Avances en el tratamiento farmacológico de la esclerosis múltiple

0 1 FACULTAD DE FARMACIA UNIVERSIDAD DE SEVILA TRABAJO DE FIN DE GRADO Revisión bibliográfica “Avances en el tratamiento farmacológico de la esclerosis múltiple” MARÍA DEL CARMEN JIMÉNEZ ARAGÓN Tutor: José Manuel Calderón Montaño Curso académico: 2023 – 2024 Departamento: Farmacología Grado en Farmacia Sevilla, junio 2024. Figura de la portada de (Facultad de Medicina Gaceta, 2018). 2 RESUMEN La esclerosis múltiple (EM) es una enfermedad neurodegenerativa, autoinmune y crónica que afecta especialmente a los jóvenes, causando inflamación y destrucción de las vainas de mielina. Aunque su etiología es desconocida, se han identificado diversos factores de riesgo y de pronóstico. Existen cuatro tipos de esclerosis múltiple, clasificados según la progresión de la enfermedad. Los síntomas son variados, incluyendo problemas motores, visuales, sensoriales, entre otros. El diagnóstico se basa en los criterios de McDonald 2017. El tratamiento de la EM es complejo, personalizado y multidisciplinar, con el objetivo de controlar los síntomas, prevenir recaídas y mejorar la calidad de vida del paciente. En la actualidad, no existe un consenso sobre cuál es la mejor estrategia terapéutica, aunque cada vez se apuesta más por iniciar el tratamiento con fármacos de alta eficacia. Se emplean múltiples fármacos para paliar los síntomas, y estudios recientes han mostrado avances prometedores en el tratamiento sintomático, como el uso de aspirina y Adderall XR. Para modificar el curso de la enfermedad y reducir el daño axonal, se utilizan fármacos inmunoestimulantes, anticuerpos monoclonales e inmunosupresores. Actualmente, se están llevando a cabo numerosos ensayos clínicos incentivados por la necesidad de encontrar nuevos fármacos que amplíen las opciones terapéuticas y logren el concepto NEDA (del inglés: “Not Evidence Disease Activity"), es decir, ausencia de actividad de la enfermedad. Fármacos como los inhibidores de la tirosina quinasa de Bruton, el inhibidor de síntesis de nucleótidos IMU-383, y el anticuerpo monoclonal antiCD40L Frexalimab, han mostrado resultados prometedores con perfil de seguridad aceptable. Es esencial continuar investigando para ampliar las opciones terapéuticas, mejorar la calidad de vida de los pacientes y evitar la progresión de la enfermedad. Palabras claves: Esclerosis múltiple, ensayo clínico, avances, tratamiento farmacológico. 3 ABREVIATURAS BTK: Tirosina quinasa de Bruton. CHMP: Comité de Medicamentos de Uso Humano. CIMA: Centro de Información online de Medicamentos Autorizados. COX: Ciclooxigenasa. DIS: Diseminación en el espacio. DIT: Diseminación en el tiempo. EM: Esclerosis múltiple. EMA: Agencia Europea de Medicamentos. FDA: Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos. IFN β: Interferones Beta. IFN: Interferón. IMU-838: Vidofludimus cálcico. ISRS: Inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina. LCR: Líquido cefalorraquídeo. LMP: Leucoencefalopatia multifocal progresiva. NEDA: del inglés: “Not Evidence Disease Activity” NFL: Neurofilamento de cadena ligera. Nrf2: Factor nuclear eritroide-2. RM: Resonancia Magnética. S1P: Esfingosina-1-fosfato. SCA: Síndrome clínicamente aislado. SNC: Sistema nervioso central. TDAH: Trastorno por Déficit de Atención / Hiperactividad. TME: Tratamiento modificador de la enfermedad. TNF: Factor de necrosis tumoral. 4 ÍNDICE 1. INTRODUCCIÓN. .................................................................................. 5 1.1. ¿QUÉ ES LA ESCLEROSIS MÚLTIPLE? .......................................................... 5 1.2. FISIOPATOLOGÍA. ........................................................................................ 7 1.3. FACTORES DE RIESGO. ................................................................................ 7 1.4. SÍNTOMAS. .................................................................................................. 8 1.5. DIAGNÓSTICO. .......................................................................................... 10 2. OBJETIVOS. ....................................................................................... 11 3. METODOLOGÍA. ................................................................................. 11 4. RESULTADOS Y DISCUSIÓN. ............................................................... 13 4.1. TRATAMIENTO ACTUAL. ........................................................................... 13 4.1.1. TRATAMIENTO DE LA SINTOMATOLOGÍA. ....................................................... 