Utilidad de la mamografía espectral con realce de contraste en la monitorización de la respuesta tumoral a la terapia sistémica primaria en el cáncer de mama

Programa “Biología molecular, Biomedicina e Investigación Clínica” Departamento de Cirugía Facultad de Medicina UTILIDAD'DE'LA'MAMOGRAFÍA'ESPECTRAL'CON' REALCE'DE'CONTRASTE'EN'LA'MONITORIZACIÓN' DE'LA'RESPUESTA'TUMORAL'A'LA'TERAPIA' SISTÉMICA'PRIMARIA'EN'EL'CÁNCER'DE'MAMA' Memoria para optar al Grado de Doctora, presentada por: AURORA GIL BERNAL Directores: D. José Carlos Pérez Tejada Dª. Carmen Victoria Almeida González Tutor académico: D. Pablo Parra Membrives Sevilla 2023 Dr. D. PABLO PARRA MEMBRIVES, Profesor Asociado CIS adscrito al Departamento de Cirugía de la Universidad de Sevilla, como tutor, y Dr. D. JOSÉ CARLOS PÉREZ TEJADA, Facultativo Especialista de Área de Radiodiagnóstico adscrito a la Unidad de Gestión Clínica de Diagnóstico por la Imagen del Área de Gestión Sanitaria Sur de Sevilla y Dra. Dª. CARMEN VICTORIA ALMEIDA GONZÁLEZ, Bioestadística adscrita a la Unidad de Estadística y Metodología de la Investigación del Hospital Universitario de Valme de Sevilla, como directores, CERTIFICAN Que el trabajo de investigación que presenta Dª Aurora Gil Bernal titulado “UTILIDAD DE LA MAMOGRAFÍA ESPECTRAL CON REALCE DE CONTRASTE EN LA MONITORIZACIÓN DE LA RESPUESTA TUMORAL A LA TERAPIA SISTÉMICA PRIMARIA EN EL CÁNCER DE MAMA” ha sido realizado bajo su tutela y dirección y consideran que reúne el contenido y rigor científico para ser depositado y defendido como Tesis Doctoral para optar al Grado de Doctora por la Universidad de Sevilla. Y para que así conste a los efectos oportunos, expiden y firman el presente documento en Sevilla, a 1 de junio de 2023. Fdo.: D. Pablo Parra Membrives Tutor Fdo.: D. José Carlos Pérez Tejada Director Fdo.: Dª Carmen V. Almeida González Directora Resumen' RESUMEN CESM (Contraste Enhanced Spectral Mamography) o mamografía con contraste es una técnica radiológica dedicada al estudio de la patología mamaria, de reciente aparición y en expansión. La evaluación de la respuesta tumoral tras la terapia sistémica primaria (TSP) o neoadyuvancia es una de las últimas indicaciones en las que se está explorando CESM. Los estudios preliminares apuntan a la utilidad de CESM para evaluar respuesta tumoral, pero hasta la fecha no se dispone de estudios con tamaño muestral suficiente que permitan generalizar sus resultados. El objetivo principal de este trabajo es conocer la validez diagnóstica de CESM para predecir la respuesta completa patológica (RCp). Como objetivo secundario también se estudia la precisión para el cálculo del tamaño del tumor residual y la identificación de características asociadas tanto con la RCp como con la concordancia radiopatológica para predecir RCp y para estimar el tamaño tumoral residual. Se diseñó un estudio de prueba diagnóstica con inclusión consecutiva de mujeres que recibieron TSP entre diciembre de 2017 y diciembre de 2021 y, posteriormente, intervenidas quirúrgicamente tratadas en el Hospital Universitario de Valme. El cálculo de tamaño muestral se realizó para predecir RCp para el conjunto de la población. La prueba estándar oro fue el análisis histológico de la pieza quirúrgica tras el tratamiento con TSP. Los resultados arrojaron una S=87,5%, E=71,68%, VPP=60,49% y VPN=92,05%, con un índice de validez del 76,92% para predecir RCp. En la estimación del tamaño tumoral residual tras TSP se obtuvo un coeficiente de correlación intraclase de 0,76 entre CESM y el estudio histológico. Las características asociadas de forma independiente con la RCp fueron los tumores Triple Negativo, los HER 2 no luminales, un valor de Ki67 elevado y el descenso de patrón de realce glandular de fondo (PRF) tras TSP. Las características asociadas de forma independiente al error en la predicción de RCp (concordancia radiopatológica, CRP) fueron el realce tipo no masa, los tumores con RCp que mostraron CDIS residual y los tumores sin RCp. Las características asociadas de forma independiente al error en la estimación del tamaño tumoral residual fueron el realce tipo no masa y la respuesta fragmentada a la TSP. En conclusión, la técnica CESM es una prueba no invasiva útil para la evaluación de la respuesta tumoral tras TSP. Este estudio, además, ha podido identificar características radiológicas que influyen en esta evaluación con implicaciones clínicas relevantes. ' Índice'de'contenidos' 1" ÍNDICE DE CONTENIDOS I. ÍNDICE GENERAL 3 II. ÍNDICE DE FIGURAS 193 III. ÍNDICE DE GRÁFICOS 195 IV. ÍNDICE DE TABLAS 197 V. ABREVIATURAS Y ACRÓNIMOS 199 VI. PRODUCCIÓN CIENTÍFICA DERIVADA DE LA TESIS 201 VII. ANEXOS 209 2" Índice'general' 3" I. ÍNDICE GENERAL 1. ANTECEDENTES Y ESTADO ACTUAL DEL TEMA 7 1.1. Cáncer de mama 9 1.1.1. Introducción y epidemiología 9 1.1.2. Histología del cáncer de mama 9 a. El carcinoma de mama como enfermedad heterogénea 10 • Tipos histológicos 10 • Subtipos moleculares y subrogados 12 1.1.3. Factores pronósticos y predictivos del cáncer de mama 16 1.1.4. Estrategias de tratamiento del cáncer de mama 19 1.1.5. Terapia sistémica primaria en el cáncer de mama 22 a. Objetivos terapéuticos 22 b. Indicaciones 22 c. Esquemas de tratamiento 23 d. Respuesta tumoral a la neoadyuvancia 25 • Cambios histológicos en la respuesta: tamaño y celularidad 25 • Respuesta Completa patológica (RCp) 25 • Sistemas de medida de respuesta patológica 26 • Respuesta según los tipos tumorales 27 1.2. Estudio del cáncer de mama por técnicas de imagen 29 Sistema ACR BI-RADS® 29 1.2.1. Mamografía digital 30 1.2.2. Tomosíntesis 32 1.2.3. Ecografía 33 1.2.4. Resonancia magnética 34 1.2.5. Mamografía con contraste 36 a. Introducción histórica 36 b. Técnica y protocolo 38 c. Indicaciones 45 d. Evidencia científica 46 e. Contraindicaciones 54 f. Ventajas, inconvenientes y limitaciones 55 g. Interpretación del estudio e informe radiológico 57 1.2.6. Evaluación de la respuesta a la terapia sistémica primaria mediante mamografía con contraste 60 Antecedentes'y'estado'actual'del'tema' 10" En el Anexo 1 se recoge la clasificación completa de tumores primarios de mama de la OMS en su 5ª edición publicada en 2019. Nos centraremos en los más relevantes para este trabajo. 1.1.2.a. EL CARCINOMA DE MAMA COMO ENFERMEDAD HETEROGÉNEA Los pacientes con carcinoma de mama muestran cursos clínicos distintos, con patrones de diseminación y respuesta al tratamiento muy diferentes 5,6,7. Esta amplia variabilidad es tal de unos pacientes a otros que no puede justificarse exclusivamente por las características histológicas del tumor o el estadio evolutivo de la enfermedad en el momento del diagnóstico, lo que puso de manifiesto la necesidad de mejorar el conocimiento sobre la enfermedad. La caracterización del carcinoma de mama se ha hecho posible gracias al estudio molecular y genético, que ha permitido identificar grupos de genes asociados a comportamientos biológicos determinados. Por tanto, el carcinoma de mama es considerado un grupo heterogéneo de enfermedades porque puede manifestarse con distintos perfiles genéticos que a su vez condicionan determinadas características clínicas, pronósticas y de respuesta a los distintos tratamientos. El objetivo final de estos esfuerzos es obtener información suficiente para dirigir el tratamiento hacia una estrategia terapéutica personalizada a cada perfil tumoral. • Tipos histológicos El carcinoma de mama es un tumor derivado de las células epiteliales de la unidad terminal ducto-lobulillar (UTDL) del parénquima mamario. De forma grosera se clasifica en función de (1) las células de la UTDL de la que derive: células ductales o lobulillares y (2) de si el tumor está limitado al epitelio mamario con preservación de la capa mioepitelial (carcinoma in situ) o excede los límites epiteliales y muestra invasión estromal (carcinoma invasivo). La clasificación más aceptada es la propuesta por la OMS, recogidas de forma pormenorizada en el Anexo 1. En la Figura 1 se recogen los tipos histológicos de mayor relevancia clínica. Caracterizaremos los tipos histológicos de mayor relevancia clínica: Þ Carcinomas invasivos . Todos ellos conllevan la invasión de tejido estromal más allá de las células del epitelio mamario, por lo que muestran capacidad de invasión a tejidos vecinos y a distancia. § Carcinoma invasivo de tipo no específico o carcinoma ductal invasivo de tipo no especial (CDI NS). Es el más frecuente (40-75%)5. Deriva de la Antecedentes'y'estado'actual'del'tema' 11" proliferación de células de los ductos mamarios (ductales) e implica la presencia de invasión estromal. Su diagnóstico es de exclusión, al no identificarse ninguno de los tipos de carcinoma específicos. Puede mostrar algunas variantes raras: carcinoma pleomórfico; con células gigantes tipo osteoclasto estromales; con características coriocarcinomatosas; o con características melanocíticas. § Carcinoma lobulillar infiltrante (CLI). Constituye entre el 5% y el 15% del carcinoma de mama invasivo5 y, por lo general, afecta a las mujeres de mayor edad que el CDI NS. Implica la proliferación intralobular de células pequeñas, bastante uniformes y poco cohesivas, que se originan en la UTDL y presentan característicamente invasión con infiltración en hilera. Se han descrito 6 subtipos: clásico, sólido, alveolar, pleomórfico, tubulolobulillar y mixto. § Otros tipos específicos de carcinoma invasivo: tubular, cribiforme, mucinoso, micropapilar invasivo, medular, apocrino, neuroendocrino, etc. La lista completa puede consultarse en el Anexo 1. Clasificación histológica del cáncer de mama. Þ Carcinomas in situ . Se caracterizan por la ausencia de invasión de la capa mioepitelial y estromal. Se trata de una lesión confinada al epitelio. § Carcinoma ductal in situ (CDIS). Supone entre el 20 y el 25% del cáncer de mama y suele detectarse en biopsias de mujeres asintomáticas cuyo hallazgo radiológico son microcalcificaciones. Es considerada una lesión precursora de carcinoma infiltrante. Se caracteriza por la proliferación de células de la UTDL con distintos patrones histológicos, habitualmente coexistentes en una misma lesión, que no invaden la capa mioepitelial. Los patrones histológicos que puede mostrar son: CDIS de bajo grado, CDIS de alto grado, CDIS de grado intermedio, CDIS con patrón micropapilar, enfermedad de Paget del pezón y CDIS con características especiales como los tumores apocrinos, mucinosos o neuroendocrinos. Sus características moleculares son similares a las mostradas por los carcinomas ductales invasivos. § Carcinoma lobulillar in situ (CLIS). Muestran unas características celulares similares al CLI, por lo que rellenan y distienden los acinos lobulillares sin invadir la capa mioepitelial. Actualmente esta entidad es reconocida como un marcador de riesgo de carcinoma infiltrante en ambas mamas (riesgo aumentado entre 4 y 12 veces) y a veces puede comportarse como Antecedentes'y'estado'actual'del'tema' 12" precursor (no obligado) de carcinoma infiltrante, pero no se considera una lesión maligna per se. Es decir, una paciente con CLIS tiene mayor riesgo de padecer carcinoma de mama infiltrante pero no necesariamente por crecimiento/desarrollo de la propia lesión CLIS identificada (precursor no obligado), sino que puede aparecer en otra localización e incluso en la otra mama. Figura 1. Clasificación histológica del cáncer de mama. Fuente: Clasificación OMS de los tumores de la mama (2019). El listado completo queda recogido en el Anexo 1. Adaptado de: Gil Bernal A8. • Subtipos moleculares y subrogados Como ya se ha comentado, la gran variabilidad en la historia natural, características clínicas y respuesta a tratamiento no puede justificarse exclusivamente por sus características clínicas y tipo histológico. De hecho, se ha observado que hay grupos de pacientes que en el momento del diagnóstico presentan un tumor de pequeño tamaño sin metástasis a distancia, y otras con el mismo tipo histológico y tamaño tumoral muestran diseminación desde el diagnóstico. También se ha visto variabilidad en la respuesta a determinados tratamientos. Esto pone de manifiesto la necesidad de información adicional acerca de factores biológicos relacionados con el tumor y con el paciente que permitan realizar una mejor estimación del pronóstico del tumor y predecir respuesta al tratamiento. Cáncer de mama Carcinoma in situ Carcinoma invasivo Ductal infiltrante tipo no especial (70%) Ductal infiltrante tipo especial Medular Papilar invasor Apocrino Mucinoso Micropapilar invasor Tubular Neuroendocrino Metaplásico Cribiforme Etc. Ductal infiltrante (75%) Lobulillar in situ Ductal in situ (20-25%) Lobulillar invasor Antecedentes'y'estado'actual'del'tema' 13" Actualmente para caracterizar un tumor de mama se usan sus características biológicas (entendidas como su patrón de expresión genética o una estimación del mismo) además de su estudio histológico y estadio anatómico. El desarrollo de la biología molecular ha permitido caracterizar genéticamente la diversidad fenotípica en el de cáncer mama. Mediante el uso de microarrays de ADNc el grupo de Stanford identificó 5 subtipos de cáncer de mama en función de las variaciones en los patrones de expresión génica (conocidos como subtipos intrínsecos o moleculares ). Estos subtipos, se incluyen dentro de la denominada “Taxonomía de Stanford”9,10, y son: Luminal A, Luminal B, Basal-like, HER 2 positivo y Normal-like. La importancia de esta nueva subdivisión radica en que se ha visto correlación entre los subtipos intrínsecos y la incidencia, la respuesta al tratamiento y la supervivencia de la enfermedad6. Cada subtipo se caracteriza por la expresión de grupos de genes concretos relacionados con la composición celular, la proliferación celular, el sistema de regulación de señales intracelulares, etc. En la Tabla 1 se recogen los perfiles de expresión genética identificados en los subtipos moleculares intrínsecos de cáncer de mama por estudio de microarrays. Tabla 1. Genes asociados a cada subtipo intrínseco de cáncer de mama Subtipo molecular intrínseco Perfil de expresión genético Luminal A Aumento de genes asociados con la función de los RE, como: FOXA1, PgR, BCL2, EsR1, LIV1, ZIP6, SCL39A, XBP1, GATA 3, ARBB3/4 y TFF1. Luminal B Aumento de genes asociados con la función de los RE: FOXA1, PgR, BCL2, EsR1, y GATA 3. Aumento de genes asociados a proliferación, como: CCNB1, CCND1, CCNE1, MYBL2, MKI67, v-MYB. HER 2 Amplificación del gen ERB2 y GRB7. Activación de la vía PI3K (AKT, pS6 y p4EBP1), correlacionadas con INPP$B y pérdida de PTEN. Incremento de genes asociados a proliferación, como: BIRC5, CCND1, CCN1, MYBL2, MKI67, ORC6L. Basal-like Expresión aumentada del gen EGFR. Disrregulación de MAPK/AKT/PI3K y de Ras/raf, así como JAK/STAT. Expresión aumentada de FOXM1, cMYC, CCNE1, CCND1, CDC20, CDC6, BIRC5 y ORC6L. Adaptado de Bernhardt SM y cols11. En la práctica clínica habitual no se dispone de medios para el estudio genético por su complejidad y alto coste, pero su conocimiento no deja de ser imprescindible y de gran valor. Por ello los subtipos moleculares habitualmente son estimados mediante una aproximación inmunohistoquímica y de hibridación in situ, que da lugar a los subtipos subrogados . Antecedentes'y'estado'actual'del'tema' 14" Los biomarcadores básicos estudiados para identificar los subtipos subrogados mediante estas técnicas inmunohistoquímicas y de hibridación in situ son: receptores de estrógeno (RE), receptores de progesterona (RP), amplificación o sobreexpresión del receptor proteico HER 2/neu y el marcador de proliferación celular Ki67. Estos marcadores actúan a su vez como factores pronósticos y predictivos del cáncer de mama (será desarrollado en próximos epígrafes). Con carácter eminentemente práctico los subtipos subrogados quedaron definidos en el Consenso de Expertos de St. Gallen en 2013, con posteriores puntualizaciones en 2015 y 201712,13,14. La Tabla 2 recoge la definición más aceptada para cada subtipo subrogado. Se debe tener en cuenta que la clasificación intrínseca (basada en el estudio genético) no es totalmente coincidente con la clasificación subrogada (basada en el estudio por técnicas de inmunohistoquímica e hibridación in situ). En la literatura se ha descrito una concordancia entre ambas clasificaciones que oscila entre el 73 % y el 100%. Esta concordancia es algo menor en la identificación de tumores con receptor HER 2 positivo (entre el 41 y el 69%)15. Tabla 2. Definición de los subtipos subrogados de cáncer de mama Subtipo molecular intrínseco Clasificación subrogada (subtipos subrogados) Perfil inmunohistoquímico Luminal A Luminal A-like RE positivos HER2 negativo Ki67 <14% (o Ki67 14-19% si RP >20%) Grado histológico 1-2 Luminal B Luminal B-like HER2 negativo RE positivos HER2 negativo Ki67 >20% (ó Ki67 14-19% con RP negativo ó <20%) Grado histológico 3 Luminal B-like HER2 positivo (también llamado HER 2 luminal o triple positivo) RE y/o RP positivos HER2 positivo Cualquier Ki67 HER2 (Erb-B2) HER2 positivo (no luminal) RE y RP negativos HER2 positivo Basal-like Triple negativo RE y RP negativos HER2 negativo Consenso St Gallen 2013 y aclaraciones en 2015 y 2017. Elaboración propia. Todos los biomarcadores se determinan por inmunohistoquímica salvo HER2, que puede ser determinado mediante inmunohistoquímica (IHQ) o hibridación in situ (ISH). Se considera RE positivo si es >1%. En caso de tumores RE positivos con valores de RE, RP y Ki67 intermedios, es decir, tumores que no son claramente Luminales A o Luminales B, se recomienda realizar test genéticos si están disponibles para identificar aquellos con mayor riesgo de recurrencia que se beneficien del tratamiento quimioterápico y evitar el sobretratamiento en aquellos con bajo riesgo de diseminación/recurrencia. Se recomienda que los subtipos Basal-like y HER 2 sean definidos con tests genéticos14. Antecedentes'y'estado'actual'del'tema' 15" A continuación, se describen las principales características de los distintos subtipos subrogados de cáncer de mama. Þ Tumores luminales . Estos tumores muestran fenotipo similar al componente epitelial luminal de los conductos galactóforos mamarios normales. Expresan citoqueratinas de bajo peso molecular (CK7, CK8, CK18…) y receptores de estrógenos. No suelen asociarse a genes implicados en la proliferación celular. Desde el punto de vista inmunohistoquímico incluye los subtipos Luminal A-like, Luminal B-like y Luminal B-like HER 2+ (HER 2 luminal)16. Suponen el 75-80% del total de carcinomas de mama17. § Luminal A-like. Representa el 50-60% de los tumores luminales. Son los tumores de mejor pronóstico y bajo riesgo de recaída. En caso de recaída son los tumores con mejor supervivencia. En caso de diseminación metastásica es más frecuente la afectación ósea. Las metástasis viscerales o en el sistema nervioso central son raras. Histológicamente son tumores de bajo grado histológico (G1 o 2) de tipo ductal (ductal invasivo de tipo no especial), lobulillar (lobulillar invasivo clásico) u otros especiales que característicamente son también de bajo grado (como el carcinoma tubular o el cribiforme). § Luminal B-like. Supone el 10-20% de los tumores luminales. Son los tumores luminales de peor pronóstico con posibilidad de metastatizar también a hueso, y, de forma más frecuente que los Luminales A, también al SNC y visceral. Respecto a los Luminales A muestran mayor expresión de genes relacionados con la proliferación y ciclo celular. También muestran más mutaciones del p53. Son de grado histológico medio-alto (G2-3). La mayoría de tumores BRCA2 son Luminales B. Por su mayor tasa de proliferación celular son candidatos al tratamiento quimioterápico, además de la hormonoterapia. Þ Triple Negativo. Son los tumores de peor pronóstico. Se asocian a la expresión del gen BRCA 1 y EGFR. Por su alta tasa de proliferación son los más sensibles a la quimioterapia, aunque la respuesta suele ser corta. Debe aclararse que no todos los tumores Triple Negativo se corresponden con el subtipo basal intrínseco en el estudio inmunohistoquímico. Por ello se han propuesto diferentes subclasificaciones que permiten diferenciar cuatro subtipos18: subtipo basal-like, subtipo mesenquimal, también llamado “claudin low” (suele corresponderse con el subtipo histopatológico de carcinoma metaplásico19), subtipo inmunoenriquecido (suele corresponderse con el carcinoma medular y tener mejor Antecedentes'y'estado'actual'del'tema' 16" pronóstico que el resto de triples negativos) y subtipo luminal RA (androgen receptor) o también conocido como “LAR”. Estos subgrupos de tumores de tipo basal solo son identificables mediante estudio genético. Þ HER 2. Tienen peor pronóstico que los tumores luminales, pero no peor que los Triple negativos. Se caracterizan por expresar genes relacionados con la amplificación HER 2 y no expresar receptores de estrógenos. Son tributarios de tratamiento dirigido anti-HER2 (los más comunes son trastuzumab y pertuzumab). En los tumores Triple Negativo y HER 2 las metástasis más frecuentes suelen darse en el sistema nervioso central y viscerales20. Los tumores HER 2 luminal (o Luminal B-HER 2+, también llamado “triple positivo”) muestran características intermedias entre el Luminal B-like y el HER 2 no luminal. 1.1.3. FACTORES PRONÓSTICOS Y PREDICTIVOS DEL CÁNCER DE MAMA A modo de recuerdo, un factor pronóstico es aquel que permite estimar la historia natural de la enfermedad e informa sobre la probabilidad de que el paciente muestre la enfermedad en un plazo de tiempo determinado, es decir, ayuda a establecer un pronóstico. Por otro lado, un factor predictivo es aquel que informa sobre la probabilidad de que una intervención cambie el curso de la enfermedad, es decir, ayuda a seleccionar aquellos casos en los que un tratamiento específico es útil. Algunos biomarcadores actúan a la vez como factor pronóstico y predictivo. La naturaleza de estos factores es muy diversa. Pueden ser factores clínicos, características morfológicas del tumor o biomarcadores (estos, a su vez, divididos en inmunológicos y genéticos). No existe consenso sobre todos los factores pronósticos y predictivos a tener en cuenta y existe una amplia lista de marcadores en estudio aún no validados. Los parámetros estudiados para establecer los subtipos subrogados son considerados factores pronósticos y predictivos del cáncer de mama. La importancia de estos factores, y a su vez de la clasificación subrogada, es que la decisión de tratamiento sistémico en el contexto del cáncer de mama inicial se basa en factores pronósticos del riesgo de recidiva y factores predictivos de respuesta al tratamiento. En el cáncer de mama metastásicos los factores pronósticos y predictivos tenidos en cuenta son distintos a los del cáncer de mama inicial. Antecedentes'y'estado'actual'del'tema' 17" Los factores pronósticos y predictivos de uso común en la práctica clínica son: Þ Estado del índice de proliferación celular Ki67: es una proteína no histona con expresión cíclica asociada a la proliferación celular (es considerado un marcador de proliferación celular). Es un valor que se correlaciona con el grado histológico del tumor (g). El valor de Ki67 es un parámetro semicuantitativo y representa el porcentaje de núcleos positivos respecto al número total de células tumorales. Cuenta con el inconveniente de la variabilidad interobservador. Su punto de corte está en controversia, normalmente se acepta que un valor por debajo de 10% es bajo y por encima de 25% es alto. En el consenso de St Gallen de 2013 se consideró que un valor ≥20% debe considerarse “Ki67 alto”. Este parámetro se usa para diferenciar los tumores Luminales A de los Luminales B. § Es considerado un factor pronóstico utilizado tanto de forma independiente respecto a otros factores pronósticos (especial atención al cambio de Ki67 tras administrar terapia sistémica neoadyuvante, pues su disminución marcada muestra un pronóstico similar a la respuesta patológica completa)21 o de forma combinada con otros factores pronósticos (ha sido incluido en distintas escalas con valor pronóstico que surgen como resultado de algoritmos matemáticos que combinan informaciones de varios factores pronósticos: PEPI [Preoperative Endocrine Prognostic Index]22, RPCB [Residual Proliferative Cancer Burden]23…). Un valor de Ki67 alto está presente en tumores de peor pronóstico. § Es considerado un factor predictivo porque su estado elevado predice buena respuesta a la quimioterapia neoadyuvante (con citotóxicos)21. Þ Estado de los receptores hormonales (RH) de estrógenos (RE) y de progesterona (RP): Son proteínas que actúan como receptores nucleares y responden a la vía de señalización mediada por estas hormonas. El 75% de los cánceres de mama expresan receptores de estrógenos, de los cuales un 70% expresan además receptores de progesterona. § Su presencia es considerada un buen factor pronóstico con patrón de recurrencia estable (escasas recidivas precoces pero mayores recurrencias tardías respecto a tumores RH negativos)24 