Pronóstico de los pacientes operados de glioblastoma tras la protocolización de la resonancia magnética cerebral post-quirúrgica precoz

TESIS DOCTORAL FACULTAD DE MEDICINA Departamento de Cirugía PRONÓSTICO DE LOS PACIENTES OPERADOS DE GLIOBLASTOMA TRAS LA PROTOCOLIZACIÓN DE LA RESONANCIA MAGNÉTICA CEREBRAL POST-QUIRÚRGICA PRECOZ PRECOZ Marta Troya Castilla 2021 TESIS DOCTORAL Marta Troya Castilla Sevilla, 2021 Directores: Dr. Francisco Javier Márquez Rivas Dr. Ariel Matías Kaen Tutor: Profesor. Pedro Infante Cossío PRONÓSTICO DE LOS PACIENTES OPERADOS DE GLIOBLASTOMA TRAS LA PROTOCOLIZACIÓN DE LA RESONANCIA MAGNÉTICA CEREBRAL POST-QUIRÚRGICA PRECOZ PRECOZ Universidad de Sevilla Departamento de Cirugía D. Francisco Javier Márquez Rivas, Profesor Asociado adscrito al Departamento de Cirugía, de la Universidad de Sevilla, HAGO CONSTAR: Que el proyecto de Tesis Doctoral titulado “ Pronóstico de los pacientes operados de glioblastoma tras la protocolización de la resonancia magnética cerebral post-quirúrgica precoz” , presentado por Dña. Marta Troya Castilla, ha sido realizado bajo su tutela y dirección y reúne los requisitos y méritos suficientes para ser presentado y defendido para optar al grado de Doctor. Lo que firmo en Sevilla a 25 de octubre de 2021. Firmado: D. Francisco Javier Márquez Rivas Director de la Tesis D. Ariel Matías Kaen, Doctor en Medicina y Cirugía y Facultativo del Servicio de Neurocirugía del Hospital Universitario Virgen del Rocío de Sevilla, HAGO CONSTAR: Que el proyecto de Tesis Doctoral titulado “ Pronóstico de los pacientes operados de glioblastoma tras la protocolización de la resonancia magnética cerebral post-quirúrgica precoz” , presentado por la Dña. Marta Troya Castilla, ha sido realizado bajo su tutela y dirección y reúne los requisitos y méritos suficientes para ser presentado y defendido para optar al grado de Doctor. Lo que firmo en Sevilla a 25 de octubre de 2021. Firmado: D. Ariel Matías Kaen Director de la Tesis Universidad de Sevilla Departamento de Cirugía D. Pedro Infante Cossío, Catedrático Vinculado adscrito al Departamento de Cirugía, de la Universidad de Sevilla, HAGO CONSTAR: Que el proyecto de Tesis Doctoral titulado “ Pronóstico de los pacientes operados de glioblastoma tras la protocolización de la resonancia magnética cerebral post-quirúrgica precoz” , presentado por Dña. Marta Troya Castilla, ha sido realizado bajo su tutela y dirección y reúne los requisitos y méritos suficientes para ser presentado y defendido para optar al grado de Doctor. Lo que firmo en Sevilla a 25 de octubre de 2021. Firmado: D. Pedro Infante Cossío Tutor de la Tesis Gracias por haber respetado siempre mis decisiones y acompañarme desde una posición reservada. A mi madre, Rosario Castilla, quiero darle las gracias por estar siempre a mi lado. Gracias por los valores humanos que nos has inculcado a través de tus acciones cotidianas. Gracias por apoyar este trabajo y confiar en mi capacidad para llevarlo a cabo. Sin tu ayuda no habría tenido el tiempo necesario para hacerlo. Gracias. A mis hermanos, José María y Javier Troya, por compartir todo conmigo. Gracias por estar siempre presentes, por cuidarme y por ayudarme cada vez que os necesito. La vida con vosotros es mucho más sencilla. A Miguel, Nacho y Sofía. Por ser mi motivación, mi alegría y mi felicidad diaria. Tengo la suerte de contar con vosotros para llevar a cabo el proyecto más enriquecedor, la familia. ABREVIATURAS MÁS EMPLEADAS 5-ALA: Ácido 5-aminolevulínico EOR: Extend of resection (% de resección tumoral) E. St: Error estándar IC 95%: Intervalo de confianza 95% QT: Quimioterapia MSS: Meses RMN: Resonancia magnética RT: Radioterapia SLE: Supervivencia libre de enfermedad SPV: Supervivencia TMZ: Temozolamida TTO: Tratamiento VR: Volumen residual RESUMEN Introducción. El glioblastoma es el tumor cerebral primario más frecuente y agresivo. La cirugía resectiva seguido de radioterapia y quimioterapia se considera el tratamiento “gold-standar”. A pesar de ello, se trata de un tumor incurable, con un 100% de recidivas y una supervivencia media de 6- 15 meses. El objetivo quirúrgico debe ser la resección completa comprobada mediante resonancia magnética cerebral post-quirúrgica. Sin embargo, no existe consenso en la literatura sobre lo que se considera resección completa y ningún estudio valora la posibilidad de reintervenir precozmente, en el mismo ingreso, a aquellos pacientes con restos tumorales en la resonancia magnética post-quirúrgica. Tras la recidiva, la mayoría de los estudios aconsejan el tratamiento con quimioterapia, reservando la re-intervención para casos seleccionados. No obstante, no especifican qué tipo de quimioterapia, ni qué casos se consideran los idóneos para la re-intervención. La baja supervivencia de los pacientes no necesariamente se acompaña de un mal estado funcional. De hecho, hasta el momento de la recidiva los pacientes suelen ser independientes. A partir de la recidiva, existe un claro empeoramiento funcional seguido de un fallecimiento prematuro. No encontramos en la literatura estudios que valoren los factores que pueden ayudar a mantener un buen estado funcional en los pacientes durante el mayor tiempo posible. Objetivos. Valorar los factores que se relacionan con una mayor supervivencia y un mejor estado funcional, con especial atención a la interpretación de la resonancia magnética de control post-quirúrgica, la re-intervención precoz de los restos tumorales, el grado de resección tumoral conseguido y el tratamiento ofrecido en las recidivas. Pacientes y métodos. Se trata de un estudio retrospectivo sobre una serie homogénea de pacientes diagnosticados de glioblastoma entre 2014 y 2017 en el servicio de neurocirugía del Hospital Universitario Virgen del Rocío de Sevilla. Los criterios de inclusión fueron: diagnostico histológico basado en la edición de 2016 de la OMS, objetivo quirúrgico de resección completa, RMN de control postquirúrgica precoz <72 horas tras la cirugía, tratamiento adyuvante con radioterapia y quimioterapia según protocolo Stupp y seguimiento mínimo de 24 meses. Estudiamos las características generales de la serie y los factores que se relacionaron con la supervivencia y el estado funcional de los pacientes desde el diagnóstico hasta el fallecimiento. Tras la recogida de datos de la historia digital de cada paciente, se obtuvieron los datos de volumetría tumoral tanto en la resonancia de diagnóstico como en la resonancia de control post-quirúrgico. La volumetría se realizó en una estación de trabajo BrainLab mediante el software BrainLab iPlan Stereotaxy. Este software permitió, mediante el delineado de la lesión en todos los cortes de la RMN, obtener el volumen en centímetros cúbicos de forma precisa. Se definió resección completa cuando la resonancia de control post-quirúrgica mostraba un volumen residual = 0 cc. Se consideró resección parcial cuando el volumen residual fue > 0 cc. Se estudió la relación entre supervivencia y el resultado quirúrgico. La definición de recidiva se basó en los criterios de la Sociedad Americana de Oncología llamados Response Assessment in Neuro-Oncology Working Group (RANO). Se estudió el tipo de tratamiento ofrecido en la recidiva y su influencia en el pronóstico. El estado funcional se valoró mediante la Escala Funcional de Karnofsky (KPS). Se consideró a los pacientes independientes cuando tenían una puntuación ≥80, parcialmente dependientes cuando la puntuación era 50-70 y dependientes cuando la puntuación era ≤40. Se realizó el análisis estadístico con la herramienta informática IBM SPSS Statistics 22. La normalidad se estudió con el test de Kolmogórov-Smirnov. El análisis univariante con los test Chi cuadrado, t-Student o Mann-Withney según la normalidad. El análisis de supervivencia se realizó con los test Kaplan-Meier y Regresión de Cox. Se consideró estadísticamente significativo una p<0,05. Resultados. Se incluyeron 58 pacientes en el estudio. La supervivencia libre de enfermedad fue de 13,4 meses de media y 6 meses de mediana. La supervivencia global media de la serie fue de 20,9 meses y 14 meses de mediana. Los pacientes mantuvieron un buen estado funcional hasta los 16,6 meses. Los factores que se relacionaron con la supervivencia global fueron: 1) Edad. A menor edad, mayor supervivencia (p=0,005). 2) Intensidad de la captación de contraste en la RMN inicial. A mayor intensidad, menor supervivencia (p=0,012). 3) Morfología de la captación de contraste en la RMN post-quirúrgica precoz. La morfología lineal fina se consideró resección completa. La morfología lineal-gruesa y nodular se consideraron resección parcial. Los pacientes con morfología lineal-fina tuvieron una supervivencia de 23,4 meses, en los pacientes con morfología lineal-gruesa fue de 12,9 y en los pacientes con morfología nodular fue de 28,5 meses (p=0,023). La mayor supervivencia en los pacientes con restos nodulares se debió a las reintervenciones precoces realizadas en esos pacientes. 4) Re-intervención precoz del resto tumoral. Tras la 1ª cirugía, 34 pacientes mostraron restos tumorales en la resonancia de control. 11 pacientes fueron re-intervenidos consiguiendo resección completa en 10 de ellos. 23 pacientes no se re-intervinieron. Los pacientes re-intervenidos tuvieron una supervivencia media de 30,3 meses y 21 meses de mediana, frente a 12,7 meses de media y 10 meses de mediana en los pacientes dados de alta con restos tumorales (p=0,002). 5) Resección completa: en el momento del alta 34 pacientes (58,6%) tenían resección completa (volumen residual = 0 cc) frente a 24 (41,37%) que tenían resección parcial. Los pacientes con resección completa tuvieron 26,4 meses de supervivencia respecto a 12,64 meses en los pacientes con resección parcial (p=0,002) 6) A mayor volumen residual, menor era la supervivencia (p=0,000). Si no es posible conseguir un volumen residual de 0 cc, al menos hay que conseguir un resto tumoral ≤ 2 cc (p0,002). 7) Motivo de la recidiva según los criterios RANO: 14 pacientes (28,6%) tuvieron aumento de más del 25% de la zona de contraste. 12 pacientes (24,5%) tuvieron aparición de una nueva lesión. 17 pacientes (34,7%) recidivaron por combinación de varios motivos. Los pacientes con nuevas lesiones tuvieron una supervivencia de 29,24 meses, los pacientes con aumento de más del 25% de la zona de contraste tuvieron una supervivencia de 18,6 meses y los pacientes que tuvieron combinación de varios motivos tuvieron una supervivencia de 12 meses (p=0,01). 8) Tratamiento de la recidiva: 25 pacientes se trataron con quimioterapia, 10 pacientes se re-intervinieron, a 9 pacientes no se les ofreció ningún tratamiento. Los pacientes que mejor supervivencia tuvieron fueron los tratados con una quimioterapia diferente a la temozolamida (30,8 meses), los pacientes re-intervenidos tuvieron 24,5 meses de supervivencia y los pacientes tratados con temozolamida tuvieron 12,59 meses de supervivencia (p=0,006). Los pacientes con recidiva por aparición de nueva lesión lo hacían, mayoritariamente, en zonas elocuentes, se trataban con una quimioterapia diferente a temozolamida, principalmente nitrosoureas, y eran los que mayor supervivencia tenían (p<0,05). Los factores que se relacionaron con el estado funcional de los pacientes fueron: 1) Resección completa. Los pacientes con resección completa fueron independientes hasta los 15,2 meses respecto a 9,3 meses en pacientes con resección parcial (p=0,032). 2) Volumen residual menor a 2 cc. Los pacientes con volumen residual ≤ 2 cc tuvieron un buen estado funcional hasta los 13,6 meses respecto a 9,9 meses en pacientes con volumen residual > 2 cc (p=0,036). 3) Tipo de quimioterapia empleada en la recidiva. La temozolamida se relacionó con un peor estado funcional (p=0,027). La re-intervención precoz no se relacionó con un mayor número de complicaciones post-quirúrgicas ni con un peor estado funcional de los pacientes (p=0,1). Conclusiones. A pesar de la corta esperanza de vida de los pacientes con glioblastoma, la resección completa con un volumen residual de 0 cc o, al menos, ≤2 cc favorecen una mayor supervivencia y buen estado funcional durante más tiempo. La morfología lineal-gruesa y nodular en la RMN de control post-quirúrgica precoz deben considerarse como resto tumoral. La re-intervención precoz es una opción terapéutica que ayuda a conseguir la resección completa sin empeorar el estado funcional de los pacientes. El tratamiento de la recidiva mediante quimioterapia tipo nitrosourea mejora el pronóstico tanto vital como funcional por encima de la cirugía y de otros quimioterápicos. 1. INTRODUCCIÓN ......................................................................................................................... 1 1.1. CLASIFICACIÓN, GLIOMAGÉNESIS Y RADIOGENÓMICA ..................................................... 1 1.1.1. Clasificación ................................................................................................................. 1 a) Gliomas difusos de bajo grado. Grado II WHO. ............................................................. 3 b) Gliomas malignos. Grados III y IV de la WHO. Glioblastoma. ....................................... 5 1.1.2. Gliomagénesis de los glioblastomas.......................................................................... 11 a) Marcadores genéticos y epigenéticos ......................................................................... 12 b) Alteraciones mesenquimales. ..................................................................................... 12 1.1.3. Radiogenómica y técnicas de resonancia magnética avanzadas .............................. 14 1.2. TRATAMIENTO DE LOS GLIOBLASTOMAS DE RECIENTE DIAGNÓSTICO ........................... 18 1.2.1. Tratamiento quirúrgico de los glioblastomas de reciente diagnóstico ..................... 18 1.2.2. Herramientas intra y postoperatorias para el control de la exéresis tumoral .......... 26 1.2.3. Tratamiento oncológico adyuvante .......................................................................... 38 1.2.4. Factores pronóstico ................................................................................................... 40 a) Edad ............................................................................................................................. 41 b) Estado funcional pre-quirúrgico (KPS) ........................................................................ 41 c) Factores genéticos ....................................................................................................... 41 d) Factores radiológicos .................................................................................................. 41 e) Factores quirúrgicos .................................................................................................... 42 f) Factores post-quirúrgicos ............................................................................................ 42 1.3. TRATAMIENTO DE LA PROGRESIÓN TUMORAL ............................................................... 42 1.3.1. Valoración de la respuesta al tratamiento ................................................................ 43 1.3.2. Tratamiento de la progresión .................................................................................... 46 a) Tratamiento médico. ................................................................................................... 46 b) Tratamiento quirúrgico. .............................................................................................. 47 c) Re-irradiación .............................................................................................................. 49 1.4. COMPLICACIONES POST-QUIRÚRGICAS Y ESTADO FUNCIONAL ..................................... 50 2. JUSTIFICACIÓN CLÍNICA ........................................................................................................... 57 3. HIPÓTESIS Y OBJETIVOS ........................................................................................................... 59 3.1. HIPÓTESIS ......................................................................................................................... 59 3.2. OBJETIVO PRINCIPAL ........................................................................................................ 59 3.3. OBJETIVOS ESPECÍFICOS ................................................................................................... 59 4. PACIENTES Y MÉTODOS .......................................................................................................... 61 4.1. PACIENTES ........................................................................................................................ 61 4.1.1. Criterios de inclusión ................................................................................................. 61 4.1.2. Criterios de exclusión ................................................................................................ 61 4.2. VARIABLES DE ESTUDIO ................................................................................................... 62 4.2.1. Variables epidemiológicas y clínicas ......................................................................... 62 4.2.2. Variables radiológicas ................................................................................................ 63 4.2.3. Variables quirúrgicas ................................................................................................. 64 4.2.4. Variables oncológicas ................................................................................................ 64 4.2.5. Variables pronósticas: funcionales y vitales ............................................................. 65 4.3. RECOGIDA DE DATOS ....................................................................................................... 65 4.3.1. Obtención de las variables ........................................................................................ 65 4.4. ANÁLISIS ESTADÍSTICO ..................................................................................................... 74 5. RESULTADOS ........................................................................................................................... 77 5.1. CARACTERÍSTICAS CLÍNICAS, RADIOLÓGICA, QUIRÚRGICAS Y PRONÓSTICAS. ................ 77 5.2. FACTORES RELACIONADOS CON LA SUPERVIVENCIA LIBRE DE ENFERMEDAD, SUPERVIVENCIA GLOBAL Y ESTADO FUNCIONAL .................................................................... 86 5.2.1. Factores que influyeron en la supervivencia............................................................. 86 a) Factores clínicos pre-quirúrgicos ................................................................................ 86 b) Factores radiológicos pre-quirúrgicos ......................................................................... 86 c) Factores quirúrgicos .................................................................................................... 88 i) Influencia de la re-intervención precoz en la SLE y SPV global ................................ 92 Ii) Influencia de la resección completa en la SLE y SPV global .................................... 96 d) Factores clínicos post-quirúrgicos ............................................................................... 99 5.2.2. Factores que influyeron en el pronóstico funcional y en las complicaciones postquirúrgicas ......................................................................................................................... 101 a) Factores relacionados con el tiempo hasta la dependencia parcial y total .............. 101 i) Factores clínicos pre-quirúrgicos ........................................................................... 101 ii) Factores radiológicos pre-quirúrgicos ................................................................... 101 iii) Factores quirúrgicos ............................................................................................. 101 iv) Factores clínicos post-quirúrgicos ........................................................................ 103 b) Factores relacionados con las complicaciones post-quirúrgicas y el estado funcional al alta. ............................................................................................................................ 103 i) Factores pre-quirúrgicos y quirúrgicos relacionados con las complicaciones ....... 103 ii) Factores pre-quirúrgicos y quirúrgicos relacionados con el estado funcional al alta (KPS) .......................................................................................................................... 103 iii) Relación entre las complicaciones post-quirúrgicas y el estado funcional al alta 105 5.3. INFLUENCIA DEL VOLUMEN RESIDUAL EN EL PRONÓSTICO .......................................... 106 5.3.1. Pronóstico vital y funcional según resto tumoral mayor o menor a 2 cc ............... 106 5.3.2. Identificación de un punto de corte en el volumen residual tumoral a partir del cual el pronóstico de nuestra serie empeoró. .......................................................................... 109 5.3.3. Comparación del valor pronóstico entre medir volumen de resto tumoral o porcentaje de resección .................................................................................................... 112 5.4. INFLUENCIA DEL TRATAMIENTO DE LAS RECIDIVAS EN EL PRONÓSTICO ...................... 113 5.4.1. Influencia en la supervivencia ................................................................................. 113 5.4.2. Influencia en el estado funcional ............................................................................ 117 5.5. ANÁLISIS MULTIVARIANTE ............................................................................................. 117 6.DISCUSIÓN .............................................................................................................................. 119 6.1. SUPERVIVENCIA LIBRE DE ENFERMEDAD Y SUPERVIVENCIA GLOBAL ........................... 119 6.1.1. Selección de pacientes ............................................................................................ 119 6.1.2. Factores no modificables pre-quirúrgicos ............................................................... 121 6.1.3. Factores modificables ............................................................................................. 124 a) Técnica quirúrgica ..................................................................................................... 125 b) RMN de control post-quirúrgica ............................................................................... 125 c) Re-intervención precoz ............................................................................................. 126 d) Resección completa .................................................................................................. 129 f) Porcentaje de resección vs volumen residual ............................................................ 134 g) Tratamiento oncológico adyuvante .......................................................................... 135 h) RMN de control ambulatoria .................................................................................... 