Interés farmacológico y terapéutico de colchicina

INTERÉS FARMACOLÓGICO Y TERAPEÚTICO DE COLCHICINA FACULTAD DE FARMACIA UNIVERSIDAD DE SEVILLA Vanesa Castillo Cabrera Interés farmacológico y terapéutico de colchicina [2] Universidad de Sevilla FACULTAD DE FARMACIA TRABAJO FIN DE GRADO Titulación: GRADO EN FARMACIA INTERÉS FARMACOLÓGICO Y TERAPEÚTICO DE COLCHICINA Realizado por: Vanesa Castillo Cabrera Sevilla, junio de 2022 Departamento de Farmacología Tutora: María Dolores García Giménez Proyecto bibliográfico Interés farmacológico y terapéutico de colchicina [3] ÍNDICE RESUMEN ............................................................................................................................................................. 4 I.-INTRODUCCIÓN ............................................................................................................................................. 6 I.1-Historia y origen ......................................................................................................................................... 6 I.2.- Enclave de la Colchicina dentro de la Fitoquímica ................................................................................ 7 I.2.1.- Biosíntesis de la Colchicina .............................................................................................................. 8 I.3.1.- Absorción .......................................................................................................................................... 9 I.3.2.- Distribución ...................................................................................................................................... 9 I.3.3.-Metabolismo ................................................................................................................................... 10 I.3.4.-Excreción ......................................................................................................................................... 10 1.4.- Reacciones adversas y toxicidad .......................................................................................................... 11 I.4.1-Tratamiento de la intoxicación ........................................................................................................ 13 I.5.-Interacciones de la Colchicina ................................................................................................................ 13 I.6.-Contraindicaciones ................................................................................................................................. 15 II.-OBJETIVOS ..................................................................................................................................................... 16 III.-METODOLOGÍA ............................................................................................................................................. 17 IV.- RESULTADOS ............................................................................................................................................... 19 IV.1.- Mecanismo de acción ......................................................................................................................... 19 IV.1.1.- Efecto antimitótico de la colchicina ............................................................................................ 19 IV.1.2.- Mecanismo de acción de la colchicina sobre el sistema inmunitario ....................................... 20 IV.1.3.- Mecanismo protector cardiovascular ......................................................................................... 23 IV.1.4.- Mecanismo antifibrótico ............................................................................................................. 23 IV.2.- Indicaciones terapéuticas de colchicina............................................................................................. 23 IV.2.1.- Enfermedades reumáticas ............................................................................................................... 23 IV.2.1.1 Artritis gotosa ............................................................................................................................. 23 IV.2.1.2.- Osteoartritis .............................................................................................................................. 24 IV.2.1.3.- Enfermedad de Behçet ............................................................................................................. 25 IV.2.1.4.- Fiebre Mediterránea Familiar (FMF) ....................................................................................... 26 IV.2.2.- Enfermedades no reumáticas .......................................................................................................... 