13 4.1.2. TRATAMIENTO EN BROTES O RECAÍDAS. ........................................................ 15 4.1.3. TRATAMIENTO MODIFICADOR DE LA ENFERMEDAD (TME). ......................... 15 4.1.4. ESTRATEGÍAS TERAPÉUTICAS. ........................................................................ 20 4.2. NUEVOS TRATAMIENTOS EN PROCESO DE INVESTIGACIÓN. ................. 22 4.2.1. NUEVOS TRATAMIENTOS PARA PALIAR LOS SÍNTOMAS DE LA EM. .............. 23 4.2.2. NUEVOS TRATAMIENTOS MODIFICADORES DE LA ENFERMEDAD. ............... 24 5. CONCLUSIONES. ................................................................................ 30 6. BIBLIOGRAFÍA. ................................................................................. 31 5 1. INTRODUCCIÓN. 1.1. ¿QUÉ ES LA ESCLEROSIS MÚLTIPLE? La esclerosis múltiple (EM) es una enfermedad autoinmune, crónica y progresiva que afecta tanto a la sustancia blanca como a la sustancia gris del cerebro (Olek, 2021; Llaneza et al., 2023; Arteaga et al., 2020). Se caracteriza por una desmielinización y neurodegeneración con diferentes grados de daño axonal que están presentes desde las etapas más tempranas de la afección. Este deterioro afecta a la transmisión neuronal, lo que conlleva alteraciones de las funciones cerebrales y una amplia variedad de signos y síntomas. En España, no fue hasta los años 70 con el desarrollo de la neurología, que se empezó a tener conocimientos sobre esta patología. Hasta ese momento, constituía una enfermedad “cajón de sastre” (Llaneza et al., 2023). Sin embargo, en otros países como Francia, Inglaterra o Estados Unidos, comenzaron a investigar esta enfermedad mucho antes. Por ello, se puede encontrar la misma enfermedad con distintas denominaciones. Por un lado, el conocido neurólogo francés Jean-Martin Charcot atendiendo a las características clínico-anatomopatológica de la enfermedad, la designó con el término de esclerosis en placas. Por otro lado, en Inglaterra, se denominó como esclerosis diseminada debido a las lesiones diseminadas que se producen en el sistema nervioso central (SNC). No obstante, el término más utilizado actualmente es esclerosis múltiple (EM), denominación introducida por los estadounidenses a causa de las numerosas lesiones que se producen en el SNC y las múltiples alteraciones neurológicas que surgen durante el transcurso de la enfermedad (Llaneza et al., 2023). Actualmente, gracias a los avances científicos de los últimos 50 años, esta enfermedad ha pasado de ser considerada “rara” a ser ampliamente reconocida por todo tipo de público. Estos avances han generado una notable mejoría en el diagnóstico y, por tanto, en el pronóstico de la enfermedad (Llaneza et al., 2023). Esta patología afecta a unos 2,4 millones de personas en el mundo, sobre todo a adultos de 20–40 años (Arteaga et al., 2020). De hecho, es la principal causa de discapacidad no traumática en jóvenes (Llaneza et al., 2023). Además, diversos estudios indican que la enfermedad es más frecuente en mujeres, estimándose que, por cada caso en hombres, se diagnostican 2,8 casos en mujeres (Olek, 2021). Los primeros síntomas de la EM, así como su evolución, pueden variar entre pacientes debido a que dependerá de las zonas afectadas. Se estima que el 85% de los pacientes diagnosticados con EM comienzan con un síndrome clínicamente aislado (SCA) (López-Gómez et al., 2023). El SCA es un conjunto de síntomas (entumecimiento, visión doble, rigidez muscular…) que se manifiestan de manera aguda durante al menos 24 horas. Estos síntomas, similares a los brotes de la EM y a los de otras patologías, son causados por la inflamación y desmielinización en el SNC (López-Gómez et al., 2023). El SCA puede derivar a un caso de EM, pero también puede ser indicativo de otra patología o incluso tratarse de un episodio aislado cuya 6 causa no se identifica. El SCA se convierte en EM clínicamente definida cuando se desarrolla un segundo ataque o brote de la enfermedad. Existen diferentes tipos o presentaciones clínicas de la enfermedad (figura 1). Concretamente, hay 4 establecidas (Domínguez et al., 2012; Llaneza et al., 2023; Martinez-Altarriba et al., 2015): • Remitente – recurrente: Como se puede observar en el gráfico A, se caracteriza por recaídas de la enfermedad (brotes) con su respectiva recuperación (parcial o completa). A medida que pasa el tiempo, se va volviendo más discapacitante y, por tanto, acaba produciéndose una recuperación incompleta. Estas exacerbaciones de la enfermedad se dan espaciadas en el tiempo, de al menos 24 horas. Es la más común y suele afectar más a las mujeres • Secundaria – progresiva: Suele aparecer 10 – 20 años