 horas del 8º día en adelante, hasta completar los 2 meses de tratamiento. • La psicóloga de la Unidad, que también fue la misma en todos los casos, realizó: o Una batería de pruebas psicológicas: escala hospitalaria de ansiedad y depresión o HADS (Hospitalary Anxiety and Depression Scale) (197), test de dependencia física (Fagerström) (198), test de motivación (Richmond) (199), test de Glover-Nilsson (200) para valoración de dependencia psicológica, social y gestual y cuestionario para la valoración del síndrome de abstinencia. En general estos cuestionarios fueron autocumplimentados por el paciente (Anexos 3-7). o Medición de CO exhalado por cooximetría. MATERIAL Y MÉTODO 38! ! o Terapia cognitivo-conductual mediante entrevista psicológica realizando una valoración de hábitos conductuales y facilitándose técnicas y facultades necesarias para afrontar y superar situaciones de riesgo. o Entrega de documentación de apoyo: consejos para mantener la abstinencia tabáquica, cuestionario de motivación para fumar, guía práctica para dejar de fumar, consejos básicos que le harán más fácil dejar de fumar, consejos para una correcta alimentación e hidratación, uso correcto de chicles de nicotina. En la segunda, tercera, cuarta y quinta visita: • La psicóloga evaluó el síndrome de abstinencia mediante cuestionario específico y los posibles problemas relacionados con la medicación. Se realizó control de abstinencia mediante cooximetría y se continuó con el tratamiento psicológico de tipo Cognitivo-Conductual, valorando las dificultades planteadas durante el abandono del tabaco y facilitando estrategias afrontadoras. Figura 3. Esquema de visitas durante los 3 primeros meses del programa para el abandono del tabaco y situación en cuanto a días sin fumar. MATERIAL Y MÉTODO 39! ! Ø RECOGIDA DE DATOS: La recogida de datos para el presente estudio se llevó a cabo en la 1ª, 3ª y 5ª visita del programa descrito (basal, 1er mes y 3er mes respectivamente). En la Figura 4 se muestra de forma esquemática el protocolo realizado en cada una de las visitas. Figura 4. Cronograma del protocolo de estudio. Todos los datos fueron recogidos en una hoja de recogida de datos, identificando a los pacientes de forma numérica con objeto de evitar añadir datos personales, salvaguardando así la confidencialidad de los mismos. En la Tabla 3 se detallan los procedimientos llevados a cabo en las tres visitas del programa en las que se recogieron los datos. MATERIAL Y MÉTODO 46! ! • Niveles de motivación y dependencia: Variable cuantitativa expresada como valor absoluto y como porcentaje. Se midieron mediante los test de Richmond y Fagërstrom respectivamente mediante cuestionario autoadministrado previo al inicio de la consulta. Se consideró un nivel de dependencia/motivación leve la obtención de una puntuación menor/igual a 4; moderada entre 5 y 6 y grave para puntuaciones superiores a 7 (Anexos 4 y 5 respectivamente). • Valoración de dependencia social, psicológica y gestual: Variable cuantitativa. Se utilizó el test de Glover-Nilsson (Anexo 6). Las preguntas 1, 6, 7 y 8 miden dependencia psicológica, las preguntas 17 y 18 miden dependencia social y las preguntas 2 a 5 y 9 a 16 miden dependencia gestual. 3.9. ANÁLISIS ESTADÍSTICO Se elaboró una base de datos en Excel que fue analizada con el programa de análisis estadístico SPSS versión 22.0 (2014). Previamente al análisis se comprobó si las variables seguían una distribución normal. Las variables cualitativas se expresaron en frecuencias y porcentajes y fueron comparadas usando el test de Chi cuadrado, o el test exacto de Fisher. Para las variables cuantitativas, expresadas como media y desviación estándar, se utilizó el test t de Student, o el test no paramétrico de Mann- Whitney en función de si seguían una distribución normal. El grado de asociación entre las variables de distribución normal se valoró mediante el coeficiente de correlación de Pearson, mientras que en el caso de las variables no normales se utilizó el coeficiente de correlación de Spearman. La comparación de las puntuaciones de ansiedad y depresión a lo largo del tiempo se realizó mediante un análisis de medidas repetidas. Las comparaciones múltiples se realizaron mediante el test de Bonferroni. Los resultados descriptivos analizados corresponden a todos los pacientes incluidos desde la visita basal. El análisis de los efectos adversos y de los cambios de humor se limitó a los pacientes que completaron el seguimiento y a aquellos con los que se pudo contactar telefónicamente. Los resultados de la tasa de abstinencia se obtuvieron realizando un análisis por intención de tratar (ITT) en el que los pacientes perdidos durante el seguimiento se consideraron como fumadores. En todos los casos, se consideró el mínimo nivel de significación p<0.05. En todos los casos la estimación puntual se complementó con una estimación por intervalos de confianza al 95%. MATERIAL Y MÉTODO 47! ! 3.10. AGENCIAS FINANCIADORAS El proyecto ha sido aprobado y cuenta con financiación parcial por parte de la fundación Neumosur: Proyecto 07-2009. 3.11. CONFLICTOS DE INTERESES No se declaran. MATERIAL Y MÉTODO 48! ! ! ! RESULTADOS ! ! RESULTADOS 51! ! 4. RESULTADOS 4.1. PARTICIPANTES Se incluyeron un total de 1.144 pacientes que fueron atendidos en nuestra Unidad de Deshabituación Tabáquica entre Marzo de 2011 y Octubre de 2012. Por las características del estudio, de trabajo habitual de una unidad de tabaquismo, el porcentaje de pérdidas en el seguimiento de los pacientes fue elevado: un 25,6% al primer mes y un 20,3% adicional al tercer mes (Figura 5), en todos los casos por abandono del programa. Debido a esta circunstancia, la población final de estudio fue de 678 pacientes. Las características generales de dicha población se muestran en la Tabla 4. A pesar de las pérdidas en el seguimiento, la población se mantuvo homogénea (Tabla 5). En general, los pacientes que completaron el seguimiento eran de mediana edad (49,9 ± 11), con un ligero predominio del sexo masculino (390/678) y un consumo acumulado de tabaco considerable (37,4 ± 22,2), iniciando el hábito en torno a los 15 años de edad. Casi la mitad (46,6%) presentaban factores de riesgo cardiovascular asociados, considerándose como tales la presencia de HTA, DM, DLP y cardiopatía isquémica, y en torno a un 15% de los mismos presentaban diagnóstico de enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) o síndrome de apneashipoapneas durante el sueño (SAHS), lo que supone una prevalencia de estas enfermedades bastante superior a la de la población general y podría relacionarse con una mayor motivación para acudir a una consulta específica para dejar de fumar en aquellos pacientes con comorbilidades asociadas al consumo del tabaco. Un 12,6% de los pacientes había sido diagnosticado de una enfermedad psiquiátrica, tratándose en la mayoría de los casos de depresión (63,5%). En cuanto a los niveles de motivación para dejar de fumar (test de Richmond) y dependencia al tabaco (test de Fagerström), éstos se expresan como puntuación media obtenida en los cuestionarios específicos y como tanto por ciento de pacientes por rangos de puntuación (≤4 puntos: baja/leve; 5-6 puntos: moderada y ≥ 7 puntos: alta). Según esto, en nuestro grupo de estudio, la mayoría de los pacientes presentaron niveles elevados de motivación (89,1%) y casi la mitad presentaban una dependencia alta al tabaco (46%). RESULTADOS 52! ! Figura 5. Muestra del estudio. RESULTADOS 53! ! Tabla 4. Características generales de la población final incluida en el estudio. Características Población Final n=678 No psiquiátricos n=593 Psiquiátricos n=85 p Edad (años) Sexo masculino (%) Edad de inicio tabaco (años) Consumo acumulado (paq/año) Comorbilidades (%) EPOC FRCV† SAHS Psiquiátrica# 49,9 ± 11 57,5 15,8 ± 5,2 37,4 ± 22,2 15,2 46,6 15,6 12,6 49,7± 11 61,7 15,6± 4,2 37,9± 22,5 15,3 45,7 16 --- 51,1± 11,8 28,2 ** 17,5± 9,3 34,2± 19,6 14,1 52,9 12,9 --- 0,593 0,000 0,578 0,538 0,718 0,834 0,640 --- Test Richmond Total+ Baja (%) Moderada(%) Alta (%) Test Fagerström Total+ Leve (%) Moderada(%) Alta (%) 8 ± 1,2 5,9 5 89,1 6 ± 2,4 21,2 32,7 46 8,1± 1,2 5,6 4,9 89,5 6± 2,4 22,3 32,9 44,9 7,7± 1,3 * 8,2 5,9 85,9 6,2± 2,3 * 14,1 31,8 54,1 0,033 0,012 Tratamiento (%) Bupropion Varenicline 56 44 59,7 40,3 30 ** 70 ** 0,000 0,000 Los datos están expresados en media ± desviación estándar y en frecuencia absoluta (%). *p<0,05, **p<0,01; comparaciones entre fumadores sin antecedentes psiquiátricos / con antecedentes psiquiátricos. † Factores de riesgo cardiovascular (HTA, DM, DLP, cardiopatía isquémica) #Incluye ansiedad, depresión y otros (esquizofrenia, trastorno bipolar, fobias…) +Test Richmond y Fagerström: puntos totales y por intervalos (≤4 puntos: baja/leve; 5-6 puntos: moderada y ≥ 7 puntos: alta) RESULTADOS 54! ! Tabla 5. Comparativa de las características generales de la muestra en función de las pérdidas en el seguimiento del programa. POBLACIÓN Características Inicial n=1144 1 mes n=851 3 meses n=678 Edad (años) Sexo masculino (%) Edad de inicio tabaco (años) Consumo acumulado (paq/año) Comorbilidades (%) EPOC FRCV† SAHS Psiquiátrica# 49,8 ± 11,3 58,1 16,2 ± 6,1 37,2 ± 22,3 15,2 48,2 14,6 13,5 49,6 ± 11 57,1 16 ± 5,9 37,3 ± 22,2 14,8 45,8 * 14,9 12,9 49,9 ± 11 57,5 15,8 ± 5,2 37,4 ± 22,2 15,2 46,6 ** 15,6 ** 12,6 ** Test Richmond Total+ Baja (%) Moderada(%) Alta (%) Test Fagerström Total+ Leve (%) Moderada(%) Alta (%) HADS¶ basal AnsiedadTotal HADS¶ basal DepresiónTotal 8 ± 1,2 5,7 5,2 89,1 6,2 ± 2,3 19 32,6 48,4 9,3 ± 4,7 5,6 ± 4,1 8 ± 1,3 6,1 4,8 89,1 6,1 ± 2,3 20,4 33 46,5 9,1 ± 4,6 5,6 ± 4,1 8 ± 1,2 5,9 5 89,1 6 ± 2,4 21,2 32,7 46 9,2 ± 4,6 5,5 ± 4,1 Tratamiento (%) Bupropion