Epidemiología clínica y tratamiento de las infecciones invasoras por staphylococcus aureus resistente a la meticilina

1 Epidemiología clínica y tratamiento de las infecciones invasoras por Staphylococcus aureus resistente a meticilina Concepción Conde Guzmán TESIS DOCTORAL UNIVERSIDAD DE MEDICINA SEVILLA Directora: Manuela Aguilar Guisado Unidad Clínica de Enfermedades Infecciosas, Microbiología y Medicina Preventiva. Hospitales Universitarios Virgen del Rocío, Sevilla 2 3 AGRADECIMIENTOS A Manu, amiga y directora, sin tu ayuda desde el principio esta tesis no hubiera sido posible. Gracias por tu ejemplo, tu tiempo y tus consejos. Gracias por hacerlo todo sencillo y porque siempre te pareció fácil con trabajo y constancia y eso me ayudó a continuar en cada paso. A Jose Miguel Cisneros y a Jerónimo Pachón por darme la posibilidad de realizar este proyecto. A Alfredo padre e hijo por ser el motor de mi vida y mi felicidad. A mi madre por su apoyo y amor incondicional. A mi padre por todo lo que me ha dado que me servirá toda la vida. A mis hermanos por ser una parte tan importante de todo. A mis amigos por tan buenos momentos y saber escuchar y animar siempre. 4 I. Índices 5 I. ÍNDICES I. Índices 6 Página Índice de tablas………………………………………………………………………………12 Índice de figuras……………………………………………………………………………..18 Abreviaturas………………………………………………………………………………….19 II. Introducción……………………………………………………………………………….22 1. Staphylococcus aureus resistente a la meticilina………………………………………23 2. Epidemiología clínica de la infección por Staphylococcus aureus resistente a la meticilina en el adulto………………………………………………………………………...24 2.1. Adquisición de la infección por SARM………………………………………..27 2.2. SARM comunitario………………………………………………………………28 2.3. Factores de riesgo relacionados con la infección por SARM………………30 3. Manifestaciones clínicas de la infecciones invasoras por Staphylococcus aureus resistente a la meticilina…………………………………………..………………………….33 3.1. Bacteriemia y endocarditis……………………………………………………..33 3.2. Neumonía………………………………………………………………………..36 3.3. Artritis séptica y osteomielitis………………………………………………….39 3.4. Meningitis………………………………………………………………………...40 4. Tratamiento de las infecciones invasoras por Staphylococcus aureus resistente a la meticilina……………………………………………………………………………………….41 4.1. Concepto de parámetros PK/PD………………………………………………41 4.2. Opciones terapéuticas e importancia del adecuado tratamiento de las infecciones invasoras por SARM…………………………………………………..44 4.3. Medidas terapéuticas no farmacológicas……………………………………47 4.4. Vancomicina…………………………………………………………………….48 4.4.1. Sensibilidad a vancomicina…………………………………………48 4.4.2. Optimización del tratamiento con Vancomicina…………………..50 I. Índices 7 Página 4.4.3. Factores predictores de respuesta al tratamiento con Vancomicina………………………………………………………………….52 4.5. Teicoplanina……………………………………………………………………..55 4.6. Daptomicina……………………………………………………………………..55 4.7. Linezolid………………………………………………………………………….57 III. Justificación, hipótesis y objetivos…………………………………………………..59 1. Justificación………………………………………………………………………………...60 2. Hipótesis…………………………………………………………………………………….61 3. Objetivos del estudio………………………………………………………………………62 3.1. Objetivo general…………………………………………………………………62 3.2. Objetivos específicos…………………………………………………………...62 IV. Material y método……………………………………………………………………….65 1. Diseño del estudio…………………………………………………………………………66 2. Ámbito y población de estudio……………………………………………………………66 3. Periodo de estudio…………………………………………………………………………66 4. Definición de caso. Criterios de inclusión y exclusión…………………………………67 4.1. Criterios de inclusión……………………………………………………………67 4.2. Criterios de exclusión…………………………………………………………..67 4.3. Fecha de inclusión en el estudio………………………………………………67 5. Definiciones………………………………………………………………………………...68 5.1. Definición de infección invasora por SARM………………………………….68 5.2. Incidencia de la infección invasora por SARM………………………………68 5.3. Definición de la infección según el lugar de adquisición……………………68 5.4. Definición del índice de comorbilidad de Charlson………………………….69 5.5. Definición de muestras clínicas microbiológicamente representativas……70 5.6. Definiciones de los tipos de infección respiratoria…………………………..70 I. Índices 8 Página 5.7. Definición de las variables que definen la presentación clínica de la infección……………………………………………………………………………….71 5.8. Definición de las variables de evolución de la infección……………………72 5.9. Definiciones de la recomendación de tratamiento antimicrobiano empírico ante la sospecha de infección aguda en el Hospital Virgen del Rocío en el año 2010……………………………………………………………………………………73 5.10. Definición de las recomendaciones para el tratamiento y manejo de la infección por SARM según las guías de práctica clínica adaptadas a las características del centro……………………………………………………………74 5.11. Definición del protocolo hospitalario de prescripción y administración adecuada de vancomicina para infecciones graves por SARM………………..78 6. Fuentes de información…………………………………………………………………..79 6.1. Identificación de los casos…………………………………………………….79 6.2. Recogida de información para caracterizar los casos………………………79 6.3. Seguimiento de los casos………………………………………………………79 7. Variables y protocolo de recogida de datos…………………………………………….79 7.1. Variables recogidas en todos los pacientes…………………………………..79 7.2. Variables recogidas en los pacientes con bacteriemia……………………..83 7.3. Variables recogidas en los pacientes tratados con vancomicina…………...85 8. Análisis estadístico………………………………………………………………………….85 V. Resultados………………………………………………………………………………...88 1. Incidencia de la infección invasora por SARM en nuestro medio…………………….89 2. Descripción de las características epidemiológicas, clínicas, tratamiento y pronóstico de las infecciones invasoras por SARM……………………………………………………90 2.1. Características epidemiológicas de la infección invasora por SARM…….92 I. Índices 9 Página 2.2. Características clínicas de la infección invasora por SARM………………..96 2.2.1. Características basales de los pacientes con infección invasora por SARM..……………………………………………………….99 2.2.1.1. Enfermedades crónicas o subyacentes y gravedad basal…………………………………………………….99 2.2.1.2. Características predisponentes adquiridas y procedimientos invasivos. ………………………………………103 2.3. Tratamiento de la infección………………………………………………….107 2.3.1. Tratamiento antimicrobiano empírico……………………………107 2.3.2. Tratamiento antimicrobiano dirigido……………………………...113 2.3.3. Medidas terapéuticas no farmacológicas………………………..120 2.4. Pronóstico de los pacientes con infección invasora por SARM………....121 3. Sensibilidad de los aislados…………………………………………………………….124 4. Adecuación del tratamiento de las infecciones invasoras por SARM……………...125 4.1.Adecuación del tratamiento en los pacientes tratados con Vancomicina..129 4.2.Adecuación del manejo no farmacológico en pacientes con bacteriemia.131 5. Factores relacionados con el pronóstico de la infección invasora por SARM…….131 5.1. Factores de riesgo relacionados con la mortalidad………………………..131 5.2. Factores de riesgo relacionados con la curación clínica………………….135 5.3. Factores de riesgo relacionados con la curación microbiológica………...139 5.4. Factores de riesgo relacionados con la infección persistente……………142 5.5. Factores de riesgo relacionados con la recidiva de la infección…………146 5.6. Factores de riesgo en los pacientes que recibieron vancomicina……….149 5.7. Factores de riesgo en los pacientes con bacteriemia……………………..152 VI. Discusión………………………………………………………………………………..155 1. Incidencia de la infección invasora por SARM en nuestro medio…………………..156 I. Índices 16 Página Tabla 60. Factores de riesgo relacionados con la ausencia de curación microbiológica. Análisis bivariante de las características de la infección, el tratamiento antimicrobiano y las medidas terapéuticas no farmacológicas…………………………………………….141 Tabla 61. Factores de riesgo relacionados con la infección persistente. Análisis bivariante de las características demográficas, las enfermedades crónicas y la comorbilidad…………………………………………………………………………………143 Tabla 62. Factores de riesgo relacionados con la infección persistente. Análisis bivariante de las características predisponentes adquiridas y los procedimientos invasivos……………………………………………………………………………………..144 Tabla 63. Factores de riesgo relacionados con la infección persistente. Análisis bivariante de las características de la infección, el tratamiento antimicrobiano y las medidas terapéuticas no farmacológicas….……………………………………………..145 Tabla 64. Factores de riesgo relacionados con la recidiva de la infección. Análisis bivariante de las características demográficas, las enfermedades crónicas y la comorbilidad………………………………………………………………………………….146 Tabla 65. Factores de riesgo relacionados con la recidiva de la infección Análisis bivariante de las características predisponentes adquiridas y los procedimientos invasivos……………………………………………………………………………………...147 Tabla 66. Factores de riesgo relacionados con la recidiva de la infección. Análisis bivariante de las características de la infección, el tratamiento antimicrobiano y las medidas terapéuticas no farmacológicas ………………………………………………..148 Tabla 67. Factores relacionados con la mortalidad en pacientes tratados con vancomicina……………………………………………………………………………..…..150 Tabla 68. Factores relacionados con la curación clínica en pacientes tratados con vancomicina………………………………………………………………………………....150 I. Índices 17 Página Tabla 69. Factores relacionados con la curación microbiológica en pacientes tratados con vancomicina………………………………………………………………………….....151 Tabla 70. Factores relacionados con la infección persistente en pacientes tratados con vancomicina………………………………………………………………………………….151 Tabla 71. Factores relacionados con la recidiva de la infección en pacientes tratados con vancomicina………………………………………………………………………….....152 Tabla 73. Factores relacionados con la mortalidad en pacientes con bacteriemia. Análisis bivariante de la realización de ecocardiografía transtorácica (ETT), transesofágica (ETE) y hemocultivos de control a las 72 h de inicio del tratamiento..153 Tabla 74. Análisis multivariante de los factores relacionados con la mortalidad en los pacientes con bacteriemia………………………………………………………………….153 I. Índices 18 ÍNDICE DE FIGURAS Página Figura 1.Distribución de pacientes y tipo de infección en función del año de ingreso..90 Figura 2. Lugar de adquisición en pacientes con infección respiratoria………………..96 Figura 3. Lugar de adquisición en pacientes con bacteriemia…………………………..96 Figura 4. Distribución de la infección invasora por SARM en función de la Unidad de ingreso…………………………………………………………………………………………99 Figura 5. Enfermedades crónicas basales de los pacientes con infección invasora por SARM…………………………………………………………………………………………100 Figura 6. Comorbilidad según el índice de Charlson en los pacientes con infección respiratoria y bacteriemia…………………………………………………………………..102 Figura 7. Características predisponentes adquiridas y procedimientos invasivos de los pacientes con infección invasora por SARM……………………………………………..104 Figura 8. Tratamiento antimicrobiano empírico: tipo de Betalactámicos.....................109 Figura 9. Tratamiento antimicrobiano empírico: tipo de monoterapia.........................109 Figura 10. Tratamiento antimicrobiano empírico: tratamiento con dos fármacos…...110 Figura 11. Tipo de infección en los pacientes tratados con vancomicina…………….117 Figura 12. Tratamiento antimicrobiano empírico apropiado y adecuado en función del año de ingreso……………………………………………………………………………….125 Figura 13. Tratamiento antimicrobiano dirigido apropiado y adecuado en función del año de ingreso………………………………………………………………………..…..…127 I. Índices 19 ABREVIATURAS - SARM: Staphylococcus aureus resistente a la meticilina - SASM: Staphylococcus aureus sensible a la meticilina - IPPB: infección de piel y partes blandas - RAS: relacionada con la asistencia sanitaria - EARSS: European Antimicrobial Resistance Surveillance System - EPINE: estudio de prevalencia de infecciones nosocomiales en España - ENVIN-HELICS: estudio Nacional de Vigilancia de Infección Nosocomial en Servicios de Medicina Intensiva - UCI: unidad de cuidados intensivos - IRAS: infección relacionada con la asistencia sanitaria - IN: infección nosocomial - PROA: programa para la optimización del uso de antimicrobianos - GEIH: Grupo de Estudio de Infección Hospitalaria - SEIMC: Sociedad Española de Enfermedades Infecciosas y Microbiología Clínica - SARM-Co: SARM de adquisición comunitaria - LPV: leucocidina de Panton-Valentine - OR: odds ratio - VIH: virus de la inmunodeficiencia humana - EPOC: enfermedad pulmonar obstructiva crónica - EI: endocarditis infecciosa - CMI: concentración mínima inhibitoria - IDSA: Infectious Diseases Society of America - NAVM: neumonía asociada a ventilación mecánica I. Índices 20 - NN: neumonía nosocomial - VMI: ventilación mecánica invasiva - BTS: British Thoracic Society - AS: artritis séptica - OM: osteomielitis - PD: farmacodinamia - PK: farmacocinética - ABC: área bajo la curva - PRIOAM: Programa Institucional para la Optimización del Tratamiento Antimicrobiano - PVCIN: Plan de Vigilancia y Control de Infecciones Nosocomiales - PIRASOA: programa integral de prevención y control de las infecciones relacionadas con la asistencia sanitaria y uso apropiado de los antimicrobianos - TAE: tratamiento antimicrobiano empírico - CLSI: Clinical and Laboratory Standards Institute - VISA: S. aureus con sensibilidad intermedia a vancomicina - GISA: S. aureus con sensibilidad intermedia a glucopéptidos - EUCAST: European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing - HeteroVISA ó hVISA: S. aureus heterorresistente. - VIRA: estudio de seguimiento de resistencias a antimicrobianos - CID: Clinical Infectious Disease - RR: riesgo relativo - EMEA: Agencia Europea del Medicamento - BMR: bacterias multirresistentes - LCR: líquido cefalorraquídeo I. Índices 21 - CDC: Control Disease Center - TAD: tratamiento antimicrobiano dirigido - ETE: ecocardiografía transesofágica - ETT: ecocardiografía transtorácica - DM: diabetes mellitus - TOS: trasplante de órgano sólido - TPH: trasplante de progenitores hematopoyéticos - CEV: catéter endovascular - MP: marcapasos - DAI: desfibrilador automático implantable - SV: sonda vesical o urinaria II.Introducción 22 II. INTRODUCCIÓN II.Introducción 23 1. STAPHYLOCOCCUS AUREUS RESISTENTE A LA METICILINA Staphylococcus aureus es el patógeno humano más importante dentro del género Staphylococcus 1 perteneciente a la familia Micrococcaceae 2 que a su vez se incluye en el orden Bacillales. En los aislados, S. aureus aparece como una bacteria cocácea, grampositiva agrupada en parejas, tétradas, cadenas cortas o, característicamente, como racimos irregulares. Son bacterias inmóviles, aerobio y anaerobio facultativas, no formadoras de esporas y generalmente sin cápsula 2 . Crecen bien en los medios de cultivos habituales, muestran β hemólisis en medios con sangre, y son capaces de desarrollarse a altas concentraciones de NaCl (medio selectivo de Chapman) 2 . Presentan una serie de características identificativas que diferencian a S. aureus de otras especies del género 2 . Aunque la meticilina no se utiliza actualmente en la práctica médica, el acrónimo SARM (o MRSA en la literatura anglosajona) para Staphylococcus aureus resistente a la meticilina se ha continuado usando. La resistencia a la meticilina se debe a la proteína fijadora de penicilina PBP2a, codificada por el gen mecA 1 , que permite al microorganismo crecer y dividirse en presencia de meticilina y de otros betalactámicos. Implica la resistencia a todos los betalactámicos incluyendo penicilinas, combinaciones de un betalactámico con un inhibidor de la betalactamasa, cefalosporinas, carbapenemas y monobactamas. Además las cepas de SARM presentan con frecuencia, a través de varios mecanismos, resistencia múltiple a varios antimicrobianos como cloranfenicol, tetraciclinas, macrólidos, lincosaminas, aminoglucósidos e incluso quinolonas, describiéndose cada vez con más frecuencia brotes de SARM sensibles únicamente a glucopéptidos 2 . S. aureus es un patógeno oportunista que forma parte de la microflora humana. La prevalencia de colonización por esta bacteria varía entre el 10% y el 40% tanto en la población general como en pacientes hospitalizados. La colonización es más frecuente en el medio hospitalario especialmente en personal sanitario, pacientes en II.Introducción 24 tratamiento periódico con hemodiálisis, pacientes con diabetes mellitus, enfermedad hepática avanzada, obesos e historia previa de accidentes cerebrovasculares 3 . La localización más frecuente, también para SARM, es la nasofaringe. El principal reservorio de S. aureus es, por tanto, la persona enferma o portadora sana. S. aureus presenta capacidad para formar películas de biofilm en cuerpos extraños invasivos como un catéter, un tubo endotraqueal o una sonda urinaria facilitando la supervivencia y multiplicación del microorganismo en estas superficies, aumentando el tiempo de exposición a antimicrobianos y la diseminación de cepas multirresistentes, en especial de SARM 4 . SARM, al igual que S. aureus sensible a la meticilina (SASM), es capaz de producir una amplia variedad de cuadros clínicos incluyendo infecciones de piel y partes blandas (IPPB), neumonías, infecciones osteoarticulares, infecciones endovasculares y meningitis. También es responsable de cuadros clínicos mediados por toxinas como el síndrome de la piel escaldada o del shock tóxico. Las infecciones invasoras por SARM se asocian con mayor mortalidad, mayor estancia hospitalaria y mayores costes sanitarios que las producidas por SASM entre otras causas por el retraso en el inicio de un tratamiento adecuado y la escasez de recursos terapéuticos realmente eficaces frente a SARM 5-7 . La importancia de las infecciones por SARM ha motivado, en los últimos años, la elaboración de documentos de consenso y guías de práctica clínica para su manejo diagnóstico y terapéutico 1,8-10 . Por todo ello la vigilancia y control de SARM debe ser una prioridad para todos los centros hospitalarios 5 . 