después de ser diagnosticado con EM remitente – recurrente. De acuerdo con el gráfico B, en esta presentación de la enfermedad se da una progresión del deterioro más gradual que en la manifestación anterior. Puede haber cierta recuperación, pero es menos frecuente. • Primaria – progresiva: Como se observa en el gráfico C, se da un empeoramiento de la enfermedad de forma progresiva desde el comienzo. Suele presentarse en un 15% de los pacientes. • Progresiva – recurrente: Se trata de un subtipo de la presentación clínica primaria progresiva, pero en este caso, como se puede ver en la gráfica D, se caracteriza por presentar un empeoramiento gradual sin remisión y ataques ocasionales con evidente deterioro neurológico. Figura 1. Evolución de los diferentes tipos de esclerosis múltiple. Gráfico A) Remitente – recurrente. Gráfico B) Secundaria – progresiva. Gráfico C) Primaria – progresiva. Gráfico D) Progresiva – Recurrente. Fuente original (Martinez-Altarriba et al., 2015). 7 1.2. FISIOPATOLOGÍA. Aún se desconoce cuáles son los factores que desencadenan esta enfermedad. Sin embargo, si se sabe que clásicamente se dan tres sucesos: inflamación perivenosa, desmielinización y gliosis (figura 2). Se especula que la patogenia de la EM está relacionada con una respuesta autoinmune proinflamatoria dirigida contra un componente de la mielina, la proteína básica de la mielina. Diversos estudios han mostrado la presencia de linfocitos T activos contra esta proteína tanto en sangre, en el líquido cefalorraquídeo (LCR) como en las lesiones cerebrales (Cree y Hauser, 2022). En particular, se ha demostrado la participación de linfocitos TH1 y TH17, que están implicados en la activación de citoquinas proinflamatorias como interleucina-2, Factor de necrosis tumoral (TNF), interferones (IFN), entre otras (Domínguez et al., 2012). Estos elementos contribuyen a la activación y mantenimiento de la respuesta inmune. Además, tanto el TNFα como el IFN gamma pueden inducir directamente lesiones en los oligodendrocitos y la membrana mielínica (Cree y Hauser, 2022). Figura 2. Comparación del axón de una neurona en un paciente sano (izquierda) y el de uno afectado por EM (derecha). Fuente original (Martinez-Altarriba et al., 2015). 1.3. FACTORES DE RIESGO. Como se menciona anteriormente, todavía es una incógnita el origen de esta compleja patología. Existen una serie de factores de riesgo asociados a su patogenia como (Correa-Diaz et al., 2018; Domínguez et al., 2012): • Edad: La edad media oscila entre los 20–40 años. Según diferentes estudios, aquellos pacientes que presentan sus primeros síntomas pasados los 35 años, tienen una mayor probabilidad de tener un peor pronóstico. • Género: Es más frecuente en mujeres. No obstante, los hombres son quienes tienen una progresión más rápida de la enfermedad. • Etnia: Es más común en países del norte de Europa, América y Oceanía. 8 • Vitamina D: Diversos estudios avalan que un bajo nivel sérico de vitamina D o 25hidroxivitamina D supone un factor de riesgo para desarrollar EM. Además, está relacionado con un peor pronóstico y más recaídas en pacientes con EM remitente – recurrente. • Tabaco: Según múltiples estudios, el tabaquismo aumenta la posibilidad de desarrollar EM. De hecho, se ha demostrado que la deshabituación tabáquica durante al menos un año disminuye la progresión de la enfermedad. • Infecciones víricas: Se han identificado como factores de riesgo el virus de Epstein-Barr, varicela-zóster, sarampión, entre otros. • Genética: El 15% de los pacientes tienen al menos un familiar con EM. Esta enfermedad se asocia con genes del complejo mayor de histocompatibilidad, concretamente con el haplotipo HLA-DR2. Algunos de estos factores de riesgo, junto con otros factores, pueden también servir de factores pronósticos de la enfermedad (tabla 1), permitiendo predecir la severidad y la evolución de la enfermedad. Entre estos factores se encuentra: la edad al inicio de los síntomas, la etnia, los niveles de Vitamina D, si fuma o no, etc. Tabla 1. Factores para un buen y mal pronóstico de EM. Fuente adaptada (Correa-Diaz et al., 2018). 1.4. SÍNTOMAS. Esta enfermedad autoinmune presenta una amplia variedad de síntomas dependiendo de la parte del cerebro afectada. Las manifestaciones clínicas iniciales más comunes son el resultado de un proceso inflamatorio en el nervio óptico (neuritis óptica), en la médula espinal (mielitis) y 15 Por otro lado, como se menciona en la tabla, la primera línea de tratamiento para la espasticidad es el uso de baclofeno oral. Sin embargo, en aquellos casos donde no se obtiene respuesta con los tratamientos anti espásticos, se recurre a baclofeno intratecal. Esto consiste en la inserción de una bomba intratecal en la región lumbar que va liberando el fármaco de forma gradual (Prieto, 2014; Arteaga et al., 2020). 