Microbiota intestinal y obesidad

1 MICROBIOTA INTESTINAL Y OBESIDAD RAQUEL CASTILLEJO GARCIA UNIVERSIDAD DE SEVILLA FACULTAD DE FARMACIA 2 TRABAJO FIN DE GRADO GRADO EN FARMACIA MICROBIOTA INTESTINAL Y OBESIDAD RAQUEL CASTILLEJO GARCÍA Sevilla, 3 de julio 2017 Departamento de Fisiología Tutora: María Luisa Calonge Castrillo Revisión bibliográfica UNIVERSIDAD DE SEVILLA FACULTAD DE FARMACIA 3 Resumen La obesidad es una enfermedad que está alcanzando niveles alarmantes en la sociedad actual. Ante esta patología que ya es conocida como la pandemia del siglo XXI surge la necesidad de la búsqueda de nuevas estrategias que frenen su avance. Uno de los nuevos factores que se encuentran relacionados en gran medida con la obesidad es la microbiota intestinal. Cambios perjudiciales en la composición de la microbiota intestinal favorecen la aparición de obesidad y otras patologías. Numerosos investigadores han demostrado que las alteraciones dietéticas producen cambios en la microbiota intestinal y que la composición de la misma es diferente entre individuos delgados y obesos. El microbioma de un individuo obeso extrae una mayor cantidad de energía de la dieta que el de uno delgado. Además, la microbiota intestinal es capaz de controlar las señales de saciedad del organismo, modificar el metabolismo, así como, de colaborar en el desarrollo del sistema inmune favoreciendo la homeostasis. Como consecuencia de ello, la posibilidad de modificar la composición de la misma adquiere una gran importancia. El consumo de probióticos y prebióticos es actualmente el método más utilizado. Ambos consiguen estimular el crecimiento en el intestino de microorganismos que resultan beneficiosos para la salud. Otra terapia más novedosa e innovadora en la que se ha estado investigando es el trasplante de materia fecal. Esta técnica consiste en la administración de una solución de materia fecal de una persona sana en el intestino de un individuo enfermo. Aunque su uso es casi exclusivo para el tratamiento de la colitis pseudomembranosa producida por Clostridium difficile, recientes estudios muestran resultados beneficiosos y defienden que el trasplante de materia fecal puede ser una nueva estrategia para combatir la obesidad. Palabras claves: obesidad, microbiota intestinal, Firmicutes, Bacteroidetes, trasplante de materia fecal. 4 ÍNDICE 1. INTRODUCCIÓN……………………………………………………………...5 1.1 Obesidad………………………………………………………...…………...5 1.2 Microbiota intestinal…………………………………………………………8 2. OBJETIVOS…………………………………………………………………..11 3. METODOLOGIA……………………………………………………………..12 4. RESULTADOS Y DISCUSIÓN……………………………………………...13 4.1 Microbiota intestinal en ratones y en humanos obesos………………...……13 4.2 Influencia de la dieta en la composición de la microbiota intestinal……………………………………………………………..……...15 4.3 Influencia de la microbiota intestinal en la obesidad………………………..17 4.3.1 Alteración de las señales de la saciedad………………………19 4.3.2 Relación con los ácidos biliares………………………………21 4.3.3 Regulación del sistema inmunitario…………………………..22 4.4 Probióticos y prebióticos en el control de la obesidad……………………....24 4.5 Trasplante de materia fecal……………………………………………….....26 5. CONCLUSIONES…………………………………………………………….29 6. BIBLIOGRAFÍA……………………………………………………………...30 5 1. INTRODUCCIÓN 1.1 Obesidad La obesidad se define como una acumulación anormal o excesiva de grasa que puede ser perjudicial para la salud. Para conocer si una persona presenta obesidad y en qué grado de la misma se encuentra se utiliza el índice de masa corporal (IMC) que se obtiene de la división del peso del individuo en kilos por el cuadrado de su talla en metros (kg/m2) En la Tabla 1 podemos observar distintas clasificaciones del estado nutricional según el IMC y el riesgo que puede conllevar para la salud. Una persona es obesa cuando su IMC es igual o superior a 30 (OMS, 2017). La obesidad se considera la pandemia del siglo XXI como consecuencia de los niveles desorbitados que la misma alcanza en la población. Su presencia no solo compromete el bienestar de la persona, sino que además, supone un excesivo gasto económico para la