2. EPIDEMIOLOGÍA CLÍNICA DE LA INFECCIÓN POR STAPHYLOCOCCUS AUREUS RESISTENTE A METICILINA EN EL ADULTO SARM es reconocido como uno de los principales patógenos causantes de infecciones nosocomiales y, en general, de infecciones relacionadas con la asistencia sanitaria (RAS) más importantes en todo el mundo. La infección por SARM presenta II.Introducción 25 gran relevancia epidemiológica y clínica por su virulencia y la dificultad de su tratamiento. SARM se caracteriza por su capacidad para producir brotes epidémicos en los hospitales, principalmente mediante transmisión cruzada a través del personal sanitario, aunque la transmisión directa desde sanitarios colonizados y objetos contaminados parece tener también un papel relevante en la epidemiología 1 . Algunos estudios han mostrado buenos resultados tras la implantación de medidas de control, pero en algunos centros existen situaciones de aislamiento continuado a pesar de las medidas de control estándar 11 . La colonización de los pacientes por SARM puede ser muy prolongada y esto favorece la extensión del microorganismo a centros de pacientes crónicos y geriátricos. El ingreso de pacientes desde estos centros y los reingresos de pacientes previamente colonizados, así como los procedentes de otros hospitales, tienen también gran influencia en la epidemiología de la infección 1 . SARM fue descrito por primera vez en 1961 y desde entonces la prevalencia de la infección ha ido aumentando globalmente. La distribución geográfica del SARM a nivel mundial es heterogénea. Los datos de consumo de antimicrobianos y de resistencias bacterianas sitúan a nuestro país, desafortunadamente, entre los primeros del mundo 12 . Con respecto a la epidemiología de SARM la situación de nuestro país, junto a otras regiones meridionales de Europa como Grecia o Francia, sería intermedia entre países con elevados porcentajes de resistencia a la meticilina como Estados Unidos y Reino Unido (superior al 40%), y otros con porcentajes menores al 5% como Holanda, Dinamarca y Suecia 5 . De los 33 países participantes del European Antimicrobial Resistance Surveillance System (EARSS), 13 comunicaron resistencia a la meticilina en más del 25% de las bacteriemias por S. aureus con una prevalencia global entre el 23% y 28% 13 . La mediana por centros del porcentaje de resistencia a la meticilina de los aislamientos obtenidos en los 40 hospitales participantes fue del 18% (rango: 0-67%) 14,15 . II.Introducción 32 La infección por VIH constituye un factor de riesgo para la colonización (OR 3.3) e infección por SARM 45 . Los factores de riesgo incluyen la inmunodepresión profunda (CD 4 < 50 cel/µl), una elevada carga viral (>100.000 copias RNA/µl) y el fracaso de la terapia antirretroviral. Los pacientes con accesos vasculares permanentes de larga evolución, como los que reciben tratamiento periódico con hemodiálisis, presentan un riesgo elevado de infección invasora relacionada con el catéter. En un estudio realizado durante el año 2005 que incluyo 5287 casos de infección invasora por SARM la incidencia fue 100 veces mayor en pacientes en hemodiálisis que en la población general (45 vs 0,4 por 1000 pacientes) 46 . No obstante, entre 2005 y 2011 la incidencia ha disminuido significativamente (6,5 vs 4,2 casos por 100) 47 . La infección por SARM es prevalente en residentes en centros sociosanitarios y de pacientes crónicos. En un estudio observacional en un centro de crónicos con 120 camas con seguimiento durante 5 años, un 15% de la infecciones adquiridas fueron por S. aureus y de ellas la mitad por SARM 48 . El tránsito de pacientes residentes colonizados entre el hospital y el centro de residencia favorece un circuito de transmisión en áreas con alta prevalencia para el microorganismo. La infección nosocomial y RAS por SARM además se relaciona con la hospitalización reciente y prolongada, el ingreso en una unidad de cuidados intensivos, la diabetes y la cercanía a otros pacientes con infección o colonización por SARM. En un estudio retrospectivo realizado en el servicio de Urgencias de un hospital español de tercer nivel la edad mayor de 65 años, la dependencia funcional basal grave, la EPOC, el haber recibido tratamiento antimicrobiano los dos meses previos y el foco urinario fueron factores independientes asociados al aislamiento de SARM 49 . La infección comunitaria por SARM se ha descrito en una variedad de escenarios diferentes que han permitido identificar algunos factores de riesgo particulares algunos con poco valor predictivo. Entre otros, son padecer un II.Introducción 33 traumatismo cutáneo (laceraciones, abrasiones, tatuajes y uso de drogas por vía parenteral), compartir ropa u objetos usados, el encarcelamiento y el contacto estrecho con personas colonizadas por SARM 33,50 . Sin embargo, la mayoría de los pacientes con SARM-Co no presentan factores de riesgo. 3. MANIFESTACIONES CLÍNICAS DE LAS INFECCIONES INVASORAS POR STAPHYLOCOCCUS AUREUS RESISTENTE A LA METICILINA S. aureus es una causa fundamental de bacteriemia y endocarditis así como de infección osteoarticular, IPPB, pleuropulmonar e infección relacionada con un catéter 10 . El espectro clínico de las infecciones por SARM es similar al de SASM e incluye la colonización asintomática, las IPPB, las infecciones invasoras y los cuadros tóxicos aunque con mayor mortalidad y coste económico 6,7 . 3.1. Bacteriemia y endocarditis La bacteriemia es el síndrome más representativo y estudiado dentro de las infecciones por SARM. Cualquier infección invasora puede acompañarse de bacteriemia. SARM es una etiología principal de bacteriemia y en menor medida de endocarditis. Mientras que la incidencia global de bacteriemia por S. aureus se ha estabilizado en los últimos 20 años (se estima una incidencia de 10 a 30 casos por persona y año) la contribución de SARM ha fluctuado 10 . En España según los datos del EARSS durante los años 2000-2002 la proporción de bacteriemias por SARM respecto del total de las causadas por S. aureus fue del 25% 51 y en Andalucía fue del 20,4% 52 durante el mismo periodo. En Estados Unidos los clones de SARM-Co han sido los responsables del incremento de bacteriemia por SARM mientras que en Reino Unido se han asociado a SARM-RAS 10 . Desde el año 2005 la mayoría de los países han experimentado una reducción en las tasas de bacteriemia por SARM como respuesta a los programas de control de las infecciones. En Reino Unido se han reducido a la mitad entre 2004 y 2011, también se han documentado descensos de la incidencia en Estados Unidos, Australia y Francia 10 . II.Introducción 34 La mayoría de los pacientes con bacteriemia por SARM tienen alguna enfermedad subyacente crónica 1 . Existen otros factores que son más frecuentes que en pacientes con bacteriemia por SASM y son la edad mayor de 70 años, la estancia hospitalaria previa prolongada, la estancia en UCI, presentar una enfermedad subyacente grave, una cardiopatía congénita o una valvulopatía previa y el tratamiento antimicrobiano previo entre otros 53,54 . El catéter intravascular es un factor de riesgo independiente de bacteriemia por SARM 53 . En los pacientes hospitalizados la causa más frecuente de bacteriemia es la infección asociada a catéteres intravasculares mientras que en el medio comunitario es la IPPB 10 . No obstante, las infecciones relacionadas con catéteres centrales se han reducido de forma significativa en respuesta a las medidas de control. Otras infecciones de origen frecuentes son las pleuropulmonares y la endocarditis infecciosa. El foco de la bacteriemia es desconocido hasta en el 25% de los casos 10 . En la bacteriemia por S. aureus el foco primario está relacionado con la mortalidad a los 30 días siendo más elevada en bacteriemias sin foco (22-48%), endocarditis infecciosa (25-60%) e infección pleuropulmonar (39-70%) comparado con bacteriemia relacionada con catéter (7-21%), IPPB (15-17%) y urinario (10%) 55,56 . La bacteriemia por SARM puede clasificarse como “complicada” o “no complicada” con implicaciones diagnósticas, terapéuticas y pronósticas. Las primeras definiciones de bacteriemia complicada datan de 1976, mientras que las más recientes tienen como base las propuestas por Vance Fowler en el año 2003 57 . No existe una definición de bacteriemia complicada universalmente aceptada aunque se puede considerar que una bacteriemia es complicada si cumple al menos uno de los siguientes criterios: presencia de prótesis articulares o vasculares, bacteriemia persistente tras 24-48 horas de tratamiento adecuado, fiebre mantenida durante más de 72 horas, presencia de lesiones cutáneas sugestivas de infección sistémica y ausencia de control del foco primario o foco desconocido 9,57 . La adquisición II.Introducción 35 comunitaria, el retraso en el inicio de tratamiento adecuado superior a 48 horas, el estar en tratamiento con hemodiálisis, un IMC mayor de 30 y una CMI de vancomicina por E-test ≥1,5 mg/L también son situaciones que se han relacionado con potenciales complicaciones 55 . Un tercio de los pacientes desarrollan complicaciones, las más frecuentes son la osteomielitis y la artritis (4-20%), el shock séptico (18%) y la endocarditis (1-20%). Los factores de riesgo para el desarrollo de complicaciones son la bacteriemia persistente (hemocultivo positivo a las 48-96 h tras el inicio de tratamiento antimicrobiano adecuado), la presencia de valvulopatías, de dispositivos intravasculares permanentes, de prótesis osteoarticulares y la hemodiálisis 1,57 . El manejo de la bacteriemia por SARM incluye la definición de si es complicada o no, la identificación y eliminación del foco cuando sea posible y la administración de un tratamiento antimicrobiano adecuado en cuanto al fármaco, duración y dosis 10,58 . En toda bacteriemia complicada se debe realizar al menos una ecocardiografía transtorácica y plantearnos prolongar el tratamiento antimicrobiano a 4 semanas o 6 si la sospecha de endocarditis es alta lo existe un foco osteoarticular no drenado 10,58 . En casos de bacteriemia persistente es imprescindible asegurarse de que el foco primario se ha controlado y que no existen focos secundarios que hayan pasado inadvertidos 10 . Algunos aspectos del manejo clínico de las bacteriemias por S. aureus como el asesoramiento especializado se han relacionado con un mejor pronóstico 10 . En algunos estudios incluso con la disminución de la mortalidad 10,59-61 . En general, el riesgo de endocarditis es menor ante una bacteriemia por SARM que por SASM (20% vs. 43% respectivamente) aunque la incidencia real de endocarditis por SARM no es bien conocida. La mortalidad de los pacientes con endocarditis por SARM varía entre el 10% de la endocarditis derecha y el 40% de la endocarditis protésica, con una tendencia hacia una mayor mortalidad comparada con II.Introducción 36 la endocarditis por SASM 6 . En la endocarditis infecciosa (EI) es necesario un tratamiento antimicrobiano prolongado. Además de la terapia estándar, recientemente la daptomicina ha sido reconocida como una opción terapéutica. En Reino Unido el tratamiento con daptomicina se recomienda en la EI por SARM sobre válvula nativa cuando la CMI de vancomicina es ≥ a 2 mg/l 62 y las guías de la IDSA (Infectious Diseases Society of America) lo recomiendan en todos los casos 9 . La mortalidad de la bacteriemia por S. aureus varía entre el 15-50% En un metaanálisis de 31 estudios realizados entre el año 1980 y el 2000 se encontró una mortalidad del 34%, con un rango del 0% al 83%, en los pacientes con bacteriemia por SARM 63 . La mayoría de las evidencias le confieren peor pronóstico a las bacteriemias producidas por SARM que por SASM. En el metaanálisis anteriormente mencionado el 22% de los estudios demostraron peor pronóstico, el 77% no encontraron diferencias y ninguno encontró mejor pronóstico 63 . Las causas que podrían explicar el peor pronóstico de la bacteriemia por SARM son su mayor virulencia, la menor eficacia de vancomicina y la demora en el tratamiento antimicrobiano adecuado 6 . Los factores relacionados con la mortalidad son la edad, la presencia de comorbilidad, la infección persistente y la presencia de un foco no erradicado 55 . 3.2. Neumonía La neumonía por SARM es habitualmente de adquisición nosocomial. SARM fue el causante de hasta el 28% de las neumonías asociadas a ventilación mecánica (NAVM) en un estudio multicéntrico prospectivo en Estados Unidos 64 , aunque parece que la incidencia en la mayor parte de Europa es menor 65,66 . En España, SARM causa alrededor del 6% de las neumonías asociadas a ventilación mecánica, siendo la segunda o tercera causa de las neumonías tardías 20,21 . Está demostrado que la aparición de neumonía es la manifestación más frecuente de infección invasora en pacientes colonizados por SARM 67 . II.Introducción 37 La neumonía por SARM es habitualmente tardía y ocurre sobre todo en pacientes que han recibido antibioterapia previa 68 . Otros factores de riesgo para la neumonía por SARM identificados son el uso de esteroides, la EPOC, la colonización previa por SARM, la cirrosis hepática, la infección por el VIH y la epidemiología local 69,70 . La identificación de factores que puedan predecir la presencia de neumonía por gérmenes multirresistentes ha permitido establecer recomendaciones específicas de tratamiento antimicrobiano empírico en los casos de neumonía relacionada con la asistencia sanitaria 71 . Shorr et al. publicaron un score validado para determinar el riesgo de neumonía por SARM que incluyó la edad, la hospitalización previa, la residencia en centro de crónicos, el tratamiento antimicrobiano previo, el ingreso en UCI, la enfermedad cerebrovascular, la demencia y el sexo mujer con diabetes 72 . Aún así, es difícil predecir específicamente la presencia de SARM sólo con datos clínicos. La neumonía nosocomial o RAS por SARM suele presentarse en personas mayores con alta comorbilidad. La aparición de bacteriemia agrava el pronóstico 10 . La mortalidad asociada a neumonía nosocomial (NN) es elevada y los factores de riesgo que se relacionan con la mortalidad son la gravedad de la presentación, el agente etiológico y la selección inadecuada de tratamiento antimicrobiano empírico. SARM es una causa frecuente de tratamiento empírico inapropiado y es el segundo agente etiológico más relevante en mortalidad por NN 68 . La elección correcta del tratamiento antimicrobiano empírico se ha valorado como una de las estrategias fundamentales para reducir la mortalidad de la NN en las recomendaciones para su tratamiento. Para ello es necesario conocer los patógenos más prevalentes y la frecuencia de aparición de resistencias en cada localización así como establecer procedimientos adecuados de retirada secuencial de antimicrobianos. SARM es una etiología infrecuente de neumonía comunitaria en pacientes hospitalizados 4 . Un estudio francés que incluyó 133 casos de neumonía por S. aureus con LPV positiva describió una mortalidad del 39% y la resistencia a meticilina no fue II.Introducción 38 un factor independiente asociado a la mortalidad 73 en consonancia con un metaanálisis previo de 107 casos 74 . Por otra parte, se han descrito casos de neumonía necrotizante con LPV-positiva en pacientes jóvenes sin comorbilidad con elevada mortalidad producidas por SARM-co. Las guías de la IDSA y de las Sociedad Torácica Americana sugieren la consideración de tratamiento con actividad frente a SARM en pacientes con neumonía necrotizante grave 75 . Vidaur et al. mostraron una mortalidad mayor con un aumento en el número de recursos incluidos el tiempo de ventilación mecánica invasiva (VMI) en pacientes con NAVM por SARM respecto a otros gérmenes 76 aunque no se ha confirmado en otros estudios 77 . En pacientes con fibrosis quística S. aureus es el patógeno más frecuentemente aislado con un incremento proporcional de infección por SARM. La colonización por SARM parece ser un predictor independiente de mortalidad en estos pacientes 10 . Vancomicina es el antimicrobiano de elección en infecciones graves por SARM. Dos grandes ensayos clínicos han comparado el uso de vancomicina y linezolid en pacientes con NN 78,79 . No encontraron diferencias en la curación clínica de ambos grupos mientras que la proporción de curación microbiológica fue ligeramente mayor en el grupo de linezolid 78 . En un subanálisis del grupo de neumonía por SARM linezolid se relacionó de forma significativa con la curación clínica y la supervivencia 80 . La interpretación de estos resultados no fue fácil ya que, entre otros factores, la dosis de vancomicina utilizada fue mucho menos agresiva que las recomendadas según las guías clínicas. Posteriormente el estudio ZEPHyR 79 mostró mayor tasa de curación clínica en los pacientes tratados con linezolid aunque sin diferencias en la mortalidad respecto al grupo de vancomicina. Por tanto, existe incertidumbre acerca del tratamiento óptimo en pacientes con neumonía por SARM. Las guías de la IDSA recomiendan vancomicina, linezolid o clindamicina 9 mientras que la BTS (British Thoracic Society) se inclina por vancomicina, linezolid o teicoplanina 81 . En los casos II.Introducción 39 de neumonía asociada a la producción de LPV, se desconoce si el uso de linezolid o clindamicina en adición a rifampicina o de inmunoglobulina intravenosa (que contiene anticuerpos frente a LPV) podría tener algún efecto en la evolución 25,81 . La daptomicina no se debe utilizar en el tratamiento de la neumonía porque se inactiva con el surfactante aunque en casos de émbolos pulmonares sépticos y endocarditis derecha puede ser una opción 82 . 