Varenicline 54,2 45,8 54,1 45,9 56 44 Los datos están expresados en media ± desviación estándar y en frecuencia absoluta (%). *p<0,05 en comparaciones población inicial – 1º mes; **p<0,05 en comparaciones población inicial – 3º mes. † Factores de riesgo cardiovascular (HTA, DM, DLP, cardiopatía isquémica) #Incluye ansiedad, depresión y otros (esquizofrenia, trastorno bipolar, fobias…) +Test Richmond y Fagerström: puntos totales y por intervalos (≤4 puntos: baja/leve; 5-6 puntos: moderada y ≥ 7 puntos: alta) ¶HADS (Hospitalary Anxiety and Depression Scale) por subescalas: puntos totales y por intervalos (0-7 puntos: baja probabilidad; 8-10: dudoso; >10: alta probabilidad). RESULTADOS 55! ! Pacientes Psiquiátricos Un 13,4% de los pacientes evaluados inicialmente en la consulta (154/1144) presentaban o habían presentado patología psiquiátrica previa en el momento de su inclusión en el programa para el abandono del tabaco. Sólo 85 completaron finalmente el seguimiento. Las características generales de estos pacientes, así como su comparativa con los pacientes sin patología psiquiátrica, se detallan también en la Tabla 4. La edad media de los pacientes psiquiátricos fue similar a la del resto de pacientes 51,1± 11,8. Destacó la presencia de un claro predominio de sexo femenino (61 mujeres vs 24 hombres). El consumo acumulado de tabaco fue considerable (34,2 paquetes/año), aunque algo menor que el de la población general sin diferencias estadísticamente significativas. Aunque parece que el inicio de este consumo fue más tardío que en pacientes sin patología mental (psiquiátricos 17,5 ± 9,3 vs no psiquiátricos 15,6 ± 4,2 años, p<0,578) estos resultados tampoco fueron estadísticamente significativos. El nivel de motivación para dejar de fumar del grupo de pacientes psiquiátricos fue elevado de forma global, aunque inferior al de los fumadores sin antecedentes psiquiátricos (psiquiátricos 7,7 ± 1,3 vs no psiquiátricos 8,1 ± 1,2, p<0,033), tendencia que se mantuvo al analizar a los pacientes por rango de puntuación (psiquiátricos 85.9% vs no psiquiátricos 89,5%; en el grupo de motivación alta). El nivel de dependencia fue moderado (6,2 ± 2,3 puntos), pero cuando se dividió a los pacientes por rangos de puntuación, un porcentaje significativamente mayor de pacientes psiquiátricos presentó un nivel de dependencia alto frente a los no psiquiátricos (psiquiátricos 54,1% vs no psiquiátricos 44,9%, p<0,012). Entre los diagnósticos psiquiátricos de la muestra analizada, lo más frecuente fue la depresión (54 casos), seguido del trastorno de ansiedad (27). Sólo 4 de los pacientes presentaron otro tipo de diagnóstico (esquizofrenia (1), fobias (2), trastorno bipolar (1)). 24 de estos pacientes habían presentado ingresos en algún momento de su vida en relación a descompensación de su patología psiquiátrica y 7 casos habían cometido intentos autolíticos (Figura 6). Un 72% estaba tomando algún tipo de fármaco para su enfermedad psiquiátrica en el momento de su inclusión en el programa, (benzodiacepinas (alprazolam y otras), inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina, antidepresivos tricíclicos, IMAOS, antipsicóticos…). En estos casos la medicación concomitante para su patología psiquiátrica fue la que determinó la elección del tratamiento para el síndrome de abstinencia, condicionando que se empleara con más frecuencia Varenicline (70%). RESULTADOS 62! ! 4.3. ANÁLISIS DE SÍNDROME DE ABSTINENCIA A los 15 días de dejar de fumar, los sujetos presentaban un nivel moderado de abstinencia según el cuestionario específico propio para la valoración de la abstinencia que empleamos (Anexo 7). Esta puntuación cayó de forma significativa (p<0,05 en todos los casos) a lo largo del seguimiento, de forma que a los 3 meses se encontraba en niveles considerados como muy bajos (Tabla 10 y Figura 11). Pacientes Psiquiátricos El grupo de pacientes psiquiátricos se comportó de forma similar, con un nivel de abstinencia moderado al inicio del programa que fue descendiendo significativamente (p<0,05 en todos los casos) a lo largo del seguimiento (Tabla 10 y Figura 12). Cuando se comparó la puntuación obtenida en el cuestionario de abstinencia con la de los pacientes no psiquiátricos, no se encontraron diferencias estadísticamente significativas (basal: p=0,511; 1 mes: p=0,6, 3 meses: p=0,59). Subgrupo de tratamiento En cuanto al fármaco empleado, el síndrome de abstinencia mejoró también de forma progresiva y significativa a lo largo del programa tanto con Bupropion como con Varenicline.(Tabla 10 y Figura 12). Tabla 10. Evolución del síndrome de abstinencia a lo largo del programa y en función del grupo poblacional estudiado. Síndrome de abstinencia 15 días 1 mes 3 meses Población total (n=678) 1,9 ± 1,1 0,9 ± 1,5 * 0,1 ± 0,6 ** # No psiquiátricos (n=593) 1,9 ± 1,1 0,9 ± 1,5 * 0,2 ± 0,6 **# Psiquiátricos (n=85) 2,1 ± 0,9 0,8 ± 1,6 * 0,1 ± 0,5 ** # Bupropion (n=380) Varenicline (n=298) 1,8± 1,1 2± 1 0,9 ± 1,6 * 0,9 ± 1,6 * 0,2± 0,7 ** # 0,1± 0,6 ** # Los datos se expresan como puntos totales obtenidos en el cuestionario de valoración del síndrome de abstinencia (Anexo 7). * p<0.05. Comparaciones efectuadas entre Basal – 1 mes ** p<0.05. Comparaciones efectuadas entre Basal – 3 meses # p<0.05. Comparaciones efectuadas entre 1 mes – 3 meses RESULTADOS 63! ! Figura 11. Análisis de la evolución del síndrome de abstinencia en la población general según puntuación en cuestionario específico a lo largo del programa de abandono del tabaco. Los datos se expresan como media de puntos totales obtenidos en el cuestionario. La caída fue significativa a lo largo del programa (p<0,05). Figura 12. Análisis de la evolución del síndrome de abstinencia por subgrupos de población según puntuación en cuestionario específico a lo largo del programa de abandono del tabaco. Los datos se expresan como media de puntos totales obtenidos en el cuestionario. La caída fue significativa a lo largo del programa en todos los casos (p<0,05). RESULTADOS 64! ! 4. 4. RESULTADOS DEL PROGRAMA Para el cálculo de la tasa de abstinencia se estudiaron a todos los fumadores que acudieron a la consulta (n=1144), considerándose como recaída las pérdidas de seguimiento con las que no se pudo contactar telefónicamente (92 pacientes). La tasa de abstinencia a 3 meses de nuestro programa de deshabituación tabáquica fue del 58,5%. En los pacientes psiquiátricos, la tasa de abstinencia fue discretamente menor que la de la población no psiquiátrica, aunque esta diferencia no fue significativa (53,2% vs 58%, p = 0,242). Por fármacos, el 60,8% de los pacientes tratados con Bupropion dejó de fumar. En cuanto a Varenicline, el éxito del programa de abandono del tabaco fue de un 55%. Se analizó la posible influencia de los niveles basales de ansiedad y depresión en los resultados del programa, no encontrando diferencias en ninguno de los casos entre los pacientes que dejaron de fumar y los que no (Tablas 11 y 12). Tabla 11. Tasa de abstinencia a 3 meses y valores basales de ansiedad y depresión en función del estado de fumador. Fuma CO# Ansiedad Depresión No fuma CO# Ansiedad Depresión Población total (n=1144) 41,5 31,6±12,9 9,5±4,8 5,8±4 58,5 1,9±0,5 9,2±4,7 5,5±4,1 Psiquiátricos (n=154) 46,8 33,2±16,1 11,1±4,6 7±4,2 53,2 2±0,7 11,7±4,4 7,5±4,8 Bupropion (n=620) 39,2 32,2±11,1 9,1±4,4 5,5±4 60,8 2±0,6 9,1±4,5 5,3±4,1 Varenicline (n=524) 44,3 31±14,8 9±4,2 5,6±4,2 55,7 1,9±0,5 9,2±4,4 5,5±4,3 Los datos se expresan como % de pacientes que fuma o no fuma, resultados de cooximetría en partes por billón (ppb) y puntos totales obtenidos en el cuestionario HADS para cada una de las subescalas de ansiedad y depresión. #CO: medición de mónoxido de carbono en aire espirado mediante cooximetría. *Significación para p<0,05, comparaciones realizadas entre fumadores y no fumadores. RESULTADOS 65! ! Tabla 12. Niveles de significación estadística en la comparativa de la puntuación basal de ansiedad y depresión en función del estado de fumador. Ansiedad Depresión Población total (n=1144) 0,595 0,440 Psiquiátricos (n=154) 0,862 0,117 Bupropion (n=620) 0,490 0,747 Varenicline (n=524) 0,481 0,782 Valores de p para comparaciones realizadas entre fumadores y no fumadores. Se consideró significación estadística para p<0,05. 