26 IV.2.2.1.- Pericarditis recurrente .............................................................................................................. 26 IV.2.2.2.- Aterosclerosis y otras patologías cardiovasculares ................................................................ 27 IV.2.2.3.- Enfermedades hepáticas .......................................................................................................... 29 IV.2.2.4 - Enfermedades dermatológicas ................................................................................................ 29 IV.3.-Perspectivas futuras ............................................................................................................................. 31 V.- DISCUSIÓN .................................................................................................................................................... 32 VI.- CONCLUSIONES ........................................................................................................................................... 34 VII.-BIBLIOGRAFÍA .............................................................................................................................................. 35 Interés farmacológico y terapéutico de colchicina [4] RESUMEN La colchicina es un principio activo que se obtiene principalmente de las semillas y bulbo de la especie Colchicum autumnale y se ha utilizado durante décadas para el tratamiento de la artritis gotosa por ser un antiinflamatorio específico de las artritis microcristalinas producidas por la acumulación de sales de uratos y la Fiebre Mediterránea Familiar (FMF). La colchicina posee además propiedades antimitóticas. Inhibe la mitosis en metafase, impidiendo que se forme el huso mitótico. Posteriormente, los últimos avances en la investigación han permitido poner de manifiesto los mecanismos antiinflamatorios de la colchicina. Este fármaco es capaz de inhibir la adhesión, la movilización y el reclutamiento de neutrófilos, principalmente paralizando los procesos inflamatorios relacionados con ciertas patologías. Por ello, se ha extendido el uso de este remedio natural para tratar otras muchas enfermedades como la enfermedad de Behçet, pericarditis y aterosclerosis, entre otras; incluso se ha observado que puede llegar a ser empleada en el tratamiento de pacientes con covid-19 aunque su efectividad y seguridad en este caso están aún por demostrarse. Sin embargo, debido a su estrecho margen terapéutico, no es difícil que un porcentaje de pacientes presenten intolerancia a este compuesto debido a reacciones adversas principalmente gastrointestinales. Al metabolizarse por la vía del citocromo P450 y la glicoproteína P puede presentar múltiples interacciones con otros fármacos como la claritromicina o estatinas en cuyo caso sería necesario un ajuste de dosis. PALABRAS CLAVES: Colchicum autumnale, colchicina, Fiebre Mediterránea Familiar, enfermedad de Behçet, pericarditis. Interés farmacológico y terapéutico de colchicina [5] ABSTRACT Colchicine is a active ingredient obtained mainly from the seeds and bulb of the species Colchicum autumnale and has been used for decades for the treatment of gout as a specific anti-inflammatory for microcrystalline arthritis caused by the accumulation of urate salts and Familial Mediterranean Fever (FMF). Colchicine also possesses antimitotic properties. It inhibits metaphase mitosis, preventing the formation of the mitotic spindle. Subsequently, recent advances in research have revealed the anti-inflammatory mechanisms of colchicine. This drug is able to inhibit the adhesion, mobilization and recruitment of neutrophils mainly paralyzing the inflammatory processes related to certain pathologies. Therefore, the use of this natural remedy has been extended to treat many other diseases such as Behçet's disease, pericarditis and atherosclerosis, among others; it has even been observed that it can be used in the treatment of patients with covid-19, although its effectiveness and safety in this case are yet to be demonstrated. However, due to its narrow therapeutic margin, it is not difficult for a percentage of patients to present intolerance to this compound due to adverse reactions, mainly gastrointestinal. As it is metabolized by cytochrome P450 and P-glycoprotein, it can present multiple interactions with other drugs such as clarithromycin or statins, in which case a dose adjustment would be necessary. KEYWORDS: Colchicum autumnale, colchicine, Familial Mediterranean Fever, Behçet 's disease, pericarditis. Interés farmacológico y terapéutico de colchicina [6] I.