sociedad, ya que este trastorno metabólico también es precursor de otras patologías de carácter grave que requieren tratamientos prolongados como son las enfermedades cardiovasculares, la diabetes mellitus y algunos tipos de cáncer (Dahiya y cols., 2017). Es una patología que se ha incrementado en todo el mundo con el paso de los años, llegando incluso a doblar su prevalencia en los últimos 30 años. En 2014, el 11% de los hombres y el 15% de las mujeres eran obesos lo que se traduce en que más de medio billón de personas presentaba obesidad. Como se puede apreciar en la Figura 1, América del Norte y del Sur corresponden a las zonas con mayor grado de obesidad alcanzándose un porcentaje del 27%, mientras que, el Sureste de Asia es la zona con menor índice de Tabla 1. Clasificación del estado nutricional según el índice de masa corporal (IMC) (OMS, 2017). 6 obesidad con un 5%. En la mayoría de las regiones la proporción de mujeres obesas supera a la de los hombres (OMS, 2014). El caso de los niños no es una excepción y su prevalencia también ha ido incrementándose especialmente en las regiones de África y Asia como podemos observar en la Figura 2. El porcentaje de niños menores de 5 años que presentaban obesidad pasó del 11% al 19% en África y del 3% al 7% en Asia entre el año 2000 al 2013 (OMS, 2014). Figura 1. Prevalencia de obesidad expresada en porcentaje en hombres y mujeres con edad igual o superior a 18 años (OMS, 2014). Figura 2. Prevalencia de obesidad expresada en porcentaje en niños menores de 5 años (OMS, 2014). 7 Esta patología surge por un desequilibrio energético crónico en el que intervienen factores ambientales, sociales y genéticos. Existen más de 150 variantes genéticas que se encuentran relacionadas con la composición corporal del organismo, pero el impacto individual de cada una de ellas es pequeño, lo que demuestra que los factores genéticos por sí solos no pueden ser los responsables de esta pandemia. La dieta y la actividad física son dos de los factores ambientales con mayor protagonismo. En los países industrializados el ritmo de vida acelerado y la escasez de tiempo han conllevado al abandono de las dietas saludables. Las legumbres, frutas y verduras se sustituyen por comidas rápidas precocinadas de alto contenido calórico. A su vez, el desarrollo de las tecnologías del transporte y entretenimiento solo potencian la gravedad de la situación generando estilos de vidas muy sedentarios (Romieu y cols., 2017). Según como se encuentre distribuida la grasa se conocen dos tipos de obesidad: I) obesidad de la parte superior del cuerpo, obesidad central o masculina, dentro de la cual podemos distinguir entre obesidad intra-abdominal (presencia de tejido adiposo en vísceras) o subcutánea, y II) obesidad de la parte inferior del cuerpo, obesidad periférica o femenina. El tipo de obesidad se puede determinar al dividir la circunferencia de la cintura por la de la cadera de tal manera que, cuando la relación cintura-cadera es mayor de 1 en el hombre y mayor de 0,8 en la mujer se trata de obesidad central y cuando los valores son inferiores hablamos de obesidad periférica (Pleuss, 2007). En los hombres suele predominar la grasa intra-abdominal y con la edad se produce un aumento de la misma frente a la grasa subcutánea, mientras que en las mujeres, la grasa que predomina es la subcutánea, pero tras la menopausia, adquiere una distribución más intra-abdominal del tejido adiposo. La obesidad central conduce a un aumento de riesgo de padecer hipertensión, resistencia a la insulina, diabetes mellitus, cardiopatía isquémica, accidente cerebrovascular y muerte (Pleuss, 2007). Por su parte, la obesidad periférica se encuentra relacionada con la aparición de varices en las piernas y problemas mecánicos, pero no con un mayor riesgo en cardiopatías (Goran, 2000). Parte de las alteraciones metabólicas que sufren los individuos obesos se deben a los elevados niveles de citocinas y adipocinas proinflamatorias que presentan. La obesidad es un estado de inflamación crónica leve en el que los componentes inmunológicos, como