y se asocia a un tipo de diseminación concreto (los tumores RH positivos tienden a diseminar a hueso, tejidos blandos, pleura y pulmón, y los RH negativos a hígado y sistema nervioso central). § Su presencia se considera un factor predictivo pues prevé buena respuesta a tratamientos hormonales. Antecedentes'y'estado'actual'del'tema' 18" Þ Sobreexpresión del receptor HER2: Es una glicoproteína codificada por el oncogen HER2 (gen del receptor del factor del crecimiento epidérmico humano HER2/neu, localizado en el brazo largo del cromosoma 17) que actúa como receptor transmembrana tirosin-kinasa implicado en la vía de señalización HER2. Hasta un 20% de los cánceres de mama muestran sobreexpresión de este receptor que es el principal impulsor de la proliferación y supervivencia tumoral en estos casos. Actualmente se disponen de varios fármacos cuya diana terapéutica es el bloqueo de esta vía de señalización25. Son conocidos como “antiHER2” (trastuzumab, pertuzumab, lapatinib y, más recientemente, T-DM1). § Es considerado un factor pronóstico porque su presencia implica una mayor agresividad del tumor. § Es considerado un factor predictivo porque es indicador de tumores que responderán a las terapias dirigidas contra la vía de señalización HER2. Þ Estadificación TNM. Al igual que la gran mayoría de tumores sólidos de otras localizaciones, en el cáncer de mama se realiza una estadificación inicial con el objetivo de determinar si la enfermedad está confinada a nivel local o muestra diseminación locorregional o a distancia. Está basado en tres parámetros: T (tamaño y extensión local del tumor primario); N (presencia o ausencia de metástasis ganglionares y su número); y M (presencia de metástasis a distancia). Para ello se sigue el sistema de estadificación TNM de la American Joint Committee on Cancer (AJCC), con el que se obtiene un estadio anatómico que informa sobre el pronóstico y orienta el tipo de estrategia terapéutica a seguir. El estadio anatómico (indicado en 5 categorías: 0, I, II, III y IV con subestadios A, B o C) se establece tras la combinación de los parámetros T, N y M. Como novedad, en su última actualización (TNM AJCC 8ª Ed. 201726) se han incorporado algunos biomarcadores con valor pronóstico (ver epígrafe Aspectos biológicos del cáncer de mama). Estos biomarcadores actúan como modificadores del estadio anatómico y son el grado histológico , el estado de HER 2 (determinado con el test genético OncotypeDx®), receptores de estrógenos y receptores de progesterona . La combinación del estadio anatómico con los factores pronósticos da como resultado los estadios pronósticos. Los estadios pronósticos se correlacionan mejor con el curso clínico de la enfermedad. Ante este nuevo paradigma encontraremos que dos tumores con el mismo estadio anatómico tendrán distinto estadio pronóstico, y por tanto cada uno de ellos seguirá distintas estrategias terapéuticas. La clasificación completa TNM para estudio inicial del tumor y para el estudio tras terapia sistémica primeria puede consultarse en el Anexo 2. Antecedentes'y'estado'actual'del'tema' 19" Þ Otros factores pronósticos y predictivos utilizados a tener en cuenta en la práctica clínica son: § En la situación basal de la paciente: menopausia. § En la muestra tumoral (BAG/BAV): - Grado histológico del tumor primario (g) - Presencia de invasión linfovascular § En el análisis de ganglios linfáticos (tras linfadenectomía): - Valor de la carga tumoral total. § Mutaciones genéticas (gen BRCA 1 y 2). § Prueba de perfil genético o test genéticos predictivos (algunos comercializados son MammaPrint®, Prosigna® y OncotypeDx®). Su objetivo es definir los subtipos intrínsecos de cáncer de mama y otorgar una puntuación pronóstica y predictiva para identificar aquellos tumores de alto riesgo que se beneficiarían de quimioterapia neoadyuvante. No se hacen de rutina por su elevado coste y escasa disponibilidad. Una de las indicaciones más extendidas es para diferenciar los tumores luminales de alto y bajo riesgo, para evitar el sobretratamiento innecesario en tumores de bajo riesgo de recurrencia. Esta situación se da cuando los parámetros subrogados RH y Ki67 son limítrofes entre luminal A y B -like. § Otros en estudio: presencia de infiltración linfocitaria peritumoral (TILs), presencia de la mutación del gen p53, determinación del activador del plasminógeno tipo urokinasa (uPA) y su inhibidor tipo 1 (PAI-1), ADN circulante tumoral y células tumorales circulantes tumorales (biopsia líquida), micrometástasis medulares (óseas). 1.1.4. ESTRATEGIAS DE TRATAMIENTO EN EL CÁNCER DE MAMA: MANEJO MULTIDISCIPLINAR El manejo clínico actual del cáncer de mama se hace en función del subtipo molecular (o subrogado) del tumor, puesto que se sabe que cada subtipo tiene comportamiento, características pronósticas y respuesta a fármacos distintas, como se ha comentado. Entre las distintas opciones terapéuticas se incluye, a grandes rasgos, la cirugía (tumorectomía, cuadrantectomía, mastectomía…), la terapia sistémica (hormonoterapia, quimioterapia –citotóxicos- y terapias dirigidas -anticuerpos monoclonales, etc.-), la radioterapia y todas las combinaciones posibles entre ellas. Antecedentes'y'estado'actual'del'tema' 26" el punto de vista clínico, histológico y radiológico. En este sentido constituye un parámetro clave que analizaremos a lo largo de este estudio. • Sistemas de medida de la respuesta patológica Desde el punto de vista práctico se han desarrollado varias clasificaciones histopatológicas para definir el grado de respuesta tumoral. Los más extendidos son el sistema RCB (Residual Cancer Burden)36, el sistema Miller y Payne37 y el sistema TNM de la AJCC26 (que para este uso se denota con el prefijo “yp”: ypTNM). La clasificación TNM completa está disponible en el Anexo 2. Todos ellos muestran ventajas e inconvenientes y usan distintos criterios de respuesta. Las principales diferencias radican en la forma de cuantificación de la respuesta (tienen en cuenta al tamaño tumoral, su celularidad o ambas), la consideración de la presencia de componente in situ (puede considerarse, o no, como un resto tumoral), la inclusión o no del estudio ganglionar (realizado de forma independiente en el sistema Miller y Payne) y el número de categorías que utiliza cada sistema (4 para el sistema RCB, 5 categorías para el sistema Miller y Payne, y 3 categorías para el sistema ypTNM). En nuestro centro la escala utilizada es el sistema Miller y Payne . Esta clasificación compara el cambio de celularidad infiltrante entre la muestra pre y postneoadyuvancia de forma semicuantitativa (compara la celularidad tumoral en la muestra de biopsia al diagnóstico con la celularidad tumoral en la pieza quirúrgica tras la cirugía oncológica), pero no tiene en cuenta el tamaño tumoral (extensión total de tejido que muestra celularidad infiltrante). Generalmente la reducción de tamaño y celularidad se dan de forma conjunta, pero hay casos donde puede haber una marcada reducción de la celularidad sin existir una disminución significativa del tamaño (por ejemplo, en el caso de respuesta en forma de nidos tumorales). Por ello, a pesar de que este sistema no incluye el tamaño tumoral entre los parámetros evaluados, ha demostrado ser igual de útil que otros sistemas que sí tienen en cuenta el tamaño tumoral residual, como RCB38,39. Por otro lado, el sistema Miller y Payne estadifica de forma independiente la afectación local en la mama de la afectación axilar. Esto implica que para determinar el grado de respuesta global debe ir acompañado de la información del estado ganglionar. El sistema RCB es el más exhaustivo y pormenorizado disponible ya que estudia un gran número de ítems (diámetros mayor y menor del lecho tumoral, porcentaje de tumor infiltrante, porcentaje de la celularidad tumoral que corresponde a carcinoma in situ, número de ganglios positivos y tamaño de la metástasis mayor). Precisamente la consideración de Antecedentes'y'estado'actual'del'tema' 27" tantos parámetros es lo que la hace por un lado que sea un sistema muy completo pero que sea de difícil aplicación en la clínica habitual. El sistema Miller y Payne para evaluar la respuesta histológica a la TSP clasifica la respuesta tumoral en 5 categorías: Þ Grado 1: Ausencia de respuesta. Cambios celulares mínimos sin reducción de la densidad celular. Þ Grado 2: Reducción menor (inferior al 30%). Disminución discreta de la celularidad tumoral infiltrante inferior al 30% de la masa tumoral. Þ Grado 3: Algo de reducción (entre el 30 y el 90%). Disminución significativa de la celularidad tumoral infiltrante entre el 30 y 90% de la masa tumoral. Þ Grado 4: Reducción marcada (superior al 90%). Disminución marcada de la celularidad tumoral infiltrante mayor del 90% de la masa tumoral, con persistencia exclusiva de focos microscópicos. Þ Grado 5: Ausencia de cáncer infiltrante residual. Ausencia de celularidad tumoral infiltrante. Puede haber carcinoma in situ (CIS). El grado 5 es equivalente a alcanzar la Respuesta Completa patológica (RCp). • Respuesta a la neoadyuvancia en función del tipo histológico y subtipo molecular El cáncer de mama responde de forma distinta a la TSP30. El grado y forma de respuesta dependen tanto de características intrínsecas del tumor (p.ej. el tipo histológico y subtipo molecular) como del esquema terapéutico usado (p.ej. número de ciclos, fármacos empleados…). Las tasas de respuesta varían ampliamente entre los estudios, en parte influido por las diferencias en el diseño y definición de variables, y en parte influido por las diferentes estrategias farmacológicas. Algunos trabajos agrupan los tumores por subtipos subrogados según el estado de los receptores hormonales y el receptor HER 2, por lo que los clasifican en: RH+HER2+, RH+HER2, RH-HER2+ y RH-HER2-. Algunos de ellos utilizan además plataformas genéticas (una de las más extendidas es Prosigna® basada en la firma genética PAM50) para agrupar los tumores. La práctica totalidad de estos estudios son ensayos clínicos dirigidos a la evaluación de distintos esquemas farmacológicos frente a un grupo control, por lo que las tasas de respuesta comunicadas varían ampliamente entre los brazos de tratamiento. A continuación se resumen algunas ideas generales con repercusión directa sobre el objetivo de nuestro trabajo: Antecedentes'y'estado'actual'del'tema' 28" El porcentaje de tumores que alcanzan RCp y que incluye todos los tipos tumorales y tratamientos es de aproximadamente un 31%-34,7%40,34. Respecto a los tipos histológicos, los tumores que peores porcentajes de Respuesta Patológica Completa alcanzan, son los lobulillares, mientras que los de tipo ductal suelen responder de forma más satisfactoria30. En cuanto al esquema farmacológico utilizado, los citostáticos y la terapia dirigida antiHER2 están relacionados con mayores tasas de respuestas completas respecto a la hormonoterapia exclusiva. También se ha observado que la terapia endocrina exclusiva consigue menos del 10% de RCp41. La respuesta de los distintos subtipos tumorales a terapias en neoadyuvancia es un campo ampliamente estudiado y en constante desarrollo42,43,44,45. Cuando se usan esquemas de quimioterapia con antraciclinas y taxanos en neoadyuvancia, los subtipos que alcanzan RCp con mayor frecuencia son los HER2 seguido de los TN, Luminal B y Luminal A (alcanzan RCp un 50%, 33%, 16%, 3% respectivamente)44. En estudios posteriores estas cifras mejoraron ostensiblemente con el uso de nuevas estrategias terapéuticas, incluido el doble bloqueo anti-HER2 (uso concomitante de dos fármacos anti-HER2). En este sentido, el ensayo clínico I-SPY 2, que evalúa 9 brazos de tratamiento experimental respecto a un brazo control con antraciclinas y taxanos (y trastuzumab en tumores HER2), ha publicado tasas de RCp del 17,4% en tumores RH+ HER2-; 40% en tumores RH+ HER2+; 42% en tumores RHHER2- (Triple negativo); y 68% en tumores RHHER2+34. Las terapias dirigidas anti-HER2 han supuesto un claro salto cualitativo importante en las tasas de respuesta tumoral en el subtipo HER 2+: tras la introducción de las terapias dirigidas antiHER 2, estos tumores han pasado de un muy mal pronóstico a tasas de supervivencia similares a los tumores Luminal B16. Por tanto, a tenor de los datos presentados, la tasa de RCp global ha aumentado a expensas de los tumores TN y HER 2 (expresen o no RH), en los que se espera RCp en aproximadamente la mitad de ellos. Antecedentes'y'estado'actual'del'tema' 29" 1.2. ESTUDIO DEL CÁNCER DE MAMA POR TÉCNICAS DE IMAGEN Las técnicas de imagen dirigidas al estudio de la patología mamaria han sufrido un importante desarrollo en los últimos años. Primero por la mejora sustancial de las pruebas de imagen clásicas (ecografía y mamografía) gracias a la digitalización y perfeccionamiento de las características técnicas de los equipos. Además, ha habido una incorporación progresiva de técnicas diagnósticas como la tomosíntesis, la mamografía con contraste o la resonancia magnética que mitigan las limitaciones de las técnicas clásicas y aportan información sobre características adicionales (por ejemplo, datos morfo-funcionales aportados con el uso de contraste intravenoso). Estos avances han procurado un mejor conocimiento del cáncer de mama en todas sus facetas: diagnóstico precoz, estadificación loco-regional, seguimiento durante y tras tratamiento sistémico, y detección precoz de recidivas. Se van a realizar en primer lugar algunas consideraciones sobre el sistema ACR BIRADS® que conforma el pilar básico de comunicación entre todos los especialistas relacionados con la patología mamaria y que se aplica en el informe radiológico de todas las pruebas de imagen mamaria. Posteriormente se describirán las características generales de las técnicas de imagen en patología mamaria y en último lugar se realizará una reseña sobre el papel de cada una de esas técnicas en la evaluación de la respuesta tumoral a la neoadyuvancia. SISTEMA ACR BI-RADS® El sistema ACR BI-RADS® fue desarrollado por el American College of Radiology (ACR) en 1992 y ha tenido sucesivas actualizaciones (en 2013 se publicó la 5ª edición). Se creó con el objetivo de estandarizar el informe radiológico, mejorar la comunicación entre profesionales y facilitar el seguimiento de resultados. Todos los informes radiológicos deben incluir las características del tejido mamario adaptado a su modalidad, el tipo de lesión detectada y sus características. Según los hallazgos identificados se asigna una categoría BI-RADS® de acuerdo con el grado de sospecha de malignidad, que a su vez va ligado a unas recomendaciones de actuación específicas (Tabla 4). De esta forma la comunicación entre el radiólogo y el clínico receptor del informe es más fluida, con menor riesgo de confusión. El sistema ACR BI-RADS® está desarrollado para estudios de mamografía, ecografía y resonancia magnética. Antecedentes'y'estado'actual'del'tema' 30" Tabla 4. Categorías de sospecha y recomendación ACR BI-RADS® Categorías de manejo ACR BI-RADS® Recomendación Probabilidad de carcinoma BI-RADS 0 Evaluación incompleta Mamografía: requiere estudio adicional o comparación con mamografías previas Ecografía y RM: requiere estudio adicional. No determinado BI-RADS 1 Negativo (mama normal) Cribado rutinario 0% BI-RADS 2 Benigno Cribado rutinario 0% BI-RADS 3 Probablemente benigno Mamografía/ecografía: seguimiento a corto plazo (6 meses) o continuación de la vigilancia mamográfica RM: seguimiento a corto plazo (6 semanas*- 6 meses) £2% BI-RADS 4 Sospechoso 4a: baja sospecha Diagnóstico histológico 2-10% 4b: sospecha intermedia 10-50% 4c: alta sospecha 50-95% BI-RADS 5 Altamente sugestivo de malignidad Diagnóstico histológico ³95% BI-RADS 6 Malignidad confirmada con biopsia Estadificación y tratamiento 100% Adaptado de: D´Orsi y cols46, y de Torres Tabanera y cols47. *El seguimiento a 6 semanas solo se realiza para confirmar que los cambios detectados (patrón glandular de fondo) es de causa hormonal. 1.2.1. MAMOGRAFÍA DIGITAL Es una técnica que utiliza radiaciones ionizantes de baja energía (kV) y alta exposición (mAs), ya sea con técnica analógica o digital. Actualmente está habiendo una sustitución progresiva de la técnica analógica por la digital47. El estudio convencional de mamografía se realiza con la paciente en bipedestación o sedestación, e incluye 2 proyecciones radiológicas de cada mama aplicando compresión sobre las mismas. Los criterios básicos de calidad se recogen en la Tabla 5. En caso de dudas diagnósticas pueden realizarse proyecciones complementarias adicionales con el objetivo de confirmar un hallazgo (distinguirlo de superposiciones o artefactos) o, si el hallazgo es real, caracterizarlo para establecer un grado de sospecha del mismo. Actualmente la mamografía es la técnica de elección inicial en el estudio de patología mamaria en mujeres mayores de 35-40 años sintomáticas y en programas poblacionales de cribado sobre mujeres asintomáticas. También es la técnica de elección en varones adultos con sintomatología mamaria. Antecedentes'y'estado'actual'del'tema' 31" Tabla 5. Criterios básicos de calidad en mamografía (Programa de Garantía de Calidad en Mamografía, Sociedad Española de Diagnóstico por Imagen de la Mama [SEDIM]) PARÁMETROS TÉCNICOS COLOCACIÓN DE LA MAMA Distancia focal No inferior a 60 cm Proyección oblicua mediolateral (OML): - Inclusión de músculo pectoral hasta el nivel del pezón. - Inclusión del pliegue inframamario. - Pezón tangencial (no superpuesto al parénquima). - Ambas proyecciones simétricas. Proyección craneocaudal (CC): - Inclusión de grasa retromamaria y, si es posible, músculo pectoral. - Pezón tangencial. - Inclusión de cuadrantes mediales (pezón perpendicular al músculo pectoral o borde posterior de la imagen). - Ambas proyecciones simétricas. Kilovoltaje No superior a 30kV Tiempo de exposición Inferior a 2s Parrilla antidifusora Siempre Compresión mamaria La máxima tolerada sin dolor Exposimetría Automática o semiautomática de rutina (salvo situaciones especiales) Tamaño del foco £ 3mm. En magnificación: 0,1mm Dosimetría Dosis glandular media £ 2mGy por proyección Lectura de mamografía digital Estaciones de trabajo con monitores de alta resolución (³ 5 megapíxeles) Adaptado de: Torres Tabanera y cols47. La lectura e interpretación de la mamografía debe realizarse en dos fases: primero se lleva a cabo una lectura para la identificación de lesiones, posteriormente se realiza una lectura selectiva para caracterizar los hallazgos y asignar una categoría de sospecha de malignidad. Esta información queda recogida en el informe radiológico, que debe ser estandarizado e incluir la composición mamaria, la descripción de hallazgos usando el léxico ACR BI-RADS® (Anexo 3) y finalizar con las categorías de sospecha según el sistema ACR BIRADS® que corresponda (Tabla 4). Entre sus principales inconvenientes y limitaciones se incluye el estudio de la mama densa. La mama densa es aquella con una alta proporción de tejido fibroglandular respecto al tejido graso. El tejido fibroglandular y las lesiones sólidas se comportan como lesiones de partes blandas con la técnica radiológica y por tanto quedan superpuestas en los estudios mamográficos, limitando significativamente la identificación de lesiones sospechosas. Un estudio reciente ha cuantificado las diferencias en términos de sensibilidad en función de la densidad mamaria con una sensibilidad del 79,9 % para el total de la muestra del estudio. En el estudio por subgrupos la sensibilidad fue del 100 % en mamas grasas, del 83,9 % en mamas con tejido fibroglandular disperso, del 72,9 % en mamas heterogéneamente densas y del 50 % en mamas extremadamente densas48. Por este motivo la mama densa habitualmente requiere de técnicas complementarias a la mamografía. Antecedentes'y'estado'actual'del'tema' 32" 1.2.2. TOMOSÍNTESIS La tomosíntesis es una técnica diagnóstica que usa la misma base física que la mamografía digital (es una modificación de esta). Está indicada como complemento de la mamografía digital para reducir los artefactos creados por superposición de estructuras glandulares, estudios de asimetrías, definición de márgenes de nódulos y detección y análisis de distorsiones arquitecturales. También puede ser usada como técnica de cribado y como guía para procedimientos intervencionistas47. Esta técnica está aún en fase expansión, por lo que no cuenta con la misma disponibilidad que la mamografía. En el estudio de tomosíntesis se obtiene una serie de imágenes consecutivas (entre 5 y 61 proyecciones) a intervalo y ángulos regulares mientras el tubo de rayos X realiza un desplazamiento en torno a la mama durante 3-25 segundos en proyecciones CC y/o OML. De esta forma se consigue una imagen pseudotridimensional de la mama (estudio 3D). La información adquirida se procesa digitalmente para obtener cortes de 1 mm aproximados de grosor49. El estudio completo de tomosíntesis consta de imágenes en las dos proyecciones mamográficas clásicas (CC y OML), donde una o las dos proyecciones se han adquirido con la técnica de tomosíntesis y se complementa con imágenes mamográficas en ambas proyecciones que pueden ser adquiridas de forma consecutiva (conocidas como imagen integrada) o reconstruirlas digitalmente a partir del estudio 3D (conocidas como imagen sintetizada)50. El uso de la imagen sintetizada ha permitido reducir la dosis de exposición glandular (al sustituir la adquisición de la proyección mamográfica adicional en los estudios de tomosíntesis) sin reducir la calidad diagnóstica49. En el caso de que la técnica de tomosíntesis solo se haya realizado en una proyección, la otra proyección se adquiere mediante proyección mamográfica digital habitual. Los principales inconvenientes actuales son el mayor tiempo de exposición y, por tanto una mayor radiación (reducido con la inclusión de la imagen sintetizada), el mayor tiempo de lectura y el sobrediagnóstico51. A pesar de que las imágenes obtenidas con tomosíntesis se consideran válidas, tienen menor resolución que las proyecciones mamográficas habituales, por lo que pueden presentar artefactos que dificulten su interpretación y pueden limitar la evaluación de las microcalcificaciones47. La incorporación de la tomosíntesis ha supuesto una mejora en los parámetros de validez diagnóstica de la mamografía tanto en el ámbito del cribado (población asintomática con edad de riesgo) como en el diagnóstico (pacientes dirigidos para estudio por Antecedentes'y'estado'actual'del'tema' 33" sintomatología o hallazgos radiológicos patológicos). La mejora en las tasas de detección de cáncer con tomosíntesis respecto la mamografía digital se debe principalmente a la detección de distorsiones arquitecturales solo identificadas con tomosíntesis52. El reciente metaanálisis de Llanos-Méndez y cols49 ha estudiado la validez diagnóstica comparando tomosíntesis y mamografía digital, tanto en cribado y como en el ámbito diagnóstico. Este metaanálisis ha notificado una sensibilidad del 92% para el diagnóstico de cáncer en cribado con tomosíntesis, frente al 82% con mamografía, y una especificidad del 96% frente al 92% de la mamografía. En el ámbito del diagnóstico la sensibilidad es del 94%, también superior a la mamografía, y la especificidad fue similar en ambas técnicas (76%). Posteriormente un estudio español ha publicado la serie con mayor muestra hasta la fecha en un estudio primario original de base poblacional (programa de cribado) que mostró datos en la misma línea, con un aumento en la detección de cáncer del 17,4%53 mediante tomosíntesis. A pesar de las mejoras aportadas por la tomosíntesis, la cual puede ser considerada complementaria a la mamografía, no constituye una técnica que sustituya a las ya existentes. Por ejemplo, la tomosíntesis permite delimitar mejor los márgenes de las lesiones, pero no es capaz de diferenciar lesiones de naturaleza sólida de las quísticas, para lo que sigue siendo fundamental la ecografía. La interpretación y comunicación de resultados mediante tomosíntesis es similar a las pautas ACR BI-RADS® recomendadas en mamografía, con léxico propio actualizado en un suplemento adicional al Atlas ACR BI-RADS® en su 5ª edición para tomosíntesis (Anexo 4 y Tabla 4). 