136 6.1.4. Recidiva tumoral ..................................................................................................... 137 a) Patrón radiológico ..................................................................................................... 137 b) Tratamiento de las recidivas ..................................................................................... 137 i) Relación entre tratamiento y elocuencia de la recidiva ......................................... 138 ii) Relación entre tratamiento ofrecido y motivo de la recidiva ............................... 139 iii)Papel de la re-intervención en la recidiva ............................................................. 139 iv) Papel de la quimioterapia en la recidiva .............................................................. 141 6.1.5. Análisis multivariante .............................................................................................. 142 6.2. COMPLICACIONES POST-QUIRÚRGICAS Y ESTADO FUNCIONAL .................................... 143 6.3. LIMITACIONES Y BONDADES .......................................................................................... 148 7. CONCLUSIONES ..................................................................................................................... 153 8. REFERENCIAS ......................................................................................................................... 155 6 El glioblastoma grado IV es el tumor glial más frecuente en adultos y el más agresivo. Este comportamiento agresivo conlleva la infiltración del cerebro adyacente o la afectación a distancia y/o del hemisferio contralateral a través del cuerpo calloso (Figura 4). El glioblastoma supone el 12-16% de todos los tumores cerebrales con una incidencia de 3-4 casos nuevos por 100.000 habitantes al año. Aunque pueden aparecer a cualquier edad, típicamente aparecen entre los 45 y los 75 años con un predominio en varones. Generalmente aparecen a nivel supratentorial, aunque pueden afectar a cualquier localización del sistema nervioso central. Pueden afectar un solo lóbulo, varios lóbulos contiguos o varios lóbulos no contiguos. La clínica va a estar relacionada con la localización, siendo la cefalea, náuseas y crisis epiléptica las presentaciones más frecuentes. Radiológicamente los glioblastomas muestran un realce periférico tras la administración de contraste. No obstante, existen raras ocasiones en los que puede haber escasa o nula captación tras la administración de gadolinio (12). En la secuencia T1 sin contraste aparecen como una masa hipointensa rodeada de edema vasogénico. En la secuencia T2 y FLAIR muestran una zona de hiperintensidad correspondiente a edema e infiltración tumoral (Figura 4). Figura 1 - Glioblastoma en secuencia T1 con contraste. Captación periférica irregular con anillo necrótico central y edema perilesional hipointenso (Imágenes cedidas por el Dr. Márquez Rivas). Grado Terminología Histología Edad al diagnostico Ratio H/M Supervivencia (años) II Astrocitoma difuso Atipia nuclear 34 1,18 : 1 5 (2-12) III Astrocitoma anaplásico Atipia nuclear, mitosis 42 1,8 : 1 2 (1-5) IV Glioblastoma Atipia nuclear, mitosis, proliferación microvascular y necrosis 53 1,5: 1 1 (6-15) Tabla 2. Clasificación histológica de los astrocitomas. Características clínicas. inii 1. Introducción 7 Para la localización tumoral, Sawaya y colaboradores describieron 3 grados funcionales según estuviera el tumor en área no elocuente (grado I), cercano a área elocuente (grado II) o en área elocuente (grado III) (Tabla 3) (13). Grado Localización funcional Grado I: no elocuente Frontal o temporal polar Parieto-occipitales derechas Hemisferios cerebelosos Grado II: adyacente a zona elocuente Cercano a zona motora o sensitiva Cercano a cisura calcarina Cercano a zona del habla Cercano a tronco cerebral Grado III: zona elocuente Corteza motora o sensitiva Corteza visual Zona del lenguaje Cápsula interna, ganglios basales, tronco cerebral En 2001 Lacroix y colaboradores publicaron un estudio en el que describían de una manera objetiva características radiológicas propias de los glioblastomas en relación al efecto masa, edema y captación de contraste (14). Aunque en estudios posteriores no se ha seguido haciendo alusión a esta clasificación, nos parece adecuado comentarlo ya que, utilizando herramientas objetivas, la homogeneidad entre estudios y artículos publicados será mayor (Tabla 4). Característica Grado Efecto masa Sin efecto masa Desplazamiento de línea media <0,5cm Desplazamiento de línea media 0,5- 1 cm Desplazamiento de línea media > 1cm 0 1 2 3 Edema Sin edema Menor al volumen tumoral (de contraste) Igual al volumen tumoral (de contraste) Mayor al volumen tumoral (de contraste) 0 1 2 3 Captación de contraste Sin captación Captación baja-intermedia Captación intermedia-alta Intensidad alta (similar a la grasa) 0 1 2 3 Tabla 4: características radiológicas (Lacroix) Tabla 3: Grado tumoral según la localización funcional (Sawaya) 8 Respecto al tratamiento, el régimen más utilizado incluye la intervención quirúrgica para exéresis de la lesión o para biopsia diagnóstica seguido de radioterapia y quimioterapia (2, 15). La cirugía se considera el pilar básico e inicial en el tratamiento de los glioblastomas. Los beneficios de la exéresis tumoral incluyen: disminución de la carga tumoral, del efecto masa y de la necesidad de corticoides. Además, proporciona mayor cantidad de tejido tumoral para analizar, lo cual es muy útil dada la heterogeneidad intratumoral de estas lesiones. La radioterapia ha demostrado también ser un tratamiento eficaz administrado tras la resección quirúrgica. Además, tras la publicación en 2005 de un estudio llevado a cabo por Stupp (16), el ciclo de radioterapia consiste en la administración de 60greys a lo largo de 6 semanas junto con temozolamida. Los glioblastomas pueden ser lesiones primarias, es decir, aparecen de novo sobre un tejido cerebral sano. O pueden ser lesiones secundarias, siendo la progresión maligna de un glioma de bajo grado. Los glioblastomas primarios aparecen en edades mayores (en torno a los 65 años) y tienen un peor pronóstico. Los glioblastomas secundarios, al provenir de gliomas difusos, aparecen en edades más tempranas (en torno a los 45 años) y suelen tener un mejor pronóstico. La diferencia de pronóstico entre el primario y el secundario se debe a la presencia de diferentes mutaciones en cada uno de los tipos (5). Macroscópicamente suelen ser grandes y mal definidos. En el corte histológico macroscópico tienen una apariencia grisácea con zonas amarillentas correspondientes a la necrosis y, en ocasiones, zonas de color rojo debido a micro hemorragias intratumorales. Estas características tumorales que se visualizan ya en el corte macroscópico, dan una idea de la heterogeneidad de los glioblastomas, los cuales se han llamado clásicamente (hasta la edición de la clasificación de la WHO en 2016) glioblastoma multiforme (Figura 5) (6) . Figura 5 - Corte macroscópico de cerebro con glioblastoma. Lesión muy heterogénea, con zona de necrosis y sagrado intralesional (6). Microscópicamente es una neoplasia altamente vascularizada y pobremente diferenciada compuesta por astrocitos pleomorfos. Los núcleos pueden ser hipercromáticos, con células de diferentes formas y tamaño. Una característica típica de estos tumores es la visualización de 1. Introducción 9 células malignas infiltrando fibras de sustancia blanca de cerebro sano. Esta característica no es posible apreciarla macroscópicamente durante la resección tumoral. Debido a ello, los límites entre tejido tumoral y tejido sano son difíciles de encontrar conllevando un reto quirúrgico. Los glioblastomas siempre muestran un aumento del pleomorfismo celular con un alto índice mitótico, necrosis y proliferación microvascular. El porcentaje de Ki-67 está entorno al 15-20%, lo cual supone un alto índice de proliferación. Hay ocasiones en los que no aparece una celularidad ni un pleomorfismo tan elevado, haciendo recordar la muestra a los gliomas difusos. Es estos casos, probablemente se trate de una forma secundaria. Histológicamente existen variantes de glioblastoma diferentes a la clásica. Se tratan de los glioblastomas de células pequeñas (células con pequeño núcleo y escaso citoplasma), glioblastoma de células gigantes (grandes células con varios núcleos en su interior) y gliosarcoma (compuesto por células gliales y células sarcomatosas). Estas últimas parecen derivar de una metaplasia del componente glial. Todas estas variantes son también grado IV y tiene tratamiento y pronóstico similar a los glioblastomas clásicos (Figura 6) (2). En 2006 Philips y colaboradores publicaron un estudio sobre 3 tipos moleculares dentro de los gliomas de alto grado (WHO III y IV) (17), ejemplificando una vez más la heterogeneidad de estos tumores: proneural (PN), proliferativo (Prolif) y mesenquimal (Mes) (Tabla 5). Figura 6 - Izquierda: glioblastoma de células gigantes, poli-nucleadas. Derecha: gliosarcoma, componente glial y sarcomatoso (6). Basándonos en la clasificación de 2016 los glioblastoma se dividen en glioblastoma, IDH-mutado, glioblastoma, IDH-wildtype o glioblastoma, NOS. Al contrario de lo que sucede con los astrocitomas grado II y III, los glioblastoma IDH-mutados son sólo el 10% de los casos y suelen ser glioblastomas secundarios, evolucionados desde astrocitoma difuso, IDH-mutado. Los glioblastomas, IDH-wildtype son el 90% de los casos, son glioblastomas primarios, afectan a pacientes > de 55 años y tienen peor pronóstico. Por lo tanto, la mutación IDH es un factor pronóstico favorable. Tanto es así que se ha visto en algunos estudios que un glioblastoma, IDH- mutado puede tener mejor pronóstico que un astrocitoma anaplásico, IDH-wildtype (7). A partir 10 de la clasificación de 2021, los glioblastomas que tienen la mutación IDH pasan a llamarse astrocitomas, IDH-mutado grado 4. Los glioblastomas son sólo aquellos que no tienen la mutación IDH y que, además, pueden asociar otras mutaciones como TERT, amplificación EGFR, ganancia del cromosoma 7 y pérdida del cromosoma 10 (4) (Tabla 6). Proneural Proliferativo Mesenquimal Grado histológico Grado III WHO o grado IV (con o sin necrosis) Grado IV con necrosis Grado IV con necrosis Morfología celular Astrocitos u oligodendrocitos Astrocitos Astrocitos Evolución Tumor 1º. En la recidiva puede mantenerse o evolucionar a MES Tumor 1º. En la recidiva puede mantenerse o evolucionar a MES Tumor 1º o proveniente de las otras clases. Edad 40 años 50 años 50 años Pronóstico Supervivencia mayor Supervivencia menor Supervivencia menor Marcadores DLL3, BCAN PCNA, TOP2A VEGF, CD44 Ganancia/pérdida de Cr. Ninguna Ganancia del cr. 7 y pérdida del 10 Ganancia del cr. 7 y pérdida del 10 PTEN Intacto Pérdida PTEN Pérdida PTEN EGFR Normal Amplificación EGFR Amplificación EGFR glioblastoma, IDH-wildtype glioblastoma, IDH-mutado Precursor No identificable Astrocitoma difuso Astrocitoma anaplásico Porcentaje 90% 10% Edad media 62 años 44 años Ratio H:M 1,42 : 1 1,05 : 1 Historia de evolución 4 meses 15 meses Supervivencia media Cx + RT CX+ RT+QT 9,9 meses 15 meses 24 meses 31 meses Localización Supratentorial Preferentemente frontal Necrosis Extensa Limitada Mutación TERT 72% 26% Mutación TP53 27% 81% Mutación ATRX Excepcional 71% Amplificación EGFR 35% Excepcional Mutación PTEN 25% Excepcional Tabla 5. Resumen de los subtipos moleculares Tabla 6. Características principales de los glioblastomas según la mutación IDH 1. Introducción 11 1.1.2. Gliomagénesis de los glioblastomas La definición de gliomagénesis es la disfunción o alteración de las vías de regulación celular que hacen que se produzca una transformación compleja en el fenotipo de las células, con la consiguiente aparición de un tumor glial (2). Esta transformación supone una amplificación o sobreexpresión de oncogenes junto con una pérdida o bloqueo de expresión de genes supresores de tumores. No obstante, el mecanismo por el cual aparecen y se desarrollan los gliomas (de bajo o alto grado) continúa siendo desconocido. La primera teoría descrita defiende que estos tumores aparecen por la acumulación de alteraciones genéticas producidas en una célula glial ya diferenciada (en los astrocitos u oligodendrocitos). La división de estas células mutadas daría lugar al crecimiento y perpetuación del tumor cerebral (Figura 7). La segunda teoría, más moderna y cada vez más defendida, es que existen células madre tumorales las cuales aparecen por mutaciones en las células madre neuronales. Estas células madre tumorales tienen la capacidad de diferenciarse en cualquier estirpe celular neuronal dando lugar a células tumorales ya diferenciadas. Por otro lado, tienen la capacidad de dividirse y auto-renovarse para crear más células madre tumorales, lo cual explicaría la perpetuidad, resistencia y recidiva a pesar del tratamiento (2, 3, 6, 18, 19). Figura 7 - Teorías sobre la gliomagénesis. Izquierda: teoría mutacional. Derecha. Teoría de las células madre tumorales (2). Existen multitud de alteraciones genéticas presentes en todos los gliomas en general, y en los glioblastomas en particular. Existe una sobreexpresión de oncogenes, entre los que destacan el factor de crecimiento derivado de plaquetas y sus receptores (PDGF y PDGFR), el factor de crecimiento epidérmico y sus receptores (EGF y EGFR), Ras, alteración de la vía Akt, mTOR. Existe también una disminución o bloqueo en la expresión de los genes supresores de tumores como el p53, retinoblastoma, PTEN(2). Además de estas (y otras) alteraciones genéticas, existen también fenómenos epigenéticos (no cambian la genética, pero son capaces de alterar la expresión de enzimas y proteínas que protegen el ADN) como es la metilación de MGMT. 12 También los cambios en las células mesenquimales favorecen el crecimiento y resistencia de los tumores gliales (18). El objetivo final de todo este campo de investigación es conseguir un tratamiento dirigido contra las alteraciones genéticas que exprese cada tipo tumoral (20). A pesar de los múltiples estudios y ensayos ya publicados y los que están en vías de publicación, este objetivo queda aún lejos de nuestro alcance y nos encontramos en el punto inmediatamente anterior a él: el conocimiento de la genética para poder clasificar y pronosticar la supervivencia de los tumores gliales (tanto de bajo como de alto grado). a) Marcadores genéticos y epigenéticos La caracterización de los tumores malignos suele hacerse a través del análisis molecular y la detección de biomarcadores tumorales. Existen dos clases de marcadores: los pronósticos y los predictivos (21). Los marcadores pronóstico son los que proporcionan información sobre la historia natural de la enfermedad, independientemente del tratamiento recibido. Los marcadores predictivos son los que proporcionan información sobre el pronóstico esperado tras la realización de alguna intervención terapéutica. Un biomarcador se considera predictivo cuando la eficacia de los tratamientos es diferente para los pacientes con marcador positivo que para los pacientes con marcador negativo (20). En la tabla 7 y figura 8 describimos algunos de los marcadores más relacionados con la aparición de los glioblastomas (5, 8, 9, 12, 16, 20-26). b) Alteraciones mesenquimales. En los últimos años se está empezando a hablar en la literatura de si, además de las células tumorales propiamente dichas, existe algún otro componente que influya en la formación y pronóstico de los glioblastomas. Como describen Yoon y colaboradores en su artículo publicado en 2016 (18), los glioblastomas se forman de la interacción entre las células madre tumorales y el estroma. Las células madre mesenquimales se han aislado tanto en el cerebro sano como en los glioblastomas. De hecho, en cerebros con glioblastomas se han aislado células madre mesenquimales tumorales, sugiriendo que estas células juegan un importante papel a la hora de crear un micro-ambiente para el desarrollo y la progresión tumoral. En el estudio que llevaron a cabo demostraron una supervivencia mayor en aquellos pacientes que no tenían células madre mesenquimales tumorales: 29.5 meses frente a 15 meses en pacientes con células madre mesenquimales. Por 1. Introducción 13 lo tanto, la presencia de células madre mesenquimales tumorales se correlaciona de manera significativa con un peor pronóstico (18, 19). Biomarcador Función Tipo de marcador Efecto en el pronóstico IDH1 y 2 Producción de alfacetoglutarato en el ciclo de Krebs Pronóstico Posible predictivo Mejora pronóstico Metilación MGMT Elimina agentes alquilantes sobre el ADN Pronóstico Predictivo Mejora pronóstico. Mejor respuesta al tratamiento. EGFR / EGFRvIII Receptor de superficie celular implicado en la proliferación Posible pronóstico Posible predictivo Empeora pronóstico P53 / TP53 Supresor de tumores. Regula proliferación y apoptosis Posible pronóstico Empeora pronóstico ATRX Protege la estabilidad en el ADN Posible pronóstico Mejora pronóstico Figura 8 - Diagnóstico molecular de los gliomas basado en alteraciones genéticas. Tabla 7. Biomarcadores relacionados con los glioblastomas 14 1.1.3. Radiogenómica y técnicas de resonancia magnética avanzadas La radiogenómica es la parte de la ciencia que se encarga de investigar la relación entre los hallazgos radiológicos y el perfil genético tumoral como un sustituto no invasivo de la confirmación histológica (27). Llegar a conocer los genes que expresa un determinado tumor a través de las características radiológicas y el pronóstico asociado al mismo conllevaría un gran avance en el tratamiento de los pacientes. Como ejemplo, aquel paciente con características radiogenómicas de mal pronóstico podría ser candidato a entrar directamente en un ensayo clínico acorde a sus características genéticas (28). Desde hace unos años, se están realizando estudios que relacionan los genes tumorales con las características anatómicas en resonancia. La mayoría de los glioblastomas tienen características radiológicas comunes: captación de contraste en la periferia con bordes irregulares, área central necrótica en secuencia T1 con contraste, e hiperintensidad peri tumoral en T2 y FLAIR (correspondiente a zona de edema/infiltración tumoral). Esta última región anatómica (la hiperseñal peri tumoral) está adquiriendo cada vez más interés en la comunidad científica por su capacidad para predecir pronóstico y recidiva tumoral tras la primera línea de tratamiento, tal como comenzaron a investigar en 2012 Zinn y colaboradores (28). Aunque la captación de contraste periférico es algo común a todos los glioblastomas (con alguna excepción), este contraste puede ser más o menos intenso, más o menos grueso y más o menos regular. A menor intensidad de captación, mejor pronóstico (p=0,017) y mientras más liso es el borde, mejor pronóstico (p=0,023), tal como describen Gevaert y colaboradores (29, 30) (Tabla 8). Respecto a la localización tumoral se sabe que: los pacientes menores de 55 años suelen tener localización frontal al igual que los pacientes con IDH-mutados, los que tienen MGMT metilado y/o mutación en p53. No obstante, un 33% de los pacientes que tienen IDH-mutado tiene localización en la ínsula. La metilación MGMT se relaciona con tumores en el lado izquierdo y sin metilación en el lado derecho. De hecho, los pacientes sin metilación de MGMT y amplificación de EGFR tienen frecuentemente localización en ínsula, tálamo y lóbulo temporal derechos y se relacionan con una menor supervivencia (<12 meses). Sin embargo en la revisión de Moton y colaboradores, encontraron que la amplificación de EGFR se relaciona más con el lóbulo temporal izquierdo, que a su vez se relaciona con un mejor pronóstico por una mejor respuesta al tratamiento con radioterapia y quimioterapia (1, 31). En cuanto al tamaño tumoral y la captación de contraste: la metilación MGMT se relaciona con tamaño tumoral menor que los no metilados. IDH-mutado tiene menor volumen de captación de contraste que los IDH-wildtype, pero mayor volumen de hiperintensidad en T2 y FLAIR. Los 1. Introducción 15 glioblastomas, IDH-mutados muestran también una ratio hiperintensidad T2/volumen de contraste mayor que los IDH-wildtype (16,39 vs 5,60, p<0,01) (27) (32). La amplificación de EGFR se relaciona con volúmenes mayores (que a su vez se relaciona con peor pronóstico). Altos niveles de expresión de TP53 se relacionan con una imagen de captación muy homogénea y bordes bien definidos. La sobreexpresión de genes angiogénicos como VEGF se relaciona con volúmenes de captación e intensidad de la captación mayores (1, 12, 31) (Tabla 8). Marcador Localización Tamaño /contraste rCBV / ADC IDH-mutado Frontal Insular Menor contraste Mayor volumen T2 Borde más liso Ratio T2/contraste mayor Menor rCBV Mayor ADC MGMT metilado Frontal Izquierdo Mayor volumen en contraste y en T2 No hay estudios TP 53 y p53 Frontal Menor volumen en contraste Bordes bien definidos No hay estudios EGFR amplificado Ínsula Tálamo Temporal Derecho Mayor volumen de contraste No hay estudios A pesar de que existen ya muchas relaciones entre la genética, el tamaño, la localización y el pronóstico, no son suficientes para que los neurorradiólogos puedan ofrecer un diagnóstico sobre la agresividad, el comportamiento tumoral y la respuesta al tratamiento (31). Además, las secuencias anatómicas (T1, T2 y FLAIR) están sujetas a una gran variabilidad interobservador y a la limitación ofrecida por los propios cambios radiológicos post-tratamiento. Con el fin de superar estas limitaciones, se ha propuesto el uso de técnicas avanzadas para diagnosticar y monitorizar la respuesta al tratamiento, prediciendo el éxito o fracaso de la terapia antes de que las medidas anatómicas convencionales se vean alteradas. La perfusión es una secuencia de resonancia magnética empleada desde hace años en el diagnóstico diferencial entre gliomas de alto y de bajo grado. Sin embargo, se siguen realizando estudios para intentar sacar la máxima información posible de esta secuencia, no sólo en el diagnóstico, sino también en el seguimiento y la relación que tiene con el pronóstico del paciente. Las imágenes de perfusión dan información sobre la vascularización tumoral en términos de volumen cerebral sanguíneo relativo (rCBV). Hasta 2018, la mayoría de estudios publicados basaban los datos del rCBV obtenidos a partir de un ROI en la zona de contraste y lo comparaban con un ROI en sustancia blanca contralateral (por eso se denomina volumen cerebral sanguíneo relativo, porque es relativo al lado sano contralateral)(34). A mayor Tabla 8. Biomarcadores y su relación con hallazgos en RMN 22 Autor Año N % de Resección Supervivencia Lacroix 2001 416 ≥98% <98% 13 meses 10 meses Sanai 2011 500 100% 90-99% 80-89% 78% 16 meses 13,8 meses 12,8 meses 12,5 meses Orringer 2012 46 90-100% 80-89% <80% 81,5% de SPV en 6 meses 37,5% de SPV en 12 meses 25% de SPV en 24 meses Chaichana 2014 84 ≥95% <95% VR ≤ 2 cc VR >2 cc 86% de SPV en 6 meses 73% de SPV en 12 meses 26% de SPV en 24 meses 83% de SPV en 6 meses 49% de SPV en 12 meses 7% de SPV en 24 meses 86% de SPV en 6 meses 69% de SPV en 12 meses 26% de SPV en 24 meses 82% de SPV en 6 meses 50% de SPV en 12 meses 5% de SPV en 5 meses Award 2017 330 ≥90% 80-89% 70-79% <70% VR 0 cc VR 0-5 cc VR 5-10 