-INTRODUCCIÓN I.1-Historia y origen La colchicina ha tenido muchos nombres a lo largo de la historia y se ha utilizado con fines medicinales durante siglos (Imazio y Nidorf, 2021). Esta molécula se obtiene principalmente del bulbo y las semillas de la especie Colchicum autunnale L., conocida como azafrán de los prados. Es una planta medicinal de la familia Colchicaceae, descrita ya en 1550 a. C. en los papiros de Ebers egipcios, donde ya era utilizada para tratar el dolor y la inflamación. La planta presta su nombre a la antigua Cólquida (hogar de las hechiceras mitológicas Medea y Circe), que corresponde aproximadamente a la actual república de Georgia. A lo largo de los años, la colchicina se ha descrito con frecuencia tanto por su uso terapéutico en la gota (ya entre 129 y 200 d. C.), como por sus efectos venenosos a dosis altas. Los griegos conocían su toxicidad y se utilizó durante el siglo V en el imperio bizantino para tratar la gota. A principios del siglo XVI fue rechazada por la comunidad médica, pero resurgió con fuerza a finales del XVIII. Un siglo más tarde, los químicos Laborde y Houdé (1884) consiguieron cristalizarla. En 1945 Dewar estableció su fórmula y, finalmente en 1963, una veintena de años más tarde, Woodward publicó la realización de su síntesis (Bruneton, 2015). Actualmente el empleo de la colchicina se está expandiendo rápidamente, ya que se utiliza para una gran variedad de afecciones inflamatorias. Tiene indicaciones aprobadas por la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA) para la prevención y el tratamiento de los brotes de gota, así como para el de la fiebre mediterránea familiar (FMF) (Bhat et al., 2009). También se usa para otras afecciones inflamatorias, como la pericarditis, la enfermedad del pirofosfato de calcio y el síndrome de Adamantiades- Behcet (Gracheva et al., 2020). A lo largo de los años, muchos estudios han demostrado que la inflamación puede contribuir significativamente a una variedad más amplia de patologías de lo que se pensaba tradicionalmente, que incluyen enfermedades cardiovasculares como la aterosclerosis y la fibrilación auricular (FA). Por lo tanto, las estrategias antiinflamatorias ahora se están examinando cuidadosamente para una posible aplicación más amplia en una variedad de enfermedades cardiovasculares. Dada Interés farmacológico y terapéutico de colchicina [7] la amplia disponibilidad, el bajo costo y un perfil de efectos secundarios (tolerabilidad) relativamente favorable, la colchicina ha surgido como un tratamiento cardiovascular oral potencialmente útil dirigido al eje inflamatorio (Imazio et al., 2009). I.2.- Enclave de la Colchicina dentro de la Fitoquímica La colchicina es un alcaloide lipofílico tricíclico, es una fenetilisoquinoleína, que se obtiene principalmente de las especies Colchicum autumnale y Gloriosa superba en porcentajes variables (0,03%-1%) (Castillo y Martínez, 2016). La semilla de cólchico es pequeña, de apenas unos milímetros, globulosa y dura. La colchicina puede extraerse con una solución hidroalcohólica que posteriormente se trata con cloroformo. En el extracto hidroalcohólico se solubilizaría el colchicósido y en el extracto clorofórmico quedaría la colchicina y otros alcaloides análogos. A partir de este extracto tratando con una solución alcalina se obtiene la colchicina cristalizada (Bruneton, 2015). La colchicina y sus análogos naturales constan de tres núcleos condensados con diversos grupos funcionales (Figura 1): un anillo aromático de seis miembros con grupos hidroxi libres o alquilados (anillo A ), un anillo cicloheptadieno con un grupo acetamido, amino o alquilamino (anillo B ), y un anillo aromático de siete miembros con grupos carbonilo y metoxi, raramente hidroxi, (el anillo C de la tropolona) (Yusupov y Sadykov, 1978; Kadoma et al., 2007). La presencia de un azúcar en el anillo A da lugar al colchicósido, un análogo de colchicina, que no es capaz de formar un complejo con la tubulina tal y como ocurre si se sustituye el anillo C en lumicolchicina y colchinol o si se modifica la estructura de la tropolona que conduce a isocolchicina, sin embargo; variaciones en el anillo B no impiden que la colchicina se una a la tubulina (D’Amario et al., 2021). Figura 1. Estructura química de la colchicina y del colchicósido. Interés farmacológico y terapéutico de colchicina [8] Desde el punto de vista químico, este último anillo (Figura 2) constituye la parte más importante de la molécula porque en él pueden producirse un gran número de reacciones (Kadoma et al., 2007). I.2.1.