el factor de necrosis tumoral alfa (TNF-α), la interleucina (IL) 6, la IL-1β, la proteína quimioatrayente de monocitos (MCP1) y la leptina, suelen estar elevados en la sangre 8 periférica, mientras que los componentes de carácter antiinflamatorio como la adiponectina, que además mejora la sensibilidad a la insulina, se encuentran reducidos (Tilg y Moschen, 2006). Los tratamientos tradicionales basados en las dietas hipocalóricas y en la realización de actividad física han tenido cierto éxito en el control de la obesidad, pero siempre con un carácter limitado y temporal. Es por ello que surge la necesidad de conocer nuevos factores implicados, como es el caso de la microbiota intestinal, con el fin de poner en práctica otras medidas que puedan dar resultados más eficientes (Sanz y cols., 2009). 1.2 Microbiota intestinal La microbiota intestinal se considera un nuevo factor implicado en la obesidad por su influencia en el metabolismo. La función metabólica de la microbiota intestinal es esencial para la actividad bioquímica global del organismo, ya que interviene en la obtención de energía de la dieta, la generación de compuestos absorbibles y la producción de vitaminas (Reid y cols., 2003). Las alteraciones en su composición se han relacionado con un aumento del peso corporal y con una mayor prevalencia a desarrollar una resistencia a la insulina y, con ello, diabetes mellitus (Sanz y cols., 2009). El ser humano y la microbiota intestinal han evolucionado conjuntamente a lo largo de los años dado que ambos obtienen un beneficio del otro, es decir, existe una relación de simbiosis. La microbiota intestinal realiza numerosas y diversas funciones que son esenciales para nuestro organismo. Entre ellas encontramos funciones de carácter protector, como son la eliminación de organismos patógenos o el reforzamiento de la barrera intestinal, así como, funciones metabólicas que incluyen la síntesis de ciertas vitaminas (ácido fólico, niacina) y aminoácidos (Kobyliak y cols., 2016). Sin embargo, lo más característico de la microbiota intestinal es su capacidad para digerir polisacáridos complejos, que de otro modo serían inaccesibles para los seres humanos, debido a que presentan una serie de enzimas y transportadores especializados de los que nuestras células carecen y que generan ácidos grasos de cadena corta (SCFAs). Por ello, a través de la microbiota, la cantidad de energía que logramos extraer de la dieta es mayor y representa aproximadamente el 10% de la energía diaria (Sanz y cols., 2009). 9 Debido a su importante implicación en la salud, la microbiota intestinal es considerada como un nuevo órgano al que se conoce como “órgano escondido” u “órgano olvidado” que alberga decenas de trillones de microorganismos (Patterson y cols., 2016). En nuestro cuerpo existe una proporción de 10 bacterias por cada célula humana. La microbiota intestinal presenta más de 500 especies cuyo genoma colectivo, conocido como microbioma, contiene aproximadamente 150 veces más genes que nuestro propio genoma humano, lo que aporta al organismo las funciones metabólicas adicionales que hemos mencionado anteriormente (Prados y cols., 2015). Tras el nacimiento, el tracto intestinal del niño es rápidamente colonizado por miroorganismos procedentes de la madre y del ambiente que lo rodea. El hecho de que el niño nazca de manera natural o por cesárea o reciba una lactancia materna o artificial influirá en la composición de su microbiota intestinal. La microbiota continúa modificándose durante la infancia y adolescencia, etapa en la que se hace más estable, aunque se sabe que a partir de los 3 años de edad ya es bastante similar a la del adulto. En el tracto gastrointestinal de un adulto residen aproximadamente unos 102 microorganismos entre las regiones del estómago, duodeno y yeyuno. Esta cifra se incrementa entre 107 y 108 en el íleon distal y es máxima en el colon donde se puede llegar a alcanzar los 1012 microorganismos (Patterson y cols., 2016). Comparado con los virus, hongos y protozoos, las bacterias constituyen la parte más representativa de