3.3. Artritis séptica y osteomielitis S. aureus es el microorganismo causal más frecuente tanto en artritis séptica (AS) como en osteomielitis (OM) 83 . La AS causada por S. aureus constituye una urgencia médica ya que la destrucción del cartílago se inicia rápidamente en ausencia de un tratamiento adecuado y está especialmente implicado en los pacientes diabéticos, afectos de artritis reumatoide y adictos a drogas vía parenteral. El origen más frecuente de la artritis por SASM es la diseminación hematógena mientras que en el caso de SARM se asocia más frecuentemente a procedimientos quirúrgicos. La frecuencia con que SARM causa osteomielitis está en relación directa con la adquisición nosocomial, la cirugía previa y la epidemiología del centro. En los adultos, la vía hematógena suele ser el origen de las infecciones vertebrales, articulación esternoclavicular, sacroilíacas y sínfisis púbica. En algunos centros, las infecciones por SARM suponen el 45-100% de todas las osteomielitis vertebrales por S. aureus y en la mayoría de los casos tienen su origen en infecciones de catéteres vasculares, tracto urinario o herida quirúrgica tras cirugía cardiaca 84 . Tanto en la AS como en la OM el tratamiento incluye medidas farmacológicas, quirúrgicas y fisioterápicas. Las infecciones de prótesis articulares presentan una baja incidencia en la actualidad (0,5%-1% en prótesis de cadera y 2.5% en las de rodilla) pero suponen unas de las complicaciones más graves de estos procedimientos. El diagnóstico microbiológico es crucial para el manejo clínico. Las infecciones de prótesis causadas por SARM pueden presentarse como una infección temprana (primer mes tras la II.Introducción 40 intervención o tipo 1, tardía (entre el primer mes y el año) o tipo 2 o tardía en relación con bacteriemia a distancia o tipo 3. Esta última es poco frecuente. En España existen poco datos publicados sobre la incidencia real de infección protésica y aunque se han descrito factores potencialmente predisponentes son escasos los trabajos que han intentado establecer factores de riesgo mediante análisis multivariante 85 . Rodríguez Baños et al. en un estudio que incluyó 58 casos de infección protésica identificaron la duración del sondaje urinario y la artroplastia secundaria como factores de riesgo para la infección de localización quirúrgica y la neoplasia específicamente para la infección protésica 85 . El complejo fenómeno de la patogénesis en este tipo de infecciones en el que intervienen el implante, el microorganismo y el paciente hace que la clasificación epidemiológica en el caso de infección osteoarticular asociada a material protésico o de osteosíntesis difiera significativamente de otros tipos de infección 86 . Así la infección relacionada con prótesis articulares se clasifica como infección post-quirúrgica precoz (si ocurre dentro del primer mes tras la cirugía aunque algunos autores consideran el periodo de tres meses y en general se adquieren durante la cirugía o por infección de la herida quirúrgica), infección post-quirúrgica tardía (si ocurre tras dos meses de la cirugía, aparecen principalmente por siembra hematógena aunque también por contaminación durante la cirugía o desde un foco adyacente) o infección asociada a cultivo intraoperatorio positivo. Por estos motivos se consideran todas de adquisición nosocomial. 3.4. Meningitis La meningitis por S. aureus es una patología infrecuente que supone entre 1-9% de las meningitis bacterianas 87 . En España SARM es causa, hasta el momento, de meningitis nosocomial exclusivamente. La incidencia de meningitis nosocomial es variable ya que se relaciona con el número de procedimientos neuroquirúrgicos de cada centro hospitalario. S. aureus es el responsable de hasta el 50% de las II.Introducción 41 meningitis posquirúrgicas y la mortalidad de SARM es superior a la de SASM en estos casos 87 . Tiene, además, una serie de particularidades en su manejo diagnóstico y terapéutico. Su presentación clínica puede solaparse con la de un posoperatorio no complicado, es relativamente frecuente que en la meningitis por S. aureus el resultado de la tinción Gram sea negativa y el estudio bioquímico y el recuento celular generalmente no la diferencian de una evolución posoperatoria normal o de una meningitis aséptica. El número de estudios sobre el tratamiento con vancomicina de meningitis por SARM es limitado aunque es bien conocido que el antimicrobiano penetra pobremente en LCR en ausencia de inflamación meníngea. No está claro que los niveles de vancomicina en LCR sean superiores si se administra en perfusión continua. En las infecciones asociadas a sistemas de derivación de LCR S. aureus supone el segundo agente etiológico en orden de frecuencia (25%). En un estudio multicéntrico en EEUU el porcentaje de resistencia a meticilina fue del 5% en estas infecciones 89 . Pintado et al. en un estudio multicéntrico retrospectivo durante un periodo de 25 años encontraron 78 casos de meningitis posquirúrgica y ocho espontáneas 87 , estas últimas en pacientes con elevada comorbilidad y la mayoría fueron nosocomiales. La mortalidad fue del 31% y se identificaron como predictores independientes de mortalidad el origen espontáneo y la situación de coma. La mayoría mostraron una respuesta favorable a vancomicina 87 . 4. TRATAMIENTO DE LAS INFECCIONES INVASORAS POR S.AUREUS RESISTENTE A LA METICILINA 4.1. Concepto de parámetros PK/PD Un tratamiento antimicrobiano es óptimo cuando la selección del fármaco y su dosificación consigue los mejores resultados clínicos con los mínimos efectos adversos y el mínimo impacto en el desarrollo de resistencias 90 . El éxito terapéutico además de la interacción entre el fármaco y el patógeno depende de su virulencia, de la inmunidad del paciente y el lugar de la infección. II.Introducción 48 Además del tratamiento antimicrobiano, el manejo no farmacológico es crucial en la infección por SARM, principalmente en la bacteriemia. En numerosas publicaciones se ha demostrado que el manejo clínico basado en recomendaciones de expertos en enfermedades infecciosas se asocia a un mejor cumplimiento de los indicadores existentes y en consecuencia a un mejor pronóstico 10,58 . El manejo adecuado comprende el tratamiento empírico adecuado y precoz, control del foco primario de bacteriemia, descartar situaciones de bacteriemia complicada, ecocardiografía en determinadas situaciones y duración del tratamiento acorde a la complejidad clínica. 4.4. Vancomicina Tras más de 50 años de uso clínico vancomicina sigue siendo el antimicrobiano de elección para infecciones moderadas y graves por SARM. Durante estas décadas el escenario clínico y microbiológico en el que se ha usado el fármaco ha ido cambiando debido a la evidencia de la importancia de alcanzar una dosis óptima, de la influencia de la CMI de vancomicina, la heterorresistencia de cepas de SARM y el complejo marco farmacocinético y farmacodinámico. Por este motivo en el 2009 la sociedad americana de enfermedades infecciosas (IDSA) junto a otras sociedades publicó una guía de práctica clínica para su manejo 106 . Una reciente revisión sobre la optimización del uso clínico de vancomicina recoge las variables clave en diferentes escenarios clínicos 107 . La mayoría de los clínicos usan vancomicina para el tratamiento empírico y dirigido de las infecciones invasoras por SARM como indican las guías de práctica clínica 9 . En general, se recomienda continuar con vancomicina si hay respuesta clínica y microbiológica, tras el adecuado tratamiento del foco de la infección, y siempre que la CMI sea menor o igual de 2 µgr/ml 94 . 4.4.1. Sensibilidad a Vancomicina Aunque S. aureus mantiene, en general, una sensibilidad elevada a glucopéptidos estamos asistiendo a la emergencia de un nuevo problema asociado a II.Introducción 49 la infección por SARM y es la disminución de la sensibilidad a estos antimicrobianos. La presencia de un caso de infección por una cepa con sensibilidad disminuida a vancomicina se comunicó por primera vez en Japón en 1997 108 y posteriormente se aislaron en otras áreas geográficas como Estados Unidos, Corea y Europa. Varios estudios posteriores mostraron altas tasas de fracaso terapéutico con vancomicina en pacientes con cepas de SARM con CMI de vancomicina entre 4 y 8 µgr/ml 99 . Por este motivo, el Clinical and Laboratory Standards Institute (CLSI) decidió modificar en enero de 2006 los umbrales de CMI previamente establecidos para definir la resistencia a vancomicina, considerando como sensibles únicamente aquellas cepas con CMI ≤ 2 µgr/ml 109 . A los aislamientos de cepas con sensibilidad disminuida a vancomicina (CMI entre 4 y 8 µgr/ml) se los conoce como VISA (S. aureus con sensibilidad intermedia a la vancomicina). Las cepas VISA pueden presentar sensibilidad disminuida o resistencia a teicoplanina por lo que también se utiliza el término GISA (S. aureus con sensibilidad intermedia a la glucopéptidos). Asimismo se considera que una cepa es resistente a vancomicina si la CMI es ≥ 16 µgr/ml según el CLSI y > 2 µgr/ml según el European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing (EUCAST) en el 2011 15 . Una cepa de S. aureus heterorresistente (heteroVISA ó hVISA) es aquella con CMI en el rango sensible, determinada por microdilución, según los criterios del CLSI pero que contiene subpoblaciones que pueden crecer a concentraciones de 4-8 µgr/ml de vancomicina y por tanto resistentes 8,15 . Estas cepas no son muy frecuentes y generalmente se aíslan después de un tratamiento prolongado con glucopéptidos. La presencia de heterorresistencia en un determinado aislamiento ha demostrado tener una repercusión clínica relevante, habiéndose observado una mayor tasa de fracasos del tratamiento con vancomicina en las infecciones por cepas de S. aureus heterorresistente (sensible o no a meticilina) 110,111 . Estudios realizados en diferentes países de Europa indican que hasta un 17,7% de los aislamientos de S. aureus podrían presentar este fenotipo 109 , con CMIs que oscilan entre 0,5-4 µgr/ml. II.Introducción 50 Desafortunadamente, los métodos que permiten poner de manifiesto el mencionado fenotipo son inviables para su uso en la práctica clínica habitual, y sólo han podido ser empleados en el ámbito de ensayos clínicos. Para detectar estas cepas con sensibilidad disminuida a vancomicina se debe determinar la CMI por microdilución o E-test (el método de difusión en discos no permite su detección), teniendo en cuenta que las CMIs obtenidas mediante E-test suelen ser siempre una dilución superior a las obtenidas por microdilución y que el método que define a una cepa como VISA o hVISA es el de microdilución 15 . Por tanto, un resultado de CMI por sí solo no distingue entre hVISA y cepas sensibles a la vancomicina aunque es cierto que el porcentaje de cepas heterorresistentes en un inóculo aumenta conforme lo hace su CMI. Algunos estudios han descrito elevados porcentajes de cepas hVISA cuando la CMI de vancomicina es de 2 µgr/ml y aunque las cepas con CMI de vancomicina de 4 a 8 µgr/ml son muy infrecuentes, aquellas con CMI de 2 µgr/ml son relativamente frecuentes 15 . Por tanto, ni siquiera la nueva definición de sensibilidad a vancomicina descrita por el CLSI en el año 2006 permite asegurar con certeza la ausencia de heterorresistencia en el aislamiento, ni por tanto la efectividad del tratamiento con glucopéptidos. En España, así como en otros países de Europa, una CMI de vancomicina de 1-2 µgr/ml no es infrecuente. En el estudio multicétrico de seguimiento de resistencias a los antibacterianos (estudio VIRA), llevado a cabo en nuestro país a lo largo de los años 2001-2006 se observó un aumento gradual de los valores de CMI de vancomicina entre los aislamientos de SARM 17 . En al año 2001 la CMI de vancomicina era superior a 1 mg/l en el 6,5 % de cepas de SARM, en 2004 se pasó a un 21% y en 2006 al 31% 17 . 4.4.2. Optimización del tratamiento con Vancomicina II.Introducción 51 Está demostrada la importancia de optimizar la eficacia del tratamiento antimicrobiano en las primeras 24-48 horas, particularmente en casos de infección grave 112,113 . Aunque la concentración sérica de vancomicina alcanzada con las dosis iniciales es poco predecible en pacientes críticos 114 es conocido que si no se administra una dosis de carga al inicio del tratamiento pueden darse de forma temporal niveles subterapéuticos 90 . Hay siempre que considerar la trascendencia pronóstica de los niveles plasmáticos de vancomicina de manera que es necesario comprobar su valor en el valle (tras el equilibrio estacionario) a las 48-72 horas, antes de administrar la cuarta dosis, y de forma repetida durante el tratamiento para alcanzar valores comprendidos entre los 15-20 mg/L. Estudios que han analizado la relación de parámetros PK/PD de vancomicina y la evolución clínica de pacientes con infección por SARM indican que un valor del cociente entre el área bajo la curva a lo largo de 24 horas y la CMI (ABC/CMI) superior a 400 se asocia con una mayor probabilidad de curación clínica, aunque es necesario llegar a valores de 800 para asegurar la erradicación bacteriológica 115,116 . Un valor de ABC/CMI ≥ 350 fue un factor independiente en el curso clínico en el estudio de Moise et al. 115 que incluyó a 63 pacientes con infección de vías respiratorias bajas por SARM tratados con vancomicina. En un estudio retrospectivo 117 que incluyó 320 casos de bacteriemia por SARM un valor de ABC/CMI <421 se asoció de forma significativa con el fracaso del tratamiento con vancomicina (61,2% vs 48,6%; p<0,038). Simplificando, el cálculo del cociente ABC 24 h /CMI, un paciente que recibe una perfusión continua de vancomicina a dosis que generan una concentración plasmática de 20 mg/l presenta ABC 24 h de 480 (20 mg/l × 24). Si la CMI es ≤ 1 µgr/ml el cociente alcanza un valor óptimo. Por todo ello la CMI de vancomicina ha sido considerada por los clínicos como un marcador para tomar decisiones terapéuticas especialmente en pacientes con bacteriemia y neumonía 117 . De este modo, en el caso de cepas con CMI a vancomicina ≥ 1,5 µgr/ml II.Introducción 52 por E-test conviene emplear otras opciones terapéuticas, siendo probablemente la primera opción daptomicina a dosis elevadas. 4.4.3. Factores predictores de respuesta al tratamiento con Vancomicina La influencia de la CMI de vancomicina en la evolución de los pacientes con infecciones por SARM, principalmente bacteriemia, ha sido motivo de discusión e importantes publicaciones en los últimos años. Se ha descrito un aumento de mortalidad y fallo terapéutico en pacientes con bacteriemia con elevada CMI de vancomicina tratados con vancomicina. El artículo publicado por Soriano A. et al. en el año 2008 en Clinical Infectious Disease (CID) relacionó la mortalidad de pacientes con bacteriemia por SARM tratados con vancomicina con una CMI>1 µgr/ml determinada por E-test 98 . Estos datos fueron muy relevantes y motivaron la publicación de cuatro grandes metaanálisis en los años posteriores 118-121 . Los tres primeros apuntaban hacia una posible asociación entre la CMI de vancomicina y un peor pronóstico. Incluyeron una población muy heterogénea combinando diferentes tipos de infección y evaluaron principalmente el fracaso terapéutico. El primero 118 publicado en CID en 2012 relacionó la CMI de vancomicina con la mortalidad en pacientes con infección por SARM (sobre todo bacteriemias) independientemente del foco de la infección y del método de determinación de la CMI (OR 1,64; IC 95%: 1,14-2,37; p<0,01) aunque la asociación fue más importante en aislamientos con CMI de 2 µgr/ml determinada por E-test (OR 1,72; IC 95%: 1,34-2,21; p<0,01). La CMI de vancomicina también se relacionó con el fracaso terapéutico (OR 2,69; IC 95%: 1,60-4,51; p<0,01). Recomendaron la determinación sistemática de CMI de vancomicina por E-test y la consideración de tratamiento alternativo a vancomicina en pacientes con bacteriemia por SARM con CMI ≥ 2 µgr/ml determinada por E-test. II.Introducción 53 En el mismo año otro metaanálisis 119 analizó la evolución (definida como mortalidad global y fracaso del tratamiento) de pacientes con infección por S. aureus incluyendo 33 estudios (6210 pacientes) la mayoría retrospectivos (28/33) y que mayoritariamente incluían infección por SARM (26/33), bacteriemias (23/33) y usaban E-test (22/33). Se consideró una CMI de vancomicina elevada en los casos con CMI > 1 µgr/ml y ≤ 2 µgr/ml. La CMI elevada de vancomicina se relacionó con mayor mortalidad (RR 1.21; IC 95%:1.03-1.43; p<0,01) y mayor tasa de fracaso terapéutico (RR 1.67; IC 95%: 1.26-2.21; p<0,01). Concluyeron que en los pacientes con infección por S. aureus con CMI de vancomicina >1 µgr/ml está justificada la valoración de un tratamiento antimicrobiano alternativo aunque es necesario la evaluación de otros estudios que determinen la influencia real de la CMI de vancomicina en estos pacientes. Del mismo modo, en el año 2013, un metaanálisis que definió una CMI elevada de vancomicina ≥ 1 µgr/ml por microdilución o ≥ 1,5 µgr/ml por E-test encontró relación con la mortalidad y fracaso terapéutico en pacientes con infección por SARM 120 aunque la calidad de los estudios no fue muy buena y las definiciones y los objetivos muy variables. Un cuarto metaanálisis publicado en JAMA en 2014 121 no encontró asociación significativa entre la CMI elevada y la mortalidad, a pesar de realizar análisis estratificados en base a la técnica utilizada (E-test frente a microdilución) y de realizar restricción a estudios de alta calidad. Incluyeron 38 estudios (n=8291) de bacteriemia por S. aureus, la mayoría fueron bacteriemias por SARM (n=7232). Definieron una CMI elevada ≥ 1,5 µgr/ml. No obstante, no pudieron excluir completamente un aumento de riesgo en estos pacientes. Las conclusiones también fueron independientes de la presencia de heterorresistencia, endocarditis, la exposición previa a vancomicina y el tratamiento con vancomicina. Recomendaban, no obstante, II.Introducción 54 valorar un tratamiento antiestafilocócico alternativo en pacientes con bacteriemia por S. aureus con CMI de vancomicina sensible pero elevada. Se han identificado factores relacionados con una CMI de vancomicina elevada. Una CMI mayor de 2 µgr/ml se ha relacionado con la edad mayor de 50 años, la administración de vancomicina durante más de 48 horas la semana previa a la bacteriemia, la hepatopatía crónica, el antecedente de bacteriemia por SARM y la presencia de catéter central 122 . Otros datos sugieren que el fracaso terapéutico de pacientes con infección nosocomial comparado con pacientes con infección comunitaria es independiente de la CMI de vancomicina 123 . El riesgo de fracaso terapéutico parece ser independiente de la elección del antimicrobiano, así pacientes con bacteriemia por SASM y elevada CMI de vancomicina presentan igual riesgo de fallo terapéutico que paciente con bacteriemia por SARM y elevada CMI de vancomicina 124 . Otros factores que se han descrito como predictores independientes de fracaso terapéutico con vancomicina en casos de bacteriemia por SARM son la presencia de endocarditis, la adquisición nosocomial y una concentración valle inicial < 15 mg/l 117 . Como antes se ha mencionado pacientes con un valor de ABC/CMI < 421 presentaron de forma significativa más tasa de fallo terapéutico que aquellos con ABC/CMI > 421. En pacientes que han recibido vancomicina previamente al desarrollo de bacteriemias por SARM, se ha observado una disminución de la sensibilidad a la vancomicina, con CMI más elevadas y un aumento de la tolerancia “in vitro”, cuando se comparan con cepas no expuestas previamente a vancomicina 125 . El tratamiento con vancomicina durante el mes previo a un episodio de bacteriemia por S. aureus 125,126 y la adquisición de la infección en el hospital 127 , especialmente durante el ingreso en la UCI también se han identificado como predictores independientes de infección por cepas de SARM con CMI de vancomicina >1,5 µgr/ml. II.Introducción 55 4.5. Teicoplanina La teicoplanina tiene una actividad bactericida moderada y dependiente del tiempo, similar a la de vancomicina. La relación entre los parámetros PK/PD y su eficacia clínica ha sido menos estudiada. En la mayoría de los centros no es posible medir su concentración. El valor de ABC 24 h /CMI es mayor que en el caso de vancomicina ya que el grado de fijación proteica es mayor. 