- Biosíntesis de la Colchicina Aunque la biosíntesis de este alcaloide no está exactamente bien definida, si bien se ha demostrado que el origen del núcleo A y de los carbonos C-5, C-6 y C-7 (figura 3), es gracias a la incorporación de la fenilalanina, así como que la precursora del núcleo tropolónico es la tirosina, demostrado por marcaje especifico. Los carbonos C-12 y C-9 de la colchicina provienen de los carbonos C-3 y C-4 de la tirosina, lo que da lugar a una expansión del ciclo al incluir el carbono bencílico de la tirosina en el ciclo heptagonal. La reconstrucción del probable esquema de la biosíntesis ha sido posible gracias al aislamiento de la androcimbina (dienona heptacíclica obtenida a partir de Androcymbium sp.), cuyo precursor es la autumnalina, aislada de un Colchicum. Figura 2. Estructura química de la tropolona. Figura 3. Enumeración de los carbonos de la colchicina, imagen modificada a partir de Dasgeb et al. (2018). Interés farmacológico y terapéutico de colchicina [9] A continuación, en la Figura 4 se muestra el esquema de la biosíntesis de la colchicina. I.3.-Propiedades farmacocinéticas I.3.1.- Absorción La colchicina es absorbida por vía oral con una biodisponibilidad aproximada del 45 %. Aunque las máximas concentraciones plasmáticas se alcanzan entre las 0,5 y 2horas (Imazio y Brucato, 2021), el mayor efecto antiinflamatorio se desarrolla entre 24 y 48 horas después, según la acumulación intraleucocitaria (Slobodnick et al., 2016). I.3.2.- Distribución La colchicina tiene una vida media de distribución de 1-2,7 horas y un volumen de distribución que oscila entre 2-12 l/kg (Finkelstein et al., 2010). Figura 4. Biosíntesis de la Colchicina, esquema modificado a partir de la imagen de Bruneton, (1993). Interés farmacológico y terapéutico de colchicina [16] II.-OBJETIVOS Clásicamente se ha venido utilizando la colchicina para el tratamiento de la artritis gotosa, sin embargo, otras patologías menos conocidas, como la fiebre mediterránea (FMF) o la pericarditis y otros trastornos inflamatorios están actualmente tratados con colchicina. Por esto, el objetivo de este trabajo ha sido: • Conocer ampliamente esta molécula desde distintos puntos de vista. • Profundizar especialmente en los mecanismos de acción donde está implicada. • Poner de manifiesto, con los artículos revisados, una actualización sobre sus indicaciones terapéuticas. Interés farmacológico y terapéutico de colchicina [17] III.-METODOLOGÍA Para la elaboración del presente Trabajo Fin de Grado, se ha llevado a cabo una revisión bibliográfica de diferentes fuentes de información relacionada con el principio activo colchicina, como artículos científicos, libros, guías clínicas y páginas webs, empleando para ello una serie de palabras clave, tanto en castellano como en inglés. Entre estas palabras clave, encontramos: colchicine y Colchicum autumnale. Otro método de búsqueda es la combinación de palabras clave, tales como: colchicine and pharmacological activity, colchicine and mechanims of action, colchicine and therapeutic applications. Las principales bases de datos empleadas para la búsqueda bibliográfica han sido: • PubMed • Google Scholar • Fama US • ScienceDirect • Medline • Web of Science En mayor parte, se ha realizado la búsqueda de revisiones bibliográficas publicadas en la base de datos de PubMed (Fuente de información secundaria). Esta base de datos integra MEDLINE, preMEDLINE, Genback y complete Genoma. PubMed ofrece la posibilidad de acceder a referencias relacionadas, consultar libros de materias afines, visualizar artículos en textos completo y enlazar con otras fuentes. Para acceder a las distintas bases de datos empleadas se utilizó el portal web de la Biblioteca de la Universidad de Sevilla (https://fama.us.es/). En cuanto a las páginas webs más empleadas, son principalmente las que nos permiten buscar la ficha técnica de medicamentos. Para ello, se ha empleado a página web del Centro de Información online de Medicamentos de la Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios (CIMA). Es una herramienta de búsqueda de información actualizada sobre los medicamentos comercializados en España Interés farmacológico y terapéutico de colchicina [18] (https://cima.aemps.es/cima/publico/home.html). En la búsqueda, se ha empleado el buscador para profesionales sanitarios. Se ha accedido mediante la página web de la Agencia Española del Medicamento y Productos Sanitarios(http://www.aemps.gob.es/), un organismo que unifica las actividades de evaluación, autorización, registro y control de los medicamentos de uso humano y veterinario. Con la variedad de fuentes de información definidas se procede a la lectura y al análisis de los artículos seleccionados. La mayoría de los artículos seleccionados están escritos en inglés, por ello ha sido necesario el uso de herramientas de traducción como las siguientes: • Diccionario online Linguee (inglés-español) • Diccionario online WordReference (inglés-español) Debido a la existencia de una gran cantidad de información sobre el tema