cc VR 10-20 cc VR >20 cc 22,3 meses 19,7 meses 13,3 meses 10 meses 22,8 meses 19 meses 17,9 meses 12,7 meses 3,5 meses Existen dos meta-análisis publicados en 2016 sobre la relación entre la resección quirúrgica y la supervivencia (44, 45). En ambos estudios analizaban la influencia de la resección total (definida como la resección por encima del 95%), la resección subtotal (todos los pacientes en los que no se consigue una resección de al menos el 95%) y la biopsia. El primer meta-análisis realizado por Xue-Zhen y colaboradores obtuvieron unas conclusiones muy generales. Incluyeron 1618 pacientes entre los cuales: 523 fueron resecciones completas, 857 resecciones subtotales y 238 Tabla 11. Relación entre la resección y la supervivencia según diferentes autores 1. Introducción 23 biopsias. Las conclusiones que sacaron del estudio fueron que: 1) la supervivencia al año fue mayor en pacientes con resección total que subtotal (p<0,001), 2) la supervivencia al año fue mayor en pacientes con resección total que biopsia (p<0,001) 3) más del 50% de los pacientes que tuvieron resección completa experimentaron una mejoría neurológica tras la cirugía (45). El otro meta-análisis demostró que: 1) la supervivencia al año de la cirugía en las resecciones totales era del 56% comparado con el 40% en las resecciones subtotales (p<0,001), 2) la supervivencia a los dos años de la cirugía era del 25 % en el grupo de resecciones completas comparado con el 15% en el grupo de resecciones parciales (p<0,001), 3) la supervivencia al año en pacientes con resecciones subtotales era de 34% comparado con el 25% en el grupo biopsiado (p<0,001), 4) no existieron diferencias significativas en la supervivencia a los 2 años entre pacientes con resecciones subtotales y biopsias (10% frente a 7% p=0,09), 5) existieron mayores diferencias en el beneficio terapéutico entre la resección total y la subtotal que entre la resección subtotal y la biopsia (44) (Figura 11). Figura 11 - Funnel plots obtenidos directamente del meta-análisis de Brown. A) Comparación de SPV al año resección total / resección parcial. B) Comparación de SPV a los dos años resección total / parcial. C) Comparación de SPV al año resección parcial / biopsia. D) Comparación de SPV a los 2 años resección parcial / biopsia (44). Si realizamos un análisis crítico de estas publicaciones podemos decir que, aunque hemos empezado la sección defendiendo un manejo quirúrgico de “a mayor resección mejor pronóstico”, la realidad se sigue asemejando más a una visión de “todo o nada”. Salvo el estudio de Sanai en el que el punto de corte para mejorar la supervivencia es del 78%, en todos los demás están por encima del 90%. Las resecciones ≥ 90% son consideradas, en muchos artículos, resecciones totales y, en la visión quirúrgica de los neurocirujanos, también (46). Los resultados 24 del meta-análisis demuestran que existen mayores beneficios para la SPV entre una resección total y subtotal que entre una resección subtotal y una biopsia (44). Recientemente, han empezado a surgir estudios que hablan sobre las resecciones supra-totales. Se define como la resección de toda la captación de contraste + parte del tejido hiperintenso en T2 (55). Todos los glioblastomas recidivan y lo hacen, en su mayoría, en los límites de la resección quirúrgica (56). Esto apoya la teoría de que la resección más allá de los límites de captación de contraste podría mejorar aún más el pronóstico de los pacientes. En 2014, Duffau y colaboradores enviaban una nota al editor en respuesta a un artículo publicado por Chaichana cuyo título dejaba abierta la puerta a si era posible realizar resecciones más allá de la zona de captación de contraste (49, 50). Para Duffau el concepto de resección supra-total se basa en la resección tumoral hasta los límites funcionales permitidos por la región anatómica adyacente. Para ello, el empleo de monitorización neurofisiológica e incluso cirugía despierto son imprescindibles a la hora de conocer ese límite funcional (50), al igual que ocurre en los gliomas de bajo grado. El límite de la resección no vendría marcado por los datos extraídos en la RMN únicamente, sino también en los datos funcionales obtenidos durante la resección. Eyupoglu y colaboradores publicaron en Oncotarget en 2016 un estudio sobre la supervivencia en pacientes con resecciones supra-totales, la situación neurológica postquirúrgica en estos pacientes y la técnica para conseguir la resección supra-total. Para ello compararon 75 pacientes operados de forma clásica (resección de la zona de contraste) con 30 pacientes con resecciones supra-totales. Todos ellos tenían lesiones subsidiarias de ser resecadas de forma completa al no encontrarse en áreas elocuentes. La supervivencia en el grupo control fue de 14 meses comparado con los 18,5 meses entre los pacientes de resecciones supra-totales. En cuanto al estado neurológico tras la cirugía, el 80% de los pacientes del grupo control y el 90% de los pacientes con resección supra-total mantuvieron la misma situación clínica que pre-quirúrgica. El 3% de los pacientes con resecciones supra-totales tuvieron empeoramiento clínico comparado con el 11% en el grupo control (56). Michael Li y colaboradores publicaron en 2016 un estudio con 1229 pacientes. La conclusión que obtuvieron fue que, si además de resecar el 100% de la zona de contraste, se reseca al menos el 53,21% de la zona de hiperintensidad en T2, la supervivencia aumenta de 15,2 meses (en la resección del 100% del tejido de contraste) a 20,7 meses (una de las supervivencias medias más altas publicada en la literatura). En el estudio existió un 71% de pacientes con resecciones completas de la zona de contraste y un 30% de pacientes con resección completa de la zona de contraste + al menos 53,2% de la zona de hiperintensidad en T2 (55). 1. Introducción 25 Aunque los artículos mencionados son la guía del tratamiento quirúrgico de los glioblastomas, la heterogeneidad en los pacientes es una característica común a todos ellos (57). Podemos decir que: existe una gran variabilidad entre el tratamiento previamente recibido (algunos estudios incluyen pacientes ya operados previamente o ya radiados, otros solo incluyen glioblastomas de reciente diagnóstico), variabilidad en las medidas tumorales y en la definición de resección completa (algunos emplean volúmenes en 2D, otros en 3D. Para algunos autores resección completa es 100% pero para la mayoría resección completa es a partir del punto de corte que han considerado que mejora la supervivencia: 90%, 95%, 98%... aunque no lo especifican), variabilidad en la localización tumoral (algunos incluyen localizaciones elocuentes y profundas en las que la resección completa no es posible y otros únicamente los casos en los que la resección total es posible), variabilidad en el tratamiento post-cirugía (algunos dan sólo RT, otros RT y QT, otros sólo QT, algunos incluyen las re intervenciones tras la recidiva), variabilidad en el ajuste de factores de confusión (hay estudios que al realizar el análisis multivariante sí controlan factores de confusión conocidos como la edad, el Karnofsky prequirúrgico, la localización tumoral, la metilación de MGMT o mutación IDH1) (44-58). Estas limitaciones son enumeradas en la mayoría de los artículos por los propios autores o por colegas en otros estudios. Sin embargo, hay un dato ausente en alguno de estos trabajos: el número de pacientes en los que se consigue una resección total. Dado que en todos los artículos se concluye que la resección total es la que aporta mayor supervivencia, parece lógico que incluyan este dato entre sus resultados. Como mostramos en la tabla 10, sólo la mitad de los artículos especificaron qué número de pacientes tuvieron resecciones completas. En un estudio realizado en 2001 en el Hospital de Castellón, consiguieron una resección completa en el 52% de los pacientes (48). Orringer y colaboradores consiguieron un 17,4% de resecciones totales (46). En el estudio de Grabowski hablaban de un 28% de resecciones totales (51). En el estudio de Michael Li, consiguieron un 71% de resecciones totales y 30% de supra-totales (55). Y en el meta-análisis de Xue-Zhen y colaboradores existió un 32,3% de resecciones totales (45). Se trata de un porcentaje moderado de resecciones totales a pesar de saber que el factor modificable que más influyó en la supervivencia de estos pacientes fue la resección completa. Estos datos pueden ser debidos a que los estudios incluyen pacientes en los que, a priori, se sabe que la resección no será total dada la localización; y a las características infiltrativas de los glioblastomas, que hace indistinguible el tejido tumoral y el sano. El artículo de Orringer y colaboradores valoraba la concordancia que hay entre la impresión que el cirujano tiene intraoperatoriamente respecto a la resección tumoral y los datos objetivos posteriores aportados por la resonancia magnética. En quirófano, el 50% de los cirujanos tenían 26 la impresión de una resección completa. Posteriormente en RMN se demostró que sólo consiguieron resección completa en el 17,4% de los casos y el resto tuvieron un porcentaje de resección medio del 97,4%. Los cirujanos tenían la impresión quirúrgica de resección subtotal cuando el porcentaje de resección era inferior al 90%. De hecho, cuando el cirujano consideraba que la resección había sido subtotal, se confirmó con RMN en el 95,7% de los casos (46). Esta idea nos lleva a hablar, en el siguiente apartado, de las herramientas disponibles para ayudar al neurocirujano a diferenciar ambos tejidos. 1.2.2. Herramientas intra y postoperatorias para el control de la exéresis tumoral Cada vez es más común y frecuente, sobre todo en países desarrollados, la presencia de herramientas quirúrgicas que ayudan al cirujano a conseguir la resección completa, o la más completa posible. El objetivo final de la resección quirúrgica siempre es aumentar la supervivencia del paciente sin aumentar los déficits neurológicos. Se sabe que un déficit neurológico nuevo tras la cirugía se asocia a una menor supervivencia (0-8% de los pacientes vivos en 2 años, comparado con hasta un 23% en pacientes sin déficits)(47). Entre las herramientas disponibles se encuentran la navegación con imágenes de RMN pre-quirúrgicas, la RMN intra-operatoria, la fluorescencia con ácido 5-aminolevulínico (5ALA), la ecografía y la monitorización neurofisiológica. Todas ellas tienen ventajas y desventajas y la utilización de una u otra no siempre es elección del neurocirujano, sino del centro en el que se desarrolle la intervención (Tabla 12). En 2018 la Cochrane publicó un estudio en el que intentaban valorar qué técnica es la mejor para conseguir una resección lo más amplia posible y la repercusión sobre los efectos adversos y la supervivencia. Sólo encontraron 4 ensayos randomizados que valoraran técnicas intraoperatorias relacionadas con el % de resección (2 sobre la RMN intraoperatoria, 1 sobre el 5ALA y 1 sobre navegación). Concluyeron que a) la evidencia clínica para el uso de técnicas intraoperatorias con el objetivo de conseguir el máximo % de resección tumoral era baja o muy baja, b) los efectos neurológicos a corto y largo plazo eran aún desconocidos, c) no existían datos suficientes para concluir si alguna de las técnicas afecta a la supervivencia global, supervivencia libre de enfermedad o calidad de vida, d) no encontraron ningún ensayo sobre la ecografía intraoperatoria, e) no existían estudios sistemáticos sobre el coste-beneficio de las técnicas intraoperatoria y f) la RMN intra-operatoria y el 5ALA podrían tener algún beneficio sobre el % de resección, con una evidencia clínica baja/muy baja; aunque aún no se había demostrado de forma clara en ningún ensayo (59, 60). 1. Introducción 27 En contraposición a esta visión global y objetiva tenemos un artículo publicado en 2017 basado en una encuesta realizada a 310 neurocirujanos de toda Europa sobre el uso de las técnicas intra-operatorias. Las conclusiones de este artículo son a) la mayoría de los neurocirujanos consideraban que estas herramientas eran muy importantes o cruciales para la realización de la cirugía, b) el 18,6% empleaba RMN intra-operatoria (84% de los cuales la RMN eran de alto campo), el 48,9% utilizaba 5ALA, el 13% ecografía con contraste, 36% ecografía 2D, c) el 70,9% combinaba una de las técnicas anteriores con la navegación basada en imagen pre-quirúrgica, d) el 9,7% no utilizaba ninguna técnica intraoperatoria, e) para la localización tumoral y orientación consideraban a la RMN intra-operatoria como la mejor herramienta seguida muy de cerca de la ecografía, f) la RMN intra-operatoria era la técnica mejor valorada a la hora de conseguir el objetivo marcado: resección completa sin daño neurológico y g) 5ALA y ecografía eran las técnicas más disponibles en los centros (61). Técnica Ventajas Desventajas Impacto en la resección y SPV RMNi -Actualiza imágenes -Valora brainshift -Visualiza fácilmente zonas residuales de captación -Relación tumoral con área elocuente -Alto coste -Aumenta el tiempo quirúrgico -Sí. Aumenta la resección total del 30 al 60-90% de los casos -No ha demostrado aumento en la SPV 5ALA -Diferencia entre tejido tumoral y sano -Coste-efectivo -Requiere de un microscopio especial -Disminuye su utilidad en tumores cercanos a zonas elocuentes -Sí. Aumenta la resección total del 30 al 65% -No ha demostrado aumento en la SPV Ecografía -Imagen en tiempo real -Localiza tumor y su límite con cerebro sano -Evita brainshift -Bajo coste -No consume tiempo -Curva de aprendizaje -Cirujano-dependiente -Artefacto por edema en fases avanzadas de la resección -Sí. Aumenta la resección total del 30 al 37-72% -No ha demostrado aumento en la SPV RMN intra-operatoria (RMNi). Existen múltiples estudios publicados en la literatura sobre la capacidad de la RMNi para conseguir mejorar la resección quirúrgica. Muchos de estos estudios querían demostrar también el aumento de la supervivencia, pero finalmente sólo estudiaron la repercusión sobre el % de resección (y asumían que esto influía en la supervivencia). Senft y colaboradores publicaron en 2010 un estudio sobre la capacidad de la RMNi de bajo campo para mejorar la resección. De 81 pacientes, el 49,5% tuvo resto en la RMNi realizada en quirófano. En el 61% de los casos se continuó con la resección quirúrgica. Se consiguió una resección total en Tabla 12. Características generales de las técnicas intra-operatorias 28 el 67% de los casos. La supervivencia media en los pacientes con resección total fue de 14,5 meses, comparado con 8,4 meses en los pacientes sin resección total. No obstante, no estudiaron la supervivencia según se utilizara o no RMNi (Tabla 13) (66). Kuhnt y colaboradores publican su estudio sobre el impacto de la utilización de la RMNi en la supervivencia, aunque finalmente no analizan esta variable de manera directa; sino indirectamente a través de la relación entre la RMNi con la resección total y ésta con la supervivencia. Es un estudio prospectivo con 135 pacientes a los que se les hace RMNi. Inicialmente hubo un 34,8% de resecciones totales que ascendió a 42% tras continuar con la resección al hacer la RMNi. En los pacientes con resecciones subtotales no se continuó la cirugía por la proximidad tumoral a zonas elocuentes. Cuando la resección era ≥98% la supervivencia media era de 14 meses comparado con 9 meses en resecciones <98% (67). En 2014 Napolitano publica un estudio retrospectivo sobre la cirugía de los glioblastomas con o sin RMNi. De 94 pacientes, en 56 utilizaron RMNi y en 38 no la utilizaron. Se consiguió un 64% inicial de resecciones totales, pero en 15 pacientes continuaron la cirugía, tras la realización de la RMNi, llegando hasta el 73% de resecciones totales en el grupo de RMNi comparado con el 52% en el grupo sin RMNi. En este estudio sí analizan la supervivencia según utilizaran o no RMNi y no encontraron diferencias estadísticamente significativas (de hecho, el grupo sin RMNi tuvo una supervivencia media de 16,3 meses comparado con 12,2 meses en el grupo de RMNi) (68). En el estudio de Wu y colaboradores no hubo diferencias significativas en cuanto a la capacidad de resección quirúrgica: en el grupo de RMNi se obtuvo un 90,9% de resección total comparado con un 73,3% en el grupo sin RMNi, p=0,20. No analizan el impacto en la supervivencia ni de la resección total ni de la utilización de la RMNi (64). En 2018 publicaron Familiari y colaboradores una serie retrospectiva de 129 pacientes, todos operados por el mismo neurocirujano senior. 65 paciente no se operaron con RMNi y 64 pacientes sí. La resección total en el grupo sin RMNi fue de 43% comparado con 67,2% en el grupo con RMNi. La supervivencia media en el grupo sin RMNi fue de 13,3 meses comparado con 16,4 meses en el grupo con RMNi (p=0,001) (Tabla 13) (62). En las revisiones bibliográficas concluyen que la RMNi ayuda a conseguir mayor porcentaje de resecciones completas evitando el daño de las zonas elocuentes sin demostrar claramente un aumento en la supervivencia. Señalan también que la estrategia quirúrgica, cuando se dispone de RMNi, es diferente a la clásica. Inicialmente los neurocirujanos son menos agresivos en la resección, consiguiendo menores tasas de resecciones completas antes de realizar la RMNi (Tabla 13). Una vez realizada, si deciden continuar con la exéresis tumoral, pasan a una resección más agresiva para conseguir la resección total (Figura 12, 13 y 14) (63, 65, 69, 70). 1. Introducción 29 Figura 12 - Ejemplo de la distribución de quirófano con un equipo de RMN adyacente a é (61). Figura 13 - Modificación del artículo de Senft. Imágenes de RMN de bajo campo. A) RMN preoperatoria. B) RMN intra-operatoria antes de empezar la cirugía. C) RMN postoperatoria sin restos tumorales. Se aprecia bien el contraste, pero no la anatomía cerebral (66). Figura 14 - Modificada del artículo de Kuhnt. RMN de alto campo. A) RMN pre quirúrgica. B) Imagen de RMN durante la cirugía, con restos de contraste. C) RMN al finalizar la intervención sin restos de contraste. Alta calidad y definición (67). Autor N Resección completa inicial Resección completa final SPV según resección completa SPV según empleo de RMNi Senft 81 45% 67% 14,5 vs 8,4 (p<,05) No estudiada Kuhnt 135 42% 56% 14 vs 9 (p<,05) No estudiada Napolitano 94 64% 73% No estudiada 12,2 vs 16,3 (p>,05) Wu 37 32,4% 90,9% No estudiada No estudiada Familiari 129 40% 67,2% No estudiada 16,4 vs 13,3 (p<,05) Tabla 13. Impacto de la utilización de la RMNi en la resección tumoral y en la SPV 30 Fluorescencia con 5ALA (ácido 5-aminolevulínico). En 2006 Stummer y colaboradores publicaron un estudio randomizado controlado y multicéntrico fase III: el más relevante hasta la fecha sobre la eficacia del 5ALA en la resección de los glioblastomas. El objetivo de este estudio era comprobar la posibilidad de conseguir una resección completa empleando 5ALA, así como su influencia en la supervivencia libre de enfermedad y la supervivencia total. Incluyeron 129 pacientes operados con 5ALA y 122 de manera clásica. Todos los pacientes eran subsidiarios de resección completa al no tener el tumor en zona elocuente. En el grupo de 5ALA se consiguió la resección total en el 65% de los pacientes comparado con el 36% del grupo control. La supervivencia entre los pacientes con resección total fue de 17,9 meses comparado con 12,9 meses en pacientes con resecciones subtotales. La supervivencia libre de enfermedad era mayor en el grupo 5ALA cuando los pacientes tenían menos de 55 años y el KPS mayor de 80 (5,1 meses comparado con 3,6 meses, p<0,05). Sin embargo, este estudio no consiguió demostrar una diferencia significativa en la supervivencia global entre los pacientes operados con 5 ALA y sin él (18 meses comparado con 17,5 meses, p=0,9) (59, 71, 73). Existen investigaciones posteriores que han conseguido una resección completa en el 75,4% de los casos con una supervivencia libre de enfermedad de 8,1 meses (74). Un estudio de Aldave y colaboradores consiguieron demostrar un aumento de la supervivencia en el grupo de pacientes operado con 5ALA (27 meses) comparado con el grupo control (17,5 meses, p=0,015) (75) . En la revisión de la Cochrane de 2014 concluyeron que la supervivencia media en el grupo con 5ALA era de 15,2 meses comparado con 13,2 meses en pacientes operados sin 5ALA, sin diferencia estadísticamente significativa (76). En la revisión de la Cochrane de 2018 vuelven a reiterar que no se ha podido demostrar que el 5ALA aumente la supervivencia aunque sí aumenta la capacidad de resección total (Tabla 12) (59). Desde 2014 se han publicado una serie de artículos que valoran el impacto y la repercusión de la resección de toda la fluorescencia incluyendo la parte tenue (siempre y cuando no estuviera el tumor alojado en zona elocuente). Schucht y colaboradores realizaron un estudio en el que incluyeron 13 pacientes con glioblastoma en regiones no elocuentes en los que resecaban tanto la zona de rosa intenso como pálido. Hubo un 100% de resecciones totales. Además, la media de resección más allá de la zona de contraste fue de 6 mm (llegando a 10 mm en algunos casos). Esta resección más allá del rosa intenso, no se relacionó con un aumento en la tasa de complicaciones. No obstante, no estudiaron la supervivencia relacionada con esta técnica quirúrgica (77). Diez Valle y colaboradores concluyeron que resecar toda la fluorescencia se relaciona con una mayor supervivencia global (72). Uno de los artículos más relevantes sobre esta nueva opción quirúrgica es el de Eyupoglu y colaboradores. Estos neurocirujanos, para conseguir 1. Introducción 31 una resección supra-total, basan su cirugía en el empleo del 5ALA junto con la RMNi. Realizan una resección completa de la fluorescencia (intensa y tenue) y posteriormente hacen una RMNi. Si persiste tumor en la RMNi continúan con la resección hasta que no quede nada de fluorescencia y nada de tumor en la RMNi (salvo que en la resonancia se visualice mucha proximidad a zona elocuente). En los pacientes en los que se conseguía la resección supra-total la supervivencia era de 18,5 meses comparado con 14 meses en los que tenían resección completa clásica (p<,05). Sin embargo, no valoran la supervivencia relacionada con el empleo del 5ALA (56). Figura 15 - Ejemplo de cirugía guiada con 5ALA. Se aprecia la diferencia en la intensidad del rosa. A) Rosa intenso correspondiente a todo el tumor sin resecar. B) Rosa intenso en el margen posterior del tumor, se debe continuar la resección quirúrgica. C) Rosa pálido en la zona profunda y anterior, valorar continuar con la resección según la proximidad a áreas elocuentes (Imágenes cedidas por el Dr. Arráez Sánchez). Ecografía intraoperatoria. Dadas las características visco elásticas del parénquima cerebral, la señal ecográfica es capaz de visualizar las tumoraciones intra cerebrales una vez realizada la craneotomía (47). En las dos últimas décadas la ecografía ha evolucionado de manera favorable adquiriendo cada vez más calidad en la visualización de estructuras. Las sondas de alta frecuencia (7-10Mhz) tienen una alta resolución y capacidad de visualizar estructuras en superficie, disminuye la calidad de imagen en estructuras profundas. Por el contrario, las sondas de baja frecuencia (3-5Mhz) son