4.6. Daptomicina Daptomicina es el único antimicrobiano desarrollado hasta la fecha del grupo de los lipopéptidos. Se caracteriza por una potente actividad bactericida frente a bacterias grampositivo, que es dosis-dependiente y se asocia a un efecto post-antibiótico prolongado. El antimicrobiano alcanza buenas concentraciones en sangre y tejidos blandos. Resulta inapropiado, en cambio, para el tratamiento de las infecciones pulmonares, pues se inactiva al entrar en contacto con el surfactante alveolar, así como para las infecciones del sistema nervioso central, ya que su elevado peso molecular le impide difundir a través de la barrera hematoencefálica en individuos sanos 94 . Daptomicina fue aprobada por primera vez en Estados Unidos en el año 2003 para el tratamiento de IPPB complicadas por bacterias grampositivo. La Agencia Europea del Medicamento (EMEA) en julio de 2007 autorizó el uso de este fármaco en el tratamiento de la endocarditis derecha y la bacteriemia por S. aureus asociada a endocarditis derecha y en la IPPB. Actualmente, las guías terapéuticas recomiendan daptomicina como una opción de primera línea en IPPB graves y una alternativa a vancomicina en pacientes con bacteriemia por SARM y endocarditis derecha sobre válvula nativa 94 . Un estudio caso-control publicado en el año 2012 mostró evidencia para indicar el tratamiento con daptomicina en pacientes con bacteriemia por SARM y una CMI de vancomicina elevada (> 1 µgr/ml) 128 . II.Introducción 56 El mecanismo de acción único de daptomicina frente a bacterias grampositivo, hipotetizó que dificultaría sensiblemente el desarrollo de resistencias. Se consideran sensibles a daptomicina aquellos microorganismos con CMI ≤ 1 µgr/ml. Las cepas de S. aureus con CMI para daptomicina superiores al rango de sensibilidad son infrecuentes aunque esta condición ha sido ya comunicada en varios estudios con una incidencia del 11% (5/45) 82 , 11% (6/54) 129 , 60% (6/10) 130 y 39% (7/18) 131 . El riesgo de sensibilidad disminuida a daptomicina es mayor en pacientes con infección por SARM sin adecuado control del foco infeccioso, tratados con dosis subóptimas y con bacteriemia persistente 10 . Algunos expertos recomiendan dosis elevadas de daptomicina en infecciones graves para minimizar la emergencia del aumento de CMI 82 . El aumento de la CMI de vancomicina (≥2 µgr/ml) y el fenotipo hVISA se han relacionado con el aumento de CMI de daptomicina 132 . Se ha sugerido que la reducción de la susceptibilidad a daptomicina podría explicarse por el aumento de grosor de la pared bacteriana que desarrollan las cepas de S. aureus VISA, lo cual dificultaría la difusión de una partícula de tan alto peso molecular. La sensibilidad a daptomicina permanecería, en cambio, indemne en las cepas de S. aureus resistentes a vancomicina (SARV), que obtienen su resistencia por la adquisición del transposón vanA, sin participación de los cambios descritos en la pared. La importancia de estos hallazgos radica en que la mayoría de los pacientes que reciben daptomicina lo hacen como terapia de rescate tras un tratamiento previamente fallido con vancomicina. La posibilidad de que la presión antibiótica de vancomicina pudiera reducir la sensibilidad a los lipopéptidos (incluso en pacientes que nunca los han recibido), supone una cuestión preocupante. No obstante, carecemos hasta la fecha de estudios que describan la correlación que puedan tener los hallazgos in vitro con la clínica, y sólo existen informes de casos aislados que avalen estas conclusiones. En Japón se ha descrito un caso de cepa de SARM resistente a daptomicina, con CMI de vancomicina ≥ 2 µgr/ml, fue tratado con vancomicina, las dosis de II.Introducción 57 vancomicina fueron insuficientes y el tiempo de tratamiento prolongado. Además el manejo no farmacológico de la infección no fue adecuado 98 . 4.7. Linezolid La eficacia de linezolid ha sido estudiada fundamentalmente en IPPB, neumonías e infecciones por grampositivos multirresistentes. En algunos estudios linezolid ha obtenido mayores tasas de curación clínica y supervivencia que vancomicina en pacientes con neumonía por SARM 80,133 . También ha demostrado mayor eficacia que vancomicina en IPPB 26 . Puede ser una buena alternativa a la vancomicina en pacientes con riesgo elevado de nefrotoxicidad o fracaso terapéutico con vancomicina. La resistencia a linezolid es actualmente poco frecuente y generalmente se produce en pacientes con tratamiento prolongado. En el 6ª estudio nacional de prevalencia de estafilococos realizado en España en el 2006 la resistencia al linezolid fue del 0.2% en S. aureus 134 . 64 IV. Material y método 65 IV. MATERIAL Y MÉTODO IV. Material y método 66 1. DISEÑO DEL ESTUDIO Se ha realizado un estudio observacional, retrospectivo, de base poblacional hospitalaria, de pacientes con infección invasora por SARM. Los pacientes fueron seleccionados mediante la revisión de todos los informes de Microbiología con aislamiento significativo de SARM en hemocultivos, cultivos de muestras respiratorias, líquido articular, biopsia ósea o líquido cefalorraquídeo (LCR) durante el periodo de estudio. El seguimiento se realizó hasta el alta hospitalaria o el fallecimiento del paciente. 2. ÁMBITO Y POBLACIÓN DE ESTUDIO La población de estudio incluye a todos los pacientes adultos hospitalizados en los Hospitales Universitarios (HHUU) Virgen del Rocío en Sevilla. Los HHUU Virgen del Rocío son un complejo hospitalario de tercer nivel dotado de 1600 camas de hospitalización, incluidas 90 camas de Cuidados Intensivos, que dispone de programa de trasplante de órgano sólido y células progenitoras hematopoyéticas. Atiende a una población aproximada de 587.103 personas, con 54716 ingresos al año, 291326 urgencias y 1085484 consultas externas. En el centro se llevan a cabo diferentes acciones de vigilancia y control de la infección nosocomial (IN) y de la infección relacionada con la asistencia sanitaria (IRAS) y entre ellas se encuentra el análisis de la frecuencia periódica de las bacterias multirresistentes (BMR). Las tasas de aislamiento de SARM respecto a las de todos los aislamientos de S. aureus del centro fueron del 24,7% en el año 2010, del 23,7% en el año 2011 y del 22% en el año 2012. 3. PERIODO DE ESTUDIO El periodo de inclusión de los pacientes en el estudio ha sido de 36 meses. Se han incluido todos los pacientes que cumpliendo los criterios de inclusión fueron ingresados entre el 1 de Enero de 2010 y el 31 de Diciembre de 2012. IV. Material y método 67 4. DEFINICIÓN DE CASO. CRITERIOS DE INCLUSIÓN Y EXCLUSIÓN 4.1. Criterios de inclusión Se definió como caso todo paciente que durante el período de estudio cumplió los siguientes criterios: a) Aislamiento de SARM en el cultivo de las siguientes muestras: sangre, esputo, aspirado traqueal o broncoalveolar, lavado broncoalveolar, líquido pleural, líquido sinovial, biopsia ósea o LCR. Las muestras debían ser clínica y microbiológicamente representativas tal y como se define más adelante. b) Diagnóstico de las siguientes infecciones invasoras por SARM: bacteriemia, neumonía, traqueobronquitis, artritis, osteomielitis o infección del SNC. c) Ingreso hospitalario al menos de 48 horas. d) Edad superior a 18 años. Se incluyó sólo un episodio por paciente (el primero) salvo que se detectara un episodio posterior separado al menos por un intervalo de un mes y sin evidencia de infección recurrente. 4.2. Criterios de exclusión Se excluyeron a los pacientes que presentaron una de las siguientes circunstancias: a) Aislamiento polimicrobiano, excepto cuando se aislaron microorganismos considerados como contaminantes según los criterios de los CDC (Staphylococcus coagulasa negativa, Corynebacterium spp., Propionibacterium acnes y Bacillus spp. b) Fallecimiento en las primeras 48 horas tras el diagnóstico de la infección. c) Segundo o posterior caso de infección invasora por SARM en menos de un mes en el mismo paciente. 4.3. Fecha de inclusión en el estudio La fecha de inclusión en el estudio de cada paciente fue el día del ingreso hospitalario. IV. Material y método 68 5. DEFINICIONES 5.1. Definición de infección invasora por SARM Se definió infección invasora por SARM aquella con aislamiento del microorganismo en un medio normalmente estéril. Incluye a la bacteriemia, endocarditis, neumonía, infecciones óseas y articulares e infecciones del sistema nervioso central. La infección se clasificó primariamente como bacteriemia aunque se dispusiera de un cultivo positivo en otra localización y en ese caso contribuyó a definir el foco de la bacteriemia . 5.2. Incidencia de la infección invasora por SARM Se determinó la incidencia de infección invasora por SARM mediante la densidad de incidencia de infección por SARM (número de pacientes nuevos con infección invasora por SARM × 1.000/Número de estancias), indicador recomendado para la vigilancia epidemiológica de SARM en los hospitales españoles según el Documento de consenso GEIH-SEIMC y SEMPSPH en el año 2008 5 . 5.3. Definición de la infección según el lugar de adquisición El tipo de adquisición fue clasificado como nosocomial, comunitario o comunitario relacionada con la asistencia sanitaria (RAS) siguiendo los criterios de Friedman 135 . a. Infección de adquisición nosocomial: se consideró como tal -La infección que ocurrió en las primeras 48 h del ingreso en pacientes que no presentaban signos ni síntomas de infección al ingreso ó -La infección que ocurrió dentro de las primeras 48 h del ingreso pero que estaba directamente relacionada con algún tipo de manipulación invasiva realizada al ingreso (como la colocación de un catéter intravascular o de una sonda vesical) ó -La infección que ocurrió en la primera semana tras el alta hospitalaria. IV. Material y método 69 b. Infección de adquisición comunitaria: se consideró como tal la infección que no cumpliendo los criterios de infección RAS cumplió los siguientes: -Criterio epidemiológico: si ocurrió en un paciente que no había sido hospitalizado en la semana previa al inicio de los síntomas o que se encontraba en las primeras 48 horas del ingreso hospitalario sin evidencia de actividad asistencial que pudiera haber inducido la infección. -Criterio microbiológico: si era sensible a ciprofloxacino y clindamicina 25 . c. Infección de adquisición comunitaria relacionada con la asistencia sanitaria: se consideró como tal la infección que ocurrió en un paciente que cumplió alguno de los siguientes criterios: -Ingreso superior a 24 horas en un hospital de agudos en los 3 meses previos. -Tratamiento intravenoso domiciliario en un hospital de día, cuidados domiciliarios especializados o hemodiálisis en los 30 días previos. -Residentes en centros de crónicos o residencias sociosanitarias. Teniendo en cuenta la clasificación epidemiológica en el caso de infección osteoarticular asociada a material protésico o de osteosíntesis se consideraron de adquisición nosocomial todas las infecciones relacionadas con prótesis articulares 86 . 5.4. Definición del índice de comorbilidad de Charlson Se utilizó el índice de comorbilidad de Charlson (anexo 1) para medir la gravedad de la situación crónica basal, validado como un predictor de mortalidad en pacientes con bacteriemia por S. aureus 136 . En seguimientos cortos (inferiores a 3 años) un índice de 0 corresponde con un 12% mortalidad/año, un índice 1-2 con un 26%, un índice 3-4 con un 52% y un índice > 5 con un 85%. El índice es el resultado de la suma de la puntuación total y clasifica a los pacientes en las siguientes categorías: IV. Material y método 70 a) Ausencia de comorbilidad: 0-1 puntos. b) Comorbilidad baja: 2 puntos. c) Comorbilidad alta: ≥ 3 puntos. 5.5. Definición de muestras clínicas microbiológicamente representativas a) Muestras respiratorias Se consideraron muestras clínicas microbiológicamente representativas si presentaban las siguientes características: -Esputo: menos de 10 células epiteliales y más de 25 polimorfonucleares neutrófilos por campo de 100 aumentos. -Lavado broncoalveolar (LBA) mediante fibrobroncoscopia o aspirado endotraqueal: concentración de bacterias ≥ 10 4 ufc/ml. - Broncoaspirado selectivo (BAS): ≤ 5 células epiteliales por campo y concentración de bacterias > 10 6 ufc/ml. -Cepillado telescópico ocluido, punción o biopsia transbronquial o transtorácica, aspirado de absceso pulmonar y líquido pleural: concentración de bacterias > 10 3 ufc/ml. b) Hemocultivos: aislamiento monomicrobiano de S. aureus excepto cuando se aíslen microorganismos considerados como contaminantes según los criterios CDC (Staphylococcus coagulasa negativa, Corynebacterium spp., Propionibacterium acnes y Bacillus spp.). c) Líquidos biológicos o tejidos estériles obtenidos en condiciones de asepsia con aislamiento monomicrobiano. 5.6. Definiciones de los tipos de infección respiratoria Se consideró la siguiente clasificación en los casos de infección respiratoria 137,138 : IV. Material y método 71 5.6.1. Neumonía: aparición de un nuevo infiltrado o progresión de un infiltrado previo en la radiografía de tórax asociado a síntomas sugestivos de infección (fiebre, esputo purulento, leucocitosis) y disminución de la oxigenación. 5.6.2. Traqueobronquitis: aparición de síntomas y signos de infección (fiebre, esputo purulento y leucocitosis) con un cultivo positivo de esputo o de aspirado traqueal sin infiltrado radiológico. 5.6.3. Neumonía asociada a ventilación mecánica (NAVM): paciente expuesto a un procedimiento respiratorio invasivo (permanente o intermitente) las 48 horas previas al inicio de la infección asociada a: a) al menos a uno de los siguientes signos clínicos si existe imagen radiológica compatible con neumonía o al menos a dos si solo existe neumonía clínicamente evidente: fiebre ≥38ºC, leucopenia, leucocitosis, esputo purulento o cambio en las características del esputo, tos, disnea o taquipnea, signos auscultatorios compatibles con neumonía, empeoramiento de los signos de intercambio gaseoso y a: b) un diagnostico microbiológico adecuado: muestras de LBA con una concentración de bacterias ≥ 10 4 ufc/ml o BAS con ≤ 5 células epiteliales por campo y concentración de bacterias > 10 6 ufc/ml. 5.7. Definición de las variables que definen la presentación clínica de la infección a) Sepsis grave: se consideró la sepsis (síndrome de respuesta inflamatoria sistémica desencadenado por una infección) que se asoció a disfunción orgánica, hipoperfusión (acidosis láctica, oliguria o alteración del nivel de consciencia), o hipotensión (presión arterial sistólica menor de 90 mm Hg, o una reducción mayor de 40 mm Hg de la cifra basal) resoluble con fluidos. IV. Material y método 72 b) Shock séptico: se consideró la sepsis con hipotensión (presión arterial sistólica menor de 90 mm Hg, o una reducción mayor de 40 mm Hg de la cifra basal), con necesidad de utilizar drogas vasoactivas para mantener la presión arterial, a pesar del adecuado aporte de fluidos, junto con alteración de la perfusión 139 (1). c) Índice de Pitt (anexo 2): para evaluar la gravedad aguda se utilizó el índice de Pitt. El índice ha sido validado como un predictor de la mortalidad en pacientes con bacteriemia por S. aureus 140 . El valor del índice es el resultado de la suma de la puntuación asignada a los parámetros valorados. 5.8. Definición de las variables de evolución de la infección Se utilizaron las siguientes variables para determinar la evolución de los pacientes: 5.8.1. Recidiva de la infección: se definió como el aislamiento de la misma cepa de SARM en cultivos tras la finalización de un tratamiento antimicrobiano adecuado, negativización previa del cultivo y presencia de curación clínica. 5.8.2. Infección persistente: se definió como la presencia de signos clínicos de infección o cultivos positivos mantenidos durante más de 72 horas a pesar del tratamiento antimicrobiano adecuado. 5.8.3. Curación microbiológica: se definió como la negatividad en los cultivos de control. 5.8.4. Curación clínica: se definió como la desaparición de signos de infección. 5.8.5. Bacteriemia persistente: se definió como tal la bacteriemia mantenida durante más de 72 horas a pesar del tratamiento antimicrobiano apropiado 8 . 5.8.6. Bacteriemia de brecha: se definió como tal la bacteriemia que ocurrió durante el tratamiento antimicrobiano apropiado y cuando los hemocultivos previos ya eran negativos 8 . IV. Material y método 73 5.8.7. Recidiva de bacteriemia: se definió como tal un nuevo episodio de bacteriemia por la misma cepa bacteriana después de finalizar el tratamiento y tras un hemocultivo negativo 8 (2). 