de interés ha sido necesario seguir unos criterios de selección entre los que ha prevalecido la fecha de publicación de los artículos, es decir, intentar obtener información actual, así como contrastarla con publicaciones anteriores. En primer lugar, hemos obtenido información de carácter general sobre la historia y características farmacológicas de la colchicina, interacciones contraindicaciones y toxicidad. Seguidamente hemos continuado con el desarrollo de los objetivos planteados haciendo una búsqueda de carácter más específico y selectivo y, finalmente hemos concluido la revisión teniendo en cuenta los aspectos más relevantes que se han ido comentando durante su redacción. Interés farmacológico y terapéutico de colchicina [19] IV.- RESULTADOS IV.1.- Mecanismo de acción IV.1.1.- Efecto antimitótico de la colchicina Según comentan D’Amario et al. (2021), el mecanismo de acción de la colchicina no se conoce con exactitud a pesar de su uso durante miles de años. En los primeros estudios se identificó el microtúbulo como el principal objetivo celular. Los microtúbulos componentes claves del citoesqueleto, están formados por heterodímeros de αβ-tubulina e involucrados en varios procesos celulares, incluido el mantenimiento de la forma celular, el tráfico intracelular, la secreción de citoquinas y quimiocinas, la migración celular, la regulación de los canales iónicos y la división celular. La colchicina se une a los heterodímeros de tubulina formando un complejo (Figura 6) reversible que posteriormente se vuelve más estable debido a los cambios conformacionales que se producen, causando de esta manera la interrupción de la tubulina y previniendo cualquier crecimiento de microtúbulos. A bajas concentraciones, la colchicina detiene el crecimiento de microtúbulos y, a concentraciones más altas, este alcaloide promueve la despolimerización de microtúbulos. Se trata de una sustancia antimitótica que bloquea la división celular durante la metafase (Leung et al., 2015). Figura 6. Complejo tubulina-colchicina, modificada de la imagen tomada de Jordan y Wilson, (2004). Interés farmacológico y terapéutico de colchicina [20] IV.1.2.- Mecanismo de acción de la colchicina sobre el sistema inmunitario En muchas enfermedades inflamatorias, los neutrófilos son las principales células implicadas en la respuesta inmunitaria. El primer paso en la patogenia de la inflamación es la adhesión de los neutrófilos a las células endoteliales (Schlesinger et al., 2020). Por ello, tal y como se puede ver en la Figura 7 los principales mecanismos son la inhibición de la quimiotaxis, adhesión y movilización de neutrófilos, y la producción de superóxido, además de la inhibición de los inflamasomas de la proteína 3 y el procesamiento y la liberación de interleucina (IL) 1β (Leung et al., 2015). IV.1.2.1.- Inhibición de la quimiotaxis de neutrófilos A bajas concentraciones la colchicina inhibe tanto la quimiotaxis de neutrófilos como la liberación de un factor quimiotáctico liberado tras la fagocitosis de los cristales de urato monosódico e implicado en el reclutamiento de neutrófilos al foco inflamatorio. Además, se ha demostrado que la colchicina mediante la inhibición de la pérdida del receptor similar a la lectina tipo c inhibidor mieloide (MICL) y la posterior producción de IL8 reduce la inflamación (Leung et al., 2015). Figura 7. Mecanismo antiinflamatorio de colchicina, modificada a partir de la imagen tomada de Schlesinger et al. (2020). Interés farmacológico y terapéutico de colchicina [21] IV.1.2.2.- Adhesión, movilización y reclutamiento de neutrófilos Tanto en nanoconcentraciones como en dosis usadas habitualmente en profilaxis la colchicina modula la expresión de E-selectina en la superficie de las células endoteliales eliminado la adhesividad de los neutrófilos. En concentraciones más altas disminuye la expresión de L- selectina evitando un mayor reclutamiento de estas células (Leung et al., 2015). Además, previene la migración de neutrófilos al disminuir los efectos inductores del factor activador de plaquetas y el leucotrieno-β4 en la adherencia de neutrófilos (Dasgeb et al., 2018). Según un estudio reciente la colchicina también reduce la fosforilación de tirosina, principal quinasa implicada en la activación de neutrófilos inducida por cristales (Leung et al., 2015). IV.1.2.3.- Inhibición de la producción de superóxido a partir de neutrófilos La colchicina suprime la producción de superóxido de neutrófilos, un contribuyente clave a la respuesta inflamatoria observada en la activación de estos y disminuye la entrada de calcio en los neutrófilos disminuyendo el estrés oxidativo (Leung et al., 2015). IV.1.2.4.