4.5. ANÁLISIS DE LOS EFECTOS ADVERSOS RELACIONADOS CON EL TRATAMIENTO Se realizó un análisis de la incidencia de efectos adversos presentados a lo largo del programa de abandono del tabaco (Tabla 13) y del momento de aparición de los mismos (Tabla 14) en todos los pacientes que acudieron inicialmente a la consulta. Debido a las pérdidas de seguimiento a lo largo del programa, se contactó telefónicamente con aquellos que no acudieron a las revisiones. No fue posible la recogida de los datos en 92 de los pacientes que no contestaron a la llamada telefónica en 3 ocasiones. Finalmente fueron analizados un total de 1052 de los 1144 pacientes incluidos en la visita inicial. Los efectos adversos más frecuentemente presentados de forma global fueron nerviosismo (36,2%), náuseas (22%), insomnio (18,9%) y sequedad de boca (12,1%). El resto de efectos adversos se registró en un porcentaje muy bajo de casos. Aunque la mayoría fueron de intensidad leve, y aparecieron durante la primera semana de tratamiento, también se describen algunos efectos adversos de intensidad moderada y de aparición algo más tardía. La incidencia de efectos adversos graves fue excepcional y sólo se describió para pesadillas (7%), insomnio (3,3%), alteraciones del ánimo (3%), nerviosismo (1%) y sequedad de boca (0,8%). En ningún caso fue necesaria la retirada del fármaco. Pacientes psiquiátricos En el caso de los pacientes psiquiátricos, se recogieron los datos de un total de 145 pacientes. La incidencia de efectos adversos fue similar a la de la población general y, también en la mayoría de los casos, de intensidad leve y de aparición durante la primera semana de tratamiento (Tablas 15 y 16). RESULTADOS 66! ! Destacaron: nerviosismo (37,2%), náuseas (23,4%), insomnio (18,6%) y sequedad de boca (15,1%). La incidencia de efectos adversos graves fue igualmente excepcional y sólo se describió para sequedad de boca (9,2%), nerviosismo (7,5%), pesadillas (6%) e insomnio (1,2%), aunque no fue necesario suspender el tratamiento en ningún caso. No se registró ningún efecto neuropsiquiátrico grave, independientemente de la medicación empleada. Subgrupo de tratamiento Aunque no se trata de un estudio aleatorizado y no se pretende realizar una comparativa entre Bupropion y Varenicline, se exponen a continuación de manera descriptiva los efectos adversos más frecuentes en relación a cada fármaco (Tabla 17) así como el momento de aparición de los mismos (Tablas 18 y 19). Con Bupropion (554 pacientes) los efectos adversos más comúnmente referidos fueron el nerviosismo (28,1%), insomnio (26,7%) y sequedad de boca (19,5%). En un porcentaje considerable de éstos, se catalogaron al menos como moderados pero en ningún caso hubo que retirar el fármaco. No se registraron efectos adversos mentales graves (ideas suicidas, ingresos por exacerbación). En el caso de Varenicline (498 pacientes), los efectos secundarios más frecuentes fueron las náuseas y el nerviosismo, que aparecen en casi la mitad de los pacientes (41,3 y 45,2% respectivamente), seguidos de las pesadillas (12%). Tampoco se registraron efectos adversos mentales graves ni fue preciso la retirada de la medicación para controlar los síntomas. Con ambos fármacos, los efectos adversos aparecen de forma precoz en la mayoría de los casos de los pacientes. Tabla 13. Incidencia de efectos adversos relacionados con el tratamiento del síndrome de abstinencia en la población general. Efecto adverso Casos (1052)# Incidencia Leve Moderado Grave Náuseas 232 22 62,1 37,9 0 Vómitos 46 4,4 100 0 0 Estreñimiento 15 1,4 80 20 0 Dolor abdominal 18 2,7 55,5 44,5 0 Cefaleas 56 5,3 78,6 19,4 0 Sequedad de boca 127 12,1 49,6 49,6 0,8 Pseudogripe 31 2,9 80,6 19,4 0 Insomnio 199 18,9 50 46,7 3,3 Pesadillas 73 6,9 65,7 27,3 7 Nerviosismo 381 36,2 39,1 59,9 1 Alteraciones del ánimo 34 3,2 52,9 44,1 3 Eventos mentales graves* 0 0 0 0 0 Resultados expresados %. *Ideas suicidas, ingresos por exacerbación patología mental. #Casos: número de casos con presencia de efecto secundarios sobre número de casos evaluados. RESULTADOS 67! ! Tabla 14. Momento de aparición de los efectos adversos relacionados con el tratamiento del síndrome de abstinencia en la población general. Efecto adverso Aparición 1º semana Aparición 2º-3º semana Aparición 1º-2º mes Aparición 3º mes Náuseas 97 3 0 0 Vómitos 0 0 0 0 Estreñimiento 86,7 13,3 0 0 Dolor abdominal 100 0 0 0 Cefaleas 96,4 3,6 0 0 Sequedad de boca 94,5 5,5 0 0 Pseudogripe 90,3 9,7 0 0 Insomnio 97,5 2,5 0 0 Pesadillas 96 4 0 0 Nerviosismo 97,6 2,4 0 0 Alteraciones del ánimo 100 0 0 0 Eventos mentales graves* 0 0 0 0 Resultados expresados %. *Ideas suicidas, ingresos por exacerbación patología mental. Tabla 15. Incidencia global de efectos adversos relacionados con el tratamiento farmacológico del síndrome de abstinencia en pacientes psiquiátricos. Efecto adverso Casos (145)# Incidencia Leve Moderado Grave Náuseas 34 23,4 79,4 20,6 0 Vómitos 2 1,4 100 0 0 Estreñimiento 5 3,4 80 25 0 Dolor abdominal 4 2,7 100 0 0 Cefaleas 15 10,3 100 0 0 Sequedad de boca 22 15,1 59 31,8 9,2 Pseudogripe 4 2,7 100 0 0 Insomnio 27 18,6 51,8 44,5 3,7 Pesadillas 15 10,3 73,3 20 6,7 Nerviosismo 54 37,2 35,2 57,4 7,4 Alteraciones del ánimo 7 4,8 100 0 0 Eventos mentales graves* 0 0 0 0 0 Resultados expresados %. *Ideas suicidas, ingresos por exacerbación patología mental. #Casos: número de casos con presencia de efecto secundarios sobre número de casos evaluados. RESULTADOS 68! ! Tabla 16. Momento de aparición de los efectos adversos relacionados con el tratamiento del síndrome de abstinencia en la población psiquiátrica. Efecto adverso Aparición 1º semana Aparición 2º-3º semana Aparición 1º-2º mes Aparición 3º mes Náuseas 94,1 5,9 0 0 Vómitos 100 0 0 0 Estreñimiento 85,2 14,8 0 0 Dolor abdominal 100 0 0 0 Cefaleas 93,3 6,7 0 0 Sequedad de boca 90,9 9,1 0 0 Pseudogripe 100 0 0 0 Insomnio 92,6 7,4 0 0 Pesadillas 93,3 6,7 0 0 Nerviosismo 96,3 3,7 0 0 Alteraciones del ánimo 100 0 0 0 Eventos mentales graves* 0 0 0 0 Resultados expresados %. *Ideas suicidas, ingresos por exacerbación patología mental. Tabla 17. Incidencia de efectos adversos relacionados con el tratamiento del síndrome de abstinencia según fármaco. BUPROPION (n=554) VARENICLINE (n=498) Efecto adverso Incidencia Nº / % Leve Moderado Grave Incidencia Nº / % Leve Moderado Grave Náuseas 26 / 4,7 100 0 0 206 / 41,3 57,3 42,7 0 Vómitos 0 / 0 0 0 0 46 / 9,2 100 0 0 Estreñimiento 1 / 0,2 100 0 0 14 / 2,8 78,6 21,4 0 Dolor abdominal 5 / 0,9 100 0 0 13 / 2,6 38,5 61,5 0 Cefaleas 45 / 8,1 75,5 24,5 0 11 / 2,2 100 0 0 Sequedad boca 108 / 19,5 40,7 58,4 0,9 19 / 3,8 100 0 0 Pseudogripe 15 / 2,3 86,6 13,4 0 16 / 3,2 75 25 0 Insomnio 148 / 26,7 54 46 0 51 / 10,2 39,2 49 11,8 Pesadillas 13 / 2,3 84,6 15,4 0 60 / 12 61,7 30 8,3 Nerviosismo 156 / 28,1 30,1 69,3 0,6 225 / 45,2 45,4 53,3 1,3 Alt. del ánimo 9 / 1,6 45,5 55,5 0 25 / 5 56 40 4 E. mentales graves† 0 / 0 0 0 0 0 / 0 0 0 0 Resultados expresados %. † Ideas suicidas, ingresos por exacerbación patología mental. RESULTADOS 69! ! Tabla 18. Momento de aparición de los efectos adversos relacionados con el tratamiento del síndrome de abstinencia según el fármaco: Bupropion. Efecto adverso Aparición 1º semana Aparición 2º-3º semana Aparición 1º-2º mes Aparición 3º mes Náuseas 100 0 0 0 Vómitos 0 0 0 0 Estreñimiento 95 5 0 0 Dolor abdominal 100 0 0 0 Cefaleas 97,6 2,4 0 0 Sequedad de boca 96,4 3,6 0 0 Pseudogripe 100 0 0 0 Insomnio 75 25 0 0 Pesadillas 96 4 0 0 Nerviosismo 97,3 2,7 0 0 Alteraciones del ánimo 100 0 0 0 Eventos mentales graves* 0 0 0 0 Resultados expresados %. *Ideas suicidas, ingresos por exacerbación patología mental. #Casos: número de casos sobre la población total estudiada. Tabla 19. Momento de aparición de los efectos adversos relacionados con el tratamiento del síndrome de abstinencia según el fármaco: Varenicline. Efecto adverso Aparición 1º semana Aparición 2º-3º semana Aparición 1º-2º mes Aparición 3º mes Náuseas 100 0 0 0 Vómitos 0 0 0 0 Estreñimiento 85 15 0 0 Dolor abdominal 100 0 0 0 Cefaleas 99 1 0 0 Sequedad de boca 85 5 0 0 Pseudogripe 100 0 0 0 Insomnio 50 50 0 0 Pesadillas 80 20 0 0 Nerviosismo 90 10 0 0 Alteraciones del ánimo 100 0 0 0 Eventos mentales graves* 0 0 0 0 Resultados expresados %. *Ideas suicidas, ingresos por exacerbación patología mental. RESULTADOS 70! ! 4.6. CORRELACIONES DE LOS PARÁMETROS GENERALES RECOGIDOS CON LAS PUNTUACIONES BASALES DE ANSIEDAD Y DEPRESIÓN SEGÚN HADS Se intentó establecer la correlación existente entre los niveles basales de síntomas de ansiedad y depresión según HADS y el resto de variables cuantitativas analizadas (Tablas 20 y 21). Las correlaciones fueron malas en general tanto para ansiedad como para depresión. En cuanto a ansiedad (Tabla 20) tan solo se encontró significación estadística para la edad (a menor edad, mayor probabilidad de síntomas de ansiedad) y para la puntuación obtenida en el test de Fagerström (a mayor dependencia, mayor probabilidad de síntomas de ansiedad). Tabla 20. Coeficientes de correlación para Ansiedad. Variables Coeficiente de correlación Valor de p Edad -0,93 0,002 Consumo acumulado -0,007 0,806 Edad de inicio tabaco 0,044 0,211 Test de Richmond -0,001 0,968 Test de Fagerström 0,206 0,000 Coeficiente de correlación de Pearson (r) obtenido para la edad. Coeficiente de correlación de Spearmam (Rho) obtenido en el resto de las variables. En cuanto a depresión (Tabla 21), al igual que lo ocurrido para ansiedad, existía una correlación débil pero significativa para el test de Fagerström (a mayor dependencia, mayor probabilidad de síntomas de depresión) y para el consumo acumulado (cuanto mayor consumo acumulado, mayor probabilidad de síntomas de depresión). Tabla 21. Coeficientes de correlación para Depresión. Variables Coeficiente de correlación Valor de p Edad -0,019 0,515 Consumo acumulado 0,078 0,009 Edad de inicio tabaco -0,050 0,153 Test de Richmond 0,029 0,340 Test de Fagerström 0,177 0,000 Coeficiente de correlación de Pearson (r) obtenido para la edad. Coeficiente de correlación de Spearmam (Rho) obtenido en el resto de las variables. ! ! DISCUSIÓN DISCUSION 78! ! el tema (212) y aconseja la monitorización estrecha de los pacientes, fundamentalmente de aquellos con antecedentes psiquiátricos. 5.7. LIMITACIONES POTENCIALES A pesar de todo lo dicho, nuestro estudio tiene una serie de limitaciones. Una de las más importantes son las pérdidas en el seguimiento. Esta circunstancia podría conllevar un sesgo en la evaluación de resultados teniendo en cuenta que quedaría la duda de cómo eran los niveles de ansiedad y depresión de los pacientes que abandonaron el programa. Esto podría, en principio, justificarse ya que se realizó una comparativa de las características generales de la población de partida y de la que finalmente se incluyó en el estudio, encontrando que eran muy similares, incluyendo las puntuaciones basales para ansiedad y depresión, por lo que al menos los niveles de ansiedad y depresión de partida no fueron los condicionantes de las pérdidas en el seguimiento. Aun así hubiera sido de interés el haber podido evaluar los niveles de ansiedad y depresión en el momento de la pérdida del seguimiento y determinar si dichos niveles fueron determinantes en las recaídas experimentadas por estos pacientes. De la misma manera, las pérdidas en el seguimiento pudieron influir en el análisis de los efectos adversos del tratamiento farmacológico indicado, sin embargo, esto pudo subsanarse en parte por la realización de llamadas telefónicas, consiguiendo contactar con la mayoría de los pacientes. ! ! CONCLUSIONES ! ! CONCLUSIONES 81! ! 