5.8.8. Bacteriemia complicada 8,57 : se definió como tal la bacteriemia asociada a -Desarrollo o existencia de endocarditis y/o -Presencia de material protésico o dispositivos vasculares permanentes o articulares no retirados tras 4 días de tratamiento antimicrobiano y/o -Cultivos positivos para SARM tras 72 horas de inicio de tratamiento correcto y/o -Presencia de metástasis infecciosa 5.8.9. Muerte atribuible a la infección: se definió como aquella que se produjo durante el tratamiento de la misma y sin otra circunstancia clínica que pudiera identificarse como causa de la muerte. Incluyó los casos con cultivos positivos en el momento de la muerte y el fallecimiento antes de la resolución de los signos o síntomas de la infección sin otra causa que lo justifique. 5.8.10. Muerte no atribuible a la infección: se definió como aquella que se produjo durante el ingreso hospitalario y que no cumplía el criterio anterior. 5.9. Definiciones de la recomendación de tratamiento antimicrobiano empírico ante la sospecha de infección aguda en el Hospital Virgen del Rocío en el año 2010 Las recomendaciones utilizadas durante el periodo de estudio fueron elaboradas por la Comisión de Infecciones y Antimicrobianos del hospital, coordinadas por un equipo multidisciplinar y basadas en las recomendaciones de las guías clínicas institucionales adaptadas a las características epidemiológicas, estructurales y funcionales del hospital. Fueron las siguientes: 5.9.1. Recomendación de tratamiento antimicrobiano empírico (TAE) para las infecciones respiratorias en el año 2010 (anexo 3) IV. Material y método 80 - Fecha de inclusión (mes y año). - Hospitalización en UCI. - Sexo y edad (años). - Nacionalidad. - Lugar de residencia (domicilio particular, residencia sociosanitaria o centro de pacientes crónicos y sin hogar). 7.1.2. Características basales (enfermedades crónicas, gravedad basal, características predisponentes adquiridas y procedimientos invasivos) del paciente al diagnóstico de la infección: - Índice de Charlson. - Diabetes mellitus (DM). - Enfermedad Pulmonar Obstructiva Crónica (EPOC). - Neutropenia. - Cirrosis hepática. - Infección por el VIH. - Neoplasia sólida. - Neoplasia hematológica. - Trasplante de órgano sólido (TOS). - Trasplante de progenitores hematopoyéticos (TPH). - Hemodiálisis. - Demencia. - Catéter endovascular (CEV) central transitorio y/o permanente. - Prótesis valvular. - Marcapasos (MP) o desfibrilador automático implantable (DAI). - Prótesis endovascular. - Prótesis ortopédica. IV. Material y método 81 - Sonda urinaria (SV) transitoria o permanente. - Ventilación mecánica invasiva (VMI). - Nutrición parenteral. - Cirugía un mes previo y tipo (cabeza y cuello, tórax, abdomen, urogenital o miembros). - Tratamiento antimicrobiano en los 30 días previos. - Ingreso hospitalario en el año previo. - Ingreso en UCI un mes previo. 7.1.3. Adquisición: - Nosocomial. - Comunitaria. - Relacionada con la asistencia sanitaria (RAS). 7.1.4. Presentación clínica: - Sepsis grave. - Shock séptico. - Índice de Pitt: se tomó la puntuación más alta el día previo a la toma del cultivo o al diagnóstico de infección. 7.1.5. Variables microbiológicas: - Muestras biológicas: sangre, muestras respiratorias, biopsia ósea, líquido articular o LCR. IV. Material y método 82 - Antibiograma: CMI de vancomicina. Sensibilidad a daptomicina, linezolid, teicoplanina, quinolonas, clindamicina y aminoglucósidos. 7.1.6. Tratamiento antimicrobiano - Sospecha diagnóstica previa al diagnóstico definitivo que motivó la elección del tratamiento antimicrobiano empírico. - Tratamiento antimicrobiano empírico (TAE): se consideró el administrado antes de conocer el resultado del cultivo y que el paciente recibió al menos durante 24 horas (fármaco, dosis y adecuación a las recomendaciones institucionales). - TAE apropiado: tratamiento antimicrobiano activo frente a SARM 23 (3). - TAE inapropiado: si no era activo frente SARM. - TAE adecuado: si seguía las recomendaciones de tratamiento empírico establecidas en el centro. - TAE inadecuado: si no lo hizo. - Duración de TAE en días. - Tratamiento antimicrobiano dirigido (TAD): se consideró el administrado tras conocer el resultado del cultivo (fármaco, dosis, duración y adecuación a las recomendaciones institucionales) y que el paciente recibió durante más de 48 horas. Se diferenció entre TAD 1 (primera pauta de TAD recibida durante más de 48 horas) y TAD 2 (segunda pauta de TAD recibida durante más de 48 horas). - TAD apropiado: tratamiento antimicrobiano activo frente SARM 23 (3). - TAD inapropiado: si no era activo frente SARM. - TAD adecuado: tratamiento antimicrobiano que además de ser apropiado, era correcto en dosificación, duración, vía de administración, así como seguía las recomendaciones de tratamiento dirigido establecidas en el centro 23 (3). IV. Material y método 83 - TAD inadecuado: si no lo hizo. - Tiempo en días desde el resultado del cultivo al inicio de TAD. - Duración de TAD en días. 7.1.7. Medidas terapéuticas no farmacológicas - Medidas no farmacológicas adecuadas: si se ajustaron a las recomendaciones de medidas terapéuticas no farmacológicas indicadas para la infección establecidas en el centro. Incluye los casos en los que no estaba indicado ninguna medida terapéutica no farmacológica. - Medidas no farmacológicas inadecuadas: si no lo hizo. 7.1.8. Variables de evolución o dependientes a) Evolución de la infección: - Curación o exitus. - Curación clínica. - Curación microbiológica. - Recidiva de la infección. - Infección persistente. - Infección recurrente. b) Mortalidad: muerte durante el ingreso: - Muerte atribuible a la infección. - Muerte no atribuible a la infección. c) Estancia hospitalaria en días. 7.2. Variables recogidas en los pacientes con bacteriemia De cada caso de bacteriemia se han recogido además los siguientes datos: 7.2.1. Origen de la bacteriemia: - Endovascular. - Respiratorio. IV. Material y método 84 - Piel y partes blandas. - Osteoarticular. - Urinario. - Intraabdominal - Sistema nervioso central. - Desconocido. 7.2.2. Variables de manejo diagnóstico-terapéutico: En los casos de bacteriemia se consideraron que las medidas no farmacológicas fueron adecuadas si cumplieron todas las recomendaciones de manejo no farmacológico analizando específicamente la realización de ETT, ETE y hemocultivos de control a las 72 horas de inicio del tratamiento. - Realización de ecocardiografía transtorácica (ETT) y/o transesofágica (ETE). - Hemocultivos de control a las 72 horas de inicio del tratamiento. - Tratamiento no farmacológico: retirada del catéter o válvula cardiaca, drenaje de colecciones, desbridamiento quirúrgico y retirada de prótesis articular. 7.2.3. Variables de evolución: - Bacteriemia complicada. - Bacteriemia persistente. - Recidiva de bacteriemia. - Bacteriemia de brecha. - Endocarditis. IV. Material y método 85 7.3. Variables recogidas en los pacientes tratados con vancomicina En el caso de pacientes tratados con vancomicina se recogieron además las siguientes variables: - Dosis de carga: si se administró y si fue adecuada o no. - Dosis siguientes tras la dosis de carga: si se ajustaron a la función renal o no. - Monitorización de niveles plasmáticos: si se monitorizaron o no - Duración de la perfusión: si fue adecuada o no - Individualización del tratamiento según la CMI de vancomicina: si se consideró la CMI de vancomicina con ajuste de la dosis o cambio de antimicrobiano si estaba indicado o no se hizo. 8. ANÁLISIS ESTADÍSTICO El análisis estadístico del estudio consta de: a) Análisis descriptivo de las características epidemiológicas, basales, los factores predisponentes adquiridos, las características clínicas de la infección, el tratamiento y la evolución de la cohorte de pacientes con infección invasora por SARM. Las variables cuantitativas estuvieron expresadas como media, desviación estándar y rango (mínimo y máximo) o como mediana y rango intercuartílico como medidas de tendencia central y dispersión según siguieran o no una distribución normal [tras la aplicación del test de Kolmogorov-Smirnov o Shapiro-Wilk (n<50)]. El análisis descriptivo de las variables cualitativas se efectuó mediante la distribución de frecuencias expresadas como frecuencias absolutas o porcentajes. b) Análisis bivariante de la asociación entre las variables estudiadas (variables dependientes) y el tipo de infección. Así mismo se realizó un análisis bivariado de estas IV. Material y método 86 variables con las variables de evolución (mortalidad, curación clínica y microbiológica, infección persistente y recurrente). La comparación estadística de las variables cualitativas se realizó mediante la prueba de la Chi cuadrado con la corrección de Yates, utilizándose la prueba exacta de Fisher de dos colas cuando alguna de las frecuencias esperadas era inferior a cinco. Se determinaron los correspondientes riesgos relativos con sus intervalos de confianza al 95%. Cuando se trató de comparar variables continuas se utilizó la prueba de la t de Student o el análisis de la varianza cuando se compararon más de dos variables. Cuando no se cumplieron las condiciones para las pruebas paramétricos se utilizaron las pruebas no paramétricas correspondientes (U de Mann-Whitney y Kruskal-Wallis). Cuando la variable cualitativa fue politómica se utilizó la prueba de Kruskal-Wallis para estudiar la homogeneidad entre las distribuciones y, en caso de encontrar diferencias, la prueba de comparaciones múltiples de Tukey, para analizar entre qué estratos existen dichas diferencias. La homogeneidad de las muestras se analizó mediante la prueba de la homogeneidad de Bartlett. c) Análisis multivariante de las variables que mostraron asociación estadísticamente significativa con la mortalidad u otras variables de evolución o dependientes en el estudio bivariante. Se empleó para ello un modelo de regresión logística múltiple tipo paso a paso hacia atrás, donde se incluyeron los factores con una p<0,1, y aquellos con relevancia clínica en el análisis bivariante con una proporción no superior a una variable por cada 10 pacientes incluidos . Todas las variables fueron introducidas en el modelo de regresión logística como variables categóricas dando el valor de 0 a la ausencia y 1 a la presencia del factor analizado. El protocolo de recogida de datos de informatizó y analizó en formato SPSS (versión 15.0, SPSS, Chicago, IL, EEUU). En todos los casos se empleó un nivel de significación (p) menor de 0’05 y se estimaron intervalos de confianza del 95%. 87 V. Resultados 88 V. RESULTADOS V. Resultados 89 1. INCIDENCIA DE LA INFECCIÓN INVASORA POR SARM EN NUESTRO MEDIO Se analizaron las muestras clínicas con aislamiento de SARM informadas desde el 1 de Enero de 2010 hasta el 31 de Diciembre de 2012. Se evaluaron 160 aislamientos microbiológicos de SARM en 145 pacientes obtenidas durante el periodo de estudio. Las muestras evaluadas fueron principalmente respiratorias (tabla 1). Se excluyeron 73 aislados de 58 pacientes, en la mayoría de los casos de porque se consideraron microbiológicamente no representativas y porque el aislamiento fue polimicrobiano (tabla 2). Tabla 1. Tipo de muestras evaluadas. Muestra Frecuencia (N) Porcentaje (%) Aspirado bronquial 55 34,4 Esputo 52 31,3 Hemocultivo 41 25,6 Biopsia ósea 5 3,1 Liquido articular 4 2,5 Liquido pleural 3 1,9 LCR 1 0,6 Biopsia pulmonar 1 0,6 Total 160 100 LCR: líquido cefalorraquídeo. Tabla 2. Causas de exclusión de los aislados. Causas de exclusión Frecuencia (N) Porcentaje (%) Mues tra clínica microbiológicamente no representativa 26 37 Aislamiento polimicrobiano 18 25,7 V. Resultados 96 Figura 2. Lugar de adquisición en pacientes con infección respiratoria (n=43). Figura 3. Lugar de adquisición en pacientes con bacteriemia (n=40). Para realizar el análisis comparativo del lugar de adquisición de la infección se diferenciaron dos categorías, adquisición nosocomial (n=52, 59,7%) y otro tipo de adquisición, que incluyó la comunitaria y la comunitaria RAS (n=35, 40,3%). Para determinar la asociación entre el lugar de adquisición con la bacteriemia e infección respiratoria se realizó un análisis bivariado y se encontró que la adquisición nosocomial se asoció de forma significativa con la presencia de infección respiratoria [31/59,6% con infección respiratoria vs 21/ 40,4% sin infección respiratoria, RR IC 95% 2,8 (1,1-6,8), p < 0,02]. 2.2. Características clínicas de la infección invasora por SARM En cuanto a la forma de presentación clínica, en el 55,2% (n=48) de los pacientes la infección se presentó como sepsis, como sepsis grave en el 29,9% (n=26) y como shock séptico en el 14,9 % (n=13). El 32,2% (n=28) de los pacientes estaban hospitalizados en UCI y de ellos 15 (53,6%) se presentaron como sepsis, cinco (17,9%) como sepsis grave y ocho (28,6%) como shock séptico. El 55% de los V. Resultados 97 pacientes con bacteriemia se presentaron como sepsis grave o shock séptico (tabla 10) y el 37,2% de los pacientes con infección respiratoria. El análisis bivariado no mostró relación entre la presentación clínica grave (sepsis grave y shock séptico) y el tipo de infección. Tabla 10. Presentación clínica según el tipo de infección. Tipo de Infección Presentación clínica Sepsis N (%) Sepsis grave N (%) Shock séptico N (%) Infección respiratoria 27 (62,8) 9 (20,9) 7 (16,3) Bacteriemia 18 (45) 16 (40) 6 (15) Infección osteoarticular 3 (100) 0 0 Meningitis 0 1 (100) 0 El 78,2% (n=68) de los pacientes puntuaron menos de 3 en el índice de Pitt y el 21,8% (n=19) 3 o más. Los pacientes con bacteriemia presentaron un índice de Pitt ≥ 3 puntos en el 30% de los casos y los pacientes con infección respiratoria en el 16,3%. (tabla 11) aunque no fue significativamente mayor en el análisis bivariado. No se encontró relación entre el índice de Pitt y el foco de la bacteriemia (p<0,3). La mediana de índice de Pitt según el foco de la bacteriemia se muestra en la tabla 12. Tabla 11. Índice de Pitt según el tipo de infección. Tipo de infección Pitt < 3 punto s Pitt ≥3 puntos Respiratoria n (%) 36 (83,7) 7(16,3) Bacteriemia n (%) 28 (70) 12(30) Osteoarticular n (%) 3(100) 0 Meningitis n (%) 1 (100) 0 V. Resultados 98 Tabla 12. Índice de Pitt según el foco de la bacteriemia. Origen de la bacteriemia Índice de Pitt mediana (RIQ) CEV central 1 (0-2) CEV periférico 3 (1-3) Respiratorio 1 (0-4,5) IPPB 2 (1-2,5) Urinario 1,5 (0-3) Osteoarticular 0,5 (0-1) Desconocido 1,4(0-3) CEV: catéter endovascular; IPPB: infección de piel y partes blandas. En cuanto a los días de hospitalización, la mediana de ingreso fue de 21 días (RIQ: 12-51). La mediana de días de ingreso de los pacientes ingresados en UCI fue significativamente mayor que en los pacientes no hospitalizados en UCI en el momento de la recogida del cultivo [45 días (RIQ: 27-81) vs 17 días (RIQ: 8-28); p<0,01]. Los pacientes con infección respiratoria presentaron 27 días de estancia mediana (RIQ: 8-62), los pacientes con bacteriemia 19 días (RIQ: 9-44), los pacientes con infección osteoarticular 26 días (RIQ: 6-60) y el paciente con meningitis presentó 3 días de ingreso hospitalario. No hubo diferencias significativas entre los días de ingreso según el tipo de infección. El 70% de los pacientes estaban ingresados en Medicina Interna, UCI, Enfermedades Infecciosas y nefrología (figura 4). De los casos que estaban hospitalizados en UCI, el 75% (n=21) fueron infecciones respiratorias. La infección respiratoria se relacionó de forma significativa con el ingreso en UCI [21/75% de pacientes ingresados en UCI con infección respiratoria vs 7/25% de pacientes ingresados en UCI sin infección respiratoria, RR 5 IC 95% (1,8-13,4), p < 0,001]. V. Resultados 99 Figura 4. Distribución de la infección invasora por SARM en función de la Unidad de ingreso. 18,4% 17,2% 14,9% 10,3% 9,2% 4,6% 4,6% 4,6% 3,4% 3,4% 3,4% 2,3% 2,3% 1,5% 0% 2% 4% 6% 8% 10% 12% 14% 16% 18% 20% MI: Medicina Interna; UCI HRT: unidad de cuidados intensivos Hospital de Rehabilitación y Traumatología; UCI HG: unidad de cuidados intensivos del Hospital General; EI: Enfermedades Infecciosas; Otras Cirugías: Cirugía General, Cirugía Cardiovascular y Cirugía Torácica. 2.2.1. Características basales de los pacientes con infección invasora por SARM Las características basales se diferenciaron en dos grupos para su descripción. El primero muestra las enfermedades crónicas basales y la gravedad basal y el segundo las características predisponentes adquiridas y los procedimientos invasivos de toda la muestra. 2.2.1.1. Enfermedades crónicas y gravedad basal El 66,7% (n=58) de los pacientes padecían alguna de las enfermedades crónicas recogidas en el estudio. Las enfermedades crónicas más frecuentes fueron la diabetes, la EPOC y la demencia en ese orden (figura 5). V. Resultados 100 Figura 5. Enfermedades crónicas basales de los pacientes con infección invasora por SARM (n=87). EPOC: enfermedad pulmonar obstructiva crónica; ERC; enfermedad renal crónica; TOS: trasplante de órgano sólido; TPH: trasplante de progenitores hematopoyéticos. El porcentaje de pacientes con bacteriemia con alguna enfermedad crónica fue del 77,5% y de los pacientes con infección respiratoria del 58,1% aunque no encontramos relación significativa en el análisis bivariado entre la presencia de alguna enfermedad crónica y el tipo de infección (tabla 13). Tabla 13. Análisis bivariado de la presencia de alguna enfermedad crónica según el tipo de infección. Tipo de infección Alguna enfermedad crónica N=58 (66,7%) Nin guna enfermedad crónica N=29 (33,3%) p RR (IC 95%) Bacteriemia 31 (77,5) 9 (22,5) 0,04 2,5 (0,9 - 6,5) Respiratoria 25 (58,1) 18 (41,9) 0,09 0,4 (0,1 - 1,1) Osteoarticular 2 (66,7) 1 (33,3) - Meningitis 1 (100) 0 - V. Resultados 101 La diabetes fue la enfermedad crónica más frecuente tanto en los pacientes con bacteriemia como con infección respiratoria. En los pacientes con bacteriemia seguida de la demencia, la cirrosis y la enfermedad renal crónica con necesidad de hemodiálisis periódica. En los pacientes con infección respiratoria seguidas de la demencia y de la neoplasia sólida (tabla 14). De los pacientes con infección osteoarticular dos (66,7%) padecían diabetes y uno (33,3%) demencia. El paciente con meningitis presentaba demencia como única enfermedad crónica basal. Tabla 14. Enfermedades crónicas basales en los en los pacientes con infección respiratoria (n=43) y bacteriemia (n=40). Enfermedad crónica basal Infección respiratoria n (%) Bacteriemia n (%) Diabetes mellitus 11 (25,6) 11 (27,5) EPOC 11 (25,6) 4 (10) Demencia 4 (9,3) 9 (22,5) Cirrosis hepática 1 (2,3) 7 (17,5) Neoplasia sólida 4 (9,3) 5 (12,5) Infección por el VIH 0 4 (10) ERC en hemodiálisis 1 (2,3) 8 (20) TPH 1 (2,3) 0 TOS 1 (2,3) 1 (2,5) Neutropenia 2 (4,6) 1 (2,5) Neoplasia hematológica 2 (4,6) 0 EPOC: enfermedad pulmonar obstructiva crónica; ERC: enfermedad renal crónica; TPH: trasplante de progenitores hematopoyéticos; TOS: trasplante de órgano sólido. El 39,1% (n=34) de los pacientes no tenían comorbilidad según el índice de Charlson, el 14,9% (n=13) presentaban comorbilidad baja y el 46% (n=40) comorbilidad alta. Más de la mitad de los pacientes con bacteriemia tenían una elevada comorbilidad (57,5%, n=23) (figura 6). Tanto el paciente con meningitis como los tres pacientes con infección osteoarticular no presentaban comorbilidad según el índice de Charlson. V. Resultados 102 Figura 6. Comorbilidad según el índice de Charlson en los pacientes con infección respiratoria (n=43) y bacteriemia (n=40). 