1.2.3. ECOGRAFÍA Es una técnica que utiliza ultrasonidos para la obtención de imágenes. La exploración debe ser realizada por un radiólogo a fin de conseguir una mejor correlación de los hallazgos con el resto de técnicas diagnósticas y se utilizan sondas de frecuencia media-alta (7-18 MHz) con el paciente en decúbito supino. Los estudios ecográficos pueden ser “dirigidos” (cuando se realiza para caracterizar hallazgos identificados en otras técnicas -normalmente mamografía o resonancia magnética (RM), en cuyo caso la exploración comienza y se centra en la zona de interés. También pueden realizarse estudios ecográficos “no dirigidos” que incluyen la exploración completa de la mama. Por ejemplo, se realizan estudios “no dirigidos” como complemento a la mamografía en mujeres asintomáticas con mama densa (BI-RADS® C o D). En este caso se debe hacer un rastreo completo de la glándula de forma sistemática mediante el uso de barridos radiales al pezón (siguiendo la dirección de los conductos Antecedentes'y'estado'actual'del'tema' 34" galactóforos) o barridos longitudinales. Muchos expertos recomiendan la evaluación sistemática de la axila en los estudios ecográficos mamarios de este tipo. La ecografía es la técnica inicial de elección para el estudio de la patología mamaria en pacientes menores de 35 años, en pacientes con sospecha de patología infecciosa/inflamatoria, para la evaluación de prótesis mamarias y para la valoración ganglionar (supraclavicular, infraclavicular, mamaria interna y axilar). También se utiliza como técnica complementaria cuando hay signos clínicos de sospecha no aclarados con otras técnicas o para la estadificación local de un cáncer de mama ya diagnosticado. Además, es la técnica más usada como guía para procedimientos intervencionistas. No está indicada como técnica de cribado en ningún grupo de edad47. Al igual que en mamografía, el informe debe incluir la descripción de la composición mamaria mediante características ecográficas y los hallazgos deben ser comunicados con el léxico estandarizado ACR BI-RADS® para ecografía (Anexo 5). Se debe completar el informe asignando siempre una categoría BI-RADS® de sospecha y su recomendación de manejo (Tabla 4). La ecografía permite diferenciar las lesiones de naturaleza quística de las sólidas (característica no identificable mediante mamografía). También tiene una gran resolución tanto en mamas grasas como en mamas densas. Su uso en mujeres jóvenes (<45 años) mejora la detección de cáncer de mama un 13% respecto a la mamografía54, precisamente porque la mama densa es una característica propia a las pacientes jóvenes. En este sentido la ecografía tiene un gran valor como examen complementario a la mamografía, especialmente en pacientes jóvenes, con mamografía negativa o con mama densa55. 1.2.4. RESONANCIA MAGNÉTICA La resonancia magnética (RM) es una técnica tomográfica en la que se adquieren cortes paralelos del área anatómica a estudiar sin utilizar radiaciones ionizantes. Su base física, bastante compleja, está fundamentada en las propiedades magnéticas de los átomos de hidrógeno (átomo formado por un único protón con la propiedad de poseer un spin que actúa como un pequeño imán) cuando se exponen a un campo magnético y son excitados mediante pulsos de radiofrecuencia. Según la forma de conseguir la excitación de los spines y la forma de general y detectar la señal se forman las distintas secuencias de RM (T1, T2, supresión grasa…). Antecedentes'y'estado'actual'del'tema' 35" El uso de la RM para el diagnóstico de patología mamaria requiere elementos específicos: equipos de medio-alto campo (al menos 1,5 testas), el uso de antenas de superficie específicas (permiten la colocación de la paciente en decúbito prono dejando las mamas alojadas en su interior), el uso de secuencias 3D rápidas (permitan adquirir el estudio dinámico tras la administración de contraste intravenoso) y elementos técnicos capaces de permitir el postprocesado de las imágenes47. Actualmente la RM se considera patrón oro para el diagnóstico de cáncer de mama, y es la técnica con mayor evidencia científica al respecto. El metaanálisis de Zhang y cols56 ha reportado una sensibilidad para la detección de cáncer del 95% frente al 75% de la mamografía, y una especificidad del 71% frente al 70% de la mamografía. Es decir, la RM es una técnica muy sensible, pero con una especificidad moderada, lo que implica una tasa nada despreciable de falsos positivos. La RM aporta numerosas ventajas frente a las técnicas convencionales (mamografía y ecografía) al permitir una mejor caracterización tisular y la adquisición de información funcional (y no solo morfológica). En este sentido el uso de contraste intravenoso (gadolinio) permite estudiar las diferencias en la vascularización del tejido sano y tumoral facilitando la identificación de este último gracias al fenómeno de neoangiogénesis (será comentado posteriormente). El uso de secuencias de difusión también aporta información funcional, informando sobre la celularidad de las lesiones (basado en la capacidad de movimiento aleatorio de las moléculas en un espacio determinado). Entre los inconvenientes principales de la RM se incluyen su alto coste, una menor disponibilidad que otras técnicas y la imposibilidad de su realización en pacientes con contraindicaciones absolutas o relativas para estudios de RM (marcapasos, neuroestimuladores, implantes cocleares, prótesis electromecánicas, claustrofobia…). Además, dada la especificidad moderada de la técnica, de forma frecuente se requieren técnicas diagnósticas adicionales (normalmente biopsia) para la clasificación de los hallazgos detectados en RM. En este sentido la RM constituye una técnica complementaria cuyas indicaciones deben estar bien seleccionadas. Se utiliza en la estadificación local del cáncer de mama, estudio de hallazgos no concluyentes en otras técnicas, estudio de carcinoma oculto (presencia de ganglios axilares metastásicos de origen mamario sin haber identificado con otras técnicas la lesión primaria), evaluación de la respuesta tumoral al tratamiento sistémico neoadyuvante, estudio de prótesis mamarias y como técnica de cribado en pacientes de alto riesgo57. Antecedentes'y'estado'actual'del'tema' 42" lectura e interpretación está compuesto por una imagen de baja energía y otra imagen recombinada de cada proyección y cada mama (Figura 4). Las diferencias entre los equipos que disponen de esta tecnología quedan recogidas en la Tabla 7. Figura 3. Imágenes CESM de la proyección CC de la mama derecha. a) Imagen de baja energía; b) Imagen de alta energía; c) Imagen recombinada. Figura 4. Conjunto de imágenes que forman un estudio CESM completo. Incluye imágenes de baja energía (arriba) y recombinada (abajo) de las proyecciones CC y OML de ambas mamas. Nótese un nódulo espiculado en unión de cuadrantes superiores de la mama derecha con realce de contraste en la imagen recombinada, altamente sospechoso de malignidad. Elaboración propia67. Antecedentes'y'estado'actual'del'tema' 43" Tabla 7. Características técnicas de los equipos y softwares disponibles para realizar estudios CESM GE Healthcare Senographe Essential y Senobright® GE Healthcare Pristina y Senobright HD® Hologic Selenia Dimensions y 3Dimensions I-View® Siemens Healthineers Mammomat Revelation TiCEM® Fujifilm Amulet Innovality CEDM® Adquisición de baja energía Material ánodo y filtro Mo y Mo; Mo y Rh; Rh y Rh Mo y Mo; Rh y Ag W y Rh; W y Ag W y Rh W y Rh Grosor de filtro (mm) Mo, 0.03; Rh, 0.025 Mo, 0.03; Ag, 0.03 0.050 0.050 0.050 Voltaje del tubo (kV) 26–31 26–34 25–33 28–34 26–31 Adquisición de alta energía Material ánodo y filtro Mo y Al + Cu; Rh y Al + Cu Mo y Cu; Rh y Cu W y Cu W y Ti W y Al + Cu Grosor de filtro (mm) Al, 0.3; Cu, 0.3 0.25 0.3 1.0 Al, 0.7; Cu, 0.25 Voltaje del tubo (kV) 45–49 49 45–49 49 45–49 Adquisición completa Dosis glandular media (mGy) 1.6–2.8 0.7–2.3 3.0 1.7 1.4 Tiempo de adquisición total (s) 3–8 2–5 <2 15–22 5 Adaptado de Neether y cols64. TiCEM: Titanium Contrast-Enhanced Mammography; CEDM: Contrast- Enhanced Digital Mammography; Mo: molibdeno; Rh: rodio; Ag: plata; W: tungsteno; Al: aluminio; Cu: cobre; Ti: titanio. • Protocolo de realización de CESM La exploración se realiza con un mamógrafo que incorpora un software dedicado al postproceso de las imágenes adquiridas y las modificaciones apropiadas en el ánodo y filtros utilizados (ver “Base física”). El tiempo empleado para su adquisición es ligeramente mayor al de una mamografía digital, principalmente debido al tiempo de inyección del contraste. El proceso completo hasta la obtención de las imágenes aptas para diagnóstico está en torno a diez minutos. La imagen final evaluable resulta de un proceso de postproceso digital con el software dedicado incorporado en el mamógrafo digital a partir de las imágenes tomadas con alta y baja energía de cada una de las proyecciones y en cada mama (CC y OML bilateral). El proceso técnico de adquisición del estudio es bastante similar a la realización de una mamografía, salvo por la necesidad de administración de contraste intravenoso. De forma esquemática los pasos a seguir son: Antecedentes'y'estado'actual'del'tema' 44" 1. Encuesta y recogida del consentimiento informado por escrito de la paciente para la administración contraste yodado intravenoso (similar a como se realiza en estudios de tomografía computerizada con contraste yodado intravenoso). 2. Canalización de vía venosa periférica preferentemente en región antecubital. 3. Inyección del medio de contraste yodado por vía intravenosa con sistema automático (bomba inyectora) para conseguir un flujo uniforme. En nuestro centro se usa contraste yodado intravenoso a una concentración de 350 o 370 mg/ml, un volumen de 1,3 ml/kg y un caudal de 3ml/s. 4. La adquisición de imágenes debe comenzar 2 minutos tras la administración de contraste. Se estima que el estudio es válido si la totalidad de imágenes se adquieren durante los 5-7 minutos posteriores. Transcurrido ese tiempo la cantidad de contraste yodado circulante no se considera óptimo para su identificación. Es decir, la adquisición de imágenes debe realizarse entre los 2 y 7 minutos post inyección. 5. Habitualmente la primera imagen adquirida en la proyección cráneo-caudal (CC) de la mama no sospechosa, se continua con la CC, posteriormente la proyección oblicua mediolateral (OML) de la mama sospechosa y se finaliza con la OML de la mama no sospechosa. Este orden pretende adquirir la imagen de la mama sospechosa en el momento de máximo realce de contraste. 6. El técnico no requiere realizar ninguna modificación manual sobre el mamógrafo puesto que una vez se ha indicado que se va a realizar una exploración CESM, el propio equipo toma de forma consecutiva y automática las dos adquisiciones de cada proyección. 7. Tras la adquisición de imágenes el equipo, de forma automática, genera la imagen recombinada mediante la sustracción digital de las imágenes de alta y baja energía. 8. Finalización del estudio. Vigilancia de posibles reacciones adversas precoces. Se facilita a la paciente recomendaciones generales tras el uso de contraste yodado intravenoso. La Figura 4 muestra un ejemplo de estudio completo mediante CESM que recibe el radiólogo para su interpretación y la Figura 5 recoge la secuencia de realización de forma esquemática. Antecedentes'y'estado'actual'del'tema' 45" Figura 5. Secuencia de adquisición del estudio completo de CESM. Elaboración propia. 1.2.5.c. INDICACIONES A medida que se adquiere una mayor experiencia con esta técnica CESM se están aumentando las indicaciones para su uso. Actualmente las indicaciones más extendidas son: • Ante duda diagnóstica, como técnica complementaria a la mamografía y ecografía. En este sentido puede ser usada en dos modos de trabajo: o Ámbito de diagnóstico: pacientes sintomáticas donde persiste sospecha clínica a pesar de mamografía/ecografía normales o con hallazgos dudosos en estas técnicas. o Ámbito de cribado: pacientes asintomáticas derivadas de programas de cribado por hallazgo no caracterizable o anómalo (BI-RADS® 0, 3, 4 o 5). • Estadificación local del cáncer de mama en pacientes con cáncer de mama ya diagnosticado. • Evaluación de la respuesta tumoral a la neoadyuvancia. • Herramienta de cribado en pacientes asintomáticas. No está recomendada como técnica de cribado en población general, pero puede ser útil en grupos poblacionales concretos: o Seguimiento de mujeres con mama densa, donde la sensibilidad de la mamografía desciende drásticamente68. o Cribado de cáncer de mama en pacientes de alto riesgo heredofamiliar, como alternativa a la RM. o Cribado de cáncer de mama en pacientes asintomáticas con antecedente de personal de cáncer de mama. Su principal ventaja es la capacidad de diferenciar cicatriz postquirúrgica de recidiva tumoral tras cirugías conservadores. Antecedentes'y'estado'actual'del'tema' 46" Como se desprende de lo expuesto, la CESM es una técnica cuyas indicaciones son similares a la RM, con un rendimiento diagnóstico equiparable. De ahí que se haya situado como una alternativa posible, especialmente en centros donde la RM no está disponible o existen limitaciones para su uso. 1.2.5.d. EVIDENCIA CIENTÍFICA El interés por la técnica CESM va en aumento y buena prueba de ello es la proliferación de estudios en torno a ella, especialmente con los últimos cinco años. No obstante, las publicaciones disponibles son heterogéneas entre sí, ya que la mayoría incluyen pacientes sometidas a CESM por múltiples indicaciones, que en conjunto hacen variar los parámetros que influyen sobre el cálculo de validez diagnóstica (principalmente la prevalencia de cáncer de mama en esas muestras). Ahora se va a comentar la evidencia disponible para cada área de aplicación de la CESM. • Duda diagnóstica El uso más extendido de la CESM es en situaciones de duda diagnóstica, cuando el resto de técnicas son normales -y hay sospecha clínica- o bien los hallazgos radiológicos no son concluyentes. Los estudios disponibles que incluyen de forma selectiva a este grupo de pacientes61,69,70,71 han mostrado una sensibilidad en torno a 93-100% y especificidad de 63- 87,7%, con un aumento de la sensibilidad del 5-46% y de la especificidad del 3-15% respecto a los valores conseguidos con mamografía convencional. A pesar de ello, hay situaciones donde se han descrito algunas limitaciones en la interpretación e identificación de hallazgos que conviene conocer. Respecto a la evaluación de microcalcificaciones, el uso de CESM es insuficiente y a su vez inconsistente. Houben y cols72 comparan los resultados obtenidos mediante imagen mamográfica (evaluada mediante la imagen de baja energía de la CESM) y la imagen recombinada de la CESM. Han observado que el 84.4% de los carcinomas invasivos han mostrado realce de contraste y el 81,1% de los CDIS también. De forma llamativa las lesiones malignas que no han captado contraste (tanto infiltrantes como intraductales) han medido en torno a los 2 cm. Los datos de validez publicados han mostrado una sensibilidad, especificidad, VPP y VPN del 94%, 37%, 54% y 88% para la imagen recombinada. Por otro lado, Cheung y cols73 han encontrado datos de sensibilidad, especificidad, VPP y VPN del 89%, 87%, 73% y 95%, respectivamente. Los casos falsos negativos en estos estudios han Antecedentes'y'estado'actual'del'tema' 47" correspondido en su mayoría a CDIS sin realce de contraste. Por tanto, la presencia de realce en las zonas de microcalcificaciones sugiere malignidad, pero la ausencia de realce en dichas áreas no puede excluirla. En este sentido la CESM no ha mostrado una clara ventaja en la evaluación de microcalcificaciones y el manejo e indicación de biopsia debe seguir criterios morfológicos mamográficos estrictos, independientemente de que realce o no en la imagen recombinada. A pesar de estos resultados preliminares, se debería disponer de estudios con mayor tamaño de muestra para poder alcanzar conclusiones más robustas. También puede haber limitaciones en la evaluación del carcinoma lobulillar infiltrante y el carcinoma de estirpe mucinosa66, puesto que se han descrito casos de estos tipos tumorales que han mostrado realce escaso o nulo y han sido causa de falsos negativos. En el caso de los carcinomas mucinosos se han descrito realces en anillo (captación periférica de la lesión y centro hipodenso, que corresponde al acúmulo de mucina intratumoral). Por ello, al igual que en el caso de las microcalcificaciones, en caso de alta sospecha morfológica debe actuarse de acuerdo a ella, independientemente de si presenta o no criterio de malignidad en la imagen recombinada, es decir, ausencia de realce. La presencia de falsos positivos es un hecho ampliamente recogido en la mayor parte de publicaciones consultadas, con una tasa nada despreciable que hace que la especificidad de la CESM sea moderada (como ya se ha dicho, 63-87,7%), de forma similar a como ocurre en la RM. Estos falsos positivos son consecuencia del realce que muestran muchas lesiones benignas. Las lesiones benignas que se han descrito que pueden captar contraste son: fibroadenoma, hiperplasia ductal atípica, papiloma, infección/inflamación y cicatriz radial. En estos casos, el grado de sospecha disminuye cuando una lesión que realza en la imagen recombinada muestra unas características morfológicas de baja sospecha en imagen de baja energía o en técnicas adicionales como la ecografía. No obstante, la proporción de falsos positivos en CESM es menor a la proporción de falsos positivos en mamografía digital y similar a la RM74,75. Se han consultado dos metaanálisis que incluyen entre 900 y 1000 lesiones, pero con algunas limitaciones en su diseño, motivo por el que recomendamos tomar sus conclusiones con cautela. Por un lado, Suter y cols76 han publicado un metaanálisis que recoge 945 lesiones en 684 pacientes con sospecha de cáncer clínica o radiológica, reunidos desde 8 estudios originales prospectivos. La validez diagnóstica de CESM para el diagnóstico de lesiones malignas muestra una sensibilidad del 85% (IC 95% 0,73-0,93) con una especificidad del 77% (IC 95% 0,60-0,88). Se debe tener en cuenta que incluye tres estudios que usan la técnica TCEM en vez de CESM (ya dijimos que TCEM ha quedado en desuso por las limitaciones en la valoración de curvas dinámicas de contraste y tolerancia Antecedentes'y'estado'actual'del'tema' 48" de la paciente). Además, esos estudios con TCEM son los que menos sensibilidad y especificidad han mostrado, por lo que previsiblemente el rendimiento diagnóstico de CESM es mayor del publicado en este metaanálisis. Anteriormente se publicó otro metaanálisis en 2018 por Tagliafico y cols68 que muestra una sensibilidad del 98% (IC 95%: 0,96-1) y una especificidad de 58% (IC 95%: 0,38-0,77), si bien es cierto que advierte del importante riesgo de sesgos por incluir muestras muy seleccionadas y heterogéneas entre sí (incluye estudios de cribado por mama densa, por anomalías palpables, alteraciones en mamografía o pacientes ya diagnosticadas de cáncer de mama). Un metaanálisis reciente publicado en Radiology en marzo de 202277 ha incluido 11049 lesiones de 60 estudios sin distinción entre distintos modelos de interpretación de imágenes (lectura exclusiva de la imagen recombinada o conjunta de las imágenes recombinada y de baja energía), escenarios clínicos en los que se desarrollaron estos estudios o técnica considerada patrón oro (algunos estudios incluidos usan el estudio histológico, otros seguimiento a un año, y otros ambos). El objetivo ha sido estimar la capacidad diagnóstica para la detección de cáncer de CESM. La principal fuente de sesgos ha sido la forma de selección e inclusión de pacientes, con riesgo de sesgo alto en 27 de los estudios incluidos. Como control a la alta heterogeneidad entre los distintos trabajos, el macroestudio incluye un análisis por subgrupos homogéneos. Este metaanálisis ha agrupado estudios según la interpretación de imágenes, estudios en mamas densas o estudios cuyo criterio de inclusión fueron lesiones BI-RADS® 3 o más detectados en mamografía digital). El análisis global ha mostrado un área bajo la curva de 0,94 (IC 95%: 0,91-0,96). La mayor capacidad diagnóstica para la detección de cáncer se consigue en estudios donde se hace realiza lectura conjunta de los hallazgos en imágenes de baja energía y recombinada, con valores de sensibilidad y especificidad de 95% (IC 95%: 92-97) y 81% (IC 95%: 76-86), respectivamente. En los estudios de mama densa la sensibilidad y especificidad son del 95 % (IC 95 %: 92, 97) y 78 % (IC 95%: 66, 87). La evolución y sucesivas mejoras de las publicaciones comentadas afianzan con mayor seguridad y respaldo metodológico los buenos resultados preliminares y la gran utilidad clínica que está demostrando CESM. • Estadificación local del cáncer de mama La técnica más aceptada hasta la fecha para la estadificación local de cáncer de mama es la RM, también es la más extendida y la que mayor experiencia clínica tiene. Por las similitudes en su fundamento biológico con la RM (ambas basadas en el principio de neoangiogénesis tumoral), la CESM es una técnica que se ha comenzado a usar en este Antecedentes'y'estado'actual'del'tema' 49" campo con gran éxito. Un reciente metaanálisis publicado por Xiang y cols78 ha incluido 13 estudios (5 retrospectivos y 8 prospectivos) que recogen 1071 lesiones de pacientes con cáncer confirmado sometidas a CESM y RM para estadificación local, y que usan como técnica patrón oro el resultado histológico. Ha reportado una sensibilidad del 97% (IC 95%: 0,95; 0,98) para CESM y RM -con el mismo IC 95%-, y una especificidad de 66% (IC 95% 0,59; 0,71) y 52% (IC 95%: 0,46; 0,58) para CESM y RM respectivamente, con una OR de 60,15 (IC 95%: 24,72; 146,77) para CESM y de 31,34 (IC 95%: 19,61; 50,08) para RM, así como un área bajo la curva (AUC) de 97,94% y 91,57% respectivamente. De ello se desprende que ambas técnicas son igual de sensibles para identificar el tumor y focos adicionales, aunque CESM es más específica para descartar malignidad. Dicho de otro modo, esto supone mayor número de falsos positivos en RM, lo que conlleva un aumento de técnicas adicionales para confirmar la naturaleza benigna o maligna del hallazgo (normalmente supone realizar más biopsias de confirmación). • Valoración de la respuesta a la neoadyuvancia Dado que CESM es una técnica relativamente reciente, la evidencia científica que respalda su precisión en la monitorización del tratamiento sistémico es limitada, en comparación con la RM. Actualmente no llegan a la decena los artículos originales publicados que se ocupan específicamente del desempeño de la CESM para evaluar respuesta a neoadyuvancia, todos publicados en los últimos 5 años. El objetivo de la mayoría de ellos es comparar su rendimiento diagnóstico con la RM de mama, técnica considerada actualmente patrón oro para valorar respuesta a la neoadyuvancia. Todos los estudios muestran limitaciones debido al pequeño tamaño muestral, lo que condiciona una mala representación de los subtipos histológicos (a su vez se sabe que responden de forma distinta a la neoadyuvancia). Además, el estudio estadístico y el diseño es ligeramente distinto entre ellos: algunos grupos calculan parámetros de rendimiento diagnóstico para detectar respuesta tumoral y otros para predecir respuesta patológica completa; unos lo comparan con el rendimiento de RM y otros con la mamografía digital. Estas diferencias limitan la comparabilidad entre ellos. La sensibilidad y especificidad de la RM para predecir RCp es del 89% y 72% notificadas por Gao y cols79 en un metaanálisis publicado en 2018. Aunque es precipitado obtener valores de rendimiento diagnóstico de CESM con los estudios disponibles, los cálculos preliminares muestran valores similares o incluso mejores. El primer estudio al respecto fue publicado por Iotti y cols80 en 2017. Recoge una Antecedentes'y'estado'actual'del'tema' 50" muestra de 46 pacientes donde solo el 17% han conseguido RCp con TSP basada en antraciclinas y taxanos (y trastuzumab en aquellos tumores con receptor HER 2 positivo). Ha mostrado una sensibilidad para detección de RCp del 100% frente al 87% de la RM y una especificidad de 84% frente al 60% de la RM. El estudio de ElSaid y cols81 en 2018 recoge una serie de 21 pacientes cuyo objetivo es evaluar la capacidad de la CESM para detectar respuesta tumoral (cualquier grado de respuesta). Con el objetivo de conseguir comparabilidad hemos recalculado los datos de validez diagnóstica para la detección de RCp a partir de los datos brutos del estudio, que han mostrado una sensibilidad, especificidad, valor predictivo positivo y valor predictivo negativo del 83%, 100%, 100% y 84% respectivamente. Los esquemas de TSP notificados no incluyen fármacos antiHER2, lo que puede condicionar la respuesta de estos tumores. El valor de especificidad puede estar sujeto a una mala clasificación de los falsos positivos, ya que debe tenerse en cuenta que el criterio de RCp usado. Este estudio ha considerado la presencia de CDIS como presencia de tumor residual, que si bien es cierto que esta lesión puede mostrar realce de contraste (y por tanto catalogarse como tumor residual en imagen), la mayoría de autores están de acuerdo en considerar la presencia de CDIS sin componente infiltrante como respuesta completa patológica (RCp). Esta puede ser la causa de la ausencia de falsos positivos en este estudio que como consecuencia reporta una especificidad del 100%. No obstante, no se especifica en el estudio si esta situación se ha dado realmente (no se han descrito las características histológicas de las piezas quirúrgicas). El trabajo publicado en ese mismo año por Barra y cols82 ha recogido una serie de 33 pacientes en la que se comparan los resultados de la mamografía digital, CESM y RM para