- Inhibición del inflamasoma NALP3 y respuestas inmunitarias innatas El inflamasoma es un complejo multiproteíco que se encuentra en el citosol de varias células inmunes, especialmente macrófagos y neutrófilos. Está compuesto por un sensor, NLRP3; una proteína adaptadora o, la proteína asociada a la apoptosis que contiene un dominio de reclutamiento de caspasa (ASC), y; una proteína efectora, caspasa-1. Cuando se activa por patrones moleculares asociados a patógenos o por patrones moleculares asociados a daños desencadena la actividad de la caspasa-1, la enzima convertidora de pro-IL-1β y pro-IL-18 en sus formas activas maduras (IL-1β e IL- 18) (Libby y Everett, 2019; Bonaventura et al., 2022). Estas interleucinas pueden incentivar la secreción de otras citocinas, aumentar el reclutamiento de leucocitos y promover la inflamación. Por otro lado, como podemos observar en la Figura 8, también tienen la capacidad de estimular una variedad de células como los macrófagos, las células del músculo liso vascular y las células endoteliales para producir grandes cantidades de IL-6. Una gran cantidad de esta última citocina puede ingresar al hígado a través de la circulación sanguínea y estimular a los hepatocitos para que sinteticen Interés farmacológico y terapéutico de colchicina [22] reactivos de fase aguda, como el fibrinógeno y el inhibidor del activador del plasminógeno. También puede inducir al hígado a sintetizar un marcador de estado inflamatorio: la proteína C reactiva (Li et al., 2021). Actualmente se piensa que la activación y el ensamblaje del inflamasoma NLRP3 depende de la concentración de potasio intracelular. Cuando el ATP extracelular activa al receptor P2X7, se abren canales de potasio de forma que este sale y se produce la activación del inflamasoma (Li et al., 2021). La colchicina, por tanto, puede actuar inhibiendo la formación de poros inducida por el receptor P2X7 y P2X2 de forma que no sale potasio y se evita tanto el ensamblaje como la activación del inflamasoma, promoviendo la degradación de microtúbulos y por ende, inhibiendo de manera efectiva el ensamblaje de los complejos de inflamasoma ya que requieren de la función de transporte de estos (Li et al., 2021). Por último, este fármaco también puede actuar suprimiendo la activación de la caspasa-1 y bloqueando como consecuencia la conversión de pro-IL-1β en IL-1β activa que conduciría a una reducción de citoquinas como el factor de necrosis tumoral-α (TNF-α) e IL-6 (Slobodnick et al., 2016). Figura 8. Estimulación de macrófagos y generación de proteína C reactiva, modificada a partir de la imagen tomada de Li et al. (2021). Interés farmacológico y terapéutico de colchicina [23] IV.1.2.5.- Estimulación de la presentación de antígenos La colchicina promueve la maduración de células dendríticas para que actúen como presentadoras de antígenos. Esto ocurre en concentraciones relativamente bajas (Leung et al., 2015). IV.1.3.- Mecanismo protector cardiovascular Se ha observado que en pacientes tratados con colchicina, que padecen la Fiebre Mediterránea Familar, presentan marcadores más bajos de disfunción endotelial y riesgo cardiovascular, como la β-tromboglobulina y el volumen plaquetario medio (Leung et al., 2015). IV.1.4.- Mecanismo antifibrótico Se ha descubierto que la colchicina inhibe la actividad del factor de crecimiento transformante (TGF)-β1. Esto puede explicar el efecto beneficioso de la colchicina en otras condiciones de depósito de fibras, como la esclerodermia y la cirrosis (Sardana et al., 2020). IV.2.- Indicaciones terapéuticas de colchicina IV.2.1.- Enfermedades reumáticas IV.2.1.1 Artritis gotosa La artritis gotosa denominada comúnmente gota, es una enfermedad crónica. Es la artritis más común en el ser humano, debida a la presencia de hiperuricemia, que provoca depósitos de urato monosódico en los tejidos, lo que da lugar a artropatía, tofos, nefropatía y/o litiasis. Afecta del 0,9% al 2,5% de la población en países occidentales. Es más frecuente en personas de más edad y en varones, aunque esta diferencia entre sexos disminuye con la edad. Puede asociarse a diabetes mellitus (DM), dislipemia, hipertensión arterial (HTA), obesidad, insuficiencia cardiaca, insuficiencia renal y trasplante de órganos (Chalès et al., 2017). Actualmente en la práctica clínica se observan tres estadios de gota: brote agudo de gota, la gota intercrítica y la gota tofácea y/o artropática. El primer estadio ocurre con frecuencia en las extremidades inferiores, suele ser monoarticular e intensamente inflamatorio, la gota intercrítica es el intervalo asintomático entre episodios de ataques Interés farmacológico y terapéutico de colchicina [24] de gota aguda y la gota artropática suele aparecer tras sucesivos ataques de gota. Este último estadio se caracteriza por el depósito y formación de