4.1.2. TRATAMIENTO EN BROTES O RECAÍDAS. En primera instancia cuando se da una exacerbación de la patología, se utiliza los corticoides puesto que presentan acción inmunosupresora y antiinflamatoria. Como tratamiento de primera línea se utiliza la metilprednisolona. Normalmente se recurre a la metilprednisolona intravenosa, aunque no se ha demostrado que presente más eficacia que por vía oral. Por tanto, se podrá elegir un modo de administración u otro en función de las necesidades y recursos del momento. En cuanto a las reacciones adversas más frecuentes, destacan: enrojecimiento facial, sabor metálico, aumento de la presión arterial y glucemia, cambios de humor, fragilidad ósea (De Andrés, 2003; Prieto, 2014; Llaneza et al., 2023). Por otro lado, en casos graves que no remiten con los corticoides, se recurre a técnicas como la inmunoadsorción o plasmaféresis. En ambos casos se extrae la sangre del paciente para la eliminación de un determinado componente del plasma sanguíneo (inmunoadsorción) o eliminación completa del plasma y reemplazo (plasmaféresis), para posterior reinfusión al paciente (Altobelli et al., 2023). El objetivo de estas técnicas es eliminar los factores solubles plasmáticos presentes en el suero y LCR como citocinas, inmunoglobulinas, anticuerpos que acabarían penetrando en el SNC y agravando las lesiones (Altobelli et al., 2023). Estas técnicas se encuentran contraindicadas en aquellos pacientes que presenten problemas de coagulación o inestabilidad hemodinámica (Llaneza et al., 2023; Prieto, 2014; De Andrés, 2003). Por último, cabe señalar que actualmente no hay un consenso sobre qué brotes se deben tratar o cuándo se debe comenzar el tratamiento para ello (De Andrés, 2003; Prieto, 2014). 4.1.3. TRATAMIENTO MODIFICADOR DE LA ENFERMEDAD (TME). El tratamiento tiene como objetivo controlar la enfermedad, es decir, disminuir tanto el número de recaídas como retrasar la progresión de ésta. Los medicamentos modificadores la enfermedad (tabla 4) han demostrado mejorar la calidad de vida de los pacientes con EM y reducir el riesgo de acumulación de discapacidad (Cañavate et al., 2023; Meca-Lallana et al., 2024; Wiendl et al., 2021). Actualmente, no existe un consenso definido sobre cuándo se debe iniciar el tratamiento. Se debate si iniciar el tratamiento desde que aparece un SCA con riesgo de evolución a EM, o bien desde un primer brote una vez diagnosticado con EM (Meca-Lallana et al., 2024). 16 No obstante, cada vez más estudios respaldan la idea de que iniciar el tratamiento desde el SCA reduce el riesgo de alcanzar un alto grado de discapacidad en comparación con aquellos que comienzan la terapia modificadora de la enfermedad más tarde (Meca-Lallana et al., 2024; Wiendl et al., 2021). El objetivo principal del TME es la disminución del daño inducido por el propio sistema inmunológico del paciente. Para ello, estos medicamentos suelen disminuir la actividad de las células inmunitarias, con el inconveniente de predisponer al paciente a un mayor número de infecciones. Además, pueden ocasionar síntomas gripales y leucopenia. Una estrategia para prevenir estas infecciones es la vacunación, sin embargo, existen evidencias de que las vacunas vivas atenuadas pueden aumentar el riesgo de infección. Por lo tanto, al vacunar a un paciente con EM es fundamental considerar este aspecto, ya que no hacerlo puede aumentar aún más el riesgo de infecciones lo que, a su vez, puede desencadenar en un incremento de actividad de la enfermedad (Meca-Lallana et al., 2024). Tabla 4. Clasificación de los medicamentos autorizados en España. Elaboración propia. Como se puede observar, en la tabla 5, existen diferentes vías de administración de los medicamentos mencionados anteriormente para intentar controlar la actividad de la enfermedad. 17 Tabla 5. Vía de administración del TME. Elaboración propia a partir de la información (Cañavate et al., 2023). INYECTABLES ORAL Acetato de glatirámero Cladribina Alemtuzumab Fumarato de dimetilo Interferón beta Fumarato de diroximel Natalizumab Fingolimod Ocrelizumab Ozanimod Ofatumumab Ponesimod Ublituximab Siponimod Teriflunomida A continuación, se comenta brevemente el mecanismo de acción de los fármacos autorizados en España (figura 3). Figura 3. Mecanismo de acción de los fármacos modificadores de la enfermedad. Fuente original (Fernández et al., 2017). 