6. CONCLUSIONES En base a lo expuesto podemos obtener las siguientes conclusiones: - Los fumadores de nuestro programa presentan niveles basales de ansiedad moderadamente altos. Los pacientes psiquiátricos, que suponen un 13,4% de la muestra, presentan niveles basales de ansiedad aún más elevados. - Los niveles de ansiedad/depresión mejoran a lo largo de los tres meses de duración del programa para el abandono del tabaco. - La mejoría es más acusada durante el primer mes, momento en el que el síndrome de abstinencia adquiere más relevancia. - El comportamiento es similar en el grupo de pacientes psiquiátricos, aunque parten de una situación basal de mayor deterioro. - También se registra una mejoría significativa del síndrome de abstinencia a lo largo del programa. - Nuestro programa obtiene un porcentaje de éxito elevado a los 3 meses (58,5%), con resultados similares independientemente de la presencia de patología psiquiátrica. - La mejoría en los niveles de ansiedad y depresión se produce con las distintas medicaciones utilizadas. Podría plantearse un “efecto protector” como modulador de los propios fármacos sobre la ansiedad/depresión tras suspender el tabaco. - La medicación utilizada para dejar de fumar es bastante segura, pues aunque los efectos adversos son frecuentes, en general son leves y no suponen la interrupción de la misma. - Debemos ofrecer tratamiento para dejar de fumar a todos los pacientes que quieran hacerlo, incluso aquellos con enfermedades psiquiátricas, incorporando la monitorización de posibles efectos neuropsiquiátricos y niveles de ansiedad y depresión con herramientas sencillas, como el cuestionario HADS, de forma integrada en la rutina de la consulta de deshabituación tabáquica. CONCLUSIONES 82! ! ! ! RESUMEN ! ! RESUMEN 85! ! 7. RESUMEN Se sabe que los fumadores tienen más riesgo de desarrollar un trastorno mental que aquellos que no fuman, presentando según algunas series niveles más elevados de ansiedad y depresión de forma basal. Incluso el propio intento de abandono o la reducción del número de cigarrillos podría determinar un mayor riesgo de aparición de un episodio depresivo mayor. Sin embargo, lo que sucede tras un periodo más o menos largo de abstinencia con la sintomatología ansiosodepresiva no está del todo esclarecido. Además, existe una clara asociación entre tabaquismo y enfermedad mental, con una prevalencia de tabaquismo que alcanza más del doble que la población general. Esta circunstancia se relaciona con un mayor riesgo de recaídas, peores tasas de abandono y sintomatología de abstinencia más severa, suponiendo un importante reto en una consulta de deshabituación tabáquica. Por otro lado, se dispone de evidencia suficiente acerca de la utilidad de los fármacos de primera línea para el abandono del tabaco (terapia sustitutiva con nicotina (TSN), Bupropion y Varenicline) en pacientes sanos, aunque la evidencia en psiquiátricos es más limitada ya que se excluyeron de los estudios de comercialización. Sin embargo, existen ciertas cautelas en su empleo en relación a la posibilidad de un mayor riesgo de efectos neuropsiquiátricos graves en pacientes con y sin antecedentes psiquiátricos, circunstancia que no está del todo aclarada en la literatura y que ha conllevado la inclusión de una alerta negra en las cajas de los dos medicamentos por la US Food and Drug Administration (FDA). Aunque no existe contraindicación para el empleo de estos fármacos en pacientes psiquiátricos, la monitorización estrecha debería ser la norma. En base a lo anterior, se pretendió valorar la influencia de un programa de abandono del tabaco llevado a cabo en una unidad secundaria hospitalaria de deshabituación tabáquica en el estado emocional de los pacientes mediante la medición de los niveles de ansiedad/depresión a lo largo del mismo y las posibles diferencias en función de la presencia de antecedentes psiquiátricos. Para ello, se llevó a cabo un estudio de cohortes observacional, longitudinal y prospectivo, de la práctica clínica habitual, con inclusión consecutiva de pacientes que acudieron a la Unidad de Deshabituación Tabáquica del Hospital Universitario Virgen Macarena para dejar de fumar entre marzo 2011 y octubre de 2012. Se incluyeron a todos los fumadores mayores de edad con un consumo acumulado > 10 paquetes/año que aceptaron participar en el programa de abandono. Se excluyeron mujeres RESUMEN 86! ! embarazadas o en periodo de lactancia, personas tratadas exclusivamente con parches de nicotina, que no comprendieran las indicaciones del cuestionario de ansiedad/depresión que se utilizó o que rechazaran participar en el estudio. Se llevó a cabo un programa de tratamiento farmacológico y de tipo cognitivo-conductual de 5 visitas (basal, a los 15 días, primer, segundo y tercer mes). La pauta de tratamiento fue de 150 ó 300 mg para Bupropion y de 1 mg/12 horas para Varenicline (previa titulación) con una duración de 8 semanas en los dos casos. El tratamiento se indicó en todos los casos por el mismo neumólogo que decidió la medicación en función de las características de cada paciente (antecedentes psiquiátricos, toma de medicación concomitante, intentos previos, preferencias del paciente y costo). Se valoraron los síntomas de ansiedad y depresión mediante el empleo de la escala hospitalaria de ansiedad y depresión (HADS). Esta medición se llevó a cabo tanto en la visita basal como 1er y 3er mes del seguimiento. De la misma manera se comprobó abstinencia mediante cooximetría y entrevista clínica. Todos los casos en los que no se pudo constatar la abstinencia (imposibilidad de contactar y o medir CO) fueron considerados como recaídas. Finalmente se incluyó un población de 678 fumadores. La prevalencia de patología psiquiátrica en nuestra consulta fue de 13,4%. La puntuación media basal de la población general fue de 9,2 ± 4,6 puntos para ansiedad y de 5,5 ± 4,1 para depresión. Se constató una caída significativa de la puntuación total en cada una de las subescalas del HADS (ansiedad y depresión) a lo largo de los 3 meses de programa. En el grupo de pacientes psiquiátricos, aunque las puntuaciones basales del HADS fueron significativamente mayores en ambas subescalas que las obtenidas por los no psiquiátricos (ansiedad basal 11,3 ± 4,5; depresión basal 7,4 ± 4,8), éstas también descendieron de forma significativa a lo largo del seguimiento. De forma similar se comportaron los pacientes al analizar subgrupos de tratamiento (Bupropion: ansiedad basal 8,9 ± 4,6; depresión basal 5,3 ± 4 / Varenicline: ansiedad basal 9,6 ± 4,7; depresión basal 5,8 ± 4,3). La puntuación obtenida en el cuestionario para valoración del síndrome de abstinencia a los 15 días del inicio del programa fue de intensidad moderada (Población total 1,9 ± 1,1, Psiquiátricos 2,1 ± 0,9), pero con disminución progresiva y significativa a lo largo del programa. Los resultados del programa fueron bastante buenos en general, encontrándose una tasa de abstinencia a corto plazo (3 meses) del 58,5%, discretamente inferior en el grupo de pacientes psiquiátricos (53,2%). Por fármacos fue del 60,8% para Bupropion y del 55% para Varenicline. No encontramos diferencias en los niveles basales de ansiedad y depresión entre los pacientes que dejaron de fumar y los que no en ninguno de los grupos (Abstinencia población total: ansiedad 9,2 ± 4,7, depresión 5,5 ± 4,1; Recaída población total: ansiedad 9,5 ± 4,8, depresión 5,8 ± 4 / Abstinencia RESUMEN 87! ! psiquiátricos: ansiedad 11,7 ± 4,4, depresión 7,5 ± 4,8; Recaída psiquiátricos: ansiedad 11,1 ± 4,6; depresión 7 ± 4,2). Los efectos adversos más frecuentemente presentados de forma global fueron nerviosismo (36,2%), náuseas (22%), insomnio (18,9%) y sequedad de boca (12,1%). El resto de efectos adversos se registró en un porcentaje muy bajo. La mayoría fueron leves y de aparición precoz. La incidencia de efectos secundarios graves fue excepcional y sólo se describió para pesadillas (7%), insomnio (3,3%), alteraciones del ánimo (3%), nerviosismo (1%) y sequedad de boca (0,8%). En ningún caso fue necesaria la retirada del fármaco. En conclusión, los fumadores que acudieron a consulta para dejar de fumar presentaron niveles de ansiedad moderadamente altos. Los pacientes psiquiátricos, que suponen un 13,4% de la muestra, presentaron niveles basales de ansiedad aún más elevados. Aún así, los niveles de ansiedad y depresión evolucionaron de forma favorable a lo largo del programa en aquellos que completaron el seguimiento, tanto en la población general como en los pacientes psiquiátricos. El síndrome de abstinencia mejoró también de forma progresiva. Los fármacos fueron bien tolerados, con efectos secundarios leves y autolimitados y con un porcentaje de éxito elevado, incluso en población psiquiátrica, con una tasa de abstinencia similar a la de la población general. PALABRAS CLAVE: ansiedad, depresión, tabaco, abstinencia, psiquiátricos. BIBLIOGRAFIA 94! ! 43. Degenhardt L, Hall W. The relationship between tobacco use, substance-use disorders and mental health: Results from the national survey of mental health and well-being. Nicotine Tob Res. 2001 Aug;3(3):225-34. 44. Breslau N. Psychiatric comorbidity of smoking and nicotine dependence. Behav Genet. 