Tratamiento del Tumor de Wilms

TRATAMIENTO DEL TUMOR DE WILMS Ana María Carbajo Pineda Facultad de Farmacia Universidad de Sevilla Universidad de Sevilla Facultad de Farmacia Trabajo fin de grado Grado en Farmacia Tratamiento del Tumor de Wilms Ana María Carbajo Pineda Tutora: Estefanía Burgos Morón Departamento de Farmacología, Facultad de Farmacia Revisión bibliográfica En Sevilla, a 19 de junio de 2024 Quisiera expresar mi más sincero agradecimiento a la profesora Dña. Estefanía Burgos Morón por su inestimable ayuda y dedicación durante la elaboración de mi Trabajo de Fin de Grado. Su guía y apoyo han sido fundamentales para la culminación de este proyecto, y su conocimiento y paciencia han sido una fuente constante de inspiración. No podría haber logrado este objetivo sin su valiosa orientación. 1 RESUMEN El tumor de Wilms (TW), también conocido como nefroblastoma, es el cáncer renal más prevalente en la población pediátrica. La mayoría de los casos se manifiestan entre los 1 y 5 años, siendo la edad más común 3 años. Los niños con TW suelen ser asintomáticos en las etapas iniciales, aunque en etapas avanzadas pueden presentar síntomas como distensión abdominal y presencia de una masa abdominal. El pronóstico varía según el estadio del tumor y la histología, presentando tasas de supervivencia superiores al 90% a los 5 años en la mayoría de los casos. Sin embargo hasta la actualidad no se dispone de un tratamiento que cure la enfermedad. En el presente trabajo se ha llevado a cabo una revisión bibliográfica del tratamiento farmacológico y no farmacológico utilizado para el TW y las terapias actuales en cada etapa del tumor, así como aquellas que se encuentran en ensayos clínicos. El tratamiento del TW requiere un enfoque multidisciplinario que incluye cirugía, quimioterapia y, en ciertos casos, radioterapia. Existen diferencias en el enfoque terapéutico entre el Grupo de Oncología Infantil y la Sociedad Internacional de Oncología Pediátrica, aunque la tasa de supervivencia es similar. La quimioterapia constituye una parte crucial del tratamiento, utilizando diversos regímenes que incluyen fármacos como vincristina, dactinomicina, doxorrubicina, ciclofosfamida y etopósido. Los fármacos son empleados en politerapia en función de la histología del tumor, su estadio y otros factores de riesgo. La cirugía no sólo se utiliza como tratamiento, también para diagnosticar el tumor. La radioterapia también está indicada para el tratamiento del TW aunque se reserva para determinados casos y estadios. Se están realizando estudios clínicos en fase I, II y III en pacientes pediátricos con TW, evaluando la eficacia de diversos fármacos englobados en terapia dirigida, como el cabozantinib-s-malato, así como en la inmunoterapia, como el Nivolumab. Estos estudios tienen como objetivo mejorar los regímenes de tratamiento y minimizar los efectos secundarios, además de proporcionar opciones terapéuticas para pacientes con recurrencia de TW. Palabras claves: Tumor de Wilms, nefloblastoma, tumor renal, cirugía, quimioterapia, regímenes 2 ÍNDICE 1. INTRODUCCIÓN ................................................................................................................ 3 1.1. Generalidades del cáncer ......................................................................................... 3 1.2. Generalidades del Tumor de Wilms .......................................................................... 4 1.3. Estadios del tumor de Wilms .................................................................................... 6 1.4. Sintomatología y Signos clínicos ............................................................................... 8 1.5. Factores de riesgo .................................................................................................... 9 1.6. Diagnóstico ............................................................................................................ 10 1.7. Supervivencia y pronóstico ..................................................................................... 11 2. OBJETIVOS DE LA REVISIÓN ............................................................................................ 12 3. METODOLOGÍA ............................................................................................................... 12 4. RESULTADOS Y DISCUSIÓN ............................................................................................. 13 4.1. Tratamiento del tumor de Wilms ............................................................................ 14 4.1.1. Farmacoterapia: Quimioterapia ..................................................................... 14 4.1.1.1. Regímenes terapéuticos de quimioterapia………………………………………..18 4.1.2. Cirugía ........................................................................................................... 21 4.1.3. Radioterapia .................................................................................................. 25 4.2. Tratamiento en función del estadio del TW ............................................................ 27 4.3. Tratamientos en Estudio ........................................................................................ 29 4.4. Comparación entre la terapia utilizada en el tumor renal pediátrico y en el TW...... 32 5. CONCLUSIONES............................................................................................................... 34 6. ABREVIATURAS ............................................................................................................... 36 7. BIBLIOGRAFÍA ................................................................................................................. 