18 A. AGENTES INMUNOESTIMULANTES. A este grupo pertenecen los interferones y el acetato de glatirámero, que pueden tener un efecto dual en el sistema inmune, al poder aumentar o disminuir la actividad de las células inmunitarias. Los Interferones Beta (IFNβ) han sido y son ampliamente utilizados. El mecanismo de acción aún no se conoce totalmente, pero se cree que actúan disminuyendo la actividad de las células T efectoras y aumentando la de las células T supresoras. Impiden activación de los linfocitos de tipo Th1 y Th17 implicados en la activación de citocinas, astrocitos y macrófagos. Todos estos se encuentran involucrados en la destrucción de la mielina y, por tanto, en la neurodegeneración de la enfermedad. En cuanto el perfil toxicológico, se puede decir que es un fármaco bien tolerado y por ello, es uno de los más utilizados en España. Las reacciones adversas más frecuentes son síntomas gripales tipicos y leucopenia (Zaragozá y Ibarra, 2002; Consejo General de Colegios Farmacéuticos, 2019; Consejo General de Colegios Oficiales de Farmacéuticos, 2015; Lorenzo et al., 2018). Por otro lado, el acetato de glatirámero es un péptido sintético que presenta una estructura similar a la proteína básica de la mielina, por lo que se especula que actúa obstaculizando la respuesta inmune contra la mielina (Oreja-Guevara et al., 2009; Ritter et al., 2020). Esto es gracias a que induce a los linfocitos T supresores e inhibe a los linfocitos T autorreactivo. Las reacciones adversas más comunes se dan en el lugar de la administración: edemas, purito, tumefacción, hipersensibilidad… (Consejo General de Colegios Farmacéuticos, 2019). B. ANTICUERPOS MONOCLONALES DEPLECIONANTES. Los anticuerpos monoclonales utilizados en esta patología presentan diferentes dianas farmacológicas. Por un lado, se dispone del anticuerpo monoclonal anti-CD52: Alemtuzumab. La glicoproteína CD52 se encuentra en la superficie de los linfocitos T y B, así como en otras células del sistema inmune como monocitos, macrófagos...Este fármaco desencadena, por un lado, la citólisis dependiente de anticuerpos y, por otro lado, lisis mediada por el complemento. Por lo que, se reduce la cantidad de linfocitos B y T circulantes, permitiendo así controlar el impacto de las células inmunitarias sobre las proteínas de mielina (Consejo General de Colegios Farmacéuticos, 2019; Consejo General de Colegios Oficiales de Farmacéuticos, 2015; Lorenzo et al., 2018). Desde el punto de vista toxicológico, cabe destacar la aparición de reacciones adversas graves como nefropatia y eventos trombocitopénicos. Por lo que, se requieren revisiones y controles periódicos mediante analíticas para vigilar a los pacientes (Consejo General de Colegios Farmacéuticos, 2019). 19 Por otro lado, se encuentran los anticuerpos encargados de provocar la muerte celular de los linfocitos B como son Ocrelizumab, Ofatumumab y Ublituximab, éste último ha sido recientemente autorizado (Steinman et al., 2022; CIMA, 2024). Esto se puede llevar a cabo gracias a que actúan frente el antigeno CD20 que está presente desde las fases más tempranas del linaje linfoide B (pro-linfocito B) hasta la fase final de maduración de los linfocitos B a células plasmáticas. Se desconoce cuáles son los mecanismos por los cuales actúan, se especula que mediante apoptosis y lisis mediante citotoxicidad dependiente de anticuerpos o del complemento. Por lo tanto, como genera la reducción de cantidad de células B, se disminuye el número de recaídas y, por ende, el deterioro de la enfermedad. Las reacciones adversas más frecuentas son los síntomas gripales y las asociadas al lugar de la inyección (Consejo General de Colegios Farmacéuticos, 2019; Lorenzo et al., 2018). C. INHIBIDORES DE LA MIGRACIÓN DE LOS LINFOCITOS. Otra de las opciones en el TME son los moduladores del receptor de la esfingosina-1fosfato (S1P): fingolimod, siponimod, ponesimod y ozanimod. Estos son moduladores del receptor de la S1P, presente en los linfocitos. Al unirse a este receptor provoca que los linfocitos sean insensibles al receptor y, por tanto, impiden la salida de los linfocitos de los órganos linfoides al SNC. Gracias a esto, se reduce el número de linfocitos que pueden atravesar la barrera hematoencefálica y, por tanto, se disminuye la inflamación y las lesiones. Cabe señalar que durante el tratamiento se debe realizar controles analíticos y revisiones a los pacientes puesto que son frecuentes los carcinomas de células basales, leucopenia y linfopenia, así como las infecciones y síntomas gripales (Consejo General de Colegios Farmacéuticos, 2019; CIMA, 2024). Además, cuando se administra