los microorganismos en los seres humanos (Rajilic-Stojanovic y de Vos, 2014). Los principales filos bacterianos que se encuentran en la microbiota intestinal son Firmicutes (60-65%), Bacteroidetes (20-25%), Proteobacteria (5-10%) y Actinobacteria (3%) y tan solo los cuatro constituyen más del 97% de la microbiota intestinal (Rosenbaum y cols., 2015). En el intestino delgado existe una gran prevalencia de los géneros Lactobacilos y Enterobacterias pertenecientes a los filos Firmicutes y Proteobacteria, respectivamente. En cuanto al intestino grueso abundan los géneros Bacteroides y Prevotella por parte del filo Bacteroidetes y Ruminococcus por parte de Firmicutes (Scheithauer y cols., 2016). Todo eso se puede apreciar en la Figura 3. 16 riqueza de la microbiota intestinal, sino que también disminuyen los parámetros inflamatorios relacionados con la obesidad (Figura 5). Previamente a este experimento, Wit y cols. (2012) realizaron un estudio de dietas ricas en grasas con diferentes tipos de aceite: aceite de oliva, aceite de girasol y aceite de palma. Demostraron que una dieta rica en aceite de palma reducía la diversidad microbiana e incrementaba la proporción del filo Firmicutes respecto al de Bacteroidetes en el intestino, en mayor grado que las dietas ricas en aceite de oliva o girasol. Su mayor contenido en grasas saturadas, estimulaba la expresión de 69 genes relacionados con el metabolismo lipídico en el intestino delgado distal, que provocó un aumento de la cantidad de lípidos responsables de los cambios en la microbiota intestinal, produciendo una ganancia de peso y una acumulación de triglicéridos en el hígado superior a las observadas en las otras dietas con un mayor contenido de grasas insaturadas. Lo curioso de que la dieta sea capaz de modificar la microbiota intestinal no acaba en este punto. Tal como demostraron Bolnick y cols. (2014) en un estudio realizado en animales y humanos, la dieta no afecta de igual manera a la composición de la microbiota intestinal en hombres y mujeres, sino que los cambios que genera son dependientes del sexo del individuo. Por ejemplo, cuando se sigue una dieta rica en grasas se produce un gran incremento de los géneros Lactobacillus y Clostridium en hombres, mientras que en las mujeres la abundancia de dichos géneros es mucho menor. Figura 5. Niveles del CD14 (marcador sistémico inflamatorio) y de la riqueza génica en los 3 grupos de dietas ordenadas de menos (1) a más saludable (3) (Kong y cols, 2014). 17 El hecho de que se pueda modificar la composición de la microbiota intestinal a través de cambios en la dieta resulta bastante atractivo, puesto que nos permitiría tratar aquellas enfermedades que estén relacionadas con una alteración de su composición. El principal reto surge en averiguar que componentes dietéticos estimularían el crecimiento de los géneros bacterianos que resulten beneficiosos e inhiban a los perjudiciales (Patterson y cols., 2016). 4.3 Influencia de la microbiota intestinal en la obesidad Se conoce que la microbiota intestinal es un factor determinante en la obesidad. Para conocer cómo afecta al organismo la presencia o ausencia de la misma se han realizado estudios en los que se ha procedido a la comparación de ratones axénicos con ratones convencionalizados. Cuando se realiza un trasplante de microbiota de un ratón convencional a uno axénico se obtiene lo que se conoce como ratón convencionalizado (Gotteland, 2013). Bäckhed y cols. (2004) demostraron que los ratones axénicos se encuentran protegidos de padecer una obesidad inducida por una dieta rica en grasas y azúcares (Western-diet). Observaron que a pesar de consumir un 30% más de alimento que los animales convencionales de la misma edad y peso, los ratones axénicos presentaban un 42% menos de grasa corporal. Aunque se disminuyó su consumo de alimentos cuando se procedió a su convencionalización, en sólo 10 días su grasa corporal total aumento en un 57%. Los animales presentaban también una elevación significativa de su glicemia, insulinemia y leptinemia y un incremento de 2 a 3 veces de su contenido