37 3 1. INTRODUCCIÓN 1.1. Generalidades del cáncer El cáncer es la principal causa de muerte en todo el mundo. Cada año, cerca de 10.000 niños y 5.280 adolescentes contraen esta enfermedad. Aproximadamente 1 de cada 260 niños y adolescentes será diagnosticado con cáncer antes de los 20 años (“Cáncer,” n.d.; R. L. Siegel et al., 2023). El cáncer es una enfermedad en la que las células se dividen de forma anormal, debido a que alguno de los mecanismos de control de división de las células se encuentra alterados, así como el control de la apoptosis. La apoptosis constituye un mecanismo intrínseco del organismo para la destrucción o muerte celular programada. Si este mecanismo se descontrola, las células se dividen de forma anormal provocando que se formen y crezcan masas celulares, dañando los tejidos adyacentes, formando así los tumores. Las células de los tumores malignos, también denominados cáncer, pueden migrar e invadir tejidos distantes dónde seguir proliferando, generando lo que se conoce como metástasis (Catherine Sánchez N., 2013, “¿Qué es el cáncer?,” 2021). El cáncer es considerado una enfermedad genética y se ha determinado que la transformación gradual de células normales en células cancerosas resulta de alteraciones en el material genético. Las alteraciones en el material genético pueden promover que las células se dividan a un ritmo mayor otorgándole así la capacidad de sobrevivir y proliferar. Normalmente, las células del sistema inmunológico son capaces de eliminar estas células tumorales, un proceso llamado inmunovigilancia tumoral. Sin embargo, las células cancerosas adquieren nuevas habilidades que les permiten evadir estos mecanismos de control, formar tumores y diseminarse generando metástasis. El metabolismo de las células cancerosas está orientado a la producción y proliferación de biomasa. Para sostener el crecimiento en estas condiciones, las células cancerosas emplean diversas adaptaciones metabólicas: absorción desregulada de glucosa y aminoácidos, uso del metabolismo del carbono central para apoyar la biosíntesis, modos oportunistas de adquisición de nutrientes, necesidad ampliada de aceptores de electrones, elevada dependencia de mecanismos de protección contra el estrés oxidativo, mayor demanda de nitrógeno, heterogeneidad de adaptaciones metabólicas 4 y alteraciones en la señalización impulsada por metabolitos. Estas adaptaciones permiten a los tumores crecer en entornos metabólicamente desfavorables, sin embargo puede constituir una diana farmacológica para el desarrollo de nuevos tratamientos (Pavlova et al., 2022). 1.2. Generalidades del Tumor de Wilms El tumor de Wilms (TW) se denomina así por el médico alemán Dr. Max Wilms, quien lo describió por primera vez en 1899 (Leslie et al., 2024). Es también conocido como nefroblastoma, es el cáncer renal más común en la edad pediátrica, y es el cuarto cáncer infantil más común, superado solo por leucemia, tumores del sistema nervioso central y linfomas (“Childhood cancer,” n.d.; “Tumor de Wilms - Symptoms, Causes, Treatment | NORD,” n.d.; D. A. Siegel et al., 2023). Los tipos más comunes de cáncer infantil se clasifican en dos categorías principales, las enfermedades hematológicas y los tumores sólidos. Dentro de las enfermedades hematológicas se incluyen leucemias, mieloma múltiple y linfomas, siendo las leucemias el tipo más prevalente en niños. En cuanto a los tumores sólidos, destacan los tumores del sistema nervioso central, el neuroblastoma, el tumor de Wilms, el retinoblastoma, el rabdomiosarcoma, el osteosarcoma y el sarcoma de Ewing (figura 1) (Cáncer, 2019; Steliarova-Foucher et al., 2017). El tumor de Wilms constituye el 6% de los casos de cáncer infantil y representa el tumor renal primario más común en niños, abarcando más del 90% de los tumores renales en pacientes menores de 20 años. La incidencia específica del tumor de Wilms es de 7,5 casos por cada millón de años-personas, es decir, por cada millón de personas observadas en un año, se espera 7,5 nuevos casos, para los pacientes de 0 a 14 años y de 0,3 por millón de años-personas para los pacientes de entre 15 y 19 años. Solo el 10-15% de los casos de TW tienen una prevalencia de metástasis en el momento del diagnóstico. La metástasis se localiza comúnmente en los pulmones, aunque también puede afectar el hígado y los ganglios linfáticas (Libes et al., 2023). 5 Más del 75% de los casos de TW se manifiestan entre los 1 y 5 años, siendo más común alrededor de los 3 años. Más del 90% de los casos se diagnostican antes de los 10 años, aunque se han registrado casos en niños mayores de 15 años y en adultos (NCCN, 2023). La incidencia de este tumor es más elevada en niños afroamericanos, seguidos por niños caucásicos, y menos frecuente en niños de ascendencia asiática. Las niñas tienen una probabilidad ligeramente más alta que los niños de padecer el tumor. En los casos unilaterales, es decir, que el tumor solo se encuentra en un riñón, la proporción entre hombres y mujeres es de 0,92:1,00, con una edad promedio al momento del diagnóstico de 35 meses para hombres y 42 meses para mujeres. Por otro lado, en los casos bilaterales, la proporción es de 0,60:1,00. Esto quiere decir que la incidencia cuando el tumor es bilateral, es mayor en mujeres y la edad promedio al momento del diagnóstico es de 23 meses para hombres y 28,5 meses para mujeres (Board, 2015; Cunningham et al., 2020; Leslie et al., 2024). Figura 1. Tasa de incidencia de todas las razas y etnias, hombres y mujeres, de 0 a 19 años en Estados Unidos, 2016-2020. Tasa de incidencia por 1000000 de niños. Siendo la tasa de los tumores renales 7,2 (“USCS Data Visualizations,” n.d.). Los tumores renales infantiles son enfermedades en las que se forman células malignas en los tejidos de los riñones (“Tumor de Wilms y otros tumores renales infantiles - NCI,” 2006). Un grupo de células se dividen de forma anormal, las cuales forman agregados que crecen dañando el tejido de los riñones, se nutren de estos y alteran su fisiología. Los riñones (figura 2) son un par de órganos ubicados en el abdomen. Su función principal es eliminar los productos de desecho y el exceso de agua de la sangre, así como formar la orina y ayudar a mantener el equilibrio de sustancias químicas como el sodio, el potasio y el calcio en el cuerpo. Además, las hormonas producidas por los riñones ayudan a controlar la presión arterial y estimulan la médula ósea la producción de glóbulos rojos. 6 Figura 2. Anatomía del riñón, lugar donde se produce el tumor de Wilms (“Tumor de Wilms y otros tumores renales infantiles - NCI,” 2006). En 1990, el tumor de Wilms 1 (WT1) fue el primer gen implicado en la carcinogénesis y como un fuerte candidato a gen de predisposición para la enfermedad. Recientemente se ha confirmado que el gen WT1, ubicado en el cromosoma 11p13, está mutado o ausente en el 15% de los casos (Li et al., 2022). También se ha visto que betacatenina, una molécula de adhesión celular que promueve la sobreexpresión de c-myc y ciclina D1, esta mutada en el 15% de los pacientes con TW y se ha encontrado una fuerte correlación entre la ausencia del gen WT1 y las mutaciones de beta-catenina. Además, en una pequeña cantidad de tumores de Wilms hay un cambio en un gen supresor de tumores conocido como MER1 o WTX, que se encuentra en el cromosoma X. Otro gen que ocasionalmente se encuentra alterado en las células del tumor de Wilms es el gen CTNNB1, ubicado en el cromosoma 3. Pero hoy en día se ha descubierto más genes implicados en TW, siendo los más frecuentes los genes ALB, CDH1, EGF, AQP2, REN, SLC2A2, SPP1, UMOD, NPHS2 y FOXM1. Aun así no está claro qué causa la alteración de los genes (Bhutani et al., 2021; Li et al., 2022; “Tumor de Wilms - Symptoms, Causes, Treatment | NORD,” n.d.). 