por primera vez el fingolimod se debe monitorizar tanto el ritmo cardiaco como la presión arterial. Es por ello por lo que el paciente debe quedarse al menos 6 horas en el hospital tras la primera administración, habitualmente se normaliza en un plazo de un mes (Urina et al., 2013). Natalizumab es otro fármaco que actúa inhibiendo la migración de los linfocitos a través de la barrera hematoencefálica puesto que, es antagonista de la alfa-4-beta-intregina (Lorenzo et al., 2018; CIMA, 2024). Dicha integrina se encuentra en la superficie de los macrófagos, células dendríticas y linfocitos. Por tanto, imposibilita la penetración de los leucocitos al SNC. Gracias a esto se disminuye la inflamación y número de lesiones en el tejido nervioso. Se debe señalar la aparición de una reacción adversa no frecuente pero grave, la leucoencefalopatia multifocal progresiva (LMP), en una ratio de 1 por cada 2000 pacientes (Consejo General de Colegios Farmacéuticos 2019; CIMA, 2024). 20 D. INHIDORES DE LA SÍNTESIS DE NUCLEÓTIDOS. Uno de los inmunosupresores selectivos utilizados en esta enfermedad es la Teriflunomida. Este fármaco inhibe la enzima mitocondrial dihidro-orotato deshidrogenasa, la cual es necesaria para proliferación de los linfocitos B y T activados al catalizar un paso clave en la síntesis de novo pirimidina. La reducción del número de linfocitos favorece al control de la EM. Desde un punto de vida de toxicológico, puede producir reacciones adversas de tipo digestivas y hepáticas (Consejo General de Colegios Farmacéuticos 2019; CIMA, 2024). La cladribina es un análogo de nucleósido de purinas que presenta actividad inmunosupresora, ya que induce la apoptosis celular gracias a que interfiere en la síntesis de ADN y en la función mitocondrial. Como consecuencia se reducen el número de linfocitos T y B. En cuanto el perfil de seguridad del fármaco, los eventos adversos más comunes son la linfopenia y la reinfección del virus varicela-zóster (Ritter et al., 2020; CIMA, 2024). E. OTROS INMUNOSUPRESORES. Los ésteres del ácido fumárico; fumarato de dimetilo y fumarato de diroximel presentan función neuroprotectora gracias a que activan el sistema del factor nuclear eritroide-2 (Nrf2). Este factor se encarga de proteger frente el daño oxidativo. El daño oxidativo es causado por radicales libres y peróxidos, generados por las células inmunitarias, y contribuye al daño axonal y en la desmielinización. Nrf2 actúa como un potente inductor de la síntesis de factores citoprotectores como glutatión, catalasa y superóxido dismutasas. Entre las reacciones adversas más frecuentes se encuentran el dolor abdominal, diarreas y rubefacción (Consejo General de Colegios Farmacéuticos, 2019). 4.1.4. ESTRATEGÍAS TERAPÉUTICAS. Hoy en día, el enfoque terapéutico de la EM sigue una escalada terapéutica (tabla 6). En primer lugar, se emplea un medicamento de primera línea terapéutica con eficacia bajamoderada, reservando los de segunda y tercera línea terapéutica, altamente efectivos (tabla 7) para quienes no responden al tratamiento inicial. Esta estrategia se optó por la escasez de opciones farmacológicas existentes en el pasado (Wiendl et al., 2021). Sin embargo, con el descubrimiento de nuevos medicamentos altamente efectivos, se está comenzando a priorizar los factores de mal pronóstico del paciente para la toma de decisión sobre cuál es el tratamiento más idóneo. Como consecuencia de esto, algunos servicios de Farmacia Hospitalaria de España están cuestionándose si se debería iniciar con medicamentos de primera línea terapéutica o si se debería utilizar directamente aquellos fármacos que hayan demostrado una alta eficacia (Wiendl et al., 2021; Meca-Lallana et al., 2024; Cañavate et al., 2023). 21 Tabla 6. Fármacos clasificados según el enfoque escalonado de primera y segunda línea terapéutica. Elaboración propia a partir de la fuente (Santiago et al., 2023; Lorenzo-Pinto et al., 2013). Tabla 7. Fármacos clasificados según su eficacia. Elaboración propia a partir de la fuente (Bayas et al., 2021; Roos et al., 2021). BAJA EFICACIA MODERADA EFICACIA ALTA EFICACIA Acetato de glatirámero Dimetilflumarato Interferón beta Teriflunomida Cladribina Fingolimod Ozanimod Alemtuzumab Natalizumab Ocrelizumab Por lo tanto, en la actualidad, hay tres enfoques sobre la selección terapéutica (figura 4): a) continuar con el escalado terapéutico clásico, b) comenzar con una terapia de baja eficacia y cambiar a una de alta eficacia en caso de no respuesta, pirámide empinada, o c) invertir la pirámide de tratamiento y empezar directamente con los medicamentos de alta eficacia (MecaLallana et al., 2024; Wiendl et al., 2021; Barboza et al., 2023). En este último caso, la razón para iniciar directamente con medicamentos de alta eficacia se basa en la idea de que comenzar con un tratamiento clásico de primera línea (tabla 6) puede implicar una pérdida de oportunidad terapéutica. Esto se debe a que, si el tratamiento inicial no es lo suficientemente eficaz para frenar la respuesta inmunitaria del paciente, puede ocasionar daños neurológicos irreversibles. Además, numerosos estudios respaldan que este nuevo enfoque duplica la probabilidad de alcanzar el concepto NEDA (del inglés: “Not Evidence Disease Activity”), el cual implica la ausencia de evidencia de actividad de la enfermedad gracias a los TME (Meca-Lallana et al., 2024). Independientemente de la estrategia terapéutica, en cualquier caso, en el momento que un paciente esté con un fármaco de alta eficacia y éste se suspenda por ineficacia o reacción adversa medicamentosa, se debe de valorar comenzar con otro fármaco de alta eficacia. PRIMERA LÍNEA SEGUNDA LÍNEA Acetato de glatirámero Alemtuzumab Dimetilflumarato Cladribina Interferón beta Fingolimod Teriflunomida Natalizumab Ocrelizumab 22 Figura 4. Enfoques terapéuticos existentes para el TME. A) Pirámide de tratamiento clásico B) Pirámide empinada C) Pirámide invertida de tratamiento. Figura adaptada (Barboza et al., 2023). En todos los casos, es clave el seguimiento de los pacientes puesto que no se han identificado biomarcadores con la precisión suficiente para predecir la eficacia del TME. Por ello, es esencial realizar seguimiento cada 6 meses, o bien cada 3 meses si es inestable, después de iniciar el tratamiento. Asimismo, resulta complejo determinar claramente los criterios de fracaso terapéutico o respuesta subóptima; número concreto de lesiones, recaídas o grado de discapacidad (Meca-Lallana et al., 2024). En cuanto a situaciones especiales, es de destacar el caso de los pacientes en edad fértil, puesto que ninguno de los fármacos usados en el TME está autorizados en el embarazo, excepto el acetato de glatirámero. Por ello, si la paciente está considerando el embarazo y existe un elevado riesgo de reactivación de la enfermedad, se puede valorar el uso del acetato de glatirámero mientras exista el riesgo de reactivación. En casos de mujeres con elevada actividad, se debe aconsejar el retraso del embarazo o, en caso de no ser posible, valorar el uso de natalizumab (Fisterra, 2024). 4.2. NUEVOS TRATAMIENTOS EN PROCESO DE INVESTIGACIÓN. La esclerosis múltiple es una enfermedad neurodegenerativa crónica que, como ya se señaló, afecta a un gran porcentaje de población y es la principal causa de discapacidad no traumática en jóvenes. Por esta razón, es fundamental investigar en este campo para descubrir nuevos fármacos altamente eficaces que puedan frenar o incluso revertir la enfermedad. Aunque en las últimas dos décadas ha aumentado el número de fármacos autorizados para la EM, es necesario continuar investigando para ampliar las opciones terapéuticas. Dada la complejidad de la enfermedad, no todos los TME son efectivos para todos los pacientes, por lo que es esencial 23 disponer de opciones de alta eficacia en caso de fallo terapéutico, es decir, tener siempre un “as bajo la manga”. A continuación, se analizarán, en primer lugar, los fármacos en estudio para paliar los síntomas generados por la enfermedad y, en segundo lugar, aquellos susceptibles a ser utilizados como TME. Estos fármacos se clasificarán de manera similar a los TME autorizados: agentes inmunoestimulantes, anticuerpos monoclonales deplecionantes, inhibidores de la síntesis de nucleótidos y otros inmunosupresores. 4.2.1. NUEVOS TRATAMIENTOS PARA PALIAR LOS SÍNTOMAS DE LA EM. Esta enfermedad se caracteriza principalmente por su amplia variabilidad de manifestaciones clínicas, que incluye fatiga, dolor, alteraciones sensoriales, motoras, cognitivas, entre otras. Muchos de estas manifestaciones carecen de un tratamiento específico, lo que afecta negativamente a la vida de los pacientes. Por ello, es crucial estudiar e investigar formas de paliar estos síntomas para intentar mejorar la calidad de vida de ellos. Por un lado, como se ha mencionado anteriormente, el aumento de la temperatura corporal tiene un impacto negativo en los pacientes con EM. Esta circunstancia conduce a que muchos de ellos eviten la actividad física debido al sobrecalentamiento y fatiga que experimentan. Es por ello por lo que la Universidad de Columbia ha puesto en marcha un ensayo clínico (NCT03824938) (Kever et al., 2020), actualmente en fase 3, con el