37,2% 35% 36,2% 7,5% 36,2% 57,5% Respiratoria Bacteriemia Sin comorbilidad Comorbilidad baja Comorbilidad alta Sin comorbilidad: índice de Charlson 0-1 punto; Comorbilidad baja: índice de Charlson 2 puntos; Comorbilidad alta: índice de Charlson ≥ 3 puntos. Para determinar la asociación entre la comorbilidad y el tipo de infección se realizó un análisis bivariado. La comorbilidad alta se relacionó de forma significativa con la bacteriemia (tabla 15). Así mismo, la bacteriemia fue significativamente más frecuente en los pacientes con cirrosis hepática (p<0,01) y en los pacientes en tratamiento con hemodiálisis periódica (p<0,006) (tabla 15). La infección respiratoria fue más frecuente en los pacientes con EPOC (p<0,04) (tabla 16). No se encontró relación entre la bacteriemia e infección respiratoria y el resto de las enfermedades crónicas. Tabla 15. Análisis bivariado entre la presencia de bacteriemia y las enfermedades crónicas basales. Variable Bacteriemia N (%) Sin bacteriemia N (%) p RR (IC 95%) Comorbilidad alta 23 (57,5) 17 (42,5) 0,04 2,3 (1-5,6) Hemodiálisis 8 (88,9) 1 (11,1) 0,006 11,5 (1,3-96) V. Resultados 103 Cirrosis hepática 7 (87,5) 1 (12,5) 0,01 9,7 (1,1-83) VIH 4 (100) 0 0,02 0,4 (0,3-0,5) VIH: infección por el VIH; Comorbilidad alta: índice de Charlson > 3 puntos. Tabla 16. Análisis bivariado entre la presencia de infección respiratoria y las enfermedades crónicas basales. Variable Infección respiratoria N (%) Sin infección respiratoria N (%) p RR (IC 95%) Hemodiálisis 1 (11,1) 8 (88,9) 0,01 0,1 (0,01-0,8) EPOC 11 (73,3) 4 (26,7) 0,04 3,4 (1-11,8) Cirrosis hepática 1 (12,5) 7 (87,5) 0,02 0,1 (0,01-1) Infección por el VIH 0 4 (100) 0,04 0,4 (0,3-0,6) EPOC: enfermedad pulmonar obstructiva crónica. 2.2.1.2. Características predisponentes adquiridas y procedimientos invasivos. El 94,3% (n=82) de los pacientes presentaron alguna de las características predisponentes adquiridas o procedimientos invasivos recogidos en el estudio. Cerca de la mitad de los pacientes habían tenido un ingreso hospitalario el año previo (51,7%) y/o eran portadores de una sonda vesical transitoria (49,4%) (figura 7). V. Resultados 104 Figura 7. Características predisponentes adquiridas y procedimientos invasivos de los pacientes con infección invasora por SARM (n=87). 51,7% 49,4% 42,5% 42,5% 37,9% 35,6% 33,3% 29,9% 10,3% 4,6% 4,6% 3,4% 2,3% 2,3% 2,3% 0% 10% 20% 30% 40% 50% 60% SV: sonda vesical; UCI: unidad de cuidados intensivos; TA: terapia antimicrobiana; CEV: catéter endovascular; VMI: ventilación mecánica invasiva; MP: marcapasos; DAI: desfibrilador automático implantable. De los pacientes con infección respiratoria más de la mitad portaban una sonda vesical transitoria (65,1%), habían estado hospitalizados en UCI el mes previo (60,5%) y precisaron VMI (53,5%) (tabla 17). En los pacientes con bacteriemia el haber estado hospitalizado el año previo fue el factor predisponerte más frecuente (60%) (tabla 17). Sólo cinco pacientes con bacteriemia del total de la muestra no presentaron ningún factor predisponente adquirido. De los pacientes con infección osteoarticular, dos (66,7%) tenían una prótesis ortopédica, dos (66,7%) habían estado hospitalizados el año previo, uno (33,3%) se sometió a cirugía ortopédica el mes previo y todos (n=3) habían recibido tratamiento antimicrobiano el mes previo. El paciente con meningitis había estado hospitalizado el año previo como única característica predisponente adquirida. V. Resultados 105 Tabla 17. Características predisponentes adquiridas y procedimientos invasivos en los pacientes con infección respiratoria (n=43) y bacteriemia (n=40). Característica predisponente adquirida ò procedimiento invasivo Infección respiratoria n (%) Bacteriemia n (%) SV transitoria 27 (65,1) 15 (37,5) SV permanente 0 2 (5) Ingreso en UCI el mes previo 26 (60,5) 11(27,5) VMI 23 (53,5) 6 (15) Hospitalización en UCI 21 (48,8) 5 (12,5) CEV central transitorio 20 (46,5) 13 (32,5) CEV central permanente 0 8 (20) TA 30 días previos 20 (46,5) 14 (35) Ingreso el año previo 19 (44,2) 24 (60) Cirugía el mes previo 19 (44,2) 11 (27,5) MP/DAI 3 (7) 10 (25) Nutrición parenteral 2 (4,7) 2 (5) Prótesis valvular 1 (2,3) 2 (5) Prótesis endovascular 0 2 (5) SV: sonda vesical; UCI: unidad de cuidados intensivos; VMI: ventilación mecánica invasiva; CEV: catéter endovascular; TA: tratamiento antimicrobiano; MP/DAI: marcapasos/dispositivo automático implantable. Los pacientes que con más frecuencia habían sido sometidos a una cirugía el mes previo a la infección fueron los que padecieron infección respiratoria principalmente cirugía de cabeza y cuello (tabla 18). Tabla 18. Tipo de cirugía el mes previo según el tipo de infección. Tipo de Cirugía Respiratoria N (%) Bacteriemia N (%) Osteoarticular N (%) Cabeza y cuello 8 (18,6) 1 (2,5) 0 Abdominal 4 (9,3) 4 (10)0 0 Miembros 4 (9,3) 5 (12,5) 1 (33,3) Torácica 2 (4,7) 1 (2,5) 0 Urogenital 1 (2,3) 0 0 V. Resultados 112 9,3% (tabla 25). En el análisis bivariado la presencia de infección respiratoria y bacteriemia no se relacionó con la prescripción de TAE con actividad antiSARM. El paciente diagnosticado de meningitis recibió TAE con vancomicina y meropenen. Tabla 25. T ratamiento antimicrobiano empírico según el tipo de infección. Variables recogidas de TAE Infección respiratoria N (%) Bacteriemia N (%) Prescripción de TAE 41 (95,3) 29 (72,5) TAE con actividad frente a SARM 5 (9,3) 11 (30) TAE monoterapia 28 (68) 15 (51,7) TAE con dos fármacos 13 (32) 14 (47,3) En cuanto al tipo de tratamiento empírico recibido las penicilinas fueron los antimicrobianos más usados tanto en la infección respiratoria como en la bacteriemia seguida por betalactámicos con inhibidores de betalactamasas en los casos de infección respiratoria (tabla 26) y de glucopéptidos en los casos de bacteriemia (tabla 27). Tabla 26. Tipo de t ratamiento antimicrobiano empírico recibido en los pacientes con infección respiratoria (n=41). Tipo de TAE n % Penicilinas 17 41,4 Betalactámicos y quinolonas 8 19,5 Carbapenemas 3 9,7 Quinolonas 3 9,7 Vancomicina 2 4,8 Monobactamas 1 2,4 Glucopéptidos y carbapenemas 1 2,4 Glucopéptidos y betalactámicos 1 2,4 Linezolid y carbapenema 1 2,4 Quinolona y carbapenema 1 2,4 V. Resultados 113 Quinolona y lincosamida 1 2,4 Tabla 27. Tipo de t ratamiento antimicrobiano empírico recibido en los pacientes con bacteriemia (n=29). Tipo de TAE n % Penicilinas 9 31 Glucopéptido y aminoglucósido 4 13,7 Glucopéptido y carbapenema 3 10,3 Glucopéptido y betalactámico 3 10,3 Quinolona 3 10,3 Cefalosporinas 2 6,8 Betalactámico y quinolona 2 6,8 Betalactámico y aminoglucósido 1 3,4 Vancomicina 1 3,4 Quinolona y macrólido 1 3,4 2.3.2. Tratamiento antimicrobiano dirigido (TAD) La mayoría de los pacientes recibieron TAD (El 94,3% n=85) y dos de ellos (2,3%) no recibieron antibioterapia. En el 68,2% (n=58) de los casos el TAD fue diferente al TAE. La mediana de días desde el resultado del cultivo hasta el inicio del TAD fue de 0 días (RIQ: 0-1). La duración mediana total del TAD fue de 14 días (RIQ: 11-18) y del tratamiento intravenoso de 13 días (RIQ: 5-16). Se recogieron todas las pautas del TAD durante el tratamiento y se diferenció entre TAD 1 (primera pauta de TAD recibida durante más de 48 horas) y TAD 2 (segunda pauta de TAD recibida durante más de 48 horas). El TAD 1 más frecuentemente usado fue vancomicina seguido de linezolid (tabla 28) y de TAD 2 linezolid seguido de daptomicina (tabla 29). Recibieron TAD 2 el 28,9% (n=24) de los casos. Los motivos de iniciar TAD 2 fueron la continuación del tratamiento secuencial por vía oral (n=7), el cambio a daptomicina por una CMI de Vancomicina de 2 µgr/ml (n=2), el inicio de daptomicina y teicoplanina respectivamente por disfunción renal V. Resultados 114 moderada (n=2), la suspensión de linezolid tras la aparición de prurito y eosinofilia atribuido al fármaco (n=1). En la mitad de los casos (n=12) no constaba en la historia clínica el motivo de la modificación de TAD1. La mayoría de los casos fueron tratados con monoterapia (92,9% n=79) principalmente con vancomicina (tabla 30). En siete pacientes el tratamiento se había prescrito con intención empírica con politerapia antimicrobiana como TAD 1 o TAD 2 con las siguientes pautas: ceftriaxona y levofloxacino, meropenem y levofloxacino, tigeciclina con amikacina y colistina, linezolid y rifampicina, daptomicina y gentamicina, daptomicina y meropenem y amoxicilina-clavulánico y clindamicina y no se modificó tras el resultado del cultivo. Tabla 28. Tipo de tratamiento antimicrobiano dirigido 1 (n=85). Antimicrobiano Frecuencia (N) Porcentaje (%) Vancomicina 37 43 ,5 Linezolid 14 16,5 Teicoplanina 8 9,4 Daptomicina 7 8,2 Cotrimoxazol 5 5,9 Betalactámico e inhibidor de betalactamasa 5 5,9 Quinolonas 3 3,5 Carbapenema s 2 2,4 Betalactámico 1 1,2 Cefalosporina y quinolona 1 1,2 Vancomicina y carbapenema 1 1,2 Teicoplanina y ceftriaxona 1 1,2 Total 85 100 La duración mediana del TAD 1 fue de 11 días (RIQ: 4-15,5). En el 84,7% (n=72) de los casos la dosis de TAD 1 fue adecuada. Tabla 29. Tipo de tratamiento antimicrobiano dirigido 2 (n=24). V. Resultados 115 Antimicrobiano Frecuencia (N) Porcentaje (%) Linezolid 9 37,7 Daptomicina 4 16,7 Teicoplanina 3 12,5 Quinolona 2 8,3 Cotrimoxazol 2 8,3 Betalactámico 1 4,2 Betalactá mico e inh betalactamasa 1 4,2 Betalactá mico y clindamicina 1 4,2 Carbapenema y quinolona 1 4,2 Tige r ciclina, colistina y amikacina 1 4,2 Total 24 100 La duración mediana del TAD 2 fue de 7 días (RIQ: 3-13,7). En el 100% (n=24) de los casos la dosis del TAD 2 fue adecuada. Tabla 30. Tipo de tratamiento antimicrobiano dirigido con monoterapia (n=79). Antimicrobiano Frecuencia (N) Porcentaje (%) Vancomicina 37 46,8 Linezolid 13 16,5 Teicoplanina 8 10,1 Daptomicina 6 7,6 Cotrimoxazol 5 6,3 Betalactámico 5 6,3 Carbapenemas 2 2,5 Quinolonas 3 3,8 Total 79 100 Recibieron TAD con actividad frente a SARM el 83,9% de los casos (n=73). La prescripción de TAD con actividad frente a SARM no se relacionó con las V. Resultados 116 enfermedades crónicas basales, la comorbilidad basal ni las características predisponentes adquiridas o procedimientos invasivos. El 60,9% (n=53) de los pacientes recibieron TAD con glucopéptidos, el resto del TAD con actividad frente a SARM recibido por los pacientes durante más de 48 horas se muestra en la tabla 31. Tabla 31. Tipo de tratamiento antimicrobiano dirigido con actividad frente a SARM (n=88). Antimicrobiano Frecuencia (N) Porcentaje (%) Vancomicina 38 43,1 Linezolid 21 23,8 Teicoplanina 11 12,6 Daptomicina 11 12,6 Cotrimoxazol 7 7,9 Total 88 100 El 97,7% de los pacientes tanto con infección respiratoria como con bacteriemia recibieron TAD y el 100% de los casos de bacteriemia tratados tenían actividad frente a SARM (tabla 32). Tabla 32. Uso del tratamiento antimicrobiano dirigido según tipo de infección. Variable TAD Infección respiratoria N (%) n=43 Bacteriemia N (%) n=40 Recibieron TAD 42 (97,7) 39 (97,5) TAD con actividad frente a SARM 30 (69,8) 39 (97,5) TAD Vancomicina 10 (22,7) 26 (55) TAD glucopéptidos 13 (30,2) 37 (92,5) TAD Daptomicina 0 11 (27,5) TAD linezolid 16 (36,6) 4 (10,3) TAD teicoplanina 4 (9,5) 6 (15) TAD cotrimoxazol 6 (13,6) 1 (2,5) TAD: tratamiento antimicrobiano dirigido; SARM: staphylococcus aureus resistente a meticilina. V. Resultados 117 Vancomicina fue significativamente más utilizado en pacientes con bacteriemia (figura 11) [26/68,4% uso de vancomicina en pacientes con bacteriemia vs 12/31,6% uso de vancomicina en pacientes sin bacteriemia, RR 5,4 (IC 95%) (2,1-13,6), p<0,0001]. Figura 11. Tipo de infección en los pacientes tratados con vancomicina (n=38). 28,9% 65,9% 2,6% 2,6% Respiratoria Bacteriemia Osteoarticular Meningitis El 31% de los pacientes con infección respiratoria fueron tratados inicialmente con linezolid seguido por vancomicina en el 21,4% (tabla 33). Los pacientes con bacteriemia se trataron mayoritariamente con vancomicina (66,7%) siendo la daptomicina el segundo antimicrobiano más frecuentemente usado (17,9%) (tabla 35). Tabla 33. Tratamiento antimicrobiano dirigido 1 en los pacientes con infección respiratoria y bacteriemia. TAD 1 Infección respiratoria n=42 (100%) Bacteriemia n=39 (100%) Vancomicina 9 (21,4) 26 (66,7) Teicoplanina 2 (4,8) 4 (10,3) Linezolid 13 (31) 1 (2,6) Daptomicina 0 7 (17,9) Cotrimoxazol 5 (11,9) 0 V. Resultados 118 Betalactámicos 1 (2,4) 0 Betalactámicos con inhibidores de betalactamasas 5 (11,9) 0 Quinolonas 3 (7) 0 Quinolonas y cefalosporinas 1 (2,4) 0 Carbapenemas 2 (4,8) 0 Vancomicina y carbapenemas 1 (2,4) 0 Teicoplanina y cefalosporinas 0 1 (2,6) En los pacientes con infección respiratoria la TAD 2 más utilizada fue linezolid seguida de teicoplanina y mientras que en los pacientes con bacteriemia linezolid fue la TAD 2 más utilizada en igual proporción que daptomicina (tabla 36). Tabla 34. Tratamiento antimicrobiano dirigido 2 en los pacientes con infección respiratoria y bacteriemia. Tipo TAD 2 Infección respiratoria n=11(100%) Bacteriemia n=11(100%) Teicoplanina 2 (18,2) 1 (9,1) Linezolid 3 (27,3) 4 (36,4) Daptomicina 0 4 (36,4) Cotrimoxazol 1 (9,1) 1 (9,1) Quinolonas 2 (18,2) 0 Quinolonas y carbapenem 1 (9,1) 0 Penicilinas 1 (9,1) 0 Betalactámicos y clindamicina 1 (9,1) 0 Tigeciclina, colistina y amikacina 0 1 (9,1) Se realizó un análisis bivariado realizado para determinar la asociación del TAD con actividad frente a SARM con la presencia de infección respiratoria ó bacteriemia y se encontró relación significativa entre la presencia de bacteriemia y la administración de TAD con actividad frente a SARM y la administración de glucopéptidos (tabla 35). En los pacientes con infección respiratoria no se encontró esta relación (tabla 36). V. Resultados 119 Tabla 35. Análisis bivariado de tratamiento antimicrobiano dirigido con actividad frente a SARM en los pacientes con bacteriemia. TAD Bacteriemia N (%) Sin bacteriemia N (%) RR (IC 95%) p Recibieron TAD 39 (45,9) 46 (54,1) 1,1 (0,07-19) 0,7 TAD con actividad frente a SARM 39(53,4%) 34 (46,6) 14,9(1,8-119,9) 0,001 TAD con glucopéptidos 37 (69,8) 16 (30,2) 23,8 (6,3-89,6) 0,001 TAD con vancomicina 25 (65,8) 13 (34,2) 11,5 (1,2-106,2) 0,01 TAD con teicoplanina 6 (54,5) 5 (45,5) 2,2 (1,1-4) 0,01 TAD con daptomicina 11 (100) 0 - 0,0001 TAD con linezolid 5 (23,8) 16 (76,2) 1,5 (0,1-16,7) 0,5 TAD con cotrimoxazol 1 (14,3) 6 (85,7) 0,7 (0,5-1,1) 0,7 Tabla 36. Análisis bivariado de tratamiento antimicrobiano dirigido con actividad frente a SARM en los pacientes con infección respiratoria. TAD Infección respiratoria N (%) Sin infección respiratoria N (%) RR (IC 95%) p Recibieron TAD 42 (49,4) 43 (50,6) 1,02 (0,06-16) 0,7 TAD con actividad frente a SARM 30(41,1) 43 (58,9) 0,05 (0,07-0,4) 0,001 TAD con glucopéptidos 13 (24,5) 40 (75,5) 0,04 (0,01-0,1) 0,0001 TAD con vancomicina 11(28,9) 27 (71,1) 0,06 (0,07-0,6) 0,008 TAD con teicoplanina 4 (36,4) 7 (63,6) 0,08 (0,007-0,9) 0,03 TAD con daptomicina 0 11 (100) 0,08 (0,01-0,5) 0,0001 TAD con linezolid 15 (71,4) 6 (28,6) 0,5 (0,04-5,2) 0,4 TAD con cotrimoxazol 6 (85,7) 1 (14,3) 6 (0,1-156) 0,4 V. Resultados 120 La mediana desde el diagnóstico hasta el inicio de TAD fue de 1 día en los pacientes con bacteriemia y de 0 días en los pacientes con infección respiratoria (tabla 37). La mediana de duración del TAD fue de 22 días en los pacientes con infección respiratoria y de 14 días en los pacientes con bacteriemia (tabla 37). Se realizó un análisis bivariado para determinar la relación entre estas variables y la presencia de infección respiratoria y bacteriemia y no se encontró que la distribución fuera significativamente diferente en ningún grupo. Tabla 37. Días desde el diagnóstico hasta el inicio del tratamiento antimicrobiano dirigido, de duración del tratamiento antimicrobiano 1 y 2, de duración del tratamiento antimicrobiano endovenoso y total según el tipo de infección. Variable de TAD Respiratoria (n=42, 95,4%) Bacteriemia (n=39, 97,5%) Mediana ( RIQ ) de días desde diagnóstico hasta inicio de TAD 0 (0-1) 1 (0-2) Mediana ( RIQ ) de días de duración de TAD 1 6 (3-8) 5 (2-11) Mediana ( RIQ ) de días de duración de TAD 2 15 (8-18) 7 (4-13) Mediana (RIQ) de días duración iv TAD 17 (2-35) 14 (11-21) Mediana (RIQ) de días d uración total TAD 22 (10-35) 14 (14-21) TAD: tratamiento antimicrobiano dirigido; iv: intravenoso; RIQ; rango intercuartílico. 