1.3. Estadios del tumor de Wilms El tumor de Wilms es un tipo de cáncer renal que puede manifestarse en ambos riñones, aunque en la mayoría de los casos se desarrolla unilateralmente. Este tumor puede presentar características histológicas favorables que indican que las células tumorales tienen una apariencia y comportamiento más similar a las células normales o una histología anaplásica, es decir, las células cancerosas se multiplican rápidamente y 13 organizaciones especializadas como la Sociedad Española Contra el Cáncer, el Instituto Nacional del Cáncer, la Organización Mundial de la Salud y la NCCN, así como de revisiones bibliográficas encontradas en PubMed y Medline Plus. Se emplearon palabras claves como “wilms tumor”, “nephroblastoma”, “epidemiology”, “therapy”, “treatmente”, prognosis”, “risk factors”, para la búsqueda de artículos científicos en PubMed y “wilms tumor”, “nephroblastoma” en Medline Plus. La información relacionada con el tratamiento farmacológico se ha recopilado principalmente de la guía del NCCN y de artículos científicos encontrados en Pubmed, empleados palabras claves como “wilms tumor”, “nephroblastoma”, “treatment”, “surgery”, “therapy”, “chemotherapy”, “dactinomicine”, “vincristine”, “doxorubicin”, “cyclophosphamide”, “etoposide”, “treatment” y “regimens”. Además, se consultaron las fichas técnicas de los medicamentos proporcionadas por la Agencia Española del Medicamentos y Productos Sanitarios (AEMPS), el Centro de información del medicamento (CIMA) y la Food and Drug Administration (FDA). La búsqueda de ensayos clínicos relacionados con fármacos ha realizado en la base de datos ClinicalTrials.gov, administrada por el Instituto Nacional de Salud de los Estados Unidos de América. Se han utilizado las palabras clave “wilms tumor” y “nephroblastoma” y se ha considerado ensayos clínicos de todas las fases para identificar ensayos clínicos relevantes en esta área de investigación. 4. RESULTADOS Y DISCUSIÓN Se requiere un enfoque multidisciplinario para determinar e implementar el tratamiento óptimo para el tumor de Wilms. El equipo ideal incluye un cirujano o urólogo pediátrico, un oncólogo, un radioterapeuta y un oncólogo pediátrico (Bhutani et al., 2021). El tratamiento se compone principalmente de cirugía, quimioterapia y, en algunos casos, radioterapia. Existe una diferencia en el enfoque terapéutico según las directrices del Grupo de Oncología Infantil (COG) y la Sociedad Internacional de Oncología Pediátrica (SIOP). El COG recomienda que los pacientes se sometan a cirugía antes de la quimioterapia. Por el contrario, la mayoría de los niños en países europeos son tratados con quimioterapia preoperatoria según las directrices de la SIOP. En la mayoría de los casos, el sistema de estadificación del COG se basa en el análisis patológico de una 14 nefrectomía primaria, mientras que la estadificación de la SIOP se fundamenta en los resultados posteriores a la quimioterapia preoperatoria. A pesar de estas diferencias, la tasa de supervivencia global de los pacientes tratados según ambas guías es casi similar, aproximadamente del 90% (Bhutani et al., 2021). El tratamiento para TW varía según una serie de factores que incluyen la ubicación y la extensión del tumor, la presencia de metástasis, la edad y el peso del paciente, así como los factores de riesgo biológicos y la respuesta clínica a la terapia. Las opciones de tratamiento van desde la cirugía sola hasta la quimioterapia intensiva combinada con cirugía y, en algunos casos, radioterapia. La cirugía se recomienda en la mayoría de los casos, incluidos aquellos con tumores inicialmente irresecables, enfermedad bilateral o metastásica. La evaluación del riesgo, análisis que se basa en diversos factores, como el estadio del cáncer, características biológicas del tumor, y el estado de salud general del paciente, se utiliza para determinar la necesidad y el tipo de terapia adyuvante después de la cirugía. La nefrectomía unilateral inicial es recomendada para la mayoría de los niños con enfermedad renal unilateral resecable (NCCN,2023). Los objetivos del tratamiento incluyen la mayor recuperación y, al mismo tiempo, estratificar adecuadamente el riesgo de los pacientes para minimizar la toxicidad a largo plazo del tratamiento seleccionado, si es posible, optando por un enfoque menos intensivo. 4.1. Tratamiento del tumor de Wilms 4.1.1. Farmacoterapia: Quimioterapia La quimioterapia es una modalidad terapéutica ampliamente utilizada en el manejo del cáncer, que abarca una diversidad de agentes farmacológicos. Su basa en el uso de agentes citotóxicos para eliminar las células cancerosas o frenar su propagación. La quimioterapia adyuvante va dirigida a reducir el riesgo de recurrencia de la enfermedad y, por consecuencia, a aumentar la supervivencia y las tasas de curación tras cirugía. La quimioterapia neoadyuvante es administrada inicialmente antes de cualquier tratamiento local como cirugía o radioterapia, y posteriormente se aplica uno o los dos tratamientos locales. Ambas mejoran significativamente la supervivencia en el tumor de 15 Wilms (“Qué es la quimioterapia - Asociación Española Contra el Cáncer,” n.d., NCCN, 2023). La quimioterapia adyuvante debe comenzar entre 7 y 14 días después de la nefrectomía, operación quirúrgica que se comenta más adelante, y su momento de inicio debe coordinarse con la radioterapia, si esta es necesaria. La quimioterapia neoadyuvante se administra en tumores no resecables o en aquellos casos donde está indicada la cirugía con preservación de nefronas (NSS) para reducir el tamaño del tumor o tumores (NCCN,2023). Existen distintos regímenes de quimioterapia, constituidos por múltiples fármacos, para el tratamiento del tumor de Wilms. La elección del régimen adecuado se fundamenta en la histología del tumor, su estadio, su tamaño, la edad del paciente, la respuesta de las metástasis pulmonares al tratamiento quimioterapéutico y los marcadores moleculares. Todos estos factores en conjunto determinan el grupo de riesgo (NCCN,2023). Los agentes quimioterapéuticos utilizados para combatir el tumor