tofos, sinovitis crónica, erosiones y destrucción articular (Jian Low et al., 2022; Weaver et al., 2022). En un brote agudo la colchicina oral, los agentes antiinflamatorios no esteroideos (AINE) o los glucocorticoides (orales, intraarticulares o intramusculares) son la terapia de primera línea (Jian Low et al., 2022). La colchicina ha demostrado su eficacia para prevenir los brotes agudos de gota. Se suele emplear una dosis de mantenimiento de 0,5 a 0,6 mg dos veces al día; sin embargo, la evidencia reciente indica que la colchicina, 0,5 mg al día, se tolera mejor y es igualmente eficaz que 0,5 mg dos veces al día para prevenir los brotes durante el inicio de la terapia para reducir el urato (Robinson et al., 2022). En los ancianos o en caso de insuficiencia renal, se deben reducir las dosis (0,5 mg/12 h para un ClCr > 50 ml/min; 0,5 mg/día para un ClCr de 35-49; 0,5 mg cada 2-3 días para un ClCr de 10-34; debe evitarse en pacientes con un ClCr < 10, hemodializados o con una patología hepatobiliar grave) (Chalès et al., 2017). IV.2.1.2.- Osteoartritis La osteoartritis (OA) es una afección crónica dolorosa e incapacitante con una prevalencia mundial creciente debido al envejecimiento de la población y al aumento de factores de riesgo como la obesidad (Ghouri y Conaghan, 2019). El manejo de los síntomas de la OA implica estrategias farmacológicas y no farmacológicas. La analgesia sigue siendo el objetivo principal del tratamiento farmacológico para la OA sintomática. Se trata con paracetamol, medicamentos antiinflamatorios no esteroideos (AINE) tópicos y orales, medicamentos opioides y corticoesteroides. Sin embargo, los beneficios del paracetamol y los opiáceos son limitados, y los AINE y los opiáceos no son adecuados para muchos pacientes debido a su perfil de efectos secundarios (Ghouri y Conaghan, 2019). Durante mucho tiempo se ha observado la relación entre el ácido úrico y la osteoartritis, de hecho, se ha comprobado a través de varios estudios que el ácido úrico Interés farmacológico y terapéutico de colchicina [25] puede contribuir tanto al inicio como a la propagación de la degeneración del cartílago en esta enfermedad (Leung et al., 2015). Los efectos analgésicos y de alivio de los síntomas de la colchicina en la artrosis de rodilla ya se han demostrado en tres ensayos controlados aleatorizados pequeños. En los tres hubo una mejoría en los pacientes que padecían la enfermedad con el uso de colchicina junto con otros medicamentos concomitantes (Leung et al., 2015). Esto puede deberse a la capacidad del fármaco de bloquear al inflamasoma e inhibir la liberación IL- 1β cuyos niveles se correlacionan con la gravedad de la artrosis, ya que en la enfermedad se han detectado cristales de fosfato cálcico en el líquido sinovial, que activan al inflamasoma aumentando la expresión de IL-1 β (Ghouri y Conaghan, 2019). IV.2.1.3.- Enfermedad de Behçet El síndrome de Behçet es una vasculitis sistémica crónica que puede afectar la piel, las mucosas, las articulaciones, los vasos (arterias y/o venas), los ojos y el sistema nervioso y gastrointestinal. El inicio de la enfermedad se sitúa en torno a los 20-30 años y afecta a ambos sexos por igual, aunque el hombre suele tener un curso más severo (Bettiol et al., 2020). Se ha demostrado que la hiperactivación de neutrófilos está relacionada con el desarrollo de la enfermedad ya que como se ha comentado a lo largo de este trabajo, estos son una fuente importante de especies reactivas de oxígeno (ROS) que pueden inducir disfunción endotelial y la migración de células inflamatorias a través de la barrera endotelial, provocando lesiones en los tejidos. Además, estas ROS pueden alterar el proceso de fibrinólisis inducida por plasmina que llevaría a la formación de trombos. Pero los neutrófilos no solo contribuyen en la inflamación a través de ROS sino también mediante trampas extracelulares de neutrófilos (NET), estructuras de ADN que encierran histonas y proteínas antimicrobianas que son liberadas por neutrófilos proinflamatorios en diversos trastornos autoinmunes y autoinflamatorios (Bettiol et al., 2021). En esta enfermedad la colchicina es un fármaco bien conocido por su efecto protector sobre la producción de NET inducida por la muerte de neutrófilos en Interés farmacológico y terapéutico de colchicina [32] V.