2.3.3. Medidas terapéuticas no farmacológicas. En 35 pacientes (40,2%) estuvo indicado el control del foco de infección definido como la retirada de un catéter vascular central o periférico, drenaje pleural o recambio protésico y de ellos en el 80,6% (n=29) se llevó a cabo. De los pacientes en los que estuvo indicado el control del foco infeccioso, 30 (75%) tenían bacteriemia y se consiguió controlar en 24 pacientes. En 21 pacientes se trataba de la retirada de un catéter central o periférico, y se retiró en 18 pacientes. Del resto de los pacientes con V. Resultados 121 indicación de control del foco infeccioso, tres tenían infección respiratoria y se llevó a cabo en todos y dos infección de prótesis ortopédica y de material de osteosíntesis y se retiraron. Por definición en todos los pacientes con bacteriemia además estuvieron indicadas otras medidas terapéuticas no farmacológicas. Estas fueron la realización de hemocultivos de control a las 72 horas de inicio de tratamiento que se realizó en el 77,5% (n=31) de los pacientes y la realización de ETT que se llevó a cabo en el 47,5% (n=19) de los pacientes. La realización de ETE estuvo indicada en cinco pacientes y se realizó en tres de ellos. En los pacientes con bacteriemia la indicación de control del foco infeccioso fue significativamente mayor (RR 25,2; IC 95%: 7,8-81,3; p<0,0001) que en pacientes con infección respiratoria aunque no encontramos relación entre la presencia de bacteriemia y que se controlara el foco infeccioso cuando estuvo indicado (RR 0,8; IC 95%: 0,07-8,1; p>1). 2.4. Pronóstico de los pacientes con infección invasora por SARM El 28,7% (n=25) de los pacientes fallecieron. Se consideró que la causa del fallecimiento fue la infección, sin otra circunstancia clínica que se identificara como causa de la muerte, en el 64% (n=16) de los pacientes fallecidos. La mayoría de los pacientes cumplieron criterios de curación clínica (n=69, 79,3%). En el 59,8% (n=52) de los casos se constató la curación microbiológica y en el 5,7% (n=5) la ausencia de la misma. De estos últimos, cuatro pacientes tenían infección respiratoria y uno bacteriemia. La mediana de días hasta la curación microbiológica fue de 6 (RIQ: 4-11). En el 6,9% (n=6) de los casos se diagnosticó recidiva de la infección y en el 14,9% (n=13) infección persistente. El porcentaje de curación, mortalidad y morbilidad de los pacientes con infección respiratoria y bacteriemia fue similar (tabla 38). V. Resultados 128 Tabla 45. Tratamiento antimicrobiano dirigido apropiado y adecuado según el tipo de infección. Variable TAD Infección respiratoria N (%) n=43 Bacteriemia N (%) n=40 TAD apropiado 30 (69,8) 39 (97,5) Dosis adecuada de TAD apropiado 22 (51,2) 35 (89,7) TAD adecuada 22 (51,2) 31 (77,5) Dosis adecuada TAD 1 38 (90,5) 35 (89,7) Dosis adecuada TAD 2 8 (72,7) 9 (81,8) Se realizó un análisis bivariado realizado para determinar la asociación de la presencia de infección respiratoria y bacteriemia con el TAD encontrando que los pacientes con bacteriemia recibieron significativamente mayor proporción tanto de TAD apropiado como adecuado (tabla 47). Tabla 46. Análisis bivariado entre la presencia de infección respiratoria y tratamiento antimicrobiano dirigido apropiado y adecuado. TAD Infección respiratoria n (%) Sin infección respiratoria n (%) RR IC 95% p TAD apropiado 30 (41,1) 43 (58,9) 0,05 (0,07-0,4) 0,0001 TAD adecuado 22 (37,9) 37 (62,7) 0,1 (0,07-0,5) 0,001 Tabla 47. Análisis bivariado entre la presencia de bacteriemia y tratamiento antimicrobiano dirigido apropiado y adecuado. TAD Bacteriemia n (%) Sin bacteriemia n (%) RR IC 95% p V. Resultados 129 TAD apropiado 39 (53,4) 34 (46,6) 14,9 (1,8-119,9) 0,01 TAD adecuado 34 (57,6) 25 (42,4) 4,9 (1,7-14) 0,002 De forma global, en el 72,4% (n=63) de los pacientes el manejo de las medidas terapéuticas no farmacológicas fue adecuado. Todos los pacientes en los que fue inadecuado tenían bacteriemia (n=24, 27,6%) aunque está asociación no fue significativa en el análisis bivariado. 4.1. Adecuación del tratamiento en los pacientes tratados con Vancomicina Se analizaron las características de manejo de los casos tratados con vancomicina por las consideraciones PK/PD específicas del fármaco y las recomendaciones establecidas en el hospital. El 44,7% (n=38) de los pacientes tratados recibieron vancomicina. El 65% (n=25) de los pacientes tratados con vancomicina tenían bacteriemia y el 28,9% (n=11) infección respiratoria. Considerando todas las variables de manejo clínico y farmacológico de la vancomicina, en el 18,4% (n=7) de los pacientes tratados con vancomicina su uso fue adecuado. La frecuencia de manejo adecuado e inadecuado de cada variable se muestra en la tabla 48. Tabla 48. Adecuación a las recomendaciones de manejo en los pacientes tratados con vancomicina (n=38). Variable de manejo de Vancomicina Adecuada N (%) No adecuada N (%) Dosis de carga 19 (50) 19 (50) Dosis subsecuentes tras la carga 10 (26,3) 28 (73,7) Duración de la perfusión 32 (84,2) 6 (15,8) Consideración de CMI 25 (65,8) 13 (34,2) Monitorización de niveles plasmáticos 16 (42,1) 22 (57,9) Monitorización de la función renal 38 (100) 0 CMI: concentración mínima inhibitoria. V. Resultados 130 Considerando los pacientes con bacteriemia tratados con vancomicina, en el 88% (n=22) de los pacientes la duración de la perfusión de vancomicina fue adecuada, en el 68% (n=17) el tratamiento se individualizó según la CMI de vancomicina y en el 48% (n=12) se monitorizaron los niveles plasmáticos (tabla 49). En todos los pacientes tanto con infección respiratoria como con bacteriemia se monitorizó la función renal (tabla 49). Se realizó un análisis bivariado para evaluar la relación entre la presencia de bacteriemia e infección respiratoria y el manejo de todas las recomendaciones del uso de vancomicina y se encontraron diferencias significativas. Tabla 49. Manejo del tratamiento con vancomicina según el tipo de infección. Variable de manejo de vancomicina Bacteriemia N (%) Respiratoria N (%) Osteoarticular N (%) Meningitis N (%) Manejo adecuado global 6 (24) 1 (9,1) 0 0 Manejo adecuado de la dosis carga 16 (40) 2 (18,2) 0 1 (100) Manejo adecuado de dosis tras la carga 8 (32) 2 (18,2) 0 0 Adecuada duración de la perfusión 22 (88) 8 (72,7) 1 (100) 1 (100) Monitorización de niveles plasmáticos 12 (48) 3 (27,3) 0 1 (100) Individualización según CMI 17 (68) 6 (54,5) 1 (100) 1 (100) Monitorización de la función renal 25 (100) 11 (100) 1(100) 1 (100) Total 25 11 1 1 CMI: concentración mínima inhibitoria. V. Resultados 131 4.2. Adecuación del manejo no farmacológico en los pacientes con bacteriemia Además de la indicación de control del foco infeccioso, en todos los pacientes con bacteriemia estuvo protocolizada la realización de hemocultivos de control a las 72 horas de inicio de tratamiento y la realización de ETT con indicación de ETE en algunos casos. En 24 pacientes con bacteriemia (60%) el manejo de las medidas no farmacológicas fue inadecuado. De ellos, en 22 pacientes (55%) se consideró el manejo fue inadecuado porque no se realizaron hemocultivos a las 72 horas de inicio del tratamiento (n=9, 22,5%) y/o no se realizó ETT (n=21, 52,5%) y/o no se realizó ETE cuando estuvo indicado (n=2,5%). La realización de ETE estuvo indicada en cinco pacientes. En el análisis bivariado el manejo inadecuado de los hemocultivos de control, el ETT y el ETE se relacionaron con la mortalidad [10/83,3% de pacientes que fallecieron con manejo inadecuado de estas variables vs 2/16,7% de pacientes que fallecieron con manejo adecuado de estas variables; RR 6,6, IC 95%: 1,2-36,2; p<0,02] en los pacientes con bacteriemia. 5. FACTORES RELACIONADOS CON EL PRONÓSTICO DE LA INFECCIÓN INVASORA POR SARM Se realizó un análisis bivariante de los factores de riesgo relacionados con pronóstico de la infección analizando específicamente la mortalidad, la curación clínica y microbiológica y la morbilidad definida como infección persistente e infección recurrente. Se realizó un análisis multivariante de las variables que mostraron asociación significativa con la mortalidad y la ausencia de curación clínica en el análisis bivariado, incluyendo también las variables con relevancia clínica. 5.1. Factores de riesgo relacionados con la mortalidad V. Resultados 132 Fallecieron 25 pacientes (28,7%) con infección invasora por SARM. De ellos, en 16 (64%) se consideró que la causa del fallecimiento fue la infección, sin otra circunstancia clínica que se identificara como causa de la muerte. Se llevó a cabo un análisis bivariante para determinar la relación entre las características demográficas, las enfermedades crónicas basales, la comorbilidad basal, las características predisponentes adquiridas, los procedimientos invasivos, las características y el tratamiento de la infección y la mortalidad (tablas 50, 51 y 52). Entre las características demográficas la edad se relacionó con la mortalidad (tabla 50). Así mismo, las características predisponentes adquiridas que se relacionaron con la mortalidad fueron estar hospitalizado en UCI en el momento de la infección, ser portador de un CEV central transitorio y de un catéter urinario transitorio y la necesidad de VMI (tabla 51). Respecto a las características de la infección, la gravedad de la misma determinadas como la presentación con sepsis grave o shock séptico y el puntuar igual o más de 3 puntos en el Índice de Pitt también mostraron asociación significativa con la mortalidad (tabla 52). En cuanto al tratamiento de la infección, la dosis inadecuada del TAD 1 y del TAD 2, la duración en días del TAD 1 y la duración global en días del TAD también se relacionaron con la mortalidad (tabla 52). Las variables que no estuvieron representadas en alguno de los grupos no fueron analizadas. De este modo, ninguno de los pacientes que fallecieron recibieron tratamiento periódico con hemodiálisis, padecieron una neoplasia hematológica, TPH, infección por el VIH ni portaron una prótesis endovascular, un CEV central permanente, una prótesis ortopédica ni una SV permanente. Ninguna de estas variables fueron analizadas. En el análisis multivariante de las características basales, clínicas y de tratamiento relacionadas con la mortalidad, puntuar igual o más de 3 en el índice de V. Resultados 133 Pitt y haber recibido dosis inadecuada de TAD 1 se relacionaron de forma independiente con la mortalidad (tabla 53). Tabla 50. Factores de riesgo relacionados con la mortalidad. Análisis bivariante de las características demográficas, las enfermedades crónicas basales y la comorbilidad (N= 87). Variables Total cohorte N= 87 (100%) Exitus N=25 (28,7%) No exitus N= 62 (71,3%) RR (IC 95%) p Edad mediana de años (RIQ) 64 52-75 70 57-76 62 50-69 - 0,05 Sexo mujer 38 (43,7) 8 (32) 30 (48,4) 0,5 (0,1-1,3) 0,1 Nacionalidad diferente a española 6 (6,9) 1 (16,7) 5 (83,3) 0,5(0,05-4,2) 0,4 Residencia diferente a domicilio particular 16 (18,4) 3 (18,8) 13 (81,3) 0,5 (0,1-1,9) 0,3 Alguna patología crónica 58 (66,7) 17 (29,3) 41 (70,7) 1 (0,4-2,9) 0,8 DM 23 (26,4) 6 (26,1) 17 (73,9) 0,8 (0,2-2,4) 0,7 EPOC 15 (17,2) 5 (33,3) 10 (66,7) 1,3 (0,3-4,2) 0,6 Cirrosis 8 (9,2) 2 (25) 6 (75) 0,8(0,1-4,3) 0,8 Neoplasia sólida 9 (10,3) 4 (44,4) 5 (55,6) 2,1 (0,5-8,8) 0,2 TOS 2 (2,3) 1 (50) 1 (50) 2,5 (0,1-42) 0,5 Demencia 14 (16,1) 4 (28,6) 10 (71,4) 0,9 (0,2-3,5) 0,9 Neutropenia 3 (3,4) 1 (33,3) 2 (66,7) 1,2 (0,1-14,4) 0,8 Alguna comorbilidad 53 (60,9) 16 (30,2) 37 (69,8) 1,2 (0,4-3,1) 0,7 Comorbilidad alta 40 (46) 14 (35) 26 (65) 1,7(0,6-4,4) 0,2 RIQ: rango intercuartílico; DM: diabetes mellitus; EPOC: enfermedad pulmonar obstructiva crónica; TOS: trasplante de órgano sólido; Comorbilidad: índice de Charlson ≥ 2 puntos; Comorbilidad alta: índice de Charlson > 3 puntos. Tabla 51. Factores de riesgo relacionados con la mortalidad. Análisis bivariante de las características predisponentes adquiridas y los procedimientos invasivos (N= 87). Variables Total cohorte N= 87 (100%) Exitus N=25 (27,2%) No exitus N= 67 (72,8%) RR (IC 95%) p V. Resultados 134 Algún factor predisponente 82 (94,3) 23 (28) 59 (72) 0,5 (0,09-3,7) 0,5 Mediana de días de ingreso (RIQ) 21 12-51 20 12-60 26 11-51 - 0,8 Ingreso en UCI 25 (28,7) 12 (48) 13 (52) 1,6 (1,007-6,9) 0,04 CEV central transitorio 33 (37,9) 15 (45,5) 18 (54,5) 3,6 (1,3-9,6) 0,007 Prótesis valvular 3 (3,4) 1 (33,3) 2 (66,7) 1,2 (0,1-14,4) 0,8 Marcapasos ó DAI 4 (4,6) 2 (50) 2 (50) 2,6 (0,3-19,6) 0,3 SV transitoria 43 (49,4) 18 (41,9) 25 (58,1) 3,8 (1,3-10,4) 0,007 VMI 29 (33,3) 13 (44,8) 16 (55,2) 3,1 (1,1-8,2) 0,01 Nutrición parenteral 4 (4,6) 2 (50) 2 (50) 2,6 (0,3-19,6) 0,3 TA 30 días previos 37 (42,5) 9 (24,3) 28 (75,7) 0,6 (0,2-1,7) 0,4 Ingreso 1 año previo 45 (51,7) 12 (26,7) 33 (73,3) 0,8 (0,3-2) 0,6 Ingreso en UCI 1 mes previo 37 (42,5) 14 (37,8) 23 (62,2) 2,1 (0,8-5,5) 0,1 Cirugía 1 mes previo 31 (35,6) 11 (33,3) 22 (66,7) 1,6 (0,6-4,2) 0,3 RIQ: rango intercuartílico; UCI: unidad de cuidados intensivos; CEV: catéter endovascular; DAI: desfibrilador automático implantable; SV: sonda vesical; VMI: ventilación mecánica invasiva; TA: tratamiento antimicrobiano. Tabla 52. Factores de riesgo relacionados con la mortalidad. Análisis bivariante de las características de la infección, el tratamiento antimicrobiano y las medidas terapéuticas no farmacológicas (N= 87). Variables Total cohorte N= 87 (100%) Exitus N=25 (27,2%) No exitus N= 67 (72,8%) RR (IC 95%) p Adquisición nosocomial 52 (59,8) 18 (34,6) 34 (65,4) 2,1 (0,7-5,7) 0,1 Sepsis grave o shock séptico 39 (44,8) 20 (51,3) 19 (48,7) 9 (2,9-27,7) 0,0001 Índice de Pitt ≥ 3 puntos 19 (21,8) 10 (52,6) 9 (47,4) 3,9 (1,3-11,4) 0,009 CMI ≥ 1,5 mg/dl 35 (40,2) 11 (31,4) 24 (68,6) 1,2 (0,4-3,1) 0,8 TAE no recibido 15 (17,2) 3 (20) 13 (80) 0,5 (0,1-2,2) 0,4 TAE inadecuado 46 (52,9) 14 (30,4) 32 (69,6) 1,1 (0,4-3) 0,7 TAE inapropiado 70 (80,5) 20 (28,6) 50 (71,4) 0,9 (0,2-3) 0,9 Mediana de días de TAE (RIQ) 3 (2-6) N=74 3 (2-7) 3 (2-6) - 0,5 V. Resultados 135 TAD no recibido 2 (2,3) 2 (100 ) 0 0,2 (0,1-0,3) 0,02 TAD inadecuado 28 (32,2) 8 (28,6) 20 (71,4) 0,9 (0,3-2,6) 0,9 Dosis inadecuada de TAD 1 9 (10,6) N=85 5 (55,6) 4 (44,4) 4 (0,9-16,6) 0,04 Dosis inadecuada de TAD 2 6 (25) N=24 3 (50) 3 (50) 17(1,2-223,1) 0,0 1 TAD inapropiado 14 (16,1) 4 (28,6) 10 (71,4) 0,9 (0,2-3,5) 0,9 Dosis inadecuada de TAD apropiado 12 (17,4) N= 73 5 (41,7) 7 (58,3) 0,4 (0,1-1,7) 0,2 Mediana de días desde resultados del cultivo a inicio TAD (RIQ) 0 0-1 N=85 0 0-1 0 0-1 - 0,09 Mediana de días de TAD 1 (RIQ) 11 4-15 (N=85) 6 3-13 12 5-17 - 0,03 Mediana de días de TAD 2 (RIQ) 7 3-13 (N=85) 4 2-18 7 2-28 0,5 Mediana de días de duración TAD (RIQ) 14 11-18 N=85 12 4-14 16 13-20 - 0,0001 Medidas no farmacológicas inadecuadas 24 (27,9) 9 (36) 16 (64) 1,7 (0,6-4,8) 0,1 Mediana de días hasta curación microbiológica (RIQ) 6 4-11 N=53 5 4-11 6 4-12 . 0,9 TAE: tratamiento antimicrobiano empírico; TAD: tratamiento antimicrobiano dirigido. TA inapropiada: sin actividad frente a SARM; TA apropiada: con actividad frente a SARM; TA inadecuada: no sigue las recomendaciones vigentes; TA adecuada: sigue las recomendaciones vigentes; RIQ: rango intercuartílico. Tabla 53. Factores de riesgo relacionados con la mortalidad. Análisis multivariante. Variables p RR IC (95%) Dosis inadecuada TAD 1 0,02 5,6 1,2-25,6 Índice de Pitt ≥ 3 puntos 0,03 3,5 1,1-11,2 Ingreso en UCI 0,1 2,4 0,8-7,3 5.2. Factores de riesgo relacionados con la curación clínica El 19,5% (n=13) de los pacientes no cumplieron criterios de curación clínica. Se analizaron los factores relacionados con la ausencia curación clínica mediante el análisis bivariante de las características demográficas, las enfermedades crónicas basales, la comorbilidad basal, las características predisponentes adquiridas, los V. Resultados 136 procedimientos invasivos, las características y el tratamiento de la infección (tablas 54 55 y 56). Entre las características demográficas se encontró que la edad se relacionó con la ausencia de curación clínica (tabla 54). No hubo relación entre los factores predisponentes adquiridos y los procedimientos invasivos con la ausencia de curación clínica (tabla 55). En cuanto a las características de la infección, la presentación clínica grave (sepsis grave y shock séptico), el puntuar igual o más de 3 en el índice de Pitt también se relacionaron con la ausencia de curación clínica (tabla 56). Respecto al tratamiento de la infección el no recibir TAD, el TAD inapropiado, la dosis inadecuada del TAD 1 y TAD 2 y la mediana de días de duración de TAD se relacionaron con la ausencia de curación clínica (tabla 56). Las variables que no estuvieron representadas en algunos de los grupos no fueron analizadas. De esta manera, de los pacientes de la cohorte que no presentaron curación clínica ninguno seguía tratamiento con hemodiálisis, padecía neoplasia hematológica, TPH ni infección por el VIH, portaba un CEV central permanente, prótesis ortopédica o SV permanente y estas variables no fueron analizadas. El índice de Pitt igual o mayor a 3 puntos y la dosis inadecuada de TAD 1 se relacionaron de forma independiente con la curación clínica en el análisis multivariante (tabla 57). Tabla 54. Factores de riesgo relacionados con la ausencia de curación clínica. Análisis bivariante de las características demográficas, las enfermedades crónicas basales y la comorbilidad basal (N= 87). Variables Total cohorte N= 87 (100%) No curación clínica N= 18 (20,7%) Curación clínica N= 69 (79,3%) RR (IC 95%) p Edad mediana de años (RIQ) 64(52-75) 75(60-78) 63(51-69) - 0,01 Sexo mujer 38 (43,7) 5 (13,2) 33 (86,8) 0,4 (0,1-1,3) 0,1 Residencia diferente a domicilio particular 16 (18,4) 3 (18,8) 13 (81,2) 0,8 (0,2-3,4) 0,8 V. Resultados 137 Alguna patología crónica 58 (66,7) 13 (22,4) 45 (77,6) 1,3 (0,4-4,3) 0,5 DM 23 (26,4) 5 (21,7) 18 (78,3) 1,1 (0,3-3,4) 0,8 EPOC 15 (17,2) 5 (33,3) 10 (66,7) 2,2 (0,6-7,7) 0,1 Cirrosis 8 (9,2) 1 (12,5) 7 (87,5) 0,5 (0,06-4,5) 0,5 Neoplasia sólida 9 (10,3) 2 (22,2) 7 (77,8) 1,1 (0,2-5,8) 0,9 TOS 2 (2,3) 1 (50) 1(50) 4 (0,2-67,2) 0,3 Demencia 14 (16,1) 4 (28,6) 10 (71,4) 1,6 (0,4-6,1) 0,4 Neutropenia 3 (3,4) 1 (33,3) 2 (66,7) 1,9 (0,1-23) 0,5 Alguna comorbilidad 53 (60,9) 11 (20,8) 42 (79,2) 1 (0,3-2,9) 0,9 Comorbilidad alta 40 (46) 10 (25) 30 (75) 1,6 (0,5-4,6) 0,3 RIQ: rango intercuartílico; DM: diabetes mellitus; EPOC: enfermedad pulmonar obstructiva crónica; TOS: trasplante de órgano sólido; VIH: infección por el VIH; Comorbilidad: índice de Charlson ≥ 2 puntos; Comorbilidad alta: índice de Charlson > 3 puntos. Tabla 55. Factores de riesgo relacionados con la ausencia de curación clínica. Análisis bivariante