de Wilms son Vincristina, Dactinomicina, Doxorrubicina, Ciclofosfamida y Etopósido. Vincristina es un agente antineoplásico alcaloide de la vinca. El fármaco específico utilizado es el sulfato de vincristina, cuyo mecanismo de acción radica en perturbar la mitosis celular mediante la unión o cristalización de proteínas microtubulares cruciales para el huso mitótico, como la tubulina, lo que resulta en la detención de la división celular durante la metafase y la eventual muerte celular. A dosis elevadas, el fármaco puede también inhibir la síntesis de proteínas y ácidos nucleicos. Sus reacciones adversas, reversibles y dosis-dependientes, incluyen la alopecia como la más común, mientras que las más graves están asociadas con efectos neuromusculares. Además, puede producir entumecimiento, debilidad, mialgias, calambres, estreñimiento y supresión de la médula ósea. Su autorización para el TW data del 20 de noviembre de 1998 (Agrawal, 2007, "CIMA", 2024). Dactinomicina un antibiótico citotóxico comercializado bajo el nombre de Cosmegen®. Se trata de una actinomicina citotóxica que se une al ADN e inhibe la síntesis de ARN. Es considerada como una opción de primera línea en el tratamiento del tumor de Wilms, junto con la Vincristina. Al igual que otros fármacos, presenta reacciones adversas, 16 siendo las más comunes: infección, alopecia, erupción cutánea, disfagia, fatiga, fiebre, náuseas, vómitos, anemia, neutropenia, trombocitopenia, mucositis y hepatotoxicidad (“DailyMed - COSMEGEN- dactinomicina inyectable, en polvo, liofilizada, para solución,” n.d.). Cosmegen recibió la autorización de la FDA el 12 de octubre de 1964 (Commissioner, 2023). En España se emplea como un medicamento extranjero, definido como aquellos autorizados en otro país, pero no disponibles en España debido a razones empresariales o de mercado. Doxorrubicina al igual que el fármaco anterior, es perteneciente al grupo de los antibióticos citotóxicos y sustancias relacionadas, específicamente a las antraciclinas y sustancias afines. Es un fármaco de segunda línea para el tratamiento del tumor de Wilms. Su efecto citotóxico así como sus efectos tóxicos en varios órganos se relacionan con la capacidad de intercalarse en las bases de los nucleótidos y de unirse a los lípidos de la membrana celular. Esta intercalación inhibe la replicación del ADN y la actividad de las polimerasas de ADN y ARN. La formación de complejos de ADN con la topoisomerasa II tras la interacción con la doxorrubicina constituye un mecanismo clave de su actividad citocida. La unión del fármaco a la membrana celular puede afectar diversas funciones celulares, y la reducción enzimática de la doxorrubicina genera especies altamente reactivas, lo que ha sido implicado en su cardiotoxicidad. Se observa que las células tratadas con doxorrubicina experimentan cambios morfológicos asociados con la apoptosis o muerte celular programada, lo que puede ser un mecanismo integral de sus efectos terapéuticos y tóxicos. Su acción citotóxica es inespecífica, aunque es más pronunciada en la fase S del ciclo celular. Además, se han reportado propiedades antibacterianas e inmunosupresoras. Las reacciones adversas más significativas son la mielodepresión y la cardiotoxicidad, mientras que la alopecia es común pero reversible al finalizar el tratamiento. Además, este fármaco puede provocar daño miocárdico, el cual está correlacionado con la dosis acumulada. Aunque la dosis acumulada de doxorrubicina varía según los regímenes entre 150 y 225 mg/m2, los niños pequeños, especialmente las niñas, son más susceptibles a la cardiotoxicidad asociada con la doxorrubicina. La Doxorrubicina fue autorizada por la AEMPS el 8 de agosto de 1983 para el TW (“CIMA”, 2024, “DailyMed - CLORHIDRATO DE DOXORRUBICINA- inyección de clorhidrato de doxorrubicina, solución,” n.d.). 17 Ciclofosfamida es un fármaco quimioterápico clasificado como un agente antineoplásico e inmunomodulador. Como agente antineoplásico perteneciente a la categoría de agentes alquilantes y análogos de la mostaza nitrogenada. Su mecanismo de acción implica probablemente la interacción con la fase S o G2 del ciclo celular. Aún se requiere evidencia para determinar si su efecto citostático depende exclusivamente de la alquilación del ADN o si intervienen otros mecanismos, como la inhibición de los procesos de transformación de la cromatina o la inhibición de las polimerasas de ADN. El metabolito acroleína no posee actividad antineoplásica, pero es responsable del efecto urotóxico adverso. Las reacciones adversas de este fármaco son pocos frecuentes, pero es importante saber que aumenta el riesgo de toxicidades aguadas, como la mielosupresión, y de efectos a largo plazo, la infertilidad y los cánceres secundarios pasado el tiempo. Fue autorizado por la FDA en noviembre de 1956 para el TW (“DailyMed - CYCLOPHOSPHAMIDE capsule,” n.d., "CIMA", 2024). Etopósido pertenece al grupo farmacológico de citostáticos, específicamente alcaloides vegetales y otros productos naturales derivados de la podofilotoxina. Junto con el fármaco anterior, se utiliza únicamente en casos especiales del tumor de Wilms. El efecto principal del etopósido parece ocurrir en la fase final de la fase S y el inicio de la fase G2 del ciclo celular. Se observan dos respuestas dependientes de la dosis de forma que a concentraciones elevadas, se produce lisis de las células que están en mitosis, y a concentraciones bajas, las células se inhiben y no progresan a la profase. La formación de microtúbulos no se ve afectada por el etopósido. Su efecto predominante a nivel macromolecular parece ser la ruptura de la doble cadena de ADN mediante la interacción con la topoisomerasa II o mediante la generación de radicales libres. Al igual que la ciclofosfamida, aumenta el riesgo de toxicidades agudas, como la mielosupresión. Además, de manera recurrente produce náuseas y vómitos, y de manera reversible puede producir alopecia. También, puede producir hipotensión, mucositis y efectos hepáticos y renales. Fue autorizado el 26 de febrero de 2001 para el TW ("CIMA", 2024, “DailyMed - Cápsula de ETOPÓSIDO,” n.d.,). 