detectar RCp. Notifican una sensibilidad del 76% para CESM y del 92% para RM, con especificidad del 87.5% para CESM y 75% para RM, así como VPP del 95% y 92% y VPN 86.4% y 75% para CESM y RM respectivamente. No obstante, no se ha tenido en cuenta el tipo de TSP administrada. Por otro lado, en la clasificación tumoral se han agrupado dentro del grupo “luminal B” a todos los subtipos luminales B, incluidos los luminales HER 2 (también conocidos como tumor triple positivo). La tasa de RCp ha sido del del 24,2%. En la serie de 65 paciente publicadas en 2018 por Patel y cols83 , los parámetros de validez de CESM frente a RM para predecir RCp han sido: sensibilidades del 95% y 95%, especificidades del 66,7% y 68,9%, con VPP del 55,9% y 57,6%, y VPN del 96,7% y 96,9% para CESM y RM respectivamente. La tasa de RCp en este estudio ha sido del 30,7%, con una representación de tumores HER 2 y TN bastante alta (63%) y han usado esquemas de TSP a dosis densas y doble bloqueo anti-HER2. Esta serie ha formado parte de un ensayo clínico en su centro de trabajo, motivo por el que creemos se justifica esta proporción de Antecedentes'y'estado'actual'del'tema' 51" tumores TN y HER 2, y los esquemas de TSP. El grupo de Steinhof-Radwanska y cols84 han publicado una serie en 2021 que incluye a 63 pacientes comparando los resultados de valoración de respuesta con las imágenes obtenidas en CESM de forma separada (imágenes de baja energía, similares a la mamografía frente a la información exclusiva de la imagen recombinada). Una limitación que presenta este estudio es la nula representación de tumores HER 2 (los pacientes son enviados a otro centro para su tratamiento y seguimiento). A pesar de ello la tasa de RCp ha sido del 33% y la proporción de TN ha sido alta en comparación con los estudios previamente comentados (38,71%). En 2022 y 2023 se han publicado varios trabajos sobre CESM y la evaluación de la respuesta a neoadyuvancia. El trabajo de Zhang y cols85 es un estudio retrospectivo sobre pacientes que han recibido hormonoterapia exclusiva en neoadyuvancia, cuyo objetivo ha sido estimar la precisión en el cálculo del tamaño del resto tumoral y no la evaluación de RCp. Canteros y cols86 han presentado un trabajo también retrospectivo con 48 casos cuyo objetivo ha sido evaluar el impacto de incluir datos clínicos junto a las características radiológicas en los modelos multivariantes. Distingue entre respuesta radiológica completa (ausencia de hallazgos sospechosas en imágenes de baja energía y recombinada) y respuesta radiológica funcional (ausencia de realce en imágenes recombinadas aunqque mostrara cambios morfológicos en la imagen de baja energía). Es el único trabajo con este diseño y este objetivo que muestra como la combinación de datos radiológicos y clínicos incrementan los parámetros de validez diagóstica respecto a si solo se evaluaran los datos radiológicos. Bernardi y cols87 han publicado un trabajo prospectivo con 52 casos que como novedad incluye una adquisición tardía con CESM a los 6 minutos postcontraste. La S y E notificadas han sido de 81% y 83% para CESM con protocolo habitual, y 81% y 89% para CESM con protocolo de imagen retardada. Este último ha conseguido identificar dos casos adicionales de DCIS no detectados con el protocolo habitual de CESM. Por último, Hogan y cols88 han publicado recientemente en 2023 un estudio que incluye una serie de 115 tumores sometidos a neoadyuvancia con el objetivo de evaluar la capacidad de CESM y RM para detectar enfermedad residual (infiltrante o in situ), sin que se hayan identificado diferencias significativas entre ambas técnicas. Todos estos estudios, a excepción del grupo de ElSaid y Canteros, han estudiado la concordancia de las técnicas de imagen con la pieza quirúrgica para estimar el tamaño del tumor residual. Todos ellos han mostrado una concordancia alta tanto para CESM (R=0,7- 0,85) como para RM (R=0,67-0,8) ligeramente mayor para CESM, si bien los estudios que Antecedentes'y'estado'actual'del'tema' 58" de RM dada la similitud en cuanto a hallazgos semiológicos con la RM y las publicaciones118,119,120 que han mostrado resultados favorables en cuanto a la validez de los descriptores y categorías ACR BI-RADS® de la modalidad de RM para su aplicación en una exploración de CESM para identificar lesiones benignas y malignas. En marzo de 2022 se publicó un suplemento al Atlas ACR BI-RADS® Atlas 5ª Ed para la modalidad de CESM, que ha venido a consensuar la lectura e interpretación de la prueba. A grandes rasgos, el Atlas ACR propone realizar primero una descripción del tejido mamario en cuanto a composición tisular y realce parenquimatoso de fondo. Posteriormente recomienda realizar la lectura de los hallazgos y de las características asociadas. Los hallazgos han sido clasificados de la siguiente forma: • Hallazgos exclusivos de la imagen de baja energía : lectura mediante el uso del léxico BI-RADS® para la modalidad de mamografía (Anexo 3). • Hallazgos exclusivos de la imagen recombinada : los descriptores incluidos en esta categoría son el realce nodular, realce tipo no masa y el realce asimétrico. Deben incluir también la visibilidad de la lesión (baja, moderada o alta) respecto del realce parenquimatoso de fondo. • Hallazgos visibles en imagen de baja energía con realce asociado en la imagen recombinada : en este caso la descripción morfológica debe realizarse según el léxico para mamografía (Anexo 3) e incluir los descriptores propios del realce en la imagen recombinada (patrón de realce interno, extensión del realce y visibilidad del realce). Todos los hallazgos deben ser localizados según el sistema habitual de mamografía (cuadrante mamario, localización horaria y profundidad). La descripción completa del léxico y descriptores para mamografía con contraste puede consultarse en el Anexo 7. También se han descrito una serie de artefactos propios de esta técnica, recogidos en la Tabla 8, que deben identificarse para evitar errores de interpretación. No obstante ya hay publicaciones en las que se ha conseguido reducir hasta el 85% de los artefactos en la imagen recombinada mediante algoritmos matemáticos durante el postproceso121. Antecedentes'y'estado'actual'del'tema' 59" Tabla 8. Artefactos en CESM Artefacto Imagen CESM Causa Solución Atrapamiento aéreo Líneas hiperdensas sobre pliegues cutáneos Atrapamiento de aire en pliegues cutáneos Repetir la imagen corrigiendo la posición mamaria. Línea axilar Línea bien definida que se extiende a través de la axila Alta sensibilidad de las imágenes de alta energía. La línea corresponde al posicionamiento del colimador en imágenes colimadas adquiridas previamente. Recalibrar el sistema. Prótesis mamarias y dispositivos cardiacos Áreas hiper o hipodensas que rodean el implante o dispositivo. El protocolo CEMS no está optimizado para distinguir materiales que no sean tejido mamario (grasa o tejido fibroglandular). La distinción entre más materiales requeriría una tercera adquisición con otro espectro de rayos X, lo que provocaría más ruido en las imágenes recombinadas. Considerar la resonancia magnética de mama en mujeres con implantes. Retirar joyas/piercing en la zona de exploración. Los dispositivos cardíacos no son una contraindicación para la CEM, pero las imágenes recombinadas pueden distorsionarse. Artefacto de borde o “mama en mama” Banda periférica que simula un doble contorno mamario. Los patrones de radiación dispersa son diferentes en imágenes de alta y baja energía, pero el algoritmo de reconstrucción supone que estos son iguales. Las rejillas antidifusoras en los primeros equipos no se diseñaron teniendo en cuenta CEMS, lo que provoca este artefacto. Menos pronunciado o ausente en unidades CEMS de nueva generación. Salpicadura de contraste Imágenes hiperdensas que imitan microcalcificaciones en las imágenes baja energía, pero a diferencia de las calcificaciones, aparecen blancas en las imágenes recombinadas. Contaminación por medio de contraste en la mama o el detector debido a la contaminación las manos del técnico o la mama de la paciente mientras se realiza el procedimiento. El técnico que inyecta material de contraste no debe ser el mismo que el técnico que coloca al paciente. Usar guantes y retirarlos durante el posicionamiento. Cuando se detecte, limpiar la mama y el detector antes de la próxima adquisición. Efecto fantasma Se puede detectar la imagen latente de la exposición anterior superpuesta a la imagen recién adquirida. Alta sensibilidad de las imágenes de alta energía. Recalibrar el sistema. Movimiento ondulado o artefacto de ondulación Líneas finas hiper e hipodensas dispuestas en forma ondulada en capas sobre la mama en la imagen recombinada. Movimiento del paciente entre la adquisición de baja y alta, lo que provoca un ligero desajuste en la imagen recombinada. Instrucción y entrenamiento adecuados del paciente. Considerar la adquisición de imágenes en apnea. Realce de la línea de la piel Área segmentaria de la piel que muestra una zona hiperdensa pronunciada en imágenes recombinadas sin Filtración de imágenes aplicada a la imagen recombinada para igualar el grosor del seno. Menos pronunciado o ausente en unidades CEMS de nueva generación. Antecedentes'y'estado'actual'del'tema' 60" ningún engrosamiento de la piel subyacente visible en las imágenes de baja energía. Lesiones cutáneas Simulan realces intramamarios patológicos. Lesiones cutáneas como hemangiomas que muestran realce, superpuestas dentro de los límites de la mama. Compruebe si hay lesiones cutáneas evidentes que puedan corresponder a una lesión realzada durante la colocación de los senos. Elaboración propia. Adaptado de Jochelson y cols62 y Neeter y cols74. El objetivo final del informe radiológico es servir de puente de comunicación entre el radiólogo que interpreta la prueba y el resto de facultativos que intervienen o intervendrán en el manejo de la paciente. Por ello el informe debe ser conciso y estructurado. Debe incluir una descripción detallada mediante el léxico ACR BI-RADS® para mamografía con contraste de los hallazgos en las imágenes de baja energía y recombinada, además de la información sobre la composición mamaria. Para finalizar siempre debe incluir una categoría de sospecha asociada a una recomendación de manejo posterior (Tabla 4). 1.2.6. EVALUACIÓN DE LA RESPUESTA TUMORAL A LA TERAPIA SISTÉMICA 1 NEOADYUVANTE MEDIANTE CESM En el manejo terapéutico del cáncer de mama el uso de uno u otro plan terapéutico varía en función de múltiples factores que dependen tanto del propio tumor -la extensión de la enfermedad, el tipo histológico e incluso aspectos biológicos del mismo-, como de la situación clínica de la paciente -edad, enfermedades concomitantes, etc-. La integración del conocimiento tan avanzado que se ha alcanzado en el cáncer de mama con las diversas opciones terapéuticas y los diferentes escenarios clínicos resulta una tarea compleja. Por ello el manejo actual de esta enfermedad debe ser guiado por equipos multidisciplinares. El objetivo final es obtener información suficiente para dirigir el tratamiento hacia un modelo personalizado a cada paciente y perfil tumoral. 1 En este epígrafe se reproduce de forma parcial el capítulo de libro que forma parte de la producción científica derivada de esta tesis “Gil Bernal A. Capítulo 9: Control postneoadyuvancia. En: Prieto MC, Jurado MC, Gómez C, Rubio F. Mamografía con contraste. Madrid: Editorial Médica Panamericana; 2022, pp. 129–498”, bajo autorización expresa de la Editorial Médica Panamericana, con contenido ampliado y actualizado. Antecedentes'y'estado'actual'del'tema' 61" La terapia sistémica primaria (TSP), terapia sistémica neoadyuvante o, simplemente neoadyuvancia, es una estrategia terapéutica ampliamente extendida actualmente. Puede incluir distintos tipos de fármacos (quimioterapia, hormonoterapia, terapias dirigidas…) que se adaptan a la situación clínica y características tumorales individuales. Es necesario disponer de herramientas eficaces que nos permitan valorar cómo de satisfactorio es el resultado de la neoadyuvancia ya que esto puede suponer un cambio de estrategia terapéutica (cambio de fármaco, cambio de tipo de cirugía…) e incluso ser un predictor del pronóstico de la enfermedad. La CESM es una técnica útil para evaluar esta respuesta tumoral gracias a la información metabólica que aporta, por lo que las últimas revisiones ya la incluyen como una indicación formal de la CESM. En los próximos apartados se van a desarrollar los aspectos a considerar en la interpretación del estudio CESM para evaluación de la respuesta a la neoadyuvancia basado en la experiencia de autores colegas y en la propia experiencia de nuestro equipo, lo que ha sido motivo de publicación como parte del trabajo de divulgación científica de este proyecto de investigación. A continuación se recogen las ideas claves de dicha publicación8. 1.2.6.a. EVALUACIÓN DE LA RESPUESTA A LA NEOADYUVANCIA Los objetivos31 a alcanzar en el seguimiento clínico y por imagen del cáncer de mama tras tratamiento sistémico son: • Detectar una posible progresión tumoral que permita modificar la pauta farmacológica si es posible. • Valoración del tamaño y distribución de la enfermedad residual porque condiciona el cambio de la estrategia quirúrgica. No es lo mismo la disminución concéntrica de un nódulo que la fragmentación de una masa en nidos tumorales aislados. La primera podrá beneficiarse de una cirugía más conservadora y la segunda no, ya que la extensión de tejido total afecto puede ser similar al del momento del diagnóstico a pesar de haber buena respuesta al tratamiento. • Predecir la RCp , por su implicación directa en términos de supervivencia. De hecho, la mayor parte de las publicaciones científicas hasta la fecha respecto a CESM y neoadyuvancia se centran en estudiar la validez de la prueba CESM para estimar la RCp. Por tanto, el objetivo radiológico será conseguir concordancia radiopatológica completa en donde la Respuesta Completa Radiológica sea igual a la Respuesta Completa Patológica (RCr = RCp). Antecedentes'y'estado'actual'del'tema' 62" La evaluación tumoral durante y tras TSP se ha realizado clásicamente mediante exploración clínica, mamografía y ecografía. Posteriormente se ha demostrado que la RM es superior a ellas122. De forma más reciente se ha estudiado la CESM en este campo, que ha demostrado resultados similares a la RM como ya ha sido comentado. 1.2.6.b. CONSIDERACIONES PRÁCTICAS La técnica CESM, en esencia, es la misma que cuando se realiza en una paciente no tratada, con las mismas precauciones, tiempos y dosis de administración de contraste, etc. Para evaluar respuesta a neoadyuvancia debe tenerse en cuenta lo siguiente: • Estudio pretratamiento Para realizar una adecuada valoración de la respuesta tumoral es imprescindible disponer de un estudio de CESM previo al inicio del tratamiento. Permitirá realizar una cuantificación más exacta de la reducción del tamaño tumoral y del cambio en el patrón radiológico de la lesión. Este estudio debe ser lo más cercano posible al inicio del tratamiento. • Marcaje de lesiones Aunque es algo habitual y muy extendido en todas las unidades de diagnóstico mamario, es imprescindible colocar un marcador radiopaco (habitualmente de titanio) en todas las lesiones sospechosas puesto que podemos llegar a no identificarlas morfológicamente con los cambios post-tratamiento o desaparecer si se alcanza respuesta completa. Deben marcarse todas las lesiones sospechosas, especialmente si están en cuadrantes distintos a la lesión principal o se superponen con ella en alguna de las proyecciones mamográficas. El marcaje de las lesiones suele realizarse durante la biopsia diagnóstica. En caso de no haber sido marcada una lesión inicialmente, deberá realizarse el marcaje en un segundo tiempo, y siempre antes de iniciar el tratamiento sistémico. Habitualmente se coloca un marcador por lesión en aquella que es tipo nódulo o masa (en el centro de la lesión si es posible). En lesiones tipo distorsión, densidades asimétricas o microcalcificaciones extensas (con independencia de que se comporten como realces tipo masa o no masa) se tiende a colocar dos o más marcadores en los extremos de la lesión para acotarla y así evitar una mala identificación de los márgenes del tumor residual con los cambios postneoadyuvancia123. Antecedentes'y'estado'actual'del'tema' 63" • Número de controles y orden cronológico Aunque no existe consenso en esta pauta, la práctica más extendida es la realización de una única exploración CESM tras finalizar todos los ciclos de tratamiento, habitualmente unos 15 días después de la administración del último ciclo. No obstante, existen algunas situaciones donde un control intermedio puede ser útil, sobre todo en aquellos casos en los que se sospeche una pobre respuesta a la quimioterapia. Esto permite cambiar el esquema de tratamiento farmacológico de forma precoz y evitar toxicidad innecesaria. No existe consenso sobre cuándo realizar este control intermedio. Habitualmente tras el 2º-3er ciclo, y suele estar indicado cuando hay una exploración clínica desfavorable en los sucesivos controles en revisiones clínicas (oncología o ginecología). Debe tenerse en cuenta que la CESM es una técnica que no permite valorar el estado de la afectación axilar, ni su respuesta tras neoadyuvancia, por lo que suele realizarse biopsia del ganglio centinela postneoadyuvancia tras administración de radiofármaco e identificación por gammacámara. 1.2.6.c. SEMIOLOGÍA DE LA RESPUESTA TUMORAL Cuando se evalúa respuesta a TSP se evalúan pacientes con lesiones ya conocidas y catalogadas como BI-RADS® 6 (lesión de malignidad confirmada por estudio histológico). El objetivo es estudiar cómo se modifica esa lesión, que se sabe que es maligna, frente al tratamiento sistémico. En este sentido, ya no interesa demasiado la descripción de la lesión en sí misma, sino su cambio respecto a una imagen de referencia. Esto hace necesario incluir nuevos parámetros, o descriptores, relacionados con el “cambio de la lesión”. Por otro lado, también deben tenerse en cuenta posibles cambios en el tejido glandular mamario normal secundarios al efecto colateral del tratamiento sistémico. • Cambios patológicos y no patológicos en la mama tras neoadyuvancia En la imagen recombinada el objetivo es identificar áreas de captación de contraste, las cuales reflejan presencia de alta actividad metabólica, y cómo se han modificado respecto al estudio de referencia previo a TSP. Dentro de estas áreas de realce deben evaluarse los cambios que muestran los realces patológicos que se correspondían con la/s lesión/es tumoral/es (se expondrán en el apartado “Criterios de respuesta”). Por otro lado, también deben considerarse y evaluarse los cambios que pueden mostrar los realces fisiológicos (realce glandular de fondo), para evitar una mala interpretación de la imagen. Se Antecedentes'y'estado'actual'del'tema' 64" realiza también una reseña sobre los posibles cambios que pueden mostrar las microcalcificaciones tras el tratamiento sistémico. Þ Realce glandular de fondo Los realces fisiológicos hacen referencia al realce glandular de fondo expresado en la imagen como el “patrón de realce de fondo” (PRF) o, en literatura anglosajona “background parenchymal enhancement” (BPE). Es un realce que aparece de forma normal en la mama y es secundario a la actividad metabólica en el tejido glandular mamario (refleja la microvasculatura del tejido mamario normal). Su distribución e intensidad varía de unas mujeres a otras sin que se conozca claramente la causa. Parece tener un componente hormonodependiente importante en vista de su gran variabilidad en mujeres premenopáusicas, aunque no varía de forma significativa durante el ciclo menstrual. También se ha descrito su asociación con la densidad mamaria y con el riesgo aumentado de cáncer de mama124,125,126 (datos inconsistentes en la literatura). En cualquier caso, es un elemento a tener en cuenta en la evaluación de la CESM ya que puede superponerse a realces patológicos que dificultan su identificación o falsean su tamaño. Podría plantearse un paralelismo entre esta situación y la limitación en la evaluación de la mama densa en mamografía digital, donde la mayor densidad del parénquima mamario también puede ocultar lesiones patológicas, algo que es conocido y ampliamente estudiado. De igual forma el PRF es un parámetro que también se evalúa en los estudios de RM, con las mismas implicaciones y limitaciones que se describen en este trabajo. Aunque el papel del PRF se ha empezado a estudiar en mujeres con y sin cáncer de mama, lo cierto es que su cambio en mujeres tratadas con neoadyuvancia ha sido poco estudiado. Se ha descrito la modificación del patrón de realce de fondo (PRF), tanto en distribución como intensidad en la mayor parte de las pacientes tras el tratamiento neoadyuvante, sin que ello interfiera en la calidad diagnóstica de la prueba. Generalmente se evidencia una disminución de la intensidad con reducción de la extensión de la PRF. Aunque no hay certeza de ello, se cree que es debido al efecto citostático de la quimioterapia o a la inhibición de la señalización hormonal en la hormonoterapia. Por otro lado, las mujeres con PRF intenso antes del inicio del tratamiento alcanzan mayores tasas de RCp. Sogani y cols127 han propuesto que pueda ser debido a una mayor perfusión sanguínea del tejido mamario en estas pacientes, lo que permite una mayor llegada de sustancias por vía intravenosa, tanto del agente de contraste yodado como de los fármacos (cuyo mayor acúmulo en la zona patológica llevaría a una mejor respuesta). De Antecedentes'y'estado'actual'del'tema' 65" acuerdo con esta teoría se entiende que la presencia de PRF intenso en imágenes pretratamiento actúa como un marcador de perfusión tisular aumentada127. En este sentido, el grupo de Wang y cols93 ha publicado un reciente estudio que propone un nomograma basado en radiómica que permite predecir aquellos tumores que mostrarán mala respuesta a la TSP con una AUC de 0,81 (IC del 95 %: 0,575-0,948). En los parámetros del nomograma han incluido 11 características radiómicas y tres características clínicopatologicas (estado del receptor HER2/neu, valor de Ki67 y PRF). La incorporación del PRF en este nomograma apoya las ideas comentadas previamente. Por otro lado, Moliere y cols128 describen que la persistencia de un PRF intenso tras neoadyuvancia se asocia a un mayor riesgo de recurrencia locorregional o a distancia, independientemente del subtipo molecular, y por tanto se hipotetiza como un marcador pronóstico de recurrencia postneoadyuvancia. Aunque el estudio de Moliere y cols ha sido desarrollado mediante RM y no mediante CESM, dadas las similitudes entre ambas técnicas, esta hipótesis cobra interés. En cualquier caso, debe tomarse con precaución puesto que se trata de estudios retrospectivos con muestras pequeñas. Þ Calcificaciones en el lecho tumoral Las calcificaciones son un hallazgo mamográfico, por lo que no pueden ser correctamente valoradas con otras técnicas radiológicas como la ecografía o la RM. Con la prueba CESM las calcificaciones son valorables en la imagen mamográfica o de baja energía, pero no en la recombinada. Según su número, morfología y distribución pueden ser un hallazgo sugestivo de benignidad o malignidad. Por ejemplo, los carcinomas ductales in situ suelen manifestarse en forma de microcalcificaciones agrupadas. Las calcificaciones son un elemento a tener en cuenta cuando se evalúa la respuesta tumoral a la neoadyuvancia porque pueden permanecer estables, aumentar o disminuir, aunque su concordancia radiopatológica no ha sido estudiada de forma óptima. De hecho, se ha descrito tanto la benignidad como la malignidad de las calcificaciones presentes tras neoadyuvancia en el lecho tumoral, con algunas consideraciones: • Se ha descrito la presencia de calcificaciones distróficas benignas (residuales o de nueva aparición) en tumores que alcanzan RCp tras TSP. • Si el tumor inicialmente mostraba microcalcificaciones, hay mayor probabilidad de encontrar componente in situ tras la TSP. Antecedentes'y'estado'actual'del'tema' 66" • Las microcalcificaciones tienden a disminuir en tumores con buena respuesta y a aumentar en tumores que responden mal a la TSP. En lo que sí hay consenso es en que las microcalcificaciones de morfología sospechosa observadas en el lecho tumoral deben ser resecadas quirúrgicamente, independientemente del grado de respuesta del tumor a la neoadyuvancia y de si muestran, o no, realce de contraste. Por este motivo se considera que la técnica CESM es capaz de evaluar de forma más precisa la presencia de microcalcificaciones en el lecho tumoral89. 