de las características predisponentes adquiridas y los procedimientos invasivos (N= 87). Variables Total cohorte N= 87 No curación clínica N= 18 (20,7%) Curación clínica N= 69 (79,3%) RR (IC 95%) p Algún factor predisponente 82 (94,3) 16 (18,3) 71 (81,7) 0,3 (0,05-2,3) 0,2 Mediana de días de ingreso (RIQ) 21 12-51 22 9-35 25 12-51 - 0,1 Ingreso en UCI 28 (32,2) 8 (28,6) 20 (71,4) 1,9 (0,6-5,6) 0,2 CEV central transitorio 33 (37,9) 10 (30,3) 23 (69,7) 2,5 (0,8-7,1) 0,08 Prótesis valvular 3 (3,4) 1 (33,3) 2 (66,7) 1,9 (0,1-23) 0,5 Prótesis endovascular 2 (2,2) 0 2 (100) 0,8 (0,7-0,8) 0,6 Marcapasos ó DAI 4 (4,3) 2 (50) 2 (50) 4,1 (0,5-32) 0,1 SV transitoria 43 (49,4) 12 (27,9) 31 (72,1) 2,4 (0,8-7,2) 0,1 VMI 29 (33,3) 8 (27,6) 21 (72,4) 1,8 (0,6-5,2) 0,2 Nutrición parenteral 4 (4,3) 2 (50) 2 (50) 4,1 (0,5-32) 0,1 TA 30 días previos 37 (42,5) 6 (16,2) 31 (83,8) 0,6 (0,2-1,8) 0,3 Ingreso hospitalario un año previo 45 (51,7) 10 (22,2) 35 (77,8) 1,2 (0,4-3,4) 0,7 Ingreso en UCI un mes previo 37 (42,5) 9 (24,3) 28 (75,7) 1,4 (0,5-4,1) 0,4 Cirugía un mes previo 31 (35,6) 8 (25,8) 23 (74,2) 1,6 (0,5-4,5) 0,3 V. Resultados 144 Demencia 11 (13,6) 1 (7,7) 10 (90,9) 0,4(0,05-4,1) 0,6 Neutropenia 2 (2,5) 0 2(100) 0,8 (0,7-0,9) 0,7 VIH 3 (3,7) 1 (33,3) 2 (66,7) 2,7(0,2-32,7) 0,4 Comorbilidad 49 (60,5) 6 (12,2) 43 (87,8) 0,4(0,1-1,6) 0,2 Comorbilidad alta 36 (44,4) 5 (13,9) 31 (86,1) 0,7 (0,2-2,5) 0,6 RIQ: rango intercuartílico; DM: diabetes mellitus; EPOC: enfermedad pulmonar obstructiva crónica; TOS: trasplante de órgano sólido; TPH: trasplante progenitores hematopoyéticos; VIH: infección por el VIH; Comorbilidad: índice de Charlson ≥ 2 puntos; Comorbilidad alta: índice de Charlson > 3 puntos. Tabla 62. Factores de riesgo relacionados con la infección persistente. Análisis bivariante de las características predisponentes adquiridas y los procedimientos invasivos (n=81). Variables Total cohorte N= 81 Infección persistente N=14 (17,2%) No infección persistente N= 67 (82,8%) RR (IC 95%) p Algún factor predisponente 77 (95,1) 11(14,3) 66 (85,7) 0,1(0,02-1,3) 0,1 Mediana de días de ingreso (RIQ) 25 (13-51) 50 (14-70) 22,5 (12-49) - 0,2 Ingreso en UCI 26 (32,1) 5 (19,2) 21 (80,8) 1,3 (0,4-4,7) 0,5 CEV central transitorio 32 (39,5) 7 (21,9) 25 (78,1) 2 (0,6-6,6) 0,2 CEV central permanente 9 (11,1) 1 (11,1) 8 (88,9) 0,6 (0,07-5,4) 1 Prótesis valvular 3 (3,7) 1 (33,3) 2 (66,7) 2,7(0,2-32,7) 0,4 Prótesis endovascular 2 (2,5) 0 2 (100) 0,8 (0,7-0,9) 0,7 Marcapasos ó DAI 4 (4,9) 0 4 (100) 0,8 (0,7-0,9) 0,4 Prótesis ortopédica 2 (2,5) 0 2 (100) 0,8 (0,7-0,9) 0,7 SV transitoria 41 (50,6) 7 (17,1) 34 (82,9) 1,1 (0,3-3,8) 0,6 SV permanente 2 (2,5) 0 2 (100) 0,8 (0,7-0,9) 0,7 VMI 28 (34,6) 5 (38,5) 23 (82,1) 1,2 (0,3-4,1) 0,7 Nutrición parenteral 4 (4,9) 1 (25) 3 (75) 1,8(0,1-18,8) 0,5 TA 30 días previos 34 (42) 4 (11,8) 30 (88,2) 0,5(0,1-2) 0,5 Ingreso hospitalario un año previo 42 (51,9) 6 (14,3) 36 (85,7) 0,7(0,2-2,5) 0,6 Ingreso en UCI un mes previo 35 (42,4) 8 (22,9) 27 (77,1) 2,4(0,7-8,2) 0,1 Cirugía un mes antes 30 (37) 8 (26,7) 22 (73,3) 3,3(0,9-11,4) 0,06 RIQ: rango intercuartílico; UCI: unidad de cuidados intensivos; CEV: catéter endovascular; DAI: desfibrilador automático implantable; SV: sonda vesical; VMI: ventilación mecánica invasiva; TA: tratamiento antimicrobiano. V. Resultados 145 Tabla 63. Factores de riesgo relacionados con la infección persistente. Análisis bivariante de las características de la infección, el tratamiento antimicrobiano y las medidas terapéuticas no farmacológicas (N= 81). Variables Total cohorte N= 81 Infección persistente N=14 (17,2%) No infección persistente N= 67 (82,8%) RR (IC 95%) p Adquisición nosocomial 50 (61,7) 10 (20) 40 (80) 2,3 (0,5-9,2) 0,2 Sepsis grave o shock séptico 34 (42) 7 (20,6) 27 (79,4) 1,7 (0,5-5,8) 0,3 Índice de Pitt ≥1 3 puntos 18 (22,2) 4(22,2) 14 (77,8) 1,7(0,4-6,3) 0,4 CMI ≥ 1,5 mg/dl 31 (38,3) 3 (9,7) 28 (90,3) 0,4 (0,1-1,6) 0,4 TAE no recibido 14 (17,3) 1 (7,1) 13 (92,9) 0,3(0,04-2,9) 0,4 TAE inadecuado 43 (53,1) 7 (16,3) 36 (83,7) 0,9 (0,3-3,4) 0,8 TAE inapropiado 66 (81,5) 9 (13,6) 57 (86,4) 0,4 (0,1-1,6) 0,2 Mediana de días TAE (RIQ) 3 2-6 N=67 4 2-6 3 2-6 - 0,6 TAD no recibida 1 (1,2) 0 1 (100) 0,8 (0,7-0,9) 0, 8 TAD inadecuado 25 (30,9) 1 (4) 24 (96) 0,1(0,01-1,2) 0,05 Dosis TAD1 inadecuada 8 (10) N=80 1 (12,5) 7 (87,5) 0,7 (0,8-6,3) 1 Dosis TAD2 inadecuada 5 (21,7) N=23 0 5 (100) 0,7 (0,5-0,9) 0, 2 TAD inapropiado 12 (14,8) 1 (8,3) 11 (91,7) 0,4 (0,05-3,6) 0, 6 Dosis TAD apropiado inadecuada 12 (17,4) N= 69 5 (41,7) 7 (58,3) 5,1 (1,2-20,5) 0, 0 2 Mediana de días desde resultados del cultivo a TAD (RIQ) 0 0-1 N=80 1 0-2 0 0-1 - 0,002 Mediana días TAD1 (RIQ) 11 5-16 N=80 14 5-18 11 4-15 - 0,6 Mediana días TAD2 (RIQ) 7 3-14 N=23 13 7-18 5 2-13 - 0,08 Mediana de días TAD (RIQ) 14 12-18 N=80 18 14-24 14 12-18 - 0,03 Medidas no farmacológicas inadecuadas 21 (25) 2 (9,5) 19 (90,5) 1,5(0,2-9,1) 0,6 V. Resultados 146 Mediana de días hasta curación microbiológica(RIQ) 6 (4-11) N=53 12 (10-25) 5 (3-9) - 0,001 RIQ: rango intercuartílico; SNC; sistema nervioso central; TAE: tratamiento antimicrobiano empírico; TAD: tratamiento antimicrobiano dirigido; TA inapropiada: sin actividad frente a SARM; TA apropiada: con actividad frente a SARM; TA inadecuada: no sigue las recomendaciones vigentes; TA adecuada: sigue las recomendaciones vigentes. 5.5. Factores de riesgo relacionados con la recidiva de la infección El 6,9% (n=6) de los pacientes presentaron recidiva de la infección. Se analizaron los factores relacionados con la presencia de recidiva de la infección mediante el análisis bivariante de las características demográficas, las enfermedades crónicas basales, la comorbilidad basal, las características predisponentes adquiridas, los procedimientos invasivos y las características y el tratamiento de la infección (tablas 65-67). No hubo relación entre la recidiva de la infección y las características demográficas, las enfermedades crónicas y comorbilidad basal, los factores predisponentes adquiridos, los procedimientos invasivos y las características de la infección (tablas 65-67). En cuanto al tratamiento de la infección los días desde el resultado del cultivo al inicio del TAD y la duración del TAD se relacionaron con la recidiva de la infección (tabla 67). Tabla 64. Factores de riesgo relacionados con la recidiva de la infección. Análisis bivariante de las características demográficas, las enfermedades crónicas y la comorbilidad (N= 84). Variables Total cohorte N= 84 Recidiva de la infección N=6 (7,1%) No recidiva de la infección N= 78 (92,8%) RR (IC 95%) p Edad mediana de años (RIQ) 64 (52-71) 56 (47-65) 64 (51-75) - 0,2 Sexo mujer 37 (44) 2 (5,4) 35 (94,6) 0,6 (0,1-3,5) 0,6 Nacionalidad diferente a 6 (7,1) 0 6 (100) 0,9 (0,8-0,9) 0,6 V. Resultados 147 española Residencia diferente a domicilio particular 16 (19) 0 16 (100) 0,9 (0,8-0,9) 0, 2 Patología crónica 55(65,5) 3 (5,5) 52 (94,5) 0,5(0,09-2,6) 0, 4 DM 22(26,2) 3 (13,6) 19 (86,4) 3,1 (0,5-16,6) 0,1 EPOC 15(17,9) 1 (6,7) 14 (92,8) 0, 9(0,09-8,4) 1 Cirrosis 8(9,5) 0 8 (100) 0,9 (0,8-0,9) 0,5 Neoplasia sólida 8(9,5) 1 (12,5) 7 (87,5) 2 (0,2-19,8) 0,4 Neoplasia hematológica 2 (2,4) 0 2 (100) 0,8 (0,8-0,9) 0,8 TOS 2 (2,4) 0 2 (100) 0,8 (0,8-0,9) 0,8 TPH 1 (1,2) 0 1 (100) 0,9 (0,8-0,9) 0,9 Hemodiálisis 9 (10,7) 2 (22,2) 7 (77,8) 5 (0,7-32,7) 0,1 Demencia 12(14,3) 0 13 (100) 0,9 (0,8-0,9) 0,3 Neutropenia 2 (2,4) 0 2 (100) 0,9 (0,8-0,9) 0,8 VIH 4 (4,8) 0 4 (100) 0,9 (0,8-0,9) 0,7 Comorbilidad 51(60,7) 3 (5,9) 48 (94,1) 0,6 (0,1-3,3) 0,6 Comorbilidad alta 38(45,2) 3 (7,9) 35 (92,1) 1,2 (0,2-6,4) 1 RIQ: rango intercuartílico; DM: diabetes mellitus; EPOC: enfermedad pulmonar obstructiva crónica; TOS: trasplante de órgano sólido; TPH: trasplante de progenitores hematopoyéticos; VIH: infección por el VIH; Comorbilidad: índice de Charlson ≥ 2 puntos; Comorbilidad alta: índice de Charlson > 3 puntos. Tabla 65. Factores de riesgo relacionados con la recidiva de la infección Análisis bivariante de las características predisponentes adquiridas y los procedimientos invasivos (N= 84). Variables Total cohorte N= 84 Recidiva de la infección N=6 (7,1%) No recidiva de la infección N= 78 (92,8%) RR (IC 95%) p Algún factor predisponente 80 (95,2) 6 (7,5) 74 (92,5) 1 (1,01-1,1) 0,7 Mediana de días de ingreso (RIQ) 20 (12-51) 31,5 (9-93) 22,5 (12-51) - 0, 9 Ingreso en UCI 27(32,1) 3 (11,1) 24 (88,9) 2,2(0,4-11,9) 0,3 CEV central transitorio 32(38,1) 2 (6,3) 30 (93,7) 0,8 (0,1-4,6) 1 CEV central permanente 9 (10,7) 2 (22,2) 7 (77,8) 5 (0,7-32,7) 0,1 V. Resultados 148 Prótesis valvular 3 (3,6) 0 3 (100) 0,9(0,8-0,9) 0, 7 Prótesis endovascular 2 (2,4) 0 2 (100) 0,9(0,8-0,9) 0,8 Marcapasos ó DAI 4 (4,8) 0 4 (100) 0,9 (0,8-0,9) 0,7 Prótesis ortopédica 2 (2,4) 1 (50) 1 (50) 15,4 (0,8- 284,3) 0,1 SV transitoria 42 (50) 2 (4,8) 40 (95,2) 0,4(0,08-2,7) 0,6 SV permanente 2 (2,4) 0 2 (100) 0,9 (0,8-0,9) 0,8 VMI 28(33,3) 3 (10,7) 25 (89,3) 2,1 (0,3-11,2) 0,3 Nutrición parenteral 4 (4,8) 0 4 (100) 0,9 (0,8-0,9) 0,7 TA 30 días previos 35(41,7) 3 (8,6) 32 (91,4) 1,4 (0,2-7,5) 0,6 Ingreso hospitalario 1 año previo 44(52,4) 4 (9,1) 40 (90,9) 1,9 (0,3-10,9) 0,6 Ingreso en UCI un mes previo 35(41,7) 3 (8,6) 32 (91,4) 1,4 (0,2-7,5) 0,6 Cirugía un mes previo 30(35,7) 3 (10) 27 (90) 1,8 (0,3-10) 0,6 RIQ: rango intercuartílico; UCI: unidad de cuidados intensivos; CEV: catéter endovascular; DAI: desfibrilador automático implantable; SV: sonda vesical; VMI: ventilación mecánica invasiva; TA: tratamiento antimicrobiano. Tabla 66. Factores de riesgo relacionados con la recidiva de la infección. Análisis bivariante de las características de la infección, el tratamiento antimicrobiano y las medidas terapéuticas no farmacológicas (N= 84). Variables Total cohorte N= 84 Recidiva de la infección N=6 (7,1%) No recidiva de la infección N= 78(92,8%) RR (IC 95%) p Adquisición nosocomial 51 (60,7) 4 (7,8) 47 (92,2) 1,3 (0,2-7,6) 1 Sepsis grave o shock séptico 36(42,9) 2 (5,6) 34 (94,4) 0,6 (0,1-3,7) 0,6 Índice de Pitt ≥ 3 puntos 18(21,4) 2 (11,1) 16 (88,9) 1,9(0,3-11,5) 0,6 CMI ≥ 1,5 mg/dl 34(40,5) 1 (2,9) 33 (97,1) 0,2(0,03-2,4) 0,2 TAE no recibido 14(16,7) 1 (7,1) 13 (92,9) 1 (0,1-9,2) 1 TAE inadecuado 43(51,2) 3 (7) 40 (93) 0,9 (0,1-5) 1 TAE inapropiado 68 (81) 4 (5,9) 64 (94,1) 0,4(0,07-2,6) 0, 3 V. Resultados 149 Mediana de días TAE (RIQ) 3 (2-6) N=70 2 (2-3) 3 (2-7) - 0, 2 TAD no recibido 1 (1,2) 0 1 (100) 0,9 (0,8-0,9) 0, 9 TAD inadecuado 26 (31) 0 26 (100) 0,8(0,8-0,9) 0, 1 Dosis TAD1 inadecuada 9 (10,8) N=83 0 9 (100) 0,9 (0,8-0,9) 0, 4 Dosis TAD2 inadecuada 6 (25) N=24 0 6 (100) 0,9 (0,8-1) 0, 7 TAD inapropiado 13(15,5) 0 13 (100) 0,9 (0,8-0,9) 0, 3 Dosis inadecuada TAD apropiado 12(16,9) N= 71 1 (8,3) 11 (91,7) 1 (0,1-9,5) 1 Mediana de días desde resultados del cultivo a TAD (RIQ) 0 0-1 N=83 0 0-1 0 0-0,25 - 0,3 Mediana de días TAD1 (RIQ) 11 2-30 N= 83 14 13-21 10 4-15 - 0,05 Mediana de días TAD2 (RIQ) 7 3-13 N= 24 10 N=1 7 3-13 - 0,08 Mediana de días TAD (RIQ) 14 11-18 N=83 16,5 14-26 14 11-18 - 0,07 Medidas no farmacológicas inadecuadas 21 (25) 2 (9,5) 19 (90,5) 1,5 (0,2-9,1) 0, 6 Mediana de días hasta curación microbiológica (RIQ) 6 4-11 (N=53) 9,5 2-16 6 4-11 - 0, 6 TAE: tratamiento antimicrobiano empírico; TAD: tratamiento antimicrobiano dirigido; TA inapropiada: sin actividad frente a SARM; TA apropiada: con actividad frente a SARM; TA inadecuada: no sigue las recomendaciones vigentes; TA adecuada: sigue las recomendaciones vigentes; RIQ: rango intercuartílico. . 5.6. Factores relacionados con el pronóstico en los pacientes que recibieron vancomicina. El 43,6% (n=38) de los pacientes tratados recibieron vancomicina. Se analizaron los factores relacionados con la mortalidad, la presencia de infección persistente y la recidiva de la infección en los pacientes tratados con vancomicina mediante el análisis bivariante de la CMI de vancomicina (estratificada en menor de 1,5 mg/dl y mayor o V. Resultados 150 igual a 1,5 mg/dl), el inadecuado manejo global de todas las recomendaciones, de la dosis de carga, de las dosis siguientes a la de carga, de la duración de la perfusión y la ausencia de monitorización de niveles plasmáticos y ajuste del tratamiento en función de la CMI (tablas 68-72). No se encontró relación significativa entre las variables de manejo de la vancomicina y la morbimortalidad de los pacientes tratados con vancomicina. En todos los pacientes de la cohorte se monitorizó la función renal y se ajustó la dosis de vancomicina en función de la misma. Tabla 67. Factores relacionados con la mortalidad en pacientes tratados con vancomicina (n=38). Variable Total cohorte N= 38 Exitus N=9 (23,7%) No exitus N= 29 (76,3%) RR (IC 95%) p CMI ≥ 1,5 µg/ml 12 (31,6) 5 (41,7) 7 (58,3) 3,9 (0,8-18,8) 0,08 Manejo global inadecuado 31 (81,6) 8 (25,8) 23(74,2) 0,8(0,1-5,4) 1 Manejo inadecuado de la dosis de carga 19 (50) 6 (31,5) 13 (68,5) 0,8(0,1-3,6) 1 Dosis inadecuada 28 (73,7) 9 (32,1) 19(67,9) 4,2 (0,4-38,9) 0,2 Duración de la perfusión inadecuada 6 (15,8) 3 (50) 3 (50) 3,5 (0,5-21,7) 0,3 Ausencia de monitorización de niveles plasmáticos 22 (57,9) 5 (22,7) 17(77,3) 0,6(0,1-2,7) 0,7 Ausencia de ajuste por CMI 13 (34,2) 4 (30,8) 9 (69,2) 1,4(0,3-6,2) 0,7 CMI: concentración mínima inhibitoria; µg/ml: microgramos/mililitro. Tabla 68. Factores relacionados con la curación clínica en pacientes tratados con vancomicina (n=38). Variable Total cohorte N= 38 No curación clínica N= 8 (21,1%) Curación clínica N=30 (78,9%) RR (IC 95%) p V. Resultados 151 CMI ≥ 1,5 µg/ml 12 (31,6) 4 (33,3) 8 (66,7) 2,7 (0,5-13,8) 0,2 Manejo global inadecuado 31(81,6) 7 (22,6) 24(77,4) 1,7(0,1-17) 1 Manejo inadecuado de la dosis de carga 19 (50) 6 (31,5) 13 (68,5) 2(0,3-11,6) 0,6 Dosis inadecuada 28 (73,7) 8 (28,6) 20(71,4) 1,4 (1,1-1,7) 0,06 Duración de la perfusión inadecuada 6 (15,8) 3 (50) 3 (50) 5,4 (0,8-34,8) 0,09 Ausencia de monitorización de niveles plasmáticos 22 (57,9) 5 (22,7) 17(77,3) 1,2(0,2-6,3) 1 Ausencia de ajuste por CMI 13 (34,2) 3 (23,1) 10(76,9) 1,2(0,2-6) 1 CMI: concentración mínima inhibitoria; µg/ml: microgramos/mililitro. Tabla 69. Factores relacionados con la curación microbiológica en pacientes tratados con vancomicina (n=38). Variable Total cohorte N= 27 No curación microbiológica N= 3(11,5%) Curación microbiológica N=23(88,5%) RR (IC 95%) p CMI ≥ 1,5 µg/ml 7(25,9) 1 (14,3) 6 (85,7) 1,4(0,1-18,6) 0,6 Manejo global inadecuado 20(74,1) 3 (15) 17(85) 1,1(0,9-1,4) 0,3 Manejo inadecuado de la dosis de carga 19 (50) 3 (15,7) 16 (84,3) 1,2(0,9-1,5) 0,2 Dosis inadecuada 18 (66,7) 3 (16,7) 15(83,3) 1,2 (0,9-1,4) 0,2 Duración de la perfusión inadecuada 5 (15,8) 2 (40) 3 (60) 14(0,9-205,8) 0,0 7 Ausencia de monitorización de niveles 14 (51,9) 2 (14,3) 12(85,7) 2(0,1-25,1) 1 Ausencia de ajuste por CMI 7 (25,9) 1 (14,3) 6(85,7) 1,5(0,1-19,6) 1 CMI: concentración mínima inhibitoria; µg/ml: microgramos/mililitro. Tabla 70. Factores relacionados con la infección persistente en pacientes tratados con vancomicina (n=36). Variable Total cohorte N= 36 Infección persistente N=8 (22,2%) No infección persistente N=28 RR (IC 95%) p V. Resultados 152 (77,8%) CMI ≥ 1,5 µg/ml 11 (30,6) 1 (9,1) 10(90,9) 0,2 (0,02-2,3) 0,2 Manejo global inadecuado 29 (80,6) 7 (24,1) 22 (75,9) 1,9 (0,1-18,6) 1 Manejo inadecuado de la dosis de carga 19 (50) 5 (26,3) 14 (73,7) 0,7 (0,1-4) 1 Dosis inadecuada 26 (72,2) 6 (23,1) 20 (76,9) 1,2 (0,1-7,2) 1 Duración de la perfusión inadecuada 6 (16,7) 3 (50) 3 (50) 5 (0,7-32,3) 0,1 Ausencia de monitorización de niveles 21 (58,3) 3 (14,3) 18 (85,7) 0,3(0,06-1,6) 0,2 Ausencia de ajuste por CMI 13 (36,1) 1 (7,7) 12 (92,3) 0,1(0,02-1,7) 0,2 CMI: concentración mínima inhibitoria; µg/ml: microgramos/mililitro. Tabla 71. Factores relacionados con la recidiva de la infección en pacientes tratados con vancomicina (n=37). Variable Total cohorte N= 37 Recidiva de la infección N=3 (8,1%) No recidiva de la infección N=34 (91,9%) RR (IC 95%) p CMI ≥ 1,5 µg/ml 12 (32,4) 1 (8,3) 11(91,7) 1 (0,08-12,8) 0,7 Manejo global inadecuado 30 (81,1) 2 (6,7) 28(93,3) 0,4(0,03-5,5) 0,4 Manejo inadecuado de todas las variables excepto la dosis de carga 24 (64,9) 2 (8,3) 22(91,7) 1 (0,08-13,3) 1 Dosis inadecuada 27 (73) 2 (7,4) 25(92,6) 0,7 (0,05-8,9) 1 Duración de la perfusión inadecuada 6 (16,2) 0 6 (100) 0,9 (0,8-1) 0,5 Ausencia de monitorización de niveles 21 (56,8) 2 (9,5) 19(90,5) 1,5 (0,1-19,1) 1 Ausencia de ajuste por CMI 13 (35,1) 1 (7,7) 12(92,3) 0,9 (0,07-11,1) 1 CMI: concentración mínima inhibitoria; µg/ml: microgramos/mililitro. 5.7. Factores de relacionados con el pronóstico en los pacientes con bacteriemia V. Resultados 153 El 43,4% (n=40) de los pacientes presentaron bacteriemia. Se realizó un análisis bivariante para determinar los factores relacionados con la mortalidad en los pacientes con bacteriemia comparando la relación con la realización de ecocardiografía transtorácica (ETT), transesofágica (ETE) y hemocultivos de control a las 72 h de inicio del tratamiento (tablas 73). Se observó que el manejo inadecuado del conjunto de todas medidas se relacionó con la mortalidad en el análisis bivariante y de forma independiente en el multivariante (tabla 73). Tabla 73. Factores relacionados con la mortalidad en pacientes con bacteriemia. Análisis bivariante de la realización de ecocardiografía transtorácica (ETT), transesofágica (ETE) y hemocultivos de control a las 72 h de inicio del tratamiento (n=40). Variable Total cohorte N=40 Exitus N=12 (30%) No exitus N=28 (70%) RR IC (95%) p ETT inadecuado 21 (52,5) 9 (42,9) 12(57,1) 4 (0,8-18) 0,06 ETE inadecuado 2 (5) 2 (100) 0 1,2 (0,9-1,5) 0,0 8 Hemocultivos a las 72 horas de inicio del TA no realizado 9 (22,5) 4 (44,4) 5 (55,6) 2,3 (0,4-10,7) 0,4 Todas las medidas inadecuadas 22 (55) 10(45,5) 12(54,5) 6,6 (1,2-36,2) 0,02 ETT: ecocardiografía transtorácica; ETE: ecocardiografía transesofágica; TA: tratamiento antimicrobiano. Tabla 74. Análisis multivariante de los factores relacionados con la mortalidad en los pacientes con bacteriemia (n=40). Variables p RR IC (95%) Todas las medidas inadecuadas 0,03 6,8 1,1-42,7 Hemocultivos a las 72 horas de inicio del TA no realizado 0,9 0,9 0,1-5,1