hepático de triglicéridos. Estos expertos defendieron que los hechos se debían a dos razones: 1º. Una de ellas es el llamado "Fasting-Induced Adipocyte Factor" (FIAF o Angptl4) que es un inhibidor circulante de la lipoproteinlipasa (LPL) y cuya síntesis tiene lugar en el hígado, intestino y tejido adiposo. La LPL se encarga de la captación celular de ácidos grasos y la acumulación de los triglicéridos en los adipocitos. En el epitelio intestinal de los ratones convencionalizados se encuentra suprimida la expresión de FIAF, es por lo que presentan una mayor actividad de la LPL. Sin embargo, en los ratones axénicos los niveles de FIAF son muy elevados, la LPL se encuentra más inhibida y, por tanto, el 18 almacenamiento de la grasa es menor que el que tiene lugar en los convencionalizados (Figura 6) (Bäckhed y cols., 2004). Por el contrario, Fleissner y cols., (2010) observaron que los ratones axénicos que eran sometidos a una dieta rica en grasas ganaban más peso y grasa corporal que los ratones convencionales. Además, los ratones axénicos tenían una mayor expresión del ARNm de FIAF a nivel intestinal, pero los niveles de FIAF en la circulación apenas se diferenciaban de los niveles en los animales convencionalizados, lo que cuestionaba que la función de la proteína estuviera relacionada con la microbiota intestinal. 2º. La segunda razón se debe a la proteína quinasa activada por AMP (AMPK) que controla el estado de energía celular. La AMPK es una enzima que se encuentra presente en el hígado y músculo. Cuando dicha enzima se encuentra fosforilada inhibe a la acetilcoA carboxilasa (ACC) disminuyendo la formación del malonil-coA. La inhibición del malonil-coA conlleva a la estimulación de la carnitina palmitoiltransferasa I (CPT-1) Figura 6. La supresión de la expresión de FIAF o Angptl4 por la microbiota en el intestino incrementa el almacenamiento de triglicéridos en el tejido adiposo y disminuye la oxidación de los ácidos grasos en el músculo esquelético (Bäckhed, 2011). 19 incrementándose la oxidación de los ácidos grasos en la mitocondria. Se ha observado que los ratones axénicos presentan mayores niveles de AMPK fosforilada que los ratones convencionalizados, lo que pone de manifiesto que la microbiota intestinal inhibe a la AMPK y con ello, incrementa el almacenamiento de las grasas al reducir el metabolismo de las mismas en músculo e hígado (Figura 7). (Bäckhed y cols., 2004). 4.3.1 Alteración de las señales de saciedad La regulación del apetito se encuentra controlada por diferentes hormonas que se producen a nivel gastrointestinal, del sistema nervioso central y entérico. En el control de la ingesta se distinguen dos tipos de controles, uno a corto plazo y otro a largo plazo. A corto plazo, la ingesta está controlada por señales procedentes del tracto gastrointestinal. En esta vía participan péptidos orexigénicos que estimulan el apetito como es el caso de la ghrelina y péptidos anorexigénicos que generan señales de saciedad. Dentro de los péptidos anorexigénicos se encuentran el péptido tirosina-tirosina (PYY), el péptido Figura 7. La inhibición de la AMPK reduce la oxidación de ácidos grasos en músculo e hígado. AMPK: Proteína quinasa activada por AMP, ACC: Acetil-coA carboxilasa, CPT-1: Carnitina palmitoiltransferasa I (Caricilli y Saad, 2013). 20 similar al glucagón (GLP-1) y la colecistocinina. A largo plazo, la ingesta está controlada por las señales del tejido adiposo (leptina) y el páncreas (insulina) (Konturek y cols., 2004). Como ya hemos descrito anteriormente, la microbiota presente en el intestino es capaz de digerir carbohidratos complejos procedentes de la dieta y obtener de los mismos monosacáridos y SCFAs, entre los que encontramos el acetato, propionato y butirato que constituyen una fuente de energía y de nutrición para el epitelio intestinal. Los SCFAs actúan en el intestino como moléculas de señalización y son específicos para dos receptores acoplados a proteína G, GPR41 y GPR43. El receptor GPR41 puede actuar como un regulador del equilibrio energético del hospedador a través de efectos