1995 Mar;25(2):95-101. 45. Fakhfakh R, Aouina H, Gharbi L, Hsairi H, Achour N, Lagrue G, et al. Smoking dependence and symptoms of anxiety and depression among tunisian smokers. Rev Mal Respir. 2003 Dec;20(6 Pt 1):850-7. 46. Waal-Manning HJ, de Hamel FA. Smoking habit and psychometric scores: A community study. N Z Med J. 1978 Sep 13;88(619):188-91. 47. Mykletun A, Overland S, Aaro LE, Liabo HM, Stewart R. Smoking in relation to anxiety and depression: Evidence from a large population survey: The HUNT study. Eur Psychiatry. 2008 Mar;23(2):77-84. 48. Lagrue G, Dupont P, Fakhfakh R. Anxiety and depressive disorders in tobacco dependence. Encephale. 2002 Jul-Aug;28(4):374-7. 49. Bolam B, West R, Gunnell D. Does smoking cessation cause depression and anxiety? findings from the ATTEMPT cohort. Nicotine Tob Res. 2011 Mar;13(3):209-14. 50. Hughes JR. Effects of abstinence from tobacco: Valid symptoms and time course. Nicotine Tob Res. 2007 Mar;9(3):315-27. 51. Urdapilleta-Herrera Edel C, Sansores RH, Ramirez-Venegas A, Mendez-Guerra M, Lara- Rivas AG, Guzman-Barragan SA, et al. Anxiety and depression in mexican smokers, and their relationship with the severity of addiction. Salud Publica Mex. 2010;52 Suppl 2:S120-8. 52. Cosci F, Schruers KR, Pistelli F, Griez EJ. Negative affectivity in smokers applying to smoking cessation clinics: A case-control study. Depress Anxiety. 2009;26(9):824-30. 53. Tselebis A, Papaleftheris E, Balis E, Theotoka I, Ilias I. Smoking related to anxiety and depression in greek medical staff. Psychol Rep. 2003 Apr;92(2):529-32. 54. Tordeurs D, Zdanowicz N, Reynaert C. Various facets of anxiety in nicotinic consumption and cessation. Psychiatr Danub. 2010 Nov;22 Suppl 1:S167. 55. Dube SR, Caraballo RS, Dhingra SS, Pearson WS, McClave AK, Strine TW, et al. The relationship between smoking status and serious psychological distress: Findings from the 2007 behavioral risk factor surveillance system. Int J Public Health. 2009 Jun;54 Suppl 1:68-74. 56. McClave AK, Dube SR, Strine TW, Kroenke K, Caraballo RS, Mokdad AH. Associations between smoking cessation and anxiety and depression among U.S. adults. Addict Behav. 2009 Jun-Jul;34(6-7):491-7. 57. Zvolensky MJ, Johnson KA, Leyro TM, Hogan J, Tursi L. Quit-attempt history: Relation to current levels of emotional vulnerability among adult cigarette users. J Stud Alcohol Drugs. 2009 Jul;70(4):551-4. BIBLIOGRAFIA 95! ! 58. Zvolensky MJ, Stewart SH, Vujanovic AA, Gavric D, Steeves D. Anxiety sensitivity and anxiety and depressive symptoms in the prediction of early smoking lapse and relapse during smoking cessation treatment. Nicotine Tob Res. 2009 Mar;11(3):323-31. 59. McDermott MS, Marteau TM, Hollands GJ, Hankins M, Aveyard P. Change in anxiety following successful and unsuccessful attempts at smoking cessation: Cohort study. Br J Psychiatry. 2013 Jan;202(1):62-7. 60. Kelly MM, Grant C, Cooper S, Cooney JL. Anxiety and smoking cessation outcomes in alcohol-dependent smokers. Nicotine Tob Res. 2013 Feb;15(2):364-75. 61. Zvolensky MJ, Stewart SH, Vujanovic AA, Gavric D, Steeves D. Anxiety sensitivity and anxiety and depressive symptoms in the prediction of early smoking lapse and relapse during smoking cessation treatment. Nicotine Tob Res. 2009 Mar;11(3):323-31. 62. Hitsman B, Papandonatos GD, McChargue DE, DeMott A, Herrera MJ, Spring B, et al. Past major depression and smoking cessation outcome: A systematic review and meta-analysis update. Addiction. 2013 Feb;108(2):294-306. 63. John U, Meyer C, Rumpf HJ, Hapke U. Depressive disorders are related to nicotine dependence in the population but do not necessarily hamper smoking cessation. J Clin Psychiatry. 2004 Feb;65(2):169-76. 64. Brandon TH, Tiffany ST, Obremski KM, Baker TB. Postcessation cigarette use: The process of relapse. Addict Behav. 1990;15(2):105-14. 65. Sampablo Lauro I, Carreras JM, Lores L, Quesada M, Coll F, Sanchez Agudo L. Smoking cessation and bupropion: Anxiety and depression as predictors of therapeutic efficacy. Arch Bronconeumol. 2002 Aug;38(8):351-5. 66. Marqueta A, Jimenez-Muro A, Beamonte A, Gargallo P, Nerin I. Evolution of anxiety during the smoking cessation process at a smoking cessation clinic. Adicciones. 2010;22(4):317-24. 67. Dawkins L, Powell JH, Pickering A, Powell J, West R. Patterns of change in withdrawal symptoms, desire to smoke, reward motivation and response inhibition across 3 months of smoking abstinence. Addiction. 2009 May;104(5):850-8. 68. West R, Hajek P. What happens to anxiety levels on giving up smoking? Am J Psychiatry. 1997 Nov;154(11):1589-92. 69. Berlin I, Chen H, Covey LS. Depressive mood, suicide ideation and anxiety in smokers who do and smokers who do not manage to stop smoking after a target quit day. Addiction. 2010 Dec;105(12):2209-16. 70. Morissette SB, Tull MT, Gulliver SB, Kamholz BW, Zimering RT. Anxiety, anxiety disorders, tobacco use, and nicotine: A critical review of interrelationships. Psychol Bull. 2007 Mar;133(2):245-72. 71. Takemura Y, Akanuma M, Kikuchi S, Inaba Y. Cross-sectional study on the relationship between smoking or smoking cessation and trait anxiety. Prev Med. 1999 Dec;29(6 Pt 1):496- 500. BIBLIOGRAFIA 96! ! 72. Moylan S, Gustavson K, Karevold E, Overland S, Jacka FN, Pasco JA, et al. The impact of smoking in adolescence on early adult anxiety symptoms and the relationship between infant vulnerability factors for anxiety and early adult anxiety symptoms: The TOPP study. PLoS One. 2013 May 16;8(5):e63252. 73. Miller M, Hemenway D, Rimm E. Cigarettes and suicide: A prospective study of 50,000 men. Am J Public Health. 2000 May;90(5):768-73. 74. Boden JM, Fergusson DM, Horwood LJ. Cigarette smoking and suicidal behaviour: Results from a 25-year longitudinal study. Psychol Med. 2008 Mar;38(3):433-9. 75. Breslau N, Schultz LR, Johnson EO, Peterson EL, Davis GC. Smoking and the risk of suicidal behavior: A prospective study of a community sample. Arch Gen Psychiatry. 2005 Mar;62(3):328-34. 76. Clarke DE, Eaton WW, Petronis KR, Ko JY, Chatterjee A, Anthony JC. Increased risk of suicidal ideation in smokers and former smokers compared to never smokers: Evidence from the baltimore ECA follow-up study. Suicide Life Threat Behav. 2010 Aug;40(4):307-18. 77. Hemmingsson T, Kriebel D. Smoking at age 18-20 and suicide during 26 years of followup-how can the association be explained? Int J Epidemiol. 2003 Dec;32(6):1000-4. 78. Bolton JM, Robinson J. Population-attributable fractions of axis I and axis II mental disorders for suicide attempts: Findings from a representative sample of the adult, noninstitutionalized US population. Am J Public Health. 2010 Dec;100(12):2473-80. 79. Yaworski D, Robinson J, Sareen J, Bolton JM. The relation between nicotine dependence and suicide attempts in the general population. Can J Psychiatry. 2011 Mar;56(3):161-70. 80. Berlin I, Covey LS, Donohue MC, Agostiv V. Duration of smoking abstinence and suiciderelated outcomes. Nicotine Tob Res. 2011 Oct;13(10):887-93. 81. Capron DW, Blumenthal H, Medley AN, Lewis S, Feldner MT, Zvolensky MJ, et al. Anxiety sensitivity cognitive concerns predict suicidality among smokers. J Affect Disord. 2012 May;138(3):239-46. 82. Capron DW, Norr AM, Zvolensky MJ, Schmidt NB. Prospective evaluation of the effect of an anxiety sensitivity intervention on suicidality among smokers. Cogn Behav Ther. 2013 Jun 14. 83. Langdon KJ, Leventhal AM, Stewart S, Rosenfield D, Steeves D, Zvolensky MJ. Anhedonia and anxiety sensitivity: Prospective relationships to nicotine withdrawal symptoms during smoking cessation. J Stud Alcohol Drugs. 2013 May;74(3):469-78. 84. Leventhal AM, Ameringer KJ, Osborn E, Zvolensky MJ, Langdon KJ. Anxiety and depressive symptoms and affective patterns of tobacco withdrawal. Drug Alcohol Depend. 2013 Jul 26. 85. Johnson KA, Stewart S, Rosenfield D, Steeves D, Zvolensky MJ. Prospective evaluation of the effects of anxiety sensitivity and state anxiety in predicting acute nicotine withdrawal symptoms during smoking cessation. Psychol Addict Behav. 2012 Jun;26(2):289-97. BIBLIOGRAFIA 97! ! 86. Weinberger AH, Desai RA, McKee SA. Nicotine withdrawal in U.S. smokers with current mood, anxiety, alcohol use, and substance use disorders. Drug Alcohol Depend. 2010 Apr 1;108(1-2):7-12. 87. Edwards AC, Kendler KS. Nicotine withdrawal-induced negative affect is a function of nicotine dependence and not liability to depression or anxiety. Nicotine Tob Res. 2011 Aug;13(8):677-85. 88. Nice guideline: Smoking cessation services: Guidance [Internet].; cited 9/20/2013]. Available from: http://guidance.nice.org.uk/PH10/Guidance/pdf/English. 89. Manual de prevención y tratamiento del tabaquismo. 4th ed. Badalona: EUROMEDICE ediciones médicas; 2009. 90. Kisely S, Campbell LA. Use of smoking cessation therapies in individuals with psychiatric illness : An update for prescribers. CNS Drugs. 2008;22(4):263-73. 91. Varenicline: MedlinePlus drug information [Internet].; cited 9/20/2013]. Available from: http://www.nlm.nih.gov/medlineplus/druginfo/meds/a606024.html. 92. Gonzales D, Rennard SI, Nides M, Oncken C, Azoulay S, Billing CB, et al. Varenicline, an alpha4beta2 nicotinic acetylcholine receptor partial agonist, vs sustained-release bupropion and placebo for smoking cessation: A randomized controlled trial. JAMA. 2006 Jul 5;296(1):47-55. 93. Jorenby DE, Hays JT, Rigotti NA, Azoulay S, Watsky EJ, Williams KE, et al. Efficacy of varenicline, an alpha4beta2 nicotinic acetylcholine receptor partial agonist, vs placebo or sustained-release bupropion for smoking cessation: A randomized controlled trial. JAMA. 2006 Jul 5;296(1):56-63. 