propósito de evaluar la eficacia de la aspirina (ácido acetilsalicílico) como medida preventiva. Este ensayo compara los efectos de la aspirina con un placebo y con el paracetamol. Para evaluarlo, se está administrando la medicación asignada aleatoriamente a cada uno de los 37 participantes y una hora después se realiza ejercicio físico anotándose el tiempo que tardan los pacientes en cansarse y el incremento de temperatura corporal que experimentan. Hasta el momento, la aspirina es el medicamento más eficaz para controlar la temperatura corporal. Por lo que, parece ser una opción prometedora. Por otro lado, es importante mencionar que los pacientes con EM tienen una probabilidad significativa, entre un 40 – 65 %, de desarrollar problemas cognitivos tales como: disminución en la velocidad de procesamiento, dificultades en el habla, la atención, entre otros. Por esta razón, varios estudios en fase 2 y fase 3 (NCT02676739; NCT01667484) están evaluando la eficacia y seguridad de una mezcla de sales de anfetaminas, comercializada por la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (FDA) como Adderall XR para el trastorno por Déficit de Atención / Hiperactividad (TDAH) (FDA, 2019). Estos estudios se están llevando a cabo mediante un diseño de doble ciego controlado con placebo. Hasta ahora, se ha demostrado 24 que una dosis de 10mg de Adderall XR mejora de manera efectiva y segura el deterioro cognitivo asociado a la enfermedad. Por consiguiente, es una posibilidad esperanzadora que considerar en el futuro (Morrow y Rosehart, 2015). Por último, cabe destacar que se llevó a cabo un estudio de fase 3 (NTC02936037) para evaluar la seguridad y eficacia de la biotina en alta dosis con el objetivo de aumentar la energía neuronal y de los oligodendrocitos. El propósito de este aumento energético era mejorar la función celular, la capacidad de reparación y de supervivencia, reduciendo así los síntomas de la enfermedad. Sin embargo, los resultados de seguridad no fueron concluyentes y en términos de eficacia, la biotina en alta dosis no mostró una mejoría significativa. Por lo tanto, no se puede recomendar su uso (Cree et al., 2020). 4.2.2. NUEVOS TRATAMIENTOS MODIFICADORES DE LA ENFERMEDAD. En la actualidad, se están realizando numerosos ensayos clínicos en respuesta a la creciente necesidad de buscar nuevos fármacos altamente eficaces para modificar el curso de la enfermedad. A. AGENTES INMUNOESTIMULANTES. Los TME actuales antiCD20 presentan un inconveniente importante: provocan un agotamiento continuo de linfocitos B. Este riesgo de mantener a los pacientes en un estado de inmunosupresión humoral constante y prolongada podría no ser una estrategia viable a largo plazo. Por esta razón, cada vez más investigaciones se están centrando en encontrar nuevos fármacos que no agoten los linfocitos B mediante inmunomodulación (García-Merino, 2021). A partir de estas consideraciones, surge en el campo de la investigación un interés creciente por los inhibidores de la tirosina quinasa de Bruton (BTK). Esta es una enzima que se encuentra en diversas células del sistema inmune: linfocitos B, monocitos, microglía, entre otras. Su función es crucial para facilitar la señalización intracelular y regular procesos claves como la proliferación, maduración o apoptosis celular. Como se puede apreciar en la figura 5, la inhibición de esta enzima reduce tanto el número de células inmunitarias que pasan al SNC como la producción de citoquinas. Por otro lado, la inhibición de las BTK limita la activación de los linfocitos B, lo que a repercute en su capacidad para estimular y presentar antígenos. De este modo, la BTK representa una diana farmacológica prometedora en el tratamiento de la EM. Es importante destacar que este grupo farmacológico ya se emplea para otras patologías, como la 31 • Respecto a los nuevos TME en estudio, destacan los inhibidores de la tirosina quinasa de Bruton, por su capacidad para reducir nuevas lesiones cerebrales sin causar depleción continua de linfocitos B, mostrando resultados iniciales prometedores. • Son también de destacar el inhibidor de síntesis de nucleótidos, IMU-838, y el anticuerpo antiCD40L Frexalimab, que han mostrado eficacia en reducir lesiones cerebrales con un perfil de seguridad aceptable. • En definitiva, es esencial seguir investigando sobre la esclerosis múltiple, no solo en cuanto a nuevos fármacos, sino también en el desarrollo de biomarcadores más precisos para predecir la eficacia del tratamiento y en evaluar la mejor estrategia terapéutica. 6. BIBLIOGRAFÍA. 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