que dependen de la microbiota intestinal. (Kobyliak y cols., 2016). Se ha observado que los ratones que presentan una deficiencia del receptor GPR41 son más delgados que aquellos que si lo expresan (Samuel y cols., 2008). Estos autores demuestran que los SCFAs, tras unirse al receptor GPR41 estimulan la producción del PYY, hormona que induce saciedad, inhibe la motilidad intestinal e incrementa el tiempo de tránsito intestinal favoreciendo una mayor extracción de energía de la dieta. Por otra parte, GPR43 es un receptor quimioatrayente de neutrófilos que regula las respuestas inflamatorias en el intestino (Bäckhed, 2011). Bjursell y cols. (2011) realizaron un estudio con ratones deficientes en el receptor GPR43, a los que sometieron a una dieta rica en grasas, observando que los mismos ofrecían resistencia a la obesidad puesto que su masa grasa disminuía y mejoraba su tolerancia a la glucosa. Aunque en los ratones deficientes en GPR43 no se apreciaron diferencias en el tamaño de los adipocitos, sí se vio que contenían un menor número de macrófagos en el tejido adiposo blanco. Fue el único experimento en el que el receptor GPR43 parecía estar relacionado con el desarrollo de la obesidad. Estudios posteriores defienden que el receptor GPR43 protege frente a la obesidad inducida por la dieta (Ang y Ding, 2016). La deficiencia del receptor GPR43 produce una disminución en la síntesis de GLP-1. Este péptido se obtiene a partir de su precursor proglucagón en las células L del intestino, y es la microbiota intestinal la que interviene en la regulación de su síntesis. Además de incrementar el tiempo del tránsito intestinal y favorecer la sensación de saciedad como el 21 PYY, el GLP-1 estimula la secreción de insulina. Lo que los autores observaron es que los ratones que presentaban una deficiencia en GPR43 ganaban más peso al secretar una menor cantidad de insulina (Figura 8) (Khan y cols., 2016). 4.3.2 Relación con los ácidos biliares Los ácidos biliares primarios como el ácido cólico y el ácido quenodesoxicólico son ligandos del receptor Farnesoide X (FXR). Dicho receptor conduce a una mejora del metabolismo glucídico y lípidico por medio de diversas funciones como la exportación de lipoproteínas de muy baja densidad (VLDL) o la inhibición de la lipogénesis hepática. Al entrar en el intestino grueso, los ácidos biliares primarios por acción de la microbiota intestinal son convertidos en ácidos biliares secundarios (ácido litocólico y ácido desoxicólico). Estos son ligandos del receptor TGR5 (GPBAR1, “G protein-coupled bile acid receptor 1”) que contribuye a la homeostasis de la glucosa al estimular la expresión del GLP-1 y reducir los niveles de triglicéridos en el hígado (Khan y cols., 2016). La microbiota intestinal por medio de sus actuaciones sobre los receptores FXR y TGR5, es capaz de alterar la circulación de los ácidos biliares y afectar al contenido adiposo del hígado. Por otro lado, los ácidos biliares también afectan a la composición de la microbiota intestinal, ya que presentan una cierta actividad bactericida que ataca a los fosfolípidos de la membrana de los microorganismos desencadenando una disbiosis (Khan y cols., 2016). Por ejemplo, patologías como el síndrome metabólico pueden surgir ante una Figura 8. Cambios en la producción de hormonas intestinales relacionadas con el control de la ingesta por la microbiota intestinal (Khan y cols., 2016). 22 ingesta excesiva de grasas saturadas que incrementan en gran medida la cantidad de ácidos biliares en el organismo, produciendo un gran desequilibrio de la microbiota intestinal (Figura 9) (Kobyliak y cols., 2016). 4.3.3 Regulación del sistema inmunitario Los “Toll like receptors” (TLR) son un conjunto de proteínas que forman parte del sistema inmunitario innato, que se encuentran situados sobre la membrana de las células del epitelio intestinal (Gotteland, 2013). Estos receptores son capaces de reconocer secuencias moleculares de microorganismos patógenos que se conocen con el nombre de patrones moleculares asociados a patógenos (PAMPS). Cuando los TLR reconocen a los PAMPS desencadenan la síntesis de una serie de mediadores inmunológicos inflamatorios necesarios para que tenga lugar una respuesta inmunitaria que sea eficaz y que consiga eliminar a dichos patógenos (Dahiya y cols., 2017). Es por ello que los TLR Figura 9. Regulación de la circulación de ácidos grasos por la microbiota intestinal y su efecto en el metabolismo glucídico (Khan y cols., 2016). 