ideales para ver estructuras en profundidad (pudiendo llegar hasta 15-30cm de profundidad con buena calidad) (78). Podemos destacar su bajo coste y la capacidad de visualizar los tumores en tiempo real (47). Es una herramienta ideal para localizar el tumor y su relación con las estructuras cerebrales adyacentes sin consumir tiempo quirúrgico. Las desventajas principales de le ecografía es que requiere de una curva de aprendizaje y que, en fases avanzadas de la resección tumoral, aumenta la dificultad para diferenciar tumor de edema cerebral (60). Clásicamente, la ecografía utilizada era la 2D o modo-B considerando tumor cuando la hiperecogenicidad es mayor a 3 mm y edema cerebral cuando es menor de 3 mm (60). Para mejorar la calidad de la imagen ofrecida por esta ecografía se ha desarrollado la ecografía 38 1.2.3. Tratamiento oncológico adyuvante En 2005 Stupp publicó en The New England Journal of Medicine un ensayo clínico en el que quería demostrar si, añadir temozolamida a la radioterapia, influía o no en la supervivencia de estos pacientes. Desde la publicación de este artículo, el tratamiento estándar en los pacientes con glioblastoma de reciente diagnóstico pasó a ser cirugía lo más ampliamente resectiva + radioterapia + quimioterapia con temozolamida (16). El esquema de tratamiento era el siguiente: administración de 60 Greys (Gy) fraccionados en 2 Gy diarios, 5 días a la semana (de lunes a viernes) durante 6 semanas. La radiación se administraba en el lecho tumoral con 2-3cm de margen. Entre los pacientes que se administró temozolamida (TMZ) se siguió el mismo esquema de radioterapia, pero se añadió también TMZ concomitante a una dosis de 75 mg/ kg al día, 7 días a la semana, desde el inicio de la radioterapia hasta su fin (pero sin sobrepasar los 49 días de tratamiento). Esto se seguía de un descanso de 4 semanas y se continúa con 6 ciclos de 28 días de TMZ de mantenimiento a una dosis de 150-200 mg/ kg durante 5 días. El objetivo principal del estudio era valorar la supervivencia en cada uno de los grupos. Los objetivos secundarios eran valorar la supervivencia libre de enfermedad, la seguridad y la calidad de vida. El resultado del estudio fue un 33% de incremento en la supervivencia (Hazard ratio para la variable muerte de 0,75) con una potencia del 80% y una significación de 0,05 entre los pacientes a los que se les administraba radioterapia + TMZ. Estos datos expresados en meses suponen un beneficio en la supervivencia de 2,5 meses de media en este grupo de pacientes respecto a los que recibían radioterapia sola. El porcentaje de pacientes vivos a los 2 años en el grupo de RT+TMZ fue de 26,5% comparado con el 10,4% del grupo control. La supervivencia libre de enfermedad media en el grupo control fue de 5 meses comparado con 6,9 meses en el grupo de RT+TMZ (16). Posteriormente, en 2009, Stupp publicó en el Lancet los resultados de estos pacientes a 5 años de seguimiento mostrando los siguientes resultados: la supervivencia a 2, 3, 4 y 5 años en el grupo control era de 10,9%, 4,4%, 3% y 1,9% respectivamente; comparado con el 27,2%, 16%, 12,1% y 9,8% en el grupo de tratamiento combinado (90). Estos resultados han hecho que el esquema de tratamiento arriba mencionado siga siendo a día de hoy el estándar para esta patología y sea conocido coloquialmente como protocolo Stupp. En 2014, se publicó una revisión sistemática de la literatura para revalorar si debíamos seguir considerando la RT+TMZ concomitante y de mantenimiento como el tratamiento idóneo tras la resección quirúrgica. Todos los estudios incluidos en la revisión eran estudios prospectivos con el objetivo principal de valorar supervivencia global. Se incluyeron 7 estudios en la revisión y demostraron que, efectivamente, el tratamiento combinado ofrecía una mayor supervivencia global que la radioterapia sola: supervivencia de 9,4-19 meses en el grupo de tratamiento 1. Introducción 39 combinado comparado con 7,3-17,1 meses en el grupo de radioterapia sola. Por lo tanto, esta revisión sistemática confirmó los resultados ya demostrados por Stupp en 2005 y en 2009 (91). Hay multitud de investigaciones que intentan buscar si existen otras alternativas en los fármacos de primera línea que ayuden a seguir aumentando la supervivencia. Uno de los ensayos más relevantes es el publicado en 2014 en The New England llevado a cabo por la clínica MAD Handerson de Texas. Se trataba de un ensayo clínico randomizado, doble ciego, controlado con placebo para valorar si añadir bevacizumab (BVZ) al tratamiento estándar de RT+TMZ aumentaba o no la supervivencia. El BVZ es un quimioterápico empleado como tratamiento de la recidiva con unos resultados en la supervivencia aún en debate. Un brazo de tratamiento consistía en el protocolo Stupp. El otro brazo consistía en añadir BVZ a la 4º semana del tratamiento con RT y hasta el ciclo 12 del tratamiento de mantenimiento con TMZ. El estudio incluyó 637 pacientes aleatorizados en los dos grupos. Los resultados desvelaron que no existía diferencia significativa en la supervivencia entre los dos grupos: 15,7 meses en el grupo de estudio VS 16,1 meses en el grupo control. Por todo ello, este ensayo clínico descartó el uso de BVZ como tratamiento de primera línea en pacientes con glioblastoma (26). El Dr. Weller y colaboradores publicaron en 2017 los resultados en fase III de un ensayo clínico sobre Rindopepimut. El objetivo era valorar si la aplicación de la vacuna Rindopepimut (también llamada CDX-110) en pacientes con la mutación EGFRvIII como terapia de primera línea añadida al tratamiento estándar aumentaba o no la supervivencia en estos pacientes. El estudio se realizó entre 2012 y 2015 con 745 pacientes con la mutación EGFRvIII. 371 recibieron tratamiento estándar + vacuna, 374 pacientes sólo el tratamiento estándar. El resultado demostró que no había diferencias significativas en la supervivencia entre ambos grupos: 20,1 meses en el grupo de tratamiento VS 20 meses en el grupo control (24, 25). En 2017 y 2021 el Dr. Weller y su grupo publicaron también en el Lancet Oncology la guía EANO (European Association for Neuro-Oncology) en la que realizaron un resumen de las recomendaciones que existen a día de hoy en el tratamiento de los pacientes con glioblastomas. Uno de los aspectos más relevantes es la diferenciación en el tratamiento según la edad de los pacientes sea por encima o no de los 70 años. Para los pacientes menores de 70 años el tratamiento estándar es el protocolo Stupp. Las variaciones aparecen para los pacientes ancianos. En los pacientes mayores de 70 años que por la condición física no sean candidatos a tratamiento estándar serán tratados con RT hipofraccionada + TMZ si tienen la metilación de MGMT o RT hipofraccionada sola si no tienen la metilación MGMT (8, 92) (Figura 23). 40 Existe un estudio actualmente en desarrollo que pretende valorar la implicación en la supervivencia de la radiocirugía sobre los restos tumorales. Para ello, están llevando a cabo actualmente en Alemania un estudio prospectivo, unicéntrico de brazo único basado en la administración de 1 dosis única de 15 Gy a las 24-72 horas de la cirugía mediante radiocirugía aplicado sobre los restos tumorales. Posteriormente se aplicaría el tratamiento estándar de RT+TMZ. El objetivo principal es valorar la supervivencia, así como los síntomas relacionados con la exposición a la radiación. Los resultados de este estudio aún están por llegar (93) pero podría suponer un cambio en el manejo de estos pacientes. Figura 23 - Tratamiento adyuvante en el glioblastoma. 1.2.4. Factores pronóstico Existen factores que por sí mismos pueden influir en el pronóstico de los pacientes y favorecer una supervivencia más larga. Salvo los relacionados con el tratamiento, el resto son factores no modificables. A pesar de ser factores sobre los que no podemos interferir, es útil conocerlos para saber qué pacientes tendrán más probabilidades de sobrevivir más tiempo y, por tanto, individualizar las decisiones terapéuticas en cada caso según las características propias de cada paciente. Los factores aquí presentados son aquellos que, en los análisis multivariantes de los estudios, son significativos. 1. Introducción 41 a) Edad Todos los artículos en los que valoran la edad como factor pronóstico, la relación es estadísticamente significativa. La mayoría de los estudios establecen el punto de corte en 65 años, indicando que los pacientes mayores de 65 años tienen peor pronóstico. Otra de las conclusiones comunes es que mientras más joven, mayor supervivencia. En la guía publicada en 2021 por la EANO toman como factor de buen pronóstico la edad por debajo de 70 años (92). b) Estado funcional pre-quirúrgico (KPS) Los artículos que valoran el estado funcional del paciente indican que una buena puntuación de Karnofsky al ingreso se relacionaba con un mejor pronóstico. En la guía publicada por la EANO establecen el punto de corte para buen pronóstico en una puntuación KPS por encima de 70 años (92). c) Factores genéticos La mutación de IDH se relaciona con una mayor supervivencia. Sin embargo, se encuentra únicamente en un 5% de los glioblastomas primarios. La metilación MGMT también se relaciona con mayor supervivencia debido a que estos pacientes responden mejor a la temozolamida. Las mutaciones genéticas relacionadas con un peor pronóstico son: TERT, la cual está en un 50-80% de los glioblastomas primarios y EGFR que está en un 60% de los glioblastomas primarios (18, 58). En un estudio que valoró las características de los pacientes con una supervivencia mayor a 30 meses obtuvieron que el 75% de los mismos tenía la metilación MGMT y la mutación IDH1, comparado con el 40% en los pacientes con supervivencia menor a 30 meses (11). d) Factores radiológicos Existe relación entre la mutación IDH1 y una menor intensidad en la captación de contraste en la RMN pre-quirúrgica lo cual supone una supervivencia de 18,5 meses (p=0,024) (32). El valor de perfusión también se relaciona con la supervivencia. En un estudio publicado en 2008 hallaron que los pacientes con valores de rCBV menores a 2,3 tenían una supervivencia a los 2 años del 67% mientras que cuando el valor de rCBV es mayor a 2,3 la supervivencia a los 2 años es solo del 9% (27, 34). En el artículo de Carles Majós y colaboradores sobre la relación entre los hallazgos en RMN post-quirúrgica y supervivencia encontraron que el patrón de captación era estadísticamente significativo. Los pacientes sin captación o con captación lineal fina tenían mayor supervivencia (20,3 meses) que los que tenían captación lineal gruesa (14,4 meses) o nodular (10,6 meses) (p=0,0001). Proponen agrupar en dos la interpretación de la captación en las resonancias: sin captación/lineal fina (considerada resección completa) y captación lineal 42 gruesa/nodular (considerada resección subtotal). Cuando se dividen en dos, la supervivencia en los pacientes del primero grupo la supervivencia fue de 20,3 meses comparado con 12,36 meses en los pacientes del segundo grupo (p<0,05) (86). En cuanto al volumen residual que vemos en las resonancias de control la supervivencia es mayor en aquellos en los que no hay captación o que la captación tiene un volumen residual menor a 2 cc o 5 cc según las series (49, 51). e) Factores quirúrgicos La resección completa del tumor se relaciona con una mayor supervivencia. Las conclusiones y directrices que marcan las guías y las revisiones sistemáticas son que: mientras mayor sea la resección mayor es la supervivencia. El objetivo debe ser siempre la resección del 100% de la zona de contraste o, al menos, del 95% o del 98% de la misma o tener un resto tumoral de 2 cc o de 5 cc como máximo (43-45, 58). f) Factores post-quirúrgicos A día de hoy se considera la radioterapia y la temozolamida (única quimioterapia para 1º línea) como pieza clave en el tratamiento. Los pacientes con la metilación de MGMT tendrán, además, mejor pronóstico por ser mejores respondedores a la temozolamida (43, 94). 1.3. TRATAMIENTO DE LA PROGRESIÓN TUMORAL A diferencia de los glioblastomas de reciente diagnóstico el tratamiento para la progresión tumoral no está bien definido en la literatura (43, 95, 96). Igualmente, tampoco existe un consenso sobre la terminología a emplear. Existen muchas maneras en la literatura de describir la progresión o recurrencia. Para algunos autores son términos intercambiables, para otros no: “regrowth” o re-crecimiento es la aparición de nuevo contraste en la zona del lecho y “recurrence” o recurrencia sería la aparición de una nueva lesión a distancia. En una revisión publicada en 2018 en Journal of Neuro-Oncology (97) concluyeron que no existe uniformidad a la hora de definir qué se considera progresión. La definición más constante (aunque no en el 100% de los casos) de “progresión local” es progresión en la zona del tumor original o en el margen de la resección. La siguiente definición más frecuente es la progresión dentro de los 2 cm alrededor de la primera lesión. Los autores de esta revisión resaltan la ausencia en la mayoría de los artículos de una definición sobre lo que consideran progresión e invitan a que los siguientes artículos publicados la incluyan (97). En una revisión de 2020 de la librería Cochrane sobre el tratamiento de las recidivas, consideraron sinónimos los términos de progresión, recidiva, recaída, recurrencia, etc. (96). 1. Introducción 43 1.3.1. Valoración de la respuesta al tratamiento En 1990 MacDonald publicó unos criterios para valorar la respuesta al tratamiento. Estos criterios estaban basados en los hallazgos en la TAC con contraste y en la medida bidimensional de la zona de contraste tumoral. Cuando apareció la RMN, los criterios se extrapolaron para emplear la RMN en vez de la TAC con contraste (98). Las limitaciones de estos criterios eran la dificultad para medir tumores con formas irregulares, la variabilidad interobservador y la ausencia de valoración de la zona que no capta contraste. Existen algunos escenarios en los que la zona de contraste pueda disminuir sin que eso suponga una buena respuesta al tratamiento. Por ejemplo, cambios en las dosis de corticoides y, sobre todo, administración de agentes antiangiogénicos (Bevacizumab). Por el contrario, también puede aumentar la zona de contraste sin que suponga una progresión de la enfermedad. Por ejemplo, la radionecrosis o la respuesta inicial a la radioterapia. Tal como explica el grupo de Neuro-Oncología de la Sociedad Americana de Oncología, existe una situación concreta, la pseudoprogresión, en la que los criterios de MacDonald quedaron obsoletos (99). Entre un 20 y un 30% de los pacientes que se tratan con radioterapia, muestran en la primera RMN de control un aumento del contraste que posteriormente disminuye sin hacer cambios en el tratamiento. Este fenómeno puede deberse al aumento de la permeabilidad vascular tras la RT que hace que, transicionalmente, la captación de contraste sea mayor. Esto implica una dificultad a la hora de interpretar la respuesta a la radioterapia los primeros meses tras su finalización. Para evitar diagnosticar de progresión a una pseudoprogresión, o viceversa, dentro de las primeras 12 semanas de finalización de la radioterapia, cuando la pseudoprogresión es más prevalente, la progresión solo puede determinarse si la mayoría de la zona de contraste está fuera del campo de radiación o si hay confirmación histológica de tejido tumoral. Otra limitación de los criterios de MacDonald es que no considera la zona tumoral que no capta contraste como criterio de diagnóstico. Se sabe que, alrededor del área de captación, existe una zona que no capta contraste considerada tumor. La dificultad de su valoración radica en que el edema peri tumoral o la inflamación postradioterapia producen cambios en esa zona siendo indistinguible la zona tumoral de la inflamatoria. Esa región es valorada en RMN en las secuencias T2 y FLAIR como una zona de hiperintensidad. Con el empleo de agentes anti-angiogénicos (que disminuyen la zona de contraste) puede aumentar la zona de hiperintensidad debido a un aumento del volumen tumoral. Por tanto, la valoración de la secuencia T2 y FAIR es complementaria a las secuencias T1. Sin embargo, la cuantificación del aumento en la señal T2 / FLAIR puede ser difícil y debe diferenciarse de otras causas de aumento de la señal T2 o FLAIR, como los efectos de radiación, 44 disminución de la dosis de corticosteroides, desmielinización, lesión isquémica, infección, convulsiones, cambios postoperatorios u otros efectos del tratamiento, antes de tomar una determinación de enfermedad progresiva. Los cambios en la señal T2 / FLAIR que sugieren tumor infiltrante incluyen efecto de masa y ubicación fuera del campo de radiación. Aunque sería ideal poder tener una herramienta de medida objetiva para cuantificar el aumento de la intensidad de señal FLAIR, no es posible actualmente por la limitación tecnológica. Para valorar si hay aumento de la hiperintensidad en FLAIR hacen falta al menos 2 RMNs de control. Si se confirma un aumento en la señal al valorar de forma retrospectiva las imágenes, la progresión se considerará a partir de la primera RMN en la que hubo aumento. Generalmente el aumento de la zona de hiperintensidad va ligado a un deterioro clínico, lo cual ayuda a diagnosticar de progresión. Debido a todas estas limitaciones, el grupo de Neuro-Oncología de la Sociedad Americana Oncológica, publicó en 2010 un artículo en el que proponían nuevos criterios para valorar la respuesta al tratamiento. Son los llamado criterios RANO (Response Assessment in Neuro- Oncology Working Group) (99) (Tabla 14): A) Lo primero que definieron desde este grupo fueron los términos de enfermedad medible y no medible. La enfermedad medible se define como una lesión que capta contraste bidimensional con márgenes claramente visibles en TAC o RMN con dos diámetros perpendiculares de al menos 10 mm visibles en al menos 2 cortes axiales seguidos (cortes finos). La enfermedad no medible se define como una lesión con márgenes no definidos o menos de 10 mm de grosor. Las lesiones en la zona de quiste o cavidad quirúrgicas suponen un reto para la medición y debe darse como lesión no medible a menos que exista una lesión nodular que en alguna de las direcciones mida al menos 10mm. B) Pseudo-progresión: entre un 20-30% de los pacientes desarrollan pseudoprogresión, sobre todo los 3 primeros meses tras completar la radioterapia. Dada la dificultad de valorar si el aumento de contraste se debe a pseudoprogresión o progresión real, proponen no valorar las RMN dentro de los 3 primeros meses tras el tratamiento salvo que el aumento del contraste se encontrase fuera de los márgenes de radiación. C) Definición de respuesta radiológica: la respuesta radiológica se basa en la comparación con la RMN pre-tratamiento. Si hay dudas de si es enfermedad estable o progresión, se permite continuar con el mismo tratamiento y hacer un nuevo control en 4 semanas. Si a las 4 semanas se confirma crecimiento, entonces la fecha de crecimiento es la de la primera RMN en la que se sospechó (Tabla 14). Cuando se valora una RMN de control los escenarios posibles son los siguientes: 1. Introducción 45 a. Respuesta completa: requiere la presencia de TODOS estos criterios: desaparición de toda la zona de contraste (tanto la medible como la no medible) durante al menos 4 semanas, no lesiones nuevas, estabilidad o mejoría del T2/FLAIR, sin tratamiento corticoideo o sólo el de sustitución y existir estabilidad o mejoría clínica. b. Respuesta parcial: requiere la presencia de TODOS estos criterios: disminución de más del 50% de la suma de los productos perpendiculares de las lesiones medibles durante al menos 4 semanas, no aumento de la enfermedad no medible, no nuevas lesiones, estabilidad o mejoría de la zona T2/FLAIR con la misma dosis de corticoides o menos comparado con la basal y mejoría o estabilidad clínica. c. Enfermedad estable: se considera enfermedad estable cuando no cumple criterios de respuesta completa, respuesta parcial, ni progresión, y requiere también lo siguiente: estabilidad de T2/FLAIR con la misma dosis o menor de corticoides. d. Progresión: requiere la presencia de ALGUNO de estos criterios: aumento de más del 25% de la suma de los productos perpendiculares de contraste comparado con la RMN basal, aumento de la zona de T2/FLAIR con dosis de corticoides estables o incrementadas, aparición de cualquier nueva lesión, clara progresión de la enfermedad no medible, empeoramiento clínico claro no atribuible a otra causa que a una progresión tumoral. D) Deterioro clínico: El deterioro clínico se mide según escala de Karnofsky: KPS de 100-90 hasta 70, o disminución de 20 puntos con un KPS basal de 80 o menos, o disminución cualquiera con un KPS basal de 50 o menos, mantenido, al menos, 7 días. E) Volumetría: Desde RANO consideran que aún no existen suficientes estudios ni medios que hagan sustituir la volumetría a la medida bidimensional para valorar la respuesta radiológica. No obstante, en el futuro, con la mejora de la tecnología podría incorporarse como medida de respuesta radiológica. Igualmente, otras técnicas en RMN como la difusión o la perfusión pueden ayudar a discernir entre tumor o no tumor sobre todo en las zonas de T2/FLAIR. Aunque eso a día de hoy tampoco se contempla en los criterios. Estos criterios RANO fueron inicialmente diseñados para emplearlos en los ensayos clínicos. Sin embargo, debido a la facilidad de uso comparado con otros criterios, son muchos los autores que proponen que se emplee en la práctica habitual. La revisión sistemática publicada en 2018 por Paper y colaboradores en la revista Journal of Neuro-Oncology hace hincapié en la importancia de la utilización de esta escala y resalta que tras su publicación, únicamente 1/3 de los estudios la han empleado (97). 