94. Nides M, Oncken C, Gonzales D, Rennard S, Watsky EJ, Anziano R, et al. Smoking cessation with varenicline, a selective alpha4beta2 nicotinic receptor partial agonist: Results from a 7-week, randomized, placebo- and bupropion-controlled trial with 1-year follow-up. Arch Intern Med. 2006 Aug 14-28;166(15):1561-8. 95. Oncken C, Gonzales D, Nides M, Rennard S, Watsky E, Billing CB, et al. Efficacy and safety of the novel selective nicotinic acetylcholine receptor partial agonist, varenicline, for smoking cessation. Arch Intern Med. 2006 Aug 14-28;166(15):1571-7. 96. Tonstad S, Tonnesen P, Hajek P, Williams KE, Billing CB, Reeves KR, et al. Effect of maintenance therapy with varenicline on smoking cessation: A randomized controlled trial. JAMA. 2006 Jul 5;296(1):64-71. 97. Williams KE, Reeves KR, Billing CB,Jr, Pennington AM, Gong J. A double-blind study evaluating the long-term safety of varenicline for smoking cessation. Curr Med Res Opin. 2007 Apr;23(4):793-801. 98. Cahill K, Stead LF, Lancaster T. Nicotine receptor partial agonists for smoking cessation. Cochrane Database Syst Rev. 2008 Jul 16;(3):CD006103. doi(3):CD006103. 99. Hays JT, Ebbert JO, Sood A. Efficacy and safety of varenicline for smoking cessation. Am J Med. 2008 Apr;121(4 Suppl 1):S32-42. BIBLIOGRAFIA 98! ! 100. Freedman R. Exacerbation of schizophrenia by varenicline. Am J Psychiatry. 2007 Aug;164(8):1269. 101. Kohen I, Kremen N. Varenicline-induced manic episode in a patient with bipolar disorder. Am J Psychiatry. 2007 Aug;164(8):1269-70. 102. Pirmoradi P, Roshan S, Nadeem SS. Neuropsychiatric disturbance after initiation of varenicline in a patient with a history of alcohol abuse and major depression. Am J Health Syst Pharm. 2008 Sep 1;65(17):1624-6. 103. Pumariega AJ, Nelson R, Rotenberg L. Varenicline-induced mixed mood and psychotic episode in a patient with a past history of depression. CNS Spectr. 2008 Jun;13(6):511-4. 104. Raidoo BM, Kutscher EC. Visual hallucinations associated with varenicline: A case report. J Med Case Rep. 2009 May 8;3:7560,1947-3-7560. 105. Liu ME, Tsai SJ, Yang ST. Varenicline-induced mixed mood and psychotic episode in a patient with schizoaffective disorder. CNS Spectr. 2009 Jul;14(7):346. 106. Morstad AE, Kutscher EC, Kennedy WK, Carnahan RM. Hypomania with agitation associated with varenicline use in bipolar II disorder. Ann Pharmacother. 2008 Feb;42(2):288-9. 107. Alhatem F, Black JE. Varenicline-induced mania in a bipolar patient. Clin Neuropharmacol. 2009 Mar-Apr;32(2):117-8. 108. DiPaula BA, Thomas MD. Worsening psychosis induced by varenicline in a hospitalized psychiatric patient. Pharmacotherapy. 2009 Jul;29(7):852-7. 109. Ahmed AI. A manic episode in a 64-year-old man: An adverse effect of varenicline. Gen Hosp Psychiatry. 2011 Mar-Apr;33(2):200.e9,200.e11. 110. Schroeder SA. A 51-year-old woman with bipolar disorder who wants to quit smoking. JAMA. 2009 Feb 4;301(5):522-31. 111. Popkin MK. Exacerbation of recurrent depression as a result of treatment with varenicline. Am J Psychiatry. 2008 Jun;165(6):774. 112. Lyon GJ. Possible varenicline-induced paranoia and irritability in a patient with major depressive disorder, borderline personality disorder, and methamphetamine abuse in remission. J Clin Psychopharmacol. 2008 Dec;28(6):720-1. 113. Spirling LI, Stapleton JA, Sutherland G. Suicidal ideation and varenicline: A possible case of mistaken adverse drug reaction? J Clin Psychiatry. 2008 Nov;69(11):1834-5. 114. Karam-Hage M, Shah KR, Cinciripini PM. Addition of bupropion SR to varenicline alleviated depression and suicidal ideation: A case report. Prim Care Companion J Clin Psychiatry. 2010;12(2):10.4088/PCC.09l00800blu. 115. Tavares AR, Volpe FM. Electroconvulsive therapy (ECT) effective for psychotic recrudescence and suicidality after varenicline adjunctive therapy for smoking cessation in a schizoaffective patient. Rev Bras Psiquiatr. 2010 Sep;32(3):315-6. BIBLIOGRAFIA 99! ! 116. Hussain S, Kayne E, Guwanardane N, Petrides G. Varenicline induced mania in a 51 year old patient without history of bipolar illness. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry. 2011 Jun 1;35(4):1162-3. 117. Knibbs N, Tsoi DT. Varenicline induces manic relapse in bipolar disorder. Gen Hosp Psychiatry. 2011 Nov-Dec;33(6):641.e1,641.e2. 118. Kutscher EC, Stanley M, Oehlke K. Chantix-induced mental status changes in a young healthy female. S D Med. 2009 May;62(5):193, 195. 119. Moore TJ, Glenmullen J, Furberg CD. Thoughts and acts of aggression/violence toward others reported in association with varenicline. Ann Pharmacother. 2010 Sep;44(9):1389-94. 120. Kintz P, Evans J, Villain M, Cirimele V. Smoking cessation with varenicline: A suicidal fatality. J Anal Toxicol. 2009 Mar;33(2):118-20. 121. Forcen FE, Martinez FL, Moya AM. Varenicline precipitating psychosis in a patient with no previous psychiatric history: A case report of a spanish patient who was later diagnosed with paranoid personality disorder. Clin Schizophr Relat Psychoses. 2012 Jan;5(4):221-3. 122. Laine P, Marttila J, Lindeman S. Hallucinations in the context of varenicline withdrawal. Am J Psychiatry. 2009 May;166(5):619-20. 123. May AC, Rose D. Varenicline withdrawal-induced delirium with psychosis. Am J Psychiatry. 2010 Jun;167(6):720-1. 124. Baran XY, Docherty JP. Rapid and sustained response to a single dose of sertraline in a patient with newly emergent depression during varenicline-assisted smoking cessation. CNS Spectr. 2010 Mar;15(3):148-51. 125. Francois D, Odom A, Kotbi N. A case of late-life onset mania during varenicline assisted smoking cessation. Int J Geriatr Psychiatry. 2011 Jun;26(6):658-9. 126. Cantrell M, Argo T, Haak L, Janney L. Adverse neuropsychiatric events associated with varenicline use in veterans: A case series. Issues Ment Health Nurs. 2012 Oct;33(10):665-9. 127. Evins AE, Goff DC. Varenicline treatment for smokers with schizophrenia: A case series. J Clin Psychiatry. 2008 Jun;69(6):1016. 128. Medicines and healthcare products regulatory agency. varenicline: Drug analysis: June 2008 [Internet].; cited 9/20/2013]. Available from: http://www.mhra.gov.uk/Safetyinformation/DrugSafetyUpdate/CON085163. 129. Health canada. canadian adverse reaction newsletter: Varenicline (champix) and serious psychiatric reactions, april 2008 [Internet].; cited 9/20/2013]. Available from: http://www.hcsc.gc.ca/dhp-mps/medeff/bulletin/carn-bcei_v18n2-eng.php. 130. US FDA. drug safety information for healthcare professionals > early communication about an ongoing safety review of varenicline (marketed as chantix) 2007 [Internet].; cited 9/20/2013]. Available from: http://www.fda.gov/Drugs/DrugSafety/PostmarketDrugSafetyInformationforPatientsandProvide rs/DrugSafetyInformationforHeathcareProfessionals/ucm070765.htm. BIBLIOGRAFIA 100! ! 131. FDA issues public health advisory on chantix 2008 [Internet].; cited 9/20/2013]. Available from: http://www.fda.gov/NewsEvents/Newsroom/PressAnnouncements/2008/ucm116849.htm. 132. Public health advisory: Important information on chantix (varenicline) 2008 [Internet].; cited 9/20/2013]. Available from: http://www.fda.gov/Drugs/DrugSafety/PostmarketDrugSafetyInformationforPatientsandProvide rs/DrugSafetyInformationforHeathcareProfessionals/PublicHealthAdvisories/ucm051136.htm. 133. FDA requires new boxed warnings for the smoking cessation drugs chantix and zyban 2009 [Internet].; cited 9/20/2013]. Available from: http://www.fda.gov/Drugs/DrugSafety/PostmarketDrugSafetyInformationforPatientsandProvide rs/DrugSafetyInformationforHeathcareProfessionals/PublicHealthAdvisories/ucm169988.htm. 134. FDA requires new boxed warnings for the smoking cessation drugs chantix and zyban 2009 [Internet].; cited 9/20/2013]. Available from: http://www.fda.gov/Drugs/DrugSafety/DrugSafetyPodcasts/ucm170906.htm. 135. Information for healthcare professionals: Varenicline (marketed as chantix) and bupropion (marketed as zyban, wellbutrin, and generics) 2009 [Internet].; cited 9/20/2013]. Available from: http://www.fda.gov/Drugs/DrugSafety/PostmarketDrugSafetyInformationforPatientsandProvide rs/DrugSafetyInformationforHeathcareProfessionals/ucm169986.htm. 136. Stapleton JA, Watson L, Spirling LI, Smith R, Milbrandt A, Ratcliffe M, et al. Varenicline in the routine treatment of tobacco dependence: A pre-post comparison with nicotine replacement therapy and an evaluation in those with mental illness. Addiction. 2008 Jan;103(1):146-54. 137. McClure JB, Swan GE, Jack L, Catz SL, Zbikowski SM, McAfee TA, et al. Mood, sideeffects and smoking outcomes among persons with and without probable lifetime depression taking varenicline. J Gen Intern Med. 2009 May;24(5):563-9. 138. Kasliwal R, Wilton LV, Shakir SA. Safety and drug utilization profile of varenicline as used in general practice in england: Interim results from a prescription-event monitoring study. Drug Saf. 2009;32(6):499-507. 139. Gunnell D, Irvine D, Wise L, Davies C, Martin RM. Varenicline and suicidal behaviour: A cohort study based on data from the general practice research database. BMJ. 2009 Oct 1;339:b3805. 140. Purvis TL, Mambourg SE, Balvanz TM, Magallon HE, Pham RH. Safety and effectiveness of varenicline in a veteran population with a high prevalence of mental illness. Ann Pharmacother. 2009 May;43(5):862-7. 141. Smith RC, Lindenmayer JP, Davis JM, Cornwell J, Noth K, Gupta S, et al. Cognitive and antismoking effects of varenicline in patients with schizophrenia or schizoaffective disorder. Schizophr Res. 2009 May;110(1-3):149-55. 142. Tonstad S, Davies S, Flammer M, Russ C, Hughes J. Psychiatric adverse events in randomized, double-blind, placebo-controlled clinical trials of varenicline: A pooled analysis. Drug Saf. 2010 Apr 1;33(4):289-301. BIBLIOGRAFIA 101! ! 