23 son un factor imprescindible en el dialogo entre el organismo y la microbiota intestinal (Gotteland, 2013). Por otro lado, la microbiota intestinal media la obtención de vitaminas y ácidos grasos de cadena corta, colaborando en la maduración del sistema inmune y favoreciendo el mantenimiento de la homeostasis intestinal. Los microorganismos comensales intervienen en diversas funciones como la estimulación de diversas células T reguladoras, la producción de citoquinas antiinflamatorias y el desarrollo de los linfocitos T colaboradores. Ante la llegada de patógenos, los microorganismos comensales también son capaces de desencadenar una respuesta inflamatoria de bajo grado con el objetivo de que el organismo responda de manera más efectiva. Nuestra microbiota intestinal es capaz de sintetizar bacteriocinas que inhiben o eliminan bacterias patógenas y proteasas que desnaturalizan a otras toxinas bacterianas (Quigley, 2013). Sin embargo, cuando se produce un desequilibrio entre los microorganismos comensales y los patógenos (disbiosis) comienza la aparición de enfermedades como la obesidad, la hipertensión, la diabetes mellitus o la enfermedad inflamatoria intestinal (Na y cols., 2017). Cani y cols. (2007) fueron los primeros en demostrar la obesidad inducida por la dieta en un grupo de ratones. Durante 4 semanas sometieron a los ratones a la ingesta de una dieta rica en grasas y observaron cambios en la composición de la microbiota intestinal y un aumento de los niveles circulantes del lipopolisacárido LPS. El LPS se obtiene por la degradación en el intestino de bacterias Gram-negativas como Bacteroidetes y Prevotella, es decir, de bacterias que no se encuentran exclusivamente en ratones sino también en humanos. El LPS es capaz de pasar del intestino a otro tejidos cercanos y de unirse y activar al receptor TLR4. TLR4 reconoce al LPS como un PAMPS y desencadena una respuesta inflamatoria que aumenta los niveles de TNF-α, IL-1 e IL-6. Para asegurarse del efecto que podía llegar a ejercer el LPS, los autores administraron a los ratones por vía subcutánea pequeñas cantidades de LPS y observaron en los mismos una ganancia excesiva de peso y resistencia frente a la insulina. No en todos los ratones se observaron los mismos resultados. Aquellos ratones que eran deficientes en receptores TLR4 eran resistentes a sufrir un estado de inflamación crónica y no ofrecían resistencia a la insulina, lo que hace pensar que los TLR4 puedan modificar la sensibilidad de la insulina. En conclusión, niveles altos circulantes de LPS (endotoxemia metabólica) conllevan a la inhibición de la señalización de insulina en 24 varios tejidos, lo que puede conducir a la resistencia a la insulina de manera crónica (Scheithauer y cols., 2016). Otro receptor perteneciente a los “Toll like receptors” es el TLR5. Este receptor se activa cuando reconoce a la flagelina de bacterias móviles patógenas, desencadenando una respuesta inmunitaria que procede a la eliminación de las mismas. Una alteración en la composición de la microbiota intestinal puede disminuir el número de receptores TLR5, provocando en el individuo el desarrollo de un síndrome metabólico caracterizado por hipertensión, hiperlipidemia, resistencia insulínica y obesidad (Gotteland, 2013). 