46 RESPUESTA COMPLETA RESPUESTA PARCIAL ENFERMEDAD ESTABLE PROGRESIÓN CAPTACIÓN CONTRASTE No hay Reducción ≥50% Reducción 25-50% Aumento ≥25% T2/FLAIR Estable/disminuye Estable/disminuye Estable/disminuye Aumento LESIÓN NUEVA No No No Sí CORTICOIDES No Estable o reducidos Estable o reducidos No se valora CLÍNICA Estable o mejor Estable o mejor Estable o mejor Deterioro CONDICIONES TODAS TODAS TODAS ALGUNA 1.3.2. Tratamiento de la progresión A pesar de que todos los pacientes con glioblastoma presentan recidiva de la enfermedad, no existe un tratamiento estandarizado y todas las opciones han demostrado una eficacia limitada. El tratamiento médico es el más utilizado, reservando la re-intervención y/o la re-irradiación para casos seleccionados. Desde el Grupo Español de Investigación en Neuro-Oncología y la Sociedad Española de Neurocirugía proponen el siguiente esquema de tratamiento cuando aparece la recidiva (43, 94). a) Tratamiento médico. Las opciones del tratamiento médico incluyen: a. Incluir al paciente en ensayo clínico. Sería la primera opción en caso de que sea posible. b. Tratar con TMZ 150 mg/ m2/día x 5 días /28 días. Esto debe considerarse sobre todo cuando hay un intervalo desde el fin del tratamiento previo de 4-6 meses o nunca se ha puesto TMZ. Una alternativa es 50 mg/ m2 en dosis continua. c. Ofrecer un tratamiento con nitrosoureas como fotemustina, lomustina, carmustina o PCV. d. Tratar con bevacizumab 5-10 mg/ kg cada 2 semanas. En monoterapia o asociado a nitrosoureas. Este tratamiento puede ser especialmente útil en casos de tumor sintomático voluminoso con efecto masa. e. Sales de platino para los pacientes resistentes a TMZ y sin posibilidad de ensayo clínico. En la revisión de la Cochrane publicada en 2020 incluyeron 42 artículos (34 randomizados y 8 no randomizados) que involucraron a 5236 pacientes (96). Los tratamientos posibles fueron quimioterapia, re-intervención, re-irradiación y técnicas novedosas utilizados solos o en combinación. La lomustina (llamado LOM o CCNU) fue el principal comparador en los estudios y Tabla 14. Criterios RANO de respuesta al tratamiento 1. Introducción 47 se utilizó como el tratamiento de referencia. No se encontró ningún tratamiento que fuera mejor que LOM. Se compararon con las siguientes opciones: a) bevacizumab + lomustina, b) bevacizumab en monoterapia, c) regorafenib, d) TMZ más Depatux-M, e) fotemustina y f) bevacizumab + irinotecan. Estas recomendaciones coinciden también con las señaladas en 2016 en una actualización realizada por la Universidad de Zurich al respecto del tema. Concluyeron que las nitrosoureas como la lomustina sigue siendo el fármaco más recomendado en segunda línea. No puede demostrarse que bevacizumab en monoterapia ni en combinación con lomustina aumente la supervivencia (95). No obstante, es un fármaco que se recomienda en situaciones en las que el tumor ejerce efecto masa sobre el parénquima con el consecuente empeoramiento del estado clínico de paciente (40, 43, 90, 95). b) Tratamiento quirúrgico. En todas las guías y revisiones se recomienda el tratamiento quirúrgico sólo en casos seleccionados (43, 45, 94-96, 100). La selección de pacientes y el objetivo de la cirugía se plantean como los puntos más complejos en la decisión. Como resumen, la mayoría de las guías concluyen que la re-intervención está indicada en pacientes jóvenes, con lesiones locales en zonas no elocuentes y con un Karnofsky bueno. Sin embargo, no establecen edad concreta a partir de la cual se aconseja la cirugía, ni tamaño tumoral, ni puntuación de Karnofsky. En cuanto al objetivo quirúrgico, las revisiones apuntan a que hay que conseguir una resección completa para mejorar el pronóstico. En 4 de los 28 artículos incluidos en una revisión de 2016, la cirugía empeoraba el pronóstico de los pacientes (101). Además, prácticamente ninguna de las revisiones bibliográficas publicadas valoraba el impacto del grado de resección en la supervivencia, siendo necesario recurrir a estudios unicéntricos y retrospectivos para encontrar dicha información. En 2012, Orin Bloch y colaboradores publicaron un artículo sobre el impacto del grado de resección en las recidivas (102). En este trabajo consideran resección total cuando el grado de resección es mayor al 95% y subtotal cuando es menor al 95%. Valoraron la supervivencia de la serie desde el diagnóstico hasta el fallecimiento considerando el grado de resección tanto en la primera cirugía como en la recidiva. Concluyeron que: a) la resección completa aumenta la supervivencia, b) si en la primera cirugía haces una resección completa, el grado de resección en la segunda cirugía no influye en la supervivencia (similar supervivencia si haces resección completa (20 meses) o parcial (18 meses) en la segunda cirugía), c) si en la primera cirugía haces resección parcial, es necesario hacer una resección completa en la segunda cirugía para que la supervivencia 54 publicaron otra revisión en la que incluyeron exclusivamente estudios que valorasen la calidad de vida antes y después de la cirugía, y excluyeron los que valoraban a los pacientes tras la radioterapia/quimioterapia. Del total de 902 pacientes incluidos inicialmente en la revisión, sólo 211 cumplieron todos los requisitos. De los 211 casos con glioblastoma, se reportaron alteraciones cognitivas en un alto porcentaje de pacientes (60-85%) principalmente a expensas de una alteración de memoria, lenguaje, velocidad de pensamiento y ejecución de funciones (110). En 2017 Flech y colaboradores publicaron los resultados obtenidos en un estudio prospectivo realizado en Viena. En este estudio incluyeron 42 pacientes diagnosticados de glioma que iban a recibir tratamiento. Se valoraba el estado cada 3 meses y hasta los 16 meses tras el diagnóstico. Las escalas que emplearon fue la EORTC QLQ-C30 y la BN20. Los 42 pacientes hicieron la primera encuesta en una media de 36 días desde el diagnóstico. Desde la primera hasta la 6ª evaluación (18 meses) el 84% de los pacientes habían abandonado el estudio. Las causas principales fueron empeoramiento clínico, rechazo y pérdida de seguimiento. Debido a la escasez de pacientes más allá de la tercera evaluación, los datos se obtuvieron de la 1ª, 2ª y 3ª entrevista. 23 pacientes habían recidivado para la 3ª entrevista y mostraban un claro empeoramiento cognitivo. De hecho, la conclusión de este estudio fue clara: los pacientes mantienen una puntuación similar en los test hasta la recurrencia. La mayoría de los pacientes refirieron, de forma subjetiva, tener una buena calidad de vida (111). Todos los estudios mencionados pretendieron estudiar la calidad de vida. Las escalas de calidad de vida son largas y difíciles de realizar en pacientes con tumores cerebrales. Existe una escala funcional sencilla de utilizar, la Escala Funcional de Karnofsky. Esta escala no valora todos los ítems de la calidad de vida, se centra en las capacidades funcionales de los pacientes para valorar si son dependientes, parcialmente dependientes o independientes. Aunque es menos completa que las escalas de calidad de vida, es más sencilla y más asequible. Permite saber el estado general del paciente en cada momento del proceso sin la colaboración activa del mismo. Esto supone una mayor probabilidad de obtener resultados en los estudios. En 2018, Raju y colaboradores publicaron un interesante artículo a cerca de la perspectiva de estos pacientes sobre la muerte. Hablar de la muerte con una persona terminal o intentar saber sobre la experiencia que tiene la familia sobre la muerte siempre ha sido un tema tabú. Cada persona tiene una actitud diferente sobre la muerte que depende de muchos factores como edad, género, cultura o la patología. En este estudio quisieron explorar cómo los pacientes con glioblastoma abordaban el tema de la muerte. Incluyeron pacientes que voluntariamente querían formar parte de las entrevistas. Tenían entre 18 y 60 años, sin déficits cognitivos. Hacían entrevistas personales sobre cómo vivían el proceso de la enfermedad en general y de la muerte 1. Introducción 55 en particular. Tenían una duración de unos 45-60 minutos. Mostraron los resultados de las entrevistas a 31 pacientes que se enfrentaban a preguntas sobre diferentes temas (112): 1. Comprensión de la enfermedad. En términos generales los pacientes tenían un escaso conocimiento sobre su patología: causa, consecuencia, tratamiento, pronóstico…pero expresan su deseo de conocer todo lo relativo al glioblastoma. 2. Visión personal de la muerte. Al hablar de la muerte la mayoría de los pacientes tenía dificultades. Se ponían tristes, se callaban… Algunos estaban preocupados, tenían ansiedad, nervios. Otros pensaban que la muerte era inevitable. Otros consideraban que la muerte generaba una crisis financiera y una carga en la familia. 3. Sobrellevar los miedos a la muerte. Cuando pensaban en su enfermedad les venía la idea de la muerte. Utilizaban la oración, rodearse de familia y amigos. Satisfacer los deseos del día a día ayudaban a sobrellevar la muerte y los pensamientos agonizantes. No les gustaban ser tratados como personas enfermas. 4. Necesidad de preparase para la muerte: los pacientes expresaron su deseo de conocer cuándo se encontrarían cerca de la muerte. Saber identificar los signos de una muerte temprana. El artículo recoge una de las frases de un paciente entrevistado: “Sería bueno que los médicos proporcionaran información sobre la recurrencia del tumor cerebral y los primeros síntomas de una muerte cercana. No solo para mí, hay muchas personas como yo en el hospital. No saben nada de su enfermedad” (112). 56 57 2. JUSTIFICACIÓN CLÍNICA Los pacientes con glioblastoma siguen teniendo una baja supervivencia. Los avances genéticos sirven para la clasificación tumoral pero no permiten un tratamiento individualizado. El pilar básico es la resección quirúrgica, la cual se acompaña de radioterapia y quimioterapia. Las series de pacientes en los estudios publicados son muy heterogéneas entre sí y dentro del propio estudio. La mayoría incluyen gliomas de alto grado sin diferenciar entre grado III y grado IV. Los pacientes de una misma serie reciben tratamientos adyuvantes diferentes. El método de resección tumoral varía dentro de las propias series. Son escasos los artículos que especifican qué consideran resección completa, así como el número de resecciones completas conseguidas. En los pacientes en los que no conseguían la resección completa, ningún estudio ofrecía la posibilidad de volver a operarlos para resecar el resto tumoral. El tratamiento de los glioblastomas de reciente diagnóstico se estudia de forma independiente al tratamiento de la recidiva. Los estudios no tienen en cuenta la influencia de la cirugía sobre el pronóstico funcional de los pacientes. La mayoría son estudios estadounidenses y prácticamente ninguno es español, y las recomendaciones elaboradas por los grupos de trabajo españoles están basadas en estudios extranjeros. En general, tras hacer una revisión de la literatura, concluimos que los estudios valoraban únicamente una pequeña parte del proceso, sin observar la evolución del paciente desde su diagnóstico hasta su fallecimiento. No obstante, todos los estudios publicados tenían algo en común: la cirugía es el factor modificable que más influye en la supervivencia. Podemos resumir los motivos para hacer un estudio retrospectivo sobre los glioblastomas en: 1. El mayor hospital de España. El Hospital Universitario Virgen del Rocío de Sevilla es el mayor hospital por número de habitantes de todo el territorio nacional. El servicio de neurocirugía cubre una población aproximada de 2 millones de personas. A pesar de ser un estudio unicéntrico, podría tener una buena extrapolación al resto de servicios españoles o, al menos, andaluces. 58 2. Serie de pacientes muy homogénea. Tras la revisión bibliográfica decidimos que debíamos incluir una serie de pacientes muy homogéneos. Estos pacientes debían ser estudiados durante toda la evolución del proceso, incluyendo el tratamiento inicial y el tratamiento de la recidiva con especial interés en los resultados quirúrgicos y en los restos tumorales. 3. Monitorización de los pacientes con glioblastoma semanalmente. Todos los pacientes que se diagnosticaban de glioblastomas eran comentados en un comité semanalmente. El comité de neuro-oncología se encargaba de presentar los pacientes de glioblastoma recientemente diagnosticados y establecer un plan consensuado en cada caso. Tras la cirugía, a todos los pacientes se les hacía una resonancia magnética de control que era también valorada, de forma conjunta, por el comité. Obtener datos y resultados era sencillo y fiable: todos los pacientes habían sido comentados en el comité que estaba integrado por los mismos profesionales cada lunes. Además, considerábamos que esta actuación fomentaría que el cirujano realizase la intervención con esmero ya que después el resultado quirúrgico sería valorado en sesión. En el momento de la recidiva, los pacientes volvían a presentarse en la sesión. 4. Re-intervención de restos tumorales en el mismo ingreso. Desde unos meses antes de empezar este trabajo, algunos pacientes con restos tumorales tras la primera cirugía, volvían a intervenirse en el mismo ingreso. Esta actuación podría ser útil para aumentar la supervivencia, pero también podría aumentar el número de complicaciones. Al tratarse de una práctica quirúrgica poco habitual, debíamos conocer si estaba siendo beneficiosa o no para los pacientes. Si los resultados eran favorables, el estudio ayudaría a otros neurocirujanos a considerarla como una opción terapéutica. Si los resultados eran desfavorables, debíamos dejar de re-intervenir a los pacientes. 5. Visión integral del paciente, incluido el estado funcional. Baja supervivencia no debe ser igual a mal estado funcional. El buen hacer quirúrgico implica conseguir los mejores resultados con el menor número de complicaciones. Los pacientes con glioblastomas en los que, desgraciadamente, la supervivencia es baja, esta filosofía se plantea indispensable. No estaría justificado aumentar 2-3 meses de supervivencia a costa de empeorar el estado funcional de los pacientes. Aumento de supervivencia debe ir de la mano de aumento del tiempo de independencia funcional. Por tanto, debíamos estudiar qué tratamientos permitían al paciente mantener un buen estado funcional durante más tiempo. 59 3. HIPÓTESIS Y OBJETIVOS 3.1. HIPÓTESIS Los pacientes con glioblastoma sometidos a una re-intervención precoz por restos tumorales valorados en una resonancia magnética de control postquirúrgica precoz (<72 horas) tienen mejor pronóstico que los pacientes dados de alta con restos tumorales. 3.2. OBJETIVO PRINCIPAL Valorar la supervivencia y el estado funcional de una serie homogénea de pacientes intervenidos de glioblastoma, con especial atención al manejo de los restos tumorales. 3.3. OBJETIVOS ESPECÍFICOS 1. Determinar las características clínicas, radiológica, quirúrgicas y pronósticas de los pacientes con glioblastoma operados en nuestro centro. 2. Identificar los factores de riesgo pre-quirúrgicos y peri-quirúrgicos directamente relacionados con la supervivencia y la funcionalidad de los pacientes operados de glioblastoma. 3. Valorar el pronóstico para restos tumorales mayores o menores a 2 cc. Identificar un punto de corte en el volumen residual tumoral a partir del cual el pronóstico de nuestra serie empeora. Comparar la medición del volumen de resto tumoral y el porcentaje de resección tumoral como herramienta objetiva de predecir pronóstico vital. 4. Valorar la influencia del tratamiento de las recidivas en la supervivencia y en el estado funcional. 60 61 4. PACIENTES Y MÉTODOS 4.1. PACIENTES El Hospital Universitario Virgen del Rocío de Sevilla es un centro de alta complejidad que cubre una población aproximada de 2.000.000 de habitantes. Es el único centro de la Provincia de Sevilla dentro del Servicio Andaluz de Salud que realiza el diagnóstico, tratamiento y seguimiento de los pacientes con patología tumoral neuroquirúrgica. Dispone, además, de un comité de neuro-oncología para tumores cerebrales compuesto por neuropatólogos, neurorradiólogos, oncólogos médicos, oncólogos radioterapeutas y neurocirujanos. Para el estudio, se recogieron de forma sistemática y consecutiva los pacientes diagnosticados de glioblastomas en nuestro centro entre 2014 y 2017. Hemos realizado un estudio observacional analítico retrospectivo con el fin de conocer los factores epidemiológicos y terapéuticos que influyen en el pronóstico de dichos pacientes. Este estudio recibió la aprobación del Comité de Ética e Investigación del Hospital Universitario Virgen del Rocío de Sevilla. 4.1.1. Criterios de inclusión  Edad > 18 años  RMN inicial y de seguimiento ≥1.5 T y ≥ 120 cortes en la secuencia de contraste.  Confirmación histológica de glioblastoma siguiendo los criterios de la OMS de 2016.  Planificación preoperatoria de resección total de la lesión.  Haber recibido tratamiento adyuvante: radioterapia + quimioterapia según protocolo Stupp.  RMN de control postquirúrgica precoz en las primeras 72 horas tras la cirugía.  Seguimiento clínico y radiológico disponible de mínimo de 24 meses. 4.1.2. Criterios de exclusión  Gliomas de alto grado diferentes a glioblastomas según los criterios de la OMS 2016.  Objetivo quirúrgico: resección parcial o toma de muestra. 62  Tratamiento adyuvante: sólo radioterapia o sólo quimioterapia.  RMN de control postquirúrgica precoz no realizada en las primeras 72 horas.  Pacientes sin seguimiento clínico ni radiológico en nuestro hospital o imposibilidad de acceder al historial del hospital donde haya realizado el seguimiento. 4.2. VARIABLES DE ESTUDIO Dividimos las variables necesarias para dar respuesta a nuestra hipótesis y objetivos en variables epidemiológicas y clínicas, variables radiológicas, variables oncológicas y variables pronósticas. 4.2.1. Variables epidemiológicas y clínicas  Edad en años o Variable cuantitativa continua: edad del paciente al diagnóstico. o Variable cualitativa ordinal: Edad agrupada (≤45 años, 46-64 años y ≥65 años).  Sexo o Variable cualitativa nominal: hombre, mujer.  Clínica de presentación o Variable cualitativa nominal: cefalea, mareos, crisis epiléptica, hemiparesia, alteración del habla, alteración visual, alteración del comportamiento o pérdida de consciencia.  Fecha de diagnóstico o Variable cuantitativa discreta: 2014, 2015, 2016 o 2017.  Complicaciones postquirúrgicas precoces (≤3 meses) o Variable cualitativa nominal: alteración de la fuerza, alteración de la sensibilidad, alteración visual, crisis epiléptica, fístula de líquido cefalorraquídeo, infección de sistema nervioso central, infección de la herida quirúrgica.  Complicaciones postquirúrgicas tardías (>3 meses) o Variable cualitativa nominal: alteración de la fuerza, alteración de la sensibilidad, alteración visual, crisis epiléptica, fístula de líquido cefalorraquídeo, infección de sistema nervioso central, infección de la herida quirúrgica.  Estado funcional del paciente según escala de Karnofsky (al ingreso, tras la cirugía, al alta hospitalaria, cada 3 meses en el seguimiento ambulatorio y en la recidiva tumoral). o Variable cuantitativa discreta: 10, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90 ó 100. 4. Pacientes y Métodos 63 o Variable cualitativa ordinal (KPS agrupada): dependencia total (10-40), dependencia parcial (50-70), independiente (80-100). 4.2.2. Variables radiológicas  Localización tumoral o Variable cualitativa nominal: frontal, temporal, parietal, occipital, frontotemporal, fronto-parietal, fronto-temporo-parietal, occipito-temporal, parietooccipital, ganglios basales, cerebelo, tronco cerebral.  Lateralización tumoral o Variable cualitativa nominal: derecho, izquierdo.  Elocuencia o Variable cualitativa ordinal: no elocuente/grado I (frontal o temporal polar, parieto-occipitales derechas y hemisferios cerebelosos), adyacente a zona elocuente/grado II (cercano a zona motora o sensitiva, cercano a área de Broca o de Wernicke, cercano a cisura calcarina o tronco cerebral) o elocuente/grado III (corteza motora o sensitiva, áreas del lenguaje, visual, tronco cerebral, ganglios basales o cápsula interna) (Tabla 1). o Variable cualitativa ordinal: no elocuente (grado I+ grado II) o elocuente (grado III)  Edema o Variable cualitativa ordinal: sin edema (0), edema menor al volumen tumoral de contraste (I), edema igual al volumen tumoral de contraste (II), edema mayor al volumen tumoral de contraste (III) (Tabla 2).  Efecto masa o Variable cualitativa ordinal: sin efecto masa (0), desplazamiento de línea media < 0,5 cm (I), desplazamiento de línea media 0,5-1 cm (II) o desplazamiento de línea media > 1 cm (III) (Tabla 2).  Captación de contraste o Variable cualitativa ordinal: sin captación de contraste (0), captación bajaintermedia (I), captación intermedia-alta (II) o captación alta (III) (Tabla 2).  Volumen cerebral sanguíneo relativo (rCBV) o Variable cuantitativa continua.  Volumen tumoral pre-quirúrgico o Variable cuantitativa continua: medido en centímetros cúbicos.  Volumen tumoral post-quirúrgico 70 RMN DIAGNÓSTICA. Fecha:  LOCALIZACIÓN DE LA LESIÓN o Frontal o Parietal o Temporal o Occipital o Fosa posterior o Tronco o GGBB o Ínsula  TAMAÑO DE LA LESIÓN (CC):  VALOR PERFUSIÓN  DIAGNÓSTICO DE PRESUNCIÓN o Glioma bajo grado o Glioma alto grado o Metástasis  ELOCUENCIA o Grado I o no elocuente o Grado II o adyacente a elocuente o Grado III o elocuente  EFECTO MASA o 0 (sin efecto) o 1 (desplazamiento ½ <0.5cm) o 2 (desplazamiento 0.5- 1cm) o 3 (desplazamiento >1cm)  EDEMA o 0 sin edema o 1 menor al V de contraste o 2 igual al V de contraste o 3 mayor al V de contraste  Captación de contraste: o 0 sin captación o 1 captación baja-intermedia o 2 captación media-alta o 3 captación alta (como la grasa) CIRUGÍA. Fecha:  MÉTODO o Navegador o Ecografía o Clásica  RESECCIÓN (impresión del cirujano) o Completa o Parcial  COMPLICACIONES POST-QX PRECOCES o Hemorragia o Infección o Hemiparesia o Crisis o Deterioro nivel de consciencia o RIP o Otras  COMPLICACIONES POST-QX TARDÍAS o Hemorragia o Infección o Hemiparesia o Crisis o Deterioro nivel de consciencia o RIP o Otras DATOS EPIDEMIOLÓGICOS Y CLÍNICOS  NHC:  Nombre:  EDAD:  SEXO: H M  KARNOFSKY  CLÍNICA DE PRESENTACIÓN o Cefalea o Crisis o Hemiparesia o Alt comportamiento o Alt lenguaje o Otros HOJA DE RECOGIDA DE DATOS 4. Pacientes y Métodos 71 RMN POST-QX PRECOZ. Fecha  Sangre en T1 sin o SI o NO  Resto: o Sí Volumen (CC) o NO o Dudoso  CAPTACIÓN o Lineal o Lineal-nodular o Nodular  Motivo de no realización o retraso RMN o  REINTERVENCIÓN PRECOZ DEL RESTO o SI / NO DIAGNÓSTICO DEFINITIVO  GLIOMA ALTO GRADO o IDH-WILD TYPE o IDH-MUTADO o IDH-NOS RMN evolutiva. Meses  PROGRESIÓN: SI NO o Sin resto en RMN precoz o Mismo sitio del resto en RMN precoz  CRITERIO RANO DE LA PROGRESIÓN: o Aumento 25% volumen contraste o Aumento zona FLAIR o Nueva lesión o Empeoramiento clínico  VOLUMEN de la recurrencia  RESPUESTA RANO o Respuesta completa o Respuesta parcial o Enfermedad estable o Progresión  PSEUDO-PROGRESIÓN: SÍ NO TRATAMIENTO DE LA PROGRESIÓN  CIRUGÍA Fecha:  RADIOTERAPIA  QUIMIOTERAPIA o TMZ o BVZ o LMS o PCV o OTRAS  TTO PALIATIVO  Cambios radiológicos tras la QT de la recidiva: o Sigue progresando o Se detiene el progreso o Disminuye el progreso TRATAMIENTO ADYUVANTE  RADIOTERAPIA  QUIMIOTERAPIA  STUPP  NADA  Inicio del tto tras la cx (meses): 72 Figura 28 – Hoja de recogida de datos  ESTADO FUNCIONAL KPS inicial KPS postquirúrgico KPS 0-3 meses: KPS 3-6meses: KPS 6-9meses: KPS 9-12meses: KPS 12-15meses: KPS 15-24 meses KPS >24meses  TIEMPO HASTA LA DEPENDENCIA (meses) o PARCIAL: o TOTAL: SUPERVIVENCIA (meses)  SPV LIBRE DE ENFERMEDAD:  SPV TOTAL: OBSERVACIONES: 4. Pacientes y Métodos 73 Figura 29 - Manejo global de los pacientes con glioblastoma. LOE CEREBRAL EN TAC CRANEAL DE URGENCIAS Ingreso en NC o MI RMN CEREBRAL: POSIBLE GB Comité neuro-oncológico CIRUGÍA PARA RESECCIÓN COMPLETA RESECCIÓN COMPLETA RESECCIÓN PARCIAL RMN post-qx precoz Comité neuro-oncológico RE-INTERVENCIÓN ALTA + STUPP RMN post-qx precoz Seguimiento ambulatorio PROGRESIÓN RANO REINTERVENCIÓN QUIMIOTERAPIA PALIATIVO Comité neuro-oncológico / urgencias 74 4.4. ANÁLISIS ESTADÍSTICO Se considera significativa toda diferencia con valor de p<0,05. A) Análisis descriptivo: las variables cualitativas se expresan con frecuencias. Las variables cuantitativas se describieron por su media y por su mediana. La prueba de normalidad se realizó con el test de Kolmogórov-Smirnov de las siguientes variables a. Variables epidemiológicas (objetivo específico 1). b. Variables clínicas (objetivo específico 1). c. Variables radiológicas (objetivo específico 1). d. Variables quirúrgicas: resecciones completas y parciales, manejo de los restos tumorales (objetivo principal). e. Variables oncológicas: tratamiento adyuvante y manejo de las recidivas (objetivos específicos 1 y 4). f. Variables funcionales (objetivos específicos 1, 2 y 4). B) Análisis univariante empleando Chi cuadrado, t-Student o Mann-Withney: a. Factores relacionados con la decisión de re-intervención precoz o no. Variable dependiente: re-intervención precoz. Variables independientes: edad, sexo, localización, elocuencia, edema, efecto masa, complicaciones post-quirúrgicas inmediatas, KPS pre-quirúrgico y KPS post-quirúrgico (objetivo específico 2 y apoyo a la hipótesis de trabajo). b. Factores relacionados con las complicaciones post-quirúrgicas y la dependencia funcional. Variables dependientes: complicaciones post-quirúrgicas y dependencia funcional. Variables independientes: edad, sexo, localización, elocuencia, edema, efecto masa, volumen residual post-quirúrgico, re-intervención precoz, KPS prequirúrgico, KPS al alta, supervivencia libre de enfermedad y tratamiento de la recidiva (objetivo específico 1 y 2). C) Análisis de Supervivencia empleando Kaplan-Meier y Regresión de Cox: a. Supervivencia libre de enfermedad y supervivencia global (objetivo principal). b. Factores de riesgo pre y peri-quirúrgicos relacionados con la supervivencia, supervivencia libre de enfermedad y con la dependencia funcional (objetivo principal, objetivos específicos 2, 3 y 4). c. Influencia de las reintervenciones precoces de restos tumorales en la supervivencia, supervivencia libre de enfermedad y dependencia funcional (objetivo principal, objetivo específico 3 y respuesta a nuestra hipótesis de trabajo). 