4.1.1.1. Regímenes terapéuticos de quimioterapia El tratamiento del TW se lleva a cabo como combinaciones de los fármacos anteriormente descritos en distintos regímenes terapéuticos (tabla 1): vincristina, 18 dactinomicina, doxorrubicina, ciclofosfamida y etopósido. La elección de algunos regímenes depende de la estratificación de riesgo. Cada régimen está indicado en un estadio del tumor ya que ningún fármaco se utiliza en monoterapia. El régimen EE-4A se utiliza en el estadio I y II con HF o en anaplasia focal (FA) o difusa en el estadio I del tumor; el régimen DD-4A se utiliza en el estadio III/IV con HF o en el estadio II-IV con FA; el régimen VAD se emplea sólo en el contexto neoadyuvante en pacientes candidatos a la preservación de nefronas; el régimen I está indicado para los estadios II-IV con anaplasia difusa, y el régimen M solo se emplea en quimioterapia adyuvante cuando el resto de regímenes han fallado. Es relevante destacar que muchos de los mismos fármacos se emplean en diversos regímenes, las dosis difieren. Algunos de estos regímenes de quimioterapia pueden aplicarse tanto en el contexto de quimioterapia neoadyuvante como adyuvante. Tabla 1. Regímenes de quimioterapia para el tumor de Wilms. Tabla de elaboración propia (Bhutani et al., 2021, NCCN, 2023). Nombre del régimen Descripción del régimen Características clave para su indicación Quimioterapia adyuvante/neoadyuvante Régimen EE-4A 13 dosis de vincristina y 7 dosis de dactinomicina administradas durante 18 semanas. Estadio I y II con histología favorable (HF) en TW. Anaplasia focal o difusa en estadio I TW. Quimioterapia neoadyuvante y adyuvante. Régimen DD-4A 15 dosis de vincristina, 5 dosis de dactinomicina y 4 dosis de doxorrubicina administradas a lo largo de 24 semanas con dosis alternas de dactinomicina y doxorrubicina. Estadio III/IV HF en TW. Estadio II-IV anaplasia focal. Quimioterapia neoadyuvante y adyuvante. Régimen VAD 6-12 dosis de vincristina, 2-4 dosis de dactinomicina y 2-4 dosis de doxorrubicina Pacientes candidatos a la preservación de nefronas. Quimioterapia neoadyuvante. 19 administradas a lo largo de 6-12 semanas. En este régimen, la dactinomicina y la doxorrubicina se administran conjuntamente. Régimen I 9 dosis de vincristina, 4 dosis de doxorrubicina, 7 ciclos de 3 a 5 dosis diarias de ciclofosfamida y 3 ciclos de 5 dosis diarias de etopósido. Estadio IIIV anaplasia difusa. Quimioterapia adyuvante. Régimen M 9 dosis de vincristina, 5 dosis de dactinomicina, 5 dosis de doxorrubicina, 4 ciclos de 5 dosis diarias de ciclofosfamida y 4 ciclos de 5 dosis diarias de etopósido durante 24 semanas. Estadios II-IV como último recurso. Quimioterapia adyuvante. En el régimen EE4A, se administran 13 dosis de vincristina y 7 dosis de dactinomicina durante un período de 18 semanas. Este régimen habitualmente se establece como el estándar y se administra a pacientes con neoplasias unilaterales en estadio I o II y con características histológicas favorable. Sin embargo, se ha observado que este tratamiento puede inducir mielosupresión severa y toxicidad hepática, lo cual representa un riesgo potencialmente letal en niños menos de 2 años. Por consiguiente, en estos pacientes se prefiere generalmente optar por la intervención quirúrgica como única modalidad terapéutica (Oostveen and Pritchard-Jones, 2019). En el régimen DD4A, se administran 15 dosis de vincristina, 5 cada 3 semanas, junto con 5 dosis de dactinomicina y 4 dosis de doxorrubicina a lo largo de 24 semanas, alternando las dosis de dactinomicina y doxorrubicina cada 3 semanas. Este régimen se emplea cuando los pacientes con TW en estadios I o II e histología favorable no muestran 20 respuesta al régimen EE-4A. Además, se aplica a pacientes en estadio III y IV con histología favorable (Davidoff, 2012). En el régimen VAD, la cantidad de dosis varía de 6 a 12 de vincristina, de 2 a 4 de dactinomicina y de 2 a 4 de doxorrubicina durante un período de 6 a 12 semanas, dependiendo de la respuesta al tratamiento y del momento de la cirugía. Este régimen solo se emplea en el contexto neoadyuvante en pacientes candidatos a la preservación de nefronas. En el régimen VAD, la dactinomicina y la doxorrubicina se administran de forma conjunta. El régimen M comprende 9 dosis de vincristina, 5 de dactinomicina, 5 de doxorrubicina, 4 ciclos de 5 dosis diarias de ciclofosfamida y 4 ciclos de 5 dosis diarias de etopósido durante 24 semanas. La dactinomicina y la doxorrubicina se administran juntas, al igual que la ciclofosfamida y el etopósido. Este régimen comienza en la semana 7 para los tumores que requieren un aumento del tratamiento basado en marcadores moleculares o en la respuesta de las metástasis pulmonares a 6 semanas del régimen DD4A. Este régimen se aplica en caso de metástasis pulmonar en estadio IV. El régimen I se compone de 9 dosis de vincristina, 4 de doxorrubicina, 7 ciclos de 3 a 5 dosis diarias de ciclofosfamida y 3 ciclos de 5 dosis diarias de etopósido. La doxorrubicina y 3 dosis diarias de ciclofosfamida se administran conjuntamente, al igual que 5 dosis diarias de ciclofosfamida y etopósido. El inicio del régimen I puede variar entre la semana 7, 9 o 12 dependiendo de la programación de la cirugía, particularmente para tumores que requieren un aumento de la terapia basado en la histología (NCCN, 2023). Es importante tener en cuenta que algunos de los regímenes se aplican en la quimioterapia neoadyuvante, mientras que otros se utilizan en la adyuvante. Los regímenes de quimioterapia neoadyuvante se emplean en pacientes que tienen contraindicaciones o no pueden someterse a una nefrectomía inicial e incluyen: 1) EE4A, 2) DD4A o 3) VAD. En la semana 6 de la quimioterapia neoadyuvante, se realiza una nueva evaluación por imagen de los tumores para determinar si son resecables. Si persisten, las lesiones pulmonares pueden ser utilizadas para evaluar la respuesta a esta quimioterapia. La extirpación de las lesiones pulmonares persistentes puede considerarse después de 6 semanas de quimioterapia si pueden ser eliminadas sin una 21 morbilidad significativa. En algunos casos, si los pacientes muestran una respuesta completa en la semana 6 de la quimioterapia, puede no ser necesaria la cirugía. Sin embargo, si la respuesta es menor que parcial después de la quimioterapia, se debe considerar una biopsia abierta para evaluar la anaplasia o confirmar el diagnóstico de tumor de Wilms. La quimioterapia se continúa durante un total de 12 semanas si el paciente muestra una respuesta parcial en la semana 6 pero no es candidato para cirugía en ese momento, incluida la cirugía con la preservación de nefronas. No obstante, se recomienda la cirugía en la semana 12 de la quimioterapia neoadyuvante, basándose en datos de ensayos clínicos que indican que prolongar la quimioterapia más allá de 12 semanas no resulta en una reducción continua del tumor (NCCN, 2023). Por otro lado, los regímenes de quimioterapia adyuvante incluyen: 1) EE4A, 2) DD4A, 3) régimen M y 4) régimen I. Los regímenes específicos que se empleen dependerán del contexto y de la estratificación del riesgo. La quimioterapia adyuvante debe comenzar no más tarde de 14 días después de la nefrectomía. Si también se requiere radioterapia, el momento de la quimioterapia adyuvante debe coordinarse para evitar la administración de dosis completas de dactinomicina o doxorrubicina junto con la radiación (NCCN, 2023). 