4.4 Probióticos y prebióticos en el control de la obesidad Los probióticos se definen según la OMS como “microorganismos vivos que, cuando se administran en cantidades apropiadas, confieren al huésped un beneficio para la salud”. También se encuentran relacionados con la obesidad, dado que la ingesta de los mismos puede modificar la microbiota endógena al competir por la obtención de nutrientes y por la producción de productos metabólicos. Por ejemplo, la reuterina que es un compuesto de amplio espectro antimicrobiano producido por Lactobacillus reuteri como metabolito secundario, es capaz de modificar la composición de la microbiota, así como inhibir directamente patógenos entéricos (Bron y cols., 2017). El consumo de probióticos se ha incrementado en gran medida en los últimos años. El hecho de que los probióticos se hayan convertido en un producto tan atractivo se debe a sus numerosos efectos saludables. Según los estudios realizados, además de modificar la microbiota intestinal, los probióticos consiguen disminuir la grasa corporal, estimular la síntesis de péptidos que inducen a la saciedad, reducir la síntesis de citoquinas proinflamatorias y modificar el perfil lipídico. Lactobacillus y Bifidobacterium corresponden a los géneros de probióticos más importantes y de mayor comercialización en todo el mundo (Dahiya y cols., 2017). Por ejemplo, la ingesta de las cepas Lactobacillus acidophilus y Bifidobacterium lactis por parte de sujetos diabéticos durante 6 semanas disminuyó la concentración de glucosa en sangre y los niveles del TNF-α (Scheithauer y cols., 2016). Luoto y cols. (2010) estudiaron el efecto que tenía la administración de probióticos en el periodo perinatal en 25 el desarrollo de la obesidad durante los diez primeros años de vida. Durante las 4 semanas previas al parto las mujeres ingirieron cápsulas que contenían la cepa Lactobacillus Rhamnosus GG, ATCC 53103. Tras el nacimiento, en función de si se realizaba lactancia o no, eran las madres o los niños directamente los que recibían el probiótico por un período de 6 meses. Los resultados concluyeron que el consumo temprano de probióticos produce una modificación de la microbiota intestinal que restringe una ganancia de peso excesiva durante los primeros años de vida. Actualmente, destaca la posibilidad de usar a Faecalibacterium prausnitzii como nuevo probiótico para tratar la inflamación intestinal. F. prausnitzii es un microorganismo que abunda en la microbiota intestinal, pero se encuentra en concentración reducida en ciertas enfermedades como la obesidad. Estudios recientes han demostrado su beneficio al presentar un efecto protector frente a la inflamación tanto aguda como crónica, al favorecer la unión de las células epiteliales y fortalecer la barrera intestinal (Martín, 2015). Los prebióticos son compuestos no digeribles, presentes en la dieta, que estimulan el crecimiento o la actividad de los microorganismos autóctonos, resultando en un beneficio para la salud. Son oligo o polisacáridos de fructosa (FOS e inulina respectivamente) o de galactosa (GOS). También encontramos a la lactulosa (un disacárido de galactosa y fructosa) y el lactitol (galactosa y un polialcohol derivado de la glucosa). Presentan una doble finalidad, ya que, por un lado impiden la colonización de microorganismos foráneos al estimular la proliferación de la microbiota autóctona y, por otro, potencian los efectos positivos asociados al metabolismo de los glúcidos complejos (Suárez, 2015). El consumo de fructooligosacáridos produce disminución del apetito, mayor saciedad tras las comidas y disminución de la concentración de la glucosa en sangre. Todo ello se debe a que causan un aumento de los niveles de GLP-1 y PYY en plasma (Cani y cols, 2009). Los fructooligosacáridos también estimulan el crecimiento de Bifidobacterias, las cuales, se encuentran inversamente relacionadas con la ganancia de peso, la intolerancia a la glucosa o la endotoxemia metabólica (Cani y cols, 2007). 32  Choi HH, Cho YS. Fecal Microbiota Transplantation: Current Applications, Effectiveness, and Future Perspectives. Clin Endosc. 2016; 49(3): 257-65.  Dahiya DK, Renuka, Puniya M, Shandilya UK, Dhewa T, Kumar N et al. Gut Microbiota Modulation and Its Relationship with Obesity Using Prebiotic Fibers and Probiotics. Front Microbiol. 2017; 8:563.  Eiseman B, Silen W, Bascom GS, Kauvar AJ. Fecal enema as an adjunct in the treatment of pseudomembranous enterocolitis. 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