4. Pacientes y Métodos 75 d. Influencia de la resección completa en la supervivencia, supervivencia libre de enfermedad y dependencia funcional (objetivo principal, objetivo específico 2). e. Supervivencia libre de enfermedad y supervivencia global en aquellos pacientes con restos tumorales mayores o menores a 1 cc, 2 cc, 3 cc, 4 cc o 5 cc (objetivo específico 3). f. Influencia del tratamiento de las recidivas en la supervivencia global y en el estado funcional del paciente (objetivo específico 4). Para la presentación y explicación de los datos empleamos tablas y figuras que ayudan a la fácil comprensión de los resultados obtenidos, acompañado siempre de la significación estadística. Para el análisis se emplearon, principalmente, test no paramétricos tanto por el resultado de las pruebas de normalidad como por el tamaño muestral de los grupos de estudio. Sin embargo, la mayoría de los análisis, al tratarse de estudio de supervivencia, se realizaron con los test Kaplan- Meier y regresión de Cox. 76 77 5. RESULTADOS 5.1. CARACTERÍSTICAS CLÍNICAS, RADIOLÓGICA, QUIRÚRGICAS Y PRONÓSTICAS. 176 pacientes fueron diagnosticados de tumores cerebrales compatibles con gliomas entre 2014 y 2017. 112 pacientes fueron operados con sospecha de glioblastoma. Finalmente, fueron 58 los pacientes que cumplían todos los criterios de inclusión (diagnóstico de glioblastoma según los criterios de la WHO de 2016, RMN de control postquirúrgica las primeras 72 horas, tratamiento adyuvante siguiendo protocolo STUPP y un seguimiento mínimo de 24 meses). La edad media de estos 58 pacientes fue de 57,53 años siendo el paciente más joven de 23 años y el mayor de 81. La mayoría de los pacientes (51,7%, lo que corresponde a 30 pacientes) tenían una edad entre 46 y 64 años. El 31% (18 pacientes) tenían 65 años o más y un 17,2% (10 pacientes) tenían 45 años o menos. Había un 55,2% de varones y 44,8% de mujeres. La clínica de presentación más común fue la cefalea, estando presente en el 31% de los pacientes, seguido de crisis epiléptica en un 19% de los pacientes. El estado funcional de los pacientes en el momento del debut de la enfermedad fue bueno en la mayoría de los casos: el 96,6% de los pacientes tenían un Karnofsky igual o superior a 80, siendo en el 50% de los casos de 100 (Tabla 17). En cuanto a las características radiológicas de presentación podemos destacar que 31 pacientes (el 56,4%) presentaron lesiones en el hemisferio izquierdo, la localización más frecuente fue la temporal (43,1% de los casos) seguida de la frontal con un 24%. Fueron anecdóticos los casos en los que no había edema cerebral asociado a la lesión (sólo 4 pacientes, un 7% de la serie). El mayor número de pacientes presentaban edema cerebral, pero menor al volumen de contraste tumoral (25 pacientes, un 43% de la serie) y 15 pacientes (25% de la serie) tenían edema mayor al volumen del contraste. A pesar de que la mayoría de los pacientes tenían edema cerebral esto no ocasionaba un efecto masa significativo: el 43% no presentaba efecto masa y el 26% presentaban un desplazamiento inferior a 0,5 cm. Sólo 5 pacientes (8,6%) tuvieron un desplazamiento de línea media superior a 1 cm. La intensidad de la captación del contraste fue en la mayoría de los casos intermedia-alta o alta (96,6% de los pacientes). Siguiendo los criterios de elocuencia establecidos por Sawaya y colaboradores, nuestra serie ha presentado un bajo porcentaje de pacientes con lesiones en zonas elocuentes: 4 pacientes (6,9%) siendo el área de Wernicke la localización más frecuente, 29 pacientes (50%) presentaron la lesión adyacente a 78 zonas elocuentes y 25 (43,1%) no se encontraban en zona elocuente. El volumen de contraste en nuestra serie fue muy variable con una media de 36,62 cc siendo el tumor más pequeño de 1,2 cc y el mayor de 185 cc. El valor de perfusión medio prequirúrgico fue de 5 variando entre 2 y 15 (Tabla 18). Tabla 17. Variables clínicas pre-quirúrgicas Variable N (%) Edad media y edad agrupada ≤45 años 46-64 años ≥65 años 57,53 (23-81) 10 (17,2%) 30 (51,7%) 18 (31%) Sexo Hombre Mujer 32 (55,2%) 26 (44,8%) Clínica de presentación Cefalea Alteración del lenguaje Crisis epiléptica Alteración del comportamiento Hemiparesia 18 (31%) 10 (17,2%) 11 (19%) 7 (12,1%) 3 (5,2%) Karnofsky al ingreso 100 90 80 70 29 (50%) 19 (32,8%) 8 (13,8%) 2 (3,4%) Año de diagnóstico 2014 2015 2016 2017 8 (13,8 %) 20 (34,5%) 20 (34,5%) 10 (17,2%) Tomando en cuenta el resultado quirúrgico y post-quirúrgico inmediato nuestra serie muestró las siguientes características: sólo 7 pacientes (12% de la serie) se intervinieron sin ayuda de tecnología intraoperatoria. En el resto de los casos se empleó la ecografía (58,6%), el neuronavegador (10,3%) o la combinación de ambos (19%). En el 96,6% de los casos los cirujanos tuvieron la sensación de realizar una resección completa de la lesión. Sin embargo, la resonancia de control mostró una resección completa en el 41,1% de los casos (24 pacientes) siendo en el 58,6% de los casos (34 pacientes) resección parcial (volumen residual >0 cc). En la RMN de control post-quirúrgica 24 pacientes (41,3%) mostraron una captación lineal de contraste, 23 pacientes (39,6%) una captación lineal-nodular y 11 pacientes (19%) mostraron una captación nodular (Imagen 21). El volumen residual medio post-quirúrgico fue de 2,05 cc siendo el resto más pequeño de 0 cc y el mayor de 16 cc (Tabla 19) 5. Resultados 79 Tabla 18. Variables radiológicas pre-quirúrgicas Variable N (%) Lado Derecho Izquierdo 27 (46,6%) 31 (56,4%) Localización Frontal Parietal Temporal Occipital 14 (24,1%) 12 (20,7%) 25 (43,1%) 7 (12,1%) Edema Sin edema Edema menor al V de contraste Edema igual al V de contraste Edema mayor al V de contraste 4 (6,9%) 25 (43,1%) 13 (22,4%) 15 (25,9%) Efecto masa Sin efecto masa Desplazamiento línea media <0.5cm Desplazamiento línea media 0-5-1cm Desplazamiento línea media >1cm 25 (43,1%) 15 (25,9%) 13 (22,4%) 5 (8,6%) Intensidad captación de contraste Captación intermedia-baja Captación intermedia-alta Captación alta 2 (3,4 %) 29 (50%) 27 (46,6%) Elocuencia No elocuente (grado I) Adyacente a zona elocuente (grado II) Zona elocuente (grado III) 25 (43,1%) 29 (50%) 4 (6,9%) Volumen de contraste pre quirúrgico 36, 62 cc(1,2- 182,5 cc) Valor de perfusión pre quirúrgico 5 (2-15) De los 34 pacientes que presentaron resto tumoral en la RMN de control post-quirúrgica precoz, 11 de ellos (32,5%) se intervinieron para resecar el resto en el mismo ingreso y los 23 restantes (67,64%) se dieron de alta con el resto tumoral (Figura 30). De los 11 pacientes re-intervenidos se consiguió la resección completa en 10 de ellos. Esto supone que en el momento del alta la fotografía de nuestra serie fue: 34 pacientes (58,62%) tuvieron resección tumoral completa (volumen residual = 0 cc) y 24 (41,37%) tuvieron resección tumoral parcial (volumen residual > 0 cc) con un volumen residual medio de 1,5 cc (0-16 cc). En los gráficos 31, 32 y 33 vemos de una forma muy esquemática el resultado quirúrgico de nuestra serie. 86 5.2. FACTORES RELACIONADOS CON LA SUPERVIVENCIA LIBRE DE ENFERMEDAD, SUPERVIVENCIA GLOBAL Y ESTADO FUNCIONAL 5.2.1. Factores que influyeron en la supervivencia a) Factores clínicos pre-quirúrgicos Los factores clínicos pre-quirúrgicos incluidos en el análisis estadístico fueron: edad, sexo, clínica de presentación y Karnofsky al ingreso. Supervivencia libre de enfermedad: la edad fue la única variable que influyó en la supervivencia libre de enfermedad (p=0,003). En la tabla 26 vemos cómo aquellos con edad igual o inferior a 45 años tuvieron claramente una SLE mayor que los pacientes con edad por encima de 46 años y con edades por encima de los 65 años (30 meses; 7,295 meses y 11,469 meses respectivamente) (Tabla 26). Supervivencia global: la edad fue la única variable que influyó en la supervivencia total de los pacientes (p=0,005). Pacientes con edad igual o inferior a 45 años tuvieron claramente una supervivencia mayor que los pacientes con edad por encima de 46 años y sobre todo aquellos con edades por encima de los 65 años (42,87 meses, 16,5 meses y 15,52 meses respectivamente) (Tabla 26). b) Factores radiológicos pre-quirúrgicos Los factores radiológicos pre-quirúrgicos incluidos en el análisis fueron: lado, localización, edema, efecto masa, intensidad de la captación del contraste, elocuencia, volumen del tumor y valor de la perfusión. Supervivencia libre de enfermedad. Ninguna variable se relacionó de forma significativa con la SLE (Tabla 26). Supervivencia global. Únicamente influyó en la supervivencia la intensidad de la captación del contraste con una p=0,012 (Tabla 27). Los pacientes con lesiones en zonas elocuentes fueron los que tuvieron una mayor supervivencia media (37,5 meses), seguido de los pacientes con lesiones en zonas no elocuentes (20,84 meses de media) y finalmente los pacientes en zonas adyacentes a elocuencia (17,83 meses de SPV media). No obstante, esta relación no es estadísticamente significativa (p=0,357). En la figura 34 se visualizan los datos de la media y de la mediana. Observamos que, para la mediana, los pacientes con lesiones adyacentes a zonas elocuentes presentaron una mejor supervivencia (14 meses) seguido de pacientes con lesiones en zonas no elocuentes (13 meses) y finalmente los pacientes con lesiones en zonas elocuentes (10 meses). 5. Resultados 87 Esta diferencia entre media y mediana se explica por el error estándar de la muestra, siendo de 15,81 en el caso de las lesiones en zonas elocuentes. Por tanto, en este caso, es preferible atender a los datos de mediana y no de la media. Como vimos en el punto 1 de los resultados, de los 58 pacientes intervenidos sólo 4 tenían lesiones en zonas elocuentes, por lo que podemos considerar que la mayoría de nuestros pacientes tuvieron lesiones en zonas no elocuentes (Tabla 27). Tabla 26. Factores clínicos prequirúrgicos relacionados con la SLE y la SPV global Variable SLE media (E. St) [IC95%] p SPV media (E. St) [IC 95%] p Edad ≤45 años 46-64 años ≥65 años 30 (7,7) [14,8-45,1] 7,3 (1,3) [4,7-9,8] 11,4 (3,04) [5,5-17,4] 0,003 42,8 (7,8) [27,6-58,1] 16,5 (2,1) [12,1-20,8] 15,5 (3,08) [9,4-21,5] 0,005 Sexo Hombre Mujer 13, (3,3) [6,4-19,5] 13,2 (2,7) [7,8-18,5] 0,596 18,8 (3,2) [12,50-25,2] 22,1 (3) [16,2-28] 0,247 Debut Cefalea Al del lenguaje Crisis epiléptica Alt comportamiento Hemiparesia 24,3 (7,2) [10,1-38,6] 14,6 (4,3) [6,1-23,05] 5,1 (1,1) [ 2,8-7,4] 7,33 (2,9) [1,5-13,1] 8,6 (3,7) [ 1,3-15,9] 0,131 31,02 (6,8) [17,6-44,3] 22,1 (4,7) [12,9-31,3] 12,8 (2,4) [7,9-17,7] 10,6 (3,1) [4,4-16,8] 23,6 (5,6) [12,6-34,7] 0,091 KPS al ingreso 100 90 80 70 18,2 (4,3) [ 9,7-26,6] 11,8 (3,1) [5,6-18,07] 8,6 (4,03) [0,7-16,5] 3,5 (1,5) [0,5-6,4] 0,19 25,6 (4,2) [17,3-33,9] 15,89 (2,8) [10,3-21,4] 22,1 (6,6) [9,1-35,1] 10,5 (8,5) [0-28,1] 0,249 88 Figura 34 - Supervivencia según elocuencia c) Factores quirúrgicos Las variables quirúrgicas incluidas en el análisis univariante fueron: método de resección, tipo de captación de contraste en la RMN post-quirúrgica, decisión de re-intervención precoz o no, resección completa o no al alta, volumen residual medio al alta, volumen residual al alta mayor o menor a 2 centímetros cúbicos, porcentaje de resección tumoral al alta mayor o menor al 95% y % de resección medio al alta. Supervivencia libre de enfermedad. En el análisis univariante se obtuvo significación estadística en las siguientes variables (Tabla 28): decisión de re-intervención precoz o no (p=0,012), resección completa o no al alta (p=0,001), volumen residual medio al alta (p=0,015), volumen residual al alta mayor o menor a 2 cc (p=0,018) y un porcentaje de resección tumoral al alta mayor o menor al 95% del tumor (p=0,000). El manejo del resto tumoral post-quirúrgico tuvo una clara influencia en la supervivencia libre de enfermedad(p=0,012) (Figura 35). Aquellos pacientes que tuvieron resto tumoral y se decidió re-intervención en el mismo ingreso tuvieron una SLE de 16,6 meses de media mientras que los que no se re-intervinieron y tenían resto tumoral tuvieron una SLE de 6,75 meses. Aquellos pacientes que se fueron de alta con resección completa tuvieron (volumen residual = 0 cc) una SLE de 17,59 meses mientras que los que se fueron de alta con resto tumoral (volumen residual > 0 cc) tuvieron una SLE de 6,708 meses (p=0,001) (Figura 39). Cuando consideramos resección completa como volumen tumoral residual ≤ 2 cc encontramos una SLE media de 14, 959 meses mientras que los que tuvieron una resección parcial (volumen residual mayor a 2 cc) tuvieron una SLE de 5,889 meses (p=0,018). Cuando analizamos la relación entre el porcentaje de resección mayor o menor al 95% con la SLE, se observó que, aquellos pacientes con resecciones mayores o iguales al 95%, tienen una supervivencia media de 24,362 meses frente a 10,464 meses de los pacientes con resección menor al 95% (p=0,001) (Tabla 28). 20,8 13 17,8 14 37,5 10 0 5 10 15 20 25 30 35 40 Media Mediana No elocuente Adyacente Elocuente p=0,357 5. Resultados 89 Tabla 27. Factores radiológicos prequirúrgicos relacionados con la supervivencia Variable SLE media (E. St) [IC95%] p SPV media (E. St) [IC 95%] P Localización Frontal Parietal Temporal Occipital Derecho Izquierdo 9,6 (2,4) [4,7-14,4] 20,5 (5,03) [10,6-30,4] 11,6 (3,06) [5,6-17,6] 13,3 (2,4) [8,6-18,1] 9,4 (1,7) [5,9-12,8] 16,2 (3,8) [8,6- 23,7] 0,138 0,27 20,9 (4,7) [12,1-29,7] 24,4 (3,2) [15,1-33,8] 17,7 (3,9) [11,3-24,2] 17,3 (3,9) [9,6-25,08] 19,1 (3,03) [13,1-25,05] 21,8 (3,4) [15,04-28,5] 0,343 0,695 Edema Sin edema < al V de contraste = al V de contraste > al V de contraste 13 (4,5) [4,01-21,9] 14,4 (4,1) [6,4-22,5] 12,4 (3,08) [6,4-18,5] 10,4 (2,8) [4,8-16,1] 0,99 15,3 (5,9) [3,7-27,03] 21,3 (4,07) [13,4-29,3] 16,3 (3,2) [10,01-22,6] 19,6 (2,9) [13,8-25,3] 0,883 Línea media No desplazada Desplazada <0.5cm Desplazada 0-5-1cm Desplazada >1cm 12,8 (2,6) [7,5-18,09] 9,6 (2,8) [3,9- 15,2] 15,4 (5,3) [4,9-25,8] 9,7 (3,7) [2,4-17,01] 0,879 17,6 (2,4) [12,7-22,4] 16,2 (2,7) [10,8-21,5] 26,2 (5,8) [14,7-37,8] 23,1 (9,7) [4,04-52,1] 0,571 Intensidad contraste Intermedia-baja Intermedia-alta Alta 10,5 (9,5) [0-29,1] 10,2 (2,3) [5,6- 14,8] 17,1 (4,1) [9-25,3] 0,48 30,5 (18,03) [0-65,8] 13,8 (2,1) [9,6-18,08] 26,2 (3,6) [19,07-33,4] 0,012 Elocuencia No elocuente Adyacente Elocuente 11,8 (2,2) [7,3-16,2] 10,2 (2,1) [6,04-14,4] 36,5 (16,2) [4,6-68,3] 0,191 20,8 ( 3,3) [14,2-27,4] 17,8 (2,3) [13,1-22,4] 37,5 (15,8) [6,5-68,4] 0,357 V de contraste pre-qx V de perfusión pre-qx 39,8cc 6,02 0,619 0,903 39,8cc 6,02 0,199 0,416 90 Tabla 28. Factores quirúrgicos relacionados con la supervivencia libre de enfermedad Variable SLE media Error estándar IC 95% P Tipo de captación de contraste Lineal Lineal-nodular Nodular 15,08 7,6 15,5 2,8 1,9 5,8 9,4-20,7 3,8-11,4 3,9-27,03 0,097 Manejo del resto tumoral post-qx Re-intervención precoz No re-intervención precoz No precisa 16,6 6,7 15,8 5,7 1,9 2,9 5,3-27,8 3,02-10,4 10,06-21,6 0,012 Resultado quirúrgico final, al alta Resección completa Resección parcial 17,5 6,7 3,4 1,7 10,7-24,4 3,1-20,2 0,001 Volumen residual medio al alta 1,4 0,015 Volumen residual al alta agrupado ≤2cc >2cc 14,9 5,8 2,8 2,1 9,4-20,4 1,6-10,1 0,018 % de resección al alta agrupado ≥95% <95% 16,2 2,7 2,9 0,4 10,5-22,05 1,9-3,6 0,000 Porcentaje de resección 94,7% 0,000 Supervivencia global. Las variables que se relacionaron de forma significativa con la supervivencia global fueron: tipo de captación de contraste en la RMN de control post-quirúrgica precoz (p=0,023), decisión de re-intervención precoz o no (p=0,013), resección completa o no al alta (p=0,002), volumen residual medio al alta (p=0,000), volumen residual al alta mayor o menor a 2 cc (p=0,002) y porcentaje de resección tumoral al alta mayor o menor al 95% del tumor (p=0,001). Todas salvo el método de resección elegido influyeron en la supervivencia. Los pacientes que tuvieron una captación de contraste nodular en la RMN de control post-quirúrgica tienen mayor supervivencia (28,55 meses) que aquellos con captación lineal o lineal-nodular (23,406 meses y 12,932 meses respectivamente) (p=0,023) (Tabla 29). 5. Resultados 91 Tabla 29. Factores quirúrgicos relacionados con la supervivencia global Variable SPV media Error estándar IC 95% P Método de resección Guiado con navegador Guiado con ecografía Guiado con navegador + ecografía Ninguno 23,5 17,9 28,7 14,7 8,1 2,3 7,3 4,1 7,4- 39,5 13,4-22,4 14,4-53,1 6,6-22,8 0,428 Tipo de captación de contraste Lineal Lineal-nodular Nodular 23,4 12,9 28,5 3,3 1,7 1,7 16,9-29,9 9,5-16,3 13,4-43,6 0,023 Manejo del resto tumoral post-qx Re-intervención precoz No re-intervención precoz No precisa 30,3 12,7 23,2 7,1 1,9 3,4 16,2-44,3 8,9-16,4 16,4-29,9 0,013 Resultado quirúrgico final, al alta Resección completa Resección parcial 26,4 12,6 3,6 1,8 12,2-33,5 9,02-16,2 0,002 Volumen residual medio al alta 1,5 0,000 Volumen residual al alta agrupado ≤2cc >2cc 23,5 9,9 2,9 2,4 17,8-29,3 5,01-14,7 0,002 % de resección al alta agrupado ≥95% <95% 24,3 10,4 3,05 2,2 18,3-30,3 5,9-14,03 0,001 Porcentaje de resección 94,7% 0,000 El manejo del resto tumoral post-quirúrgico tiene una clara influencia en la supervivencia (p=0,013) (Tabla 29, figura 35). Los 11 pacientes re-intervenidos en el mismo ingreso tuvieron una supervivencia final de 30,3 meses mientras que los 23 pacientes que no se re-intervinieron 92 tuvieron una supervivencia final de 12,71 meses. Aquellos pacientes que se fueron de alta con resección completa (volumen residual = 0 cc) tuvieron una supervivencia de 26,40 meses mientras que los que se fueron de alta con resto tumoral (volumen residual > 0 cc) tuvieron una supervivencia media de 12,64 meses (p=0,002). Si tomamos la resección completa como VR ≤ 2 cc la supervivencia media fue de 23,57 meses mientras que los que tuvieron una resección parcial (VR > 2 cc) tuvieron una supervivencia media de 9,9 meses. Cuando la resección completa la expresamos con porcentaje de resección ≥95% la supervivencia media fue de 24,362 meses frente a 10,464 meses de los pacientes con resección menor al 95% (p=0,001) (Tabla 29). i) Influencia de la re-intervención precoz en la SLE y SPV global La re-intervención precoz es la cirugía realizada en aquellos pacientes cuya resonancia de control post-quirúrgica muestra restos tumorales. Se realiza siempre en el mismo ingreso hospitalario. Los 11 pacientes que tuvieron restos tumorales y se decidió re-intervención tuvieron una SLE de 16,6 meses y una mediana de 12 meses. Aquellos que no se re-intervinieron tuvieron una SLE media de 6,75 meses y 4 meses de mediana. Los pacientes que tuvieron una resección completa desde el inicio y que no precisaron re-intervención tuvieron una SLE de 15,84 meses de media y 10 meses de mediana (p=0,012). La supervivencia libre de enfermedad media de nuestra serie fue de 13,49 meses. Respecto a la supervivencia global vimos que también existía una gran diferencia entre los pacientes re-intervenidos y los que no: 30,3 meses de media (21 meses de mediana) en re-intervenidos vs 12,7 meses de media (10 meses de mediana) en los pacientes dados de alta con restos tumorales. Aquellos pacientes con resección completa desde el inicio tuvieron una supervivencia media de 23,21 meses de media y 14 meses de mediana (p=0,013). La supervivencia global media de la serie fue de 20,92 meses (Tabla 30, figuras 35 y 38). Tabla 30. Comparación del pronóstico vital según reintervención precoz o no Variable Media (IC 95%) Mediana (IC 95%) P SLE Re-intervención No re-intervención No precisa 16,6 (5,3-27,8) 6,7 (3,02-10,4) 15,8 (10,06-21,6) 12 (2,7-21,3) 4 (3,28-4,71) 10 (1,1-18,9) 0,012 SPV global Re-Intervención No re-intervención No precisa 30,3 (16,2-44,3) 12,7 (8,9,16,5) 23,2 (16,4-29,9) 21 (18,5-23,8) 10 (7,06-12,9) 14 (0-28,4) 0,013 5. Resultados 93 Figura 35 - Influencia de la re-intervención en el pronóstico Figura 36 - SLE relacionada con re-intervención. En la figura 36 la curva de supervivencia muestra una mayor supervivencia libre de enfermedad para los pacientes re-intervenidos (azul) que para los pacientes no re-intervenidos (verde) e incluso que los pacientes con resección completa desde el inicio (amarillo). En la figura 37 vemos una mayor supervivencia global en el grupo de pacientes re-operados (azul) respecto a los no re-operados (verde). Sin embargo, la diferencia entre los re-operados y los que tuvieron resección completa desde el inicio (amarillo) no es tan marcada como el grupo dado de alta con resto tumoral. En la figura 38 mostramos la evolución pronóstica de los pacientes según fuera el manejo del resto quirúrgico. 