4.1.2. Cirugía La cirugía constituye la piedra angular del tratamiento del tumor de Wilms (Erginel, 2016). Los objetivos quirúrgicos comprenden la extirpación completa de la enfermedad sin ruptura del tumor, una estadificación precisa de los ganglios linfáticos y una evaluación patológica exhaustiva. Existen diferentes principios quirúrgicos utilizados en el tratamiento del TW que permiten al cirujano garantizar la extirpación completa del tumor sin rotura y realizar una evaluación de la extensión de la enfermedad (tabla 2). El primer principio quirúrgico es el procedimiento estándar, que consiste en una nefrectomía radical, cirugía en la que se extirpa completamente un riñón junto con el tejido circundante, y un muestreo ganglionar mediante abordaje transperitoneal. Otro principio incluye la exploración contralateral, aunque esta técnica está en desuso debido a los avances en tomografía computarizada y resonancia magnética. También se considera la extensión del tumor 22 intravascular, en estos casos, los pacientes deben recibir quimioterapia preoperatoria antes de la cirugía, para disminuir el tamaño del trombo existente y luego realizar la cirugía. Finalmente, la cirugía conservadora del parénquima, que incluye nefrectomía parcial, extirpación de la parte del riñón que contiene el tumor o enucleación, que también involucra la eliminación de una pequeña cantidad del tejido circundante con el tumor, está indicada en casos de afectación bilateral, insuficiencia renal como en el síndrome de Denys-Drash, TW unilateral o síndromes asociados a una mayor incidencia de reposos nefrogénicos. Las decisiones respecto a la cirugía compleja deben ser objeto de discusión con cirujanos o urólogos experimentados en el manejo de problemas tales como trombos tumorales venosos complejos o cirugía con preservación de nefronas (NSS). En la mayoría de los casos, los pacientes con histología favorable para el TW se someterán a una ureteronefrectomía radical unilateral, que consiste en una intervención quirúrgica en la que se extirpan tanto el riñón como el uréter del mismo lado (Bhutani et al., 2021). Es fundamental que la cirugía incluya el muestreo de los ganglios linfáticos regionales. La cirugía con preservación de nefronas (NSS) se reserva para pacientes con enfermedad bilateral, aquellos genéticamente predispuestos o aquellos con mayor riesgo de insuficiencia renal (Erginel, 2016). Sin embargo, la NSS no se recomienda en casos de enfermedad unilateral si no existe una predisposición genética evidente. Previo a la intervención quirúrgica, es crucial que el paciente sea sometido a una evaluación minuciosa mediante técnicas de imagen adecuadas, como la tomografía computarizada abdominal o la resonancia magnética, para identificar el origen del tumor, su relación con los tejidos adyacentes y la afectación vascular. Asimismo, se debe evaluar la bilateralidad del tumor y la presencia de restos nefrogénicos. Es importante tener en cuenta que las imágenes no pueden reemplazar la exploración quirúrgica. Además, se realizan pruebas en las muestras de tejido quirúrgico para confirmar el diagnóstico, evaluar la presencia de marcadores moleculares y determinar la histología. Los resultados obtenidos se utilizan para estratificar el riesgo y seleccionar el tratamiento adyuvante apropiado (NCCN, 2023). 29 Estadio IV Tumor con histología favorable y metástasis pulmonares aisladas. La estrategia terapéutica consiste en nefrectomía seguida de muestreo de ganglios linfáticos, seguido de radioterapia abdominal, tratamiento de las metástasis, radioterapia pulmonar bilateral (si es necesario) y el régimen DD-4A. En casos de anaplasia focal se añade radioterapia a los sitios de metástasis y pulmonar bilateral, mientras que para anaplasia difusa se incluye radioterapia abdominal y de todo el pulmón, con tratamiento preoperatorio basado en el régimen I. Estadio V Tumor bilateral. La estrategia terapéutica consiste en quimioterapia neoadyuvante con DD-4A, seguido de nefrectomía parcial y quimioterapia adyuvante depende de la vía. 4.3. Tratamientos en Estudio Gracias a la investigación enfocada en el desarrollo de nuevos fármacos para el tratamiento del TW, se está logrado aumentar la supervivencia de los pacientes diagnosticados con esta enfermedad. A pesar de que la tasa de supervivencia del TW es generalmente alta, alrededor del 90% y la mayoría de los pacientes suelen responder bien al tratamiento, existen casos excepcionales. Por lo que se están llevando a cabo ensayos clínicos que evalúan la posible eficacia de nuevos tratamientos en el TW. Un ensayo clínico de fase I/II (NCT05384821) tiene como finalidad investigar la eficacia de la quimioterapia metronómica en pacientes con TW en recaída o refractario. Este enfoque terapéutico implica la administración continua de bajas dosis de agentes quimioterapéuticos, vincristina, irinotecán, temozolomida, etopósido o ácido cisretinoico en intervalos regulares, sin intervalos prolongados de descanso, con el objetivo de mantener una presión constante sobre las células cancerosas y minimizar los efectos secundarios típicos de las dosis altas intermitentes (Centre Oscar Lambret, 2023, pp. 1- ). Un estudio de fase I (NCT04040231), está investigando la seguridad de la administración conjunta de Galinpepimut-S (GPS), una vacuna terapéutica dirigida contra el antígeno 30 tumoral WT1, y el inmunoterápico Nivolumab, un anticuerpo monoclonal inhibidor del receptor de muerte programada 1 (PD-1) (“DailyMed - OPDIVO- inyección de nivolumab,” n.d.; Memorial Sloan Kettering Cancer Center, 2023a). Un estudio clínico de fase I (NCT04308330) busca determinar la dosis máxima tolerable de vorinostat, un agente antineoplásico inhibidor de la histona deacetilasa, cuando se administra en combinación con vincristina, irinotecán y temozolomida, sin inducir efectos secundarios graves. Adicionalmente, este estudio pretende evaluar la efectividad terapéutica de esta combinación de cuatro fármacos en el tratamiento oncológico, para establecer si