1.2.6.d. CRITERIOS DE RESPUESTA Los hallazgos radiológicos sugestivos de respuesta son las alteraciones del tamaño y de la intensidad de las lesiones preexistentes, y por tanto se incluyen como nuevos descriptores al evaluar respuesta radiológica a la neoadyuvancia los siguientes parámetros: • Reducción del tamaño tumoral Es el parámetro más objetivo y reproducible. La mayoría de autores consideran como criterio de respuesta la reducción del diámetro tumoral mayor en cualquiera de las dos proyecciones de la imagen recombinada. Algunos autores consideran que debe tenerse en cuenta el volumen tumoral total, pero su cálculo resulta poco exacto puesto que se trabaja con dos proyecciones de cada mama que no son ortogonales entre sí. Por ello el parámetro que determina la planificación quirúrgica y estadificación tumoral habitualmente es la reducción del diámetro mayor del tumor. Es un descriptor que suele indicarse en los informes como un porcentaje de reducción del tamaño. La forma de medición varía en función del sistema de evaluación respuesta que usemos (en apartado “Cuantificación de la respuesta”). • Reducción de la intensidad del realce Dado el efecto citotóxico de la neoadyuvancia es lógico pensar que se conseguirá una disminución de la viabilidad celular y de sus requerimientos metabólicos, lo que desencadena una reducción en su captación de contraste, que se muestra como una reducción en el valor de gris de la imagen. Esta reducción en el valor de gris se ha visto que predice respuesta tumoral de forma estadísticamente significativa129. La reducción de la intensidad del realce es un parámetro sujeto a controversia puesto que está involucrado en la presencia de falsos positivos y negativos para la detección de RCp, principalmente por las Antecedentes'y'estado'actual'del'tema' 67" limitaciones en su cuantificación. Normalmente es un descriptor que se valora de forma subjetiva mediante el uso de una escala visual cualitativa de reducción de la intensidad del contraste (leve, moderado y marcado). La subjetividad de esta escala la hace imprecisa. En este sentido ya han aparecido iniciativas para su cuantificación objetiva. El grupo de Moustafa y cols91 ha notificado el uso de herramientas informáticas para la valoración cuantitativa y objetiva de la reducción de la intensidad del contraste mediante un software de análisis matemático de imágenes. Usa una muestra de 42 pacientes con el objetivo de valorar la capacidad del software para discriminar entre pacientes respondedores y no respondedores a la TSP, y ha demostrado una mayor capacidad para dicha tarea que la escala visual subjetiva habitual junto con los criterios RECIST 1.1. No obstante, aún se desconoce si esta herramienta permitirá discernir entre pacientes que alcanzar o no la RCp. Rudnicki y cols130 también han propuesto una técnica cuantitativa para valoración de la intensidad del realce. Aunque su objetivo no es comparar el grado de realce en una lesión antes y después de la TSP, la técnica propuesta sí podría usarse como método cuantitativo. Se basa en el cálculo de la diferencia de señal porcentual entre la lesión y el tejido graso de fondo. • Patrón de respuesta morfológica La reducción del tamaño puede ser morfológicamente distinto. También puede ir asociado, o no, a un cambio en la intensidad del realce de contraste. Para RM se ha descrito una asociación entre cada tipo de respuesta y el subtipo histológico y molecular subrogado123, no validado aún con CESM, aunque la experiencia preliminar de varios grupos afines es superponible. Los patrones de respuesta quedan ilustrados en la Figura 6. Þ Tipo concéntrico . La lesión se reduce de forma circunferencial, por lo que hay una reducción de tamaño desde la periferia hacia el centro. Suele ser el patrón de respuesta en los tumores de estirpe ductal. El subtipo subrogado que suele mostrar este tipo de respuesta el el triple negativo (TN). Esto, unido a que estos tumores son los que consiguen mayores tasas de RCp , hasta el 60%, hace que sea el subtipo tumoral donde se alcanza una mayor concordancia radiopatológica , seguido de los tumores HER 2 positivo. Þ Tipo fragmentado . La lesión se segmenta o rompe en varios fragmentos de menor tamaño. El grado de respuesta en este caso dependerá del porcentaje de reducción de cada uno de los fragmentos, a pesar de que, en conjunto, la distancia entre los fragmentos más alejados sea Antecedentes'y'estado'actual'del'tema' 74" no muestra diferencia pronóstica respecto a las pacientes que muestran ausencia de componente infiltrante e in situ). Por tanto, son tumores que pueden realzar con contraste y ser catalogados como Respuesta Parcial (falsos positivos para detectar RCp80). Para evitar la presencia de estos falsos positivos algunos autores excluyen la presencia de componente in situ en la definición de RCp80, pero no parece lo más adecuado por sus implicaciones pronósticas. Otras causas de falsos positivos son la presencia de ectasia ductal o cambios inflamatorios. • Diversidad en la capacidad de respuesta a la neoadyuvancia entre grupos histológicos y moleculares distintos . Se ha observado que los parámetros de validez de CESM y RM para evaluar respuesta a la neoadyuvancia son distintos en función del subtipo tumoral. Varios estudios indican que la RM es más precisa para predecir RCp en tumores HER 2 positivo y triples negativos en relación a los luminales y HER 2 negativo136,137. Así mismo, el grado de correlación radiopatológica es mayor en los tumores triples negativos, seguidos de los HER 2 positivo138. Esto a su vez va asociado a un patrón de respuesta morfológico distinto en cada tipo tumoral, como se ha comentado. No obstante, aún no ha sido posible comprobar esta variabilidad en CESM, dada la escasa muestra y representatividad de los distintos subtipos tumorales en los estudios disponibles actualmente. • Estudio cinético de la curva de captación de contraste. Debe considerarse la capacidad adicional de la RM para evaluar las curvas cinéticas de captación de contraste que son útiles para determinar la naturaleza de las lesiones mamarias. Rudniki139 ha comparado las distintas curvas en RM con la intensidad de realce de las lesiones en CESM (medida en una escala visual cualitativa) que ha demostrado correlación entre ambas para discernir entre lesiones benignas y malignas. En cuanto a evaluación de respuesta a la neoadyuvancia, se ha descrito la utilidad de la modificación de las curvas cinéticas en RM para detectar cambios en la microvascularización del tumor antes de que se produzcan cambios morfológicos. Hasta la fecha, CESM no cuenta con mecanismos que permitan suplir esta información adicional. La técnica TCEM que fue ya comentada, no mostró una clara utilidad de las curvas cinéticas obtenidas, lo que fue atribuido a la compresión mantenida de la mama por limitar la distribución del contraste en la misma. • CESM es una técnica que no permite valorar el estado de la afectación axilar, ni su respuesta tras neoadyuvancia. Antecedentes'y'estado'actual'del'tema' 75" 1.3. PLANTEAMIENTO DEL PROBLEMA 1.3.1. VALORACIÓN CLÍNICO-RADIOLÓGICA DE LA RESPUESTA A LA NEOADYUVANCIA: UTILIDAD, RELEVANCIA Y JUSTIFICACIÓN CESM es una técnica con indicaciones son similares a la RM, con un rendimiento diagnóstico equiparable o incluso mejor en algunas situaciones. Además, muestra claras ventajas económicas y organizativas, y es una prueba mejor tolerada por las pacientes. Por tanto, esta técnica puede ser considerada como una alternativa a la RM en términos de ejecución estandarizada y reproducible de la técnica, y además es de fácil integración en los circuitos diarios de asistencia en unidades de imagen y con resultados diagnósticos prometedores. Todo ello ha conseguido posicionar la CESM como una alternativa a RM. En este sentido la European Society of Breast Imaging (EUSOBI) ya en 2017 recomendó el uso de la CESM como alternativa a la RM en caso de contraindicaciones o limitaciones para su realización. Por otro lado, las publicaciones disponibles que estudian la validez diagnóstica de CESM para evaluar respuesta tumoral a la neoadyuvancia son escasas y de tamaños muestrales pequeños. Los trabajos publicados coinciden en la necesidad de la realización de estudios adicionales con mayor tamaño de muestra y diseños adecuados que validen los resultados preliminares obtenidos. El objetivo más ambicioso de la terapia sistémica primaria (TSP) es alcanzar la respuesta patológica completa (RCp) porque es el marcador independiente que se correlaciona con mejores parámetros de supervivencia. Por ello, un aspecto muy importante a la hora de evaluar la respuesta radiológica es discernir claramente entre la presencia o ausencia de enfermedad residual. También es necesario contar con una técnica que permita estimar el tamaño del tumor en aquellos casos en los que no se alcanza la RCp, para una mejor planificación quirúrgica. Con este estudio se pretende corroborar la utilidad de la CESM en la práctica clínica mediante la evaluación de su rendimiento diagnóstico y extender su uso en nuestro entorno asistencial cuando existan limitaciones para emplear otras técnicas. Antecedentes'y'estado'actual'del'tema' 76" 77" 2. OBJETIVOS ' 78" Objetivos' 79" 2. OBJETIVOS Los objetivos propuestos en este trabajo son: a) Objetivo principal: 1. Estudiar la validez diagnóstica de CESM para predecir la respuesta patológica completa (RCp) tras la terapia sistémica primaria (TSP) en pacientes con cáncer de mama no metastásico. b) Objetivos secundarios: 1. Analizar la fiabilidad de CESM para el diagnóstico de respuesta patológica completa (RCp). 2. Analizar la variabilidad interobservador en la lectura e interpretación de CESM. 3. Estudiar la precisión de la CESM para estimar el tamaño tumoral residual. 4. Conocer la dosis de radiación y determinar si existen diferencias entre los equipos mamográficos utilizados. 5. Identificar características radiológicas que se asocien con tipos tumorales concretos (histológicos y subrogados). 6. Identificar características clínicas, histológicas, inmunohistoquímicas y radiológicas que se asocien o permitan predecir la RCp. 7. Identificar características histológicas, inmunohistoquímicas o radiológicas que se asocien con una buena o mala clasificación por parte de CESM (concordancia radiopatológica) para predecir RCp. 8. Identificar características histológicas, inmunohistoquímicas o radiológicas que se asocien con una buena o mala correlación en la estimación del tamaño tumoral residual tras TSP, en los casos donde no se alcance la RCp. ' 80" 81" 3. MATERIAL Y MÉTODO ' 82" Material'y'método' 83" 3.1. DISEÑO DEL ESTUDIO Estudio descriptivo de serie de casos para evaluación de una prueba diagnóstica en el que se estudió la capacidad diagnóstica de CESM (test) para predecir respuesta tumoral completa tras la terapia sistémica primaria (TSP). Se consideró el resultado anatomopatológico de la pieza quirúrgica obtenida tras la intervención quirúrgica realizada posterior al fin de la TSP como patrón oro. 3.2. POBLACIÓN DE ESTUDIO Pacientes diagnosticadas de cáncer de mama no metastásico que recibieron terapia sistémica primaria (TSP) atendidas en el Hospital Universitario de Valme entre diciembre de 2017 y diciembre de 2021. 3.2.1. CRITERIOS DE INCLUSIÓN Pacientes con diagnóstico de cáncer de mama invasivo uni o multifocal sin metástasis viscerales a distancia, que recibieron tratamiento neoadyuvante y luego fueron intervenidas en el Hospital Universitario de Valme. 3.2.2. CRITERIOS DE EXCLUSIÓN • Contraindicación para realización de CESM (absoluta o relativa): embarazo, portadora de prótesis mamaria, alergia a contraste yodado o insuficiencia renal (enfermedad renal crónica estadio ≥ 3 [aclaramiento de creatinina <60ml/min]). • No completar la secuencia terapéutica completa en nuestro centro: quimioterapia neoadyuvante seguida de tratamiento quirúrgico (conservadora o mastectomía). • No disponer de CESM antes de iniciar TSP o tras la finalización de la misma. • Lesión tumoral no incluida en la imagen CESM. • Portadoras de mutación BRCA 1 o 2. 3.2.3. TAMAÑO MUESTRAL Se calculó el tamaño de muestra necesario para estimar una proporción mediante un intervalo de confianza al 95%, considerándose unos valores esperados del 95% de sensibilidad y el 80% de especificidad (muestra piloto), una imprecisión máxima del 5% y un nivel de confianza del 95%, resultando necesario evaluar un mínimo de 39 pacientes enfermas, así como un mínimo de 61 pacientes sanas, en una población objeto de estudio de 80 pacientes por año. Dado que la prevalencia esperada de RCp en esa población es del Material'y'método' 90" 3.3.1. MÉTODO DE EVALUACIÓN DE LAS CARACTERÍSTICAS INICIALES DEL TUMOR En este estudio se recogió información de dos técnicas de imagen: CESM al diagnóstico (a partir de ahora se nombrará como CESM 1) y CESM tras finalizar la TSP (se llamará CESM 2). También se recogió información de dos estudios histopatológicos: estudio de la biopsia con aguja gruesa del tumor en el momento del diagnóstico (se referenciará como “biopsia”) y el estudio de la pieza quirúrgica tras finalizar TSP (se nombrará “pieza quirúrgica” o “estudio de la pieza”). Las técnicas diagnósticas que se emplearon para el objetivo principal del estudio son CESM 2 (prueba diagnóstica a evaluar) y el estudio de la pieza quirúrgica (patrón oro). La información de CESM 1 y estudio de la biopsia fueron necesarios como referencias radiológicas e histológicas, respectivamente, a partir de las que comparar el grado de respuesta tumoral. 3.3.1.a. EVALUACIÓN RADIOLÓGICA: CESM 1 A todas las pacientes incluidas en el estudio se les realizó CESM durante el proceso diagnóstico (CESM 1). Las pruebas fueron realizadas hasta noviembre de 2020 en el equipo mamográfico Senographe DS, General Electric HealthcareTM (Buckinghamshire, Reino Unido) y desde noviembre de 2020 hasta diciembre de 2021 con el equipo mamográfico Pristina, General Electric HealthcareTM (Buckinghamshire, Reino Unido). Ambos equipados con un software de postproceso de energía dual: Senobright® y Senobright HD®, respectivamente. No se identificaron diferencias subjetivas sustanciales en el proceso técnico de adquisición de imágenes ni en la interpretación de las mismas apreciadas por los técnicos de radiodiagnóstico y radiólogos que participaron en el estudio. Las pruebas CESM se realizaron según protocolo establecido: después de administrar contraste iodado por vía endovenosa preferiblemente en región antecubital a una concentración de 350-370mg/ml, con un volumen de 1,3 ml/kg de peso y un caudal de 3ml/s con bomba inyectora, se adquirieron dos proyecciones mamográficas de rutina con compresión CC y OML de cada mama, con un retraso de 2 minutos tras la administración de contraste. El equipo tomó dos imágenes por cada proyección: una de baja y otra de alta energía. Tras el postproceso digital y automático que realizó el equipo mamográfico se obtuvieron dos imágenes para su interpretación de cada proyección y mama: de baja energía y recombinada. La imagen de baja energía era superponible a la imagen mamográfica. La imagen recombinada se obtenía como la sustracción digital entre la imagen de alta energía, que contenía información de la distribución del yodo y del tejido mamario, y la imagen de Material'y'método' 91" baja energía, que contenía información exclusiva fibroglandular. El resultado era una imagen donde solo es visible la distribución del yodo. La interpretación de las imágenes fue realizada por dos radiólogos especialistas con dedicación exclusiva a la patología mamaria. Primero realizó la lectura de la imagen de baja energía, similar a una imagen de mamografía digital de la que se obtiene el grado de densidad mamaria y los hallazgos radiológicos de sospecha. La densidad mamaria se estimó según la proporción de tejido fibroglandular y graso en la mama y se cataloga según categorías BI-RADS®. Los hallazgos radiológicos de sospecha se describieron de acuerdo con los descriptores BI-RADS® para mamografía (Anexo 3). Posteriormente se realizó la lectura de la imagen recombinada, de la que se obtuvo el grado de realce glandular de fondo o patrón de realce de fondo (PRF) según el grado de intensidad de realce glandular. Luego se examinaron los hallazgos radiológicos de sospecha de acuerdo con la adaptación de los descriptores BI-RADS® para mamografía con contraste (Anexo 7). El proceso detallado de realización, postproceso e interpretación de CESM ha quedado extensamente detallado en los Antecedentes, para facilitar la lectura metodológica. La información obtenida en CESM 1 fue: densidad mamaria, realce de PRF y descripción de las lesiones sospechosas en imagen de baja energía (tipo de hallazgo -nódulo, distorsión, densidad asimétrica, microcalcificaciones, etc-, su tamaño y localización) e imagen recombinada (tipo de hallazgo -realce tipo masa o no masa-, intensidad, tamaño y localización del realce), así como presencia de lesiones multifocales o multicéntricas. La categoría de sospecha BI-RADS® se otorgó de acuerdo con la valoración de la imagen recombinada. 3.3.1.b. EVALUACIÓN HISTOPATOLÓGICA: BIOPSIA CON AGUJA GRUESA El estudio histológico de la biopsia diagnóstica se realizó sobre muestras obtenidas en procedimientos intervencionistas guiados por imagen y realizados por radiólogos especialistas en patología mamaria e intervencionista durante el proceso diagnóstico inicial. Las muestras se obtuvieron por biopsia con aguja gruesa (BAG) bajo control ecográfico o por biopsia con aguja gruesa asistida por vacío (BAV) con control mamográfico por técnica estereotáxica. Las muestras fueron remitidas al servicio de Anatomía Patológica incluidas en formol al 10%. Material'y'método' 92" Para el estudio microscópico se incluyó la totalidad de las muestras que fueron tratadas con un procesador automático de tejidos. Los cortes microscópicos fueron evaluados con tinción hematoxilina-eosina y tinciones inmunohistoquímicas para identificar el tipo histológico, grado histológico y los factores pronósticos. En caso de resultado dudoso para la determinación inmunohistoquímica de HER2 se procedió al estudio con técnicas de hibridación in situ (ISH). Los datos obtenidos con esta prueba fueron: tipo histológico según clasificación de la OMS, grado histológico según clasificación de Nottingham y Bloom-Richardson, presencia de carcinoma ductal in situ e invasión linfovascular. Los factores pronósticos determinados fueron: estado de receptores de estrógenos y progesterona, índice de proliferación Ki76, estado de sobreexpresión HER 2. 3.3.2. MÉTODO DE EVALUACIÓN DE LA RESPUESTA TUMORAL TRAS TSP 3.3.2.a. EVALUACIÓN RADIOLÓGICA: CESM 2 (TEST) Se realizó CESM a todas las pacientes a los 15-20 días de la finalización del esquema completo de TSP. Las características técnicas y protocolo de realización es el mismo que el realizado durante CESM 1. Para la valoración de respuesta tumoral se evaluaron los criterios de respuesta radiológicos (reducción de tamaño del realce, reducción de intensidad del realce y patrón morfológico de respuesta). La ausencia completa de realce de contraste en todos los focos tumorales se consideró respuesta completa radiológica. El porcentaje de reducción de tamaño e intensidad de los focos tumorales determinó el grado de respuesta. Los resultados fueron incluidos en el informe radiológico utilizando las categorías de respuesta según el sistema RECIST 1.1..Para ello se calculó el porcentaje de reducción del tamaño de la lesión después del tratamiento. La medida de las lesiones se realizó tomando el diámetro mayor en cualquier proyección. Para la medida de tumores multifocales se tomó el sumatorio de los diámetros máximos de las lesiones tumorales en cualquier proyección. En caso de lesión única con respuesta fragmentada se tomó como unidad de medida el diámetro mayor en cualquier proyección de la lesión inicial y el sumatorio de los diámetros mayores de los focos tumorales fragmentados tras el tratamiento. El porcentaje de variación de tamaño determinó la categoría de respuesta tumoral, recogidas en la Tabla 11. Material'y'método' 93" De forma adicional a la categoría de respuesta RECIST 1.1. y para conseguir comparabilidad en la evaluación del tamaño tumoral con el estudio histológico (patrón oro), se recogió el diámetro máximo de la lesión en cualquier proyección en tumores unifocales (incluidos los que respondieron de forma fragmentada) y el diámetro máximo de la lesión de mayor tamaño en los tumores multifocales/multicéntricos. Tabla 11. Categorías de respuesta radiológica según sistema RECIST 1.1. Categoría de respuesta Descripción Respuesta Completa (RC) Sin enfermedad Respuesta Parcial (RP) Respuesta ≥ 30% Enfermedad Estable (EE) Crecimiento <20% o respuesta <30% Progresión de la enfermedad (PE) Crecimiento ≥20% (aumento absoluto ≥ 5 mm) o aparición de nuevas lesiones 3.3.2.b. EVALUACIÓN HISTOPATOLÓGICA (PATRÓN ORO): PIEZA QUIRÚRGICA La evaluación mediante estudio histopatológico (patrón oro) de la respuesta tumoral en la mama fue obtenida tras estudio macro y microscópico de la pieza quirúrgica extraída durante la cirugía electiva, una vez finalizada la TSP. Las muestras se remitieron en fresco al servicio de Anatomía Patológica. Para el estudio microscópico se incluyeron cortes representativos de las lesiones macroscópicas en un procesador automático de tejidos y fueron incluidos en parafina. Los márgenes quirúrgicos fueron marcados con tinta china. Los cortes fueron evaluados con tinción hematoxilina-eosina. En caso de resto tumoral se realizaron tinciones inmunohistoquímicas para identificar el tipo histológico residual y factores pronósticos si fue posible. En caso de ausencia de lesión macroscópica visible se usó el marcador metálico colocado antes de iniciar la TSP como referencia para el muestreo. Los parámetros evaluados fueron: aspecto macroscópico general y medida macroscópica de las lesiones, reducción de celularidad tumoral infiltrante respecto a la biopsia previa, tipo histológico del resto tumoral, tamaño del foco de mayor tamaño con celularidad infiltrante, presencia de permeación linfovascular, afectación de márgenes quirúrgicos y presencia de carcinoma ductal in situ (CDIS). La ausencia de celularidad infiltrante se consideró respuesta completa patológica en la mama (independientemente de si había CDIS o no). En caso de presencia de resto tumoral, la evaluación del grado de respuesta se realizó comparando el porcentaje de reducción de celularidad infiltrante respecto a la muestra de biopsia obtenida al diagnóstico de la enfermedad, antes de iniciar TSP. Los resultados fueron incluidos en un informe donde se catalogó el grado de respuesta tumoral según el sistema Miller y Payne (Tabla 12). Material'y'método' 94" Tabla 12. Categorías de respuesta patológica según sistema Miller y Payne Grado de respuesta Definición Cambios histológicos apreciados Grado 1 (pNR) Ausencia de respuesta Cambios celulares mínimos sin reducción de la densidad celular. Grado 2 (pPR) Reducción menor (inferior al 30%) Disminución discreta de la celularidad tumoral infiltrante inferior al 30% de la masa tumoral. Grado 3 (pPR) Algo de reducción (entre el 30 y el 90%) Disminución significativa de la celularidad tumoral infiltrante entre el 30 y 90% de la masa tumoral. Grado 4 (casi pCR) Reducción marcada (superior al 90%) Disminución marcada de la celularidad tumoral infiltrante mayor del 90% de la masa tumoral, con persistencia exclusiva de focos microscópicos. Grado 5 (pCR) Ausencia de cáncer infiltrante residual. Ausencia de celularidad tumoral infiltrante. Puede haber carcinoma in situ (CIS). En la evaluación del tamaño tumoral se consideró el diámetro mayor del foco de celularidad infiltrante de mayor tamaño, de acuerdo con el sistema de clasificación ypTNM 8ª ed. Se debe recordar que el tamaño macroscópico de la lesión tras TSP no siempre coincide con las áreas de celularidad infiltrante, puesto que el tratamiento sistémico induce cambios morfológicos dejando una lesión gomosa cicatricial en su lugar y que es visible a simple vista, pero no permite identificar el verdadero resto de tumor hasta su estudio microscópico. Por ello, la medida del tamaño tumoral en esta situación clínica difiere de la sistemática habitual de medida de lesiones neoplásicas, donde se tiene en cuenta el tamaño macroscópico. Una vez procesada la pieza para el estudio microscópico en ocasiones es difícil establecer el tamaño del foco infiltrante de mayor tamaño. Por ello, en este estudio solo se incluyeron las medidas de las lesiones donde se ha podido establecer con claridad el tamaño del foco tumoral infiltrante, y no la medida de las lesiones macroscópicas. En caso de presencia de células infiltrantes aisladas se consideró como tamaño tumoral infiltrante 1 mm. El informe histopatológico también incluyó el estudio de invasión ganglionar de las piezas quirúrgicas remitidas del ganglio centinela o linfadenectomía según el caso clínico. La información conjunta del estudio ganglionar y mamario (local), otorgó un estadio postneoadyuvancia siguiendo la clasificación ypTNM 8ª ed. Material'y'método' 95" 3.4. RECOGIDA Y ALMACENAJE DE DATOS Las fuentes desde donde se obtuvieron los datos fueron: • Informes radiológicos de las pruebas de imagen realizadas. De ellos se obtuvieron las características en imagen y los parámetros de evaluación de respuesta tumoral por imagen. Se consultaron dos tipos de informes: o Informes de mamografía, ecografía y CESM realizado durante el proceso diagnóstico del tumor (CESM 1). o Informe de CESM realizado tras la administración de TSP para evaluación de la respuesta tumoral (CESM 2). • Informes histopatológicos de las muestras/piezas enviadas al servicio de Anatomía Patológica del centro. De ellos se extrajeron las características histopatológicas del tumor al diagnóstico y los parámetros de respuesta tumoral tras TSP. Se consultaron dos tipos de informes: o Informe histopatológico del tumor en el momento del diagnóstico (estudio de la biopsia). La muestra fue obtenida mediante biopsia de la lesión sospechosa durante el proceso diagnóstico. o Informe histopatológico del tumor tras TSP y posterior tratamiento quirúrgico para evaluación de respuesta tumoral. La muestra utilizada fue la pieza quirúrgica obtenida en la cirugía electiva (tumorectomía o mastectomía) tras finalizar TSP. Este resultado fue utilizado como patrón oro. • Historia clínica digital. De esta fuente se obtuvieron las características clínicas de las pacientes y el esquema de TSP utilizado. • Programa informático de gestión de dosis (DoseWatch®, General Electric HealthcareTM [Buckinghamshire, Reino Unido]). De este programa se obtuvo la información sobre la dosis de radiación recibida por las pacientes durante la realización de CESM 1 y CESM 2. El estudio de dosimetría se realizó en una submuestra de 106 exploraciones CESM realizadas sobre 53 pacientes seleccionadas de forma aleatoria con representación de exploraciones realizadas en el equipo Senographe DS y Senographe Pristina. La información fue recopilada en una hoja de recogida de datos diseñada para tal fin (Anexo 8) como paso previo a su digitalización en una base de datos en formato Excel. Esta base de datos fue posteriormente importada con el software estadístico SPSS 28.0 para su análisis. Todos los datos han sido recogidos de forma anónima de acuerdo con las recomendaciones éticas. Material'y'método' 96" 3.5. VARIABLES A ESTUDIO De las fuentes citadas se recogieron las siguientes variables: Variables generales de la paciente: 1. Edad . Cuantitativa continua. Se consideraron años cumplidos a fecha de la primera cita en nuestra unidad. 