- DISCUSIÓN Como se ha mencionado a lo largo del trabajo, la colchicina es un alcaloide lipofílico tricíclico extraído principalmente de las semillas y bulbos de la especie Colchicum autumnale L.con gran interés en el tratamiento de la artritis gotosa y la Fiebre Mediterránea Familiar ( Zhang et al., 2022). Aunque su historia como remedio natural se remonta a 1500 a.C. no fue aprobada por la FDA hasta 2009 (Dasgeb et al., 2018). La colchicina se absorbe en el íleon y el yeyuno con una biodisponibilidad que oscila entre el 25% y el 50% y sufre una metabolización hepática por la isoenzima CYP3A4, perteneciente al sistema enzimático del citocromo P450; además, la colchicina es también sustrato del transportador de eflujo de la glicoproteína P. El 10-20% del fármaco se elimina por los riñones, por lo que se recomienda el ajuste de dosis en casos de insuficiencia renal grave. Dado que la colchicina se metaboliza a través del CYP3A4 y la glicoproteína P, se pueden producir un gran número de interacciones farmacológicas con otros medicamentos sustratos de estas enzimas como bien se puede observar en la Tabla 2 (D’Amario et al., 2021). En general, la colchicina presenta un rango terapéutico estrecho y la intoxicación por este alcaloide se puede dividir en tres fases como se describe en la Tabla 1 (Seixas et al., 2021). Actualmente la química farmacéutica está ensayando cambios estructurales en esta molécula con el fin de obtener derivados menos tóxicos y mayor eficacia farmacológica (Gracheva et al., 2020). Este fármaco está contraindicado en caso de hipersensibilidad, embarazo, insuficiencia renal o hepática grave, trastornos gastrointestinales graves, úlcera de estómago o trastornos cardiacos, alteraciones hematológicas y durante los 14 días posteriores a la utilización de inhibidores del CYP3A4 y/o de la glicoproteína P (CIMA, 2022). A pesar, de que su mecanismo de acción no se conoce del todo, este alcaloide presenta un efecto antimitótico al inhibir la polimerización de los microtúbulos, y un efecto antiinflamatorio mediado por numerosos efectos directos e indirectos sobre el Interés farmacológico y terapéutico de colchicina [33] sistema inmune tales como la inhibición de la quimiotaxis, movilización y adhesión de neutrófilos, producción de superóxido e inhibición del inflamasoma (Leung et al., 2015). Cada día, a medida que se amplía y se profundiza en la comprensión de los muchos mecanismos afectados por la acción de la colchicina, nuevas indicaciones terapéuticas van apareciendo, en el campo de la oncología, cardiología, inmunología y dermatología principalmente (Dasgeb et al., 2018). Paralelamente, se están realizando investigaciones sobre el uso de colchicina en pacientes con covid-19, sin embargo los beneficios sobre esta enfermedad aún están por demostrarse (Boyadzhieva et al., 2021). Interés farmacológico y terapéutico de colchicina [34] VI.- CONCLUSIONES 1) La Colchicina es un agente antimitótico y antiinflamatorio con estructura poco común en la naturaleza (fenetilisoquinoleína), presentando un esqueleto tricíclico con dos ciclos heptagonales y un átomo de N extracíclico. Durante décadas ha sido utilizada para el tratamiento de enfermedades reumáticas, principalmente la artritis gotosa. Su alta toxicidad celular ha impedido que se utilice como fármaco antitumoral. 2) En los últimos 50 años se prescribe para tratar brotes inflamatorios agudos en pacientes con Fiebre Mediterránea Familiar (FMF), aunque en algunos de ellos aparecen fenómenos de resistencia e intolerancia. 3) En pacientes con patologías cardíacas inflamatorias como pericarditis ha mostrado su eficacia a bajas dosis y a largo plazo a nivel hospitalario. 4) En dermatología se ha observado que muchas patologías responden a la Colchicina, como la estomatitis aftosa o el Síndrome de Sweet. También es eficaz en psoriasis difíciles de tratar como la pustular y la palmoplantar. 5) Las indicaciones terapéuticas de la Colchicina son múltiples y van avanzando a medida que se va profundizando en su mecanismo de acción, especialmente está destacando como terapia prometedora en enfermedades inflamatorias cardiovasculares. Su conocido perfil de seguridad a largo plazo y su eficacia como molécula antiinflamatoria, le convierte en un principio activo muy esperanzador para tratar pacientes con estas patologías generalmente a nivel hospitalario. Interés farmacológico y terapéutico de colchicina [35] VII.-BIBLIOGRAFÍA 1. Agencia Española del Medicamento y Productos Sanitarios. CIMA: Centro de Información Online de Medicamentos de la AEMPS. Ficha técnica Colchicina Seid[Consultado en Febrero 2022]. Disponible en: https://cima.aemps.es/cima/dochtml/ft/78947/FT_78947.html#5-propiedades- farmacol-gicas 2. Bettiol A, Becatti M, Silvestri E, Argento FR, Fini E, Mannucci A, et al. Neutrophilmediated mechanisms of damage and in-vitro protective effect of colchicine in nonvascular Behçet’s syndrome. Clin Exp Immunol 2021;206:410–21. https://doi.org/10.1111/cei.13664. 3. Bettiol A, Prisco D, Emmi G. Behçet: The syndrome. Rheumatol (United Kingdom) 2020;59:iii101–7. https://doi.org/10.1093/rheumatology/kez626. 4. 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