143. McClure JB, Swan GE, Catz SL, Jack L, Javitz H, McAfee T, et al. Smoking outcome by psychiatric history after behavioral and varenicline treatment. J Subst Abuse Treat. 2010 Jun;38(4):394-402. 144. Campbell AR, Anderson KD. Mental health stability in veterans with posttraumatic stress disorder receiving varenicline. Am J Health Syst Pharm. 2010 Nov 1;67(21):1832-7. 145. SDI, vector one®: National (VONA) and total patient tracker (TPT). may 2006-july 2011. data extracted september 2011. 146. Garza D, Murphy M, Tseng LJ, Riordan HJ, Chatterjee A. A double-blind randomized placebo-controlled pilot study of neuropsychiatric adverse events in abstinent smokers treated with varenicline or placebo. Biol Psychiatry. 2011 Jun 1;69(11):1075-82. 147. Liu ME, Tsai SJ, Jeang SY, Peng SL, Wu SL, Chen MC, et al. Varenicline prevents affective and cognitive exacerbation during smoking abstinence in male patients with schizophrenia. Psychiatry Res. 2011 Nov 30;190(1):79-84. 148. Moore TJ, Furberg CD, Glenmullen J, Maltsberger JT, Singh S. Suicidal behavior and depression in smoking cessation treatments. PLoS One. 2011;6(11):e27016. 149. Harrison-Woolrych M, Ashton J. Psychiatric adverse events associated with varenicline: An intensive postmarketing prospective cohort study in new zealand. Drug Saf. 2011 Sep 1;34(9):763-72. 150. Foulds J, Russ C, Yu CR, Zou KH, Galaznik A, Franzon M, et al. Effect of varenicline on individual nicotine withdrawal symptoms: A combined analysis of eight randomized, placebocontrolled trials. Nicotine Tob Res. 2013 May 21. 151. Buggy Y, Cornelius V, Fogg C, Kasliwal R, Layton D, Shakir SA. Neuropsychiatric events with varenicline: A modified prescription-event monitoring study in general practice in england. Drug Saf. 2013 Jul;36(7):521-31. 152. Cinciripini PM, Robinson JD, Karam-Hage M, Minnix JA, Lam C, Versace F, et al. Effects of varenicline and bupropion sustained-release use plus intensive smoking cessation counseling on prolonged abstinence from smoking and on depression, negative affect, and other symptoms of nicotine withdrawal. JAMA Psychiatry. 2013 May;70(5):522-33. 153. Nahvi S, Wu B, Richter KP, Bernstein SL, Arnsten JH. Low incidence of adverse events following varenicline initiation among opioid dependent smokers with comorbid psychiatric illness. Drug Alcohol Depend. 2013 Jan 16. 154. Ahmed AI, Ali AN, Kramers C, Harmark LV, Burger DM, Verhoeven WM. Neuropsychiatric adverse events of varenicline: A systematic review of published reports. J Clin Psychopharmacol. 2013 Feb;33(1):55-62. 155. Meyer TE, Taylor LG, Xie S, Graham DJ, Mosholder AD, Williams JR, et al. Neuropsychiatric events in varenicline and nicotine replacement patch users in the military health system. Addiction. 2013 Jan;108(1):203-10. 156. Meszaros ZS, Abdul-Malak Y, Dimmock JA, Wang D, Ajagbe TO, Batki SL. Varenicline treatment of concurrent alcohol and nicotine dependence in schizophrenia: A randomized, placebo-controlled pilot trial. J Clin Psychopharmacol. 2013 Apr;33(2):243-7. BIBLIOGRAFIA 102! ! 157. Anthenelli RM, Morris C, Ramey TS, Dubrava SJ, Tsilkos K, Russ C, et al. Effects of varenicline on smoking cessation in adults with stably treated current or past major depression: A randomized trial. Ann Intern Med. 2013 Sep 17;159(6):390-400. 158. Ebbert JO, Wyatt KD, Zirakzadeh A, Burke MV, Hays J. Clinical utility of varenicline for smokers with medical and psychiatric comorbidity. Int J Chron Obstruct Pulmon Dis. 2009;4:421-30. 159. Yousefi MK, Folsom TD, Fatemi SH. A review of varenicline's efficacy and tolerability in smoking cessation studies in subjects with schizophrenia. J Addict Res Ther. 2011 Dec 20;S4(1):3045. 160. Niaura R, Hays JT, Jorenby DE, Leone FT, Pappas JE, Reeves KR, et al. The efficacy and safety of varenicline for smoking cessation using a flexible dosing strategy in adult smokers: A randomized controlled trial. Curr Med Res Opin. 2008 Jul;24(7):1931-41. 161. Nakamura M, Oshima A, Fujimoto Y, Maruyama N, Ishibashi T, Reeves KR. Efficacy and tolerability of varenicline, an alpha4beta2 nicotinic acetylcholine receptor partial agonist, in a 12-week, randomized, placebo-controlled, dose-response study with 40-week follow-up for smoking cessation in japanese smokers. Clin Ther. 2007 Jun;29(6):1040-56. 162. Wang C, Xiao D, Chan KP, Pothirat C, Garza D, Davies S. Varenicline for smoking cessation: A placebo-controlled, randomized study. Respirology. 2009 Apr;14(3):384-92. 163. Rigotti NA, Pipe AL, Benowitz NL, Arteaga C, Garza D, Tonstad S. Efficacy and safety of varenicline for smoking cessation in patients with cardiovascular disease: A randomized trial. Circulation. 2010 Jan 19;121(2):221-9. 164. Tsai ST, Cho HJ, Cheng HS, Kim CH, Hsueh KC, Billing CB,Jr, et al. A randomized, placebo-controlled trial of varenicline, a selective alpha4beta2 nicotinic acetylcholine receptor partial agonist, as a new therapy for smoking cessation in asian smokers. Clin Ther. 2007 Jun;29(6):1027-39. 165. FDA drug safety communication: Safety review update of chantix (varenicline) and risk of neuropsychiatric adverse events 2011 [Internet].; cited 9/20/2013]. Available from: http://www.fda.gov/Drugs/DrugSafety/ucm276737.htm. 166. FDA drug safety podcast for healthcare professionals: Chantix (varenicline) drug label now contains updated efficacy and safety information 2011 [Internet].; cited 9/20/2013]. Available from: http://www.fda.gov/Drugs/DrugSafety/DrugSafetyPodcasts/ucm266365.htm. 167. Cerimele JM, Durango A. Does varenicline worsen psychiatric symptoms in patients with schizophrenia or schizoaffective disorder? A review of published studies. J Clin Psychiatry. 2012 Aug;73(8):e1039-47. 168. Gibbons RD, Mann JJ. Varenicline, smoking cessation, and neuropsychiatric adverse events. Am J Psychiatry. 2013 Sep 13. 169. Kuehn BM. New reports examine psychiatric risks of varenicline for smoking cessation. JAMA. 2012 Jan 11;307(2):129-30. BIBLIOGRAFIA 103! ! 170. Patterson F, Jepson C, Strasser AA, Loughead J, Perkins KA, Gur RC, et al. Varenicline improves mood and cognition during smoking abstinence. Biol Psychiatry. 2009 Jan 15;65(2):144-9. 171. Pachas GN, Cather C, Pratt SA, Hoeppner B, Nino J, Carlini SV, et al. Varenicline for smoking cessation in schizophrenia: Safety and effectiveness in a 12-week, open-label trial. J Dual Diagn. 2012;8(2):117-25. 172. Ferry L, Johnston JA. Efficacy and safety of bupropion SR for smoking cessation: Data from clinical trials and five years of postmarketing experience. Int J Clin Pract. 2003 Apr;57(3):224-30. 173. Hurt RD, Sachs DP, Glover ED, Offord KP, Johnston JA, Dale LC, et al. A comparison of sustained-release bupropion and placebo for smoking cessation. N Engl J Med. 1997 Oct 23;337(17):1195-202. 174. Paluck EC, McCormack JP, Ensom MH, Levine M, Soon JA, Fielding DW. Outcomes of bupropion therapy for smoking cessation during routine clinical use. Ann Pharmacother. 2006 Feb;40(2):185-90. 175. Hughes JR, Stead LF, Lancaster T. Antidepressants for smoking cessation. Cochrane Database Syst Rev. 2007 Jan 24;(1)(1):CD000031. 176. 2008 PHS Guideline Update Panel, Liaisons, and Staff. Treating tobacco use and dependence: 2008 update U.S. public health service clinical practice guideline executive summary. Respir Care. 2008 Sep;53(9):1217-22. 177. Weinberger AH, Vessicchio JC, Sacco KA, Creeden CL, Chengappa KN, George TP. A preliminary study of sustained-release bupropion for smoking cessation in bipolar disorder. J Clin Psychopharmacol. 2008 Oct;28(5):584-7. 178. Evins AE, Mays VK, Rigotti NA, Tisdale T, Cather C, Goff DC. A pilot trial of bupropion added to cognitive behavioral therapy for smoking cessation in schizophrenia. Nicotine Tob Res. 2001 Nov;3(4):397-403. 179. Evins AE, Cather C, Deckersbach T, Freudenreich O, Culhane MA, Olm-Shipman CM, et al. A double-blind placebo-controlled trial of bupropion sustained-release for smoking cessation in schizophrenia. J Clin Psychopharmacol. 2005 Jun;25(3):218-25. 180. Fatemi SH, Stary JM, Hatsukami DK, Murphy SE. A double-blind placebo-controlled cross over trial of bupropion in smoking reduction in schizophrenia. Schizophr Res. 2005 Jul 15;76(2-3):353-6. 181. George TP, Vessicchio JC, Termine A, Bregartner TA, Feingold A, Rounsaville BJ, et al. A placebo controlled trial of bupropion for smoking cessation in schizophrenia. Biol Psychiatry. 2002 Jul 1;52(1):53-61. 182. Weiner E, Ball MP, Summerfelt A, Gold J, Buchanan RW. Effects of sustained-release bupropion and supportive group therapy on cigarette consumption in patients with schizophrenia. Am J Psychiatry. 