2. Menopausia . Cualitativa dicotómica, sí/no. Se consideró menopausia a la amenorrea mantenida de forma ininterrumpida al menos 12 meses consecutivos a fecha de la primera cita en nuestra unidad. Variables del tumor en el momento del diagnóstico (obtenidas del estudio histológico de la biopsia inicial): 4. Tipo histológico del tumor . Cualitativa nominal politómica. Se consideraron las categorías: Carcinoma ductal infiltrante de tipo no especial, con o sin carcinoma ductal in situ asociado (CDITNS +/- CDIS); Carcinoma lobulillar infiltrante con o sin carcinoma ductal in situ asociado (CLI +/- CDIS) [dado que las lesiones lobulillares in situ no se considerar lesiones malignas no se han tenido en cuenta en este estudio]; Otros tipos histológicos, con o sin carcinoma ductal in situ asociado (Otros +/- CDIS). En caso de discordancia entre la biopsia inicial y el resultado histológico de la pieza quirúrgica, para determinar el tipo de tumor se tuvo en cuenta el resultado de la pieza quirúrgica (constituye el resultado definitivo dado que, en el estudio inicial, al tratarse de una muestra pequeña, puede no quedar todo el tumor representado). 5. Presencia de carcinoma ductal in situ asociado . Cualitativa nominal dicotómica. De agruparon en las categorías: ausencia de CDIS; presencia de CDIS. 6. Subtipo tumoral (clasificación subrogada). Cualitativa nominal politómica. Se agruparon en las siguientes categorías: Luminal A-like; Luminal B-like (HER2neu negativo); Luminal B-like (HER2neu positivo); HER2neu sobreexpresado (HER 2 no luminal); Triple negativo. Para determinados análisis estadísticos esta variable fue reagrupada y se crearon categorías adicionales para el estudio agrupado de todos los tumores HER 2 (luminales o no luminales), de todos los tumores Luminal B (HER 2 positivo o negativo), y para todos los Luminales (Luminal A, Luminal B HER 2 positivo y Luminal B HER 2 negativo). 7. Grado histológico tumoral según clasificación de Nottingham . Cualitativa ordinal politómica. Se agruparon en las siguientes categorías: G1; G2; G3. Material'y'método' 97" 8. Estado del índice de proliferación Ki67 . Cuantitativa continua. Se recogió en porcentaje. 9. Estadificación de tamaño tumoral (clasificación T, del TNM 8ª ed.): Cualitativa ordinal politómica. Se agruparon en las siguientes categorías: Tis; T1mi; T1a; T1b; T1c; T2; T3; T4a; T4b; T4c; T4d (inflamatorio). 10. Estadio TNM 8ªed. al diagnóstico . Cualitativa ordinal politómica. Se agruparon en las siguientes categorías: Estadio IA; Estadio IB; Estadio IIA; Estadio IIB; Estadio IIIA; Estadio IIIB; Estadio IIIC (estadio IV es criterio de exclusión del estudio). Variables clínicas relacionadas con el esquema de TSP administrado: 11. Esquema de terapia sistémica primaria (TSP). Esquema de TSP que se administró a la paciente. Cualitativa nominal politómica. Se agruparon en categorías según los fármacos administrados. EC+T; EC+T+CGSF; TCH; TCH-P; TH; Hormonoterapia exclusiva; FEC-T; C+T; E+T; Ensayo clínico. Variables radiológicas de estadificación locorregional al diagnóstico (se obtuvieron del informe de ecografía y CESM 1 y se realizaron durante el proceso diagnóstico): 12. Densidad mamaria . Descripción del patrón de densidad mamaría en función de la del porcentaje de tejido fibroglandular y grasa que componen la mama. Se cuantificó según la clasificación BI-RADS® de densidad mamaria evaluada en la imagen de baja energía obtenida en la CESM al diagnóstico. Cualitativa ordinal politómica. Se agrupó en las siguientes categorías: BI-RADS A (mama casi totalmente grasa); BI-RADS B (mama con áreas dispersas de tejido fibroglandular); BI-RADS C (mama heterogéneamente densa); BI-RADS D (mama extremadamente densa). 13. Patrón de realce de fondo (PRF) al diagnóstico en CESM . Cualitativa ordinal politómica. Se agrupó en las siguientes categorías: Ninguno; Mínimo; 2=Moderado; Intenso. 14. Semiología de la lesión inicial . Cualitativa nominal dicotómica. Se agrupó en las siguientes categorías: Realce tipo masa; realce tipo no masa. 15. Intensidad del realce tumoral inicial . Cualitativa nominal politómica. Se agrupó en las siguientes categorías: Débil; Moderado; Intenso. 16. Presencia de microcalcificaciones de morfología sospechosas en lecho tumoral . Cualitativa nominal dicotómica. Se agrupó en las siguientes categorías: No; Si. 17. Tumor multifocal o multicéntrico . Cada foco tumoral fue considerado en casos distintos si se consiguió trazabilidad de las lesiones en todas las etapas de estudio, es decir, si todas las lesiones tuvieron muestra de biopsia independiente al diagnóstico, descripción independiente en CESM antes y tras TSP, y fueron Material'y'método' 98" identificadas y evaluadas de forma independiente en el informe histológico final. Los tumores bilaterales se consideraron siempre como casos independientes. En cualquier caso, siempre se recogió la presencia de multifocalidad, o multicentricidad, aun considerando varios casos (tumores) para la misma mama. Cualitativa nominal dicotómica. Se agrupó en dos categorías para su análisis estadístico: No multifocal/multicéntrico; Sí multifocal/multicéntrico. 18. Tamaño tumoral en la CESM al diagnóstico . Se consideró el diámetro máximo en cualquier proyección. Cuantitativa continua. Se recogió en milímetros (mm) sin decimales con sistema de redondeo habitual. Variables de respuesta radiológica a TSP (obtenidas del informe de CESM tras TSP): 19. Tamaño tumoral en CESM tras TSP . Cuantitativa continua. Se recogió en milímetros (mm) sin decimales con sistema de redondeo habitual. 20. Cambio del patrón de realce de fondo (PRF) en CESM tras la TSP . Cualitativa nominal politómica. Se agrupó en las siguientes categorías: No cambia el PRF; Si, hay algo de reducción de PRF; Si, hay mucha reducción de PRF. Finalmente, por escasa representatividad del grupo que mostró mucha reducción de PRF se recodificó la variable para configurarla como dicotómica. No cambia PRF; Hay reducción de PRF. 21. Cambio en las microcalcificaciones del lecho tumoral . Solo se recogió si había microcalcificaciones en el estudio inicial; en caso contrario se trata como valor perdido. Cualitativa nominal politómica. Se agrupó en las siguientes categorías: Reducción; Estabilidad; Aumento; Otro cambio. 22. Intensidad del realce tumoral tras TSP . Cualitativa nominal politómica. Se agrupó en las siguientes categorías: Débil; Moderado; Intenso; no procede por no haber realce (en casos de respuesta radiológica completa). 23. Tipo de respuesta radiológica . Cualitativa nominal politómica. Se agrupó en las siguientes categorías: Disminución del tamaño tumoral; Disminución de la intensidad del realce de contraste; Ambas respuestas. 24. Morfología de respuesta radiológica . Cualitativa nominal politómica. Se agrupó en las siguientes categorías: Respuesta concéntrica; Respuesta fragmentada; Realce en anillo. 25. Respuesta radiológica según criterios RECIST 1.1 . Solo se evaluó la respuesta local en la mama. Cualitativa nominal politómica. Se agrupó en las categorías Respuesta completa; Respuesta parcial; Enfermedad estable; Progresión de la enfermedad. Esta es la prueba diagnóstica en estudio (test). Por ello, para el cálculo de validez diagnóstica y construcción de tablas de contingencia 2x2 fue Material'y'método' 99" recodificada en variable nominal dicotómica con dos categorías: Respuesta radiológica completa; Ausencia de respuesta radiológica completa (respuesta parcial, estabilidad o progresión). Variables de respuesta patológica a TSP (obtenidas del informe histológico de la pieza quirúrgica tras TSP): 26. Respuesta anatomopatológica según la clasificación Miller y Payne . Prueba patrón oro para el objetivo principal. Se recogió como variable cualitativa nominal politómica de acuerdo con las categorías de la clasificación Miller y Payne. grado 1 (ausencia de respuesta); Grado 2 (reducción de celularidad <30%); Grado 3 (reducción de celularidad 30-90%); Grado 4 (respuesta parcial >90%); Grado 5 (respuesta completa). Por ello, para el cálculo de validez diagnóstica y construcción de tablas de contingencia 2x2 fue recodificada en variable nominal dicotómica con dos categorías: Respuesta patológica completa (grado 5 de Miller y Payne); Ausencia de respuesta patológica completa (grados Miller y Payne 1, 2, 3 y 4). 27. Tamaño tumoral en la pieza quirúrgica . Cuantitativa continua. Se recogió en milímetros (mm) sin decimales con sistema de redondeo habitual. 28. Histología definitiva (en caso haber resto tumoral, es decir, solo se recogió en casos sin respuesta completa). Se recogió como variable cualitativa nominal politómica. CDIS; CDITNS; CDITNS+CDIS; CLI; CLI+CDIS; Otro; Otro+CDIS; no valorable por respuesta radiológica completa; Lobulillar in situ (LIS). 29. Presencia de carcinoma ductal in situ residual . Cualitativa nominal dicotómica. ausencia de CIS; presencia de CIS. 30. Estadio ypTNM 8ªed. al diagnóstico . Cualitativa ordinal politómica. Se agruparon en las siguientes categorías: Estadio 0; Estadio IA; Estadio IB; Estadio IIA; Estadio IIB; Estadio IIIA; Estadio IIIB; Estadio IIIC. Dosimetría y equipo mamográfico (obtenidas de DoseWatch®): 31. Equipo mamográfico con el que se realizó el estudio . Cualitativa nominal dicotómica. Se agrupó en las siguientes categorías: Senographe DS; Senographe Pristina. 32. Dosis glandular media total en CESM 1. Cuantitativa continua. Se recogió en miliGrey (mGy), con dos decimales y sistema de redondeo habitual. 33. Dosis glandular media total en CESM 2. Cuantitativa continua. Se recogió en miliGrey (mGy), con dos decimales y sistema de redondeo habitual. Resultados' 106" La mayor parte de los tumores mostraron grado histológico 3 según la clasificación de Notthingham (51,9%), frente al 43,7% que mostraron grado histológico 2 y el 4,4% que mostraron grado histológico 1. El índice de proliferación Ki67 mostró una distribución simétrica con una media de 46,71% ± 20,61. En cuanto al subtipo tumoral subrogado (Gráfico 1), más de la mitad fueron tumores Luminal B-like, el 56,8% del total de la muestra), de los cuales el 36,1% (35 de 96 casos) mostraban sobreexpresión del receptor HER 2. El grupo de HER 2 no luminal fue 14,8% del total (25 casos). El total de tumores con expresión del receptor HER 2 (luminal y no luminal) fue el 35,5% de los casos (60). El grupo de triple negativo reclutó el 24,3% del total (41) y el grupo Luminal A el 4,1%, 7 casos. Gráfico 1. Tipos tumorales: clasificación histológica (izquierda) y clasificación subrogada (derecha) Por otro lado, en la distribución de tipos histológicos respecto a los tipos subrogados pueden observarse algunas tendencias. De los 7 casos Luminal A, 5 fueron de tipo lobulillar (supone el 71,4% de todos los Luminal A y a su vez se corresponde con el 27,8% de los CLI). El resto de casos Luminal A fueron CDITNS (28,6%). Por otro lado, los Triple negativos y HER 2 no luminales fueron predominantemente CDITNS (85,4% de los Triple Negativo y el 92% de los HER 2 no luminales), salvo casos concretos que mostraron tipos histológicos especiales (6 triples negativos fueron papilar, metaplásico, cistoadenocarcinoma mucinoso, medular y apocrino; y 2 casos HER 2 no luminales fueron de tipo metaplásico y apocrino). 79,3% 10,7% 10,1% CDITNS CLI Otros (tipos especiales) 4,1% 36,1% 20,7% 24,3% 14,8% Luminal A Luminal B (HER 2 -) Luminal B (HER 2 +) Triple Negativo HER 2 no luminal Resultados' 107" En los grupos Triple negativo y HER 2 no luminal no hubo tumores de tipo histológico CLI. Estas diferencias resultaron estadísticamente significativas (p<001), Gráfico 2. Gráfico 2. Distribución del tipo tumoral histológico según el subtipo subrogado b) Características radiológicas Las características de composición mamaria al diagnóstico se muestran en el Gráfico 3. Los patrones de densidad mamaria más frecuentes fueron el BI-RADS® B (47,9%) y BIRADS® C (36,1%), mientras que solo el 4,1% mostró patrón de densidad mamaria BI-RADS® D. Por otro lado, el patrón de realce de fondo (PRF) al diagnóstico más frecuente fue el patrón de realce leve, en un 58%, y el de menor frecuencia el patrón de realce de fondo intenso (4,1%), como se ilustra en el Gráfico 4. La mitad de los casos (50,9%) no experimentaron cambio del PRF tras el tratamiento neoadyuvante, mientras que el 42,6% mostró un descenso leve y el 6,5% un descenso marcado del PRF. El 71% de los tumores se expresaron como realces tipo masa frente al 27,2% (43 casos) que lo hicieron como realce tipo no masa. Solo el 1,8% (3 casos) expresaron realce de tipo mixto, con zona de realce tipo masa y no masa (para el análisis estadístico han sido incluidos junto con los relaces tipo no masa). Respecto a la intensidad del realce tumoral, el 63,9% mostró realce intenso, frente el 32% y 4,1% que lo expresaron de forma moderada y débil, respectivamente. 28,6% 73,8% 82,9% 92,0% 85,4% 71,4% 13,1% 14,3% 13,1% 2,9% 8,0% 14,6% 0% 10% 20% 30% 40% 50% 60% 70% 80% 90% 100% Luminal A Luminal B HER 2 - Luminal B HER 2 + HER 2 no luminal Triple Negativo Porcentaje CDITNS CLI Especiales Resultados' 108" Gráfico 3. Densidad mamaria al diagnóstico Gráfico 4. Intensidad del PRF al diagnóstico En cuanto a la presencia de varios focos tumorales, el 64,3% (108 casos) fueron tumores unifocales, mientras que el 35,7% (60) eran multifocales o multicéntricos. La presencia de microcalcificaciones sospechosas en el lecho tumoral fue evaluada en el 52,1% de la muestra (88 casos). El 40% (35) de estos casos mostraron microcalcificaciones sospechosas. En los casos que presentaron microcalcificaciones un 40% mostró reducción tras el tratamiento neoadyuvante y otro 40% permaneció estable; el 11,4% progresó y solo el 8,6% mostró otros cambios, principalmente de morfología. c) Terapia sistémica primaria (TSP) En este estudio se incluyeron pacientes que recibieron TSP en cualquiera de sus formas. El 98,8% recibieron TSP con citostáticos con o sin fármacos diana anti-HER 2 (quimioterapia neoadyuvante) y solo el 1,8% (3 casos) recibieron hormonoterapia exclusiva en neoadyuvancia (hormonoterapia neoadyuvante). El esquema más utilizado fue epirrubicina y ciclofosfamida, seguido de docetaxel (EC+T), aplicado en el 58% de la muestra, seguido de la combinación de docetaxel, carboplatino y trastuzumam (TCH) en el 18,9% y de la combinación con doble bloqueo antiHER 2 de docetaxel, carboplatino, trastuzumab y pertuzumab (TCH-P) que lo recibió un 16,6% de la muestra. El Gráfico 5 recoge la distribución por subtipos subrogados de los esquemas de TSP utilizados. 11,8% 47,9% 36,1% 4,1% BI-RADS A BI-RADS B BI-RADS C BI-RADS D 23,1% 58,0% 14,8% 4,1% Ausente Leve Moderado Intenso Resultados' 109" El grupo más heterogéneo en cuanto a esquema de TSP recibido fue el Luminal A. Es el único grupo que recibió hormonoterapia exclusiva. De los 3 casos que recibieron hormonoterapia exclusiva, 2 se presentaron en una paciente de 79 años como tumor bilateral, localmente avanzado en la mama derecha; el otro caso fue un estadio T2 en una mujer de 55 años. De los otros 4 casos Luminal A, uno correspondió a una lesión síncrona con un tumor Luminal B HER 2 positivo contralateral, cuya TSP iba dirigida a este subtipo tumoral; los otros 3 casos fueron tumores localmente avanzados (T3-T4, incluyendo un caso de tumor inflamatorio) en pacientes de entre 49 y 66 años, que recibieron quimioterapia neoadyuvante con EC+T . Además, se incluyeron en este estudio dos tumores Triple Negativo que recibieron tratamiento según el ensayo clínico GEPARDOUZE. La quimioterapia adyuvante administrada en el ensayo fue paclitaxel (con o sin epirrubicina y ciclofosfamida) o paclitaxel con carboplatino, y fueron aleatorizadas para la administración de inmunoterapia con atezolizumab o placebo, cuyo resultado desconocemos por el propio diseño de dicho estudio (doble ciego). Gráfico 5. Terapia Sistémica Primaria en función del subtipo subrogado EC+T: epirrubicina y ciclofosfamida, seguido de docetaxel; TCH: docetaxel, carboplatino, trastuzumam; TCH-P: docetaxel, carboplatino, trastuzumab y pertuzumab; TH: paclitaxel y trastuzumab; Horm.: hormonoterapia exclusiva; FEC-T: 5-fluorouracilo, epirrubicina y ciclofosfamida; C+T: ciclofosfamida y docetaxel; Carb+T: carboplatino + paclitaxel; ENSAYO (solo presente en el grupo Triple Negativo): ensayo clínico en fase III GEPARDOUZE. 42,9 % 14,3 % 42,9 % Luminal A 96,7 % 1,6%1,6% Luminal B HER 2 - 68,6 % 28,6 % 2,9% Luminal B HER 2 + 87,8 % 4,9% 2,4% 4,9% Triple Negativo 28% 72% HER 2 no luminal Resultados' 110" El resto de los tratamientos se ajustaron a los protocolos habituales, con alguna modificación puntual: por situación clínica (combinación de carboplatino y paclitaxel [Carb+T] en una paciente con recidiva a los 10 años tratada previamente con TSP; o contraindicación para el uso de determinados citostáticos (uso de ciclofosfamida y docetaxel [C+T] sin epirrubicina en una paciente cardiópata por riesgo de cardiotoxicidad inducida por antraciclinas). d) Tamaño tumoral y estadificación TNM En la Tabla 13 se recogen las características TNM (8ª ed) de los tumores en dos momentos del estudio: al diagnóstico y tras TSP. El 63,3% de la muestra se diagnosticó en estadio cT2 y el 47,9% no tenía ganglios afectos al diagnóstico (cN0), por tanto, la mayor parte de la muestra incluida en el estudio se encontraba en estadio inicial IIA (37,3%) o IIB (33,1%). Tras TSP se observó un descenso del estadio: al diagnóstico solo el 8,9% se encontraban en estadio IA; tras TSP el 52,8% de las pacientes habían alcanzado estadio IA o respuesta completa. Tabla 13. Estadificación TNM en distintos momentos del estudio Frecuencia (n) Porcentaje (%) Frecuencia (n) Porcentaje (%) Tamaño tumoral al diagnóstico (cT), mediante CESM 1 T1a 2 1,2% Tamaño tumoral tras TSP (ypT), mediante pieza quirúrgica T0 47 32,6% T1c 22 13% Tis 8 5,6% T2 107 63,3% T1mi 4 2,8% T3 31 18,3% T1a 12 8,3% T4a 1 0,6% T1b 17 11,8% T4b 1 0,6% T1c 20 13,9% T4c 1 0,6% T2 29 20,1% T4d 3 1,8% T3 4 2,8% Estado ganglionar al diagnóstico (cN) N0 81 47,9% T4d 3 2,1% N1 72 42,6% Estado ganglionar tras TSP (ypN), mediante pieza quirúrgica ypN0 92 63% N2 14 8,3% ypN0(i+) 1 0,7% N3 2 1,2% ypN1mi 8 5,5% Estadio cTNM inicial IA 15 8,9% ypN1a 25 17,1% IB 0 0% ypN1b 1 0,7% IIA 63 37,3% ypN1c 3 2,1% IIB 56 33,1% ypN2a 12 8,2% IIIA 27 16% ypN2b 1 0,7% IIIB 6 3,6% ypN3a 3 2,1% IIIC 2 1,2% Estadio TNM tras TSP (ypTNM), mediante pieza quirúrgica 0 52 36,6% Tamaño tumoral tras TSP (ycT), mediante CESM 2 T0 78 47,6% IA 23 16,2% T1a 6 3,7% IB 6 4,2% T1b 18 11% IIA 33 23,2% T1c 22 13,4% IIB 12 8,5% T2 31 19,5% IIIA 13 9,2% T3 5 3% IIIC 3 0% T4d 3 1,8% NOTA: CESM 1: prueba realizada al diagnóstico. CESM 2: como la prueba de imagen realizada tras TSP. El tamaño tumoral registrado en cada momento del estudio queda recogido en la Tabla 14. Se evidenció una clara reducción del tamaño tumoral después de TSP, con una mediana que pasó de 34mm a 18mm (medidas obtenidas mediante CESM) o 15mm Resultados' 111" (medidas obtenidas mediante estudio histológico). El tamaño tras TSP solo fue evaluable en aquellos casos que no respondieron de forma completa a la neoadyuvancia, lo que implica la presencia de resto tumoral analizable en la muestra quirúrgica. Tabla 14. Descriptiva de variables cuantitativas Mediana P25 P75 Mínimo Máximo Tamaño tumoral máximo al diagnóstico - CESM 1- (mm) 34 24 50 10 150 Tamaño tumoral máximo tras TSP -CESM 2, test- (mm)* 18 10 28 3 90 Tamaño tumoral máximo tras TSP -pieza quirúrgica, patrón oro- (mm) 15 8 25 1 90 e) Respuesta tumoral radiológica La proporción total de casos en los que se diagnosticó respuesta radiológica completa (RCr) por CESM fue del 47,9% (81 de 169 casos). El Gráfico 6 muestra los grados de respuesta tumoral mediante el sistema RECIST 1.1.. No hubo ningún caso de progresión de la enfermedad, y solo el 6,5% mostró enfermedad estable tras TSP. Por tanto, en la evaluación realizada mediante CESM, resultó que la mayor parte de la muestra respondió de forma favorable a TSP (47,9% con respuesta completa y el 45,6% con respuesta parcial). Gráfico 6. Respuesta tumoral radiológica (sistema RECIST 1.1.) Las características de la respuesta radiológica solo fueron evaluables en aquellos casos que mostraron resto tumoral según criterio radiológico (52,1% de la muestra), ya que 47,9% 45,6% 6,5% Respuesta completa Respuesta parcial Enfermedad estable Progresión Resultados' 112" los casos con respuesta completa radiológica no mostraban realce tumoral para ser estudiado. La mayor parte de los tumores mostraron respuesta combinada a expensas de reducción de tamaño y de intensidad del realce (83%) y un patrón morfológico concéntrico (68,2%), como recoge los Gráficos 7 y 8. Gráfico 7. Tipo de respuesta radiológica Gráfico 8. Patrón morfológico de respuesta radiológica f) Respuesta tumoral patológica La proporción de respuesta completa patológica (RCp) en este estudio fue del 33,1% (56 de 169 casos) y constituye el resultado del patrón oro empleado en este trabajo. De los casos que alcanzaron RCp (categoría Miller y Payne 5), un 85,7% mostraron respuesta completa con ausencia de celularidad infiltrante y de componente ductal in situ (CDIS), es decir, categoría post-TSP ypT0. En el 14,3% restante que alcanzó RCp se identificó CDIS con categoría post-TSP ypTis, sin restos tumorales infiltrantes. Todos los casos categoría ypTis fueron CDITNS al diagnóstico y se correspondieron con los subtipos Luminal B HER negativo (1 caso), Luminal B HER 2 positivo (3 casos), Triple Negativo (3 casos) y HER 2 no luminal (1 caso). Los casos que no alcanzaron RCp (66,9%) expresaron distinto grado de respuesta histológica. Solo el 0,6% mostró un grado de respuesta Miller y Payne 1, mientras que el 14,8% 2,3% 83,0% Reducción de tamaño Reducción de intensidad del relace Ambos 68,2% 26,1% 5,7% Concéntrico Fragmentado En anillo Resultados' 113" 15,4% mostró respuesta Miller y Payne 2, el 31,4% grado Miller y Payne 3 y el 19,5% respuesta de grado Miller y Payne 4, recogido en el Gráfico 9. El resultado del estudio histológico de la pieza quirúrgica se recoge en el Gráfico 10. Las categorías “ausencia de tumor infiltrante, ypT0” (28,4%) y “CDIS, sin tumor infiltrante, ypTis” (4,7%) agrupan los casos con RCp (33,1%). Gráfico 9. Respuesta tumoral patológica (sistema Miller y Payne (MyP)) RCp: casos que alcanzaron Respuesta Completa patológica; No RCp: casos que no alcanzaron Respuesta Completa patológica. Gráfico 10. Resultado histológico de la pieza quirúrgica RCp: casos que alcanzaron Respuesta Completa patológica; No RCp: casos que no alcanzaron Respuesta Completa patológica; CDITNS: carcinoma ductal infiltrante tipo no especial; CDITNS + CDIS: carcinoma ductal infiltrante tipo no especial con carcinoma ductal in situ; CLI: carcinoma lobulillar infiltrante; CLI + CDIS: carcinoma lobulillar infiltrante con carcinoma ductal in situ; Otros: subtipos especiales infiltrantes; Otros + CDIS: subtipos especiales infiltrantes con carcinoma ductal in situ; CDIS, sin tumor infiltrante ypTis: carcinoma ductal in situ sin tumor infiltrante. 