30,3 16,6 16,5 17,2 12,7 6,75 9,4 11,06 23,2 15,8 14,3 17,3 0 5 10 15 20 25 30 35 SPV global (p=0,013) SLE (p=0,012) T hasta dep parcial (p=0,103) T hasta dep total (p=0,125) Re-intervención precoz NO re-intervención precoz No precisa re-intervención 94 Figura 37 - Supervivencia relacionada con re-intervención Figura 38 - Pronóstico de los pacientes según manejo del resto tumoral. Analizamos si existieron factores que influyeron en la decisión de re-intervención. Obtuvimos: similar número de hombres y mujeres en ambos grupos, similar edad entre ambos grupos, aunque vimos que la mayoría de los pacientes con 65 años o más no se re-intervinieron (80% de los pacientes). Los pacientes menores de 45 años se sometieron a una segunda cirugía el 50% (p=0,54). No existe diferencia significativa en cuanto al lado derecho o izquierdo (p=0,545) ni en cuanto a la elocuencia de la lesión (p=0,159). De los 11 pacientes con restos tumorales en zonas no elocuentes se re-intervinieron 6 de ellos (54,5%). De los 19 pacientes con lesiones cercanas 5. Resultados 95 a zonas elocuentes se re-intervinieron 4 (21,1%) y de los 4 pacientes con lesiones en zonas elocuentes se re-intervino 1 de ellos (25%). Los pacientes con restos lineales-gruesos sólo se reintervinieron el 15% frente al 85% que no se re-intervino. Los pacientes que tuvieron restos nodulares se re-intervinieron un 72% frente a un 28% que no se re-intervino, siendo esta relación estadísticamente significativa (p=0,000). Valorando la evolución post-quirúrgica de ambos grupos vemos que no existieron diferencias en la presencia de complicaciones precoces (p=0,253), aunque bien es cierto que de los 9 pacientes con complicaciones 8 de ellos no se reintervinieron. De los 4 pacientes que tuvieron complicaciones tardías, 3 de ellos no se reintervinieron (p=0,316). Por otro lado, de los 4 pacientes que tuvieron un KPS de 80 tras la primera cirugía ninguno se sometió a re-intervención. De los 13 pacientes con KPS de 90 sólo 1 se re-intervino. Y de los 17 pacientes con KPS 100 se re-intervinieron 10 (p=0,004) (Tabla 31). Tabla 31. Características clínicas de pacientes re y no re-intervenidos Variable Re-intervención No re-intervención p Sexo Hombre Mujer 6 (31,6) 5 (33,3%) 13 (68,4%) 15 (66,7%) 0,914 Edad ≤45 46-64 ≥65 2 (50%) 7 (35%) 2 (20%) 2 (50%) 13 (65%) 8 (80%) 0,54 Hemisferio Derecho Izquierdo 6 (37,5%) 5 (27,8%) 10 (62,5%) 13 (72,2%) 0,545 Elocuencia Grado I (no elocuente) Grado II (ady elocuente) Grado III (elocuente) 6 (54,5%) 4 (21,1%) 1 (25%) 5 (45,5%) 15 (78,9%) 3 (75%) 0,159 Complicaciones precoces Sí No 1 (11%) 10 (40%) 8 (89%) 15 (60%) 0,253 Complicaciones tardías Sí No 1 (25%) 10 (33%) 3 (75%) 20 (67%) 0,316 KPS tras 1º cirugía 80 90 100 0 (0%) 1 (7,7%) 10 (58,8%) 4 (100%) 12 (92,3%) 7 (41,2%) 0,004 IDH Wildtype NOS 8 (32%) 3 (33,3%) 17 (68%) 6 (66,6%) 0,942 VR tras 1º cirugía 3,6cc 3,8cc 0,920 Captación RMN control Lineal-nodular Nodular 3 (14,2%) 8 (72,7%) 18 (85,7%) 3 (27,2%) 0,00 102 o menor al 95% con el estado funcional se observó que aquellos pacientes con resecciones mayores o iguales al 95% son independientes hasta una media de 14,14 meses frente a 8,21 meses de los pacientes con resección menor al 95% (p=0,038) (Tabla 35). Tabla 35. Factores quirúrgicos relacionados con la dependencia funcional parcial y total Variable Parcial (meses) p Total (meses) p Tipo de captación de contraste Lineal Lineal-nodular Nodular 14,9 9,5 13,4 0,070 17,6 11,4 14,4 0,110 Manejo del resto post-quirúrgico Re-intervención precoz No re-intervención precoz No precisa 16,5 9,4 14,36 0,103 17,2 11,06 17,3 0,125 Resultado quirúrgico final, al alta Resección completa Resección parcial 15,2 9,3 0,026 17,5 11,02 0,032 Volumen residual medio al alta 13,4 0,001 0,001 Volumen residual al alta agrupado ≤2cc >2cc 13,6 9,9 0,04 15,9 9,3 0,036 % de resección al alta agrupado ≥95% <95% 14,1 8,2 0,038 16,3 9,8 0,036 5. Resultados 103 iv) Factores clínicos post-quirúrgicos La evolución clínica (complicaciones, resultado histológico) y el tratamiento posterior (tratamiento complementario y fecha de inicio del mismo) influyeron también en el estado funcional de los pacientes. En el análisis univariante vimos que, tanto las complicaciones precoces (p=0,000) como las diferidas (p=0,000), influyeron en el tiempo hasta la dependencia parcial y total de forma significativa. Al igual que con la SLE y SPV global, los pacientes que tuvieron complicaciones médicas fueron los que realmente vieron afectada su funcionalidad de forma más precoz. Los pacientes que pudieron recibir radioterapia y quimioterapia tuvieron un buen estado funcional hasta una media de 13,73 meses. Aquellos que no recibieron tratamiento tuvieron un mal estado funcional desde el primer mes tras la cirugía (motivo por el que no recibieron el tratamiento complementario) (p=0,00). Mientras antes se comenzó el tratamiento adyuvante, mayor fue el tiempo de independencia de los pacientes (16, 14 y 8 meses según el tratamiento sea antes de la 6º semana, entre la 6º y la 10º semana o después de la 10º semana de la cirugía) aunque esta relación no fue estadísticamente significativa (Tabla 36). b) Factores relacionados con las complicaciones post-quirúrgicas y el estado funcional al alta. i) Factores pre-quirúrgicos y quirúrgicos relacionados con las complicaciones Como vemos en la tabla 37 no existe ningún factor pre-quirúrgico ni quirúrgicos que afectase y se relacionase con la aparición de complicaciones post-quirúrgicas. ii) Factores pre-quirúrgicos y quirúrgicos relacionados con el estado funcional al alta (KPS) Las únicas dos variables relacionadas, de forma significativa, con el estado funcional al alta fueron el estado funcional al ingreso y el porcentaje de resección tumoral mayor o menor al 95%(Tabla 38). Los pacientes que ingresaron con peor estado funcional fueron los que se fueron de alta con una puntuación KPS más baja (aunque sólo un paciente fue dado de alta con un KPS al alta de menos de 80, los 57 restantes tuvieron una puntuación de 80, 90 o 100). En relación al grado de resección tumoral mayor o menor a 95% tenemos que, el paciente dado de alta con KPS de 60, tuvo una resección menor al 95%, mientras que de los 32 pacientes dados de alta con KPS 100, veintinueve (90%) tuvo una resección igual o superior al 95% (Tabla 38). 104 Tabla 36. Factores clínicos post-quirúrgicos relacionados con la dependencia funcional Variable Dep parcial (mss) p Dep total (mss) p Complicaciones precoces No Hemiparesia transitoria Alteración del lenguaje Infección Crisis Fístula LCR Complicación médica 12,2 14,7 13 6 9 14 0 0,000 14,3 16,7 15,7 6 13 16 0 0,000 Complicaciones diferidas No Infección Hidrocefalia Complicaciones médicas 13,6 4,667 4 2 0,000 15,7 6,3 8 3,2 0,002 Resultado histológico IDH-wildtype IDH-mutado IDH-NOS 11,5 26 13,5 0,508 13,5 39 15,1 0,508 Tipo de tto adyuvante Stupp Nada 13,7 1,1 0,00 15,9 1,9 0,00 Fecha de inicio Stupp Antes de las 6 semanas Entre la 7 y 10 semanas Después de las 10 semanas 16 14 8,4 0,087 16,8 14 8,4 0,09 5. Resultados 105 Tabla 37. Factores relacionados con las complicaciones post-quirúrgicas Factores pre-quirúrgicos p Edad 0,918 Sexo 0,162 Clínica de presentación 0,796 Lateralización 0,225 Localización 0,433 Elocuencia 0,160 Localización de elocuencia 0,316 Edema 0,823 Efecto masa 0,204 Captación de contraste 0,965 Factores quirúrgicos p Método de resección 0,507 Re-intervención precoz 0,355 Resección completa/incompleta 0,840 Resto tumoral < o > a 2cc 0,316 Resección < o > a 95% 0,175 Tabla 38. Factores relacionadas con el KPS al alta Factores pre-quirúrgicos p Edad 0,591 KPS pre-qx 0,000 Sexo 0,439 Clínica de presentación 0,333 Lateralización 0,770 Localización 0,686 Elocuencia 0,531 Localización de elocuencia 0,891 Edema 0,715 Efecto masa 0,726 Captación de contraste 0,225 Factores quirúrgicos p Método de resección 0,754 Re-intervención precoz 0,103 Resección completa/incompleta 0,377 Resto tumoral < o > a 2cc 0,069 Resección < o > a 95% 0,008 iii) Relación entre las complicaciones post-quirúrgicas y el estado funcional al alta Los pacientes que tuvieron complicaciones tras la cirugía no presentaron necesariamente un peor estado funcional al alta. Partimos de la base de que salvo 1, todos los demás pacientes se fueron de alta con un KPS de 80 o más (lo que consideramos un buen o perfecto estado 106 funcional). El único paciente que tuvo un KPS de 60 presentó complicaciones del tipo médicas en el post-operatorio (Tabla 39). 5.3. INFLUENCIA DEL VOLUMEN RESIDUAL EN EL PRONÓSTICO Para este estudio hemos considerado resección completa cuando volumen residual = 0 cc. Sin embargo, cuando el resto tumoral es menor o igual a 2cc o el porcentaje de resección es mayor o igual al 95% de la zona de captación de contraste, también puede considerarse resección completa. Por ello, nos interesaba también conocer el resultado de nuestra serie si considerábamos resección completa los escenarios previos. Además, queríamos saber si el corte en 2 cc era adecuado o sería más interesante aplicar un punto de corte diferente, por ejemplo, volumen de resto tumoral ≤3 cc. Por último, queríamos verificar que considerar el volumen residual es una medida pronóstica mejor que el porcentaje de resección. 5.3.1. Pronóstico vital y funcional según resto tumoral mayor o menor a 2 cc Analizamos la influencia en el pronóstico de los restos tumorales mayores o menores a 2 cc en dos escenarios diferentes. Escenario 1: VR ≤ 2 cc y VR > 2 cc. Escenario 2: VR = 0 cc, VR = 0,1-2 cc y VR > 2 cc. Hemos querido hacer el análisis en ambas circunstancias para saber si el mejor pronóstico en el grupo de VR ≤ 2 cc se debió a que en este grupo estaban incluidos los pacientes con VR = 0 cc o era independiente a ese hecho. Tabla 39. Relación entre las complicaciones precoces y estado funcional al alta Complicaciones Número de pacientes KPS al alta p 60 80 90 100 Infección 1 0 0 1 (100%) 0 0,000 Hemiparesia 5 0 1 (20%) 2 (40%) 2 (40%) Crisis 1 0 0 1 (100%) 0 Alteración del lenguaje 4 0 1(25%) 2 (50%) 1 (25%) Hemianopsia 1 0 0 0 1 (100%) Complicaciones médicas 1 1 (100%) 0 0 0 Fistula LCR 1 0 0 0 1 (100%) Nada 44 0 3 (6,8%) 14 (31,8%) 27 61,4%) 5. Resultados 107 Supervivencia libre de enfermedad: en las tablas 40 y 41 vemos que existió relación estadísticamente significativa para los dos escenarios. Para restos tumorales ≤ 2 cc la SLE media fue de 14,95 y la mediana de 6 meses. Para restos tumorales > 2 cc la SLE media fue de 5,889 y la mediana de 4 meses (p=0,018) (Tabla 40). En la tabla 41 se ofrecen los resultados diferenciando aquellos pacientes con VR = 0 cc. Obtenemos que la SLE media para los VR = 0 cc fue de 17,48 meses de media y 12 de mediana. Sin embargo, en el grupo de VR ≤ 2 cc la media fue de 7,46 meses y la mediana de 4. Al igual que en el grupo de VR > 2 cc la mediana también fue de 4 meses y la media de 5,889 meses (p=0,008). Supervivencia global: en la tabla 42 vemos que los pacientes con VR ≤ 2 cc tuvieron una SPV media de 23,574 meses y 19 meses de mediana, mientras que los pacientes que tienen un VR > 2 cc tuvieron una SPV media de 9,9 meses y 6 meses de mediana. Esta relación fue estadísticamente significativa con una p=0,002. De los 58 pacientes de la serie, 48 (82,7%) tuvieron un VR ≤ 2 cc. En la tabla 43 diferenciamos en 3 grupos y tenemos que: la supervivencia en el grupo de VR = 0 cc fue de 26,4 meses de media y 21 de mediana, 14 meses de media en el grupo de VR = 0,1-2cc y 12 de mediana, y 9,9 meses de media y 6 de mediana en el grupo de VR > 2 cc. Se mantiene la significación con una p=0,002. Por tanto, vemos que los pacientes con mayor supervivencia fueron los pertenecientes al grupo VR = 0 cc seguido de los pacientes con VR 0,1-2 cc y por último los pacientes con VR > 2 cc (Tabla 42 y 43). Tabla 40. Relación entre resto tumoral mayor o menor a 2 cc y la supervivencia libre de enfermedad Resto N (%) SLE media (E. St.) IC95% SLE mediana (E. St) IC 95% p ≤ 2 cc 48 (82,7%) 14,9 (2,8) 9,4-20,4 6 (2,02) 2,2-9,9 0,018 > 2 cc 10 (17,2%) 5,8 (2,1) 5,01-14,7 4 (0,4) 3,1-4,8 Tabla 41. Relación entre resto tumoral 0 cc, mayor o menor a 2 cc y la supervivencia libre de enfermedad Resto N (%) SLE media (E. St.) IC95% SLE mediana (E. St) IC 95% p 0 cc 34 (58,6%) 17,4 (3,4) 10,7-24,2 12 (3,8) 4,5-19,4 0,008 ≤ 2 cc 14 (24,7%) 7,4 (2,6) 2,2-12,6 4 (0,5) 2,8-5,1 > 2 cc 10 (17,2%) 5,8 (2,1) 5,01-14,7 4 (0,4) 3,1-4,8 108 Tiempo hasta la dependencia parcial y total: en las tablas 44 y 45 vemos que, el estado funcional de los pacientes, también se relacionó de forma estadísticamente significativa con el volumen de resto tumoral. Cuando dividimos en 2 el grupo (mayor o menor a VR 2 cc) existió significación estadística (p=0,040): los pacientes con VR ≤ 2 cc mantuvieron independencia funcional hasta una media de 13,649 meses y a los 16 meses fueron completamente dependientes (p=0,036). Por otro lado, los pacientes con VR > 2 cc fueron independientes hasta una media de 8,2 meses y fueron completamente dependientes a los 9,35 meses (p=0,036) Sin embargo, cuando comparamos entre los 3 grupos (VR = 0 cc, VR = 0,1-2 cc y VR > 2 cc) no existieron diferencias significativas: tiempo medio hasta la dependencia parcial en VR = 0 cc fue de 15,2 meses, en VR = 0,1-2 cc fue de 10,417 meses y en VR > 2 cc fue de 8,2 meses (p=0,051). Y si consideramos cuando los pacientes son completamente dependientes obtuvimos una media de 17,5 meses si el VR fue de 0 cc; 12,5 meses si el VR fue de 0,1-2 cc y 9,5 meses si el VR fue mayor a 2 cc (p=0,054) (Tablas 44 y 45). Tabla 42. Relación entre resto tumoral mayor o menor a 2 cc y la supervivencia global Resto N (%) SPV media (E St.) IC95% SPV mediana (E. St.) IC 95% p ≤ 2 cc 48 (82,7%) 23,5(2,9) 17,8-29,3 19 (2,9) 13,2-24,7 0,002 > 2 cc 10 (17,2%) 9,9 (2,4) 5,01-14,7 6 (0,7) 4,4- 7,5 Tabla 43. Relación entre resto tumoral 0 cc, mayor o menor a 2 cc y la supervivencia global Resto N (%) SPV media (E. St.) IC95% SPV mediana (E. St.) IC 95% p 0 cc 34 (58,6%) 26,4 (3,6) 19,2-33,5 21 (2,05) 16,9-25 0,002 ≤ 2 cc 14 (24,1%) 22,4 (2,7) 9,4-20,29 12 (1,3) 9,3-14,6 > 2 cc 10 (17,2%) 9,9 (2,4) 5,01-14,7 6 (0,7) 4,4- 7,5 Tabla 44. Relación entre resto tumoral mayor o menor a 2 cc y el tiempo hasta dependencia Resto N (%) Parcial (media) (IC95%) p Total (media) (IC 95%) p ≤ 2 cc 48 (82,7%) 13,6 (10,5-16,7) 0,040 15,9 (12,4-19,5) 0,036 > 2 cc 10 (17,2%) 8,2 (3,2-13,1) 9,3 (4,4-14,2) Tabla 45. Relación entre resto tumoral 0 cc, mayor o menor a 2 cc y el tiempo hasta dependencia Resto N (%) Parcial (media) (IC95%) p Total (media) (IC95%) p 0 cc 34 (58,6%) 15,2 (11,2-19,1) 0,051 17,5 (13,03-22,1) 0,054 ≤ 2 cc 14 (24,7%) 10,4 (5,5-15,3) 12,5 (7,3-17,3) > 2 cc 10 (17,24%) 8,2 (3,2-13,1) 9,3 (4,4-14,2) 5. Resultados 109 5.3.2. Identificación de un punto de corte en el volumen residual tumoral a partir del cual el pronóstico de nuestra serie empeoró. Según las investigaciones publicadas que se tomen como referencia, el volumen residual límite para considerar la resección completa varia. Nuestro punto de corte fue VR = 2 cc porque es el que más se aproxima a 0 cc en los artículos publicados. Sin embargo, quisimos hacer un análisis estadístico con otros puntos de corte para valorar, en nuestra serie, cuál fue el punto de corte más idóneo centrándonos, sobre todo, en la relevancia clínica. Para ello, analizamos el resultado para volumen residual mayor o menor a 1 cc, VR mayor o menor a 2 cc (resultados mostrados en el apartado anterior), VR mayor o menor a 3 cc, VR mayor o menor a 4 cc y VR mayor o menor a 5 cc. Nuestra intención fue elegir aquel punto de corte en el que obtuviéramos significación estadística junto con relevancia clínica. Si en todos obteníamos significación estadística, elegiríamos aquel que más rápidamente detectase diferencias entre ambos grupos. Con esto querremos decir que, si no se consigue una resección completa, al menos hay que tener un volumen residual menor al valor seleccionado. Supervivencia global: en la tabla 46 y figura 44 analizamos la influencia en la supervivencia global de cada uno de los grupos. Para VR ≤1 cc la SPV media fue de 26,023 meses y para VR > 1 cc fue de 10,833. Vemos que había una diferencia de 15, 19 meses entre ambos grupos (p=0,000). Para VR ≤ 2cc fue de 23,574 meses y para VR > 2 cc fue de 9,9 meses. La diferencia es de 13,674 meses de mayor supervivencia en el VR ≤ 2 cc (p=0,002). Para VR ≤ 3 cc la supervivencia fue de 23,569 meses y para VR > 3 cc fue de 8,33 meses. Esto supuso una diferencia de 15,236 meses y una p=0,000. Para VR ≤ 4 cc la supervivencia fue de 23,433 meses y para VR > 4 cc fue de 7,250 meses. La diferencia entre ambos grupos fue de 16,183 meses con una p=0,000. Finalmente, para VR ≤ 5 cc la supervivencia media fue de 23,336 meses y para VR > 5 cc fue de 5,5 meses. Existió una diferencia de meses entre ambos grupos de 17,836 meses con una p=0,000. El que presentó una mejor supervivencia fue el grupo de pacientes con restos tumorales ≤ 1 cc (26,023 meses) y la peor supervivencia fue el grupo de pacientes con VR > 5cc (5,50 meses). Si comparamos los pacientes con un volumen residual ≤ 1cc y aquellos con VR ≤ 5 cc, existió una diferencia de prácticamente 3 meses a favor de los pacientes con VR ≤ 1 cc (Tabla 46). Supervivencia libre de enfermedad: se repitió el patrón y tal como se muestra en la tabla 47 y figura 44, nuevamente fue el VR mayor o menor a 2cc el punto de corte en el que ya obtuvimos significación estadística entre ambos grupos. En VR ≤ o > 1 cc vimos una diferencia en ambos grupos de 10,782 meses con una p=0,002. Para VR ≤ o > 2 cc existió una diferencia entre ambos grupos de 9,061 meses con una p=0,018. Para VR ≤ o > 3 cc existió una diferencia en meses de 12,123 meses en la SLE con una p=0,002. Para el punto de corte de 4cc la diferencia para 110 pacientes con VR ≤ 4 cc o VR > 4 cc fue de 11,891 meses con una p de 0,006. Por último, en pacientes con VR ≤ o > 5 cc hubo una diferencia de 11,854 meses y una significación de p=0,008. El grupo con menor volumen residual tiene mejor SLE (VR ≤ 1 cc) mientras que el grupo con mayor VR (VR > 5 cc) tiene peor SLE (Tabla 47). Tabla 46. Relación entre supervivencia y volumen de resto tumoral Resto tumoral SPV media (mss) Meses de diferencia p ≤ 1 cc > 1 cc 26,02 10,8 15,19 0,000 ≤ 2 cc > 2 cc 23,5 9,9 13,6 0,002 ≤ 3 cc > 3 cc 23,5 8,3 15,2 0,000 ≤ 4 cc > 4 cc 23,4 7,2 16,1 0,000 ≤ 5 cc > 5 cc 23,3 5,5 17,8 0,000 Tabla 47. Relación entre SLE y volumen de resto tumoral Resto tumoral SLE media (mss) Meses de diferencia p ≤1cc >1cc 16,8 6,05 10,7 0,002 ≤2cc >2cc 14,9 5,8 9,06 0,018 ≤3cc >3cc 14,9 2,8 12,1 0,002 ≤4cc >4cc 14,7 2,8 11,8 0,006 ≤5cc >5cc 14,5 2,6 11,8 0,008 5. Resultados 111 Pronóstico funcional: el tiempo en el que los pacientes son independientes se muestra en la tabla número 48 y en la figura 44. Para los pacientes con VR ≤ 1 cc el estado funcional se mantuvo bien hasta los 15 meses, comparado con 8,44 meses si el VR fue mayor a 1 cc. Existió, por tanto, una diferencia de 6,556 meses entre ambos grupos con una p=0,007. Para un VR ≤ 2 cc el estado funcional fue bueno hasta los 13,649 meses, mientras que para VR > 2cc fue hasta los 8,2 meses. La diferencia, en este caso, fue de 5,449 meses con una p=0,040. En el grupo de VR ≤ 3 cc los pacientes comenzaron con dependencia parcial a los 13,895 meses mientras que para el grupo VR > 3 cc los síntomas de dependencia comenzaron a los 6,556 meses. La diferencia fue de 7,339 meses con una p=0,007. Para los pacientes con VR ≤ 4 cc fueron independientes hasta 13,923 meses mientras que para VR > 4 cc fue de 5,5 meses. La diferencia fue de 8,423 meses con una p=0,002. Por último, aquellos pacientes con VR ≤ 5 cc se mantuvieron independientes hasta los 14,038 meses mientras que los pacientes con VR > 5 cc empeoraron a los 3,643 meses (una diferencia de 10,395 meses con una p=0,000) (Tabla 48). Tabla 48. Relación entre dependencia parcial y volumen de resto tumoral Resto tumoral Dep parcial media (mss) Meses de diferencia p ≤1cc >1cc 15 8,4 6,5 0,007 ≤2cc >2cc 13,6 8,2 5,4 0,040 ≤3cc >3cc 13,8 6,5 7,3 0,007 ≤4cc >4cc 13,9 5,5 8,4 0,002 ≤5cc >5cc 14,03 3,6 10,3 0,000 En la figura 44 mostramos la diferencia de meses que hay para cada una de las variables dependientes (SPV, SLE, dependencia parcial) según punto de corte de 1, 2, 3, 4 o 5 cc. Mediante este gráfico vemos de una forma sencilla que el punto de corte de 2 centímetros cúbicos es el que mostró menos diferencia en meses para todas las variables, pero son tanto clínicamente como estadísticamente significativas. 118 Tabla 55. Influencia de la recidiva y su tratamiento en el tiempo hasta la dependencia parcial y total Variable Parcial (IC95%) meses p Total (IC95%) meses p Motivo RANO de recidiva >25% zona de contraste Nueva lesión Deterioro clínico Combinación de varias Todas ellas 14,2 (8,9-19,5) 20,2 (14,2-26,2) 10,5 (0-27,1) 9,1 (5,5-12,7) 10 (0,4-19,5) 0,069 15,2 (9,2-21,1) 23 (16,2-29,7) 12 (0-25,7) 10,9 (7,8-14,3) 11,7 (0,1-23,3) 0,122 Elocuencia de la recidiva Sí No 12,9 (9,7-16,09) 12,2 (6,8-17,6) 0,788 13,9 (10,7-17,2) 15,6 (9,5-21,6) 0,387 Tratamiento de la recidiva Cirugía Temozolamida Otra quimioterapia Stupp RT+QT diferente a Stupp TMZ seguido de otra QT 18,3 (10,2-26,4) 10,1 (8,07-12,1) 19,2 (12,3-26) 10 (0,2-19,8) 24 (24-24) 15 (15-15) 0,079 19,6 (10,7-28,5) 11,5 (9,6-13,3) 23,08 (14,5-31,6) 11,7 (2,3-21,1) 24 (24-24) 17 (17-17) 0,101 QT tras la recidiva Temozolamida Lomustina Bevacizumab PCV CPT Ensayo clínico 9,1 (6,7-11,5) 18,5 (13,2-23,8) 19 (5,09-32,9) 14,3 (3,6-25,02) 9 (9-9) 19 (19-19) 0,027 10,3 (8,1-12,6) 19,5 (14,3-24,6) 19,6 (6,166-33,1) 21,2 (6,7-35,7) 13 (13-13) 20 (20-20) 0,017 KPS en la recidiva ≤70 ≥80 8,7 (2,6-14,9) 13,8 (10,8-16,8) 0,122 11,1 (4,7-17,5) 15,5 (12,2-18,9) 0,333 119 6.DISCUSIÓN 6.1. SUPERVIVENCIA LIBRE DE ENFERMEDAD Y SUPERVIVENCIA GLOBAL La supervivencia global de la serie fue de 20,92 meses de media con un rango de 2 a 69 meses. La mediana de supervivencia fue de 14 meses. El porcentaje de pacientes con una supervivencia > 6 meses fue de 79,3% (46 pacientes), > 12 meses fue de 56,9% (33 pacientes) y > 24 meses fue de 27% (16 pacientes). 