constituye una estrategia beneficiosa para los pacientes (New York Medical College, 2023). Uno de los estudios de fase II (NCT02867592), estudia la eficacia del carbozantinib-s- malato en el tratamiento de pacientes jóvenes con TW. El carbozantinib-s-malato es una molécula pequeña inhibidora del receptor tirosina quinasa con actividad contra de VEGFR-2 y c-Met. Este fármaco puede detener el crecimiento tumoral al bloquear ciertas enzimas necesarias para la proliferación de las células tumorales y el desarrollo de vasos sanguíneos. Actualmente, este fármaco se usa en monoterapia o en combinación con otro medicamento de quimioterapia para el tratamiento de ciertos tipos de carcinoma avanzado de células renales, carcinoma hepatocelular y carcinoma hepatocelular de tiroides en adultos y en pacientes pediátricos mayores de 12 años (“Cabozantinib: descripción general | Temas ScienceDirect,” n.d.; National Cancer Institute (NCI), 2024). Otro ensayo de fase II (NCT04322318) investiga la eficacia de la quimioterapia combinada en el tratamiento de tumores de Wilms anaplásicos difusos en estadio II-IV recién diagnosticados, así como en tumores de histología favorable que han recaído. Los regímenes de quimioterapia estudiados incluyen UH-3 (vincristina, doxorrubicina, ciclofosfamida, carboplatino, etopósido e irinotecán) y IC/Cyclo/Topo (ifosfamida, carboplatino, etopósido, ciclofosfamida y topotecán). Este ensayo puede proporcionar información crucial sobre los efectos, tanto positivos como negativos, del régimen UH- 3 en pacientes con DAWT recién diagnosticado y FHWT con recaída de riesgo estándar y del régimen ICE/Cyclo/Topo en pacientes con alto y muy alto riesgo de recaída FHWT (Children’s Oncology Group, 2024). 31 Un estudio de fase II (NCT05985161) tiene el objetivo de evaluar la eficacia de Selinexor, fármaco de terapia dirigida inhibidor de la exportación nuclear, en pacientes menores de 51 años que presentan TW, tumores rabdoides, tumores malignos de la vaina del nervio periférico (MPNST) u otros tumores sólidos que sobreexpresan la proteína XPO1 o tienen alteraciones genéticas que aumentan la actividad de XPO1. Este estudio pretende determinar si Selinexor puede ser un tratamiento efectivo al interferir con la exportación nuclear, un proceso crucial para la proliferación celular en estos tipos de cáncer (“DailyMed - XPOVIO- selinexor tablet, film coated,” n.d.; Memorial Sloan Kettering Cancer Center, 2023b). Por último, se han identificado dos estudios centrados en intervenciones genéticas que exploran métodos innovadores de tratamiento contra el cáncer mediante el uso de anticuerpos y células T (NCT05103631, NCT06198296). El primer estudio investiga la administración de células T modificadas genéticamente con GPC3-CAR e IL-5 en pacientes con tumores sólidos que expresan GPC3. El segundo estudio evalúa el impacto de las células T 21.15.GPC3-CAR en pacientes con tumores sólidos positivos para GPC3 en su superficie. Estos estudios combinan diferentes enfoques de inmunoterapia genética para combatir el cáncer, buscando mejorar la eficacia del tratamiento y la respuesta antitumoral (Armaghnay, 2023; Heczey, 2023). Los ensayos clínicos de inmunoterapias y terapias dirigidas representan un enfoque prometedor en el tratamiento del TW. Estas nuevas estrategias terapéuticas ofrecen tratamientos potencialmente más efectivos y con menos efectos secundarios en comparación con los quimioterapéuticos tradicionales. Además, estos fármacos innovadores mejoran la eficacia del tratamiento, particularmente en pacientes con tumores recurrentes. La evaluación continua de estas opciones terapéuticas a través de estudios clínicos es esencial para determinar su viabilidad y efectividad, lo que podría transformar significativamente el manejo del TW y mejorar los resultados para los pacientes. 32 4.4. Comparación entre la terapia utilizada en el tumor renal pediátrico y en el TW El TW y el cáncer renal en niños son dos condiciones distintas que afectan el tejido renal, presentando notables diferencias en términos de manifestaciones clínicas, modalidades terapéuticas y pronóstico. Los tumores renales infantiles constituyen patologías en las que se forman células malignas en los tejidos del riñón. El TW representa un tipo específico de cáncer renal que emerge en el contexto del desarrollo renal en niños, usualmente diagnosticado entre los 2 y los 5 años. Por el contrario, el cáncer renal pediátrico abarca diferentes tipos de tumores que afectan el riñón, incluyendo el carcinoma de células renales, más común en adultos y adolescentes, y otras formas menos frecuentes, con un espectro de edad de presentación más amplio que abarca la infancia (“Tumor de Wilms y otros tumores renales infantiles - NCI,” 2006). El tumor de Wilms se caracteriza frecuentemente por la presencia de una masa abdominal palpable, dolor abdominal, hematuria, fiebre y otros signos y síntomas afines. En cambio, los cuadros clínicos del cáncer renal en niños pueden variar según la naturaleza y localización del tumor, pudiendo incluir dolor abdominal, presencia de masa abdominal, hematuria y otros síntomas semejantes a los observados en el tumor de Wilms (“Tratamiento del cáncer de riñón,” n.d.). El enfoque terapéutico del tumor de Wilms habitualmente implica la administración de quimioterapia neoadyuvante seguida de nefrectomía y, ocasionalmente, radioterapia. Por el contrario, el cáncer renal pediátrico puede requerir una diversidad de intervenciones terapéuticas, entre las que se incluyen cirugía, quimioterapia, radioterapia, terapia dirigida y otros tratamientos específicos. Dentro de la quimioterapia para el carcinoma de células renales (CCR), los fármacos actualmente utilizados son los inhibidores de la tirosina quinasa (TK), como el sunitinib, sorafenib y pazopanib, que pertenecen a la primera generación, así como otros agentes más eficaces como cabozantinib, axitinib, lenvatinib y tivozanib. También se incluyen los antagonistas alfa de HIF2 y los inhibidores relacionados con PI3K. Por último, se encuentran los fármacos anti-MDM2 e inhibidores del proteasoma (Dell’Atti et al., 2022). 