2001 Apr;158(4):635-7. ANEXOS 110! ! Estos cuestionarios son fáciles de cumplimentar por lo que los podría realizar usted mismo, pero en el caso de que no pudiera nosotros le ayudaríamos a cumplimentarlos. ¿Cuáles son los beneficios y riesgos por participar en el estudio? Este estudio no comporta ningún riesgo para usted en cuanto se limita a recoger los datos de su situación previa al intento de abandono y su posterior evolución. ¿Qué sucede si decide abandonar el estudio? Si decide participar en este estudio debe saber que lo hace voluntariamente y que podrá, así mismo, abandonarlo en cualquier momento. Por supuesto, aunque usted abandone el estudio seguirá recibiendo la misma atención sanitaria por su médico. ¿Cómo se asegurará la confidencialidad de los datos? Para la realización del estudio debemos conocer algunos de sus datos médicos relacionados con la enfermedad. Estos se registraran en un cuaderno que garantiza estrictamente la confidencialidad de acuerdo con lo establecido en la Ley Orgánica 15/1999 de Protección de Datos de Carácter Personal. ¿Con quién tengo contactar ante cualquier duda o problema que surja? En caso de necesitar información o comunicar cualquier acontecimiento que suceda durante la realización del estudio, podrá ponerse en contacto con el Dr…………….., a través del Tf……………….. Firma del paciente Firma del investigador Nombre: Nombre: Fecha: Fecha: ANEXOS 111! ! PROYECTO DE INVESTIGACIÓN “NIVELES DE ANSIEDAD Y DEPRESIÓN EN LOS FUMADORES QUE ACUDEN A UNA CONSULTA DE DESHABITUACIÓN TABÁQUICA Y FACTORES RELACIONADOS” CONSENTIMIENTO INFORMADO: Yo, ___________________________________________________________________ He leído y comprendido la hoja de información que me ha sido entregada y he podido hacer preguntas sobre los objetivos y metodología aplicada en el proyecto “NIVELES DE ANSIEDAD Y DEPRESIÓN EN LOS FUMADORES QUE ACUDEN A UNA CONSULTA DE DESHABITUACIÓN TABÁQUICA Y FACTORES RELACIONADOS”. Me he entrevistado con la investigadora doña Virginia Almadana Pacheco y comprendo que mi participación es voluntaria. Comprendo igualmente que puedo abandonar el estudio: a) Cuando quiera. b) Sin tener que dar explicaciones ni exponer mis motivos. c) Sin que ello repercuta en manera alguna en mi asistencia médica. Por todo lo anteriormente expuesto, DOY MI CONSENTIMIENTO para participar en el proyecto arriba señalado. Y para que así conste, firmo en Sevilla, a _______________________ FDO: ANEXOS 112! ! ANEXO 2. ACEPTACIÓN DEL COMITÉ ÉTICO ANEXOS 113! ! ANEXO 3. ESCALA HOSPITALARIA DE ANSIEDAD/DEPRESIÓN (HADS) Las preguntas están referidas a las 2 semanas previas. A.1. Me siento tenso/a o nervioso/a: 3. Casi todo el día 2. Gran parte del día 1. De vez en cuando 0. Nunca D.1. Sigo disfrutando de las cosas como siempre: 0. Ciertamente, igual que antes 1. No tanto como antes 2. Solamente un poco 3. Ya no disfruto con nada A.2. Siento una especie de temor como si algo malo fuera a suceder: 3. Sí, y muy intenso 2. Sí, pero no muy intenso 1. Sí, pero no me preocupa 0. No siento nada de eso D.2. Soy capaz de reírme y ver el lado gracioso de las cosas: 0. Igual que siempre 1. Actualmente, algo menos 2. Actualmente, mucho menos 3. Actualmente, en absoluto A.3. Tengo la cabeza llena de preocupaciones: 3. Casi todo el día 2. Gran parte del día 1. De vez en cuando 0. Nunca D.3. Me siento alegre: 3. Nunca 2. Muy pocas veces 1. En algunas ocasiones 0. Gran parte del día A.4. Soy capaz de permanecer sentado/a tranquilo/a y relajado/a: 0. Siempre 1. A menudo 2. Raras veces 3. Nunca D.4. Me siento lento/a y torpe: ANEXOS 114! ! 3. Gran parte del día 2. A menudo 1. A veces 0. Nunca A.5. Experimento una desagradable sensación de «nervios y hormigueos» en el estómago: 0. Nunca 1. Sólo en algunas ocasiones 2. A menudo 3. Muy a menudo D.5. He perdido el interés por mi aspecto personal: 3. Completamente 2. No me cuido como debería hacerlo 1. Es posible que no me cuide como debiera 0. Me cuido como siempre lo he hecho A.6. Me siento inquieto/a como si no pudiera parar de moverme: 3. Realmente mucho 2. Bastante 1. No mucho 0. En absoluto D.6. Espero las cosas con ilusión: 0. Como siempre 1. Algo menos que antes 2. Mucho menos que antes 3. En absoluto A.7. Experimento de repente sensaciones de gran angustia o temor: 3. Muy a menudo 2. Con cierta frecuencia 1. Raramente 0. Nunca D.7. Soy capaz de disfrutar con un buen libro o con un buen programa de radio o televisión: 0. A menudo 1. Algunas veces 2. Pocas veces 3. Casi nunca Resultados: sumatorio de puntos por subescalas de ansiedad y depresión. Puntuaciones mayores o igual a 11: problema clínico; puntuaciones entre 0 y 7: normal; puntuaciones entre 8 y 10 se consideran casos dudosos. ANEXOS 115! ! ANEXO 4. TEST DE FAGËRSTROM SIMPLIFICADO 1. ¿Cuánto tiempo después de despertarse fuma el primer cigarrillo del día? ◦ En 5 minutos o menos. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .3 ◦ En 6 a 30 minutos. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2 ◦ En 31 a 60 minutos. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1 ◦ Después de 60 minutos. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .0 2. ¿Tiene dificultad para abstenerse de fumar en lugares donde está prohibido? ◦ Si. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1 ◦ No. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 0 3. ¿Qué cigarrillo le costaría más dejar de fumar? ◦ El primero de la mañana. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1 ◦ Cualquier otro. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .0 4. ¿Cuántos cigarrillos fuma al día? 1. Menos de 10 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .0 2. Entre 11 y 20. . . . .. . . . . . . . . . . . . . . .. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1 3. Entre 21 y 30. . . . . .. .. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2 4. Más de 31. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .3 5. ¿Fuma con más frecuencia durante las primeras horas después de despertarse que durante el resto del día? ▪ Si. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1 ▪ No. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 0 6. ¿Fuma aunque esté tan enfermo que tenga que pasar la mayor parte del día en cama? ▪ Si. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1 ▪ No. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 0 Resultados:Puntúa entre 0 y 11, es mayor la adicción a la nicotina cuanto más alta sea la cifra obtenida. ▪ 0 a 3 dependencia baja, 4 a 6 dependencia moderada, 7 a 11 dependencia alta. ANEXOS 116! ! ANEXO 5. TEST DE RICHMOND 1. ¿Le gustaría dejar de fumar si pudiera hacerlo fácilmente? ◦ Si. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1 ◦ No. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 0 2. ¿Cuánto interés tiene en dejarlo? ◦ Mucho . . . . . . . . . . . ... . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .3 ◦ Bastante. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2 ◦ Algo. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1 ◦ Nada. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .0 3. ¿Intentaría dejar de fumar en las próximas dos semanas? ◦ Definitivamente sí . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .3 ◦ Sí . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2 ◦ Quizás. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1 ◦ Definitivamente no . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .0 4. ¿Cabe la posibilidad de que usted sea un “no fumador” en los próximos 6 meses? ◦ Definitivamente sí . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .3 ◦ Sí . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2 ◦ Quizás. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1 ◦ Definitivamente no . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .0 Resultados: ▪ Menor o igual a 4 : Motivación Baja ▪ Entre 5 y 6 : Motivación Media ▪ Más de 7 : Motivación Alta ANEXOS 117! ! ANEXO 6. TEST DE GLOVER-NILSSON ¿Cuánto valora lo siguiente? (preguntas 1 a 3) Por favor, seleccione la respuesta haciendo un círculo en el lugar indicado 0, nada en absoluto; 1, algo; 2, moderadamente; 3, mucho; 4, muchísimo 1. Mi hábito de fumar es muy importante para mí 0 1 2 3 4 2. Juego y manipulo el cigarrillo como parte del ritual del há-bito de fumar 0 1 2 3 4 3. Juego y manipulo el paquete de tabaco como ritual 0 123 4 ¿Cuánto valora lo siguiente? (preguntas 4 a 18) Por favor, seleccione la respuesta haciendo un círculo en el lugar indicado 0, nunca; 1, raramente; 2, a veces; 3, a menudo; 4, siempre 4. ¿Ocupa sus manos y dedos para evitar el tabaco? 0 1 2 3 4 5. ¿Suele ponerse algo en la boca para evitar fumar? 0 1 234 6. ¿Se recompensa a sí mismo con un cigarrillo tras una tarea? 01 2 3 4 7. ¿Se angustia cuando se queda sin cigarrillos o no consigue encontrar el paquete de tabaco?0 1 2 3 4 8. Cuando no tiene tabaco, ¿le resulta difícil concentrarse y realizar cualquier tarea? 01 2 34 9. Cuando se halla en un lugar en el que está prohibido fumar¿juega con su cigarrillo o paquete? 0 1 23 4 10. ¿Algunos lugares o circunstancias le incitan a fumar: su su sillón favorito, sofá, habitación, coche o la bebida (alcohol, café, etc.)? 0 1 2 3 4 11. ¿Se encuentra a menudo encendiendo un cigarrillo por rutina, sin desearlo realmente? 0 1 2 3 4 12. ¿Le ayuda a reducir el estrés el tener un cigarrillo en las manos, aunque sea sin encenderlo? 0 1 2 3 4 13. ¿A menudo se coloca cigarrillos sin encender u otros ob-jetos en la boca (bolígrafos, palillos, chicles, etc.) y los chu-pa para relajarse del estrés, la tensión, la frustración, etc.? 0 1 2 3 4 14. ¿Parte de su placer de fumar procede del ritual que su-pone encender un cigarrillo? 0 1 2 3 4 15. ¿Parte del placer del tabaco consiste en mirar el humo cuando lo inhala? 01 2 3 4 16. ¿Enciende alguna vez un cigarrillo sin darse cuenta de que ya tiene uno encendido en el cenicero? 0 1 2 3 4 17. Cuando está solo en un restaurante, parada de autobús, fiesta, etc., ¿se siente más seguro, a salvo o más confiado con un cigarrillo en las manos? 0 1 2 3 4 18. ¿Suele encender un cigarrillo si sus amigos lo hacen? 0 1 2 3 4 Preguntas 1, 6, 7 y 8 miden dependencia psicológica, las preguntas 17 y 18 miden dependencia social, y las preguntas 2 a 5 y 9 a 16 miden dependencia gestual ANEXOS 118! ! ANEXO 7. CUESTIONARIO DE VALORACIÓN DEL SÍNDROME DE ABSTINENCIA 1. Deseo intenso de fumar 2. Nerviosismo, ansiedad 3. Irritabilidad, enfado 4. Mareo 5. Dificultad de concentración 6. Cansancio 7. Trastornos digestivos 8. Cefaleas 9. Irritación de garganta 10. Aumento de apetito 11. Depresión 12. Somnolencia, insomnio Cada pregunta se puntúa del 0 al 3: 0: Nada, 1: leve, 2: moderado, 3: grave. Resultados: puntuación total/12: valor comprendido entre el 0 y el 3. 0: no síndrome de abstienencia 1: síndrome de abstinencia leve, 2: moderado, 3: grave