15 % (9 pacientes) seguían con vida al final del seguimiento. En cuanto a la supervivencia libre de enfermedad, el tiempo medio en el que los pacientes recidivaron fue de 13,49 meses (algunos pacientes lo hicieron a los 0,5 meses y otros seguían sin recidivar tras 69 meses de seguimiento) (Tabla 25). Cuando comparamos con otros estudios apreciamos que nuestra supervivencia media está por encima de muchos de los artículos que son referencia en el manejo de los glioblastomas. En 2001 Lacroix publicó una serie en la que la supervivencia media fue de 15,9 meses desde el diagnóstico y 10,6 meses desde la cirugía (14). El trabajo de Sanai y colaboradores de 2011 tuvo una media de supervivencia de 12,2 meses (52). Chaichana en 2014 obtuvo una supervivencia de 14,8 meses (49). Award y colaboradores en 2017 tuvieron una supervivencia media de 16,7 meses (54). Eyupoglu y colaboradores obtuvieron una supervivencia de 14 meses en pacientes con resecciones totales y 18,5 meses en resecciones supra-totales (no ofrecen el valor medio de toda la serie) (56). Igualmente, para Michael Li y colaboradores la media de supervivencia en resecciones totales fue de 15,2 meses y en resecciones supra-totales de 20,7 meses (55). En todas las series existen valores extremos que pueden alterar el resultado. Estos artículos no especificaron el valor mediano de la supervivencia, por lo que no podemos saber los resultados eliminando esos valores extremos. En nuestra serie la mediana fue de 14 meses. Existen estudios en los que la media de supervivencia fue inferior a nuestros 14 meses de mediana. De hecho, Michael Li y colaboradores obtuvieron una supervivencia media elevada (20,7 meses) pero sólo en el grupo de pacientes con resecciones totales, sin aportar el dato referente a la serie completa. No obstante, lo más interesante era determinar aquellas variables que nos han ayudado a tener una media de supervivencia tan alta. 6.1.1. Selección de pacientes De los 176 pacientes que ingresaron en nuestro hospital con sospecha de gliomas, 58 fueron los que se incluyeron en nuestro estudio. Esta reducción en el tamaño muestral se debió a que sólo 120 nos interesó incluir aquellos que fueran tumores gliales grado IV, es decir, glioblastomas. Los tumores grado III, a pesar de considerarse lesiones de alto grado, fueron excluidos de nuestro estudio ya que el pronóstico respecto al grado IV varía. Además, en nuestra revisión bibliográfica nos dimos cuenta que, aunque muchos de los artículos tenían tamaños muestrales considerablemente superiores al nuestro, los pacientes incluidos en los citados estudios eran muy heterogéneos (47, 113, 114). Esta heterogeneidad supone una merma en el valor de los resultados, así como en su extrapolación a nuestra práctica clínica. A fin de no cometer el mismo error, decidimos ser muy estrictos con la selección de nuestros pacientes, aunque supusiera tener un menor tamaño muestral. Consideramos que todos los pacientes debían estar diagnosticados de glioblastoma siguiendo la última clasificación de la OMS publicada en el momento del estudio. Esta clasificación salió publicada en 2016 (6). Posteriormente, en 2021, salió una nueva clasificación (4) pero las muestras histológicas de nuestros pacientes se estudiaron siguiendo la clasificación de 2016. La anatomía patológica de los pacientes incluidos en 2014 y 2015 fueron revisadas para actualizar el diagnóstico siguiendo dichos criterios. Por otro lado, la resonancia de control post-quirúrgica la consideramos una prueba esencial y determinante en nuestro estudio. La decisión de re-intervenir o no a los pacientes se tomaba tras la realización de esta resonancia. Por ello consideramos que esta prueba debía de cumplir unos requisitos básicos para que la información que ofreciera fuera fiable (86). En concreto, los pacientes incluidos tenían la resonancia de control realizada dentro de las primeras 72 horas tras la cirugía (los pacientes que tenían RMN de control más allá de estas 72horas eran excluidos ya que el resultado de la RMN podía conducir a error) y además la secuencia con contraste debía tener más de 120 cortes (recordemos que esta secuencia es la utilizada para la volumetría). Respecto al tratamiento ofrecido tras la cirugía consideramos imprescindible que todos recibieran el mismo esquema terapéutico. Sabemos que el tratamiento adyuvante influye en la supervivencia (90) y por ello, incluir pacientes que recibieran diferentes terapias podría alterar nuestros resultados. Hemos visto en nuestros resultados que había pacientes que no recibieron ningún tratamiento. Estos pacientes están incluidos porque iban a recibir tratamiento adyuvante según protocolo Stupp, pero la situación clínica y el fallecimiento prematuro no lo permitió. Si estos pacientes hubieran sido excluidos, la supervivencia de nuestra serie habría sido mayor a expensas de un sesgo en la inclusión. Por último, consideramos un seguimiento mínimo de 24 meses ya que, basado en la literatura, a los 24 meses la mayor parte de los pacientes han fallecido (46). En nuestra serie, al final del seguimiento hubo 9 paciente vivos y todos ellos habían tenido más de 24 meses de seguimiento. 6. Discusión 121 6.1.2. Factores no modificables pre-quirúrgicos a) Edad De los 58 pacientes incluidos, el 51,7% tenían entre 46 y 64 años, el 31% tenían más de 65 años y 17,2% tenían menos de 45 años. Esta distribución corresponde a que la mayoría de pacientes que se operaron para resección quirúrgica fueron de edad media. El hallazgo de estos tumores en gente joven es menos frecuente. En pacientes ancianos es frecuente pero no siempre son candidatos a cirugía resectiva (92). De hecho, en nuestra serie, 12 pacientes tenían 70 años o más (lo que supone un 13% de la serie) (Tabla 17). En nuestra serie, no hemos hecho distinción de tratamiento según edad del paciente. Es decir, si el paciente se intervenía para resección tumoral, posteriormente recibían tratamiento adyuvante según protocolo Stupp, independientemente a la edad. Nos gustaría comentar que las guías de 2020 y 2021 tanto de la EANO como de la SENEC aconsejan estudiar, antes del tratamiento adyuvante, la metilación MGMT en pacientes por encima de 70 años (43, 92). Si existe metilación, entonces aconsejan el tratamiento siguiendo las directrices de Stupp. Sin embargo, cuando no hay metilación MGMT, entonces es posible dar sólo radioterapia. Además, cuando el estado funcional del paciente está por debajo de KPS 70, y va a recibir radioterapia, aconsejan radioterapia hipo-fraccionada. Todas estas guías son posteriores a la inclusión y tratamiento de nuestros pacientes, por lo que no eran subsidiarios de esta nueva modalidad de tratamiento. Cuando hemos analizado la influencia de la edad en el pronóstico vital de los pacientes hemos obtenido una relación estadísticamente significativa. Pacientes con edad igual o inferior a 45 años tuvieron claramente una supervivencia mayor que los pacientes con edad por encima de 46 años y sobre todo aquellos con edades por encima de los 65 años (42,87 meses; 16,5 meses y 15,52 meses respectivamente, p=0,005) (Tabla 26). De hecho, en el análisis multivariante, la edad mantiene la significación estadística en cuanto a relación con supervivencia. A menor edad, mayor supervivencia. Estos resultados son coincidentes con todos los artículos de la literatura que analizan la edad como factor independiente. En la mayoría de ellos el punto de corte en la edad está entre los 65 y los 70 años. Algunos autores dan datos específicos y otros se limitan a concluir que la edad influye en la supervivencia. En la guía publicada en 2021 sobre el tratamiento de los gliomas difusos por la EANO, en un resumen sobre el tratamiento en los glioblastomas, toman como factor de buen pronóstico la edad por debajo de 70 años, sin especificar cómo influye en la supervivencia. Yan Michael y colaboradores obtuvieron que la supervivencia en pacientes menores a 51 años era de 17,3 meses comparado con los mayores de 51 años que tenían 11,9 meses de supervivencia (55). Sanai y colaboradores crearon grupos de edad. El 55% de los pacientes con resección completa (por encima del 95%) y menores de 34 años estaban vivos a los 2 años. Cuando la edad 122 era entre 34 y 57 años estaban vivos a los 2 años un 16% y cuando la edad era por encima de 58 años, estaban vivos a los 2 años un 7%. Del mismo modo que en la supervivencia, la edad también se relaciona con la supervivencia libre de enfermedad (52). En la tabla 26 vimos cómo aquellos con edad igual o inferior a 45 años tuvieron claramente una SLE mayor que los pacientes con edad por encima de 46 años y con edades por encima de los 65 años (30 meses; 7,295 meses y 11,469 meses respectivamente, p=0,003). b) Sexo El sexo de los pacientes se repartió de una forma muy equitativa entre hombres y mujeres y no tuvo ninguna influencia en el pronóstico de los mismos (Tabla 17). Ninguno de los estudios incluidos en nuestra revisión encontraron una relación significativa. c) Clínica de presentación y estado funcional En la tabla 17 vimos también que los pacientes debutaron con clínica muy diversa como la cefalea, crisis epiléptica, focalidad neurológica. Es posible que apareciera sólo un síntoma o varios de ellos a la vez. Sin embargo, a pesar de los síntomas de debut, el estado funcional de los pacientes fue habitualmente bueno: de los 58 pacientes, el 96,6% de los pacientes tenían un Karnofsky igual o superior a 80, siendo en el 50% de los casos un KPS de 100. Todas estas características tampoco se relacionaron con el pronóstico. Es decir, de las características epidemiológicas y clínicas de los pacientes en el momento del diagnóstico sólo la edad se relacionó con el pronóstico. La guía de la EANO sobre los tumores gliales difusos, indica que para los glioblastomas un KPS al diagnóstico mayor o igual a 70 es un factor de buen pronóstico. Yan Michael ofrece datos concretos. En aquellos pacientes que la puntuación al diagnóstico fue mayor a 70, la supervivencia fue de 13,6 meses comparado con la supervivencia de 9.9 meses cuando el KPS era menor a 70 (55). Esta diferencia entre literatura y nuestro estudio puede deberse a que en el 96,6% de nuestros pacientes, el Karnofsky al diagnóstico fue de 80 o más, por lo que no tenemos un grupo con el que comparar. d) Características radiológicas Tal como vimos en la tabla 18, todas las variables radiológicas recogidas tenían relevancia clínica. Sabemos que es preferible que la lesión esté en el lado derecho, en localización frontal, que no tenga edema ni efecto masa y que no se encuentre en una zona elocuente. Sin embargo, fue raro encontrar todas estas características en un mismo paciente. 6. Discusión 123 d.1. Localización La lateralidad se distribuyó por igual entre lado derecho e izquierdo, la localización frontal, temporal, parietal u occipital fueron muy similares, la mayoría de las lesiones tuvieron edema, aunque sin asociar efecto masa y la mayoría de las lesiones tuvieron una captación de contraste alta. d.2. Tamaño El tamaño de las lesiones, medidas en volumen tumoral, fue muy variable. Se intervinieron lesiones de 1,2 cc y otras de 180 cc. Para la mayoría de los autores, la volumetría pre-quirúrgica tiene interés únicamente en el caso de que los resultados quirúrgicos se basen en el porcentaje de resección, ya que no encuentran relación con la supervivencia. En dicho escenario es necesario conocer el volumen tumoral pre-quirúrgico para compararlo con el volumen tumoral post-quirúrgico y establecer el porcentaje de resección. Sin embargo, en 2012 Zinn y colaboradores publicaron un estudio para buscar variables pre-quirúrgicas que permitieron clasificar a los pacientes según su pronóstico y encontraron que los pacientes con un volumen tumoral pre-quirúrgico mayor a 30 cc tenían un peor pronóstico (12 meses VS 18,5 meses, p=0,014) (54). d.3. Elocuencia Únicamente 4 pacientes (6,9%) tuvieron lesiones en zonas elocuentes siendo el área de Wernicke la localización más frecuente. 29 pacientes (50%) presentaron la lesión adyacente a zonas elocuentes y 25 (43,1%) no se encontraban en zona elocuente. Durante los años 2014- 2017 considerábamos en nuestro servicio resección completa cuando se conseguía una resección tumoral mayor al 90-95% del volumen pre quirúrgico. La definición de resección completa = VR de 0cc se estableció para nuestro estudio. Esto puede explicar por qué había 4 pacientes con lesiones en zonas elocuentes que se considerase posible la resección completa. Probablemente eran lesiones con la mayoría de la zona de contraste fuera de la zona elocuente. Si atendemos a cómo influyó la elocuencia en el pronóstico vimos que no tuvo relación estadísticamente significativa con la SPV, la SLE ni estado funcional. Respecto a la supervivencia vimos en la tabla 18 que los pacientes con lesiones en zonas elocuentes fueron los que tuvieron una mayor supervivencia media (37,5 meses), seguido de los pacientes con lesiones en zonas no elocuentes (20,84 meses de media) y finalmente los pacientes en zonas adyacentes a elocuencia (17,83 meses de SPV media). No obstante, esta relación no fue estadísticamente significativa (p=0,357). En la figura 34, los datos arrojados por la mediana varían, los pacientes con lesiones adyacentes a zonas elocuentes presentaron una mejor supervivencia (14 meses) seguido de 124 pacientes con lesiones en zonas no elocuentes (13 meses) y finalmente los pacientes con lesiones en zonas elocuentes (10 meses). Esta diferencia entre media y mediana se explica por el error estándar de la muestra, siendo de 15,81 en el caso de las lesiones en zona elocuentes. Por tanto, en este caso, es preferible basarnos en los datos de mediana que de la media para no caer en un sesgo. Aunque no existe relación estadísticamente significativa, los 4 pacientes operados con lesiones en zonas elocuentes han tenido menor supervivencia que el resto de la serie. No podemos afirmar que, en caso de mayor número de pacientes con lesiones en zonas elocuentes, estos hallazgos se mantuvieran igual. Dado que los tumores en zonas elocuentes no suelen intervenirse para una resección completa, no suele ser una variable que se estudie en profundidad en los artículos. En 2017 la Universidad de Utha publicó un artículo en el que estudiaron la relación entre la supervivencia y la localización tumoral. En las zonas peri ventriculares, en ganglios basales y los multifocales se relacionaban con un peor pronóstico (p < 0,05). Sin embargo, los localizados en zonas elocuentes motoras o del lenguaje no se relacionaban con un peor pronóstico. Para justificar esto recurren a la idea de que las áreas funcionales cerebrales se movilizan con la presencia del tumor de forma que las áreas cerebrales están desplazadas y comprimidas por el tumor (54). d.4. Captación de contraste Como vimos en la tabla 27, la intensidad en la captación de contraste se relacionó de forma significativa con la supervivencia. Aquellos pacientes con una intensidad de contraste intermedia-baja tuvieron una mayor supervivencia (30 meses vs 13,86 meses en los pacientes con captación intermedia-alta y 26 meses en los pacientes con captación alta, p=0,012). Aunque actualmente este hallazgo no tiene mucha relevancia clínica, en un futuro, con la mejora de las técnicas radiológicas, puede ayudarnos a predecir el comportamiento tumoral al diagnóstico. Gevaert y colaboradores también estudiaron esta relación y obtuvieron el mismo resultado: a menor intensidad de contraste, mejor pronóstico (p=0,017). Sin embargo, a diferencia de nosotros, no ofrece los datos de supervivencia en cada uno de los grupos. 6.1.3. Factores modificables Hasta el momento hemos comentado el resultado obtenido en variables que, en su mayoría, son no modificable. Estos resultados son interesantes para tener conocimiento de las características específicas de nuestra serie, pero aportan poca información a la hora de plantearnos cambiar nuestra práctica clínica habitual. A continuación, vamos a comentar los resultados que hemos obtenido en variables que consideramos muy interesantes por ser, en su 6. Discusión 125 mayoría, modificables. Además, en la mayoría de los casos son variables relacionadas con el tratamiento ofrecido a los pacientes. a) Técnica quirúrgica En la tabla 19 vimos que la mayoría de los cirujanos se ayudaron de tecnología durante la intervención. Solo 7 pacientes (12% de la serie) se intervinieron de forma clásica, es decir, sin ayuda tecnológica. La ecografía intra-operatoria fue la técnica más empleada (casi el 60% de los casos). De la ecografía podemos destacar su bajo coste y la capacidad de visualizar los tumores en tiempo real. Como hemos visto en los resultados, no hemos hecho mención a dos de las técnicas más importante para intentar una resección completa: la RMN intra-operatoria y la fluorescencia con 5ALA (54, 59, 60, 82-84). Esto se debe a la no disponibilidad de esta tecnología en nuestro servicio en el momento de la realización de este estudio. Justo posterior a la finalización del periodo de inclusión de nuestros pacientes, comenzaron las resecciones quirúrgicas apoyadas con la técnica de fluorescencia 5 ALA y se están llevando a cabo los estudios pertinentes que nos permitirá conocer la diferencia en el pronóstico antes y después del empleo de la misma. A pesar de que la tecnología empleada no ha sido la misma en todos los casos, ésta no ha influido de forma significativa en el pronóstico de los pacientes. Además, esta tecnología no ha servido de forma fiable para saber, dentro de quirófano, el grado de resección que estaban consiguiendo los cirujanos. De hecho, según la impresión intra-operatoria de los cirujanos, en el 96,6% de los casos estaban consiguiendo una resección completa. Sin embargo, las RMN de control post-quirúrgicas iniciales mostraron una resección completa en el 41,4% de los pacientes. Esto fue estudiado también por Orringer y colaboradores: valoraron la concordancia que había entre la impresión que el cirujano tenía intraoperatoriamente respecto a la resección tumoral y los datos objetivos posteriores aportados por la resonancia magnética. En quirófano, el 50% de los cirujanos tenían la impresión de una resección completa. Posteriormente en RMN se demostró que sólo consiguieron resección completa en el 17,4% de los casos y el resto tuvieron un porcentaje de resección medio del 97,4%. Los cirujanos tenían la impresión quirúrgica de resección subtotal cuando el porcentaje de resección era inferior al 90%. De hecho, cuando el cirujano consideraba que la resección había sido subtotal, se confirmó con RMN en el 95,7% de los casos (46). Por tanto, podemos decir que es necesaria una prueba radiológica para conocer el resultado quirúrgico ya que la impresión intra-operatoria de los cirujanos no es fiable. b) RMN de control post-quirúrgica Todas las resonancias de control post-quirúrgicas tuvieron, en la secuencia de contraste, más de 120 cortes. Esto permitió clasificar, de forma fiable, a los pacientes que habían tenido resección 126 completa y a los que habían tenido resección parcial. Así mismo, nos permitió medir el volumen tumoral en los casos en los que había resto de tumor. Inicialmente, tras la primera cirugía, 24 pacientes (41,4%) tuvieron una resección completa frente a 34 (58,6%) pacientes que tuvieron resección parcial. Sin embargo, este no fue el resultado quirúrgico definitivo global de la serie. De los 34 pacientes con resección parcial, 11 de ellos se sometieron a una segunda cirugía en el mismo ingreso. En la RMN de control post-quirúrgica precoz observamos distintos tipos de captación de contraste que no necesariamente significaban la existencia de resto tumoral: 25 pacientes (43,1%) mostraron una captación lineal de contraste, 22 pacientes (37,9%) una captación lineal-nodular y 11 pacientes (19%) mostraron una captación nodular. En las figuras 26 y 32 vimos ejemplos de cada uno de los tipos de captación. Tal como describieron Majós y colaboradores, la captación lineal no se corresponde con restos tumorales sino al realce característico de los restos de sangre en el lecho tumoral. De hecho, dicho realce está presente también en la secuencia T1 sin contraste, lo cual se corresponde con sangre residual (86). La supervivencia media de los pacientes con captación lineal en nuestra serie fue de 23,406 meses. Esta supervivencia es superior a la media global de la serie la cual fue 20,92 meses. Los pacientes con restos lineal-grueso tuvieron una supervivencia inferior a la media global de la serie y fue de 12,717 meses. Por último, los pacientes que tuvieron un resto tumoral nodular tuvieron una supervivencia de 28,55 meses. Esta relación fue estadísticamente significativa (p=0,023) y su explicación está directamente ligada a la re-intervención. Estos resultados difieren ligeramente con los encontrados en la literatura. Para Majós y colaboradores la supervivencia de los pacientes sin captación o con captación lineal fina fue de 20,3 meses, los que tenían captación lineal gruesa tenían una supervivencia de 14,4 meses y los que tenían captación nodular sobrevivían 10,6 meses (p=0,0001). Ellos propusieron agrupar en dos la interpretación de la captación en las resonancias: sin captación/lineal fina (considerada resección completa) y captación lineal gruesa/nodular (considerada resección subtotal). Cuando se dividen en dos, la supervivencia en los pacientes del primer grupo fue de 20,3 meses comparado con 12,36 meses en los pacientes del segundo grupo (p<0,05) (86). c) Re-intervención precoz La supervivencia en el grupo de 24 pacientes que tuvieron desde el inicio una resección completa fue de 23,21 meses (superior a la media global de la serie). La supervivencia de los 11 pacientes que, teniendo resto tras la primera cirugía se re-intervinieron, fue de 30,3 meses (superior a la media global). Por último, la supervivencia de los pacientes que tuvieron restos tumorales y no se re-intervinieron fue de 12,717 meses (inferior a la media). Existió una gran diferencia entre los meses de supervivencia de los pacientes re-intervenidos y los que se fueron de alta con restos 6. Discusión 127 tumorales, en concreto 17,6 meses de supervivencia a favor de los pacientes re-intervenidos. Como sabemos que el valor de la media es muy sensible a los extremos quisimos ver cómo se habían comportado cada grupo basándonos en la mediana. Según la mediana, la supervivencia del grupo de pacientes re-intervenidos fue de 21 meses frente a 10 meses en pacientes no reintervenidos. Esto supone una diferencia en meses, entre ambos grupos, de 11 meses de mejor supervivencia entre pacientes re-intervenidos. En los pacientes que tuvieron una resección completa desde el inicio, la mediana de supervivencia fue de 14 meses (p=0,013) (Tabla 30). Por tanto, de estos resultados podemos deducir que la re-intervención mejoró claramente la supervivencia de los pacientes. Tanto la media como la mediana de los pacientes re-intervenidos fue mejor que los pacientes que tuvieron una resección completa desde el inicio. Es llamativa la ausencia de artículos en la literatura al respecto de este tema. Existen algunos estudios que, para justificar el gasto de la RMNi, defienden que aquellos pacientes con restos en la RMN de control postquirúrgica (lo cual corresponde a un alto porcentaje de pacientes: 30-70% según la serie) se someten a una re-intervención precoz en el mismo ingreso hospitalario (62, 65, 72). En 2013, Schucht y colaboradores publicaron un estudio sobre este tema. Basándose en que no disponían de RMNi, realizaban RMN de control en las primeras 72 horas. Si existía resto tumoral resecable, el paciente se intervenía de manera precoz en el mismo ingreso para conseguir una resección completa. Incluyeron 208 pacientes de los cuales sólo precisaron re-intervención precoz 9 de ellos (4,3%). Sin embargo, no estudiaron el impacto en la supervivencia (88). Por ello, publicamos un artículo en 2020 con los resultados que estábamos obteniendo en nuestra investigación. Estos resultados han demostrado que la re-intervención es una práctica quirúrgica que nos permite aumentar la supervivencia de los pacientes (89). El hecho de que la supervivencia en pacientes re-intervenidos sea mayor que en los pacientes que tuvieron resección completa desde el inicio puede deberse a que en la RMN de control post-quirúrgica no sólo vemos cuánto resto tumoral queda sino también dónde está el resto y su relación con estructuras elocuentes. Por tanto, es posible que en el acto quirúrgico no sólo se resecase la zona de captación de contraste sino también tejido tumoral infiltrado en el cerebro sano. Es decir, que se hiciera, de forma secundaria, una resección supra-total. Eyupoglu y colaboradores publicaron en Oncotarget en 2016 un estudio sobre la supervivencia en pacientes con resecciones supratotales. Para ello compararon 75 pacientes operados de forma clásica (resección de la zona de contraste) con 30 pacientes con resecciones supra-totales. Todos ellos tenían lesiones subsidiarias de ser resecadas de forma completa al no encontrarse en áreas elocuentes. La supervivencia en el grupo control fue de 14 meses comparado con los 18,5 meses entre los pacientes de resecciones supra-totales. En cuanto al estado neurológico tras la cirugía, el 80% de los pacientes del grupo control y el 90% de los pacientes con resección supra-total