33 La principal diferencia en los abordajes terapéuticos radica en el empleo de la inmunoterapia en el cáncer de CCR, un tratamiento que aprovecha el sistema inmunitario del paciente para combatir el cáncer, mediante el uso de sustancias que potencian, direccionan o restauran las defensas naturales del organismo contra la enfermedad. Esta modalidad terapéutica, clasificada como terapia biológica, incluye el uso de interferón y interleucina-2 (IL-2), que han mostrado eficacia en el tratamiento del carcinoma de células renales en niños, pero no se utilizan en el contexto del tumor de Wilms. La interleucina- 2 es una opción de tratamiento importante para pacientes con carcinoma metastásico de células renales (Ko et al., 2023). Adicionalmente, se ha explorado el empleo de dosis elevadas de quimioterapia con rescate de células madre para el tratamiento de casos de tumor de Wilms recurrente, así como el empleo de terapias dirigidas como los inhibidores de tirosina-cinasas, los inhibidores de histona-metiltransferasa y la terapia con anticuerpos monoclonales para diversas neoplasias renales pediátricas, aunque estas opciones no están aprobadas específicamente para el tratamiento del tumor de Wilms (“Tumor de Wilms y otros tumores renales infantiles - NCI,” 2006). La ausencia de fármacos de terapia dirigida o inmunoterapia aprobados específicamente para el tumor de Wilms puede atribuirse a múltiples razones, incluyendo la complejidad biológica de la enfermedad, su baja incidencia en comparación con otros tipos de cáncer y la alta tasa de remisión observada con el tratamiento convencional. A pesar de estas limitaciones, la investigación continua en este campo con el fin de mejorar la comprensión de la biología del tumor de Wilms y desarrollar estrategias terapéuticas más efectivas. Anteriormente hemos visto que este tipo de fármacos se encuentran en ensayos clínicos, como por ejemplo el Nivolumab. En términos de pronóstico, el tumor de Wilms exhibe generalmente un buen pronóstico, con tasas de supervivencia a largo plazo del orden del 90% en países desarrollados cuando se administra un tratamiento adecuado. Por el contrario, el pronóstico del cáncer renal pediátrico puede ser más variable, dependiendo del tipo y estadio del tumor, si bien los subtipos más comunes suelen presentar un pronóstico menos favorable que el 34 tumor de Wilms (NCCN, 2023, “Tratamiento del cáncer de riñón,” n.d.; “Tumor de Wilms y otros tumores renales infantiles - NCI,” 2006). 5. CONCLUSIONES 1. El TW presenta una alta supervivencia del 90%, a pesar de ser el cuarto tumor pediátrico más común y el tumor renal más frecuente en niños. Esto se debe a la alta respuesta que tienen los pacientes a su tratamiento. La ecografía abdominal constituye la prueba de imagen fundamental dentro de los criterios de diagnósticos actuales. 2. El síntoma más prevalente de esta enfermedad es la presencia de un bulto abdominal, que puede ser asintomático o causar dolor. 3. El tratamiento del TW se basa en agentes quimioterapéuticos (Vincristina, Dactinomicina, Doxorrubicina, Ciclofosfamida y Etopósido), cirugía y radioterapia. 4. Los agentes quimioterápicos se administran siempre en politerapia, utilizándose regímenes de diferentes fármacos, ya que esto potencia la efectividad de la quimioterapia. 5. Los fármacos utilizados como primera línea del tratamiento del TW en sus primeros estadios son la dactinomicina y doxorrubicina, utilizadas en combinación. 6. Existen 5 regímenes de quimioterapia, el régimen EE-4A (13 dosis de vincristina y 7 dosis de dactinomicina), régimen DD-4A (15 dosis de vincristina, 5 dosis de dactinomicina y 4 de doxorrubicina), régimen VAD (6-12 dosis de vincristina, 2-4 dosis de dactinomicina y 2-4 dosis de doxorrubicina), régimen I (9 dosis de vincristina, 4 de doxorrubicina y 7 ciclos de 3 a 5 dosis diarias de ciclofosfamida y 3 ciclos de 5 dosis diaria de etopósido) y régimen M (9 dosis de vincristina, 5 dosis de dactinomicina, 5 dosis de doxorrubicina, 4 ciclos de 5 dosis diarias de ciclofosfamida y 4 ciclos de 5 dosis diarias de etopósido). 7. Los regímenes EE-4A, DD-4A, I y M se utilizan como terapia adyuvante, para aquellos pacientes que después de la cirugía siguen teniendo riesgo de recaer. 8. La estrategia terapéutica del TW varía según el estadio y el tipo histológico. En el estadio I, los tumores pequeños se tratan con cirugía sola, mientras que los más 35 grandes requieren nefrectomía, muestreo de ganglios y quimioterapia EE-4A, añadiendo radioterapia en casos de anaplasia. En el estadio II, se usa nefrectomía, muestreo ganglionar y quimioterapia, añadiendo regímenes específicos y radioterapia para anaplasias. El estadio III sigue un tratamiento similar con ajustes preoperatorios para anaplasia difusa. En el estadio IV se tratan metástasis y en el estadio V se usa quimioterapia neoadyuvante y nefrectomía parcial. 9. Para los pacientes menos de dos años que tienen una histología favorable del tumor sólo se recomienda cirugía. 10. Aunque la COG y la SIOP tengan controversias en que si es mejor la cirugía antes que la quimioterapia, o a la inversa, ambos tratamientos tienen la misma eficacia. 11. La cirugía no sólo se utiliza para la extirpación del tumor, si no que es importante para confirmar el diagnóstico, evaluar la presencia de marcadores moleculares y determinar la histología. 12. Aunque los tratamientos actuales se basan principalmente en quimioterapia, los ensayos clínicos actuales incluyen también terapias dirigidas e inmunoterapias. Esto representa un avance significativo para el futuro del tratamiento del tumor de Wilms, ofreciendo potencialmente opciones más efectivas y con menos efectos secundarios. 13. Considerando las terapias empleadas en el tratamiento del cáncer renal infantil y TW, se observa una mayor diversidad en las opciones terapéuticas para el cáncer renal infantil. Esto puede atribuirse a una mejor comprensión de las vías patogénicas implicadas en este tipo de cáncer. No obstante, se requiere una evaluación adicional para determinar si alguno de estos fármacos podría ser eficaz también en el tratamiento del TW. 36 6. ABREVIATURAS CCR: carcinoma de células renales DA: anaplasia difusa DAWT: tumor de wimls con anaplasia difusa FA: anaplasia focal FHWT: tumor de wilms con histología favorable GPS: Galinpepimut-S HF: histología favorable IL-2: interleucina-2 IL-5: interleucina-5 LOH: heterocigosidad NSS: cirugía con preservación de nefronas RM: Resonancia magnética RT: radioterapia TK: tirosina quinasa TW: Tumor de Wilms WAI: irradiación abdominal completa WLI: irradiación pulmonar total WT1: gen tumor de Wilms 1 37 7. BIBLIOGRAFÍA Agrawal, K., 2007. Vincristine, in: Enna, S.J., Bylund, D.B. (Eds.), xPharm: The Comprehensive Pharmacology Reference. Elsevier, New York, pp. 1–4. https://doi.org/10.1016/B978- 008055232-3.62853-3 Armaghnay, T., 2023. 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