0,6% 15,4% 31,4% 19,5% 33,1% MyP 1 MyP 2 MyP 3 MyP 4 MyP 5 (RCp) 31,4% 21,3% 7,1% 1,2% 2,4% 3,6% 28,4% 4,7% CDITNS CDITNS + CDIS CLI CLI+CDIS Otros Otros+CDIS Ausencia de tumor… CDIS, sin tumor infiltrante,… Resultados' 114" 4.2. ESTUDIO DE VALIDEZ DIAGNÓSTICA DE CESM PARA PREDECIR RCp 4.2.1. MEDIDAS DE SEGURIDAD DE CESM PARA PREDECIR RCp 4.2.1.a. RESULTADOS GENERALES Para calcular los parámetros de validez diagnóstica de la prueba CESM (test) frente al análisis histológico de la pieza quirúrgica (patrón oro) se enfrentaron el número de casos con RCr (respuesta completa radiológica, estudiado mediante CESM) y el número de casos con RCp (respuesta completa patológica, en base al análisis histológico de la pieza quirúrgica). A partir de una tabla de contingencia 2x2 con las frecuencias de casos verdaderos positivos, verdaderos negativos, falsos positivos y falsos negativos (Tabla 15), se calcularon los valores de sensibilidad, especificidad, valor predictivo positivo y valor predictivo negativo para el total de la muestra. Estos fueron del 87,5%, 71,68%, 60,49% y 92,05%, respectivamente. Los resultados se recogen en la Tabla 16. Tabla 15. Clasificación de Respuesta Completa en el estudio histológico y en CESM Análisis histológico de la pieza quirúrgica tras TSP (patrón oro) Positivo (RCp) Negativo (no RCp) Tota l CESM tras TSP (prueba diagnóstica o test) Positivo (RCr) 49 32 81 Negativo (no RCr) 7 81 88 Total 56 113 169 Tabla 16. Validez diagnóstica de CESM respecto al estudio histológico para predecir RCp IC 95% Límite inferior Límite superior Prevalencia de la enfermedad (RCp) 33,14% 26,21% 40,84% Sensibilidad 87,50% 75,31% 94,41% Especificidad 71,68% 62,30% 79,56% Valor predictivo positivo 60,49% 48,99% 70,99% Valor predictivo negativo 92,05% 83,77% 96,47% Cociente de probabilidades positivo 3,09 2,27 4,21 Cociente de probabilidades negativo 0,17 0,09 0,35 *IC 95%: índice de confianza al 95%. A continuación, se calcularon los parámetros de validez diagnóstica de CESM para cada tipo histológico tumoral y cada subtipo subrogado, con los siguientes resultados: Resultados' 115" 4.2.1.b. RESULTADOS SEGÚN TIPO HISTOLÓGICO La mayor proporción de casos donde se alcanzó RCp fue en el grupo de CDITNS (38,06%). En este grupo los valores de S, E, VPP y VPN fueron 88,24%, 71,08%, 65,22% y 90,77%, respectivamente. Estos datos son similares a los obtenidos en el total de la muestra, dado que el grupo de CDITNS supone la mayor parte de la muestra (79,3%). Los grupos CLI y de tipo especial estaban escasamente representados en la muestra por lo que los parámetros de validez en ellos calculados en estas dos subpoblaciones deben considerarse con cautela. En el grupo de CLI solo un caso alcanzó RCp, mientras que en el grupo de tumores especiales fueron tres los casos que alcanzaron la RCp. La Tabla 17 recoge los parámetros de validez en función del tipo histológico. Pueden consultarse las tablas de contingencia sobre las que se basó el cálculo de estos parámetros en el Anexo 12. Tabla 17. Validez diagnóstica de CESM respecto al estudio histológico para predecir RCp según tipo histológico CDITNS (n=134) CLI (n=18) Especiales (n=17) Prevalencia de RCp 38,06% (29,93-46,88) 5,56% (0,29-29,38) 23,53% (7,82-50,24) Sensibilidad 88,24% (75,44-95,13) 100% (5,46-89,22) 75% (21,94-98,68) Especificidad 71,08% (59,94-80,25) 64,71% (38,62-84,74) 84,62% (53,66-97,29) Valor predictivo positivo 65,22% (52,71-76,02) 14,29% (0,75-57,99) 60% (17,04-92,74) Valor predictivo negativo 90,77% (80,34-96,19) 100% (67,85-99,16) 91,67% (59,75-99,56) Cociente de probabilidad positivo 3,05 (2,15-4,34) 2,83 (1,49-5,39) 4,88 (1,21-19,67) Cociente de probabilidad negativo 0,17 (0,08-0,36) 0 0,30 (0,05-1,64) *Entre paréntesis se indica el intervalo de confianza al 95%. 4.2.1.c. RESULTADOS SEGÚN SUBTIPO MOLECULAR En el análisis de la respuesta evaluada por el test CESM en función del subtipo molecular subrogado se vio una proporción de RCp claramente distinta entre grupos: ningún caso Luminal A alcanzó RCp, mientras que en los subgrupos Luminal B HER 2 negativo, Luminal B HER 2 positivo, Triple negativo y HER 2 no luminal alcanzaron RCp: 9 de 61 casos (16,39%), 9 de 35 casos (31,43%), 18 de 41 casos (43,90%) y 13 de 25 casos (68%), respectivamente. La Tabla 18 recoge el resto de los datos procedentes del análisis en función del subtipo subrogado. Pueden consultarse las tablas de contingencia en las que se basó el cálculo de estos parámetros en el Anexo 12. Resultados' 122" También se confirmó la relación entre densidad mamaria y descenso de PRF (Gráfico 16) de forma que el 62,4% de los casos con densidad BI-RADS® A o B no mostraron descenso de PRF y el 66,2% de los casos con densidad BI-RADS® C o D sí mostraron descenso de PRF (p<0,001). Es decir, a mayor densidad mamaria mayor descenso del PRF, con una OR=3,244 (IC 95%: 1,704; 6,175). Cuando se realizó este estudio por subtipos subrogado se mantuvo este patrón solo a expensas de los grupos Luminal B HER 2 positivo (p=0,012) y HER 2 no luminal (p=0,056). En el grupo Luminal B HER 2 positivo la presencia de densidad mamaria C o D multiplicó por seis la probabilidad de descenso de PRF tras TSP (OR=6,16, IC 95%: 1,417; 26,785). En el grupo de tumores HER 2 no luminal la probabilidad de descenso del PRF tras TSP si la paciente tenía densidad mamaria C o D aumentó más de 10 veces (OR= 10,83; IC 95%: 1,028; 114,15). El riesgo global promedio ajustado con los estadísticos de Mantel-Haenszel para la relación entre densidad mamaria y descenso del PRF, independientemente del subtipo subrogado, fue OR=2,717 (IC 95%: 1,388; 5,319), p=0,004. Se puede consultar la tabla de contingencia que recoge la asociación entre la densidad mamaria y el descenso de PRF estratificada por subtipos subrogados en el Anexo 13. Gráfico 16. Descenso del PRF tras TSP en función de la densidad mamaria 4.4.2. CARACTERÍSTICAS RADIOLÓGICAS DEL TUMOR POR SUBTIPO SUBROGADO 4.4.2.a. CARACTERÍSTICAS CUALITATIVAS DE LA PACIENTE Y DEL TUMOR EN EL MOMENTO DEL DIAGNÓSTICO (BIOPSIA INICIAL) Las características de los tumores al diagnóstico según el subtipo subrogado se recogen en la Tabla 22. La situación de menopausia de las pacientes no mostró diferencias entre los distintos subtipos subrogados, de forma que las pacientes eran menopáusicas al diagnóstico en más de la mitad de los casos en cada subtipo (71,4% en el subtipo Luminal 0% 20% 40% 60% 80% 100% BI-RADS A o B BI-RADS C o D Porcentaje PRF desciende tras TSP PRF no desciende tras TSP Resultados' 123" A, 65,7% en el subtipo Luminal B HER 2 positivo, 50,8% en el subtipo Luminal B HER 2 negativo, 68,3% en el subtipo Triple Negativo y 52% en el subtipo HER 2 no luminal). Los subtipos subrogados que mostraron mayor grado histológico fueron los Triple Negativo (TN) y HER 2 no luminal (p<0,001) en un 80,5% y 70% respectivamente. Los estadios tumorales al diagnóstico (T, N y estadio TNM) fueron acordes con las indicaciones de TSP, de tal modo que los Luminales A que se incluyeron en el estudio tenían mayor tamaño tumoral (el 52,7% de los tumores Luminal A fueron incluidos con tamaño T3 o T4) y los Luminales B HER 2 negativo se incluyeron en el estudio en su mayor parte mostraron ganglios axilares positivos (77%). Por el contrario, los Triple Negativo y los HER 2 luminales y no luminales mostraron menor proporción de afectación ganglionar y menor tamaño tumoral, porque la indicación de TSP en ellos incluye estadios precoces. De hecho, el 95,1% de los TN, 80% de los Luminal B HER 2 positivo, el 68% de los HER 2 no luminal se incluyeron con tamaño £T2. Solo dos casos Luminal A se trataron en estadio precoz, debido a que estas pacientes mostraron tumor bilateral donde los otros focos tumorales tenían indicación de TSP: en una paciente ambos tumores fueron Luminal A y fue incluida para TSP por estado localmente avanzado de uno de ellos; la otra paciente asociaba en la mama contralateral un tumor Luminal B HER 2 positivo. Tabla 22. Características de la mujer y del tumor al diagnóstico según clasificación subrogada Luminal A (n=7) Luminal B (HER 2 +) (n=35) Luminal B (HER 2 -) (n=61) Triple Negativo (n=41) HER 2 no luminal (n=25) Sig. n % col n % col n % col n % col n % col Grado histológico (Notthingham) G1 1 14,3% 2 6,5% 3 5,1% 1 2,4% 0 p<0,001 G2 6 85,7% 19 61,3% 31 52,5% 7 17,1% 6 30% G3 0 10 32,3% 25 42,4% 33 80,5% 14 70% Tamaño Tumoral al diagnostico (cT, de TNM) T1a 2 28,6% 0 0 0 0 NS T1b 0 4 11,4% 3 5% 11 26,8% 4 16% T2 1 14,3% 24 68,6% 41 68,3% 28 68,3% 13 52% T3 2 28,6% 5 14,3% 15 25,0% 2 4,9% 7 28% T4a 1 14,3% 0 0 0 0 T4b 0 1 2,9% 0 0 0 T4c 1 14,3% 0 0 0 0 T4d 0 1 2,9% 1 1,7% 0 1 4% Estado ganglionar al diagnóstico (cN, de TNM) N0 5 71,4% 21 60% 14 23% 27 65,9% 14 56% NS N1 2 28,6% 12 34,3% 39 63,9% 11 26,8% 8 32% N2 0 2 5,7% 6 9,8% 3 7,3% 3 12% N3 0 0 2 3,3% 0 0 Estadio inicial TNM IA 2 28,6% 1 2,9% 2 3,3% 8 19,5% 2 8% NS IIA 0 21 60% 10 16,4% 20 48,8% 12 48% IIB 2 28,6% 7 20% 34 55,7% 9 22% 4 16% IIIA 1 14,3% 4 11,4% 12 19,7% 4 9,8% 6 24% IIIB 2 28,6% 2 5,7% 1 1,6% 0 1 4% IIIC 0 0 2 3,3% 0 0 Resultados' 124" 4.4.2.b. CARACTERÍSTICAS CUALITATIVAS RADIOLÓGICAS DE LA MAMA Y DEL TUMOR EN EL MOMENTO DEL DIAGNÓSTICO (RESULTADOS DE CESM 1, PREVIA A TSP) Las características radiológicas tanto de la mama como de los tumores se recogen en la Tabla 23. En primer lugar, los tumores Triple negativo mostraron tendencia a presentarse sobre mamas de densidad baja (el 80,5% de los tumores Triple Negativo se dieron sobre mamas BI-RADS® A o B) y por el contrario los tumores HER 2 no luminales tendieron a mostrarse sobre mamas de mayor densidad (el 56% de los HER 2 no luminales se dieron en mamas BI-RADS® C o D). El patrón de realce glandular de fondo (PRF) al diagnóstico fue leve en el 60% en todos los grupos tumorales aproximadamente, y fue ausente en un 15 a 40% de todos los subtipos tumorales, excepto en los HER 2 no luminal, donde apareció un 36% de casos con realce moderado o intenso (p=0,017), mientras que este porcentaje fue del 20% en los Luminal B HER 2 positivo, 23% en los Luminal B HER 2 negativo y ningún caso en los tumores Luminal A y Triple negativo. Es decir, el grado de intensidad del PRF más frecuente en todos los grupos fue leve, pero en el grupo HER 2 no luminal hubo mayor proporción de casos con PRF moderado-intenso que en el resto. La mayor parte de los tumores se mostraron en CESM como realces tipo masa independientemente del tipo tumoral (71% (120/169) del total de la muestra) y con realce intenso prevalente en todos los grupos salvo en los Luminal A (solo 7 tumores) donde el 57,1% (4 de 7) mostró intensidad del realce moderada. Tabla 23. Características radiológicas de la mama y del tumor al diagnóstico según clasificación subrogada Luminal A (n=7) Luminal B (HER 2 +) (n=35) Luminal B (HER 2 -) (n=61) Triple Negativo (n=41) HER 2 no luminal (n=25) Sig. n % col n % col n % col n % col n % col Densidad mamaria dicotómica BI-RADS® A o B 4 57,1% 19 54,3% 34 55,7% 33 80,5% 11 44% p=0,028 BI-RADS® C o D 3 42,9% 16 45,7% 27 44,3% 8 19,5% 14 56% PRF al diagnostico Ninguno 3 42,9% 5 14,3% 14 23,0% 15 36,6% 2 8% p=0,017 Leve 4 57,1% 23 65,7% 33 54,1% 24 58,5% 14 56% Moderado- Intenso 0 7 20% 14 23% 2 4,9% 9 36 % Semiología del tumor en CESM Tipo masa 4 57,1% 26 74,3% 43 70,5% 31 75,6% 16 64% NS Tipo no masa o mixto 3 42,9% 9 25,7% 18 29,5% 10 24,4% 9 36% Intensidad del realce tumoral en CESM Débil 0 0 2 3,3% 3 7,3% 2 8% NS Moderado 4 57,1% 11 31,4% 20 32,8% 13 31,7% 6 24% Intenso 3 42,9% 24 68,6% 39 63,9% 25 61% 17 68% Presencia de varios focos (multifocal o multicentrico) No 5 71,4% 23 65,7% 30 50% 34 82,9% 16 64% p=0,017 Si 2 28,6% 12 34,3% 30 50% 7 17,1% 9 36% Resultados' 125" Por último, la mayor parte de tumores fueron unifocales, a excepción de los Luminal B HER 2 negativo que fueron multifocales o multicéntricos en la mitad de las ocasiones (p=0,02). 4.4.2.c. CARACTERÍSTICAS CUALITATIVAS RADIOLÓGICAS DE LA MAMA Y DEL TUMOR TRAS TSP (RESULTADOS DE CESM 2, AL FINALIZAR TSP) Las características mamarias y de la respuesta tumoral en CESM tras TSP se muestran en la Tabla 24. Respecto a los cambios mamarios tras la administración de TSP, se identificó significativo que un 71,4% de casos con tumores Luminal A y un 70,7% de casos con tumores Triple negativo no mostraron reducción del PRF tras TSP. Por el contrario, el 76% de los tumores HER 2 no luminal y el 55,7% de los Luminales B HER 2 negativo sí mostraron reducción del PRF tras TSP. En los casos con resto tumoral tras TSP identificables en CESM, estos mostraban realce de contraste débil en su mayoría (48,5% del total de la muestra) y respuesta radiológica a expensas de reducción de tamaño y de intensidad de forma simultánea (91,1% del total de la muestra). Respecto al patrón morfológico de respuesta, se vio como la mayor parte de los tumores respondieron de forma concéntrica en todos los subtipos, si bien fue más llamativo para los Triple Negativo, donde la respuesta concéntrica alcanzó el 94,1%. Debe tenerse en cuenta el 44,4% de tumores HER 2 positivo no luminal que respondieron de forma fragmentada, aunque no se obtuvo significación estadística. Cuando se analiza el patrón morfológico de respuesta entre los 3 principales subtipos subrogados estas diferencias son cuasi-significativas (p=056). En este análisis se vio que mostraban respuesta concéntrica o en anillo un 71% de los tumores Luminales (tipo A o B), un 94,1% de los Triple Negativos y un 55,6% de los HER 2 puro (no luminal). Los grupos tumorales que mostraron mayor proporción de respuesta completa radiológica (RCr) fueron, en orden descendente HER 2 no luminal, Triple Negativo, Luminal B HER 2 positivo, Luminal B HER 2 negativo y Luminal A (64%, 58,5%, 54,3%, 34,4% y 14,3%, respectivamente), p=0,013. Resultados' 126" Tabla 24. Características radiológicas del tumor tras TSP según clasificación subrogada Luminal A (n=7) Luminal B (HER 2 +) (n=35) Luminal B (HER 2 -) (n=61) Triple Negativo (n=41) HER 2 no luminal (n=25) Sig. n % col n % col n % col n % col n % col Reducción de PRF tras TSP No 5 71,4% 19 54,3% 27 44,3% 29 70,7% 6 24% p<0,001 Sí 2 28,6% 16 45,7% 34 55,7% 12 29,3% 19 76% Tamaño tumoral tras TSP en CESM (cT, de TNM) T0 1 16,7% 18 51,4% 19 32,8% 24 60% 16 64% NS T1a 1 16,7% 1 2,9% 2 3,4% 1 2,5% 1 4% T1b 2 33,3% 2 5,7% 6 10,3% 6 15% 2 8% T1c 0 6 17,1% 11 19% 3 7,5% 2 8% T2 2 33,3% 6 17,1% 16 27,6% 6 15% 2 8% T3 0 1 2,9% 3 5,2% 0 1 4% T4d 0 1 2,9% 1 1,7% 0 1 4% Intensidad del realce tumoral en CESM tras TSP1 Débil 5 83,3% 13 81,3% 21 52,5% 8 47,1% 7 77,8% NS Moderado 0 3 18,8% 9 22,5% 5 29,4% 2 22,2% Intenso 1 16,7% 0 10 25% 4 23,5% 0 Tipo de respuesta radiológica1 Disminución tamaño 0 0 10 25% 3 17,6% 0 p=0,033 Disminución Intensidad 1 16,7% 0 0 1 5,9% 0 Ambos 5 83,3% 16 100% 30 75% 13 76,5% 9 100% Patrón morfológico de respuesta1 Concéntrica (incluye en anillo) 4 66,7% 12 75% 28 70% 16 94,1% 5 55,6% NS Fragmentada 2 33,3% 4 25% 12 30% 1 5,9% 4 44,4% Respuesta radiológica (criterios RECIST 1.1.) Respuesta completa 1 14,3% 19 54,3% 21 34,4% 24 58,5% 16 64% p=0,011 Respuesta parcial 6 85,7% 16 45,7% 32 52,5% 14 34,1% 9 36% Enf. estable 0 0 8 13,1% 3 7,3% 0 1Estas variables expresan el porcentaje por columnas respecto al total de lesiones que mostraron resto tumoral (no al total de la muestra). 4.4.2.d. CARACTERÍSTICAS CUALITATIVAS HISTOLÓGICAS DEL TUMOR TRAS TSP (RESULTADOS DEL ESTUDIO HISTOLÓGICO FINAL TRAS TSP OBTENIDOS DE LA PIEZA QUIRÚRGICA) Las características histológicas y de respuesta tumoral tras TSP evaluadas mediante el análisis histológico de la pieza quirúrgica (patrón oro) se recogen en la Tabla 25. La proporción de Respuesta Completa patológica (RCp), patrón oro, coincidió con el orden identificado también en las respuestas radiológicas. En orden descendente los tumores que mayor proporción de RCp alcanzaron fueron los HER 2 no luminales, Triple Negativo, Luminal B HER 2 positivo y Luminal B HER 2 negativo, con un 68%, 43,9%, 31,4% y 16,4%, respectivamente. Ningún Luminal A alcanzó RCp. Las variables ypT, ypN y estadio final ypTNM han seguido la misma tendencia que las tasas de respuesta completa mostradas, donde los tumores con menor proporción de RCp mostraron peores ypT, ypN e ypTNM. Se debe tener en cuenta que, de acuerdo con la clasificación TNM, los tumores inflamatorios (T4d) mantienen dicha categoría tras TSP Resultados' 127" independientemente del grado de respuesta. En nuestra muestra se incluyeron 3 tumores T4d, de los que solo uno de ellos alcanzó RCp. Tabla 25. Características histológicas del tumor tras TSP según clasificación subrogada Luminal A (n=7) Luminal B (HER 2 +) (n=35) Luminal B (HER 2 -) (n=61) Triple Negativo (n=41) HER 2 no luminal (n=25) Sig. n % col n % col n % col n % col n % col Respuesta tumoral (Miller y Payne) MyP 1 0 0 0 1 2,4% 0 p<0,001 MyP 2 3 42,9% 4 11,4% 14 23% 5 12,2% 0 MyP 3 3 42,9% 9 25,7% 30 49,2% 8 19,5% 3 12% MyP 4 1 14,3% 11 31,4% 7 11,5% 9 22% 5 20% MyP 5 (RCp) 0 11 31,4% 10 16,4% 18 43,9% 17 68% Tamaño tumoral (ypT, de TNM) T0 0 8 29,6% 9 17,3% 15 44,1% 15 62,5% NS Tis 0 3 11,1% 1 1,9% 3 8,8% 1 4,2% T1mi 0 1 3,7% 0 1 2,9% 2 8,3% T1a 2 28,6% 0 3 5,8% 5 14,7% 2 8,3% T1b 2 28,6% 4 14,8% 9 17,3% 1 2,9% 1 4,2% T1c 1 14,3% 1 3,7% 12 23,1% 4 11,8% 2 8,3% T2 1 14,3% 8 29,6% 15 28,8% 5 14,7% 0 T3 1 14,3% 1 3,7% 2 3,8% 0 0 T4d 0 1 3,7% 1 1,9% 0 1 4,2% Estado ganglionar (ypN, de TNM) ypN0 3 42,9% 17 60,7% 21 41,2% 28 77,8% 23 95,8% NS ypN0(i+) 0 1 3,6% 0 0 0 ypN1mi 1 14,3% 1 3,6% 1 2% 4 11,1% 1 4,2% ypN1a 1 14,3% 4 14,3% 17 33,3% 3 8,3% 0 ypN1b 0 0 1 2% 0 0 ypN1c 1 14,3% 0 2 3,9% 0 0 ypN2a 1 14,3% 3 10,7% 7 13,7% 1 2,8% 0 ypN2b 0 1 3,6% 0 0 0 ypN3a 0 1 3,6% 2 3,9% 0 0 Estadio TNM anatómico tras TSP 0 0 10 38,5% 7 14% 18 51,4% 17 70,8% NS IA 2 28,6% 4 15,4% 7 14% 5 14,3% 5 20,8% IB 0 1 3,8% 0 3 8,6% 2 8,3% IIA 2 28,6% 5 19,2% 19 38% 7 20% 0 IIB 2 28,6% 2 7,7% 7 14% 1 2,9% 0 IIIA 1 14,3% 3 11,5% 8 16% 1 2,9% 0 IIIC 0 1 3,8% 2 4% 0 0 4.4.2.e. VARIABLES CUANTITATIVAS RADIOLÓGICAS E HISTOLÓGICAS INICIALES Y TRAS TSP (Tabla 26) La mediana de edad fue similar en todos los subtipos subrogados. No obstante, en el grupo Luminal A se identificó una distribución asimétrica, en la que el P75 fue de 79 años frente al resto de grupos, donde el P75 fue 60 años. Esto fue debido a la inclusión de una mayor proporción de pacientes añosas en este grupo. Aun con ello, no hubo diferencias significativas, debido probablemente al escaso tamaño del grupo Luminal A. En cuanto a las características del tumor, se identificó que el valor de Ki67 era mayor en los tumores Triple Negativo, con una mediana de 65% (IC 95%: 55; 75), seguido de los HER 2 no luminales y Luminales B (p<0,001). En el estudio de comparaciones por parejas se vio que estas diferencias se daban a expensas de los grupos Luminal A, con un valor de Ki67 significativamente menor respecto a todos los grupos (p<0,001), y Triple Negativo, con Resultados' 128" valores de Ki67 significativamente más elevados que el resto de grupos (p<=0,016 para todas las comparaciones dos a dos grupos subrogados). También se identificó que el tamaño de los tumores Luminales A y Luminal B HER 2 negativo al diagnóstico eran mayores que el resto de grupos (p=0,043). En los casos que no alcanzaron RCp, el tamaño del resto tumoral tras TSP en la pieza quirúrgica de tumores Luminal B HER 2 positivo fue mayor que el resto de grupos. Sin embargo, en el estudio de comparación por parejas se vio que esta diferencia detectada era explicada por la diferencia de tamaño respecto al grupo HER 2 no luminal (p=0,003), sin que fueran significativas las diferencias con el resto de grupos. Tabla 26. Características cuantitativas según clasificación subrogada Luminal A (n=7) Luminal B (HER 2 +) (n=35) Luminal B (HER 2 -) (n=61) Triple Negativo (n=41) HER 2 no luminal (n=25) Sig. Edad Mediana (P25; P75) 55 (49; 79 ) 55 (50; 60) 51 (48; 57) 55 (49; 60) 50 (46; 58) p=0,098 Mínimo 47 45 40 38 41 Máximo 79 77 72 77 72 Ki67 (%) Mediana (P25; P75) 10 (5; 15) 40 (30; 55) 40 (30; 50) 65 (55; 75) 40 (35; 60) p<0,001 Mínimo 2 9 23 5 20 Máximo 19 80 90 90 90 Tamaño tumoral inicial en CESM 1 (mm) Mediana (P25; P75) 57 (12; 70) 35 (23; 41) 37 (28; 60) 28 (20; 39) 33 (24; 57) p=0,043 Mínimo 10 14 11 12 11 Máximo 90 150 100 108 113 Tamaño tumoral tras TSP en CESM 2 (mm)1 Mediana (P25; P75) 14,5 (5,75; 59,25) 19 (12,25; 30,25) 19 (10,75; 28,5) 13 (7,25; 23,5) 14 (7,5; 56) NS Mínimo 5 4 3 3 5 Máximo 90 70 60 47 90 Tamaño tumoral en la pieza quirúrgica (mm)1 Mediana (P25; P75) 11 (5; 35) 24 (12; 30) 16 (9,75; 25) 14 (7; 21,75) 4 (1; 13) p=0,04 Mínimo 4 1 3 2 1 Máximo 90 65 60 50 20 1Estas variables se calcularon para los casos que mostraron resto tumoral en CESM 2 o pieza quirúrgica según proceda (no al total de la muestra). Resultados' 129" 4.4.3. CARACTERÍSTICAS RADIOLÓGICAS DEL TUMOR: POR TIPO HISTOLÓGICO De forma análoga al análisis previo, se describen a continuación las características clínicas, radiológicas e histológicas según los tipos histológicos. 4.4.3.a. CARACTERÍSTICAS CUALITATIVAS DE LA PACIENTE Y DEL TUMOR EN EL MOMENTO DEL DIAGNÓSTICO (BIOPSIA INICIAL). Aproximadamente el 60% de las pacientes incluidas eran menopáusicas en el momento del diagnóstico, independientemente del tipo histológico del tumor, por tanto, sin diferencias entre grupos. Los tumores que mostraron mayor grado histológico son los CDITNS y los carcinomas ductales de tipo especial (otros), con grado histológico 3 en un 54,8% y 64,7% respectivamente. Los CLI tendieron a mostrar menor grado histológico (el 80 % expresaron grado 2), además se encontraron en mayor estadio T (mayor tamaño). En este sentido el 50,1% de los CLI eran inicialmente tumores localmente avanzados (categoría T3 o superior), mientras que en los grupos de CDITNS y carcinomas especiales solo el 18,9% y el 17,6%, respectivamente, eran tumores localmente avanzados (categoría T3 o superior). De hecho, como se vio anteriormente, buena parte de CLI correspondían con tumores Luminal A, también de menor grado histológico. Siguiendo la misma línea, los 3 tumores que recibieron hormonoterapia exclusiva fueron CLI (y, a su vez, Luminal A, como se ha visto previamente). Los CLI fueron los tumores que mostraron CDIS asociado con menor frecuencia, solo el 11,1%. Tabla 27. Características del tumor al diagnóstico según clasificación histológica CDITNS (n=134) CLI (n=18) Otros (n=17) Sig. n % col n % col n % col Grado histológico (Notthingham) G1 6 4,8% 1 6,7% 0 p=0,031 G2 51 40,5% 12 80% 6 35,3% G3 69 54,8% 2 13,3% 11 64,7% Presencia de CDIS No 76 56,7% 16 88,9% 10 58,8% p=0,032 Si 58 43,3% 2 11,1% 7 41,2% Tamaño Tumoral al diagnostico (cT, de TNM) T1a 1 0,8% 1 5,6% 0 NS T1b 18 13,5% 0 4 23,5% T2 89 66,9% 8 44,4% 10 58,8% T3 21 15,8% 7 38,9% 3 17,6% T4a 0 1 5,6% 0 T4b 0 1 5,6% 0 T4c 1 0,8% 0 0 T4d 3 2,3% 0 0 Estado ganglionar al diagnóstico (cN, de TNM) N0 65 48,5% 8 44,4% 8 47,1% NS N1 53 39,6% 10 55,6% 9 52,9% N2 14 10,4% 0 0 N3 2 1,5% 0 0 Estadio inicial TNM IA 12 9% 1 5,6% 2 11,8% NS IIA 53 39,6% 4 22,2% 6 35,3% IIB 41 30,6% 8 44,4% 7 41,2% IIIA 22 16,4% 3 16,7% 2 11,8% IIIB 4 3% 2 11,1% 0 IIIC 2 1,5% 0 0 Resultados' 130" 4.4.3.b. CARACTERÍSTICAS CUALITATIVAS RADIOLÓGICAS DE LA MAMA Y DEL TUMOR EN EL MOMENTO DEL DIAGNÓSTICO (RESULTADOS DE CESM 1, PREVIA A TSP) Las características radiológicas de la mama y del tumor al diagnóstico están recogidas en la Tabla 28. Aproximadamente la mitad de las pacientes tenían una densidad mamaria BI-RADS® B (81 de 169) y su distribución fue similar en todos los grupos histológicos. El grado de intensidad del PRF se distribuyó de forma distinta entre los grupos histológicos: el PRF fue leve en más de la mitad de los casos de CDITNS y tumores de tipo especial; sin embargo, en el grupo de tumores especiales hubo mayor proporción de casos con PRF ausente al diagnóstico que en el resto de grupos (41,2%, frente al 19,4% de CDITNS y al 33,3% de CLI con PRF ausente). Los casos de tumores de tipo CLI mostraron la misma proporción de PRF ausente, leve o moderado-intenso (33,3% en cada categoría ). A pesar de que la mayor parte de los tumores se expresaron como realces tipo masa, fue llamativa la frecuencia que mostraron los tumores de tipo lobulillar a manifestarse como realce tipo no masa (44,4% de ellos), si bien no se obtuvo significación estadística posiblemente por la pequeña representación de este grupo en la muestra (solo 18 casos, que suponen en 10,7% del total). Por otro lado, solo 2 de 8 casos de CLI se asoció a microcalcificaciones al diagnóstico (25% de los CLI), proporción mucho menor que en los otros dos grupos (40,3% en los CDITNS y 50% en los de tipo especial). Tabla 28. Características radiológicas de la mama y del tumor al diagnóstico según clasificación histológica CDITNS (n=134) CLI (n=18) Especiales (“otros”) (n=17) Sig. n % col n % col n % col Densidad mamaria BI-RADS® A 16 11,9% 1 5,6% 3 17,6% NS BI-RADS® B 64 47,8% 9 50% 8 47,1% BI-RADS® C 48 35,8% 8 44,4% 5 29,4% BI-RADS® D 6 4,5% 0 1 5,9% PRF al diagnostico Ninguno 26 19,4% 6 33,3% 7 41,2% p=0,043 Leve 83 61,9% 6 33,3% 9 52,9% Moderado- Intenso 25 18,7% 6 33,3% 1 5,9% Semiología del tumor en CESM Tipo masa 98 73,1% 10 55,6% 12 70,6% NS Tipo no masa o mixto 36 26,9% 8 44,4% 5 29,4% Presencia de microcalcificaciones al diagnóstico No 43 59,7% 6 75% 4 50% NS Si 29 40,3% 2 25% 4 50% Intensidad del realce tumoral en CESM Débil 7 5,2% 0 0 NS Moderado 40 29,9% 7 38,9% 7 41,2% Intenso 87 64,9% 11 61,1% 10 58,8% Presencia de varios focos (multifocal o multicéntrico) No 86 64,2% 11 64,7% 11 64,7% NS Si 48 35,8% 6 35,3% 6 35,3% Resultados' 131" Se observó, además, que la presencia de CDIS en la biopsia diagnóstica se asoció al realce tipo no masa de forma que el 75,7% de los casos sin CDIS mostraron realce tipo masa mientras que el 56% de los casos con CDIS mostraron realce tipo no masa (p=0,001). La presencia de CDIS cuadruplica la probabilidad de que el tumor se comporte como realce tipo no masa (OR= 3,964 IC 95%: 1,649; 9,524). Por otro lado, solo el 37% de los casos en los que no se identificó CDIS en la biopsia diagnóstica (27 de 73 casos) tenían microcalcificaciones en el lecho tumoral mientras que el 53,3% de los casos con CDIS (8 de 15 casos) sí expresaron microcalcificaciones en mamografía, por lo que se observó la tendencia a la presencia de microcalcificaciones en aquellos casos con presencia de CDIS. No obstante, no se encontró significación estadística por poca muestra en algunos recuentos ya que la presencia de microcalcificaciones no fue recogida en el total de la muestra del estudio. 4.4.3.c. CARACTERÍSTICAS CUALITATIVAS RADIOLÓGICAS DE LA MAMA Y DEL TUMOR TRAS TSP (RESULTADOS DE CESM 2, AL FINALIZAR TSP) Desde el punto de vista radiológico, los tumores que con mayor frecuencia mostraron respuesta completa radiológica (RCr) fueron los CDITNS en un 51,5%, en contraposición con los CLI, y los tipos especiales que mostraron proporciones de respuesta menores (38,9% y 29,4% respectivamente). Un 70,6% de casos de tumores especiales no mostraron reducción en el PRF tras TSP, proporción mucho mayor que en el resto de grupos. Respecto a la morfología o patrón de respuesta, la mayor parte de tumores, independientemente del tipo histológico, respondieron de forma concéntrica (72,3%, 72,7% y 83,3% en CDITNS, CLI y especiales, respectivamente). La evolución de las microcalcificaciones tras TSP mostró tendencia hacia la reducción o la estabilidad en todos los grupos. La Tabla 29 recoge estos resultados. Resultados' 138" No obstante, cuando se realizó este mismo estudio estratificado por subtipo subrogado de tumor se identificaron diferencias entre ellos y se confirmó que el descenso de PRF tras TCP está asociado a una mayor tasa de RCp pero solo en los subtipos Luminal B HER 2 negativo y Triple Negativo. En el grupo de Luminal B HER 2 negativo se observó que la mayoría de los casos sin descenso de PRF (96,3%) no alcanzó la RCp, solo un 3,7% la alcanzó frente al 26,47% de los casos con descenso de PRF (p=0,033), Gráfico 19. Esto supuso que en el grupo de tumores Luminales B HER 2 negativo, la ausencia de descenso de PRF tras TSP multiplicó por más de nueve el riesgo de no alcanzar RCp (OR=9,36). Por otro lado, en el grupo de tumores Triple Negativo (Gráfico 20) el patrón fue diferente, pues el 68,97% de los casos sin descenso de PRF no alcanzaron RCp y el 31,03% sí la alcanzó frente al 75% de los casos con descenso de PRF que la alcanzaron (p=0,016). Esto se tradujo en que la ausencia de descenso de PRF tras TSP frente al descenso en los tumores Triple Negativo multiplicó por seis el riesgo de no conseguir RCp (OR=6,67). La proporción de casos de HER 2 no luminal con RCp fue similar entre los que mostraron descenso de PRF (68,4%) y los que no lo mostraron (66,7%). El riesgo global ajustado con los estadísticos de Mantel- Haenszel para la relación entre el descenso de PRF y la RCp, independientemente del subtipo subrogado, fue OR=2,84 (IC 95%: 1,31; 6,17), p=0,008. Gráfico 19. RCp en función del descenso del PRF tras TSP en tumores Luminal B HER 2 negativo Gráfico 20. RCp en función del descenso de PRF tras TSP en tumores Triple Negativo 96,30% 73,53% 3,70% 26,47% 0% 20% 40% 60% 80% 100% PRF no desciende tras TSP PRF desciende tras TSP Porcentaje No RCp RCp 68,97% 25% 31,03% 75% 0% 20% 40% 60% 80% 100% PRF no desciende tras TSP PRF desciende tras TSP Porcentaje No RCp RCp Resultados' 139" Con respecto a los casos con microcalcificaciones sospechosas en el lecho tumoral, un 74,3% no alcanzó RCp, y solo lo hizo el 25,7% frente a un 43,4% en los casos sin microcalcificaciones, aunque esta diferencia no se detectó significativa (p=0,091). La reducción del número de microcalcificaciones tras TSP se asoció en un 50% de las ocasiones a la RCp, mientras que el aumento de ellas en 4 casos se asoció con la no RCp en los mismos. La multifocalidad o multicentricidad así como el tipo de realce tumoral (tipo masa o no masa) no mostraron asociación con la RCp aunque sí el mismo comportamiento: el realce tumoral tipo masa registró un 30% de RCp frente al 37% del tipo no masa. También la multifocalidad mostró un 30% de respuesta frente a un 36% de la no multifocalidad. De forma llamativa se observó que la intensidad del realce del tumor al diagnóstico sí se asoció con la RCp, de manera que 6 de los 7 (85,7%) tumores con realce débil alcanzaron RCp mientras que solo un 30% de los tumores con realce moderado o intenso la alcanzaron (p=0,01). Tabla 34. Asociación de las características radiológicas de la mama y de los tumores con la RCp Respuesta Completa patológica (RCp) Sig. No RCp Sí RCp Densidad mamaria BI-RADS A-B 71 300 NS 70,3% 29,7% BI-RADS C-D 42 26 61,8% 38,2% PRF al diagnóstico Ausente 32 7 p=0,066 82,1% 17,9% Leve 62 36 63,3% 36,7% Moderado-intenso 19 13 59,4% 40,6% Semiología lesión inicial Tipo masa 81 39 NS 67,5% 32,5% Tipo no masa o mixto 32 17 65,3% 34,7% Presencia de microcalcificaciones No 30 23 p=0,09 56,6% 43,4% Si 26 9 74,3% 25,7% Intensidad del realce al diagnóstico Débil 1 6 p=0,01 14,3% 85,7% Moderado 38 16 70,4% 29,6% Intenso 74 34 68,5% 31,5% Tumor multifocal o multicéntrico. No 69 39 NS 63,9% 36,1% Si 43 17 71,7% 28,3% Reducción de PRF tras TSP No hay descenso 66 20 p=0,005 76,7% 23,3% Sí hay descenso 47 36 56,6% 43,4% Cambio en las microcalcificaciones tras TSP Reducción 7 7 p=0,054 50% 50% Estabilidad 12 2 85,7% 14,3% Aumento 4 0 100% Otro cambio 0 3 100% Resultados' 140" 4.5.2. ANÁLISIS MULTIVARIANTE. MODELO PARA PREDECIR RCp Se elaboró un modelo de regresión logística binaria para identificar aquellas características asociadas de forma independiente con los casos que alcanzaron RCp. El número de variables consideradas se ajustó a la potencia plausible del modelo, y este siempre tuvo intención identificativa, no explicativa de la respuesta. Se realizó una primera aproximación introduciendo todas las variables a la vez y luego se aplicó el método de razón de verosimilitud, matemáticamente más potente, para lograr ajustar el modelo final. Se consideraron dos grupos de variables: por un lado, aquellas ya conocidas que de acuerdo con la literatura se encuentran asociadas al evento RCp, y, por otro, las características radiológicas identificadas como relacionadas con el evento en nuestro estudio de manera novedosa, y que constituyen el eje central del mismo. El primer grupo de variables sirvió para ajustar los resultados obtenidos sobre las relaciones del segundo con RCp. Las variables consideradas al inicio fueron: el tipo histológico, el subtipo subrogado, el valor de Ki67, la intensidad del realce tumoral al diagnóstico y la presencia de descenso del PRF tras la TSP (Tabla 35). Puede observarse en la tabla que el tipo histológico y la intensidad del realce tumoral no resultaron significativas. Tabla 35. Variables en el estudio multivariante inicial para RCp B Error estándar Wald gl Sig. Exp(B) 95% C.I. para EXP(B) Inferior Superior Tipo histológico 3,112 2 0,211 Tipo histológico (CLI vs CDITNS) -1,629 1,096 2,211 1 0,137 0,196 0,023 1,679 Tipo histológico (Otros vs CDITNS) -0,687 0,681 1,019 1 0,313 0,503 0,133 1,910 Subtipo molecular 11,511 2 0,003 Subtipo molecular (Triple Negativo vs Luminales) 0,805 0,480 2,806 1 0,094 2,236 0,872 5,731 Subtipo molecular (HER2 no luminal vs Luminales) 1,723 0,523 10,848 1 <0,001 5,600 2,009 15,612 Intensidad del realce tumoral al inicio -0,232 0,389 0,356 1 0,551 0,793 ,370 1,698 Descenso de PRF tras TSP (Sí) 1,078 0,411 6,882 1 0,009 2,938 1,313 6,571 Ki67 0,028 0,011 7,142 1 0,008 1,029 1,008 1,050 Constante -2,880 0,704 16,715 1 <0,001 0,056 Tras la aplicación del método de razón de verosimilitud, el modelo final resultante incluyó como variables predictoras independientes de alcanzar la RCp las características siguientes: los subtipos subrogados Triple Negativo y HER 2 no luminal, el valor de Ki67 y la presencia de descenso de PRF. Por tanto, la presencia de descenso de PRF es la única característica radiológica que de forma independiente demostró estar relacionada con Resultados' 141" alcanzar RCp. En la Tabla 36 se recogen los niveles de significación, las OR y los intervalos de confianza de las variables incluidas finalmente en el modelo. Tabla 36. Variables en el modelo multivariante final para RCp B Error estándar Wald gl Sig. Exp(B) 95% C.I. para EXP(B) Inferior Superio r Subtipo molecular 14,300 2 <0,001 Subtipo molecular (Triple Negativo vs Luminales) 0,927 0,472 3,863 1 0,049 2,527 1,003 6,371 Subtipo molecular (HER 2 no luminal vs Luminales) 1,863 0,514 13,125 1 <0,001 6,441 2,351 17,642 Descenso de PRF tras TSP (Sí) 1,075 0,405 7,041 1 0,008 2,931 1,325 6,486 Ki67 0,029 0,010 8,175 1 0,004 1,030 1,009 1,050 Constante -3,278 0,625 27,483 1 <0,001 0,038 *Exp(B) = OR La presencia significativa de estas características en el modelo final se interpretó a través de los riesgos independientes que generó cada una para RCp, como se detalla a continuación: • Los subtipos subrogados asociados a alcanzar RCp fueron el Triple Negativo, que multiplicó la probabilidad por más de dos (OR=2,53) respecto a los Luminales, y el HER 2 no luminal que la multiplicó por seis (OR=6,44). • Un valor elevado de Ki67 aumentó la probabilidad de alcanzar RCp, tal que 25 unidades de incremento duplicaron la probabilidad (2,06). • Un descenso de PRF entre la CESM al diagnóstico y la CESM tras TSP triplicó la probabilidad de alcanzar RCp respecto a no detectarse ninguno (OR=2,93). El intervalo de confianza fue (1,33; 6,49), lo que indicó que sí se detecta descenso de PRF puede multiplicarse hasta por seis la probabilidad de alcanzar RCp. • El tipo histológico y la intensidad del realce del tumor al diagnóstico no se asociaron de manera independiente a la RCp. Resultados' 142" 4.6. FACTORES ASOCIADOS A LA PRESENCIA O AUSENCIA DE CONCORDANCIA RADIOPATOLÓGICA EN LA ESTIMACIÓN DE RCP En una primera etapa se realizó un análisis univariante con el objetivo de identificar características clínicas, histológicas y radiológicas asociadas a la presencia o ausencia de concordancia radiopatológica (concordancia entre los resultados CESM e histológico) en la predicción de RCp tras TSP. Para este análisis se agruparon los casos en dos categorías: • Casos con concordancia radiopatológica: cuando CESM clasificó de forma correcta respecto al resultado histológico. Incluye los casos tanto diagnosticados como respuesta completa por CESM y estudio histológico (verdaderos positivos), como los casos diagnosticados como no respuesta completa por CESM y por estudio histológico (verdaderos negativos). • Casos con ausencia de concordancia radiopatológica: cuando CESM no clasificó de forma adecuada a los casos. Incluye los casos falsos positivos (diagnosticados como respuesta completa por CESM cuando no lo fueron según criterio histológico) y falsos negativos (diagnosticados como no respuesta completa por CESM mientras sí lo fueron según criterio histológico). Posteriormente se estudiaron características asociadas de manera independiente a la presencia de concordancia radiopatológica (CRP). 4.6.1. ANÁLISIS UNIVARIANTE PARA CRP La única característica radiológica que se asoció claramente a la concordancia radiopatológica de manera univariante fue la semiología inicial de la lesión (p=0,003) de forma que 83,3% de los casos con realce tipo masa fueron bien catalogados por parte de CESM, mientras que en el grupo de casos con realces tipo no masa o mixto solo el 61,2% mostró concordancia con el resultado histológico. Es decir, CESM se equivocó al clasificar los casos en el 38,8% de los realces no masa o mixtos. Esto se tradujo en que el realce tipo no masa multiplicó por tres el riesgo de no conseguir una adecuada clasificación mediante CESM para determinar la presencia o ausencia de respuesta completa tras TSP, con una OR=3,17 (IC 95%: 1,50; 6,70). Por otro lado, también se observó asociación entre el resultado histológico en la pieza quirúrgica tras TSP y la CRP a través de dos características: el tipo de tumor histológico residual y el grado de respuesta histológico según la clasificación Miller y Payne (Tablas 37 y 38, respectivamente). La Tabla 37 muestra por filas la distribución de casos en función del Resultados' 143" tipo de tumor histológico presente en la pieza quirúrgica tras TSP; nótese que las categorías “CDTNS +/- CDIS”, “CLI +/- CDIS” y “Otros +/- CDIS” corresponden a casos donde no hubo RCp mientras que las categorías “RCp sin CDIS” y “RCp con CDIS” corresponden a casos que sí alcanzaron RCp tras TSP. Entre los casos que mostraron resto tumoral de tipo CLI en la pieza quirúrgica, resultó que en el 42,9% no se obtuvo CRP (se clasificaron erróneamente como respuesta completa). Por otro lado, en el 37,5% de casos que presentaron resto de carcinoma ductal in situ sin celularidad infiltrante tampoco se obtuvo CRP (también se clasificaron de forma errónea como ausencia de respuesta completa). Dicho de otro modo, los tumores lobulillares infiltrantes que no alcanzaron RCp fueron una fuente importante de falsos positivos para la estimación de RCp; mientras que la presencia de CDIS residual tras TSP constituyó una fuente importante de falsos negativos para la estimación de RCp. Las diferencias descritas fueron estadísticamente significativas (p<0,001). Tabla 37. Asociación entre la histología definitiva tras TSP y la catalogación de CESM respecto del estudio histológico para identificar RCp Sí CRP No CRP Total Histología definitiva en la pieza quirúrgica tras TSP CDITNS +/- CDIS 64 25 89 71,9% 28,1% 100% CLI +/- CDIS 8 6 14 57,1% 42,9% 100% Otros +/- CDIS 9 1 10 90% 10% 100% Ausencia de resto tumoral infiltrante, sin CDIS (RCp) 44 4 48 91,7% 8,3% 100% Ausencia de resto tumoral infiltrante, con CDIS (RCp) 5 3 8 62,5% 37,5% 100% Total 130 39 169 76,9% 23,1% 100% CRP: Concordancia radiopatológica Respecto a la asociación entre la clasificación Miller y Payne y la concordancia radiopatológica (CRP) resultó que más del 80% de los casos con respuesta tumoral histológica Miller y Payne 1, 2, 3 y 5 fueron correctamente clasificados (ausencia de respuesta completa radiológica e histológica en las categorías MyP 1, 2 y 3; respuesta completa radiológica e histológica en la categoría MyP 5), p<0,001. Sin embargo, el 63,6% de los casos con respuesta histológica Miller y Payne 4 fue clasificado de forma incorrecta (se diagnosticaron como respuesta completa a pesar de haber celularidad infiltrante en la muestra), es decir, se comportaron como falsos positivos. De acuerdo con estos resultados, la principal fuente de discordancia entre el resultado mediante CESM y en el estudio histológico se dio en los casos de respuesta histológica Miller y Payne 4, ya que, como se ha comentado, más de la mitad de estos casos se diagnosticaron de forma errónea como respuesta completa. Resultados' 144" Tabla 38. Asociación entre el grado de respuesta histológico según criterios Miller y Payne y la catalogación de CESM respecto del estudio histológico para identificar RCp Sí CRP No CRP Total Grado de respuesta tumoral tras TSP según criterio histológico (clasificación Miller y Payne ) MyP 1 y 2 26 1 27 96,3% 3,7% 100% MyP 3 43 10 53 81,1% 18,9% 100% MyP 4 12 21 33 36,4% 63,6% 100% MyP 5 49 7 56 87,5% 12,5% 100% Total 130 39 169 76,9% 23,1% 100% CRP: Concordancia radiopatológica 4.6.2. ANÁLISIS MULTIVARIANTE PARA CRP Se elaboró un modelo de regresión logística binaria para identificar qué características entre las analizadas de forma univariante se asociaban de forma independiente con la ausencia de concordancia radiopatológica. Se incluyó la semiología inicial de la lesión y el tipo histológico residual en la pieza quirúrgica. Se excluyó el resultado según clasificación Miller y Payne por ser un resultado derivado de la variable anterior. Tras aplicarse el método de razón de verosimilitud, el modelo final resultante incluyó como predictores independientes de discordancia radiopatológica el realce de tumor tipo no masa respecto al tipo masa; haberse alcanzado RCp pero en casos que mostraban CDIS en la pieza quirúrgica respecto a los que no lo mostraban; y no haberse alcanzado RCp respecto a los casos que la alcanzaron pero sin CDIS en la pieza quirúrgica (incluyó casos con resto histológico de tipo CDITNS, CLI y otros, con o sin CDIS asociado). En la Tabla 39 aparecen sus niveles de significación, OR e intervalos de confianza en el modelo final. Tabla 39. Variables en el modelo multivariante final para predecir concordancia radiopatológica B Error estándar Wald gl Sig. Exp(B) 95% C.I. para EXP(B) Inferior Superior Realce tipo no masa 1,284 0,402 10,218 1 0,001 3,613 1,644 7,941 Análisis histológico 8,466 2 0,015 Análisis histológico (RCp con CDIS vs RCp sin CDIS) 2,101 0,934 5,062 1 0,024 8,178 1,311 51,011 Análisis histológico (No RCp vs RCp sin CDIS) 1,600 0,579 7,648 1 0,006 4,955 1,594 15,403 Constante -2,957 0,577 26,245 1 <0,001 0,052 *Exp(B) = OR Resultados' 145" La significación estadística de estas características se tradujo en probabilidades independientes de producirse discordancia entre los resultados radiológico e histológico, como se detalla a continuación: • Los tumores con realce de tipo no masa respecto a los de tipo masa multiplicaron por más de tres la probabilidad de que exista desacuerdo entre CESM e histología para predecir RCp (OR = 3,61). • Los resultados histológicos asociados a no alcanzarse la concordancia fueron los casos con RCp con CDIS residual respecto a sin CDIS residual, que multiplicó la probabilidad por ocho (OR=8,18); así como los casos que no alcanzaron RCp respecto a los que sí la alcanzaron pero sin CDIS que la multiplicó por cinco (OR=4,96). 4.7. CARACTERÍSTICAS QUE PREDICEN LA PRESENCIA DE ERROR EN LA ESTIMACIÓN DEL TAMAÑO TUMORAL TRAS TSP EN CASOS SIN RCp (EVALUACIÓN DE LA ENFERMEDAD RESIDUAL) Con el objetivo de identificar características clínicas, histológicas y radiológicas que se asocien a la presencia de error en el cálculo del tamaño residual del tumor tras TSP mediante prueba de imagen se desarrolló un estudio univariante y multivariante. En este análisis solo se incluyeron aquellos casos que no alcanzaron RCp, es decir, aquellos en los que existió tumor residual infiltrante tras la TSP (n=113). Además, hubo 28 casos donde no pudo obtenerse el tamaño del resto tumoral en la pieza quirúrgica, por lo cual el tamaño muestral sobre el que se pudo estudiar este objetivo fue de 85 casos. En una primera etapa se analizó la relación univariante de esas características con la presencia de error en la estimación del tamaño tumoral residual. Posteriormente se desarrolló un modelo multivariante para identificar entre ellas las que se asociaban de manera independiente a la presencia de este error. 4.7.1. ANÁLISIS UNIVARIANTE. CARACTERÍSTICAS ASOCIADAS A ERROR EN LA ESTIMACIÓN DEL TAMAÑO DEL TUMOR RESIDUAL TRAS TSP EN CASOS SIN RCp Se consideraron características clínicas, histológicas o radiológicas sospechosas de estar relacionadas a una buena o mala estimación del tamaño del resto del tumor. Para Resultados' 146" realizar este análisis se agruparon los casos en función del grado de acuerdo entre el tamaño indicado por CESM y por el estudio histológico, estableciéndose dos grupos: • Acuerdo o concordancia entre el resultado CESM y el resultado histológico, si la diferencia de tamaño en valor absoluto fue £10 mm. • Desacuerdo o discordancia entre el resultado CESM y el resultado histológico, si la diferencia de tamaño en valor absoluto fue >10 mm. Por tanto, se analizaron características asociadas a esta variable definida como ‘diferencia del tamaño del tumor residual por CESM y Anatomía Patológica (AP)’ que permitirían predecir aquellos casos con mayor probabilidad de error en la estimación del tamaño tumoral residual. El tipo de realce tumoral al diagnóstico o semiología inicial de la lesión (realce tipo masa o no masa) mostró una clara asociación con el grado de acuerdo en que CESM estima el resto tumoral (p=0,004), de forma que en el 76,2% de los tumores con realce tipo masa se estimó de manera adecuada (errónea en un 23,8%) mientras que en el 59,1% de los tumores con realce tipo no masa se estimó de forma errónea. Esto significó que los tumores con realce tipo no masa multiplicaron la probabilidad de error por más de cuatro al calcular el tamaño del resto tumoral (OR=4,62, IC 95%: 1,65; 12,93). El tipo de respuesta radiológica fragmentada también se asoció significativamente con un mayor error en el cálculo del tamaño tumoral (p=0,012), ya que en el 56,3% de los casos que mostraron este tipo de respuesta la CESM cometió un error de cálculo en el tamaño muestral mayor de 10 mm (OR=4,79, IC 95%: 1,46; 15,77). Además de estas dos características se han observado algunas tendencias llamativas desde el punto de vista clínico. A pesar de que no resultaron estadísticamente significativas se comentan a continuación. Todas las características descritas quedan recogidas en la Tabla 40. No hubo diferencias entre los tumores ductales y lobulillares, en ambos grupos en torno al 35% de los casos fueron estimados de forma errónea. Por otro lado, el 35,5% de los tumores luminales que no alcanzaron respuesta completa también mostraron un error en la estimación del resto tumoral mayor de 10mm, proporción mayor que en el grupo de tumores Triple Negativo y HER 2 no luminal que resultó un 25% y 28,6% respectivamente. En los casos donde la densidad mamaria era menor (BI-RADS® A o B) hubo mayor proporción de casos sin discordancia en la estimación del tamaño tumoral,73,1%, y solo un Resultados' 147" 26,9% de discordancia. En los casos con densidad mamaria C o D el porcentaje de casos donde hubo una diferencia de tamaño mayor de 10mm entre CESM e histología fue mayor, del 42,4%. Por tanto, se observó que, a mayor densidad mamaria, mayor dificultad para la estimación correcta del tamaño tumoral, aunque se reitera que estos resultados no fueron estadísticamente significativos. También se observó que a mayor intensidad de PRF en el momento del diagnóstico sucedía una mayor proporción de error en el cálculo del tamaño tumoral (en el 50% de los casos con PRF moderado-intenso se cometió un error de cálculo >10mm, mientras que en los casos con PRF ausente o leve este porcentaje fue del 33,3% y del 26,7%, respectivamente ). El cambio en las microcalcificaciones del lecho tumoral tras TSP debe ser evaluado con mucha cautela, y a pesar de que los resultados no tengan validez estadística por el bajo recuento, creemos interesante resaltarlos para futuros estudios. Puede verse en la Tabla 40 que tanto la estabilidad como el cambio de morfología en las microcalcificaciones tras TSP, mostraron mayor proporción de error en la estimación del tamaño tumoral residual, concretamente en la mitad de los casos (5 casos) que mostraron estabilidad en las microcalcificaciones y en todos los casos que mostraron cambios en su morfología (2 casos) se cometió error en la estimación del tamaño residual. En cuanto a las variables cuantitativas (Tabla 41), un mayor tamaño tumoral al inicio se asoció de manera significativa con peores resultados en cuanto a estimación del tamaño de resto tumoral. Los tumores en los que se cometió mayor error de cálculo de esa estimación mostraron de inicio una diferencia entre los tamaños medianos 20 mm mayor . De forma resumida, las características que se relacionaron significativamente con una mayor proporción de error en la estimación del tamaño tumoral residual fueron: la semiología inicial de tipo no masa (59,1%) y la respuesta radiológica fragmentada tras TSP (56,3%). El resto de características no se asociaron significativamente al error en la estimación del tamaño tumoral residual, aunque han sido comentadas por sus resultados clínicamente llamativos.